JP2726999B2 - イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents
イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤に関
する。
ール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤に関
する。
更に詳細には、一般式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子；低級アルキル基を、R2はヒドロ
キシアルキル基；ヒドロキシアルケニル基； （R7及びR8はそれぞれ同一又は異なり、水素原子，低級
アルキル基，フェニル基を表す）；−CH2−Ｏ−R9（R9
は低級アルキル基，アルキルカルボニル基，アルキルア
ミノカルボニル基，置換基を有するか又は有しないベン
ジル基，ベンゾイル基，テノイル基を表す）； （R10及びR11はそれぞれ同一又は異なり、低級アルキル
基，ベンジル基を、あるいはR10及びR11はこれらが結合
している窒素原子と一緒に、置換基を有するか又は有し
ないピペラジノ基，ピペリジノ基，モルホリノ基などの
環を形成することができる基を表わす）を、R3,R4,R5及
びR6はそれぞれ独立して水素原子；低級アルキル基；低
級アルコキシ基；ベンジルオキシ基；ハロゲンを表
す。］ で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導
体又はその薬理学的に許容される塩及び該化合物を有効
成分とする抗潰瘍剤に関する。
キシアルキル基；ヒドロキシアルケニル基； （R7及びR8はそれぞれ同一又は異なり、水素原子，低級
アルキル基，フェニル基を表す）；−CH2−Ｏ−R9（R9
は低級アルキル基，アルキルカルボニル基，アルキルア
ミノカルボニル基，置換基を有するか又は有しないベン
ジル基，ベンゾイル基，テノイル基を表す）； （R10及びR11はそれぞれ同一又は異なり、低級アルキル
基，ベンジル基を、あるいはR10及びR11はこれらが結合
している窒素原子と一緒に、置換基を有するか又は有し
ないピペラジノ基，ピペリジノ基，モルホリノ基などの
環を形成することができる基を表わす）を、R3,R4,R5及
びR6はそれぞれ独立して水素原子；低級アルキル基；低
級アルコキシ基；ベンジルオキシ基；ハロゲンを表
す。］ で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導
体又はその薬理学的に許容される塩及び該化合物を有効
成分とする抗潰瘍剤に関する。
従来の技術 一般的に、消化性潰瘍は胃酸やペプシンなどの攻撃因
子と粘液、重炭酸イオン分泌層や血流などとの間に不均
衡が生じた場合に発生するものと考えられており、その
発生部位についてみると胃及び十二指腸に特異的であ
る。これら消化性潰瘍に対する内科的な薬物療法は、制
酸剤や抗コリン剤を中心として療法から、壁細胞受容体
をブロックすることにより強い酸分泌抑制作用を示すヒ
スタミンH2受容体拮抗剤を中心とした療法へと移行して
きている。しかし、ヒスタミンH2受容体拮抗剤は、薬剤
の服用を止めた場合に潰瘍の再発が高頻度に認められて
いることが報告されている。
子と粘液、重炭酸イオン分泌層や血流などとの間に不均
衡が生じた場合に発生するものと考えられており、その
発生部位についてみると胃及び十二指腸に特異的であ
る。これら消化性潰瘍に対する内科的な薬物療法は、制
酸剤や抗コリン剤を中心として療法から、壁細胞受容体
をブロックすることにより強い酸分泌抑制作用を示すヒ
スタミンH2受容体拮抗剤を中心とした療法へと移行して
きている。しかし、ヒスタミンH2受容体拮抗剤は、薬剤
の服用を止めた場合に潰瘍の再発が高頻度に認められて
いることが報告されている。
近年に至り、胃の壁細胞における酸分泌機序と粘膜防
御機構の新たな知見に基づき、壁細胞における酸分泌過
程の最終段階に関与する［H+−K+］アデノシントリホス
ファターゼ（ATPase）を阻害し、胃液分泌を抑制する抗
潰瘍剤が提案されている（特公昭60−34956号など）。
御機構の新たな知見に基づき、壁細胞における酸分泌過
程の最終段階に関与する［H+−K+］アデノシントリホス
ファターゼ（ATPase）を阻害し、胃液分泌を抑制する抗
潰瘍剤が提案されている（特公昭60−34956号など）。
他方、イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体
についてみると、例えば、糖尿病治療用薬剤（特開昭52
−83586号）、免疫機能調節剤（特公昭62−48672号、特
開昭56−68685号、同56−71096号、同56−138196号、同
57−40492号、同57−149288号、同58−109491号、同59
−78194号など）、β−受容体遮断剤（特開昭60−25818
4号）などとして既に文献公知となっているが、抗潰瘍
剤としての医薬上の用途に関しては未だ具体的な開示は
されておらず、示唆さえ見当たらない。
についてみると、例えば、糖尿病治療用薬剤（特開昭52
−83586号）、免疫機能調節剤（特公昭62−48672号、特
開昭56−68685号、同56−71096号、同56−138196号、同
57−40492号、同57−149288号、同58−109491号、同59
−78194号など）、β−受容体遮断剤（特開昭60−25818
4号）などとして既に文献公知となっているが、抗潰瘍
剤としての医薬上の用途に関しては未だ具体的な開示は
されておらず、示唆さえ見当たらない。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは公知のベンゾチアゾール誘導体を出発物
質として多くの化合物を合成し、これら化合物につき種
々検討を重ねた結果、一般式（Ｉ） ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を
表わす］ で示される新規なイミダゾ［2,1−Ｂ］ベンゾチアゾー
ル誘導体が、公知の抗潰瘍作用を示す薬剤とは化学構造
的に異なるにも拘わらず、優れた抗潰瘍作用を有すると
の知見を得、本発明を完成するに至った。
質として多くの化合物を合成し、これら化合物につき種
々検討を重ねた結果、一般式（Ｉ） ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を
表わす］ で示される新規なイミダゾ［2,1−Ｂ］ベンゾチアゾー
ル誘導体が、公知の抗潰瘍作用を示す薬剤とは化学構造
的に異なるにも拘わらず、優れた抗潰瘍作用を有すると
の知見を得、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示される新規なイミダ
ゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を提供することを目的とする。
ゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を提供することを目的とする。
更に、本発明は上記化合物を有効成分とする医薬組成
物、就中、酸分泌抑制作用に基づく抗潰瘍剤を提供する
ことを目的とする。
物、就中、酸分泌抑制作用に基づく抗潰瘍剤を提供する
ことを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は新規化合
物であり、更に該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤を提
供することにより本発明の目的が達成される。
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は新規化合
物であり、更に該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤を提
供することにより本発明の目的が達成される。
本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は、以下の
方法に従って製造することが出来る。
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は、以下の
方法に従って製造することが出来る。
［式中、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表わ
す］ ［式中、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表わ
す］ 即ち、第一法及び第二法ともに、一般式（III）で示
される２−アミノベンゾチアゾール誘導体を出発物質と
して閉環反応を行うことにより一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ
−ａ′）又は一般式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｂ′）で示され
るイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体を製造
することが出来る。
す］ ［式中、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表わ
す］ 即ち、第一法及び第二法ともに、一般式（III）で示
される２−アミノベンゾチアゾール誘導体を出発物質と
して閉環反応を行うことにより一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ
−ａ′）又は一般式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｂ′）で示され
るイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体を製造
することが出来る。
これらの製造方法を更に詳細に説明すると、 ２−アミノベンゾチアゾール誘導体（III）とハロゲ
ン化プロパルギルをエタノール、ｎ−ブタノール、エチ
レングリコールなどのアルコール中で、還流下もしくは
90〜120℃で１〜16時間反応させて２−イミノ−３−プ
ロパルギルベンゾチアゾール誘導体（II）とし、これを
水酸化ナトリウム、アルコキシナトリウムなどの縮合剤
の存在下に前記アルコール中で閉環させる方法（第一
法） ２−アミノベンゾチアゾール誘導体（III）とクロル
アセトアルデヒド水溶液をエタノール、ｎ−ブタノール
などのアルコール中で、還流下もしくは90〜120℃で１
〜16時間反応させて閉環させる方法（第二法）などを適
宜選択して応用することが出来る。
ン化プロパルギルをエタノール、ｎ−ブタノール、エチ
レングリコールなどのアルコール中で、還流下もしくは
90〜120℃で１〜16時間反応させて２−イミノ−３−プ
ロパルギルベンゾチアゾール誘導体（II）とし、これを
水酸化ナトリウム、アルコキシナトリウムなどの縮合剤
の存在下に前記アルコール中で閉環させる方法（第一
法） ２−アミノベンゾチアゾール誘導体（III）とクロル
アセトアルデヒド水溶液をエタノール、ｎ−ブタノール
などのアルコール中で、還流下もしくは90〜120℃で１
〜16時間反応させて閉環させる方法（第二法）などを適
宜選択して応用することが出来る。
これらの方法において使用される一般式（III）で示
される出発物質は、当業者が必要に応じて容易に入手も
しくは合成することが出来るものであり、例えば、ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Journal
of The Chemical Society）127巻,2023頁（1925年）、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー（Journal of The American Chemical Society）
58巻,1364頁（1936年）、オルガニック・シンセシイズ
（Organic Syntheses）22巻,16頁（1942年）などの文献
記載の方法に準じて合成することが出来る。
される出発物質は、当業者が必要に応じて容易に入手も
しくは合成することが出来るものであり、例えば、ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Journal
of The Chemical Society）127巻,2023頁（1925年）、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー（Journal of The American Chemical Society）
58巻,1364頁（1936年）、オルガニック・シンセシイズ
（Organic Syntheses）22巻,16頁（1942年）などの文献
記載の方法に準じて合成することが出来る。
また、例えば、一般式（Ｉ−ａ）又は一般式（Ｉ−
ｂ）の化合物の３位に置換基を導入する場合には、ウイ
ルスマイヤー（Vilsmyer）反応やマンニッヒ（Mannic
h）反応などの公知の反応方法に従い、所望の置換基を
導入して、目的とする化合物を取得することが出来る。
ｂ）の化合物の３位に置換基を導入する場合には、ウイ
ルスマイヤー（Vilsmyer）反応やマンニッヒ（Mannic
h）反応などの公知の反応方法に従い、所望の置換基を
導入して、目的とする化合物を取得することが出来る。
上記の製造方法により合成される一般式（Ｉ−ａ）
（Ｉ−ａ′）又は一般式（Ｉ−ｂ）（Ｉ−ｂ′）で示さ
れるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は、
例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化などの
常法を用いて反応混合物から分離、精製することができ
る。
（Ｉ−ａ′）又は一般式（Ｉ−ｂ）（Ｉ−ｂ′）で示さ
れるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は、
例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化などの
常法を用いて反応混合物から分離、精製することができ
る。
更に、上記の製造方法により取得される一般式（Ｉ）
で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導
体は、所望に応じて薬理学的に許容される塩を形成する
ことができ、これら化合物の酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸の付加塩、シ
ュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれら化合
物の塩基の塩としては、例えば、（ナトリウム、カリウ
ムなどの）アルカリ金属などの無機塩基との塩、アンモ
ニウム塩、アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基
との塩が挙げられる。従って、一般式（Ｉ）で示される
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体を薬理学
的に許容される各種塩に変換する場合には、例えば、酸
付加塩を形成する場合には、本発明化合物を化学量論量
に対応する酸と適当な溶媒中で反応させることにより取
得することが出来る。
で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導
体は、所望に応じて薬理学的に許容される塩を形成する
ことができ、これら化合物の酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸の付加塩、シ
ュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれら化合
物の塩基の塩としては、例えば、（ナトリウム、カリウ
ムなどの）アルカリ金属などの無機塩基との塩、アンモ
ニウム塩、アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基
との塩が挙げられる。従って、一般式（Ｉ）で示される
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体を薬理学
的に許容される各種塩に変換する場合には、例えば、酸
付加塩を形成する場合には、本発明化合物を化学量論量
に対応する酸と適当な溶媒中で反応させることにより取
得することが出来る。
なお、本発明により取得される化合物には、右旋性、
左旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス
型、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、
いずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
左旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス
型、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、
いずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
本発明に係わる化合物は興味ある薬理学的性質を有し
ており、特に酸分泌抑制作用に基づく抗潰瘍剤として有
用である。
ており、特に酸分泌抑制作用に基づく抗潰瘍剤として有
用である。
本発明に係わる化合物を抗潰瘍剤として使用する場合
には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与
することができる。経口投与用の形態としては、例えば
錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散剤などが、また、非
経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、坐剤、液
剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化
に際しては、本発明の化合物（及びその塩）を常法に従
い調製することができ、例えば経口剤の場合には、乳
糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼ
ラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチ
レングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面
活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製す
ることができる。
には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与
することができる。経口投与用の形態としては、例えば
錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散剤などが、また、非
経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、坐剤、液
剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化
に際しては、本発明の化合物（及びその塩）を常法に従
い調製することができ、例えば経口剤の場合には、乳
糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼ
ラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチ
レングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面
活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製す
ることができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングコール、
寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に
応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤など
を使用することが出来る。
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングコール、
寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に
応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤など
を使用することが出来る。
本発明の化合物を抗潰瘍剤として処方する場合、その
投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口
投与の場合、一日50〜800mg、好ましくは100〜400mg、
非経口投与の場合、一日10〜300mg、好ましくは30〜200
mgの範囲で投与され、それぞれ一日１〜３回の分割投与
により所望の治療効果が期待出来る。
投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口
投与の場合、一日50〜800mg、好ましくは100〜400mg、
非経口投与の場合、一日10〜300mg、好ましくは30〜200
mgの範囲で投与され、それぞれ一日１〜３回の分割投与
により所望の治療効果が期待出来る。
発明の効果 本発明化合物は強い酸分泌抑制作用を有し、アスピリ
ン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール潰瘍に
対して強い抗潰瘍作用を示す。更に、本発明化合物の毒
性は低いので、人に使用するための医療用薬剤としても
有用である。
ン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール潰瘍に
対して強い抗潰瘍作用を示す。更に、本発明化合物の毒
性は低いので、人に使用するための医療用薬剤としても
有用である。
実施例及び試験例 以下に、本発明化合物の実施例並びに試験例を記載
し、本発明を更に詳細かつ具体的に説明する。
し、本発明を更に詳細かつ具体的に説明する。
但し、本発明はその要旨を越えない限り、これら実施
例などにより限定されるものではない。
例などにより限定されるものではない。
実施例１ ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３
−メタノール ２−アミノベンゾチアゾール30.0gと臭化プロパルギ
ル25.0gをｎ−ブタノール100ml中、100℃で６時間加熱
した。冷後、折出した結晶をろ取し、水から再結晶して
中間体40.0gを得た。次に、これをナトリウムエトキシ
ド−エタノール溶液250ml（Na3.3g）中に加え１時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えて折
出した結晶をろ取し、２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］
ベンゾチアゾール22.4gを得た。これを乾燥ジメチルホ
ルムアミド300mlとオキシ塩化リン30.0mlの混液中に加
え、60℃で６時間加熱した。反応終了後、1lの冷水に加
えアンモニア水で中和後、折出した結晶をろ取した。こ
こで得たホルミル体20.5gをメタノール300mlに懸濁させ
水素化ホウ素ナトリウム1.5gを加え、室温で２時間攪拌
した。メタノールを留去後、水200mlを加え、表記化合
物20.0gを得た。
−メタノール ２−アミノベンゾチアゾール30.0gと臭化プロパルギ
ル25.0gをｎ−ブタノール100ml中、100℃で６時間加熱
した。冷後、折出した結晶をろ取し、水から再結晶して
中間体40.0gを得た。次に、これをナトリウムエトキシ
ド−エタノール溶液250ml（Na3.3g）中に加え１時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えて折
出した結晶をろ取し、２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］
ベンゾチアゾール22.4gを得た。これを乾燥ジメチルホ
ルムアミド300mlとオキシ塩化リン30.0mlの混液中に加
え、60℃で６時間加熱した。反応終了後、1lの冷水に加
えアンモニア水で中和後、折出した結晶をろ取した。こ
こで得たホルミル体20.5gをメタノール300mlに懸濁させ
水素化ホウ素ナトリウム1.5gを加え、室温で２時間攪拌
した。メタノールを留去後、水200mlを加え、表記化合
物20.0gを得た。
融 点 206.0℃（分解） NMR δ（DMSO−d6） 2.27（s,3H,CH3）,4.78（d,2H,CH2）,5.28（t,1H,OH） 実施例２ ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３
−メタノール塩酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gをエタノールに溶解し、過剰量の
濃塩酸を加えた後減圧乾固させた。このものをエタノー
ルで再結晶し、表記化合物1.53gを得た。
−メタノール塩酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gをエタノールに溶解し、過剰量の
濃塩酸を加えた後減圧乾固させた。このものをエタノー
ルで再結晶し、表記化合物1.53gを得た。
融 点 200.0℃（分解） NMR δ（DMSO−d6） 2.43（s,3H,CH3）,4.86（s,2H,CH2） 実施例３ イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３−メタノー
ル ２−アミノベンゾチアゾール10.0g、40％クロロアセ
トアルデヒド30mlをｎ−ブタノール250ml中90℃で27時
間加熱した。溶媒留去後（乾固）、残渣をイソプロパノ
ール−アセトンで結晶化し、イミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール6.2gを得た。引き続き、この結晶4.0gを乾
燥ジメチルホルムアミド50mlとオキシ塩化リン3.5mlの
混液中に加え、60℃で３時間、75℃で６時間加熱した。
反応終了後、氷水中に加え、炭酸カリウムで中和後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル相より３−ホルミル−
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール2.2gを得た。こ
こで得たホルミル体1.3gをエタノール20mlに加え、氷冷
撹拌下水素化ホウ素ナトリウム0.1gを加え10分間同温度
で撹拌後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、表記化合物
1.2gを得た。
ル ２−アミノベンゾチアゾール10.0g、40％クロロアセ
トアルデヒド30mlをｎ−ブタノール250ml中90℃で27時
間加熱した。溶媒留去後（乾固）、残渣をイソプロパノ
ール−アセトンで結晶化し、イミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール6.2gを得た。引き続き、この結晶4.0gを乾
燥ジメチルホルムアミド50mlとオキシ塩化リン3.5mlの
混液中に加え、60℃で３時間、75℃で６時間加熱した。
反応終了後、氷水中に加え、炭酸カリウムで中和後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル相より３−ホルミル−
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール2.2gを得た。こ
こで得たホルミル体1.3gをエタノール20mlに加え、氷冷
撹拌下水素化ホウ素ナトリウム0.1gを加え10分間同温度
で撹拌後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、表記化合物
1.2gを得た。
融 点 183.0〜184.5℃ NMR δ（DMSO−d6） 4.81（s,2H,CH2）,5.44（s,1H,OH）,7.16（s,1H,骨格） 実施例４ ５−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール−３−メタノール ２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール10.0gを
ｎ−ブタノール100mlに溶かし、100℃に加熱下、臭化プ
ロパルギル25.0gを加え４時間加熱した。残渣をアセト
ンで結晶化後、この遊離塩基7.30gを水酸化ナトリウム
0.74gを含む90％エタノール50mlに加え、７時間加熱還
流した。反応液を乾固後、水で結晶化し、ろ取、それを
エタノールに溶かし塩酸で５−メトキシ−２−メチルイ
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールの塩酸塩とした。
この塩酸塩5.20gをVilsmyer試薬（オキシ塩化リン6mlと
ジメチルホルムアミド25mlより調製）中に加え室温で１
時間撹拌、その後60℃で７時間加熱した。反応液を乾固
して得た残渣を水に溶かし、炭酸カリウムでアルカリ性
にし、クロロホルム抽出した。クロロホルム相より３−
ホルミル−５−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール3.21gを得た。
チアゾール−３−メタノール ２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール10.0gを
ｎ−ブタノール100mlに溶かし、100℃に加熱下、臭化プ
ロパルギル25.0gを加え４時間加熱した。残渣をアセト
ンで結晶化後、この遊離塩基7.30gを水酸化ナトリウム
0.74gを含む90％エタノール50mlに加え、７時間加熱還
流した。反応液を乾固後、水で結晶化し、ろ取、それを
エタノールに溶かし塩酸で５−メトキシ−２−メチルイ
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールの塩酸塩とした。
この塩酸塩5.20gをVilsmyer試薬（オキシ塩化リン6mlと
ジメチルホルムアミド25mlより調製）中に加え室温で１
時間撹拌、その後60℃で７時間加熱した。反応液を乾固
して得た残渣を水に溶かし、炭酸カリウムでアルカリ性
にし、クロロホルム抽出した。クロロホルム相より３−
ホルミル−５−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール3.21gを得た。
上で得た３−ホルミル体をエタノール50mlに溶かし、
これに冷却下、水素化ホウ素ナトリウム3.10gを加え、
室温で１時間撹拌、その後約50℃で15分間温めた。反応
液を乾固して得た残渣に水を加え2.82gの結晶をろ取、
これをイソプロピルアルコールより再結晶して、表記化
合物2.50gを得た。
これに冷却下、水素化ホウ素ナトリウム3.10gを加え、
室温で１時間撹拌、その後約50℃で15分間温めた。反応
液を乾固して得た残渣に水を加え2.82gの結晶をろ取、
これをイソプロピルアルコールより再結晶して、表記化
合物2.50gを得た。
融 点 200.0℃（分解） NMR δ（DMSO−d6） 2.30（s,3H,CH3）,3.94（s,3H,OCH3）,4.50（t,1H,O
H）,4.85（d,2H,CH2） 実施例５ ７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール−３−メタノール ２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール25.0gを
ｎ−ブタノール100mlに溶かし、100℃に加熱下臭化プロ
パルギル25.0gを２時間で滴下、その後２時間加熱し
た。反応終了後、溶媒を乾固し、残渣をアセトンで結晶
化後、イソプロピルアルコールより再結晶し２−イミノ
−６−メトキシ−３−プロパルギルベンゾチアゾール臭
化水素酸塩25.1gを得た。この臭化水素酸塩24.0gをナト
リウムエトキサイドのエタノール溶液（Na2.0g）に加え
1.5時間還流した。反応液を乾固後、水と酢酸エチルを
加え分液した。酢酸エチル相より得た残渣をエタノール
に溶かし塩酸で塩酸塩としてから95％エタノールより再
結晶し７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］
ベンゾチアゾール塩酸塩17.3gを得た。この塩酸塩17.0g
をVilsmyer試薬（オキシ塩化リン10ml、ジメチルホルム
アミド180mlより調製）中に加え室温で１時間撹拌後、
その後60℃で７時間加熱した。反応液を乾固して得た残
渣を水に溶かし、炭酸カリウムでアルカリ性にし、クロ
ロホルム抽出したクロロホルム相より３−ホルミル−７
−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチ
アゾール14.2gを得た。得られた３−ホルミル体3.7を1.
0gの水素化ホウ素ナトリウムで還元し、エタノールより
再結晶して、表記化合物3.5gを得た。
H）,4.85（d,2H,CH2） 実施例５ ７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール−３−メタノール ２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール25.0gを
ｎ−ブタノール100mlに溶かし、100℃に加熱下臭化プロ
パルギル25.0gを２時間で滴下、その後２時間加熱し
た。反応終了後、溶媒を乾固し、残渣をアセトンで結晶
化後、イソプロピルアルコールより再結晶し２−イミノ
−６−メトキシ−３−プロパルギルベンゾチアゾール臭
化水素酸塩25.1gを得た。この臭化水素酸塩24.0gをナト
リウムエトキサイドのエタノール溶液（Na2.0g）に加え
1.5時間還流した。反応液を乾固後、水と酢酸エチルを
加え分液した。酢酸エチル相より得た残渣をエタノール
に溶かし塩酸で塩酸塩としてから95％エタノールより再
結晶し７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］
ベンゾチアゾール塩酸塩17.3gを得た。この塩酸塩17.0g
をVilsmyer試薬（オキシ塩化リン10ml、ジメチルホルム
アミド180mlより調製）中に加え室温で１時間撹拌後、
その後60℃で７時間加熱した。反応液を乾固して得た残
渣を水に溶かし、炭酸カリウムでアルカリ性にし、クロ
ロホルム抽出したクロロホルム相より３−ホルミル−７
−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチ
アゾール14.2gを得た。得られた３−ホルミル体3.7を1.
0gの水素化ホウ素ナトリウムで還元し、エタノールより
再結晶して、表記化合物3.5gを得た。
融 点 203.5〜204.0℃ NMR δ（DMSO−d6） 2.25（s,3H,CH3）,3.80（s,3H,OCH3）,4.74（d,2H,C
H2）,5.25（t,1H,OH）,7.05（q,1H,骨格）,7.55（d,1H,
骨格）,7.83（d,1H,骨格） 実施例６ 6,7,8−トリメトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］
ベンゾチアゾール−３−メタノール 3,4,5−トリメトキシアニリン22.0gとアンモニウムチ
オシアネート30.0gを200mlの酢酸に溶かし、これに氷冷
下、臭素20.0gの酢酸溶液20.0mlを１時間かけて滴下し
た。室温で一夜放置後水200mlを加え、60℃で約半分に
濃縮しアンモニア水でアルカリ性とし、折出した結晶3
0.1gをろ取した。これを亜硫酸ナトリウムの含水エタノ
ール溶液中で１時間還流して、13.6gの２−アミノ−5,
6,7−トリメトキシベンゾチアゾールを得た。この化合
物9.6gを臭化プロパルギル9.6gと反応させ２−イミノ−
5,6,7−トリメトキシ−３−プロパルギルベンゾチアゾ
ール臭化水素酸塩7.6gを得た。この臭化水素酸塩5.4gを
ナトリウムエトキサイド（Na0.4g）を用いて閉環させた
後、更に塩酸で塩酸塩とした。この塩酸塩5.4gをVilsmy
er試薬（オキシ塩化リン6ml、ジメチルホルムアミド25m
lより調製）中に加え室温で１時間撹拌、その後60℃で
７時間加熱した。反応液を乾固して得た残渣を水に溶か
し、炭酸カリウムでアルカリ性にし、クロロホルム抽出
したクロロホルム相より３−ホルミル−７−メトキシ−
２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール3.21g
を得た。得られた３−ホルミル体をエタノール50mlに溶
かし、これに氷冷下水素化ホウ素ナトリウム3.1gを加
え、室温で１時間撹拌、その後50℃で15分間温めた。反
応液を乾固して得た残渣に水を加え2.82gの結晶をろ
取、これをイソプロピルアルコールより再結晶して、表
記化合物2.5gを得た。
H2）,5.25（t,1H,OH）,7.05（q,1H,骨格）,7.55（d,1H,
骨格）,7.83（d,1H,骨格） 実施例６ 6,7,8−トリメトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］
ベンゾチアゾール−３−メタノール 3,4,5−トリメトキシアニリン22.0gとアンモニウムチ
オシアネート30.0gを200mlの酢酸に溶かし、これに氷冷
下、臭素20.0gの酢酸溶液20.0mlを１時間かけて滴下し
た。室温で一夜放置後水200mlを加え、60℃で約半分に
濃縮しアンモニア水でアルカリ性とし、折出した結晶3
0.1gをろ取した。これを亜硫酸ナトリウムの含水エタノ
ール溶液中で１時間還流して、13.6gの２−アミノ−5,
6,7−トリメトキシベンゾチアゾールを得た。この化合
物9.6gを臭化プロパルギル9.6gと反応させ２−イミノ−
5,6,7−トリメトキシ−３−プロパルギルベンゾチアゾ
ール臭化水素酸塩7.6gを得た。この臭化水素酸塩5.4gを
ナトリウムエトキサイド（Na0.4g）を用いて閉環させた
後、更に塩酸で塩酸塩とした。この塩酸塩5.4gをVilsmy
er試薬（オキシ塩化リン6ml、ジメチルホルムアミド25m
lより調製）中に加え室温で１時間撹拌、その後60℃で
７時間加熱した。反応液を乾固して得た残渣を水に溶か
し、炭酸カリウムでアルカリ性にし、クロロホルム抽出
したクロロホルム相より３−ホルミル−７−メトキシ−
２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール3.21g
を得た。得られた３−ホルミル体をエタノール50mlに溶
かし、これに氷冷下水素化ホウ素ナトリウム3.1gを加
え、室温で１時間撹拌、その後50℃で15分間温めた。反
応液を乾固して得た残渣に水を加え2.82gの結晶をろ
取、これをイソプロピルアルコールより再結晶して、表
記化合物2.5gを得た。
融 点 195.5〜196.5℃ NMR δ（DMSO−d6） 2.23（s,3H,CH3）,3.80（s,3H,OCH3）,3.88（s,3H,OC
H3）,4.00（s,3H,OCH3）,4.76（d,2H,CH2）,5.33（t,1
H,OH）,7.39（s,1H,骨格） 実施例７ ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３
−メチルエチルカルバメート ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを乾燥ジメチルホルムアミド30ml
に懸濁させ、これにエチルイソシアネート0.90gを加え5
0℃で10分間撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。溶
媒を留去しエタノールより再結晶し、表記化合物2.00g
を得た。
H3）,4.00（s,3H,OCH3）,4.76（d,2H,CH2）,5.33（t,1
H,OH）,7.39（s,1H,骨格） 実施例７ ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３
−メチルエチルカルバメート ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを乾燥ジメチルホルムアミド30ml
に懸濁させ、これにエチルイソシアネート0.90gを加え5
0℃で10分間撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。溶
媒を留去しエタノールより再結晶し、表記化合物2.00g
を得た。
融 点 156.0℃（分解） NMR δ（DMSO−d6） 1.00（t,3H,CH2 CH3 ）,2.33（s,3H,CH3）,3.01（q,2H,CH
2 CH3）,5.41（s,2H,CH2） 実施例８ ３−ｏ−メトキシベンゾイルオキシ−２−メチルイミダ
ゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.00gを乾燥ジメチルホルムアミド50ml
に懸濁させ、これに60％水素化ナトリウム1.12gを加え
室温で30分間撹拌し、次いでｏ−メトキシ塩化ベンゾイ
ル3.00gを加え３時間撹拌した。氷水を加えてクロロホ
ルムで抽出、クロロホルム相より、表記化合物2.60gを
得た。
2 CH3）,5.41（s,2H,CH2） 実施例８ ３−ｏ−メトキシベンゾイルオキシ−２−メチルイミダ
ゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.00gを乾燥ジメチルホルムアミド50ml
に懸濁させ、これに60％水素化ナトリウム1.12gを加え
室温で30分間撹拌し、次いでｏ−メトキシ塩化ベンゾイ
ル3.00gを加え３時間撹拌した。氷水を加えてクロロホ
ルムで抽出、クロロホルム相より、表記化合物2.60gを
得た。
融 点 156.5〜157.5℃ NMR δ（CDCl3） 2.48（s,3H,CH3）,3.73（s,3H,OCH3）,5.66（s,2H,C
H2） 実施例９ ２−メチル−３−テノイルオキシメチルイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを乾燥ジメチルホルムアミド30ml
に懸濁させ、これに60％水素化ナトリウム0.50gを加え
室温で30分間撹拌し、次いで塩化テノイル1.76gを加え
３時間撹拌した。氷水を加えてクロロホルムで抽出、ク
ロロホルム相より、表記化合物1.76gを得た。
H2） 実施例９ ２−メチル−３−テノイルオキシメチルイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを乾燥ジメチルホルムアミド30ml
に懸濁させ、これに60％水素化ナトリウム0.50gを加え
室温で30分間撹拌し、次いで塩化テノイル1.76gを加え
３時間撹拌した。氷水を加えてクロロホルムで抽出、ク
ロロホルム相より、表記化合物1.76gを得た。
融 点 152.0〜152.2℃ NMR δ（CDCl3） 3.50（s,3H,CH3）,5.60（s,2H,CH2） 実施例10 ３−アセトキシメチル−２−メチルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを無水酢酸中100℃で１時間撹拌し
た。溶媒留去後イソプロピルエーテルより再結晶し、表
記化合物1.62gを得た。
ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを無水酢酸中100℃で１時間撹拌し
た。溶媒留去後イソプロピルエーテルより再結晶し、表
記化合物1.62gを得た。
融 点 156.5〜157.5℃ NMR δ（CDCl3） 2.08（s,3H,COCH3）,2.43（s,3H,CH3）,4.53（s,2H,C
H2） 実施例11 ３−（α−ヒドロキシ）ブチル−２−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ３−ホルミル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール2.16gを乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶
かし、氷冷下、臭化ブチルマグネシウムのテトラヒドロ
フラン溶液0.01モルを滴下した。室温で１時間撹拌後、
氷水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム相よ
り、表記化合物1.80gを得た。
H2） 実施例11 ３−（α−ヒドロキシ）ブチル−２−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ３−ホルミル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール2.16gを乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶
かし、氷冷下、臭化ブチルマグネシウムのテトラヒドロ
フラン溶液0.01モルを滴下した。室温で１時間撹拌後、
氷水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム相よ
り、表記化合物1.80gを得た。
融 点 250.0〜252.0℃ NMR δ（CDCl3） 0.90（t,3H,CH2CH2 CH3 ）,2.22（s,3H,CH3）,5.07（t,1
H,CH） 実施例12 ３−（α−ヒドロキシ）ベンジル−２−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ３−ホルミル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール2.16gを乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶
かし、氷冷下、臭化フェニルマグネシウムのテトラヒド
ロフラン溶液0.01モルを滴下した。室温で１時間撹拌
後、氷水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
相より、表記化合物1.91gを得た。
H,CH） 実施例12 ３−（α−ヒドロキシ）ベンジル−２−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ３−ホルミル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール2.16gを乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶
かし、氷冷下、臭化フェニルマグネシウムのテトラヒド
ロフラン溶液0.01モルを滴下した。室温で１時間撹拌
後、氷水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
相より、表記化合物1.91gを得た。
融 点 122.5〜123.5℃ NMR δ（DMSO−d6） 2.27（s,3H,CH3）,6.23（s,1H,CH） 実施例13 ３−ブタノイルオキシメチル−２−メチルイミダゾ［2,
1−ｂ］ベンゾチアゾールシュウ酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.00g、無水酪酸5.00gをピリジン30ml中
100℃で１時間加熱。その後、反応液を乾固し、残渣を
酢酸エチルに溶かし水洗した。酢酸エチル相をぼう硝乾
燥後、減圧乾固した。残渣をアセトンに溶かし、これに
シュウ酸1.24gのアセトン溶液を加え、折出した結晶を
ろ取し、表記化合物3.15gを得た。
1−ｂ］ベンゾチアゾールシュウ酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.00g、無水酪酸5.00gをピリジン30ml中
100℃で１時間加熱。その後、反応液を乾固し、残渣を
酢酸エチルに溶かし水洗した。酢酸エチル相をぼう硝乾
燥後、減圧乾固した。残渣をアセトンに溶かし、これに
シュウ酸1.24gのアセトン溶液を加え、折出した結晶を
ろ取し、表記化合物3.15gを得た。
融 点 122.0℃（分解） NMR δ（DMSO−d6） 1.82（t,3H,CH2 CH3 ）,1.3〜1.7（m,2H,CH2）,2.28（t,2
H,CH2 CH3）,2.32（s,3H,CH3）,5.47（s,2H,CH2） 実施例14 ３−（３′,5′,5′−トリメチル）ヘキサノイルオキシ
メチル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ールシュウ酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.27gを乾燥ジメチルホルムアミド50ml
に懸濁し、これに60％水素化ナトリウム0.72g加え30分
間撹拌し、次に3,5,5−トリメチルヘキサン酸クロリド
3.18gを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水中
に注ぎ、クロロホルム抽出をし、クロロホルム相をぼう
硝で乾燥後、減圧乾固した。残渣をアセトン溶液に溶か
し、これにシュウ酸1.35gのアセトン溶液を加え、折出
した結晶をろ取し、表記化合物3.77gを得た。
H,CH2 CH3）,2.32（s,3H,CH3）,5.47（s,2H,CH2） 実施例14 ３−（３′,5′,5′−トリメチル）ヘキサノイルオキシ
メチル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ールシュウ酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.27gを乾燥ジメチルホルムアミド50ml
に懸濁し、これに60％水素化ナトリウム0.72g加え30分
間撹拌し、次に3,5,5−トリメチルヘキサン酸クロリド
3.18gを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水中
に注ぎ、クロロホルム抽出をし、クロロホルム相をぼう
硝で乾燥後、減圧乾固した。残渣をアセトン溶液に溶か
し、これにシュウ酸1.35gのアセトン溶液を加え、折出
した結晶をろ取し、表記化合物3.77gを得た。
融 点 116.0〜117.0℃ NMR δ（DMSO−d6） 0.74（s,9H,（CH3）３）,0.83（d,3H,CH3）,2.33（s,3
H,CH3）,5.50（s,2H,CH2） 実施例15 ３−ノナノイルオキシメチル−２−メチルイミダゾ［2,
1−ｂ］ベンゾチアゾールシュウ酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.27gを乾燥ジメチルホルムアミド50ml
に懸濁し、これに60％水素化ナトリウム0.72gを加え30
分間撹拌し、次にノナン酸クロリド3.18gを加え、室温
で３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホル
ム抽出をし、クロロホルム相をぼう硝で乾燥後、減圧乾
固した。残渣をアセトン溶液に溶かし、これにシュウ酸
1.35gのアセトン溶液を加え、折出した結晶をろ取し、
表記化合物4.03gを得た。
H,CH3）,5.50（s,2H,CH2） 実施例15 ３−ノナノイルオキシメチル−２−メチルイミダゾ［2,
1−ｂ］ベンゾチアゾールシュウ酸塩 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール3.27gを乾燥ジメチルホルムアミド50ml
に懸濁し、これに60％水素化ナトリウム0.72gを加え30
分間撹拌し、次にノナン酸クロリド3.18gを加え、室温
で３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホル
ム抽出をし、クロロホルム相をぼう硝で乾燥後、減圧乾
固した。残渣をアセトン溶液に溶かし、これにシュウ酸
1.35gのアセトン溶液を加え、折出した結晶をろ取し、
表記化合物4.03gを得た。
融 点 125.0℃（分解） NMR δ（DMSO−d6） 1.83（t,3H,CH3）,2.33（s,3H,CH3）,5.48（s,2H,CH3） 実施例16 ３−モルホリノメチル−２−メチルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール2.1
8gをエタノール40mlに懸濁させ、酢酸5ml、モルホリン
1.51g、続いて37％ホルマリン1.71mlの順に加え、室温
で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を乾固して得た残
渣をクロロホルムに溶かし、炭酸カリウム水で中和、水
洗した。クロロホルム相より、表記化合物2.50gを得
た。
ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール2.1
8gをエタノール40mlに懸濁させ、酢酸5ml、モルホリン
1.51g、続いて37％ホルマリン1.71mlの順に加え、室温
で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を乾固して得た残
渣をクロロホルムに溶かし、炭酸カリウム水で中和、水
洗した。クロロホルム相より、表記化合物2.50gを得
た。
融 点 173.0〜174.0℃ NMR δ（CDCl3） 2.35（s,3H,CH3）,3.75（s,2H,CH2） 実施例17 ７−メトキシ−３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ｝メチル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール ７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール2.48gをエタノール40mlに懸濁させ、酢酸5
ml、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン2.0g、続
いて37％ホルマリン1.71mlの順に加え、室温で２時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を乾固して得た残渣をクロロ
ホルムに溶かし、炭酸カリウム水で中和、水洗した。ク
ロロホルム相より、表記化合物3.60gを得た。
ペラジノ｝メチル−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール ７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール2.48gをエタノール40mlに懸濁させ、酢酸5
ml、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン2.0g、続
いて37％ホルマリン1.71mlの順に加え、室温で２時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を乾固して得た残渣をクロロ
ホルムに溶かし、炭酸カリウム水で中和、水洗した。ク
ロロホルム相より、表記化合物3.60gを得た。
融 点 183.5〜184.0℃ NMR δ（CDCl3） 2.35（s,3H,CH3）,2.75（m,4H,ピペラジン）,3.03（m,4
H,ピペラジン）,3.83（s,3H,OCH3）,3.85（s,3H,OCH3） 実施例18 ３−ピペリジノメチル−２−メチルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩
酸塩2.25gをエタノール30mlに懸濁させ、酢酸1ml、ピペ
リジン1.02g、続いて37％ホルマリン1.15mlの順に加
え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を乾固し
て得た残渣をクロロホルムに溶かし、炭酸カリウム水で
中和、水洗した。クロロホルム相より、表記化合物2.30
gを得た。
H,ピペラジン）,3.83（s,3H,OCH3）,3.85（s,3H,OCH3） 実施例18 ３−ピペリジノメチル−２−メチルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩
酸塩2.25gをエタノール30mlに懸濁させ、酢酸1ml、ピペ
リジン1.02g、続いて37％ホルマリン1.15mlの順に加
え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を乾固し
て得た残渣をクロロホルムに溶かし、炭酸カリウム水で
中和、水洗した。クロロホルム相より、表記化合物2.30
gを得た。
融 点 116.0〜117.0℃ NMR δ（DMSO−d6） 2.26（s,3H,CH3）,3.71（s,2H,CH2） 実施例19 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２−
メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩
酸塩2.25gをエタノール30mlに懸濁させ、酢酸1ml、Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミン1.45g、続いて37％ホルマ
リン1.15gの順に加え、室温で２時間撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出をし、クロロホルム
相をぼう硝で乾燥後減圧乾固し、表記化合物（油状物
質）2.83gを得た。
メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩
酸塩2.25gをエタノール30mlに懸濁させ、酢酸1ml、Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミン1.45g、続いて37％ホルマ
リン1.15gの順に加え、室温で２時間撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出をし、クロロホルム
相をぼう硝で乾燥後減圧乾固し、表記化合物（油状物
質）2.83gを得た。
融 点 −−−−− NMR δ（DMSO−d6） 2.09（s,3H,CH3）,2.28（s,3H,CH3）,3.60（s,2H,C
H2）,3.85（s,2H,CH2） 実施例20 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３
−メタノールメチルエーテル ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを乾燥ジメチルホルムアミド30ml
に懸濁させ、これに60％水素化ナトリウム0.50gを加え
て室温で30分間撹拌した。これに、更にヨウ化メチル1.
74gを加えて１時間撹拌した後、氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル相より、表記化合物1.41gを
得た。
H2）,3.85（s,2H,CH2） 実施例20 ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−３
−メタノールメチルエーテル ２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール−
３−メタノール2.18gを乾燥ジメチルホルムアミド30ml
に懸濁させ、これに60％水素化ナトリウム0.50gを加え
て室温で30分間撹拌した。これに、更にヨウ化メチル1.
74gを加えて１時間撹拌した後、氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル相より、表記化合物1.41gを
得た。
融 点 137.0〜138.0℃ NMR δ（CDCl3） 2.39（s,3H,CH3）,3.36（s,3H,OCH3）,4.73（s,2H,C
H2） 実施例21〜23 実施例20の方法に準じて、次表に示す化合物を合成し
た。
H2） 実施例21〜23 実施例20の方法に準じて、次表に示す化合物を合成し
た。
実施例24（錠剤の調製） 本発明化合物（実施例１） 250g 乳糖 620g コーンスターチ 400g ヒドロキシプロピルセルロース 20g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記した本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均
一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの5w/v％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤
とした。
一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの5w/v％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤
とした。
実施例25（カプセル剤の調製） 本発明化合物（実施例５） 250g 乳糖 620g アビセル 620g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記した本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリ
ン酸マグネシウムを均一になるまで十分混合した後、３
号カプセルに充てんし、１カプセル当たりの内容物の重
量150mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
ン酸マグネシウムを均一になるまで十分混合した後、３
号カプセルに充てんし、１カプセル当たりの内容物の重
量150mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
試験例１ アスピリン潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群７匹、対照群
14匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合
物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更にアス
ピリン200mg/kgを経口投与した。アスピリン投与７時間
後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で点状及び
線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測定し、潰
瘍指数並びに抑制率を算出した。
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群７匹、対照群
14匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合
物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更にアス
ピリン200mg/kgを経口投与した。アスピリン投与７時間
後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で点状及び
線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測定し、潰
瘍指数並びに抑制率を算出した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験例２ 水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群７匹、対照群
14匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合
物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に東大薬作型
ストレスケージを用いて22±１℃の水浴に剣状突起部ま
でを水浸し、６時間のストレス負荷を行った。ストレス
負荷後、ラットを頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出
し、顕微鏡下で点状及び線状のerosion（びらん）及び
潰瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出し
た。
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群７匹、対照群
14匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合
物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に東大薬作型
ストレスケージを用いて22±１℃の水浴に剣状突起部ま
でを水浸し、６時間のストレス負荷を行った。ストレス
負荷後、ラットを頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出
し、顕微鏡下で点状及び線状のerosion（びらん）及び
潰瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出し
た。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験結果：次表に示した。
試験例３ エタノール潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群５匹、対照群
４〜７匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験
化合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更に
無水エタノール5mg/kgを経口投与した。無水エタノール
投与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下
で点状及び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を
測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群５匹、対照群
４〜７匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験
化合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更に
無水エタノール5mg/kgを経口投与した。無水エタノール
投与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下
で点状及び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を
測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験結果：次表に示した。
試験例４ 胃酸分泌抑制作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群７匹、対照群
14匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合
物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、エーテル
麻酔下に幽門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔
下、胃を摘出し胃液を採取した。採取した胃液を４℃で
10分間遠心分離（2500rpm）し、上清を採取後、胃液量
及びpHメーターを用いて胃液pHを測定した。更に、Ｔ
pfer試薬及びフェノールフタレイン試薬でそれぞれ遊離
塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液の一部を用い
てAnsonのカゼイン（Casein）法に準じて、胃液中のペ
プシン分泌量を測定した。
８週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群７匹、対照群
14匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合
物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、エーテル
麻酔下に幽門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔
下、胃を摘出し胃液を採取した。採取した胃液を４℃で
10分間遠心分離（2500rpm）し、上清を採取後、胃液量
及びpHメーターを用いて胃液pHを測定した。更に、Ｔ
pfer試薬及びフェノールフタレイン試薬でそれぞれ遊離
塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液の一部を用い
てAnsonのカゼイン（Casein）法に準じて、胃液中のペ
プシン分泌量を測定した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験結果：次表に示した。
試験例５ 急性毒性 試験方法:ddy系雄性マウス（４〜５週齢、体重25〜35
g、１群２〜９匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁し
た被験化合物を経口投与した。その後７日間マウスの死
亡の有無を観察し、死亡数からプロビット（Probit）法
によりLD50値を算出した。
g、１群２〜９匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁し
た被験化合物を経口投与した。その後７日間マウスの死
亡の有無を観察し、死亡数からプロビット（Probit）法
によりLD50値を算出した。
試験結果：次表に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 61（Ｎｏ．６）Ｐ1220−1226（1988) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖ ｏｌ．24（Ｎｏ．１）Ｐ155−158 （1987)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子；低級アルキル基を、R2はヒドロ
キシアルキル基；ヒドロキシアルケニル基；−Ｃ（OH）
（R7）（R8）（R7及びR8はそれぞれ同一又は異なり、水
素原子，低級アルキル基，フェニル基を表す）；−CH2
−Ｏ−R9（R9は低級アルキル基，アルキルカルボニル
基，アルキルアミノカルボニル基，置換基を有するか又
は有しないベンジル基，ベンゾイル基，テノイル基を表
す）； −CH2−Ｎ（R10）（R11）（R10及びR11はそれぞれ同一
又は異なり、低級アルキル基，ベンジル基を、あるいは
R10及びR11はこれらが結合している窒素原子と一緒に、
置換基を有するか又は有しないピペラジノ基，ピペリジ
ノ基，モルホリノ基などの環を形成することができる基
を表す）を、R3,R4,R5及びR6はそれぞれ独立して水素原
子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ベンジルオキ
シ基；ハロゲンを表す。］ で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導
体又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】請求項１記載のイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63152116A JP2726999B2 (ja) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| US07/369,392 US4968708A (en) | 1988-06-22 | 1989-06-21 | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same |
| EP19890111294 EP0347880A3 (en) | 1988-06-22 | 1989-06-21 | Imidazo[2,1-b]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63152116A JP2726999B2 (ja) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01319487A JPH01319487A (ja) | 1989-12-25 |
| JP2726999B2 true JP2726999B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=15533410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63152116A Expired - Fee Related JP2726999B2 (ja) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968708A (ja) |
| EP (1) | EP0347880A3 (ja) |
| JP (1) | JP2726999B2 (ja) |
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| FR2679233B1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-10-15 | Synthelabo | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| EP0524055A1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2699921B1 (fr) * | 1992-12-30 | 1995-02-10 | Synthelabo | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| WO1995029922A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Methanol derivatives for treatment of retroviral infections especially hiv infections |
| EP0816366A4 (en) * | 1995-03-13 | 1998-07-08 | Nikken Chemicals Co Ltd | IMIDAZOTHIAZOL COMPOUNDS |
| CN111423563B (zh) * | 2020-05-25 | 2022-05-27 | 陕西师范大学 | 一种用于检测Fe3+的稠杂环共轭聚合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621126A5 (ja) * | 1974-02-07 | 1981-01-15 | Plantex Ltd | |
| JPS5283586A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Plantex Ltd | Imidazo*2*11b*thiazoles and medicine for controlling glycosuria |
| JPS5668685A (en) * | 1979-11-09 | 1981-06-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative and its preparation |
| JPS5671096A (en) * | 1979-11-16 | 1981-06-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 2-phenylimidazo 2,1-b- benzothiazole derivative |
| FR2463774A1 (fr) * | 1979-08-21 | 1981-02-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole |
| JPS56138196A (en) * | 1980-03-29 | 1981-10-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Imidazo (2,1-b)benzothiazole derivative |
| JPS5740492A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative |
| JPS57149288A (en) * | 1981-03-12 | 1982-09-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Imidazo(2,1-b)benzothiazole derivative |
| US4376769A (en) * | 1981-06-19 | 1983-03-15 | Schering Corporation | Substituted imidazo thiazoles thiazines, thiazepines and thiazocines |
| JPS58109491A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−フエニルイミダゾ〃２，１−ｂ「あ」ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| JPS5978194A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ−ルの新規誘導体およびその製造法 |
| JPS60258184A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-20 | Nippon Soda Co Ltd | イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体又はイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾ−ル誘導体及びそれらの製造方法 |
| HU200177B (en) * | 1985-06-18 | 1990-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
-
1988
- 1988-06-22 JP JP63152116A patent/JP2726999B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-21 EP EP19890111294 patent/EP0347880A3/en not_active Withdrawn
- 1989-06-21 US US07/369,392 patent/US4968708A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２４（Ｎｏ．１）Ｐ１５５−１５８（１９８７） |
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．６１（Ｎｏ．６）Ｐ１２２０−１２２６（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4968708A (en) | 1990-11-06 |
| EP0347880A3 (en) | 1991-05-29 |
| JPH01319487A (ja) | 1989-12-25 |
| EP0347880A2 (en) | 1989-12-27 |
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