JP2008519083A

JP2008519083A - アミノキナゾリン化合物

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Publication number: JP2008519083A
Application number: JP2007540540A
Authority: JP
Inventors: バーセル，スティーブン・ジョセフ; チェン，エイドリアン・ワイ−イン; タッカー，クシティジ・チャビルブハイ; ユン，ウェイヤ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-11-09
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2008-06-05
Also published as: RU2007121507A; AU2005304040B2; AU2005304040A1; KR100915481B1; KR20070085843A; EP1812409A1; WO2006050843A1; CA2586105A1; BRPI0517559A; RU2382034C2; US20090105477A1; MX2007005408A; US20060211715A1

Abstract

本発明は、式（１）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＸは明細書及び請求項に定義されたとおりである）の化合物に関する。本発明の化合物はＰＴＰ−１Ｂインヒビターであり、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｘは、式：

で示される基Ｘ−１であるか、
又はＸは、式：

で示される基Ｘ−２である
（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、及びヒドロキシ低級アルキルより成る群から各々独立して選ばれるが、ただし、Ｒ^１及びＲ^２は共に水素であり得ず；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニル、アリール低級アルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、及び式：

で示される置換基より成る群から各々独立して選ばれ；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノより成る群から選ばれ；

は、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルコキシである）］
で示されるアミノキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関するものである。

蛋白チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）は、細胞の増殖及び分化を調節するプロセスにおける重要酵素である。これらの酵素の阻害は、チロシンの燐酸化脱燐酸化が役割を果たす数多くのシグナル伝達経路の調節において役割を果たし得る。ＰＴＰ１Ｂは、このクラスの酵素の原型的成員としてしばしば使用される、特別な蛋白チロシンホスファターゼである。Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548は、蛋白チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリンシグナル伝達経路の負の調節因子であることを示し、この酵素のインヒビターが糖尿病の処置に有益となり得ることを示唆している。

ＰＴＰアーゼインヒビターは、糖尿病の処置のための潜在的な治療物質であると認識されている。例えば、Moeller et al., 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000；又はZhang, Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001を参照されたい。治療物質としてのＰＴＰアーゼインヒビターの有用性が、例えばExpert Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb. 2003などの幾つかの総説記事の中で議論のトピックとなっている。

ＰＴＰ−１Ｂのインヒビターは、１型及び２型糖尿病の制御又は処置、耐糖能の改善、及びインスリン感受性の改善に、それを必要とする患者において有用である。

本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノキナゾリン化合物を含む。本発明化合物はＰＴＰ１Ｂの強力なインヒビターである。したがって本発明は、糖尿病、肥満、及び糖尿病関連疾患を包含するＰＴＰ−１Ｂ仲介疾患を治療又は予防する医薬組成物及び方法をも包含する。

本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、単独又は組み合わされて（例えば、下記の定義による「低級アルコキシ」、「低級アルカノイル」、「低級アルキルアミノ」などの一部として）最大６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。「低級アルキル」、又は「低級アルコキシ」、「低級アルカノイル」、「低級アルキルアミノ」などのような低級アルキルの組み合わせの前にある「置換」は、その低級アルキル部分が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、及び置換アミノ、例えばジメチルアミノから独立して選ばれる１以上の基で置換されていることを意味する。好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル及び低級アルキルチオである。置換低級アルキル基の例は、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシプロピル、３−オキソブチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、２−ニトロプロピル、ベンジル（ｐ−クロロ−ベンジル及びｐ−メトキシ−ベンジルなど）、及び２−フェニルエチルが挙げられる。「ヒドロキシ低級アルキル」という語は、ヒドロキシで一置換又は二置換されている低級アルキル基を意味する。「アルコキシ低級アルキル」という語は、低級アルコキシで一置換されている低級アルキル基を意味する。

「低級アルコキシカルボニル」という語は、その水素が低級アルキルに置き換えられているカルボキシ基を意味する。

「低級アルコキシ」という語は、酸素原子を介して結合した低級アルキル基を意味する。非置換低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。「アルコキシ低級アルコキシ」は、Ｃ_１−３アルコキシで置換された低級アルコキシ基を意味する。「ヒドロキシ低級アルコキシ」は、ヒドロキシで一又は二置換された低級アルコキシ基を意味する。

「低級アルキルチオ」という語は、二価硫黄原子を介して結合した低級アルキル基、例えばメチルメルカプト又はイソプロピルメルカプト基を意味する。「低級アルキルスルフィニル」という語は、スルフィニル基の硫黄原子を介して分子の残部に結合した、上記定義による低級アルキル基を意味する。「低級アルキルスルホニル」という語は、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残部に結合した、上記定義による低級アルキル基を意味する。

「低級アルカノイル」という語は、カルボニル基を介して分子の残部に結合した低級アルキル基を意味し、先の定義の意味では、ホルミル（メタノイル）、アセチル、プロピオニル等のような基を包含する。「ペルフルオロ低級アルカノイル」という語は、カルボニル基を介して分子の残部に結合したペルフルオロ低級アルキル基を意味する。「低級アルカノイルアミノ」は、アミノ基を介して分子の残部に結合した低級アルカノイル基を意味する。「低級アルキルアミノ」は、アミノ基を介して分子の残部に結合した低級アルキル基を意味する。

「カルバモイル」という語はカルボキサミド置換基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２を意味する。「低級アルキルカルバモイル」という語は、アミドの水素原子の一方又は両方が独立して低級アルキルに置き換えられていることを意味する。

「シクロアルキル」という語は、非置換又は置換３〜６員炭素環式環を意味する。本発明による有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、置換低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及び置換アミノである。好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル及びベンジルである。

「ヘテロシクロアルキル」という語は、炭素原子のうち１又は２個がＯ、Ｓ及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子に置き換えられている、非置換又は置換５〜６員炭素環式環を意味する。「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して分子の残部に結合したヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して結合したヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル及びモルホリニルである。本発明による有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、置換低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及び置換アミノである。本発明による有用な好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びベンジルである。

「アリール」という語は、非置換、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノから選ばれる１〜３個の慣用の置換基で置換されている、単環式芳香族基、例えばフェニルを意味する。本発明に従って使用できるアリール基の例は、非置換フェニル、ｍ−又はｏ−ニトロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ｍ−ペルフルオロフェニルなどである。

「アリールオキシ」という語は、酸素原子を介して結合した、前記定義によるアリール基を意味する。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。

「低級アルケニル」という語は、任意の隣接する２個の炭素原子の間に位置する二重結合を伴う２〜６個の炭素原子を有するアルケン基を意味する。

「低級アルキニル」という語は、任意の隣接する２個の炭素原子の間に位置する三重結合を伴う２〜６個の炭素原子を有するアルキン基を意味する。

「ヘテロアリール」という語は、独立してＮ、Ｓ又はＯである１〜３個のヘテロ原子を含む、非置換又は置換５又は６員単環式ヘテロ芳香環を意味する。例は、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、オキサゾリル、及びフリルである。「アリール」のため上に定義した置換基は、ヘテロアリールの定義に包含される。

「ペルフルオロ低級アルキル」という語は、低級アルキル基の全水素がフッ素に置き換わっている低級アルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ低級アルキル基はトリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルである。

「アミノスルホニル」という語は、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残部に結合したアミノ基（ここで、このアミノは場合によりメチル又はエチルでさらに一又は二置換されていてもよい）を意味する。

「スルホニルアミノ」という語は、アミノ基の窒素原子を介して分子の残部に結合したスルホニル基（ここで、このスルホニル基は場合によりメチル又はエチルでさらに置換されていてもよい］を意味する。

「アロイル」という語は、カルボニル基を介して分子の残部に結合した、前記定義によるアリール又はヘテロアリールを意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル、３−シアノベンゾイルなどである。

「アリール低級アルコキシ」という語は、１個の水素原子がアリール基に置き換えられている低級アルコキシ基を意味する。ベンジルオキシが好ましい。

「薬学的に許容される塩」という語は、式Ｉ、Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、適切な非毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸及び硝酸といった無機酸から誘導される塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、蓚酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などといった有機酸から誘導される塩を包含する。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドから誘導される塩を包含する。薬学的化合物（例えば薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解度を得るための、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995)のpp.196及び1456-1457を参照されたい。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含む：

［式中、Ｘは、式：

で示される基Ｘ−１であるか、
又はＸは、式：

で示される基Ｘ−２である
（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルより成る群から各々独立して選ばれるが、ただしＲ^１及びＲ^２は共に水素であり得ない）］。この低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、及びヒドロキシ低級アルキル基は最大４個の炭素原子を有するのが好ましく、Ｃ_１−４アルキル及びヒドロキシＣ_１−３アルキルがより好ましく；Ｒ^１又はＲ^２のうち一方が水素であるのが最も好ましい。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニル、アリール低級アルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、及び式：

で示される置換基より成る群から各々独立して選ばれる。

Ｒ^３及びＲ^７のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである。塩素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルチオ、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ（これはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選ばれる基で置換されている）がさらに好ましい。

Ｒ^４及びＲ^６のための好ましい置換基は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである。水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルチオ、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ（これはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選ばれる基で置換されている）がさらに好ましい。水素がより好ましい。

Ｒ^５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノより成る群から選ばれる。水素が好ましい。

は、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ^８及びＲ^９は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリール、及びアリール低級アルコキシより成る群から各々独立して選ばれる。

本発明による好ましい化合物は、式（Ｉ）：

［式中、Ｘは、式：

で示される基Ｘ−１であるか、
又はＸは、式：

で示される基Ｘ−２である
（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、及びヒドロキシ低級アルキルより成る群から各々独立して選ばれるが、ただしＲ^１及びＲ^２は共に水素であり得ず；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニル、アリール低級アルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、及び式：

で示される置換基より成る群から各々独立して選ばれ；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノより成る群から選ばれ；

は、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルコキシである）］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である。

上の定義による式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが、式：

で示される基Ｘ−１であるか、
又は、Ｘが、式：

で示される基Ｘ−２である
［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、及びヒドロキシ低級アルキルより成る群から各々独立して選ばれるが、ただしＲ^１及びＲ^２は共に水素であり得ず；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、アルカノイル、アロイル、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニル、アリール低級アルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、及び式：

で示される置換基より成る群から各々独立して選ばれ；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノより成る群から選ばれ；

は、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルコキシである］、化合物である。

本発明の好ましい態様は、式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は前記と同意義である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。

Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである、上記定義による化合物が好ましい。

Ｒ^６のみが水素であるそれらの化合物が好ましい。その他の好ましい化合物は、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が水素である化合物である。

その他の好ましい化合物は、Ｒ^６及びＲ^４又はＲ^６の一方だけが水素である化合物である。これらの化合物のうち、水素ではないＲ^４又はＲ^６が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである化合物が好ましい。

本発明に係るその他の好ましい化合物は、Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである化合物である。より好ましくは、Ｒ^３及びＲ^７は、各々独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである。

その他の好ましい化合物は、Ｒ^１又はＲ^２が水素である化合物である。これらの化合物のうち、水素ではないＲ^１又はＲ^２が、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである化合物が好ましい。

本発明に係るその他の好ましい化合物は、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである化合物である。これらの化合物のうち、Ｒ^６のみが水素である化合物が好ましく、Ｒ^６及びＲ^４又はＲ^６の一方だけが水素である化合物がより好ましい。これらの化合物のうち、水素ではないＲ^４又はＲ^６が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである化合物が好ましい。

その他の好ましい化合物は、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が水素である化合物である。

水素ではないＲ^１又はＲ^２が、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである上記定義による化合物が好ましい。

本発明に係る好ましい化合物は、Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである化合物、より好ましくは、Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである化合物、さらに好ましくは、Ｒ^３及びＲ^７が、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルチオ、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ（これはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選ばれる基で置換されている）である化合物である。

好ましくは、水素ではないＲ^１又はＲ^２は、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである。

本発明に係るもう一つの好ましい態様は、式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｒ^９及び

は前記と同意義である］
で示される、上記定義による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。

好ましくは、Ｒ^１又はＲ^２は水素である。さらに、Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル又はハロゲンであるそれらの化合物が好ましい。好ましくは、水素ではないＲ^１又はＲ^２は、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである。

上に記載した式（Ｉ）の好ましい化合物は、
７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ−４メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−プロピル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−プロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−フェニル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［アミノ−７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］エタノール、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２，３，５，６−テトラメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール、
７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
１−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール、
３−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−ビフェニル−３−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−ビフェニル−２−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（３−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド、
７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
７−（４−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
１−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩、
１−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−ベンゾニトリル、
２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノール、
７−（２−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３，５−ジフルオロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２，４，６−トリス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［４−クロロ−２，３，５，６−テトラキス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−エチル−３−メチル−ベンズアミド、
７−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−６−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ベンズアミド、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノール、
７−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−エタノール、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン、
Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド、
７−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
７−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］−エタノール、
２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩、
２−（Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸メチルエステル、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸、
［４−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イル−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（３，５−ジフルオロ−２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、及び
７−（２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
より成る群から選ばれる化合物及びその薬学的に許容される塩である。

上に記載した式（Ｉ）の、特に好ましい化合物は、
７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ−４メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−プロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［アミノ−７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール、
７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−ビフェニル−２−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド、
７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノール、
７−（２−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−エチル−３−メチル−ベンズアミド、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ベンズアミド、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−エタノール、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン、
７−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
７−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
２−（Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸メチルエステル、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、及び
７−（２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
より成る群から選ばれる化合物及びその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）の化合物は個別に好ましく、それらの生理学的に許容される塩もまた個別に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉Ｃ原子を持つことができ、故にエナンチオマー混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在し得る。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物を官能基の所で誘導体化して、インビボで親化合物に変換できる誘導体を提供できるという事が理解できるであろう。

本発明はさらに、式（II）：

の化合物を、化合物（ＨＯ）_２Ｂ−Ｘと反応させる［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記と同意義である］ことを含む、上記定義による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものである。

本発明はまた、上に記載のプロセスによって製造される、上記定義による式（Ｉ）の化合物に関するものである。

式（Ｉ）、（II）及び（ＨＯ）_２Ｂ−Ｘの化合物は当技術分野で公知の方法によって製造できるか、又は下記の方法若しくはその類似法によって製造できる。別途指摘のない限り、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記と同意義である。

本発明はさらに、上記定義による式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物に関するものである。

本発明のもう一つの態様は、治療的活性物質として使用するための、特にＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患、特に高血糖濃度を随伴する疾患、とりわけ１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療及び／又は予防のための治療的活性物質として使用するための、上記定義による化合物に関するものである。

本発明はさらに、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置、特に高血糖濃度を随伴する疾患、とりわけ１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、上記定義による式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を包含する。

本発明はさらに、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患、特に高血糖濃度を随伴する疾患、とりわけ１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療的及び／又は予防的処置のための、上記定義による式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。

本発明はさらに、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患、特に高血糖濃度を随伴する疾患、とりわけ１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、上記定義による式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。

静脈内、筋肉内、経口又は吸入投与が好ましい使用形態である。有効量で本発明化合物を投与する用量は、個々の活性成分の性質、患者の年齢及び要件ならびに投与方法に依存する。用量は任意の慣用の手段、例えば用量限定治験によって決定できる。一般に、一日あたり約０．１〜２０mg/kg（体重）が好ましく、一日あたり０．５〜１０mg/kgが特に好ましい。

本発明はさらに、薬学的有効量の本発明化合物及び薬学的に許容される担体を含有する薬用組成物を含む。このような組成物は任意の慣用の手段で製剤化できる。錠剤又は顆粒剤は、一連の結合剤、増量剤、担体又は希釈剤を含有できる。液体組成物は、例えば無菌の水混和性溶液の形態とすることができる。カプセル剤は、活性成分の他に増量剤又は増粘剤を含有できる。さらに、香気改善添加物、ならびに保存剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤として通常使用される物質、ならびに浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤及びその他の添加剤を存在させ得る。

前記の担体材料及び希釈剤は、任意の慣用の薬学的に許容される有機又は無機物質、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなどを含み得る。

経口単位投薬形態、例えば錠剤及びカプセル剤は、好ましくは１mg〜２５０mgの本発明化合物を含有する。本発明化合物は慣用の手段によって製造できる。

本発明によれば、本発明化合物及びその薬学的に許容される塩は、高血糖濃度を随伴する疾病の制御又は予防に有用である。本発明に関連する好ましい適応は、糖尿病に関連する適応である。

用量は広範囲に変えることができ、無論、個々の具体的各症例の要件に対して調整しなければならない。経口投与の場合、成人の用量は一日あたり約１mg〜１０００mgの式Ｉの化合物、又は対応量の薬学的に許容されるその塩とすることができる。一日用量は１回投与又は分割投与で投与でき、さらに、それが指示されていると判明した場合は上限を超えることもできる。

本発明の化合物の製造方法を、以下のスキームに述べる。本明細書の全てのスキーム及び実施例において、全ての炭素及びヘテロ原子は、記号又は結合線を書くことで構造的に表現されているが、適切な数の水素原子を伴って、原子価を適切に完成することが理解される。

スキーム１は、Hynes, J; Tomazic, A; Parrish, C; Fetzer, O. Journal of Heterocyclic Chemistry (1991), 28(5), 1357-63により記載された手順に従って、７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミンの調製を示す。

化合物ＩＩ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ml）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルＩ（５．２４ｇ、２６．２mmol）及びグアニジン炭酸塩（９．４５ｇ、５２．５mmol）の混合物を、窒素下にて１５０〜１６０℃で２４時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体に水（１５０ml）、続いて水酸化アンモニウム水溶液（５ml）をｐＨが８〜９になるまで加えた。これにより、非常に細かい黄色の固体が得られ、それを水、続いてエーテル、次にｎ−ペンタンで洗浄して、７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミンＩＩ（６．１８ｇ、９８．７％）を淡黄色の固体として得た。

下記スキーム２に一般合成工程を示し、実施例に概要方法の詳細な説明を示す：

化合物ＩＩＩ：カップリング反応を、従来のアリールカップリング方法、例えば、Suzukiカップリング方法：(a) Suzuki et al., synth.commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martin et al., Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513により実施することができる。

７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミンＩＩのSuzukiカップリングを実施するのに使用される典型的な条件は、商業的に適切なアリール又は複素芳香族ボロン酸若しくはエステル類（例えば、Arがアリールとして定義されている場合）のいずれかをカップリングパートナーとして使用することを含み、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、又はトリエチルアミン溶液のような塩基水溶液中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、エタノール水溶液、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はエチレングリコールのような適切な溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲にて２〜１８時間で、化合物ＩＩＩを得る。代替的に、従来のアリール又は複素環式芳香族カップリングパートナーをStilleカップリング、例えばStille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508に使用することによりカップリング反応を実施することができる。

Stille反応を実施するのに使用される典型的な条件は、有機スズをカップリングパートナーとして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、フッ化カリウム又は塩化リチウムのような塩を使用することを含み、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエチレングリコールのような適切な無水溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲にて２〜１８時間で、化合物ＩＩＩを得る。

化合物ＩＶ：化合物ＩＩＩを次に−５０℃〜室温にて、水素化ナトリウム及び様々なハロゲン化物（例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３が上記と同義である、Ｒ_１Ｂｒ、Ｒ_２Ｂｒ、Ｒ_３Ｂｒ又はＲ_１Ｉ、Ｒ_２Ｉ、Ｒ_３Ｉ）のような適切な塩基で更にアルキル化して、モノ−、ジ−又はトリ置換化合物ＩＶを得る。アルキル化の制御は、使用するハロゲン化物の適切な当量を選択することで制御できる。下記スキーム３に代替的な一般合成工程を示し、実施例に概要方法の詳細な説明を示す。

化合物Ｖ：５Ｌの３口丸底フラスコに、７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミンＩＩ（２９２．９ｇ、１２２５mmol）、続いて２−メトキシエタノール（６００ml）及び脱イオン水（１．８４Ｌ）中の水酸化ナトリウム（２９４ｇ、７３５０mmol）の溶液を充填した。次に混合物を３時間還流すると、一定のアンモニア発生が認められた。予期しない融解を避けるために、黄色の反応溶液を６５℃まで一晩ゆっくりと冷却した。得られた反応物を中和し、氷浴冷却で１２Ｎ塩酸（〜５５０ml）を滴下してｐＨ５．５に酸性化し、キャンバスフィルターパッドで濾過して白色の固体ケーキを回収した。固体ケーキを約２Ｌの脱イオン水ですすぎ、２５torrにて６０℃で一晩、ゆっくりと窒素を流しながら吸引乾燥して、２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−オールＶ（２８７．１４ｇ、９６％）を白色の粉末として得た。

化合物ＶＩ：典型的なビルスマイヤー（Vilsmeier）塩素化条件を、Daluge et al, U.S. Pat No. 5,917,042により記載のように実施する。

ビルスマイヤー塩素化２−アミノ−キナゾリン−４−オールを、トルエン、クロロアルケン類又はクロロアルカン類のような不活性溶媒中で行ってもよい。塩素化を０℃〜１００℃で行うことができる。反応時間は、通常１２〜４８時間である。装備した３Ｌの３口丸底フラスコに２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−オールＶ（３３．６０ｇ、１４０mmol）、クロロホルム（１．５Ｌ）及びクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド（５８．５１ｇ、４４８mmol、３．２当量）を充填し、窒素下で還流温度まで温めた。約１時間後に懸濁液が黄色の溶液になり、塩酸スクラバーを通して塩酸ガスを発生させて１６時間撹拌しながら還流した。得られた暗色の懸濁液を、＜５℃まで冷却し、氷水８００mlを加えた。固体炭酸ナトリウム一水和物を、ｐＨが〜８に達するまでゆっくりと加えた。層を分離し、有機層を水（２×４００ml）、続いてブライン（４００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ’−（７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンＶＩを橙色の固体（４９．７ｇ）として得た。

６Ｎ塩酸又は１．５ＭＫＨ_２ＰＯ_４（８５％リン酸でｐＨ６に調整した）のどちらかの溶液を、溶液をｐＨが〜３になるまでＮ’−（７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンＶＩに加え、Ｎ’−（７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンＶＩからＮ−（７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ホルムアミドＶＩＩへ加水分解するまで、得られた反応混合物を室温で２４時間〜４８時間撹拌した。

これらのモノ−又はジ−置換７−ブロモ−Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩＩＩを、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールのような還流溶媒中で、過剰量のアミン類（例えば、Ｒ_１、Ｒ_２が上記と同義である、Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ）で還流することにより、又はDaluge et al, U.S. Pat No. 5,917,042に記載の同様の反応により、中間体Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ホルムアミドＶＩＩから直接合成できる。

化合物ＩＶ：カップリング反応を、従来のアリールカップリング方法、例えば、Suzukiカップリング方法：(a) Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et al, J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martin et al., Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513により実施することができる。

７−ブロモ−Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩＩＩのSuzukiカップリングを実施するのに使用される典型的な条件は、商業的に適切なアリール又は複素芳香族ボロン酸若しくはエステル類（例えば、Ａｒがアリールとして定義されている場合）のどちらかをカップリングパートナーとして使用することを含み、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム又はトリエチルアミン溶液のような塩基水溶液中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、エタノール水溶液、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエチレングリコールのような適切な溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲にて２〜１８時間で、化合物７−アリール置換Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＩＶを得る。

代替的に、カップリング反応を、Stilleカップリング（例えば、Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508）を使用して従来のアリール又は複素芳香族カップリングパートナーにより実施することができる。

Stille反応を実施するのに使用される典型的な条件は、有機スズをカップリングパートナーとして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、フッ化カリウム又は塩化リチウムのような塩を使用することを含み、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエチレングリコールのような適切な無水溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲にて２〜１８時間で、６−アリール置換７−アリール置換Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＩＶを得る。

下記スキーム４に、スキーム７に記載のSuzuki、Stille又は他の遷移金属触媒カップリングのカップリングパートナーとして使用する、適切な置換ブロモアリールＸを合成する１つの方法を示す。

適切な置換ブロモアリールＸ（式中、Ａが、水素、ハロゲン、モノ、ジ、トリ若しくはテトラ置換アルキル、又はアルコキシであり、Ｇが、アルコキシ、環式又は非環式アミン類である）を、市販のブロモベンゼン類ＩＸ（式中、Ａは、水素、ハロゲン、モノ、ジ、トリ若しくはテトラ置換アルキル、又はアルコキシであり、Ｚは、モノ、ジ、トリ若しくはテトラフルオロ置換化合物である）から、従来のフッ化物置換方法を使用して、炭酸カリウム、炭酸セシウム類又は水素化ナトリウムのような塩基で、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような適切な無水溶媒中又は溶媒なしで、２５℃〜１２５℃の温度範囲にて２〜１８時間、フッ化物イオンをアミン又はアルコキシに置き換えることで製造できる。フッ化物置換反応を、 (a) Vlasov, J. Fluorine Chem. 1993, 61, 193 (b) Clark, Chem. Rev. 1980, 80, 429 (c) Yakobson et al., Synthesis. 1983, 169により概説された手順、又は上記の論文に記載された参考文献（式中、ＩＸは複数のＦを有する）に従って行い、モノ、ジ、トリ若しくはテトラ置換生成物を得ることができる。

下記スキーム５に、スキーム７に記載のSuzuki、Stille又は他の遷移金属触媒カップリングのカップリングパートナーとして使用する、適切な２，６−ヘテロ二官能性ハロアリールＸＩＩを合成する１つの方法を示す。

適切な置換２，６−ヘテロ二官能性ハロアリールＸＩＩ（式中、Ｅは、ブロモ又はヨードであり、Ｆは、水素、ハロゲン、モノ、ジ、トリ若しくはテトラ置換アルキル、アルコキシ、又はチオアルコキシであり、Ｈは、チオアルコキシ、アルコキシ、又は環式若しくは非環式アミン類である）を、市販アニリン類ＩＸ（式中、Ａは、水素、ハロゲン、モノ、ジ、トリ若しくはテトラ置換アルキル、又はアルコキシであり、Ｚは、モノ、ジ、トリ若しくはテトラハロゲン置換化合物である）から、アニリン類を対応するハロゲン類にジアゾ化することで製造できる。２，６−ヘテロ二官能性ハロアリールＸＩＩの複数工程合成を、Sienkowska M, Benin V, Kaszynki Tetrahedron 2000, 56, 1675により記載の手順及びその中に引用された参考文献に従って正確に行った。

下記スキーム６に、スキーム７に記載のSuzuki、Stille又は他の遷移金属触媒カップリングのカップリングパートナーとして使用する適切な２，６二官能性ハロアリールＸＩＩを合成する１つの方法を示す。

適切な置換２，６二官能性ハロアリールＸＩＩＩ（式中、Ｅは、ブロモ又はヨードであり、Ａは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級トリフルオロアルキル、低級アルコキシ、チオアルコキシ、シアノ又はニトロである）を、市販の２，６二官能性安息香酸ＸＩから下記の文献の手順に従って合成できる。

カルボン酸のエステル化についての標準的な文献の手順は、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience: NY, 2001, pp. 484-491及びその中に引用された参考文献を参照のこと。

カルボン酸のアミノ化についての標準的な文献の手順は、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience: NY, 2001, pp. 508-515及びその中に引用された参考文献を参照のこと。

カルボン酸からのアルデヒド類についての標準的な文献の手順は、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience: NY, 2001, pp. 553-554及びその中に引用された参考文献を参照のこと。

ケトン類についての標準的な文献の手順は、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience: NY, 2001, pp. 1678-1680及びその中に引用された参考文献を参照のこと。

市販されていない２，６二官能性安息香酸ＸＩを、(a) Huszthy, P; Kontos, Z; Vermes, B; Pinter, A. Tetrahedron (2001), 57, 4967-4975. (b) Denny, W. A; Atwell, G. J; Rewcastle, G. W; Baguley, B. C. J. Med. Chem. 1987, 30, 658-63. (C) Rewcastle, G. W; Denny, W. A. Synthesis 1985, 2, 217-30. (d) Atwell, G. J; Rewcastle, G. W; Baguley, B. C; Denny, W. A. J. Med. Chem. 1990, 33, 1375-9. (e) Mongin, F; Desponds, O; Schlosser, M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2767-70により記載の文献の手順に従って調製する。

下記スキーム７に、ブロモアリールＸ、２，６−ヘテロ二官能性ハロアリールＸＩＩ又は２，６二官能性ハロアリールＸＩＩＩから、Suzuki又はStilleカップリングによりＮ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＩＶを製造する他の代替可能性を示す。

モノ−又はジ−置換７−ブロモ−Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミン７−ブロモ−Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩＩＩを、そのカップリングパートナーであるビス（トリブチルスズ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、フッ化カリウム又は塩化リチウムのような塩と、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエチレングリコールのような適切な無水溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲で２〜１８時間反応させて、有機スズＸＩＩＩａを調製できる。

次に、適切な市販の置換ブロモアリールＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（又はスキーム４〜６に記載された手順に従って調製）を、有機スズＸＩＩＩａと、カップリング反応（従来のアリール又は複素芳香族カップリングパートナーをStilleカップリング、例えば、Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508に使用することにより実施することができる）によりカップリングできる。

Stille反応を実施するのに使用される典型的な条件は、有機スズをカップリングパートナーとして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、フッ化カリウム又は塩化リチウムのような塩を使用することを含み、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエチレングリコールのような適切な無水溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲で２〜１８時間で、６−アリール置換７−アリール置換Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＩＶを得る。

代替的に、アリール［１，３，２］ジオキサボロランＸＩＶを、モノ−又はジ−置換７−ブロモ−Ｎ４−アルキル−キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩＩＩをそのカップリングパートナーであるビス（ピナコラート）ジボラン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、酢酸カリウムのような塩と、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エチレングリコール又はＤＭＳＯのような適切な無水溶媒中、２５℃〜１２５℃の温度範囲で２〜１８時間反応させて調製できる。例えば、(a) Suzuki et al., Synth.Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki,Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martin et al., Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513。

次に、適切な市販の置換ブロモアリールＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（又はスキーム４〜６に記載された手順に従って調製）を、例えば、Suzukiカップリング法：(a) Suzuki et al., Synth.Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749- 1758, (c) Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martin et al., Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513を使用したカップリング反応により、アリール［１，３，２］ジオキサボロランＸＩＶとカップリングできる。

以下の実施例において、最終組成物を遊離塩基として精製するか、又はＴＦＡ勾配を用いた逆相ＨＰＬＣを使用してトリフルオロ酢酸塩として調製した。

実施例
実施例１

スキーム２に記載のように調製して、エタノール（２５ml）及びエチレングリコールジメチルエーテル（２５ml）中の７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミンＩＩ（０．６９ｇ、２．８８６mmol）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１ｇ、０．６１４mmol）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６．０ml）及び２，５−ジメチルフェニルボロン酸（０．８６ｇ、５．７３mmol）と窒素下にて室温で混合した。得られた反応混合物を８５℃で１．５時間加熱した。次に反応物を冷却し、水で希釈し、９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液（３×１００ml）で抽出した。得られた合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液に充填した。７−（２，５−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン（６１４．２mg、８０．５％）を、明褐色の固体として得た。

無水Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）中の７−（２，５−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン（５１０mg、１．９２９mmol）及びヨードメタン（０．１１ml、１．７６７mmol）の溶液を、窒素下にて−５℃で撹拌し、油状物分散体（３５０mg、８．７５mmol）中の６０％水素化ナトリウムで処理すると、穏やかにガスが発生した。得られた混合物を水に注ぎ、９／１塩化メチレン／メタノール溶液で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９：１塩化メチレン／メタノール）により、７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（６１．１mg、１１．４％）を淡黄色の固体として得た。

同様に、実施例２〜２９の化合物を以下のように得た：

実施例２

７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４（Ｍ^＋）３１８．１０９２、実測値３１８．１０７８。

実施例３

７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４（Ｍ^＋）３３２．１２４９、実測値３３２．１２４０。

実施例４

７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−メチル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１３Ｈ_１２Ｎ_４Ｓ（Ｍ^＋）２５６．０７８２、実測値２５６．０７９０。

実施例５

７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１４Ｈ_１４Ｎ_４Ｓ（Ｍ^＋）２７０．０９３９、実測値２７０．０９３７。

実施例６

７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンから調製し、Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４（Ｍ^＋）２６４．１３７５、実測値２６４．１３７４。

代替的に、スキーム３に従って、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ml）中の７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミンＩＩ（４．０２ｇ、１６．８１mmol）及びヨードメタン（０．９５ml、１５．２６mmol）の溶液を、窒素下にて−５℃で撹拌し、油状物分散体（３．１ｇ、７７．５０mmol）中の６０％水素化ナトリウムで処理すると、穏やかにガスが発生した。得られた混合物を水に注ぎ、９／１塩化メチレン／メタノール溶液で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９：１塩化メチレン／メタノール）により、７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンＸＩＩＩ（１．４３ｇ、３３．６％）をオフホワイトの固体として得た。

代替的に、７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンＩＸを、スキーム３に記載のように調製した。

上記のように装備した２Ｌの３口丸底フラスコに、２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−オールＶ（７２ｇ、３００mmol）、クロロメチレン−ジメチルイミニウムクロリド（１１７．６ｇ、９００mmol）及び乾燥ＣＨＣｌ_３（９００ml）を充填し、２５時間還流した。暗橙色の混合物を減圧下で濃縮乾固して、次に１．５ＭＫＨ_２ＰＯ_４（６００ml）を加え、８５％リン酸でｐＨ６に調整した。添加後、溶液のｐＨを〜３にし、それを室温で２時間撹拌した。混合物のＴＬＣ分析がいまだかなりの中間体を示したので、混合物を６０℃まで２時間温め、次に室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ６にし、固体を濾過により回収し、次に水ですすいだ。湿った固体を水中のＴＨＦ（４００ml）及び４０％メチルアミン（２００ml）と合わせ、室温で１時間撹拌した。初め、固体の大部分は溶液に溶け、次に反応物がすぐに濃縮した。得られた反応混合物を６０℃まで２時間温めた。次に反応物を減圧下で濃縮して乾燥スラリーにし、固体を濾過により回収した。固体をアセトン／メタノール混合物６００mlで沸騰させ、固体を濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣（〜７０ｇ）をＴＨＦ中に溶解し、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）８７ｇを加え、次に減圧下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２でスラリーにし、ＣＨ_２Ｃｌ_２に装填したシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）５１７ｇのカラムの頂上に適用した。カラムを塩化メチレンで、続いて１％ＮＥｔ_３を含むＴＨＦ中の１０％、２０％、２５％、４０％塩化メチレンで溶離して、７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンＸＩＩＩ（３５．４４ｇ、４６．７％）を白色の固体として得た。

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンＸＩＩＩ（４．３５ｇ、１７．１９mmol）、エタノール（８０ml）、エチレングリコールジメチルエーテル（８０ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３７ｇ、３．７８２mmol）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）及び２−トリルボロン酸（４．０９ｇ、３０．０８mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。次に得られた反応混合物を冷却し、水で希釈し、９０：１０：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル（５mg）を加え、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで充填し、これで溶離して、Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン（３．５４ｇ、７７．９％）をオフホワイトの泡状物として得た。

実施例７

７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４（Ｍ^＋）２７８．１５３１、実測値２７８．１５３１。

実施例８

７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４（Ｍ^＋）２７８．１５３１、実測値２７８．１５２８。

実施例９

７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４（Ｍ^＋）２９２．１６８８、実測値２９２．１６９２。

実施例１０

７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−エチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４（Ｍ^＋）２７８．１５３１、実測値２７８．１５３１。

実施例１１

７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１９Ｈ_２２Ｎ_４（Ｍ^＋）３０６．１８４４、実測値３０６．１８３８。

実施例１２

７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−プロピル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４（Ｍ^＋）２９２．１６８８、実測値２９２．１６８１。

実施例１３

７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を褐色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２１Ｈ_２６Ｎ_４（Ｍ^＋）３３４．２１５７、実測値３３４．２１５０。

実施例１４

７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４（Ｍ^＋）２９２．１６８８、実測値２９２．１６９１。

実施例１５

７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２０Ｈ_２４Ｎ_４（Ｍ^＋）３２０．２００１、実測値３２０．２００７。

実施例１６

７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−プロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１９Ｈ_２２Ｎ_４（Ｍ^＋）３０６．１８４４、実測値３０６．１８３８。

実施例１７

７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２２Ｈ_２８Ｎ_４（Ｍ^＋）３４８．２３１４、実測値３４８．２３１７。

実施例１８

７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）３５６．１６３９、実測値３５６．１６３７。

実施例１９

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを明黄色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４（Ｍ^＋）３００．１１８６、実測値３００．１１８５。

実施例２０

７−（２−エチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４（Ｍ^＋）２７８．１５３１、実測値２７８．１５３０。

実施例２１

７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを褐色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ^＋）３１０．１４３０、実測値３１０．１４２９。

実施例２２

Stilleカップリングを使用して、スキーム６に記載のように調製し、Ｎ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び４−ヨード−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールから、Ｎ４−メチル−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として得た；Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_６についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８３。

実施例２３

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを淡黄色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４（Ｍ^＋）２８６．１０３０、実測値２８６．１０３４。

実施例２４

７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを淡黄色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４（Ｍ^＋）３１８．０４３９、実測値３１８．０４３６。

実施例２５

７−（２−イソプロピル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４（Ｍ^＋）２９２．１６８８、実測値２９２．１６８９。

実施例２６

７−（２−イソプロピル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１９Ｈ_２２Ｎ_４（Ｍ^＋）３０６．１８４４、実測値３０６．１８４５。

実施例２７

７−（２−エチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを明黄色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４（Ｍ^＋）２９２．１６８８、実測値２９２．１６８０。

実施例２８

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−ブロモ−フェニルボロン酸から、７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として得た；Ｃ_１５Ｈ_１３ＢｒＮ_４についてのＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３０。

実施例２９

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−フェニルボロン酸から、Ｎ４−メチル−７−フェニル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１４Ｎ_４（Ｍ^＋）２５０．１２１８、実測値２５０．１２１５。

実施例３０

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−ブロモ−フェニルボロン酸から、７−（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として得た；ＥＩ−Ｃ_２１Ｈ_１７ＢｒＮ_４についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０６。

実施例３１

上記のように装備した２Ｌの３口丸底フラスコに、２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−オールＶ（７２ｇ、３００mmol）（スキーム３に記載のように調製）、クロロメチレン−ジメチルイミニウムクロリド（１１７．６ｇ、９００mmol）及び乾燥ＣＨＣｌ_３（９００ml）を充填し、２５時間還流した。暗橙色の混合物を減圧下で濃縮乾固して、次に１．５ＭＫＨ_２ＰＯ_４（６００ml）を加えて、８５％リン酸でｐＨ６に調整した。添加後、溶液のｐＨを〜３にし、それを室温で２時間撹拌した。混合物のＴＬＣ分析がいまだかなりの中間体を示したので、混合物を６０℃まで２時間温め、次に室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ６にし、固体を濾過により回収し、次に水ですすいだ。湿った固体を水中のＴＨＦ（４００ml）及び４０％メチルアミン（２００ml）と合わせ、室温で１時間撹拌した。初め、固体の大部分は溶液に溶け、次に反応物がすぐに濃縮した。得られた反応混合物を６０℃まで２時間温めた。次に反応物を減圧下で濃縮して乾燥スラリーにし、固体を濾過により回収した。固体をアセトン／メタノール混合物６００mlで沸騰させ、固体を濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣（〜７０ｇ）をＴＨＦ中に溶解し、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）８７ｇを加え、次に減圧下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２でスラリーにし、ＣＨ_２Ｃｌ_２に装填したシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）５１７ｇのカラムの頂上に適用した。カラムを塩化メチレンで、続いて１％トリエチルアミンを含むＴＨＦ中の１０％、２０％、２５％、４０％塩化メチレンで溶離して、７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンＸＩＩＩ（３５．４４ｇ、４６．７％）を白色の固体として得た。

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンＸＩＩＩ（０．３００ｇ、１．１８６mmol）、エタノール（２０ml）、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９３ｇ、０．２５４mmol）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ml）及び２−エトキシ−フェニルボロン酸（０．３９３７ｇ、２．３７２mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。次に得られた反応混合物を冷却し、水で希釈し、９０：１０：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル（５ｇｍ）を加え、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで充填し、これで溶離して、Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン（０．１００ｇ、２８．７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）２９４．１４８１、実測値２９４．１４８３。

スキーム３及び実施例３１の記載と同様に、以下の実施例を得た：

実施例３２

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−メトキシ−フェニルボロン酸から、７−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）２８０．１３２４、実測値２８０．１３２９。

実施例３３

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−エチルスルファニル−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ（Ｍ^＋）３４０．１３５８、実測値３４０．１３５５。

実施例３４

７−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２，３，５，６−テトラメチル−フェニルボロン酸から、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２，３，５，６−テトラメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２０Ｈ_２４Ｎ_４（Ｍ^＋）３２０．２００１、実測値３２０．１９９６。

実施例３５

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−フェノキシ−フェニルボロン酸から、Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）３４２．１４８１、実測値３４２．１４７６。

実施例３６

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２，６−ジメチル−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールを褐色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０９．１７１０、実測値３０９．１７１４。

実施例３７

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−フェノキシ−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋３７３．１６５９、実測値３７３．１６６１。

実施例３８

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２，６−ジクロロ−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールを明灰色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４９．０６１８、実測値３４９．０６１９。

実施例３９

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２，６−ジフルオロ−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）３１６．１１３６、実測値３１６．１１２１。

実施例４０

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２，５−ジフルオロ−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）３１６．１１３６、実測値３１６．１１３４。

実施例４１

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−フルオロ−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ（Ｍ^＋）２９８．１２２９、実測値２９８．１２２７。

実施例４２

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２，３−ジクロロ−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）３４８．０５４５、実測値３４８．０５４３。

実施例４３

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及びｏ−トリルボロン酸から、２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノールを明褐色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（Ｍ^＋）２９４．１４８１、実測値２９４．１４８５。

実施例４４

Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸から、７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の粉末として得た；ＬＲＭＳＣ_１６Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏとしてｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９９。

実施例４５

１−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール及びｏ−トリルボロン酸から、１−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０９．１７１０、実測値３０９．１７１３。

実施例４６

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール及びｏ−トリルボロン酸から、３−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オールを橙色の固体として得た；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０９．１７１０、実測値３０９．１７１２。

実施例４７

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール及びｏ−トリルボロン酸から、２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オールをオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０９．１７１０、実測値３０９．１７１４。

実施例４８

Ｎ４−［２−アミノ−エチル］−７−ブロモ−キナゾリン−２，４−ジアミン及びｏ−トリルボロン酸から、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１９Ｎ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋２９４．１７１３、実測値２９４．１７１３。

実施例４９

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−メチルアルコール−フェニルボロン酸から、［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋２８１．１３９７、実測値２８１．１４０１。

実施例５０

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸から、７−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明褐色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２３．１８６７、実測値３２３．１８７０。

実施例５１

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−イソプロピル−フェニルボロン酸から、７−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明灰色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋２９３．１７６１、実測値２９３．１７６５。

実施例５２

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３，５−ジクロロ−フェニルボロン酸から、７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明灰色の固体として得た；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋３１９．０５１２、実測値３１９．０５１４。

実施例５３

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−クロロ−フェニルボロン酸から、７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１３ＣｌＮ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋２８５．０９０２、実測値２８５．０９０６。

実施例５４

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２，５−ジクロロ−フェニルボロン酸から、７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋３１９．０５１２、実測値３１９．０５１４。

実施例５５

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−フェニル−フェニルボロン酸から、７−ビフェニル−３−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋３２７．１６０４、実測値３２７．１６０７。

実施例５６

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２，３−ジクロロ−フェニルボロン酸から、７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を褐色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋３１９．０５１２、実測値３１９．０５１４。

実施例５７

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４９．１２７１、実測値３４９．１２７３。

実施例５８

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−メチルスルファニル−フェニルボロン酸から、Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋２９７．１１６９、実測値２９７．１１６８。

実施例５９

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−フェニル−フェニルボロン酸から、７−ビフェニル−２−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を橙色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋３２７．１６０４、実測値３２７．１６０７。

実施例６０

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−メチルスルファニル−フェニルボロン酸から、Ｎ４−メチル−７−（３−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋２９７．１１６９、実測値２９７．１１７１。

実施例６１

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び４−メチルスルファニル−フェニルボロン酸から、Ｎ４−メチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋２９７．１１６９、実測値２９７．１１７３。

実施例６２

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−エトキシ−フェニルボロン酸から、７−（３−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋２９５．１５５４、実測値２９５．１５５７。

実施例６３

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−シアノ−フェニルボロン酸から、３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１３Ｎ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋２７６．１２４４、実測値２７６．１２４７。

実施例６４

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−アセトアミド−フェニルボロン酸から、Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０８．１５０６、実測値３０８．１５０７。

実施例６５

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−ホルミルフェニルボロン酸から、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを明黄色の固体として製造した；Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７９。

実施例６６

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルボロン酸から、７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１４Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ（Ｍ^＋）２６９．１２７７、実測値２６９．１２６９。

実施例６７

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を白色の粉末として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４４．１１７４、実測値３４４．１１７６。

実施例６８

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び４−エチルスルファニル−フェニルボロン酸から、７−（４−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの粉末として得た；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１１．１３２５、実測値３１１．１３２６。

実施例６９

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸から、７−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の粉末として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１５ＦＮ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋２８３．１３５４、実測値２８３．１３５６。

実施例７０

７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−ベンゾニトリルボロン酸から、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリルを明黄色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１３Ｎ_５（Ｍ^＋）２７５．１１７１、実測値２７５．１１７０。

実施例７１

任意の従来方法の酸化、例えば、チオエーテル類のスルホキシド及びスルホン類への酸化の一般概説、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541 -1542及びその中に引用された参考文献参照。アルキルチオ置換基の対応するスルホキシド基への酸化の、上記参考文献に記載の適切な方法を、Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンのこの変換に使用でき、７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１３．１１１８、実測値３１３．１１２１。

実施例７２

任意の従来方法の酸化、例えば、チオエーテル類のスルホキシド及びスルホン類への酸化の一般概説、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542及びその中に引用された参考文献参照。アルキルチオ置換基の対応するスルホン基への酸化の、上記参考文献に記載の適切な方法を、７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンのこの変換に使用でき、７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを明黄色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２９．１０６７、実測値３２９．１０７０。

実施例７３

１−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール及び２，６ジメチル−フェニルボロン酸から、１−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２３．１８６７、実測値３２３．１８６９。

実施例７４

１−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール及び２，６ジクロロ−フェニルボロン酸から、１−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６３．０７７４、実測値３６３．０７７７。

実施例７５

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−メチルスルファニル−フェニルボロン酸から、２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２７．１２７４、実測値３２７．１２７７。

実施例７６

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−ベンゾニトリルボロン酸から、２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０６．１３５０、実測値３０６．１３５３．

実施例７７

任意の従来方法の酸化、例えば、チオエーテル類のスルホキシド及びスルホン類への酸化の一般概説、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542及びその中に引用された参考文献参照。アルキルチオ置換基の対応するスルホン基への酸化の、上記参考文献に記載の適切な方法を、２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール（実施例７８）のこの変換に使用でき、２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ（Ｍ^＋）３５８．１１００、実測値３５８．１１０８。

実施例７８

任意の従来方法の酸化、例えば、チオエーテル類のスルホキシド及びスルホン類への酸化の一般概説、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542及びその中に引用された参考文献参照。アルキルチオ置換基の対応するスルホキシド基への酸化の、上記参考文献に記載の適切な方法を、２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール（実施例５８）のこの変換に使用でき、２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（Ｍ^＋）３４２．１１５０、実測値３４２．１１４０。

実施例７９

シアノ置換基を次にシアノ−ヒドロキシイミノ置換基に変換できる。この変換に、シアノ置換基をシアノ−ヒドロキシイミノ置換基に変換する任意の従来方法をHill, J., In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 6; Potts, K. T., Ed.; Pergamon: Oxford, 1984, 427及びその中に引用された参考文献に記載されたように使用できる。上記実施例を、２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−ベンゾニトリル（実施例７０）から製造し、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを白色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ（Ｍ−Ｈ）^＋３０７．１３０７、実測値３０７．１３０５。

実施例８０

２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸から、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを明黄色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１６Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ^＋）３４３．１１０３、実測値３４３．１１１１。

実施例８１

７−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン。２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール及び２−エチルスルファニル−フェニルボロン酸から、７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの粉末として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｓ（Ｍ^＋）３１０．１２５２、実測値３１０．１２５７。

実施例８２

任意の従来方法の酸化、例えば、チオエーテル類のスルホキシド及びスルホン類への酸化の一般概説、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542及びその中に引用された参考文献参照。アルキルチオ置換基の対応するスルホン基への酸化の、上記参考文献に記載の適切な方法を、７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例８１）のこの変換に使用でき、７−（２−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２ＳについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４３。

実施例８３

７−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例２３）（０．３３ｇ、１．１５３mmol）、無水炭酸カリウム（８００．０mg、５．７８８mmol）、１−ベンジルピペラジン（１．１ｇ、６．２４１mmol）及び１−メチル−２−ピロリジノン（５ml）の混合物を、厚壁密閉管中で２００℃にて３日間加熱した。次に得られた反応混合物を冷却し、水で希釈し、９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液とのBiotageクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてトリフルオロ酢酸塩を遊離塩基に中和して、７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（８１．８mg、１６．０％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例８４

７−（２，６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例２３）及びピロリジンから、７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明褐色の固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１９Ｈ_２０ＦＮ_５（Ｍ^＋）３３７．１７０３、実測値３３７．１６９１。

実施例８５

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例１３６）及びピロリジンから、Ｎ４−メチル−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを明褐色の粉末７０mgとして製造した；Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８８。

実施例８６

スキーム６に記載のように、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ml）中の７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（２．５ｇ、９．８７８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４４ｇ、２．１１４mmol）及びヘキサ−ｎ−ブチルジチン（２５．７ml、４９．３９mmol）の混合物を、１６時間還流した。反応懸濁液をセライトパッドに通し、得られた溶液を水（１０ml）に加え、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９：１：０．１）（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィーを、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で行い、Ｎ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン（２．６ｇ、５６．８％）を明黄色の油状物として得た。

カップリング反応を、Stilleカップリング、例えば、Stille et ai, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508を使用する従来のアリール又は複素環式芳香族カップリングパートナーにより実施することができる。

Stille反応を実施するのに使用される典型的な条件は、有機スズをカップリングパートナーとして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（２〜２０mole％）、フッ化カリウム又は塩化リチウムのような塩の使用を含み、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエチレングリコールのような適切な無水溶媒中で、２５℃〜１２５℃の温度範囲で２〜１８時間行う。

Ｎ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン（８００mg、１．７２７mmol）、スキーム５に詳述した一般手順に従って調製した１−メチルスルファニル−２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（５４３．１mg、２．００mmole）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４２．４mg、０．３４５mmol）、テトラヒドロフラン（２ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）の混合物を、厚壁バイアルに入れ、密閉し、２００℃で１時間マイクロ波にかけた。次に反応混合物をイオン変換パッドに通し、得られた溶液を水（１０ml）に加え、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物の２個のフラッシュカラムクロマトグラフィーを塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で行い、Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン（９０mg、１４．３％）を白色の固体として得た。

スキーム６の記載と同様に、以下を得た：

実施例８７

２−ヨード−３−メチル安息香酸（２．６ｇ、１０mmol）をＴＨＦ（１５ml）中に溶解し、続いてＴＨＦ（１０ml、１０mmol）中の１M水素化リチウムアルミニウムをゆっくりと加えた。無色の溶液が明黄色に変化した。追加が完了したら、反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に水（５０ml）でクエンチした。酢酸エチル（２５ml）を反応混合物に加え、それを濾過し、分離漏斗に移した。２層を分離し、水層を更に酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、２−ヨード−３−メチルベンジルアルコールをオフホワイトの固体（１．２ｇ）として得た；

スキーム６に記載のように、Ｎ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−ヨード−３−メチルベンジルアルコールから、［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノールを白色の固体として得た；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９５。

実施例８８

スキーム６に詳述した一般手順に従って調製したＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニルヨウ化物から、７−（２−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｓ（Ｍ^＋）３７８．１１２６、実測値３７８．１１３４。

実施例８９

Ｎ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−クロロ−２−ヨードトルエンから、７−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として得た；Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_４についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９９。

実施例９０

Ｎ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリドから、７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ^４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。；Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_４Ｃｌ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２０。

実施例９１

スキーム４に記載のように、１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン及びピロリジンから、１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンを製造し、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、Stilleカップリングを使用して、１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（３，５−ジフルオロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを黄色の固体として得た；Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６。

実施例９２

スキーム４に記載のように、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン及び２−エトキシエタノールから、１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼンを得た。

スキーム６に記載のように、Stilleカップリングを使用して、１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の半固体として得た；Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２５。

実施例９３

スキーム４に記載のように、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン及び２，２，６，６−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジンから、１−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼンを製造した。

スキーム６に記載のように、Stilleカップリングを使用して、１−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−メチル−７−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た；Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０６。

実施例９４

Stilleカップリングを使用して、１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た；Ｃ_１５Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_４についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０５。

実施例９５

スキーム４に記載のように、１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン及び２−メトキシエタノールから、１−ブロモ−２，４，６−トリ（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼンを製造し、この化合物を次の工程に使用した。

スキーム６に記載のように、Stilleカップリングを使用して、１−ブロモ−２，４，６−トリ（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−メチル−７−［２，４，６−トリス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３。

Stilleカップリングを使用して、１−ブロモ−２，４，６−トリ（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ４−メチル−７−［２，４，６−トリス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３。

実施例９６

スキーム４に記載のように、１−ブロモ−４−クロロ−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン及び２−メトキシエタノールから、１−ブロモ−４−クロロ−２，３，５，６−テトラキス（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、１−ブロモ−４−クロロ−２，３，５，６−テトラキス（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［４−クロロ−２，３，５，６−テトラキス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の油状物として得た；Ｏ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_４Ｏ_８についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８１。

実施例９７

スキーム４に記載のように、４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン及び２−メトキシエタノールから、４−クロロ−１−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼンを製造した：Ｃ_９Ｈ_１０ＣｌＢｒＯ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１３。

スキーム６に記載のように、４−クロロ−１−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として製造した；Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５９。

実施例９８

スキーム４に記載のように、４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン及び４−ヒドロキシピペリジンから、（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）ピペリジン−４−オールを製造した：Ｃ_１１Ｈ_１３ＣｌＢｒＮＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３８。

スキーム６に記載のように、（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）ピペリジン−４−オール及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オールを明黄色の固体として得た；Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＮ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８４。

実施例９９

２−ヨード−３−メチル安息香酸（２．０ｇ、７．６mmol）、ＥＤＣｌ（２．２ｇ、１１．４５mmol）、ＨＯＢｔ（１．７４ｇ、１１．４５mmol）、ＤＩＥＡ（５．３ml、３０．４mmol）及び塩化アンモニウム（０．８１３ｇ、１５．２mmol）をＤＭＦ（１４ml）に溶解し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（５０ml）を反応混合物に加え、これにより形成した混合物を１０分間撹拌した。白色の沈殿物を回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。２−ヨード−３−メチルベンズアミド（１．８０ｇ）を白色の固体として得た。

スキーム６に記載のように、２−ヨード−３−メチル−ベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０８。

実施例１００

２−ヨード−３−メチル安息香酸及びＮ，Ｎ−ジメチルアミンのカップリング反応から、２−ヨード−３，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを製造した。

スキーム６に記載のように、２−ヨード−３，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３６。

実施例１０１

２−ヨード−３，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、２−ヨード−３−メチル安息香酸及びメチルアミンから得た。

スキーム６に記載のように、２−ヨード−３，Ｎ−ジメチルベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを白色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２２。

実施例１０２

Ｎ−エチル−２−ヨード−３−メチルベンズアミドを、ＴＨＦ溶液中の２−ヨード−３−メチル安息香酸及びエチルアミンのカップリング反応から得た。Ｃ_１０Ｈ_１２ＮＯＢｒについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８９。

スキーム６に記載のように、Ｎ−エチル−２−ヨード−３−メチルベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−エチル−３−メチル−ベンズアミドを白色の粉末として得た；Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３６。

実施例１０３

スキーム４に記載のように、４−クロロ−２−フルオロ−ヨードベンゼン及びエタノールから、４−クロロ−２−エトキシ−ヨードベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、４−クロロ−２−エトキシ−ヨードベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを明黄色の固体として得た；Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＮ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２９。

実施例１０４

スキーム４に記載のように、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ブロモベンゼン及びエタノールから、２−エトキシ−６−フルオロ−４−メトキシ−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−エトキシ−６−フルオロ−４−メトキシ−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−エトキシ−６−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４３。

実施例１０５

スキーム４に記載のように、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及びエタノールから、２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６３。

実施例１０６

スキーム４に記載のように、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及びエタノールから、２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６３。

実施例１０７

２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸及びＮ，Ｎ−ジエチルアミンのカップリング反応から、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６４。

実施例１０８

スキーム６に記載のように、１−ブロモ−アセトフェノン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノンを明黄色の粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９３。

実施例１０９

スキーム６に記載のように、２−（２−ブロモフェニル）エタノール及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノールをオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９５。

実施例１１０

スキーム６に記載のように、２，４−ジメトキシ−６−フルオロ−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２９。

実施例１１１

スキーム４に記載のように、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及び２−メトキシエタノールから、２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−トリフルオロメチルブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の粉末として得た；Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９３。

実施例１１２

スキーム４に記載のように、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ブロモベンゼン及び２−メトキシエタノールから、６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の粉末として得た；Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_３についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３。

実施例１１３

２−ヨード−３−メチル安息香酸及びＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミンのカップリング反応から、２−ヨード−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピルベンズアミドを明黄色の油状物として製造した；Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯＩについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１８。

スキーム６に記載のように、２−ヨード−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピルベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６４。

実施例１１４

スキーム４に記載のように、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及び２−アミノエタノールから、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−エタノールを明黄色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７８。

実施例１１５

スキーム６に記載のように、（２−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−フェニル−メタノンを明黄色の粉末として得た；Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５５。

実施例１１６

スキーム６に記載のように、Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−アセトアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドを明黄色の粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０８。

実施例１１７

スキーム６に記載のように、１−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを明黄色の粉末として得た；Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１７。

実施例１１８

２−ヨード−３−メチル安息香酸及びピペリジンのカップリング反応から、（２−ヨード−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、（２−ヨード−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノンをオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７６。

実施例１１９

スキーム４に記載のように、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン及び２−ヒドロキシエタノールから、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチルブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチルブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノールを白色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７９。

実施例１２０

２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製。２−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、３．９１mmol）をＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン（７．８ml）と混合し、続いてピリジン（５ml）及びＤＭＦ（３ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（５ml）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を希釈ブライン及びブラインで洗浄した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の固体（０．８９３ｇ）として得た；Ｃ_８Ｈ_１０ＮＯ_２ＢｒについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６５。

スキーム６に記載のように、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た；Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２ＳについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５８。

実施例１２１

スキーム６に記載のように、２−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の固体として得た；Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２ＳについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３０。

実施例１２２

スキーム４に記載のように、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び２−フルオロ−６−トリフルオロブロモベンゼンから、４−［（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを得た；

スキーム６に記載のように、４−［（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオールをオフホワイトの固体として得た；Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０９。

実施例１２３

２−メトキシエタノール及び７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例１３６、１７２mg、０．５１２mmol）を加えた。得られた混合物を１２５℃まで圧力管中で１６時間加熱した。濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに適用し、単離した生成物を更に逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製生成物をイオン変換カラムに通し、７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体（６５．９mg）として得た；Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９３。

実施例１２４

スキーム４に記載のように、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ブロモベンゼン及び２−メトキシエタノールから、５−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ブロモベンゼンを得て、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、５−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た；Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_３についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３。

実施例１２５

２−ブロモスルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８３mmol）を無水ＤＭＦ（５ml）及び無水ピリジン（５ml）に溶解し、続いてＴＨＦ中のエチルアミン（２M溶液、７．８３ml、１５．６６mmol）を加えた。こうして形成した溶液を周囲温度で４時間撹拌した。酢酸エチル及び１N ＨＣｌを混合物に加えた。有機層をブライン及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。有機層を濃縮した後、２−ブロモ−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド（０．５１ｇ）を褐色の固体として得た；Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＳＮＯ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６５。

スキーム６に記載のように、２−ブロモ−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の固体として得た；Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２ＳについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５８。

実施例１２６

２−ブロモスルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８３mmol）を無水ＤＭＦ（５ml）及び無水ピリジン（５ml）に溶解し、続いてＴＨＦ中のメチルアミン（２M溶液、７．８３ml、１５．６６mmol）を加えた。こうして形成した溶液を周囲温度で４時間撹拌した。酢酸エチル及び１N塩酸を混合物に加えた。有機層をブライン及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。有機層を濃縮した後、２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１．７０ｇ）を黄色の固体として得た；

スキーム６に記載のように、２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドを明白色の固体として得た；融点＝３１６〜３１７℃；Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２ＳについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４。

実施例１２７

スキーム４に記載のように、２，６−ジフルオロ−ブロモベンゼン及びエチレングリコールから、６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た；Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２９。

実施例１２８

スキーム４に記載のように、２，６−ジフルオロ−ブロモベンゼン及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−６−フルオロ−ブロモベンゼンを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−フルオロ−ブロモベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ^４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩を白色の固体として得た；Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９。

実施例１２９

スキーム４に記載のように、２，６−ジフルオロ−ブロモベンゼン及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから、３−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを製造して、この化合物を続く合成に使用した。

スキーム６に記載のように、３−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオールを明黄色の固体として得た；Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_３についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５９。

実施例１３０

（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルの調製。２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（２．０ｇ、１０．４７mmol）、２−ブロモアセタートメチル（１．２ml、１２．５６mmol）及び炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．４１mmol）をＤＭＦ（２０ml）に懸濁した。混合物を６８℃まで１８時間、９０℃まで４時間加熱した。水及びブラインを反応混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで２回で抽出した。合わせた有機層を希釈ブライン及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た；

スキーム５に記載のように、（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］−酢酸を黄色の油状物（０．３２ｇ）として得た。

［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］−酢酸（０．３２ｇ、０．９３mmol）をＴＨＦ及びジオキサンの混合物に溶解し、続いて水素化アルミニウムリチウムの過剰量を加えた。得られた混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応物を冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を水に懸濁し、ｐＨ＝７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（９５％）及びメタノール（５％）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（１０％）及びジクロロメタン（９０％）に溶解し、イオン変換カラムに装填し、メタノール中の１．７Ｎアンモニウム及びジクロロメタンで溶離した。濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］−エタノール（７．４mg）をオフホワイトの粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２９。

実施例１３１

２−ヨード−３−メチル安息香酸及びＮ，Ｎ−ジメチルアミンのカップリング反応から、２−ヨード−３，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを得た：

スキーム６に記載のように、２−ヨード−３，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド及び２−（２−アミノ−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノールから、２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２０Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋３６６．１９２５、実測値３６６．１９２９。

実施例１３２

スキーム６に記載のように、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−メタンスルホンアミド及び２−（２−アミノ−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノールから、Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体を製造した；（ＥＳ）^＋−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７４．１２８２、実測値３７４．１２８４。

実施例１３３

２５mlのフラスコ中で、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド（実施例６５、６２．３mg、０．２２４mmol）をアセトニトリル（３ml）に溶解した。塩化ナトリウム（４０．５mg、０．４４８mmol）及び水（３ml）を上記溶液に加え、続いて酢酸（１５μL、０．２２４mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１N塩酸でｐＨ＝１〜２に調整した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、次に逆相ＨＰＬＣにより精製した。２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た；Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９５。

実施例１３４

イソプロパノール（５ml）を２５mlの丸底フラスコに入れ、これをドライアイス−アセトニトリル中で冷却した。アンモニウムガスを冷溶媒に５分間導入した。シアン化ナトリウム（０．１３ｇ、２．５mmol）を上記の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、２−（Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド（実施例６５、５３．４mg、０．１９mmol）を加え、続いて酸化マンガン（ＩＶ）（０．３８ｇ、４．３６mmol）を加えた。次に混合物を氷水浴に入れ、周囲温度に徐々に温めた。反応混合物を１６時間撹拌し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、水を残渣に加えた。こうして形成した固体を回収し、更に逆相ＨＰＬＣにより精製した。２−（Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミドをオフホワイトの固体（４４．９mg、８０％）として得た；Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９４。

実施例１３５

２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド（実施例６５、０．１３ｇ、０．５mmol）を無水メタノールに溶解し、続いて酸化マンガン（ＩＶ）（０．４４ｇ、５mmol）及びシアン化ナトリウム（０．１２ｇ、２．５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣで分離して、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸メチルエステルを白色の固体（６９．２mg）として得た；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０９。

実施例１３６

Ｎ^４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミンの調製。７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（１００mg、０．４mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５１mg、０．６mmol）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（９mg、０．０１２mmol）及び酢酸カリウム（１１８．２mg、１．２mmol）をＤＭＳＯ（４ml）に混合した。得られた混合物を撹拌し、９５℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲル、セライト及び硫酸ナトリウムの混合物の短いプラグを通して濾過し、酢酸エチルならびにアセトニトリル及びメタノールの混合物で洗浄し、濃縮した。ＤＭＳＯを凍結乾燥により除去し、Ｎ^４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミンを得て、続く合成に使用した。

Ｎ^４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン（２．２mmol）、２−ブロモ−１−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼン（６９４mg、２．８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５３mg、０．２２mmol）及び炭酸ナトリウム（５ml、２M水溶液）を、ＤＭＥ（１０ml）及びエタノール（１０ml）の混合溶媒に密閉圧力管中で懸濁した。混合物を撹拌し、９５℃まで１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ及びメタノール（３：１）の混合物に溶解した。溶液をシリカゲル、セライト及び硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）の混合溶媒で溶離した。生成物をジクロロメタン（９０％）及びメタノール（１０％）に溶解し、分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートに装填した。展開溶媒は、ジクロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウム（９０：１０：１）であった。生成物をＴＨＦ（８０％）及びメタノール（２０％）でプレートから抽出した。生成物の^１ＨＮＭＲは、ＴＨＦ中で安定剤との汚染を示した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）手順を同様の条件で繰り返し、生成物をジクロロメタン（８０％）及びメタノール（２０％）で抽出した。７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（１２０mg）を固体として得た；Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３７。

実施例１３７

スキーム６に記載のように、Ｎ^４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンから、７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明褐色の粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１２Ｆ_６Ｎ_４についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７。

実施例１３８

スキーム６に記載のように、Ｎ^４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２−メチル−６−ニトロベンゼンから、Ｎ４−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明褐色の粉末として得た；Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１０。

実施例１３９

スキーム６に記載のように、ビス（ピナコラート）ジボロン及び３−メチル−２−ブロモ安息香酸メチルエステルから、３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を製造して、この化合物を続く反応に使用した。

スキーム６に記載のように、７−ブロモ−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステルを明褐色の粉末として得た；Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２３。

実施例１４０

２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例１３９、４．５mg、０．０１３mmol）をＴＨＦ、メタノール及び水の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３mg、０．０７５mmol）を上記の溶液に加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を窒素下にて除去し、１M塩酸水溶液（１ml）を加えた。白色の沈殿物を遠心分離により回収し、水で洗浄した。２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸を白色の粉末として得た；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０９。

実施例１４１

スキーム４に記載のように、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから、４−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒドを製造した。Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯＢｒについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５５。

スキーム６に記載のように、４−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、４−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒドを得た；Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４８。

４−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒド（１．１８mmol）をメタノール及びジクロロメタンの溶媒混合物に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（当量より過剰）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、濃縮した。水及び酢酸エチルで水溶液処理し、逆相ＨＰＬＣで精製した後、［４−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イル−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として得た；Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５０。

実施例１４２

スキーム４に記載のように、１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン及びエタノールから、１−ブロモ−２−エトキシ−３，５−ジフルオロベンゼンを製造した；Ｃ_８Ｈ_７ＢｒＯＦ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３８。

スキーム６に記載のように、１−ブロモ−２−エトキシ−３，５−ジフルオロベンゼン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（３，５−ジフルオロ−２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを黄色の固体として得た；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_４ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３１。

実施例１４３

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）及びトルエン（１２ml）中の２−［２−アミノ−７−ブロモ−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール（０．４９０ｇ、１．７３１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０１３０mmol）及びヘキサ−ｎ−ブチルジチン（２．０ml、３．９５８mmol）の混合物を、１６時間還流した。反応懸濁液をセライトパッドに通し、得られた溶液を水（１０ml）に加え、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９：１：０．１）（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィーを、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で行い、２−（２−アミノ−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール（０．２３７ｇ、２７．８％）を明黄色の油状物として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_２２Ｈ_３８Ｎ_４ＯＳｎ（Ｍ＋Ｈ^＋）４９５．２１４６、実測値４９５．２１４９。

カップリング反応を、Stilleカップリング、例えば、Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508を使用して従来のアリール又は複素環式芳香族カップリングパートナーにより実施することができる。

スキーム５に詳述する一般手順に従って調製した２−（２−アミノ−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール及び１−メチルスルファニル−２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから、２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールを白色の固体として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）３９５．１１４８、実測値３９５．１１５２。

実施例１４４

スキーム５に詳述する一般手順に従って調製した２−（２−アミノ−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール及び２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニルヨウ化物から、２−［２−アミノ−７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノールを白色の固体として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１８Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）３７３．１１５２、実測値３７３．１１５５。

実施例１４５

スキーム５に詳述する一般手順に従って調製したＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミン及び２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニルヨウ化物から、７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体として製造した；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）３４３．１０４６、実測値３４３．１０４８。

実施例１４６

任意の従来方法の酸化、例えば、チオエーテル類のスルホキシド及びスルホン類への酸化の一般概説、Smith, M.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542及びその中に引用された参考文献参照。アルキルチオ置換基の対応するスルホン基への酸化の、上記参考文献に記載の適切な方法を、Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例８６）のこの変換に使用でき、７−（２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ計算値としてＣ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）３９７．０９４１、実測値３９７．０９４４。

実施例１４７

２−ヨード−３−メチル安息香酸及び２−フェノキシシクロプロピルアミン（Jacob Finkelstein et al (J. Med. Chem., 8, 1965, 432-439により記載の手順）のスキーム６に記載のカップリング反応から、２−ヨード−３−メチル−Ｎ−（２−フェノキシ−シクロプロピル）ベンズアミドを製造した。

スキーム７に記載のように、２−ヨード−３−メチル−Ｎ−（２−フェノキシ−シクロプロピル）ベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−Ｎ−（２−フェノキシ−シクロプロピル）−ベンズアミドを固体として得た；Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４０。

実施例１４８

２−ヨード−３−メチル安息香酸及びＮ−エチルシクロヘキシルアミンのスキーム６に記載のカップリング反応から、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−ヨード−３−メチル−ベンズアミドを製造した。スキーム７に記載のように、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−ヨード−３−メチル−ベンズアミド及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−メチルベンズ−アミドを固体として得た；Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_５ＯについてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１８。

実施例１４９

スキーム７に記載のように、２−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン及びＮ４−メチル−７−トリブチルスタンナニル−キナゾリン−２，４−ジアミンから、７−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ^４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンを固体として得た；Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５についてのＬＲＭＳｍ／ｚでの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５４。

実施例１５０
ＰＴＰ１Ｂのインビトロ阻害
酵素
慣用の分子生物技術を利用してヒトｃＤＮＡライブラリーからヒトＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）をクローニングした。このｃＤＮＡ配列は、公開されているヒトＰＴＰ１Ｂ配列と同一であった（受理番号Ｍ３３６８９）。Barford D. et al., J. Mol Biol(1994) 239, 726-730に記載のように、E. coliからこの蛋白を発現及び精製した。

ＰＴＰアーゼアッセイ
ＰＴＰアーゼ活性の測定を、二つの方法の一方を用いて実施した：

ＰＴＰ１Ｂ阻害活性を測定する第一の方法は、インスリンレセプターチロシン自己燐酸化部位１１４６（ＴＲＤＩ（ｐＹ）Ｅ）のアミノ酸配列に基づくチロシン燐酸化ペプチドを基質として使用した。反応条件は以下のとおりとした：

ＰＴＰ１Ｂ（０．５−２ｎＭ）を、３７．５mMＢｉｓ−Ｔｒｉｓ緩衝液（pH６．２）、１４０mMＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ及び２mMＤＴＴを含有する緩衝液中で、化合物と共に１５分間インキュベートした。５０μM基質の添加によって反応を開始させた。室温（２２−２５℃）で２０分後、ＫＯＨで反応停止させ、過去に記載されたようにマラカイトグリーンを用いて遊離ホスフェートの量を測定した（Harder et al., 1994 Biochem J. 298;395）。

ＰＴＰアーゼのパネル全体に対する全般的ＰＴＰアーゼ阻害活性測定のため、第二の方法を利用し、基質（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスファート（ＤｉＦＭＵＰ；Molecular Probesより））を各酵素のKmについて使用した。緩衝液の条件はマラカイトグリーンアッセイと同じとした。反応をＫＯＨで停止させた。この場合、脱燐酸化生成物が蛍光性となり、その蛍光を読み取った（励起：３６０mM／発光：４６０nM）。

速度実験のため、酵素を用いて反応を開始させ、１０分後に反応停止させることを除いては、同じ緩衝液条件を使用した。

本出願の化合物のＰＴＰ１Ｂ阻害活性のＩＣ５０値（μM）は、１．０９μM〜９１．７９μMの範囲である。最も好ましい化合物はＩＣ５０＜３０．０μMを示す。

実施例１５１
グルコース取り込みアッセイ
アッセイの前日、ＳＫＭＣ培地を、ＦＢＳで１９時間処理した高グルコースＤＭＥＭ、２５mMＨｅｐｅｓ、pH７．０及び２％活性炭／デキストランに変えた。

アッセイ日の朝、細胞を、低グルコース（５．５mMグルコース）ＤＭＥＭ、２５mMＨｅｐｅｓ、pH７．０及び０．５％ＢＳＡ中で最大２時間饑餓させた。この饑餓培地を除去し、１％ＤＭＳＯ、又はＤＭＳＯ若しくはブタインスリンで最終濃度１、０．１、０．０５、０．０１及び０．０１μMに希釈した被検化合物を含有する被検培地（１５０mMＮａＣｌ、２５mMＨｅｐｅｓ、pH７．０）に置き換えた。各々のアッセイ点はトリプリケートで実施した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートした。適当なウェルに１０μMサイトカラシンＢ（ＣＢ）を加え、能動的グルコース輸送を停止させた（即ちＧＬＵＴ１＆４）。この時点で全てのウェルに２−デオキシ−Ｄ（Ｕ−^１４Ｃ）グルコース（Amersham, Code CFB195、２００uCi/ml）を最終濃度０．８μCi/mlまで加えた。細胞を３７℃のインキュベーターでさらに４５分間インキュベートした。次に細胞をＰＢＳ中でごく穏やかに３回洗浄した（ＲＴ）。次いで細胞に０．０５％ＮａＯＨ溶液を添加して、ＲＴで２０分間すすいだ。溶解液をシンチレーション液５mlを入れたシンチレーションバイアルに移し、Beckman LS6500シンチレーションカウンターで計数した。分析結果：能動的グルコース輸送のみを評価するため、ＣＢで得られたカウント（受動的グルコース輸送値）を、ＰＩ（又は化合物）で得られた各々の値から差し引いた。ＰＩ（又は化合物）存在下の値をＤＭＳＯ（対照）存在下で得られた値で除することにより、増加倍率を算出した。グルコース取り込みを、０．０５μMにおけるブタインスリンの反応の少なくとも２５％増大させる時、化合物を活性であると考えた。

ＰＴＰ１Ｂのインビボ阻害：マウスモデルの血中グルコースレベルに及ぼす化合物の効果

抗糖尿病作用を測定するため、充分に確立された齧歯類のインビボ２型糖尿病及び肥満モデルで試験した。

実施例１５２
マウスモデル：
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスモデル：３５．５％の脂肪より成る餌で３ヶ月間飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大多数は、肥満、高インスリン血症及び高血糖を発症する。ＤＩＯマウスは恐らく、複数の神経内分泌異常を伴う遺伝的突然変異よりも良好なヒト２型糖尿病のモデルであろう。さらに、ＤＩＯマウスは恐らく、ヒトの殆どの２型糖尿病症例と同様な過程で、例えば糖尿病誘発食へのアクセス後に肥満になる、素因のある個体のみが２型糖尿病を発症する。

Ｂ６．Ｃ−ｍＬｅｐ^ｄｂ／＋＋／Ｊ：糖尿病の自然突然変異（Ｌｅｐｒ^ｄｂ）についてホモ接合のマウスは、３〜４週齢前後で識別可能な肥満となる。血漿中インスリンの上昇は１０〜１４日目で、そして血糖の上昇は４〜８週間目で始まる。ホモ接合突然変異マウスは多食、多飲及び多尿である。この疾患の経過は遺伝的バックグラウンドに著明な影響を受ける。制御不能の血糖上昇、膵島のインスリン産生β細胞の重篤な枯渇、及び１０ヶ月齢までの死亡といった幾つかの特徴がＣ５７ＢＬＫＳバックグラウンドに観察される。外因性インスリンは血糖レベルを制御することができず、糖新生酵素活性が増大する。末梢神経障害及び心筋疾患がＣ５７ＢＬＫＳＬｅｐｒ^ｄｂホモ接合体に観察される。

Ｂ６．Ｖ−Ｌｅｐ^ｏｂ／Ｊ：肥満の自然突然変異についてホモ接合のマウス（Ｌｅｐ^ｏｂ。一般にｏｂ又はｏｂ／ｏｂと称する）は、約４週齢で最初に識別できる。ホモ接合突然変異マウスは急速に体重が増加し、野生型対照の正常体重の３倍に達することもある。肥満に加えて、突然変異マウスは、多食、糖尿病様症状である高血糖、耐糖能異常、血漿中インスリン高値、生殖能力低下、創傷治癒異常、ならびに下垂体及び副腎からのホルモン産生増加を示す。これらは低代謝性及び低体温でもある。肥満は脂肪細胞の数及び大きさが共に増大することを特徴とする。多食は肥満に寄与するものの、やせたマウスで正常な体重の維持に充分な餌に制限した場合でも、ホモ接合体は過体重となり且つ過剰の脂肪を蓄積する。高インスリン血症は体重が増加して初めて発症し、恐らくはその結果であろう。ホモ接合体は、ごく若い、肥満前の動物においてさえ、膵島インスリン分泌の刺激にとって異常に低い閾値を持っている。雌性ホモ接合体は、子宮及び卵巣重量の低下、卵巣ホルモン産生の低下ならびに卵胞顆粒層及び子宮内膜上皮組織層でのhypercytolipidemiaを示す。

マウス判定基準：
ＤＩＯマウスモデル：これらの試験に使用したマウスは少なくとも１８週齢であり、少なくとも１２週間高脂肪食（BioServ F3282）を与えた。マウスを試験前日に体重測定し、処置群に分けた。体重のばらつきのため、最も極端な（即ち最高又は最低）体重のＤＩＯマウスは除外した。

Ｂ６．Ｃ−ｍＬｅｐ^ｏｂ／＋＋／Ｊ：これらの試験に使用したマウスは少なくとも９週齢であり、６週齢からPurina Lab Diet 5008で飼育した。試験の２〜３日前に、マウスの２時間絶食後の血糖レベルを測定した。マウスは処置群に分けた。血糖レベルのばらつきのため、最も極端な（即ち最高又は最低）血糖レベルのマウスを除外した。１６０−１９０mg/dlの平均血糖レベルを達成するよう努めた。

Ｂ６．Ｖ−Ｌｅｐ^ｏｂ／Ｊ：これらの試験に使用したマウスは少なくとも７週齢であり、Purina Lab Diet 5001で飼育した。試験の２〜３日前に、マウスの２時間絶食後の血糖レベルを測定した。マウスは処置群に分けた。血糖レベルのばらつきのため、最も極端な（即ち最高又は最低）血糖レベルを有するマウスを除外した。幾つかの例ではマウスを体重に基づいて分類し、最も極端な（即ち最高又は最低）体重を有するｏｂ／ｏｂマウスを除外した。

実験パラメータ：
経口耐糖試験（ＯＧＴＴ）：マウスを個別ケージに入れ、１５時間絶食させた。１５時間後、５mg/kgの用量体積を用いる媒質又は化合物の強制投与により、マウスを経口処置した。処置の４時間後に経口グルコースチャレンジ（１−２g/kg）を投与した。媒質又は化合物投与の直前、ＯＧＴＴの直前、並びにＯＧＴＴの０．５、１、１．５、２、及び時には４時間後に、尾静脈から採血し、ヘパリン添加した２０ulのマイクロヘマトクリット管へと入れた。血液は直ちに遠沈管に移した。YSI 2700 Select Glucose Analyzerで血糖を測定した。幾つかの例では、媒質又は化合物投与前に２時間だけ絶食させ、ＯＧＴＴを薬物処置の４時間後に投与した。

急性効力試験：マウスを個別ケージに入れ、２時間絶食させた。２時間後、５mg/kg用量体積を用いる媒質又は化合物の強制投与により、マウスを経口処置した。媒質又は化合物投与の直前、並びに処置の２、４、６及び８時間後に、尾静脈から採血し、ヘパリン添加した２０ulのマイクロヘマトクリット管に入れた。血液は直ちに遠沈管に移した。YSI 2700 Select Glucose Analyzerで血糖を測定した。

４−６ヶ月間、高脂肪食で飼育することにより、２型糖尿病のマウスを作製した（Diabetes vol. 37 Sept 1988）。雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（３−４週齢）を４−６ヶ月間、高脂肪食で飼育した。この時点でマウスは高血糖及び高インスリン血症であり、４０−５０ｇの体重であった。ＤＩＯマウス（ｎ＝１０）を体重測定し、経口処置前に２時間絶食させた。投与直前に、尾の一部を切り取って尾静脈から採血することにより、投与前血糖値を測定した。化合物の１回投与（急性）又は１日１回５日間の投与（亜慢性）のいずれかでマウスを処置した。急性試験については一般に、処置の２時間、４時間、６時間、８時間後にグルコースを測定した。化合物の明示したＡＵＣ（曲線下面積）が、媒質処置動物と比較して、統計的に有意な（ｐ≦０．０５）グルコース低下（＞１５％）を示す時、その化合物を活性であると考えた。

亜慢性（５日間）試験については、上記のような強制投与により１日１回マウスに薬物を投与した。５日目、投与前（時間０）及び投与２時間後にグルコースを測定した。インスリン及びトリグリセリドを投与２時間後に測定した。化合物の明示したＡＵＣ（曲線下面積）が、媒質処置動物と比較して、統計的に有意な（ｐ≦０．０５）グルコース、インスリン及びトリグリセリド低下を示す時、その化合物を活性であると考えた。

以下は、インビボマウスモデルにおいて陽性反応を示し、実施例１５０に記載の方法に従い、記載のＩＣ５０活性を示した化合物の例である：

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０１２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水溶液／懸濁液でコーティングする。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸ｐＨ５にするのに十分な量
注射剤用水１．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄色のロウ８．０mg
水素化大豆油８．０mg
部分水素化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル剤内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン０．４mg
黄色酸化鉄１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICELPH102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｘは、式：

で示される基Ｘ−１であるか、
又はＸは、式：

で示される基Ｘ−２である
（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、及びヒドロキシ低級アルキルより成る群から各々独立して選ばれるが、ただし、Ｒ^１及びＲ^２は共に水素であり得ず；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニル、アリール低級アルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルココキシカルボニル、及び式：

で示される置換基より成る群から各々独立して選ばれ；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノより成る群から選ばれ；

は、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルコキシである）］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘが、式：

で示される基Ｘ−１であるか、
又は、Ｘが、式：

で示される基Ｘ−２である
［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、及びヒドロキシ低級アルキルより成る群から各々独立して選ばれるが、ただし、Ｒ^１及びＲ^２は共に水素であり得ず；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、アルカノイル、アロイル、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニル、アリール低級アルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、及び式：

で示される置換基より成る群から各々独立して選ばれ；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノより成る群から選ばれ；

は、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルコキシである］、
請求項１に記載の化合物。
式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、請求項１又は２に定義のとおりである］
で示される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^６のみが水素である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^６及びＲ^４又はＲ^６の一方のみが水素である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が水素である、請求項３に記載の化合物。
水素ではないＲ^４又はＲ^６が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである、請求項３〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである、請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２が水素である、請求項３に記載の化合物。
水素ではないＲ^１又はＲ^２が、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^６のみが水素である、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^６及びＲ^４又はＲ^６の一方のみが水素である、請求項１１に記載の化合物。
水素ではないＲ^４又はＲ^６が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が水素である、請求項１１に記載の化合物。
水素ではないＲ^１又はＲ^２が、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである、請求項１１〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^７が各々独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、及びペルフルオロ低級アルキルである、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^７が、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルチオ、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ（これはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選ばれる基で置換されている）である、請求項１７に記載の化合物。
水素ではないＲ^１又はＲ^２が、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｒ^９及び

は請求項１に定義のとおりである］
で示される請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１又はＲ^２が水素である、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル又はハロゲンである、請求項２３〜２４のいずれかに記載の化合物。
水素ではないＲ^１又はＲ^２が、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシＣ_１−３アルキルである、請求項２４〜２５のいずれかに記載の化合物。
７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ−４メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−プロピル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−プロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−フェニル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［アミノ−７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］エタノール、
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−７−（２，３，５，６−テトラメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール、
７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
１−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール、
３−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−ビフェニル−３−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−ビフェニル−２−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（３−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド，
７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
７−（４−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
１−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩、
１−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−ベンゾニトリル、
２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノール、
７−（２−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（３，５−ジフルオロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２，４，６−トリス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［４−クロロ−２，３，５，６−テトラキス−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−エチル−３−メチル−ベンズアミド、
７−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−６−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ベンズアミド、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノール、
７−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−エタノール、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン、
Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド、
７−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
７−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−フェノキシ］−エタノール、
２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩、
２−（Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸メチルエステル、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸、
［４−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イル−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（３，５−ジフルオロ−２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、及び
７−（２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
より成る群から選ばれる、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ−４メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−プロピル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、７−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［アミノ−７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エタノール、
７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−７−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
［３−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−ビフェニル−２−イル−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアルデヒド、
７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
７−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−メタンスルホニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
Ｎ−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
７−（２−エチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノール、
７−（２−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−エチル−３−メチル−ベンズアミド、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ベンズアミド、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−エタノール、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン、
７−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノール、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
７−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
２−（Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−安息香酸メチルエステル、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル、
２−［２−アミノ−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−エタノール、
７−（２，６−ビス−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、及び
７−（２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
より成る群から選ばれる請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
式（II）：

で示される化合物を、化合物（ＨＯ）_２Ｂ−Ｘと反応させること［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは、請求項１〜２８のいずれかに定義のとおりである］を含む、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の製造方法。
請求項２９に記載の方法によって製造される、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物。
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に高血糖濃度に関連する疾患、とりわけ１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
ＰＴＰ−１Ｂインヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連疾患、耐糖能異常、インスリン感受性低下又は肥満の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
本明細書前記に規定される発明。