JP4800216B2 - p70S6キナーゼモジュレーターおよび使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第60/514,432号(これは、2003年10月24日に出願され、「p70S6 Kinase Modulators and Method of Use」の表題である)および第60/551,429号(これは、2004年3月8日に出願され、「p70S6 Kinase Modulators and Methods of Use」の表題である;この内容は、全ての目的について、その全体において、本明細書中で参考として援用されている)から優先権を主張している。
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動(migration)、化学的侵襲(chemoinvasion)および代謝のような細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関連する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活性における変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、制御および/または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性の疾患および状態を処置するためにこれらを用いる方法に関連する。
癌を処置するために使用される因子の特異性の改良は、これらの因子の投与に関係する副作用が減少されるか否かが確認されるという治療的利益に起因して、相当に興味深い。伝統的に、癌の処置における劇的な改良は、新規の機構を通じて作用する治療因子の同定に関連する。
Manningら、Science、2002年、第298巻、1912頁 Plowmanら、DN&P、1994年、第7巻、第6号:334−339頁 Bolen、Oncogene、1993年、第8巻:2025−2031頁 Matter A.Drug Disc Technol、2001年、第6巻、1005−1024頁 Peneら、Oncogene、2002年、第21巻、6587頁 Miyakawaら、Endocrin J.、2003年、第50巻、第77号、83頁 Leら、Oncogene、2003年、第22巻、484頁 Peralbaら、Clinical Cancer Research、2003年、第9巻、2887頁 Umら、Nature、2004年、第431巻、200−205頁 Pendeら、Nature、2000年、第408巻、994−997頁
1つの局面において、本発明は、p70S6キナーゼの活性を調節するための化合物、およびp70S6Kの活性によって媒介される疾患を処置するために上記化合物およびその薬学的組成物を利用する方法を提供する。p70S6K活性によって媒介される疾患としては、浸襲性の細胞成長に関連した移動、浸襲、増殖、および他の生物学的活性、ならびに代謝によって部分的に特徴付けされる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、異常な細胞活性、および、または、統制されていない細胞活性に関連した疾患を処置するために、使用される。本明細書中で提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌(以下でさらに議論される)、免疫学的障害(例えば、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬);心臓血管疾患(例えば、動脈硬化症(artheroscrosis)、心筋梗塞(myocardioinfarction)、虚血、発作および.再狭窄);代謝障害および代謝疾患(例えば、糖尿病、肥満症および高コレステロール血症);ならびに他の炎症性疾患および変性疾患(例えば、腸間疾患(interbowel diseases)、変形性関節症(osteoarthritus)、黄斑変性、糖尿病性網膜症)が挙げられるが、これらに限定されない。
ここで、
B、DおよびEは、それぞれ別個に、=N−または=C(R2)−のいずれかであるが、但し、B、DおよびEの少なくとも1個は、=N−である;
各存在において、R1、R2およびR3の各々は、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR5、−N(R5)OR5、−ON(R5)R5、−N(R5)N(R5)R5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、−C(=NR7)N(R5)R5、−C(=NR7)R5、−C(=NR7)OR5、−N(R5)C(=NR7)N(R5)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される;
nは、0〜5である;
R4は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R5)OR5、−ON(R5)R5、−N(R5)N(R5)R5、−OR5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、−C(=NR7)N(R5)R5、−C(=NR7)R5、−C(=NR7)OR5、−N(R5)C(=NR7)N(R5)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される;
R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルを形成できる;
R2およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルを形成できる;
各R5は、別個に、−H、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級ヘテロシクリルアルキル、およびR1の原子への単結合から選択される;
R5の2個は、それらが結合する原子または各原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員複素環を形成できる;
R5およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した5員〜7員ヘテロシクリルを形成できる;
R5およびR7は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した5員〜7員ヘテロシクリルを形成できる;
XおよびYの各々は、別個に、−C(=O)−、−C(R6)R6−、−O−、−N(R5)−、−C(=NR7)−および−S(O)0〜2−から選択される;但し、Xが−O−または−N(R5)−であるとき、Yは、−C(H)R6a−ではあり得ず、この場合、R6aは、−C(R20)(R21)R22であり、ここで、R20、R21およびR22の少なくとも1個は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、および5員〜6員ヘテロアリールから選択され、各々は、必要に応じて、置換されている;
またはXおよびYは、結合して、−C(R6)=C(R6)−または−C≡C−のいずれかを形成できる;
Zは、O、S、およびR1の原子への二重結合から選択される;
Aは、−N(R5)−または単結合のいずれかである;
各R6は、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、およびDまたはEのいずれかが=C(R2)−であるときに該DまたはEのR2の原子への単結合から選択される;
R6の2個は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員脂環族、必要に応じて置換した3員〜7員ヘテロ脂環族、およびDまたはEのいずれかが=C(R2)−であるときに該DまたはEのR2の原子への二重結合のうちの1つを形成できる;
各R7は、別個に、−H、−CN、−NO2、−N(R5)R5、−OR5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、およびJの炭素への単結合から選択される;そして
Jは、必要に応じて置換した5員〜10員アリールおよび必要に応じて置換した5員〜10員ヘテロアリールから選択される;
但し、該化合物は、以下の1つではない:2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチル−チオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−[3−(ブチルオキシ)フェニル]アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、2−アミノ−4−{[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−オキソエチル]チオ}−6−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−1,3−チアゾール−2−イルアセトアミド、2−(5−シアノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド、5−アミノ−2−メチルスルファニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フェニルアミド、2−(6−アミノ−5−シアノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド、4,5−ジアミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フェニルアミド、2−(5−シアノ−6−フェニル−2−フェニルカルバモイルメチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド、および2−(6−アミノ−3,5−ジシアノ−ピリジン−2−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド誘導体。
ここで、R1、R2、R3、R5、n、B、E、XおよびYは、上で定義したとおりである;そしてQは、=N−または=C(H)−のいずれかである。
ここで、R3、R5、X、YおよびQは、上で定義したとおりである;R1aは、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、−NO2、−OR5、および必要に応じて置換したC1〜4アルキルから選択される;そしてR1bは、ハロゲン、−OR5、−N(R5)R5、−SR5、パーフルオロアルキル、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
ここで、
R1は、ハロゲン、−OR5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−NO2、−C(O)R5、パーハロアルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される;
nは、0〜5である;
R2は、ハロゲン、−CN、−C(=O)N(R5)R5、−CF3、−CO2R5、−C(R5)=C(R5)R5、−C≡C−R5および−NO2から選択される;
R3は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR5、−N(R5)OR5、−ON(R5)R5、−N(R5)N(R5)R5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、−C(=NR7)N(R5)R5、−C(=NR7)R5、−C(=NR7)OR5、−N(R5)C(=NR7)N(R5)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される;
R4は、−CN、ハロゲン、−NO2、−N(R5)OR5、−ON(R5)R5、−N(R5)N(R5)R5、−OR5、−N(R5)R5、−SO2N(R5)R5、−C(O)N(R5)R5、−C(=NR7)N(R5)R5、−C(=NR7)R5、−C(=NR7)OR5、−N(R5)C(=NR7)N(R5)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される;
各R5は、別個に、−H、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換した低級ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R5の2個は、それらが結合する原子または各原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員複素環を形成できる;
R5およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した5員〜7員ヘテロシクリルを形成できる;
R5およびR7は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した5員〜7員ヘテロシクリルを形成できる;
XおよびYの各々は、別個に、−C(=O)−、−C(R6)R6−、−O−、−N(R5)−、−C(=NR7)−および−S(O)0〜2−から選択される;但し、Xが−O−または−N(R5)−であるとき、Yは、−C(H)R6a−ではあり得ず、この場合、R6aは、−C(R20)(R21)R22であり、ここで、R20、R21およびR22の少なくとも1個は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、および5員〜6員ヘテロアリールから選択され、各々は、必要に応じて、置換されている;
またはXおよびYは、結合して、−C(R6)=C(R6)−または−C≡C−のいずれかを形成できる;
各R6は、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、およびR1の原子への単結合から選択される;
R6の2個は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員脂環族または必要に応じて置換した3員〜7員ヘテロ脂環族のいずれかを形成できる;
各R7は、別個に、−H、−CN、−NO2、−N(R5)R5、−OR5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、およびJの炭素への単結合から選択される;そして
Jは、必要に応じて置換した5員〜10員アリールおよび必要に応じて置換した5員〜10員ヘテロアリールから選択される;
但し、該化合物は、以下の1つではない:2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチル−チオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−[3−(ブチルオキシ)フェニル]アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、2−アミノ−4−{[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−オキソエチル]チオ}−6−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−1,3−チアゾール−2−イルアセトアミド、2−(5−シアノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド、5−アミノ−2−メチルスルファニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フェニルアミド、2−(6−アミノ−5−シアノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド、4,5−ジアミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フェニルアミド、2−(5−シアノ−6−フェニル−2−フェニルカルバモイルメチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド、および2−(6−アミノ−3,5−ジシアノ−ピリジン−2−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド誘導体。
ここで、R1、R3、XおよびYは、上で定義したとおりである;そしてQは、=N−または=C(H)−のいずれかである。
。
本明細書中で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外の意味を指示しているか異なる何かを意味すると明白に定義されている場合を除いて、以下で述べる意味を有すると解釈される。
は、その記号が結合する二重結合の末端におけるいずれかの位置を占めるように、二重結合上の基を意味する;すなわち、二重結合の相対位置E−またはZ−は、あいまいである。ある基がその親式から除去されて描写されているとき、
との記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に開裂された結合の末端で使用される。
本願では、いくつかの構造は、一般的に描写されており、そのまま記述されている。例えば、以下のスキームでは、もし、左側の構造において、環Aが「スピロシクリル」を記述するのに使用されており、もし、環Aがシクロプロピルであるなら、環Aには、せいぜい4個の水素が存在する(このとき、「R」もまた、−Hであり得る)。他の例では、以下のスキームの右側で描写されているように、もし環Bが「フェニレン」を記述するのに使用されているなら、環Bには、せいぜい4個の水素が存在し得る(描写された開裂した結合は、C−H結合ではないと仮定して)。
もし、「R」基が、例えば、次式のように、環系において「浮遊している」と描写されているなら、
特に明記しない限り、置換基「R」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の1個から、描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。
特に明記しない限り、置換基「R」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の1個から、描写された水素(例えば、上式における−NH−)、暗示された水素(例えば、上式におけるように、水素は、示されていないが、存在していると理解される)、または明白に規定された水素(例えば、ここで、上式において、「X」は、=CH−に等しい)を置換すると仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写した例では、「R」基は、この縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上で描写した式では、例えば、yが2であるとき、2個の「R」は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示され水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系上の任意の2個の原子上に存在し得る。
(ここで、この例では、「y」は、各々が環状にある現在描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置き換えると仮定して、1より大きくなり得る)、特に明記しない限り、得られた構造が安定である場合、2個の「R」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Rがメチル基であるときである;描写された環の炭素には、双性ジメチルが存在し得る(「環状」炭素)。他の例では、同じ炭素上の2個のRは、その炭素を含めて、環を形成し得、それゆえ、例えば、次式におけるように、描写された環と共に、スピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作る:
。
いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系にある2個の隣接基は、一緒に縮合して、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、1個またはそれ以上の基で置換され得る。さらに、このような縮合基(すなわち、飽和環構造)の飽和炭素は、2個の置換基を含有できることに注目すべきである。
「置換」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、1個またはそれ以上(例えば、約5個まで、他の例では、約3個までの)水素原子を置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、この置換基は、別個に、以下から選択される:必要に応じて置換したアルキル(例えば、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチルなど)、必要に応じて置換したアリール(例えば、4−ヒドロキシフェニル、2、3−ジフルオロフェニルなど)、必要に応じて置換したアリールアルキル(例えば、1−フェニル−エチル、パラ−メトキシフェニルエチルなど)、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル(例えば、1−ピリジン−3−イル−エチル、N−エチルモルホリノなど)、必要に応じて置換したヘテロシクリル(例えば、5−クロロ−ピリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イルなど)、必要に応じて置換したアルコキシ(例えば、メトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシなど)、必要に応じて置換したアミノ(例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど)、必要に応じて置換したアミジノ、必要に応じて置換したアリールオキシ(例えば、フェノキシ、パラ−クロロフェノキシ、メタ−アミノフェノキシ、パラ−フェノキシフェノキシなど)、必要に応じて置換したアリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、3−クロロベンジルオキシ、メタ−フェノキシベンジルオキシなど)、カルボキシ(−CO2H)、必要に応じて置換したカルボアルコキシ(すなわち、アシルオキシまたは−OC(=O)R)、必要に応じて置換したカルボキシアルキル(すなわち、エステルまたは−CO2R)、必要に応じて置換したカルボキサミド、必要に応じて置換したベンジルオキシカルボニルアミノ(CBZ−アミノ)、シアノ、必要に応じて置換したアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキルスルファニル、必要に応じて置換したアルキルスルフィニル、必要に応じて置換したアルキルスルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、必要に応じて置換したアシルアミノ、必要に応じて置換したヒドラジノ、必要に応じて置換したヒドロキシルアミノ、および必要に応じて置換したスルホンアミド。
Biology(IUBMB)、およびthe Chemical Abstracts Service(CAS)により認められた命名法規則の系統的な適用に従って、命名される。
(i)ヒトにおいて疾患状態を発症することを防ぐことであって、特に、このようなヒトは、上記疾患状態に対して罹患し易いが、疾患状態であるとはまだ診断されていない場合);
(ii)上記疾患状態の抑制すること(すなわち、その発達の阻止);および
(iii)上記疾患状態の軽減すること(すなわち、上記疾患状態の退行を引き起こすこと)。当該分野において公知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整は必要であり得、そして、当業者によって日常的な実験法で確かめられる。
b)上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、
c)上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、および
d)上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面a)〜局面d)は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
a)キナーゼの適切なX線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、
b)上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作(fitting operation)を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、および
c)上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
純粋形態かまたは適切な薬学的組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、任意の容認された投与の様式、または同様の有用性を与える薬剤を介して行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的(静脈内、筋内、または皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内への、固体投薬形態、半固体投薬形態、凍結乾燥粉末投薬形態、または液体投薬形態の形状(例えば、錠剤、坐剤、丸剤、柔らかな弾性材料および硬いゼラチンのカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液、またはエーロゾル剤など)であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位投薬形態である。
(a)充填剤(filler)もしくは増量剤(例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸)、
(b)結合剤(例としては、セルロース誘導体、デンプン、アリグネート(alignates)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム)、
(c)湿潤剤(humectant)(例としては、グリセロール)、
(d)崩壊剤(例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸(complex silicate)、および炭酸ナトリウム)、
(e)溶液凝固遅延剤(例としては、パラフィン)、
(f)吸収促進剤(例としては、四級アンモニウム化合物)、
(g)湿潤剤(wetting agent)(例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど)、
(h)吸着剤(例としては、カオリンおよびベントナイト)および
(i)滑尺剤(例としては、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物)
と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
例えば、p70S6Kレセプターキナーゼに結合する候補因子に関するスクリーニングの方法において本発明の化合物を使用するために、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物がアッセイのために添加される。代替的に、本発明の化合物は上記支持体に結合され、そしてタンパク質が添加される。探求され得る新規の結合因子の中で候補因子の分類は、特異的抗体、化学的ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に関心があるものは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子に関するスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために使用され得る。このアッセイとしては、標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度変化アッセイ、タンパク質結合に関する免疫学的アッセイ、機能的アッセイ(リン酸化アッセイなど)などが挙げられる。
a)適切なコンピュータープログラムに、立体配座におけるp70S6キナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面(例えば、上述のような適切なX線特性結晶から得られたX線構造座標によって規定する場合)であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、
b)上記コンピュータープログラムにいて、候補因子の三次元構造モデルを導入する局面、
c)上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子のモデルの重ね合わせる局面、および
d)評価、上記候補因子モデルが、上記リガンド結合ドメインの中に空間的に一致するか否かの局面、によって特徴付けされ得る。局面a)〜局面d)は、必ずしも上述の順序で行われるわけではない。このような方法は:上記三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングと組み合わせた強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
b)上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作(fitting operation)を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、および
c)上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
以下の略語および用語は、本明細書全体を通じて、以下で指定した意味を有する:
。
スキーム1および2は、式Iに従った本発明の代表的な化合物の一般的な合成経路を描写しているが、これに限定されるとは解釈されない。特定の例は、この一般的な合成経路に引き続いて、記述されている。これらの一般的な経路および後の特定の実施例の記述に関して、当業者は、発明の詳細な説明および請求の範囲で記述されているように、本発明の化合物を製造できる。
スキーム2は、例えば、市販のピリジン(ここで、BおよびDは、=C(R2)−である)、ピリミジン(ここで、BおよびDの一方は、=N−であり、そしてBおよびDの他方は、=C(R2)−である)または1,3,5−トリアジン(ここで、BおよびDは、=N−である)6とアミノ酸誘導体7との組み合わせを描写している。この例では、6の塩素は、7の求核性α−窒素の関与によって求核性芳香族置換させて8を形成する脱離基として、働く。あるいは、例えば、3のような化合物のスルフヒドリル基(スキーム1を参照のこと)は、酸化されて、脱離基を形成でき、それゆえ、6と類似した求電子性パートナーの例を製造できる(また、以下の特定の例を参照のこと)。
さらにまた、当業者は、スキーム1および2に関連した記述が一般化であること、そして本発明の化合物を製造するのに使用できる工程およびアプローチの他の組み合わせが存在することも理解する。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するさらに詳細な記述を提供する。
(2−アミノ−4−メルカプト−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリルの合成)
50mL丸底フラスコに、ジメチルシアノジチオイミノカーボネート(803mg、5.5mmol)、シアノチオアセトアミド(549mg、5.5mmol)およびエタノール(8mL)を加えた。その反応混合物に、室温で、ナトリウムエトキシド(21%エタノール溶液、1.8mL)を加えた。この反応混合物を、室温で、2時間撹拌した後、沈殿物を濾過して、白色固形物(641mg、60%)を得た。さらに精製する必要はなかった。LC−MS:(ES+)m/z 199.0(M+1)。
(2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
50mL丸底フラスコに、2−アミノ−4−メルカプト−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(3、153mg、0.77mmol、1.0当量)、2−クロロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(4、184mg、0.77mmol)、炭酸カリウム(106mg、0.77mmol)およびアセトン(10mL)を加えた。その反応混合物を、10分間にたわたって、還流状態まで加熱した。濾過により炭酸カリウムを除去した後、この反応混合物を固形物に濃縮した。エーテル−酢酸エチルで再結晶すると、白色固形物(240mg、80%)が得られた。
(実施例3)
(2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
50mL丸底フラスコに、2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(5:100mg、0.25mmol、1.0当量)、m−クロロ過安息香酸(65mg、0.37mmol)およびジクロロメタン(4mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、10分間撹拌した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった(91mg、88%)。LC−MS:(ES+)m/z 416.1(M+1)
50mL丸底フラスコに、2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(0.2mmol、1.0当量)、メチルアミン(THF中で2M、0.3mmol)およびアセトニトリル(1mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製した(18mg)。
(実施例4)
(2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルヒドラジノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの合成)
2−アミノ−4,6−ビス−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル:50mL丸底フラスコに、2−アミノ−4−メルカプト−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(3:50mg、2.5mmol、1.0当量)、ヨウ化メチル(8.2mmol)およびアセトン(10mL)を加えた。その反応混合物を、80℃で、5分間加熱した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった(312mg、58%)。
2−アミノ−4−メタンスルフィニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル:50mL丸底フラスコに、2−アミノ−4,6−ビス−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(7:212mg、1mmol、1.0当量)、m−クロロ過安息香酸(2mmol)およびジクロロメタン(6mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった(282mg)。
2−アミノ−4−ヒドラジノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル:50mL丸底フラスコに、2−アミノ−4−メタンスルフィニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(8:100mg、0.4mmol)、ヒドラジン水和物(0.8mmol)およびアセトニトリル(2mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、4時間撹拌した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった(76mg)。LC−MS:(ES+)m/z 197(M+1)。
(2−(4−アミノ−6−メチルスルファニル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
2−ベンジルオキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:500mL丸底フラスコに、ベンジルオキシ酢酸(4.80g、28.9mmol、1.0当量)、EDC(8.30g、43.3mmol、1.5当量)、HOBt(5.85g、43.3mmol、1.5当量)およびDMF(200mL)を加えた。N−メチルモルホリン(6.5mL、57.7mmol、2.0当量)を加え、その混合物を、室温で、30分間撹拌した。3−トリフルオロメチルアニリン(6.12mL、49.1mmol、1.7当量)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、次いで、H2O(1×100mL)、10%LiCl水溶液(3×100mL)、H2O(1×100mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(3×75mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
2−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:1L圧力容器に、粗2−ベンジルオキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(約10g)およびメタノール(400mL)を加えた。その溶液をN2でパージした。10%Pd/C(1.1g)を加えた。この容器を、50psiで、2.5時間にわたって、H2雰囲気下に置いた。LC/MS分析により、このベンジルエーテルの部分水素化分解だけが明らかとなり、そこで、Pd(OH)2 .H2O(2g)を加え、この容器を、再度、50psiで、2.5時間にわたって、H2雰囲気下に置いた。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固形物(5.27g、収率84%、2段階)として、2−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
2−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:200mL回収フラスコに、塩化シアヌル(504mg、2.73mmol、1.0当量)およびCH2Cl2(50mL)を加えた。その溶液を0℃まで冷却した。別のフラスコにて、2−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(599mg、2.73mmol、1.0当量)およびi−Pr2NEt(524μL、2.00mmol、1.1当量)の10mL溶液を調製し、次いで、この反応フラスコにゆっくりと加えた。その反応物を、室温まで温めつつ、2時間撹拌した。この反応をH2O(50mL)でクエンチした。有機相をブライン(1×50mL)で洗浄した。合わせた水相をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、
灰白色固形物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固形物(600mg、60%)として、2−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
2−(4−アミノ−6−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:25mL回収フラスコに、2−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(293mg、0.798mmol、1.0当量)および撹拌棒を加えた。THF(7mL)を加え、得られた溶液を−78℃まで冷却した。LC/MS分析により反応が完結するまで、400μlのアリコートで、アンモニア(NH3、EtOH中で2.0M、2.00mL、6mmol、5当量)を加えた。その反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、そしてH2O(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。その固形物をEtOAcで洗浄して、白色固形物(70mg、25%)として、2−(4−アミノ−6−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
2−(4−アミノ−6−メチルスルファニル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:25mL回収フラスコに、2−(4−アミノ−6−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(33mg、0.0950mmol、1.0当量)およびCH2Cl2(7mL)を加えた。ナトリウムチオメトキシド(20mg、0.285mmol、3.0当量)を加え、得られた溶液を、室温で、1時間撹拌した。その反応物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、そしてH2O(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。合わせた水相をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。粗製物質を分取HPLCで精製して、白色固形物(6.2mg、収率24%)として、2−(4−アミノ−6−メチルスルファニル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例6)
(2S−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドの合成)
2S−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド:100mL回収フラスコに、L−乳酸(H2O中で85%、8.09g、76.3mmol、0.95当量)および3−トリフルオロメチルアニリン(10mL、80.4mmol、1.0当量)を加えた。その混合物を、130℃で、2時間加熱した。冷却した後、10%HCl水溶液(100mL)を加え、得られた溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、蒼白色油状物を得た。粗製物質を30%EtOAc/ヘキサンで処理すると、白色固形物が沈殿した。この固形物を濾過して、2S−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド(5.6g、27%)を得た。
2S−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド:48mL圧力容器に、2−アミノ−4−メタンスルフィニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(150mg、0.657mmol、1.0当量)、2S−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド(460mg、1.97mmol、3.0当量)、i−Pr2NEt(459μl、2.63mmol、4.0当量)およびCH3CN(10mL)を加えた。その混合物を、80℃で、一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、次いで、EtOAc(100mL)で懸濁した。有機相をH2O(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質を分取HPLCで精製して、白色固形物(40mg、15%)として、2S−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドを得た。
(実施例7)
(2−アミノ−4−メチルスルファニル−6−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチルスルファニル)−ピリミジン−5−カルボニトリルの合成)
(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−酢酸:100mL回収フラスコに、2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−チオール酸ナトリウム(1.00g、4.54mmol、1.0当量)、ブロモ酢酸(0.631g、4.54mmol、1.0当量)およびベンゼン(30mL)を加えた。トリエチルアミン(Et3N、696μL、4.99mmol、1.1当量)を加え、得られた懸濁液を、室温で、4時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、そして固形物をH2O(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で抽出した。水相をEtOAc(2×50mL)で洗浄した。水相を集め、次いで、1N HClで酸性化すると、白色沈殿物が形成された。その水性懸濁液をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた水相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。その濾液を約50mLまで濃縮すると、白色沈殿物が現れた。この懸濁液を濾過して、白色粉末(705mg)を得た。その濾液を濃縮して、黄褐色粉末(200mg)として、第二クロップの物質を得た。(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−酢酸の全収量:905mg(78%)。
2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(およびレギオ異性体):25mL回収フラスコに、(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−酢酸(150mg、0.585mmol、1.0当量)、HATU(334mg、0.878mmol、1.5当量)およびDMF(5mL)を加えた。N−メチルモルホリン(129μL、1.17mmol、2.0当量)を加え、得られた溶液を、室温で、30分間撹拌した。3,4−ジアミノベンゾトリフルオライド(206mg、1.17mmol、2.0当量)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして一連の10%LiCl水溶液(2×25mL)、H2O(1×25mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)で精製して、2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(およびレギオ異性体)を得た。
2−アミノ−4−メチルスルファニル−6−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチルスルファニル)−ピリミジン−5−カルボニトリル:10mL回収フラスコに、2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(およびレギオ異性体)(10mg、0.0241mmol)およびAcOH(2mL)を加えた。その溶液を、120℃で、1時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。得られた薄膜を1:1のCH3CN/H2Oに再懸濁し、そして凍結乾燥して、黄褐色粉末(9mg、94%)として、2−アミノ−4−メチルスルファニル−6−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチルスルファニル)−ピリミジン−5−カルボニトリルを得た。
(実施例8)
(2−[(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
Boc−サルコシン:250mL丸底フラスコ(これは、サルコシン(1.78g、20mmol、1.0当量)、H2O(20mL)およびジオキサン(40mL)を含有する)に、水酸化ナトリウムの溶液(H2O(6mL)中で3.6g、4.5当量)を加えた。次いで、この反応フラスコを0℃まで冷却した後、Boc−無水物(5.2g、24.0mmol、1.2当量)を一度に加えた。次いで、その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、回転乾燥で濃縮して、ジオキサンを除去した。次いで、残留している水溶液をEtOAc(40mL)で抽出した。EtOAc層を捨て、そして水層を、pH=3になるまで、1N HClで酸性化した。次いで、この水層をEtOAcで3回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、透明油状物(3.5g、92%)として、Boc−サルコシンを得た。
メチル−[(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸第三級ブチルエステル:25mL丸底フラスコに、Boc−サルコシン(378mg、2.0mmol、1.0当量)、DMF(10.0mL)、DIEA(0.35mL、2.0mmol、2.0当量)、HATU(836mg、2.2mmol、2.2当量)および3−トリフルオロメチルアニリン(0.4mL、3.0mmol、1.5当量)を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、H2O(20mL)およびEtOAc(100mL)でクエンチした。次いで、有機層を10%LiClで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、油状物を得た。次いで、高真空でさらに乾燥すると、固形物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、60:40のEtOAc:ヘキサンを使う)にかけると、メチル−[(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸第三級ブチルエステル(431mg、64%)が得られた。
2−メチルアミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:25mL丸底フラスコにて、メチル−[(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸第三級ブチルエステル(400mg、1.2mmol、1.0当量)をEtOAc(4.0mL)およびEtOH(1.0mL)に溶解した後、ジオキサン(1.5mL)中の4N HClを滴下した。その反応物を、室温で、2時間、またはLC/MSでモニターすると反応が完結するまで、撹拌した。白色沈殿物を濾過し、そしてEtOAcでリンスして、HCl塩(248mg、77%)として、2−メチルアミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
2−[(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:使い捨て封管にて、2−アミノ−4−メタンスルフィニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(228mg、1.0mmol、1.0当量)、アセトニトリル(5.0mL)、DIEA(0.363mL、2.25mmol、2.25当量)および2−メチルアミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(240mg、1.0mmol、1.0当量)を加えた。次いで、その反応混合物を、5時間にわたって、80℃まで加熱した後、室温まで冷却した。(注記:その反応物は、最初は、不均一であったが、加熱した後、30分以内に、均一になった)。次いで、この反応物をH2O(20mL)およびEtOAc(50mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、固形物として、粗2−[(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。次いで、この固形物を1:1のEtOAc:ヘキサン(5mL)に吸収させ、数分間超音波処理し、濾過し、そして1:1のEtOAc:ヘキサン(1mL)でリンスして、白色固形物(230mg、58%)として、純粋な生成物であるアセトアミドを得た。
(実施例9)
(2−(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
0℃まで冷却した25mL丸底フラスコに、2−アミノ−4,6−ジ−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン(192mg、1.0mmol、1.0当量)、THF(10mL)、DIEA(0.34mL、2.0mmol、2.0当量)および2−アミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(245mg、1.0mmol、1.0当量)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した後、H2O(10mL)およびEtOAc(50mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、固形物として、粗生成物を得た。次いで、この固形物を5:95のEtOAc:ヘキサンでリンスして、黄色固形物(159mg、43%)として、純粋な2−(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例10)
(2−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
使い捨て封管にて、2−(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(96.0mg、0.25mmol、1.0当量)、イソプロパノール(2.0mL)およびヒドラジン一水和物(0.02mL、0.35mmol、1.4当量)を加えた。その反応物を封止し、そして80℃まで加熱した。2時間後、この反応物をヒドラジン一水和物0.01mLでスパイクし、再封止し、そして80℃で、一晩撹拌し続けた。次いで、この反応物を室温まで冷却し、得られた黄色沈殿物を濾過し、そして冷EtOHでリンスして、粗2−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。次いで、この粗沈殿物を、H2O(1.0mL)中にて超音波処理し、濾過し、追加H2O(1mL)でリンスし、そして一晩凍結乾燥して、淡黄色固形物(30mg、34%)として、純粋な2−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例11)
(2−(2−アミノ−5−ホルミル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
丸底フラスコに、2−(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルミル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(80.0mg、0.21mmol、1.0当量)、THF(5.0mL)およびDIEA(0.036mL、0.21mmol、1.0当量)を加える。次いで、このフラスコを0℃まで冷却した後、ナトリウムチオメトキシド(16.0mg、0.23mmol、1.1当量)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして3時間撹拌した後、H2O(10mL)およびEtOAc(50mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物(75.0mg、92%)として、純粋な2−(2−アミノ−5−ホルミル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例12)
(2−(2−アミノ−5−ヒドロキシメチル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
25mL丸底フラスコに、2−(2−アミノ−5−ホルミル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(40.0mg、0.10mmol、1.0当量)、EtOH(2.0mL)および水素化ホウ素ナトリウム(5.0mg、0.13mmol、1.3当量)を加える。その反応物を、室温で、1時間撹拌し、濃縮してEtOHを除去し、そしてH2OとEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcでもう1回抽出した。次いで、合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物(37.0mg、95%)として、純粋な2−(2−アミノ−5−ヒドロキシメチル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例13)
(2−[2−アミノ−5−(ヒドロキシイミノ−メチル)−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
丸底フラスコに、2−(2−アミノ−5−ホルミル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(50.0mg、0.13mmol、1.0mmol)、MeOH(2.0mL)、炭酸水素カリウム(51.0mg、0.51mmol、4.0当量)およびヒドロキシルアミンHCl(35.6mg、0.51mmol、4.0当量)を加えた。その反応物を、60℃で、72時間加熱した後、H2O(10mL)およびEtOAc(50mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、粗2−[2−アミノ−5−(ヒドロキシイミノ−メチル)−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。次いで、この生成物を水3mLおよびACN(0.5mL)で沈殿させ、濾過し、そして(1:2のACN:H2O)2mLでリンスして、固形物(15.0mg、29%)とちして、純粋な2−[2−アミノ−5−(ヒドロキシイミノ−メチル)−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例14)
(2−(2−アミノ−5−ヒドラゾノメチル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成)
使い捨て封管に、2−(2−アミノ−5−ホルミル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(100mg、0.25mmol、1.0当量)、イソプロパノール(4.0mL)およびヒドラジン一水和物(0.048mL、0.96mmol、3.8当量)を加えた。この封管を封止し、そして一晩にわたって、80℃まで加熱した。次いで、その反応をH2O(10mL)およびEtOAc(50mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、粗2−(2−アミノ−5−ヒドラゾノメチル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。次いで、この粗生成物を水3mLおよびACN(0.5mL)で沈殿させ、濾過し、そしてH2O(2mL)でリンスして、黄色固形物(45.0mg、45%)として、純粋な2−(2−アミノ−5−ヒドラゾノメチル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
(実施例15)
(2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドの合成)
封管に、2−アミノ−4−メタンスルフィニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(600mg、2.6mmol、1.0当量)、アセトニトリル(10.0mL)、S−2−アミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド(705mg、2.6mmol、1.0当量)およびDIEA(0.91mL、5.2mmol、2.0当量)を加えた。この封管を封止し、3時間にわたって、80℃まで加熱し、室温まで冷却し、そしてEtOAc(150mL)およびH2O(20mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、1:1のEtOAc:ヘキサンを使う)にかけると、油状物として、純粋な2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドが得られ、これは、長時間にわたって、固化した(596mg、58%)。
(実施例16)
(2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルフィニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドおよび2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルホニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドの合成)
丸底フラスコに、2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド(100mg、0.25mmol、1.0当量)、CH2Cl2(5.0mL)およびMCPBA(68.0mg、0.4mmol、1.6当量)を加えた。注記:さらに多くのMCPBAを加えると、スルホキシドに対するスルホンの割合が高くなる。その反応物を、室温で、1時間撹拌した後、回転乾燥によって、CH2Cl2を除去した。次いで、固形物を、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、スルホンとスルホキシドとの混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、60:40のEtOAc:ヘキサンを使う)にかけると、白色固形物として、純粋な2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルフィニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドおよび2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルホニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドが得られ、このスルホンは、このスルホキシドの前に溶出した(スルホン=3mg、2.8%、スルホキシド=72mg、70%)。
(実施例17)
(2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドの合成)
丸底フラスコにて、2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メチルスルフィニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド(26.0mg、0.06mmol、1.0当量)、アセトニトリル(3mL)および0.5Mナトリウムメトキシド(0.132mL、0.066mmol、1.1当量)を加えた。その反応は、15分間で完結し、それゆえ、H2O(5mL)およびEtOAc(25mL)でクエンチした。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、粗ヒドロキシメチル付加物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、1:1のEtOAc:ヘキサンを使う)にかけると、白色固形物(14mg、61%)として、純粋な2S−(2−アミノ−5−シアノ−6メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドが得られた。
(実施例18)
(2−アミノ−4−メチルスルファニル−6−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルスルファニル]−ピリミジン−5−カルボニトリルの合成)
丸底フラスコに、3−ブロモ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピロリジン−2−オン(21)(308mg、1.0mmol、1.0当量)、DMF(3.0mL)、2−アミノ−4−メルカプト−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル(198mg、1.0mmol、1.0当量)および炭酸カリウム(207mg、1.5mmol、1.5当量)を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、H2O(10mL)およびEtOAc(50mL)でクエンチした。EtOAc層を10%LiCl(20mL、2×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。20:80のEtOAc:ヘキサンを使って、純粋な2−アミノ−4−メチルスルファニル−6−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルスルファニル]−ピリミジン−5−カルボニトリルを沈殿させ、濾過し、そして高真空下にて乾燥した(193mg、45%)。
(実施例19)
(2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド5の合成)
50mL丸底フラスコに、ジメチルシアノジチオイミノカーボネート(803mg、5.5mmol)、シアノチオアセトアミド(549mg、5.5mmol)およびエタノール(8mL)を加えた。次いで、その反応混合物に、室温で、ナトリウムエトキシド(21%エタノール溶液、1.8mL)を加えた。この反応混合物を、室温で、2時間撹拌した後、沈殿物を濾過して、白色固形物として、641mg(60%)の2−アミノ−4−メルカプト−6−(メチルチオ)−ピリミジン5−カルボニトリルを得た。LC−MS(ES+)m/z 199.0(M+1)。
50mL丸底フラスコに、2−アミノ−4−メルカプト−6−(メチルチオ)−ピリミジン−5−カルボニトリル(153mg、0.77mmol、1.0当量)、2−クロロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)アセトアミド(184mg、0.77mmol)、炭酸カリウム(106mg、0.77mmol)およびアセトン(10mL)を加えた。その反応混合物を10分間還流した。濾過により炭酸カリウムを除去した後、この反応混合物を濃縮した。エーテル−酢酸エチルから再結晶すると、白色固形物として、240mg(80%)の表題化合物が得られた。
(生化学アッセイ)
キナーゼアッセイを、固定化されたミエリン塩基性タンパク質(MBP)の中へのγ−33P ATPの取り込みの測定によって実施した。High binding white 384ウェルプレート(Greiner)を、24時間にわたって4℃で、トリス緩衝化生理食塩水(TBS;50mM Tris(pH 8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl)中の20μg/ml MBPの60μl/ウェルのインキュベーションによって、MBP(Sigma #M−1891)でコートした。プレートを、100μl TBSで3回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5mM Hepes(pH 7.6)、15mM NaCl、0.01% ウシγグロブリン(Sigma #I−5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02% TritonX−100)中において、34μlの総容量中で行った。化合物希釈をDMSO中で実施し、そして1%の最終DMSO濃度になるようにアッセイウェルに添加した。各々のデータポイントを繰り返し測定し、そして各々の個々の化合物測定のために少なくとも2回の繰り返し測定アッセイ(two duplicate assays)を実施した。酵素を、例えば、10nMまたは20nMの最終濃度となるように添加した。非標識ATPおよびγ−33P ATPの混合物(代表的には、1ウェルあたり2×106 cpmのγ−33P ATP(3000Ci/mmole)および、10μMかまたは30μMの非標識ATPのいずれか)を、反応を開始させるために添加した。上記反応を、1時間にわたって室温で振盪させながら行った。プレートをTBSで7回洗浄し、続いて50μl/ウェルのシンチレーション液(Wallac)を添加した。放射活性を、Wallac Triluxカウンターを使用して測定した。これは、当該アッセイのフォーマットのただの1種であり、種々の他のフォーマットは、当業者において可能である。
(キナーゼ特異的アッセイ)
キナーゼ活性および化合物阻害を、1つ以上の以下に記載される三つのアッセイフォーマット(three assay format)を使用して研究した。各々のアッセイについてのATP濃度を、各々の個々のキナーゼに関して、ミカエリス−メンテン定数(KM)に近くなるように選択する。用量反応実験を、384ウェルプレートフォーマットにおいて、10の異なるインヒビター濃度で実施する。このデータを以下の4つのパラメータ方程式(2)に当てはめた;ここで、Yは観察されたシグナルであり、Xはインヒビター濃度であり、Minは酵素の非存在下(0%酵素活性)におけるバックグラウンドシグナルであり、Maxはインヒビターの非存在下(100%酵素活性)におけるシグナルであり、IC50は50%酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そしてHは協同性を測定するための実験的ヒルズスロープ(Hill’s slope)を表す。代表的に、Hは1に近づく。
(p70S6キナーゼアッセイ)
p70S6キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ(Luciferase−Coupled Chemiluminescent Kinase assay)(LCCA)フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するATPの百分率として測定した。残存するATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光(luciferase−luciferin−coupled chemiluminescence)によって検出した。具体的には、上記反応を、20μL アッセイ緩衝液(20mM トリス−HCL(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.02% Triton X−100、100mM DTT、2mM MnCl2)中で、試験化合物、5μM ATP、5μM RRRLSSLRAペプチドおよび12nM p70S6K(T412E変異を含む、バキュロウイルスで発現されたヒトp70S6Kキナーゼドメイン残基1〜421)を混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で2時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてWallac Victor2読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、50mM HEPES(pH 7.8)、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット/mL ルシフェラーゼからなる。
Akt1キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するATPの百分率として測定した。残存するATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、20μL アッセイ緩衝液(20mM トリス−HCL(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、3mM MnCl2)中で、試験化合物、1μM ATP、5μM クロスタイド(crosstide)ペプチドおよび1.3nM Akt1(PDK1で活性化された、バキュロウイルスで発現されたヒトAkt1キナーゼドメイン残基R114〜A480)を混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で3時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてWallac Victor2読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、50mM HEPES(pH 7.8)、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL
補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット/mL ルシフェラーゼからなる。
Akt2キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するATPの百分率として測定した。残存するATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、20μL アッセイ緩衝液(20mM トリス−HCL(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.03% Triton X−100、1mM DTT、3mM MnCl2)中で、試験化合物、2μM ATP、5μM クロスタイドペプチドおよび10nM Akt2(バキュロウイルスで発現したヒトAkt2キナーゼドメイン残基K146〜R480)を混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で2時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてWallac Victor2読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、50mM HEPES(pH 7.8)、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット/mL ルシフェラーゼからなる。
PDK1キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するATPの百分率として測定した。残存するATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、20μL アッセイ緩衝液(20mM Hepes(pH 7.5)、1mM CaCl2、0.03% CHAPS、2mM DTT)中で、試験化合物0.5μM ATP、0.6μM PDKtideペプチドおよび6nM PDK1(バキュロウイルスで発現したヒトPDK1キナーゼドメイン残基M51〜T359)を混合することによって開始させた。この混合物を、周囲の温度で3時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてWallac Victor2読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、50mM HEPES(pH 7.8)、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット/mL ルシフェラーゼからなる。
表2は、本発明の選択した化合物について、構造と活性の関係のデータを示す。阻害は、以下のキーを使って、IC50として示される:A=50nM未満のIC50、B=50nMより高いが500nM未満のIC50、C=500nMより高いが2000nM未満のIC50、そしてD=2,000nM以上のIC50。
Claims (21)
- 以下の式に従った化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物:
Qは、=N−または=C(H)−のいずれかであり;
R 2a が、ハロゲン、−CN、−C(=O)N(R 5 )R 5 、−CF 3 、−CO 2 R 5 、−C(R 5 )=C(R 5 )R 5 、−C≡C−R 5 および−NO 2 から選択され;
各存在において、R1 およびR3の各々は、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR5、−N(R5)OR5、−ON(R5)R5、−N(R5)N(R5)R5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、−C(=NR7)N(R5)R5、−C(=NR7)R5、−C(=NR7)OR5、−N(R5)C(=NR7)N(R5)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択され;
nは、0〜5であり;
各R5は、別個に、−H、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換した低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R5の2個は、それらが結合する原子または各原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員複素環を形成でき;
XおよびYの各々は、別個に、−C(=O)−、−C(R6)R6−、−O−、−N(R5)−、−C(=NR7)−および−S(O)0〜2−から選択され;但し、Xが−O−または−N(R5)−であるとき、Yは、フェニルも、ナフチルも、シクロヘキシルも、ジヒドロナフチルも、テトラヒドロナフチルも、5員〜6員ヘテロアリールも含み得ず、各々は、必要に応じて、置換され;
各R6は、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR5、−N(R5)R5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)R5、−N(R5)SO2R5、−N(R5)C(O)R5、−N(R5)CO2R5、−C(O)R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択され;
R6の2個は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した3員〜7員脂環族、および必要に応じて置換した3員〜7員ヘテロ脂環族のうちの1つを形成でき;
各R7は、別個に、−H、−CN、−NO2、−N(R5)R5、−OR5、−S(O)0〜2R5、−SO2N(R5)R5、−CO2R5、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、および必要に応じて置換した低級アルキニルから選択され;そして、
低級アルキルとは、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し;
低級アルケニルとは、2個〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し;
低級アルキニルとは、2個〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し;
低級アルコキシとは、1個〜6個の炭素を含有する基を意味し;
低級アリールアルキルとは、該基のアルキル部分が1個〜6個の炭素を有するアリールアルキルを意味し;
各任意の置換基は、別個に、アルキル、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチル、アリール、4−ヒドロキシフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、アリールアルキル、1−フェニル−エチル、パラ−メトキシフェニルエチル、ヘテロシクリルアルキル、1−ピリジン−3−イル−エチル、N−エチルモルホリノ、ヘテロシクリル、5−クロロ−ピリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、アルコキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、フェノキシ、パラ−クロロフェノキシ、メタ−アミノフェノキシ、パラ−フェノキシフェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、3−クロロベンジルオキシ、メタ−フェノキシベンジルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アシルオキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、およびスルホンアミドから選択され;
但し、該化合物は、以下の1つではない:2−(2−アミノ−5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、2−{[2−アミノ−5−シアノ−6−(メチル−チオ)ピリミジン−4−イル]チオ}−N−[3−(ブチルオキシ)フェニル]アセトアミド、および2−(5−シアノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−N−フェニル−アセトアミド。 - R 3 が、−OR 5 、−NR 5 R 5 および−S(O) 0〜2 R 5 から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が、ハロゲン、−OR 5 、−NR 5 R 5 、−S(O) 0〜2 R 5 、−NO 2 、パーハロアルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R 1 が、ハロゲン、−OR 5 、−NR 5 R 5 、−S(O) 0〜1 R 5 、−NO 2 、パーハロアルキル、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、請求項3に記載の化合物。
- 式IIIを有する、請求項4に記載の化合物であって:
化合物。 - R1aが、−NO2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、必要に応じて置換したC1〜2アルキル、および必要に応じて置換した−O−C1〜2アルキルから選択される、請求項5に記載の化合物。
- R3が、必要に応じて置換した−O−C1−4アルキル、−O−C1〜4パーフルオロアルキル、必要に応じて置換した−N(H)C1〜4アルキル、必要に応じて置換した−N(C1〜4アルキル)C1〜4アルキル、必要に応じて置換した−S(O)0〜2−C1−4アルキル、および必要に応じて置換した−S(O)0〜2−C1−4パーフルオロアルキルから選択される、請求項6に記載の化合物。
- Yが、−N(H)−または−C(R6)R6−のいずれかである、請求項7に記載の化合物。
- Xが、−O−、−N(R5)−および−S−から選択される、請求項8に記載の化合物。
- Yが、−C(R6)R6−であり;ここで、各R6が、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−NH2、必要に応じて置換した−O−C1〜4アルキル、必要に応じて置換した−N(H)C1−4アルキル、必要に応じて置換した−S−C1〜4アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項9に記載の化合物。
- Yが、−C(H)R6−であり;ここで、R6が、別個に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−NH2、必要に応じて置換した−O−C1−4アルキル、必要に応じて置換した−N(H)C1−4アルキル、必要に応じて置換した−S−C1−4アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項10に記載の化合物。
- Qが、=C(H)−である、請求項11に記載の化合物。
- 表3から選択される化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
- キナーゼのインビボ活性を変調させるための組成物であって、該組成物は、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、または請求項14に記載の医薬組成物の少なくとも1種を含有する、
組成物。 - 前記キナーゼが、p70S6Kである、請求項15に記載の組成物。
- 前記p70S6Kのインビボ活性の変調が、p70S6Kの阻害を包含する、請求項16に記載の組成物。
- 癌、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬、動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作、再狭窄、糖尿病、肥満症、高コレステロール血症、腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性、または糖尿病性網膜症を治療するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、請求項14に記載の医薬組成物の少なくとも1種を含有する、
組成物。 - p70S6キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1種の候補試薬を混ぜ合わせる工程、ならびに
該キナーゼの活性に対する該候補試薬の効果を決定する工程を包含する、
方法。 - 細胞における増殖活性を阻害するための組成物であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、または請求項14に記載の医薬組成物を含有する、組成物。
- 細胞における異常な代謝活性を阻害するための組成物であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、または請求項14に記載の医薬組成物を含有する、組成物。
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