JP2001139472A - ［２−アルキル−５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ］アセトアミド誘導体からなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗リウマチ作用を示し、低毒性で、慢性
関節リウマチやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリ
ウマチ性疾患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマ
トーデス、シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾
患などの免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有
用な医薬の提供。 【解決手段】 下記式(Ｉ)： 【化１】 (式中、ＡはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはＣ₃−Ｃ₈シクロ
アルキル基を意味し、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっ
て、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基またはＣ₃−Ｃ ₈シク
ロアルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する)
で表される[２−アルキル−５−ハロゲノ−６−(４−ト
リフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]
アセトアミド誘導体からなる医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、免疫性炎症疾患の
治療薬または予防薬として有用な新規[２−アルキル−
５−ハロゲノ−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)
−４−ピリミジニルアミノ]アセトアミド誘導体、更に
詳しくはピリミジン環の２位のアルキル置換基がＣ₁−
Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルである[２−
アルキル−５−ハロゲノ−６−(４−トリフルオロメチ
ルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]アセトアミド誘
導体からなる医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９６−３２３８３号公報には、下記
式で表される酢酸アミド誘導体がベンゾジアゼピンω₃
受容体に選択的に作用すると共に抗不安作用や抗リウマ
チ作用を有し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用で
きると記載されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】[式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₄−を意味
し、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基またはシクロアルキル(低級)アルキル基を意味し、Ｒ
₂は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)
アルキル基等を意味し、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル
基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₄は
水素原子、低級アルキル基等を意味し、

【０００５】Ｒ₅は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もし
くは置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、アシルオキ
シ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル
基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アミノ基、
モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アミノ(低級)アルキル基、ニトロ基、カルバモイル
基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
(低級)アルキル基または保護されたカルボキシ(低級)ア
ルキル基を意味し、Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基、
トリフルオロメチル基または非置換もしくは置換フェニ
ル基を意味するか、或いはＲ₅およびＲ₆は一緒になって
−(ＣＨ₂)_n−(ここにおいて、ｎは３、４、５または６
を意味する)を形成し、Ｒ₇は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ
₈は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を意味する]

【０００６】後記式(Ｉ)の化合物は、上記の化合物とピ
リミジン環の２位の置換基が明らかに異なる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】慢性関節リウマチ(以
下、「リウマチ」と称することもある)、シェーグレン
症候群、ベーチェット病、強直性脊椎炎などの免疫性炎
症疾患は、特定の臓器に発症する疾患であるか全身性に
発症する疾患であるかとの区別はあるものの、いずれに
しても原因不明の難治性の疾患であるという点で共通し
ている。従って、その治療も非特異的な抗炎症療法や免
疫抑制療法に頼らざるを得ないのが現状である。例え
ば、リウマチの治療については、従来、非ステロイド性
抗炎症剤やステロイド剤が用いられてきたが、近年、リ
ウマチの病態に免疫反応の異常が関与することが明らか
にされ、これを受けて、リウマチの治療にメトトレキセ
ートやミゾリビンといった免疫抑制薬やサルファサラジ
ン、Ｄ−ペニシラミン、経口金製剤などの免疫調節薬の
積極的な使用が行われるようになってきている。しか
し、いずれの薬剤もそれぞれに重篤な副作用があり、治
療上副作用の経過観察が非常に重要となっている。ま
た、免疫調節剤の多くはその連用により、効果が減弱も
しくは消失することも臨床使用上の問題点となってい
る。このような背景から、有効性が高く、安全性も高い
免疫炎症疾患の治療剤や免疫調節剤の開発が強く望まれ
ている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、免疫性炎
症疾患の治療薬または予防薬としてさらに有用な化合物
からなる医薬を得るべく鋭意研究を重ねた結果、後記式
(Ｉ)で表される[２−アルキル−５−ハロゲノ−６−(４
−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルア
ミノ]アセトアミド誘導体からなる医薬がこの目的に合
致することを見出し、本発明を完成した。

【０００９】本発明によれば、下記式(Ｉ)：

【００１０】

【化４】

【００１１】(式中、ＡはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはＣ₃
−Ｃ₈シクロアルキル基を意味し、Ｒ¹およびＲ²は同一
または異なって、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または
Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子
を意味する)で表される[２−アルキル−５−ハロゲノ−
６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジ
ニルアミノ]アセトアミド誘導体またはその製薬学的に
許容される酸付加塩（以下、「本発明に係わる化合物」
と称することもある）からなる医薬が提供される。

【００１２】式(Ｉ)で表される化合物の製薬学的に許容
される酸付加塩としては、酸付加塩を形成し得るに十分
な塩基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許
容される酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、およびマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００１３】式(Ｉ)で表される化合物は水和物および／
または溶媒和物の形で存在することもあるので、これら
の水和物および／または溶媒和物からなる医薬も本発明
に包含される。

【００１４】式(Ｉ)の化合物は、場合により１個以上の
不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式(Ｉ)の化合物は、場合により２種以上の
立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、そ
の混合物およびラセミ体からなる医薬は本発明に包含さ
れる。

【００１５】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１６】「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」は直鎖状または分
枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げ
られる。

【００１７】「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基」の具体例と
してはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
が挙げられる。

【００１８】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、塩素原子お
よび臭素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。

【００１９】式（Ｉ）の化合物のうちで好適なものとし
ては、式(Ｉ)においてＡがイソプロピル基またはシクロ
プロピル基であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＸが前掲と同じもの
である化合物が挙げられる。

【００２０】式（Ｉ）の化合物のうちでさらに好適なも
のとしては、式(Ｉ)においてＡがイソプロピル基または
シクロプロピル基であり、Ｘが塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子であり、Ｒ¹およびＲ²が前掲と同じもので
ある化合物が挙げられる。

【００２１】式（Ｉ）の化合物のうちで一層好適なもの
は、式(Ｉ)においてＡがイソプロピル基またはシクロプ
ロピル基であり、Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子であり、Ｒ¹が水素原子またはメチル基であり、Ｒ²
が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイ
ソプロピル基である化合物が挙げられる。

【００２２】特に好適な化合物としては、下記式(Ｉ−
１)の化合物またはその製薬学的に許容される酸付加塩
が挙げられる。

【００２３】

【化５】

【００２４】(式中、Ｒ¹¹は水素原子を意味し、Ｒ²¹は
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソ
プロピル基を意味するか、或いはＲ¹¹およびＲ²¹が共に
メチル基を意味し、Ｘ¹は塩素原子または臭素原子を意
味する)

【００２５】上記式(Ｉ−１)で表される化合物として
は、例えば下記化合物が挙げられる。

【００２６】２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]−Ｎ−プロピルアセトアミド(製造例１の化合
物)、

【００２７】２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]−Ｎ−メチルアセトアミド(製造例２の化合
物)、

【００２８】２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]−Ｎ−エチルアセトアミド(製造例３の化合
物)、

【００２９】２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]−Ｎ−イソプロピルアセトアミド(製造例４の
化合物)、

【００３０】２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]アセトアミド(製造例６の化合物)、

【００３１】２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(製造例８の
化合物)、および

【００３２】２−[５−ブロモ−２−イソプロピル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニ
ルアミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(製造例１０
の化合物)。

【００３３】本発明に係わる化合物の具体例として、後
記製造例の化合物に加えて下記表１で表される化合物が
挙げられる。

【００３４】なお、本明細書の表１並びに後記参考例お
よび製造例において記載の簡略化のために、次のような
略号を用いることもある。

【００３５】 Ｍe ： メチル基、 Ｅt ： エチル基、 Ｐr ： プロピル基、 iＰr ： イソプロピル基、 cＰr ： シクロプロピル基、 Ｂu ： ブチル基、 iＢu ： イソブチル基、 sＢu ： sec-ブチル基、 tＢu ： tert-ブチル基、 cＰent ： シクロペンチル基。

【００３６】

【化６】

【００３７】

【表１】 ────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ａ Ｘ ────────────────────── Ｈ Ｈ iＰr Ｂr Ｈ Ｍe iＰr Ｂr Ｈ Ｍe cＰr Ｃl Ｈ Ｅt iＰr Ｂr Ｈ Ｅt cＰr Ｃl Ｈ Ｐr iＰr Ｉ Ｈ Ｐr cＰr Ｂr Ｈ iＰr cＰr Ｃl Ｈ iＰr sＢu Ｃl Ｈ sＢu iＰr Ｃl Ｍe Ｅt iＰr Ｃl Ｅt Ｅt iＰr Ｃl Ｅt Ｅt cＰr Ｂr ────────────────────── Ｈ Ｐr Ｂu Ｃl Ｍe Ｍe iＢu Ｃl ──────────────────────

【００３８】式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の方法
により製造することができる。

【００３９】式(Ｉ)の化合物は、下記式(II):

【００４０】

【化７】

【００４１】(式中、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は前掲と同じも
のを意味する)で表される化合物をハロゲン化すること
により製造することができる。

【００４２】本反応におけるハロゲン化剤としては、Ｎ
−クロロコハク酸イミドのようなクロル化剤、臭素、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドのようなブロム化剤、ヨウ素、
Ｎ−ヨードコハク酸イミドのようなヨード化剤が挙げら
れる。

【００４３】溶媒の具体例としては、クロロホルム、塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸、塩
酸、硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。反応温度は、
原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約
０℃〜約１５０℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃
である。

【００４４】一方、中間体(II)は以下の方法により製造
することができる。

【００４５】中間体の製法(ａ) 中間体(II)においてＲ¹およびＲ²が共に水素原子ではな
い化合物は、下記式(III)：

【００４６】

【化８】

【００４７】(式中、Ｚは脱離原子または脱離基を意味
し、Ａは前掲と同じものを意味する)で表される化合物
と下記式(IV)：

【００４８】

【化９】 Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＮ(Ｒ¹²)(Ｒ²²) (IV)

【００４９】(式中、Ｒ¹²およびＲ²²は、それぞれ前記
Ｒ¹およびＲ²と同じものを意味する。但し、Ｒ¹および
Ｒ²が共に水素原子である場合を除く)で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。

【００５０】式(III) においてＺで表される脱離原子ま
たは脱離基とは、反応条件下に式(IV)の化合物のＮＨ部
分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子または基
を意味し、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００５１】式(III)で表される化合物と式(IV)で表さ
れる化合物との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不
存在下または適当な溶媒中で行われる。

【００５２】溶媒の具体例としては、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン、
ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式(IV)の化合
物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化
合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約４０℃
〜約２００℃で、好ましくは約１００℃〜約１７０℃で
ある。

【００５３】原料化合物(III) は、例えば下記式(Ｖ)：

【００５４】

【化１０】

【００５５】(式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を意
味し、Ａは前掲と同じものを意味する)で表される化合
物を常法に従って、ハロゲン化またはスルホニル化する
ことにより製造することができる。

【００５６】本反応におけるハロゲン化は、例えば式
(Ｖ)の化合物とハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リ
ン、三臭化リン)とを反応させることにより行われる。
スルホニル化は、例えば式(Ｖ)においてＹが酸素原子で
ある化合物とスルホニル化剤(例えば、メタンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物)とを反応させることにより行われ
る。

【００５７】出発物質(Ｖ)は自体公知の方法、例えばJ.
Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952)、Chem. Ber., 95, 9
37 (1962)およびJ. Org. Chem., 29, 2887 (1964) に記
載の方法またはこれらに準じた方法により製造すること
ができる。

【００５８】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式(IV)の化合物は、自体公知の方法、例えば特開平２
−３２０５８号公報に記載の方法またはこれらに準じた
方法により製造することができる。

【００５９】中間体の製法(ｂ) 中間体(II)においてＲ¹およびＲ²が共に水素原子である
化合物は、下記式(VI)：

【００６０】

【化１１】

【００６１】(式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味
し、Ａは前掲と同じものを意味する)で表される化合物
にアンモニアを反応させることにより製造することがで
きる。

【００６２】本反応においてのアンモニアは水溶液とし
て用いられるが、これにエタノールを加えてもよい。ま
た、必要に応じてこれに塩化アンモニウムを加えると、
本反応を円滑に進めることができる。反応温度は通常、
約０℃〜約１００℃で、約０℃〜約４０℃が好ましい。

【００６３】上記式(VI)で表される化合物は、前記式(I
II)の化合物と下記式(VII)：

【００６４】

【化１２】 Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ (VII)

【００６５】(式中、Ｒは前掲と同じものを意味する)で
表される化合物とを前記中間体の製法(ａ)で述べた方法
で反応させることにより製造することができる。

【００６６】式(VII)の化合物は市販されているか、或
いは自体公知の方法により製造することができる。

【００６７】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。

【００６８】酸付加塩を形成するに十分な塩基度を有す
る場合の式(Ｉ)の化合物は、常法に従って各種の酸と処
理することによりその酸付加塩に導くことができる。

【００６９】式(Ｉ)の化合物の各種立体異性体は、クロ
マトグラフィー等の常法に従って分離・精製することが
できる。

【００７０】

【実施例】以下に、本発明に係わる代表的化合物の薬理
作用についての試験結果を示す。

【００７１】試験例１：コラーゲン誘発関節炎抑制試験 人の慢性関節リウマチでは結合組織成分のコラーゲンに
対する自己免疫反応が成立している症例が多いことか
ら、コラーゲンをラットやマウスに免疫することによ
り、人のリウマチによく似た関節炎を発症させうること
が認められるに至った。特にマウスでは遺伝学的な解析
が進んでいることから、マウスを用いたコラーゲン誘発
関節炎モデルは慢性関節リウマチの治療薬の開発と疾患
概念の把握の両方に有用なモデルとして位置づけられて
いる。

【００７２】コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、当初Tr
ethan, D. E. らにより報告された実験的リウマチモデ
ルであり[J. Exp. Med., 146, 857 (1977)参照]、その
後 Kakimoto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試
験はその発症機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤
や免疫調節剤の評価系としても有用であることが示され
ている[J. Immunol., 140, 78-83 (1988)参照]。

【００７３】以下に示すコラーゲン誘発関節炎抑制試験
は、Kakimoto, K.らの方法(上記Kakimoto, K.らの文献
参照)に準じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来の
タイプIIコラーゲン(エラスチンプロダクツ社製、米国)
をフロイント完全アジュバント(Freund's complete adj
uvant; DIFCO Lab. 製、米国)と混和して均一なエマル
ジョンとした。このエマルジョン１５０μgをＤＢＡ／
ＩＪ系雄性マウス(６週令；日本チャールスリバー製、
日本)の尾部つけ根に注射して初回感作を行った。２１
日後、上記と同様にして調製したエマルジョン１５０μ
gを再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行い、関節炎
を惹起した。なお、試験化合物は初回感作前日または当
日より試験終了まで土、日曜日を除く週５日経口投与し
た。追加免疫７日または８日後から経日的に、関節炎の
発症の程度を肉眼的に観察し、Wood,F. D. らの方法[In
t. Arch. Allergy Appl. Immunol., 35, 456-467 (196
9)参照]に準じて表２に示すように５段階評価とした。
両前肢、両後肢の４箇所の得点の合計を関節炎のスコア
とし、スコア１を得た時点を発症日とした。

【００７４】

【表２】

【００７５】初回感作５１日後(場合により５２日後)に
おける関節炎のスコアを対照群と比較して抑制率を求
め、その結果を表３に示す。

【００７６】

【表３】

【００７７】＊：５２日目に測定。

【００７８】上記試験例１の表３の結果から明らかなよ
うに、製造例１〜４、６〜８、１０および１１の化合物
は、慢性関節リウマチなどの免疫性炎症疾患のモデルで
あるコラーゲン誘発関節炎の抑制試験において３mg/kg
で４０％以上の強い抑制効果が認められた。また、溶媒
対照群では初回感作２８日目より関節炎が発症したのに
対し、製造例８および１０の化合物の１０mg/kg投与群
では、試験終了時点の５１日目においても一例も発症せ
ず、完全に関節炎発症を抑制した。

【００７９】試験例２：亜急性毒性試験 健常動物に与える副作用の有無を知る目的で、反復投与
毒性試験を実施した。日本ＳＬＣのＩＣＲマウス、５週
令がこの毒性試験に用いられた。

【００８０】マウス１４日間反復投与により、亜急性毒
性試験を行った。即ち、ＩＣＲ雄性マウスに試験化合物
を１日１回、１４日間経口投与し、最終投与の翌日にネ
ンブタール麻酔下に、採血し、さらに各種臓器を摘出し
た。各臓器は湿重量を測定し、体重あたりに換算して比
較した。また血漿は、肝機能や腎機能のパラメータを中
心に各種生化学検査に供した。これらの結果を溶媒対照
投与群と統計的に比較した。

【００８１】上記試験を製造例１および４の化合物につ
いて行った結果、製造例１および４の化合物は、１００
mg/kgの用量でも、投与開始時から終了時までの体重の
変動は、溶媒対照群のそれと差は認められず、肝臓、脾
臓、胸腺などの各種主要臓器の湿重量においても溶媒対
照群のそれと特に有意な差は認められなかった。また、
血液生化学検査値についても、肝臓の障害のパラメータ
ーとしてのＡＬＴ(alanine aminotransferase)、ＡＳＴ
(aspartate aminotransferase)や腎臓の障害のパラメー
ターとしてのＢＵＮ(blood urea nitrogen)のいずれも
溶媒対照群のそれと有意な差は認められなかった。従っ
て、製造例１および４の化合物はその安全性は高いもの
であることが確認された。

【００８２】以上の薬理試験結果から明らかなように、
式(Ｉ)の化合物またはその製薬学的に許容される酸付加
塩は、in vivo試験で優れた抗リウマチ作用を示し、毒
性も低いので、慢性関節リウマチやベーチェット病、強
直性脊椎炎などのリウマチ性疾患、さらには多発性硬化
症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群など
の自己免疫性炎症疾患などの免疫性炎症疾患の治療薬お
よび予防薬として有用である。

【００８３】式（Ｉ）の化合物の投与経路としては、経
口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０.３〜３０mg／kg／日、
好ましくは１〜１０mg／kg／日である。

【００８４】式（Ｉ）の化合物は通常、製剤用担体と混
合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体とし
ては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合
物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば
乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキス
トラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプ
ン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリ
ウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセ
リン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリ
セロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物
油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油(ＨＣＯ)、塩化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン
酸、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。

【００８５】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒
体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、
顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤
の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製さ
れるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶
解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。

【００８６】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物を０.
０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他
の成分を含有していてもよい。

【００８７】以下に参考例および製造例を挙げて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例
に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析
値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペク
トル等により行った。

【００８８】また、以下の参考例および製造例におい
て、記載の簡略化のために次の略号を使用することもあ
る。

【００８９】[再結晶溶媒] ＡＮ ：アセトニトリル Ｅ ：ジエチルエーテル ＨＸ ：ｎ−ヘキサン ＩＰ ：イソプロパノール

【００９０】参考例１： ２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチルフェ
ニル)−４(３Ｈ)−ピリミジノンの製造

【００９１】ナトリウムメトキシド１８.３gおよび無水
エタノール２５０mlの混合物に、室温でイソプロピルカ
ルバミジン塩酸塩２０.７gを加えた。室温で３０分間撹
拌した後、４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル酢酸エ
チル４０gを同温で滴下した。滴下終了後、１２時間加
熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物を
水に溶かし、０〜５℃で撹拌しながら濃塩酸をpＨ４に
なるまで滴下した。析出物を濾取し水洗、ジエチルエー
テル洗浄した後イソプロパノールから再結晶して目的物
３０gを得た。 融点 ２４１〜２４３℃

【００９２】参考例２〜６：対応する原料化合物を用
い、参考例１と同様に反応・処理し、以下の化合物を得
た。

【００９３】(参考例２)：２−シクロプロピル−６−
(４−トリフルオロメチルフェニル)−４(３Ｈ)−ピリミ
ジノン；融点 ２１９〜２２０℃(イソプロパノールか
ら再結晶)

【００９４】(参考例３)：２−メチル−６−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−４(３Ｈ)−ピリミジノン；
融点 ２２６〜２２７℃(イソプロパノールから再結晶)

【００９５】(参考例４)：２−エチル−６−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−４(３Ｈ)−ピリミジノン；
融点 ２２０〜２２１℃(イソプロパノールから再結晶)

【００９６】(参考例５)：２−プロピル−６−(４−ト
リフルオロメチルフェニル)−４(３Ｈ)−ピリミジノ
ン；融点 ２２２〜２２３℃(イソプロパノールから再
結晶)

【００９７】(参考例６)：２−シクロペンチル−６−
(４−トリフルオロメチルフェニル)−４(３Ｈ)−ピリミ
ジノン；融点 ２６４〜２６５℃(イソプロパノールか
ら再結晶)

【００９８】参考例７： ４−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピリミジンの製造

【００９９】２−イソプロピル−６−(４−トリフルオ
ロメチルフェニル)−４(３Ｈ)−ピリミジノン４０gおよ
びオキシ塩化リン４３.５gの混合物を８０℃で３時間撹
拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をクロロホ
ルムに溶解し、氷水中に加えて撹拌した。１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、クロロホルム層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、目的
物４１gを油状物として得た。

【０１００】参考例８〜１２：対応する原料化合物を用
い、参考例７と同様に反応・処理し、以下の化合物を油
状物として得た。

【０１０１】(参考例８)：４−クロロ−２−シクロプロ
ピル−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジ
ン

【０１０２】(参考例９)：４−クロロ−２−メチル−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン

【０１０３】(参考例１０)：４−クロロ−２−エチル−
６−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン

【０１０４】(参考例１１)：４−クロロ−２−プロピル
−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン

【０１０５】(参考例１２)：４−クロロ−２−シクロペ
ンチル−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミ
ジン

【０１０６】以下に、中間体(II)の化合物について製造
例Ａ〜Ｊに示す。

【０１０７】製造例Ａ： ２−[２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチル
フェニル)−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ−プロピルア
セトアミドの製造

【０１０８】４−クロロ−２−イソプロピル−６−(４
−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン１５g、２−
アミノ−Ｎ−プロピルアセトアミド１０gおよびトリエ
チルアミン６gの混合物を１５０℃で３時間加熱還流し
た。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエ
ーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目
的物１７gを得た。 融点 １１１〜１１２℃

【０１０９】製造例Ｂ〜Ｏ：対応する原料化合物を用
い、製造例Ａと同様に反応・処理し、表４で表される化
合物を得た。

【０１１０】

【化１３】

【０１１１】

【表４】

【０１１２】製造例Ｐ： ２−[２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチル
フェニル)−４−ピリミジニルアミノ]アセトアミドの製
造

【０１１３】(１)４−クロロ−２−イソプロピル−６−
(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン７g 、グ
リシンエチルエステル塩酸塩６.５gの混合物を１５０℃
で２時間加熱撹袢した。反応混合物に水およびクロロホ
ルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製し、２−[２−イソプロピル−６−(４−トリフルオ
ロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]酢酸エチ
ル５gを得た。

【０１１４】(２)上記生成物２g、濃アンモニア水５０m
lおよびエタノール１５mlの混合物を室温で２４時間撹
袢した。析出物を濾取し、水洗した後、メタノールから
再結晶して目的物の１／４水和物１.５gを得た。 融点
２２４〜２２６℃

【０１１５】製造例Ｑ〜Ｒ：対応する原料化合物を用
い、製造例Ｐと同様に反応・処理し、以下の化合物を得
た。

【０１１６】(製造例Ｑ)：２−[２−シクロプロピル−
６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジ
ニルアミノ]アセトアミド；融点 ２６７〜２６９℃(エ
タノールから再結晶)

【０１１７】(製造例Ｒ)：２−[２−メチル−６−(４−
トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミ
ノ]アセトアミド；融点 １９７〜１９８℃(エタノール
から再結晶)

【０１１８】製造例１： ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフ
ルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ
−プロピルアセトアミドの製造

【０１１９】２−[２−イソプロピル−６−(４−トリフ
ルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ
−プロピルアセトアミド１６g、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド６.３gおよび酢酸１５０mlの混合物を９０℃で３時
間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水お
よびクロロホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶液(1mo
l/L)で中和した後、クロロホルム層を分取した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出・精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物１５
gを得た。融点 １００〜１０２℃

【０１２０】製造例２〜２９：対応する原料化合物とＮ
−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドま
たはＮ−ヨードコハク酸イミドのハロゲン化剤を用い、
製造例１と同様に反応・処理し、表５で表される化合物
を得た。

【０１２１】

【化１４】

【０１２２】

【表５】

【０１２３】表６は表５の続き

【０１２４】

【表６】

【０１２５】製剤例１：錠剤の製造

【０１２６】

【表７】 ────────────────────────────────── ・２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチルフェニル )−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ−プロピルアセトアミド・・・ ２５ g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７０ g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０ g ・結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ３ g ──────────────────────────────────

【０１２７】上記成分を常法により混和造粒造粒後、軽
質無水ケイ酸(０.７g)およびステアリン酸マグネシウム
(１.３g)を加えた後、１錠あたり１４５mgで打錠し、１
０００錠を製する。

【０１２８】製剤例２：カプセル剤の製造

【０１２９】

【表８】 ────────────────────────────────── ・２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチルフェニル )−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ−プロピルアセトアミド・・・ ５０ g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１１７ g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ３.５ g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.８ g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.７ g ──────────────────────────────────

【０１３０】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
２００mgをカプセルに充填し、１０００カプセルを製す
る。

【０１３１】製剤例３：散剤の製造

【０１３２】

【表９】 ────────────────────────────────── ・２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチルフェニル )−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ−プロピルアセトアミド・・・ ２００ g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７７０ g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５ g ──────────────────────────────────

【０１３３】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０１３４】

【発明の効果】式（Ｉ）で表される化合物およびその製
薬学的に許容される酸付加塩はin vivo試験で優れた抗
リウマチ作用を示し、毒性も低いので、慢性関節リウマ
チやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリウマチ性疾
患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、
シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾患などの免
疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 眞里 大阪府吹田市津雲台５丁目７番12号 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC42 MA01 MA04 NA14 ZB05 ZB11 ZB15

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式(Ｉ)： 【化１】 (式中、ＡはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはＣ₃−Ｃ₈シクロ
   アルキル基を意味し、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっ
   て、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基またはＣ₃−Ｃ₈シク
   ロアルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する)
   で表される[２−アルキル−５−ハロゲノ−６−(４−ト
   リフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]
   アセトアミド誘導体またはその製薬学的に許容される酸
   付加塩からなる医薬。
2. 【請求項２】 Ａがイソプロピル基またはシクロプロピ
   ル基である請求項１記載の化合物からなる医薬。
3. 【請求項３】 Ａがイソプロピル基またはシクロプロピ
   ル基であり、Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
   である請求項１記載の化合物からなる医薬。
4. 【請求項４】 Ａがイソプロピル基またはシクロプロピ
   ル基であり、Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
   であり、Ｒ¹が水素原子またはメチル基であり、Ｒ²が水
   素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプ
   ロピル基である請求項１記載の化合物からなる医薬。
5. 【請求項５】 下記式(Ｉ−１)： 【化２】 (式中、Ｒ¹¹は水素原子を意味し、Ｒ²¹は水素原子、メ
   チル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を
   意味するか、或いはＲ¹¹およびＲ²¹が共にメチル基を意
   味し、Ｘ¹は塩素原子または臭素原子を意味する)で表さ
   れる[２−イソプロピル−５−ハロゲノ−６−(４−トリ
   フルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]ア
   セトアミド誘導体またはその製薬学的に許容される酸付
   加塩からなる医薬。
6. 【請求項６】 ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−
   ６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジ
   ニルアミノ]−Ｎ−メチルアセトアミド、 ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフ
   ルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ
   −エチルアセトアミド、 ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフ
   ルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]アセ
   トアミド、 ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−６−(４−トリフ
   ルオロメチルフェニル)−４−ピリミジニルアミノ]−
   Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、および２−[５−ブロモ
   −２−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチルフ
   ェニル)−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル
   アセトアミドから選ばれるいずれかの化合物からなる医
   薬。
7. 【請求項７】 ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−
   ６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジ
   ニルアミノ]−Ｎ−プロピルアセトアミドからなる医
   薬。
8. 【請求項８】 ２−[５−クロロ−２−イソプロピル−
   ６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピリミジ
   ニルアミノ]−Ｎ−イソプロピルアセトアミドからなる
   医薬。
9. 【請求項９】 免疫性炎症疾患治療または予防薬である
   請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
10. 【請求項１０】 リウマチ治療または予防薬である請求
    項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。