JP2001139559A - 〔５−ハロゲノ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力な抗リウマチ作用を示し、かつ毒性も低
く、リウマチやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリ
ウマチ性疾患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマ
トーデス、シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾
患などの免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有
用な化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ₂はメ
チル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル
基を意味し、Ｘは塩素原子又は臭素原子を意味する。但
し、Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂がメチル基又はシクロプ
ロピル基であり、Ｘが塩素原子である２化合物を除
く。）で表される〔５−ハロゲノ−６−フェニル−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
ルアミノ〕アセトアミド誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、免疫性炎症疾患の
治療薬として有用な新規５−ハロゲノ−６−フェニル−
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ−９６−３２３８３号公報及び特開
平１０−１３０１５０号公報には、下記化３で表される
酢酸アミド誘導体がベンゾジアゼピンω₃受容体に選択
的に作用すると共に抗不安作用や抗リウマチ作用を有
し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載
されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】[式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₄−を意味
し、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基またはシクロアルキル(低級)アルキル基を意味し、Ｒ
₂は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)
アルキル基等を意味し、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル
基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₄は
水素原子、低級アルキル基等を意味し、

【０００５】Ｒ₅は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もし
くは置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、アシルオキ
シ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル
基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アミノ基、
モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アミノ(低級)アルキル基、ニトロ基、カルバモイル
基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
(低級)アルキル基または保護されたカルボキシ(低級)ア
ルキル基を意味し、

【０００６】Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基または非置換もしくは置換フェニル基を
意味するか、或いはＲ₅およびＲ₆は一緒になって−(Ｃ
Ｈ₂)ｎ−(ここにおいて、ｎは３、４、５または６を意
味する)を形成し、Ｒ₇は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アル
キルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ₈
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を意味する。]

【０００７】上記ＷＯ−９６−３２３８３号公報には、
ピリミジン環の２位に４−トリフルオロメチルフェニル
基を有し、かつ抗リウマチ作用を有する化合物として下
記化４に示される化合物（該公報の実施例６の化合物）
が記載されている。

【０００８】

【化４】

【０００９】さらに、上記特開平１０−１３０１５０号
公報には、ピリミジン環の２位に４−トリフルオロメチ
ルフェニル基を有し、かつ抗リウマチ作用を有する化合
物として上記化４の化合物に加え、例えば下記化５で示
される化合物（該公報の実施例２０６の化合物）が記載
されている。

【００１０】

【化５】

【００１１】後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物
は、上記ＷＯ−９６−３２３８３号公報の特許請求の範
囲に概念上包含されるが、該公報には本発明の化合物つ
いて具体的には何ら記載されていない。そこで、ＷＯ−
９６−３２３８３号公報及び上記特開平１０−１３０１
５０号公報に記載された上記化４及び化５の化合物と本
発明の化合物とを構造的に比較してみると、化４及び化
５の化合物はピリミジン環の２位に４−トリフルオロメ
チル基を有するものの、ピリミジン環の５位と６位がい
ずれもメチル基であることから、ピリミジン環の５位が
ハロゲン原子で置換され、６位がフェニル基である構造
を特徴とする本発明の化合物とは構造が大きく異なる。

【００１２】ＷＯ−９８−０９９６０号公報には、下記
式で表される２，４−ジ置換ピリミジン誘導体が、上記
化４の化合物と同様にＢＺω₃受容体に選択的に作用す
ると記載されている。

【００１３】

【化６】

【００１４】[式中、Ａはヘテロアリール基等を意味す
る。他の置換基の定義は省略。（但し、Ａ及びＲ₂のい
ずれか１個はヘテロアリール基である。等）]

【００１５】後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物
は、ピリミジン環の２位の置換基又は上記化６における
Ｒ₂がヘテロアリール基である化６の化合物とは構造が
明らかに異なる。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】慢性関節リウマチ(以
下、「リウマチ」と称することもある)、シェーグレン
症候群、ベーチェット病、強直性脊椎炎などの免疫性炎
症疾患は、特定の臓器に発症する疾患であるか全身性に
発症する疾患であるかとの区別はあるものの、いずれに
しても原因不明の難治性の疾患であるという点で共通し
ている。従って、その治療も非特異的な抗炎症療法や免
疫抑制療法に頼らざるを得ないのが現状である。例え
ば、リウマチの治療については、従来、非ステロイド性
抗炎症剤やステロイド剤が用いられてきたが、近年、リ
ウマチの病態に免疫反応の異常が関与することが明らか
にされ、これを受けて、リウマチの治療にメトトレキセ
ートやミゾリビンといった免疫抑制薬やサルファサラジ
ン、Ｄ−ペニシラミン、経口金製剤などの免疫調節薬の
積極的な使用が行われるようになってきている。しか
し、いずれの薬剤もそれぞれに重篤な副作用があり、治
療上副作用の経過観察が非常に重要となっている。ま
た、免疫調節剤の多くはその連用により、効果が減弱も
しくは消失することも臨床使用上の問題点となってい
る。このような背景から、有効性が高く、安全性も高い
免疫炎症疾患の治療剤や免疫調節剤の開発が強く望まれ
ている。

【００１７】本発明者らは、ベンゾジアゼピンω₃受容
体に選択的に作用する化合物について種々の薬理作用を
検討し、その過程で抗リウマチ作用等の免疫性炎症疾患
に効果のある化合物を見いだし、特許出願した（上記Ｗ
Ｏ−９６−３２３８３号公報及び特開平１０−１３０１
５０号公報参照）。上記公報において抗リウマチ作用を
有する具体的な化合物として、ピリミジン環の２位に結
合するフェニル基の置換基が４−トリフルオロメチル基
を有する化合物が示されている。例えば、ＷＯ−９６−
３２３８３号公報に記載された前記化４の化合物はかな
り強い抗リウマチ作用を有していたが、その効果は十分
とはいえるものではなかった。また、特開平１０−１３
０１５０号にはさらに強い抗リウマチ作用を有する上記
化５の化合物が記載されているが、その後の検討で化５
の化合物が肝臓及び腎臓に対し影響が大きいことが示さ
れたことから、化５の化合物は安全性の点で医薬品とし
て十分なものではなかった。そこで、化５の化合物と同
等の強い抗リウマチ作用を有し、かつ安全性が高く、免
疫性炎症疾患の治療薬としてさらに有用な〔２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミド誘導体を得るべく鋭意研究を重ねた結
果、ピリミジン環の５位が塩素原子又は臭素原子で置換
され６位がフェニル基で置換された後記式（Ｉ）で表さ
れる特定の〔５−ハロゲノ−６−フェニル−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミド誘導体（以下、「本発明の化合物」と
称することもある）が、意外にも強い抗リウマチ作用を
保持すると共に肝臓などへの影響がほとんどないことが
示され、本発明を完成するに至った。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意
味し、Ｒ₂はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
シクロプロピル基を意味し、Ｘは塩素原子又は臭素原子
を意味する。但し、Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂ がメチ
ル基又はシクロプロピル基であり、Ｘが塩素原子である
２化合物を除く。）で表される〔５−ハロゲノ−６−フ
ェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４
−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド誘導体及びそれを
含有する医薬組成物、並びに下記式（II）

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意
味し、Ｒ₂はメチル基、エチル基、イソプロピル又はシ
クロプロピル基を意味する。但し、Ｒ₁がメチル基であ
り、Ｒ₂がメチル基又はシクロプロピル基である２化合
物を除く。）で表される中間体が提供される。

【００２３】式（Ｉ）及び式（II）で表される化合物は
水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合
物に包含される。

【００２４】本発明の化合物のうちで好適な化合物の具
体例は以下の通りである。

【００２５】２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
ルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−〔５
−クロロ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアセトアミド、２−〔５−ブロモ−６−フェニル
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、２
−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド、２−〔５−
クロロ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メチルアセトアミド、２−〔５−ブロモ−６
−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
メチルアセトアミド、及び２−〔５−ブロモ−６−フェ
ニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−
ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル
アセトアミド。

【００２６】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００２７】式（Ｉ）の化合物は、下記式（II'）

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意
味し、Ｒ₂はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
シクロプロピル基を意味し、Ｘは塩素原子又は臭素原子
を意味する。）で表される化合物をハロゲン化すること
より製造することができる。

【００３０】本反応におけるハロゲン化剤としては、Ｎ
−クロロコハク酸イミドのようなクロル化剤、臭素，Ｎ
−ブロモコハク酸イミドのようなブロム化剤、ヨウ素の
ようなヨード化剤が挙げられる。

【００３１】溶媒の具体例としては、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸，塩
酸，硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。反応温度は、
原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約
０℃〜約１５０℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃
である。

【００３２】一方、中間体（II'）は以下の方法により
製造することができる。

【００３３】中間体（II'）の化合物は、下記式（III)

【００３４】

【化１０】

【００３５】（式中、Ｚは脱離原子又は脱離基を意味す
る。）で表される化合物と下記式（IV）

【００３６】

【化１１】 Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＮ（Ｒ₁）（Ｒ₂） （IV）

【００３７】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は前掲と同じものを意
味する。）で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。

【００３８】式(III) においてＺで表される脱離原子又
は脱離基とは、反応条件下に式（IV）の化合物のＮＨ部
分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子又は基を
意味し、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００３９】式(III)で表される化合物と式（IV）で表
される化合物との反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不
存在下又は適当な溶媒中で行われる。

【００４０】溶媒の具体例としては、トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン，メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール，イソプロ
パノール，ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式（IV）の化
合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料
化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約４０
〜約２００℃で、好ましくは約１００℃〜約１７０℃で
ある。

【００４１】原料化合物(III) は、例えば下記式（Ｖ）

【００４２】

【化１２】

【００４３】（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
する。）で表される化合物を常法に従って、ハロゲン化
又はスルホニル化することにより製造することができ
る。

【００４４】本反応におけるハロゲン化は、例えば式
（Ｖ）の化合物とハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リ
ン、三臭化リン）とを反応させることにより行われる。
スルホニル化は、例えば式（Ｖ）においてＹが酸素原子
である化合物とスルホニル化剤（例えば、メタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物）とを反応させることにより行われ
る。

【００４５】出発物質（Ｖ）は自体公知の方法、例えば
ＷＯ−９６−３２３８３号公報に記載の方法又はこれら
に準じた方法により製造することができる。

【００４６】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式（IV）の化合物は、自体公知の方法、例えばＷＯ−
９６−３２３８３号公報に記載の方法又はこれらに準じ
た方法により製造することができる。

【００４７】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。

【００４８】式（Ｉ）の化合物の各種立体異性体は、ク
ロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製すること
ができる。

【００４９】

【作用】以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示
し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。

【００５０】試験例１――コラーゲン誘発関節炎抑制試
験――

【００５１】コラーゲン誘発関節炎抑制試験はTrethan,
D.E. らにより報告された実験的リウマチモデルであり
〔J. Exp. Med., 146, 857 (1977)参照〕、その後 Kaki
moto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試験はそ
の発症機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤や免疫
調節剤の評価系としても有用であることが示されている
〔J. Immunol., 140, 78-83 (1988)参照〕。

【００５２】コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、Kakimo
to, K.らの方法（上記Kakimoto, K.らの文献参照）に準
じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来のタイプIIコ
ラーゲン（エラスチンプロダクツ社製，米国）をフロイ
ント完全アジュバント（Freund's complete adjuvant;
DIFCO Lab. 製，米国）と混和して均一なエマルジョン
とした。このエマルジョン150 μg をDBA/IJ系雄性マウ
ス（６週令；日本チャールスリバー製，日本）の尾部つ
け根に注射して初回感作を行った。２１日後、上記と同
様にして調製したエマルジョン150 μg を再び尾部つけ
根に注射して追加免疫を行い、関節炎を惹起した。な
お、試験化合物は初回感作当日より試験終了まで土、日
曜日を除く週５日経口投与した。追加免疫８日後から経
日的に、関節炎の発症の程度を肉眼的に観察し、Wood,
F. D. らの方法〔Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.,
35, 456-467 (1969)参照〕に準じて表１に示すように
５段階評価とした。両前肢、両後肢の４箇所の得点の合
計を関節炎のスコアとし、スコア１を得た時点を発症日
とした。

【００５３】

【表１】

【００５４】初回感作５２日後における関節炎のスコア
を対照群と比較して抑制率を求め、その結果を表２に示
す。

【００５５】

【表２】

【００５６】^＊：実施例１の化合物を意味する。（以
下、実施例番号の化合物を意味する。）

【００５７】上記試験例１の表２の結果から明らかなよ
うに、、リウマチなどの免疫性炎症疾患のモデルである
コラーゲン誘発関節炎抑制試験において、実施例１〜７
の化合物はいずれも１０mg/kgの投与量で７０％以上の
抑制効果を示し、特に実施例１および６の化合物は３mg
/kgの投与量で９０％以上、１mg/kgの投与量で６０％以
上の強い抑制効果が認められた。

【００５８】試験例２：亜急性毒性試験 マウス14日間反復投与により、亜急性毒性試験を行っ
た。即ち、ICR雄性マウスに試験化合物を1日1回、14日
間経口投与し、最終投与の翌日にネンブタール麻酔下
に、採血し、さらに各種臓器を摘出した。各臓器は湿重
量を測定し、体重あたりに換算して比較した。また血漿
は、肝機能や腎機能のパラメータを中心に各種生化学検
査に供した。これらの結果を溶媒対照投与群と統計的に
比較した。

【００５９】上記試験を実施例１〜７の化合物について
行った結果、実施例１〜７の化合物は、100mg/kgの用量
でも、投与開始時から終了時までの体重の変動は、溶媒
対照群のそれと差は認められず、肝臓、脾臓、胸腺など
の各種主要臓器の湿重量においても溶媒対照群のそれと
特に有意な差は認められなかった。また、血液生化学検
査値についても、肝臓の障害のパラメーターとしてのAL
T(alanine aminotransferase), AST(aspartate aminotr
ansferase)や腎臓の障害のパラメーターとしてのBUN(bl
ood urea nitrogen)のいずれも溶媒対照群のそれと有意
な差は認められなかった。従って、実施例１〜７の化合
物はその安全性は高いものであることが確認された。

【００６０】以上の薬理試験結果から明らかなように、
式（Ｉ）の化合物（以下、「本発明の化合物」と称する
こともある）は、in vivo 試験で強力な抗リウマチ作用
を示し、かつ毒性も低いので、リウマチやベーチェット
病、強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患、さらには多発
性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候
群などの自己免疫性炎症疾患などの免疫性炎症疾患の治
療薬および予防薬として有用である。

【００６１】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０．１〜１０mg／kg／日、
好ましくは０．３〜５mg／kg／日である。

【００６２】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、塩化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベン
ジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル等が挙げられる。

【００６３】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解さ
せてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加し
てもよい。

【００６４】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。

【００６５】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【００６６】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【００６７】[置換基] Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 ｉＰｒ：イソプロピル基、 ｃＰｒ：シクロプロピル基。

【００６８】[再結晶溶媒] Ａ ：エタノール、 Ｅ ：ジエチルエーテル、 ＨＸ ：ｎ−ヘキサン、 ＩＰ ：イソプロパノール。

【００６９】参考例 １―― ６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造

【００７０】２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液15 g及び無水エタノール50 mlの混合物に、室温で
４−トリフルオロメチルベンズアミジン塩酸塩・２水和
物14.9 gを加えた。室温で３０分間撹拌した後、ベンゾ
イル酢酸エチル10 gを同温で滴下した。滴下終了後、８
時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残
留物を水に溶かし、０〜５℃で撹拌しながら濃塩酸をpH
４になるまで滴下した。析出物を濾取し水洗した後、エ
タノール洗浄して目的物10 gを得た。 融点 ＞３００℃

【００７１】参考例 ２―― ４−クロロ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ピリミジンの製造

【００７２】６−フェニル−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン10 g及びオ
キシ塩化リン7.3 gの混合物を８０℃で３時間撹拌し
た。反応混合物を水に加え、水酸化ナトリウム水溶液
（１mol/L）で中和した後、析出物を濾取し水洗し、イ
ソプロパノールから再結晶して目的物9.5 gを得た。 融点 ８２〜８４℃

【００７３】参考例 ３―― Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔６−フェニル−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミドの製造

【００７４】４−クロロ−６−フェニル−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ピリミジン15 g、２−アミ
ノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド8.2 g及びトリエチル
アミン5.4 gの混合物を１５０℃で２時間加熱還流し
た。反応混合物に水及びクロロホルムを加えてクロロホ
ルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールか
ら再結晶して目的物16 gを得た。 融点 １７８〜１７９℃

【００７５】実施例 Ａ〜Ｃ及び参考例 ４―― 対応する原料化合物を用い、参考例３と同様に反応・処
理し、化１３で表される表４の化合物を得た。

【００７６】

【化１３】

【００７７】

【表３】

【００７８】実施例 １―― ２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

【００７９】Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−〔６−フェニル−
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕アセトアミド1.1 g、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド0.54 g 及び酢酸10 mlの混合物を９０℃で１時
間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水及
びクロロホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶液（１mo
l/L）で中和した後、クロロホルム層を分取した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的
物1 gを得た。 融点 １７８〜１８０℃

【００８０】実施例 ２〜７―― 対応する原料化合物とＮ−クロロコハク酸イミド又はＮ
−ブロモコハク酸イミドを用い、実施例１と同様に反応
・処理し、化１４で表される表５の化合物を得た。

【００８１】

【化１４】

【００８２】

【表４】

【００８３】製剤例 １： 錠剤の製造――

【００８４】

【表５】 ─────────────────────────────────── ・２−〔５−ブロム−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル− フェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 g ・乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 75 g ・トウモロコシデンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 g ・結晶セルロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・・・・・・ 3 g ───────────────────────────────────

【００８５】上記成分を常法により混和造粒造粒後、軽
質無水ケイ酸（0.7 g)及びステアリン酸マグネシウム
（1.3 g)を加えた後、１錠あたり145 mgで打錠し、1000
錠を製する。

【００８６】製剤例 ２： カプセル剤の製造――

【００８７】

【表６】 ─────────────────────────────────── ・２−〔５−ブロム−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル− フェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル− アセトアミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 40 g ・乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 127 g ・トウモロコシデンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・・・・・・ 3.5 g ・軽質無水ケイ酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1.8 g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ 2.7 g ───────────────────────────────────

【００８８】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
200 mg をカプセルに充填し、1000カプセルを製する。

【００８９】製剤例 ３： 散剤の製造――

【００９０】

【表７】 ─────────────────────────────────── ・２−〔５−ブロム−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル− フェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−シクロプロピル− Ｎ−メチルアセトアミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 150 g ・乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 820 g ・ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・軽質無水ケイ酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 g ───────────────────────────────────

【００９１】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【００９２】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）はin vivo 試験で
強力な抗リウマチ作用を示し、毒性も低いので、リウマ
チやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリウマチ性疾
患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、
シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾患などの免
疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用である。
また、式（II）で表される本発明の化合物は、式（Ｉ）
の化合物の中間体として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 眞里 大阪府吹田市津雲台５丁目７番12号 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA01 MA04 NA06 NA14 ZB11 ZB15

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ₂はメ
   チル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル
   基を意味し、Ｘは塩素原子又は臭素原子を意味する。但
   し、Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂がメチル基又はシクロプ
   ロピル基であり、Ｘが塩素原子である２化合物を除
   く。）で表される〔５−ハロゲノ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕アセトアミド誘導体。
2. 【請求項２】 ２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
3. 【請求項３】 ２−〔５−クロロ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド。
4. 【請求項４】 ２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド。
5. 【請求項５】 ２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトア
   ミド。
6. 【請求項６】 ２−〔５−クロロ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミ
   ド。
7. 【請求項７】 ２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミ
   ド。
8. 【請求項８】 ２−〔５−ブロモ−６−フェニル−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニ
   ルアミノ〕−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアセトアミ
   ド。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
   〔５−ハロゲノ−６−フェニル−２−（４−トリフルオ
   ロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセト
   アミド誘導体を含有する医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
    〔５−ハロゲノ−６−フェニル−２−（４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセト
    アミド誘導体を有効成分とする免疫性炎症疾患治療又は
    予防薬。
11. 【請求項１１】 下記式（II） 【化２】 （式中、Ｒ₁メチル基又はエチル基を意味し、Ｒ₂はメチ
    ル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基
    を意味する。但し、Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂がメチル
    基又はシクロプロピル基である２化合物を除く。）で表
    される〔６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル
    フェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド誘
    導体。