JP7373571B2 - がん治療に用いるためのnlrp3モジュレーターとしての置換キナゾリン - Google Patents
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Description
本出願は、2019年1月14日出願の米国仮出願番号第62/791,913号に対する優先権を主張するものであって、その内容の全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本開示は、NLRP3シグナル伝達の増加が、対象(例えばヒト)における病理および/または症状および/または難治性の病状、疾患または障害(例えば、T細胞浸潤の少ないがん)の進行および/または治療に関与する、自然免疫活性の不足を正常化し得る病状、疾患または障害などの治療に有用なNLRP3を調節する(例えば、刺激または一部刺激する)、化学物質群(例えば、化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、および/または水和物、および/または共結晶、および/または合剤)を特徴とする。本開示はまた、上記化合物の組成物ならびに他のその使用および製造方法を特徴とする。
第1態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
[式中、
Wは、独立して、-Y-R6、-Q-Y-R6、-Q-R6a、およびR6bから選択され;
Qは、独立して、NR5、CHR5、O、およびSから選択され;
Yは、独立して、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン、およびC2-10アルキニレンから選択され、それらは各々0~4個のReで置換され、および/または各々適宜
(i)O;
(ii)N(Rf);
(iii)0~4個のRgで置換されたC3-6シクロアルキレン;
(iv)0~4個のRdで置換されたフェニレン;
(v)5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子はそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択される、0~4個のRdで置換されたヘテロアリーレン;または
(vi)3~10個の環原子を含み、ここで1~3個の環原子はそれぞれ独立してN、N(Rf)、OおよびS(O)1-2から選択される、0~4個のRgで置換されたヘテロシクロアルキレン
の1つが途中に含まれてもよく;
R1およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;
R2は、5個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子はそれぞれ独立してN、NH、O、およびSから選択され、0~3個のRdで置換される、独立したヘテロアリールであり;
ただし、R2が、適宜置換されたチエニルまたは適宜置換されたイソオキサゾリルである場合、Wは、NH2、NHCH3またはN(CH3)2ではなく;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、および5個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびSから選択され、ヘテロアリール部分が0~3個のRdで置換された-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールから選択され;
R5は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
R6は、独立して、H、-ORa、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRbRc、-SO1-2(Rh)、-CONRiRj、シアノおよびR6aから選択され;
R6aは、独立して、0~4個のRdで置換されたフェニル;5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、0~4個のRdで置換されたヘテロアリール;0~4個のRgで置換されたC3-10シクロアルキル;および3~10個の環原子を含み、ここで1~3個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、OおよびS(O)1-2から選択され、0~4個のRgで置換されたヘテロシクリルから選択され;
R6bは、独立して、C1-6アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRbRc、-SO1-2(Rh)、-CONRiRj、シアノ、0~4個のRdで置換されたフェニル、5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、0~4個のRdで置換されたヘテロアリール;0~4個のRgで置換されたC3-10シクロアルキル;および
Raは、独立して、H;0~2個のReで置換されたC1-8アルキル;シクロアルキル部分が0~4個のRgで置換された-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキル;3~10個の環原子を含み、ここで1~3個の環原子がそれぞれ独立してN(Rf)、O、およびSから選択され、ヘテロシクリル部分が0~4個のRgで置換された-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリル;アリール部分が0~4個のRdで置換された-(C0-3アルキレン)-(C6-10アリール);および5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、ヘテロアリール部分が0~4個のRdで置換された-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールから選択され;
RbおよびRcは、それぞれ独立して、Raまたは-C(O)Raであり;
Rdは、独立して、ハロゲン、OH、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)O(C1-4アルキル)、NH2、N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-4アルキル)2、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、および0~2個のReで置換されたC1-6アルキルから選択され;
Reは、独立して、F、OH、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、および0~1個のRnで置換されたC1-4アルキルから選択され;
Rfは、独立して、H、0~1個のOHで置換されたC1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、および-C(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
Rgは、独立して、オキソまたはRdであり;
Rhは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-(C0-3アルキレン)-フェニル、および5~6個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rf)、O、およびSから選択される、-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールから選択され;
RiおよびRjは、それぞれ独立して、HまたはRhであるか;またはRiおよびRjのそれぞれが接続する窒素原子と一体になって5~6員環を形成し、その環には、(a)それぞれ独立してHおよびRmから選択される1~2個の置換基で置換された、3~5個の環炭素原子;および(b)(RiおよびRjに接続する窒素原子に加えて、)N(Rf)、O、およびSからそれぞれ独立して選択される、0~2個の環ヘテロ原子が含まれ;
Rmは、独立して、オキソまたはReであり;および
Rnは、独立して、OH、CONH2およびC1-4アルコキシから選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
Qは、独立して、NH、N(C1-4アルキル)、CH2、およびOから選択され;
Yは、独立して、C1-10アルキレン、C2-6アルケニレン、およびC2-6アルキニレンから選択され、それらは各々0~4個のReで置換され、および/または各々適宜
(i)O;
(ii)N(Rf);
(iii)0~4個のRgで置換されたC3-6シクロアルキレン;
(iv)0~4個のRdで置換されたフェニレン;
(v)5~6個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rf)、O、およびSから選択される、0~4個のRdで置換されたヘテロアリーレン;または
(vi)3~7個の環原子を含み、ここで1~3個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rf)、OおよびS(O)1-2から選択される、0~4個のRgで置換されたヘテロシクロアルキレン
の1つが途中に含まれてもよく;
R2は、それぞれN、NH、O、およびSから独立して選択される1~2個の環原子を含む独立した5員ヘテロアリールであり;
ただし、R2が、適宜置換されたチエニルまたは適宜置換されたイソオキサゾリルである場合、Wは、NH2、NHCH3またはN(CH3)2ではなく;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびN、NH、O、およびSからそれぞれ独立して選択される1~2個の環原子を含む5員ヘテロアリールから選択され;
Raは、独立して、H、0~2個のReで置換されたC1-6アルキル、およびベンジルから選択され;
Rhは、独立して、C1-6アルキルまたはベンジルであり;および
RiおよびRjは、それぞれ独立して、HまたはRhである。
R2は、独立して、ピラゾリルまたはイソチアゾリルであり;および
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびピラゾリル、チエニルおよびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリールから選択される。
Wは、独立して、-Y-R6、-O-R6a、-NH-R6a、-O-Y-R6、-NH-Y-R6、およびR6bから選択され;
Yは、独立して、それぞれ0~4個のReで置換されたC1-8アルキレンまたはC2-6アルキニレンであり、ここでC1-8アルキレンは、適宜1個のOが途中に含まれていてもよく;
R1およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびN、NH、O、およびSからそれぞれ独立して選択される1~2個の環原子を含む5員ヘテロアリールから選択され;
R6は、独立して、H、OH、C1-6アルコキシ、N(C1-4アルキル)2、C1-6ハロアルキル、シアノ、およびR6aから選択され;
R6aは、独立して、0~3個のRdで置換されたフェニル;5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれN、N(Rf)、O、およびSから独立して選択され、0~3個のRdで置換されたヘテロアリール;0~3個のRgで置換されたC3-6シクロアルキル;3~8個の環原子を含み、ここで1~3個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、OおよびS(O)1-2から選択され、0~3個のRgで置換されたヘテロシクリル;および
R6bは、独立して、C1-6ハロアルキル、シアノ、0~4個のRdで置換されたフェニル、5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、0~4個のRdで置換されたヘテロアリール;0~4個のRgで置換されたC3-10シクロアルキル;および
Rdは、独立して、ハロゲン、シアノ、OH、-(CH2)1-4OH、C1-4アルコキシ、
C1-4ハロアルキル、N(C1-4アルキル)2、および0~2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され;
Reは、独立して、F、OH、-(CH2)1-4OH、-CH2CONH2および0~1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され;
Rfは、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
Rgは、独立して、オキソまたはRdである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
Wは、独立して、-Y-R6、-O-R6a、-NH-R6a、-O-Y-R6、-NH-Y-R6、R6b、および
Yは、独立して、それぞれ0~3個のReで置換されたC1-8アルキレンまたはC2-6アルキニレンであり、ここでC1-8アルキレンは、適宜1個のOが途中に含まれていてもよく;
R1は、Hであり;
R3は、独立して、H、FおよびClから選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、およびピラゾリルから選択され;
R6は、独立して、H、OH、C1-6アルコキシ、CN、N(C1-4アルキル)2、C1-6ハロアルキル、およびR6aから選択され;
R6aは、独立して、0~3個のRdで置換されたフェニル;オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、N-C1-4アルキル-イミダゾリル、ピラゾリル、N-C1-4アルキル-ピラゾリル、N-CH2CH2OH-ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、N-C1-4アルキル-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される、0~3個のRdで置換された上記ヘテロアリール;0~3個のRgで置換されたC3-6シクロアルキル;
R6bは、独立して、C1-6アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、C1-6ハロアルキル、シアノ、0~4個のRdで置換されたフェニル、5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、0~4個のRdで置換されたヘテロアリール;0~4個のRgで置換されたC3-10シクロアルキルから選択される。
Wは、独立して、-Y-R6、-NH-R6a、-NH-Y-R6、R6b、および
Yは、独立して、それぞれ0~3個のReで置換されたC1-6アルキレンまたはC2-4アルキニレンであり、ここでC1-6アルキレンは、適宜1個のOが途中に含まれていてもよく;
R4は、独立して、H、F、Cl、CH3およびOCH3から選択され;
R6aは、独立して、0~3個のRdで置換されたフェニル;オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される、0~3個のRdで置換された上記ヘテロアリール;0~3個のRgで置換されたC3-6シクロアルキル;
Reは、独立して、F、OHおよびC1-4アルキルから選択される。
Wは、独立して、-NH-R6aまたは-NH-Y-R6であり;
Yは、独立して、0~3個のReで置換されたC1-4アルキレンであり;
R1は、Hであり;
R3は、Hであり;
R4は、Hであり;
R6aは、独立して、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるヘテロアリール;1個のOHで置換されたC3-6シクロアルキル;および
R6は、OHであり;および
Reは、独立して、OHまたはC1-4アルキルである。
Wは、独立して、-NH(CH2)2-4OH、-NHCH2CH(CH3)OH、-NHCH2CH(CH2CH3)OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NH(CH2)2C(CH3)2OH、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、
ある態様において、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書で一般的または特異的に記載されている化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)をNLRP3に接触させることを含む、NLRP3活性の調節方法(例えば、刺激、一部刺激、拮抗)が特徴付けられている。好ましい実施態様において、NLRP3活性の調節方法は、刺激および一部刺激することである。ある実施態様において、NLRP3活性の調節方法は刺激することである。ある実施態様において、NLRP3活性の調節方法は、一部刺激することである。その方法には、インビトロの方法(例えば、1つ以上のNLRP3を含む細胞(例えば、THP-1細胞)を含むサンプルに、上記化学物質を接触させること)が含まれる。また、その方法には、インビボの方法(例えば、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行(例えばがん;例えば難治性がん)に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を有する対象(例えばヒト)に、化学物質を投与すること)も含まれる。
化学物質は、1つ以上の別のがん治療(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療、またはその組み合わせ)と組み合わせて投与され得る(例えば、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6つまたはそれ以上)の別の抗がん剤を投与することを含むがん治療)。以下に限らないが、例えば別の抗がん剤(化学療法剤)は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン);代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン);テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシン)および/またはタキサン(タキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル));トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼ(例えば、カンプトテシン、イリノテカンおよび/またはトポテカン)および/またはII型トポイソメラーゼ(アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および/またはテニポシド));細胞毒性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン);ホルモン(例えば、ホルモンアゴニストを放出する黄体形成ホルモン(例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド));抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ);抗血管新生薬;サイトカイン; 血栓薬;増殖阻害剤;駆虫薬;およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリン、例えばBTNL2、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、およびCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤およびその他の免疫調節剤(例えば、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、CD39、CD73、アデノシン-CD39-CD73、およびCXCR4-CXCL12)から選択される。
本明細書に記載の本開示の理解を進めるために、様々な他の用語が下記で定義される。一般に、本明細書で用いられる命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順は、当業者に周知であり、一般に用いられる。特に断りが無い限り、本明細書で用いるあらゆる専門用語および科学用語は、一般に、本開示に関連する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を持つ。
-CH2-)。
用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基(例えば、-OCH3)をいう。
一部の実施態様において、化学物質(例えば、NLRP3を調節する(例えば、刺激するまたは一部刺激する)化合物、またはその医薬的に許容される塩、および/または水和物、および/または共結晶、および/または合剤)は、化学物質および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、本明細書に記載の1つ以上の別の治療剤を適宜含んでもよい医薬組成物として投与される。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化学物質群またはその医薬組成物は、許容されるあらゆる投与経路により、その必要のある対象に投与され得る。許容される投与経路は、以下に限らないが、口腔内、皮膚、子宮頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠動脈内、真皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、腔内(intrasinal)、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、経硬膜、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および腟内投与が挙げられる。特定の実施態様において、好ましい投与経路は、非経口投与(例えば、腫瘍内投与)である。特定の実施態様において、好ましい投与経路は、全身投与である。
投薬量は、患者の要望、治療する症状の重症度および用いられる特定の化合物によって変更されてもよい。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医薬分野における当業者により決定され得る。1日の総投薬量は、1日を通して、分割し、少量ずつ投与されても、または連続的に投薬する手段により投与されてもよい。
前記投薬量は、1日あたりの基準量(例えば、単回用量、または2回以上の分割用量)または1日あたりではない基準量(例えば、隔日、2日毎、3日毎、週に1回、週に2回、2週に1回、1ヶ月に1回の用量)で投与され得る。
一部の実施態様において、NLRP3シグナル伝達の増加により、病状、疾患または障害(例えばがん)の病変および/または症状および/または進行に関与する自然免疫活性の不足を補正し得る、病状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する病状、疾患または障害)を有する対象を治療する方法が提供される。
本明細書に記載のいずれかの方法において、対象はがんを有し得る。本明細書に記載のいずれかの方法の、一部の例において、哺乳動物は、がんを有すると確認されているか、またはがんを有すると診断されている。
本開示は、単剤療法計画ならびに併用療法計画の両方を意図する。
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、前記治療が必要な対象(例えば患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法による)をさらに含む。ある実施態様において、NLRP3タンパク質は、特定のがん種のバイオマーカーとして機能し得る。
当業者に理解され得るように、本明細書の式の化合物の合成方法は、当業者に明かである。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、1つ以上の本明細書に記載の方法および/または例えば、US 2015/0056224に記載の方法を用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な、合成における化学変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は当業者に既知であり、例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY(1999); Wuts, P.G.M., Greene's Protective基 in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley(2014);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、およびその続編に記載されるものを含む。本発明の化合物の製造に用いられる出発物質は公知であり、既知の方法によって製造されるか、または市販品として入手可能である。当業者は、本明細書に記載の条件および試薬が、当分野において認められる代替物で置き換えられ得ることも認識している。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、その他の塩基、例えば非求核性塩基(例えばジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、またはテトラブチルホスファゼン)で置き換えられ得る。
スキーム1
ステップ1: 初めのステップは、適切な官能性アミノ安息香酸(i)から出発する。所望により、Z基は、最終生成物中のR2基であってもよい。あるいは、Z基は、最終生成物中のR2基(例えばブロモ)に変換され得る基であってもよい。このアミノ安息香酸は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により合成され得る。ステップ1において、アミノ安息香酸塩(i)をアミノキナゾリノン(ii)に変換するために、試薬または試薬の組合せ(例えばシアナミドおよび塩酸)を、適切な溶媒(例えばジオキサン)中で反応させる。
ステップ2: この任意のステップにおいて、(ii)で示されたZ基は、異なる基、Xに変換されてもよい。このX基は所望により、最終生成物中に示されたR2基であってもよい。あるいは、X基は、後のステップでR2基に変換され得る基であってもよい。当業者は、ステップ2に選択される条件が、XおよびZ基の特徴に依存することを認識している。例えば、Z基がブロモ、およびX基がヘテロアリール環である場合、この変換は、触媒(例えばPdCl2(dppf))、および塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で、溶媒混合物(例えばジオキサンおよび水)中、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとの反応により生じ得る。
ステップ3: ステップ3において、最終分子中のW基を導入するために、キナゾロン(iii)を、適当な試薬のセットと反応する。例えば、所望のW基がアミンである場合、この変換は、(iii)を所望のアミン、試薬(例えばBOP)、および塩基(例えばDBU)と反応させることで生じ得る。所望のW基の特徴によって、この時点で、追加の反応が実施され得る。例えば、導入した基がアルケンを含有し、所望のW基がジオールを含有する場合、この変換は、試薬(例えば四酸化オスミウム)および酸化剤(例えばNMO)との反応により得られ得る。
ステップ4: この任意のステップにおいて、(iv)中のX基が、所望の最後の分子(v)中のR2基ではない場合、適切な条件下でR2基に変換され得る。例えば、所望のR2基が3-ピラゾリル、およびX基がテトラヒドロピラン基で保護されたピラゾールである場合、保護基は、酸および溶媒の適切な組合せ(例えばHClおよびメタノール、またはTFAおよびDCM)により除去され得る。
PMA分化THP-1細胞におけるIL-1β生成の測定
THP-1細胞は、American Type Culture Collectionから購入し、サプライヤーの取扱説明書に従って継代培養を行った。実験前に、細胞をRPMI 1640(10%加熱不活性化FBS、ペニシリン(100ユニット/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)含有)中で培養し、実験準備を行う前に対数期で保持した実験前に、THP-1をPMA(ホルボール12-ミリステート13-アセテート、10μg/mL)で24時間処理した。実験日に培養液を除去し、接触させる細胞をトリプシンで2分間処理し、細胞を次いで回収し、PBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、遠沈し、RPMI(2%加熱不活性化FBS含有)に1x106細胞/mLの濃度で再懸濁し、100μLを96ウェルプレートに播種した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、所望の濃度(例えば100、30、10、3、1、0.3または0.1μM)になるまで培地に加えた。細胞を、化合物と共に4時間インキュベートした。細胞を含まない上清を回収し、IL-1βの生成をELISAにより評価した。ビークルのみのコントロールを各実験に対して同時に行った。最終的なDMSO濃度は1%であった。化合物は、PMA分化THP-1細胞において、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。
THP-1細胞は、American Type Culture Collectionから購入し、サプライヤーの取扱説明書に従って継代培養を行った。実験前に、細胞をRPMI 1640(10%加熱不活性化FBS、ペニシリン(100ユニット/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、HEPES(10mM)およびピルビン酸ナトリウム(1mM)含有)中で培養し、実験準備を行う前に対数期で保持した。実験前に、THP-1細胞をPMA(ホルボール12-ミリステート13-アセテート、20μg/mL)で終夜処理した。実験日に培養液を除去し、接触する細胞をトリプシンで2分間処理し、細胞を次いで回収し、PBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、遠心分離によりペレット状にし、384ウェルプレート中、RPMI(2%加熱不活性化FBS含有)に50,000細胞/ウェルの濃度で再懸濁した。細胞を含まない上清を回収し、IL-1βの生成をELISAにより評価した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、所望の濃度(例えば100、30、10、3、1、0.3または0.1μM)になるまで培地に加えた。細胞を化合物と共に2時間インキュベートした。ビークルのみのコントロールを各実験に対して同時に行った。最終的なDMSO濃度は1%であった。化合物は、PMA分化THP-1細胞において、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。
化合物のDMSO溶液の段階希釈液を低容量384ウェルプレートに、ECHO 550 acoustic dispenser(Labcyte)を用いて100nL/ウェルで加え、アッセイ中の最終的な出発濃度が10μMになるようにした。
T175フラスコ中の、10%FBS含有RPMI(Gibco,11875)培地中の1x106細胞/mLの密度のTHP-1細胞を、分化させるために、最終濃度が50ng/mLのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA、Sigma,P1585)で終夜37℃、5%CO2で処理した。dPBSでウェルを濯いだ翌日後、0.5%トリプシンを用いて細胞を回収した。2%FBS含有RPMI培地中、50μL/ウェルで50,000細胞にあたる、1x106細胞/mLの細胞溶液を調製した。マルチチャンネルピペットを用いて、384ウェル黒色透明底組織培養処理プレート(Greiner,781090)中の化合物希釈液に、細胞を播種した。該プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターで2時間インキュベートした。
2時間インキュベート後、該細胞プレートを、遠心機を用いて5分間1200rpmで回転させた。Felix(CyBio)を用いて、上清(8μL)を384ウェルの低容量白色ProxiPlate(Perkin Elmer,6008230)に移した。ヒトIL-1βのhTRFキット(CISBIO,62HIL1BPEG)を用いて上清を分析した。該キット説明書に従ってIL-1β検量線を作成し、次いでキットの抗体をキット説明書の1:20ではなく、1:40で希釈した。混合した時点で、プレートに5μL/ウェルで抗体を加えた。このプレートを密封し、4℃で終夜インキュベートした。このプレートを次いでhTRFレーザーを用いてPerkin Elmer EnVision(665/615nm)で測定した。化合物は用量に応じて、IL-1β生成の増加を示した。
化合物のDMSO段階希釈液を低容量384ウェルプレートに、ECHO 550 acoustic dispenser(Labcyte)を用いて100nL/ウェルで、アッセイ中の最終的な出発濃度が10uMになるように加えた。
健常ドナーから得たヒト静脈全血を、1ng/mLのLPS(Invivogen,Cat#tlrl-eblps)で、95%空気/5%CO2の加湿インキュベーター中、37℃で4時間予め処理した。処理した血液を化合物のプレートに加え、さらに37℃で4時間インキュベートした。上清中のIL-1βを、AlphLISAキット(Cat#AL220)を用いてメーカーの説明書に従って測定した。化合物は、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。EC50は、前処理は行ったが化合物では処理していない血液をベースラインとして用いて決定した。
C57BL/6マウス由来の不死化マウスマクロファージを、Eicke Latz氏(University of Bonn/University of Massachusetts Worcester(MA))から得た。該細胞を、0.05%トリプシンを用いて回収し、PBSで洗浄した。細胞を2%FBS含有DMEM(Gibco,11965)の25uL中、30,000細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で10分間インキュベートした。LPS-EB(Invivogen、tlr-eblps)を、5uL/ウェルで最終濃度が200ng/mLになるまで加え、細胞を37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。
化合物のDMSO段階希釈液を低容量384ウェルプレート中の細胞に、ECHO 550 acoustic dispenser(Labcyte)を用いて60nL/ウェルで、アッセイ中の最終的な出発濃度が50uMになるように加え、化合物と共に37℃、5%CO2でさらに2時間インキュベートした。
2時間インキュベート後、該細胞プレートを、遠心機を用いて5分間1200rpmで回転させた。Felix(CyBio)を用いて、上清(8μL)を384ウェルの低容量白色ProxiPlate(Perkin Elmer,6008230)に移した。ヒトIL-1βのhTRFキット(CISBIO,62MIL1BPEH)を用いて上清を分析した。該キット説明書に従ってIL-1β検量線を作成した(キットの抗体はキット説明書の1:20ではなく、1:40で希釈した)。混合した時点で、プレートに5μL/ウェルで抗体を加えた。このプレートを密封し、4℃で終夜インキュベートした。このプレートをhTRFレーザーを用いてPerkin Elmer EnVision(665/615nm)で測定した。次いでデータをIL-1βのpg/mL量に変換した。化合物は、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。
TLR7またはTLR8遺伝子およびNF-kB/AP1誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ;Invivogen,San Diego(CA))レポーター遺伝子が共発現し、対数的に増殖するヒトHEK-Blue細胞を、384ウェルプレートの各ウェルに加え(15,000細胞/20μL/ウェル)、37℃、5%CO2で24時間静置した。翌日、試料化合物またはDMSOをacoustic liquid handling technologyを用いて各ウェルに分配(100nL/ウェル)し、細胞を続いて37℃、5%CO2で18時間インキュベートした。直前に調整したQUANTI-Blue試薬(メーカーの説明書に従って調製;Invivogen,San Diego(CA))をHEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP細胞反応に加え、30分後にプレートリーダー機器(Envision)を用いて細胞のSEAP生成を測定した。あらゆるEC50値(半数効果濃度)は、独自のデータ分析ソフトウェアを用いて決定した。規格化EC50値とは、50μMの標準試料で処理した細胞から得た標準RLU(発光量)値を用いて、Yの最大値を100%と設定して定義される絶対値である。
分析HPLC/MSは以下の方法を用いて実施した。
方法A. カラム: Chromolith ODS S5 4.6x50mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水(0.1%TFA含有); 移動相B: 90:10 MeOH:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0~100%Bで4分かけて溶出; 流速: 4mL/分
方法B. カラム: Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、粒子: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B~100%Bで3分かけて溶出後、100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
方法C. カラム: Acquity BEH C18、2.1mmx50mm、粒子: 1.7μm; 移動相A: 水(5mM重炭酸アンモニウム含有); 移動相B: アセトニトリル; グラジエント: 2%B~98%Bで1分かけて溶出後、98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV
方法D. カラム: キラルAS、100mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 75%CO2: 25%(0.1%DEA含有); 流速: 2mL/分
方法E. カラム: Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、粒子: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B~100%Bで3分かけて溶出後、100%Bで0.50分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
化学シフトは、内部テトラメチルシラン(TMS)または重水素化NMR溶媒から推測されるTMSの位置から低磁場の百万分率(ppm)で表される。明らかな多重度は、シングレット-s、ダブレット-d、トリプレット-t、カルテット-q、またはマルチプレット-mと示した。ブロードなピークは、さらにbrと示した。積分値はおおよそである。ここで、積分強度、ピークの形状、化学シフトおよびカップリング定数は、溶媒、濃度、温度、pH、およびその他の要因によって変化し得ることに注意されたい。さらに、NMRスペクトル中の水または溶媒ピークと重複または交換されるピークは、信頼性のある積分強度を提供し得ない。一部のケースでは、不可視な重複ピーク、または形状および/または積分の変化が生じ得たNMRスペクトルは、水ピーク抑制を用いて得られうる。
2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(485mg、2.1mmol)およびシアナミド(106mg、2.5mmol)/ジオキサン(5mL)の混合物に、4M HCl/ジオキサン(0.69mL、2.7mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で2時間を加熱し、次いで100℃で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、Et2Oで希釈した。得られた白色沈殿を濾過により回収し、Et2Oで濯ぎ、続いて少量のEtOHおよび水で濯いだ。この固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(429mg、85%収率)を得た。HPLC RT: 0.605分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=240。1HNMR(400MHz、DMSO) δ 8.33-8.04 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H)
2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(2.86g、11.9mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(3.97g、14.3mmol)およびCs2CO3(11.6g、35.7mmol)/ジオキサン(120mL)および水(30mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-DCM付加物(0.97g、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を、還流冷却管を取り付けて110℃の加熱ブロックで加熱した。反応完了後、得られた反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣に1M NaOH(120mL)を加え、20分間撹拌した。この混合物を1M NaOHで濯いでセライト濾過した。塩基水性母液を1Mクエン酸水溶液でpH 4にゆっくりと酸性化し、得られた薄黄褐色沈殿を水で濯いで濾過により回収した。得られた固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル)-1Hピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(2.28g、61.5%収率)を得た。HPLC RT: 1.138分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=312。1HNMR(400MHz、DMSO)δ 11.35-10.75 (m, 1H), 7.96 (br d, J=8.1Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (br d, J=8.0Hz, 1H), 6.66-6.36 (m, 3H), 5.26 (br d, J=9.3Hz, 1H), 4.01 (br d, J=10.9Hz, 1H), 3.57 (br t, J=8.8Hz, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.78 (br d, J=12.5Hz, 1H),1.65-1.48 (m, 3H)
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル)-1Hピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.16mmol)およびBOP(92mg、0.21mmol)/DMF(0.6mL)の混合物に、DBU(73μL、0.48mmol)を加え、この暗赤色溶液を室温で5分間撹拌し、次いで(R)-1-アミノプロパン-2-オール(0.019mL、0.241mmol)を加えた。反応完了後、得られた反応混合物を水および10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT: 1.340分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=369。
(2R)-1-((2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-2-オール(58.9mg、0.16mmol)/EtOH(2mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(241uL、0.96mmol)を加え、この反応液を室温で撹拌した。反応完了後、形成された白色沈殿をEtOHで濯いで濾過により回収し、真空乾燥し、(R)-1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-2-オール・HCl(34.1mg、65.5%収率)を得た。
2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(600mg、2.5mmol)/POCl3(6mL、64mmol)の混合物を、N2下で密封した40mLバイアル中、100℃の加熱ブロックで48時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで氷および水を加え、得られた反応混合物をゆっくりと飽和NaHCO3水溶液で中和した。形成された黄色固体を水で濯いで濾過により回収し、真空乾燥し、7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-アミン(629mg、97%)を得た。HPLC RT: 1.097分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=258。
7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-アミン(60mg、0.23mmol)および1H-ピラゾール-3-アミン(77mg、0.92mmol)/NMP(0.6mL)の混合物を、80℃の加熱ブロックで18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水および飽和NaHCO3水溶液で希釈した。形成された淡黄色固体を水で濯いで濾過により回収し、真空乾燥し、7-ブロモ-N4-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(56.9mg、80%)を得た。HPLC RT: 1.078分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=305。
7-ブロモ-N4-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(56.9mg、0.13mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(56.6mg、0.20mmol)およびCs2CO3(133mg、0.40mmol)/ジオキサン(1mL)および水(0.2mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(11mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を80℃の加熱ブロックで1時間加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、濃縮した。この残渣を水で希釈し、得られた沈殿を水で濯いで濾過により回収した。得られた固体を真空乾燥し、N4-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミンを得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT: 1.483分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=377。
N4-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(51mg、0.13mmol)/EtOH(1mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(68μL、0.27mmol)を加え、この反応液を室温で撹拌した。反応完了後、形成された白色沈殿をEtOHで濯いで濾過により回収し、真空乾燥した。この固体を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで5分間溶出し、0~20%Bで25分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、N4-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(16.6mg、29%収率)をTFA塩として得た。
2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸(500mg、1.99mmol)およびシアナミド(504mg、11.9mmol)/EtOH(5mL)の混合物に、濃HCl水溶液(0.49mL、5.9mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでシアナミド(504mg、11.9mmol)および濃HCl水溶液(0.49mL、5.9mmol)を加え、この反応液を50℃の加熱ブロックで1時間加熱した。得られた反応混合物を次いで90℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄色沈殿を濾過により回収し、EtOHで濯いだ。得られた固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(356.1mg、65%収率)を得た。HPLC RT: 0.953分(方法A)
2-アミノ-7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.18mmol)およびBOP(105mg、0.23mmol)/DMF(0.6mL)の混合物に、DBU(41μL、0.27mmol)を加え、暗赤色溶液を室温で5分間撹拌し、次いで3-アミノ-1-プロパノール(42μL、0.54mmol)を加えた。反応完了後、得られた反応混合物を水および10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を10%LiCl水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、3-((2-アミノ-7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(46.2mg、76%収率)を得た。HPLC RT: 1.257分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=331
3-((2-アミノ-7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(46mg、0.13mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(46mg、0.16mmol)およびCs2CO3(136mg、0.41mmol)/ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(11mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を110℃の加熱ブロックで1時間加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた沈殿を水で濯いで濾過により回収した。固体を真空乾燥し、3-((2-アミノ-6-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(35mg、62%収率)を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT: 1.472分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=403
3-((2-アミノ-6-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(35mg、0.087mmol)/MOH(1mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(109μL、0.43mmol)を加え、この反応液を室温で撹拌した。反応完了後、得られた反応混合物を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出し、0~40%Bで20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-6-クロロ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(11.2mg、29%収率)をTFA塩として得た。
氷/MeOH浴中で冷却した7-ブロモ-2,4-ジクロロキナゾリン(100mg、0.36mmol)/NMP(2mL)の混合物に、KOtBu(44mg、0.39mmol)/エチレングリコール(0.2mL)溶液を加えた。この反応混合物を氷/MeOH浴から外し、室温で3時間撹拌し、次いで水および飽和NaHCO3水溶液を加え、白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過により回収し、水で濯ぎ、次いで真空乾燥し、2-((7-ブロモ-2-クロロキナゾリン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(77mg、70%収率)を得た。HPLC RT: 1.763分(A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=303。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.16 (dd, J=8.7, 0.4Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.9, 0.4Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 5.05 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H)
2-((7-ブロモ-2-クロロキナゾリン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(67mg、0.22mmol)/0.5Mアンモニア(ジオキサン溶液、4.4mL、2.2mmol)の混合物を、厚壁耐圧チューブ(20mL)中、120℃で24時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いでシリカゲルカラム(24g、ISCO、グラジエント: 100%CH2Cl2~10%MeOH/CH2Cl2)で精製した。生成物の入ったチューブを合わせて濃縮し、次いで真空乾燥し、2-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(16.9mg、26%収率)を得た。HPLC RT: 0.798分(方法A)。LC-MS:(ES、m/z): [M+H]+=284。
2-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(16.9g、0.059mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(23g、0.11mmol)およびCs2CO3(58mg、0.17mmol)/ジオキサン(0.4mL)および水(0.04mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.8mg、0.0059mmol)を加えた。この反応混合物を、密封した1ドラムバイアル中、100℃の加熱ブロックで18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、次いで分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで2分間溶出し、0~40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(7.1g、42%収率)を得た。
5-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-2-オン(18mg、0.05mmol)のラセミ体のキラル分離を行った(条件: カラム: キラルAS、250mmx30mm、粒子: 5μm; 移動相: 75%CO2 : 25%(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分)。エナンチオマーAを含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、収率36.5%で5.9mgを得た。エナンチオマーBを含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、収率34.6%で5.6mgを得た。(分析キラルSFC条件:カラム: キラルAS、100mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 75%CO2 : 25%(0.1%DEA含有); 流速: 2mL/分); 実施例5 RT: 3.8分; 実施例6 RT: 6.2分)
実施例9および実施例10. 単一未同定のエナンチオマーの1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-3-メチルブタン-2,3-ジオール
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(50mg、0.161mmol)および3-メチルブタ-2-エン-1-アミン・HCl(78mg、0.642mmol)/DMF(1mL)の懸濁液に、DBU(0.145mL、0.964mmol)およびBOP(142mg、0.321mmol)を加えた。3時間後、この反応液を2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(25mg)を用いた同一の反応系のものと合わせた。得られた反応液を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣をISCO(24gカラム; DCM/MeOH; グラジエント: 0~10%)で精製し、N4-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミンを得た。これを次の反応にそのまま用いた。M/Z= 379.4(M+H)
N4-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(77mg、0.102mmol、推定純度50%)およびNMO(23.83mg、0.203mmol)/水(100μL)およびtBuOH(500μL)の溶液に、四酸化オスミウム(2.5%tBuOH溶液、25.5μL、2.034μmol)を加えた。5時間後、得られた反応液をEtOAcで希釈し、固体の亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、終夜撹拌した。この反応液を同じスケールの同一の反応系のものと合わせた。得られた残渣をISCO(24gカラム; DCM/MeOH; グラジエント:0~15%)で精製し、1-((2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-3-メチルブタン-2,3-ジオール(68mg、2ステップで81%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.35 (br d, J=8.3Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 2H), 6.63 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.30 (br d, J=9.7Hz, 1H), 4.96 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.44 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.71-3.45 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.83 (br d, J=12.9Hz, 1H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)
1-((2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-3-メチルブタン-2,3-ジオール(68mg、0.165mmol)/メタノール(2mL)の溶液に、濃HCl水溶液(80μL、0.974mmol)を加えた。45分後、この反応液を濃縮し、MeOHで共沸し、次いでMeOHに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで5分間溶出後、0~25%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで8分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-(1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-3-メチルブタン-2,3-ジオール(31.2mg、42%、実施例8(ラセミ体))を得た。ラセミ物質を分取SFC(条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC、250mmx21mm、粒子: 5μm; 移動相: 70%CO2/30% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分; ピーク1 RT: 11.37分; ピーク2 RT: 13.85分)で精製した。
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 70%CO2/30% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分。実施例9(第1溶出異性体): 収量9.2mg。ピーク1キラルSFC RT: 7.5分; 実施例10(第2溶出異性体): 収量9.6mg。ピーク2キラルSFC RT: 9.1分
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(75mg、0.241mmol)および2-メチルプロパ-2-エン-1-アミン(68.5mg、0.964mmol)/DMF(1mL)の懸濁液に、DBU(0.218mL、1.445mmol)およびBOP(213mg、0.482mmol)を加えた。この反応液を終夜撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣をISCO(24gカラム; DCM/MeOH; グラジエント:0~10%)で精製し、N4-(2-メチルアリル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(168mg、推定純度50%)を得た。これを次のステップにそのまま用いた。M/Z= 399.3(M+H)。
N4-(2-メチルアリル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(88mg、0.241mmol)/tBuOH(1339μL)および水(268μL)の溶液に、四酸化オスミウム(2.5%tBuOH、60.5μL、4.82μmol)およびNMO(56.5mg、0.482mmol)を加えた。この反応液を終夜撹拌し、次いでNMO(110mg)および四酸化オスミウム(2.5%tBuOH、0.12mL)を加えた。6時間後、NMO(56.5mg、0.482mmol)および四酸化オスミウム(2.5%tBuOH、60.5μL、4.82μmol)を加えた。さらに3時間後、得られた反応液をEtOAcで希釈し、亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、次いで週末の間撹拌した。得られた物質をシリカゲルに吸着させた。残渣をISCO(24gカラム; DCM/MeOH; グラジエント: 0~15%)で精製し、3-((2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(100mg、0.251mmol、104%収率)を得た。M/Z= 365.3(M+H)
3-((2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(100mg、0.251mmol)をMeOH(2.5mL)に溶解し、濃HCl(100μL)を加えた。1時間後、得られた反応液を濃縮し、MeOHで共沸した。得られた残渣をMeOHに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出し、0~40%Bで20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(15.8mg、20%)を得た。
実施例13. 単一未同定のエナンチオマーのシス-(3R,5S)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(第2溶出エナンチオマー)
耐圧バイアルに、tert-ブチル(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カーボネート(1g、4.99mmol)、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド・カリウム(1.110g、5.99mmol)、およびtert-ブチル(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カーボネート(1g、4.99mmol)を加えた。このバイアルを真空下に置き、窒素で3回充填した。THF(24.97mL)を加え、この反応液をアルミホイルに包み、室温で4日間撹拌した。得られた反応液を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。この有機層を濃縮した。残渣をISCO(24gカラム; Hex/EtOAc; グラジエント:0~50%)で精製し、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.848g、3.70mmol、74.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.85 (br dd, J=4.3, 3.1Hz, 2H), 7.80-7.62 (m, 2H), 6.03 (br d, J=10.4Hz, 1H), 5.82 (br d, J=10.3Hz, 1H), 5.03 (br d, J=2.6Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H)
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(400mg、1.745mmol)/クロロホルム(11.633mL)および水の溶液に、NBS(932mg、5.23mmol)を加えた。このバイアルをアルミホイルで覆い、暗いドラフト中で終夜撹拌した。NBS(932mg、5.23mmol)を加え、得られた反応液をさらに6時間撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ISCO(40gカラム; Hex/EtOAc; グラジエント: 0~50%)で精製し、rac-2-((3R,4S,5S)-4-ブロモ-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(486mg、1.490mmol、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.91-7.81 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 4.90 (dd, J=11.3, 9.7Hz, 1H), 4.57 (td, J=11.1, 5.2Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.37 (dd, J=11.1, 10.4Hz, 1H), 2.98 (d, J=3.9Hz, 1H)
rac-2-((3R,4S,5S)-4-ブロモ-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(240mg、0.736mmol)およびAIBN(5mg、0.030mmol)/MeOH(669μL)およびトルエン(6690μL)の溶液に、トリブチルスズ(397μL、1.472mmol)を加えた。この反応液を100℃で終夜加熱した。トリブチルスズ(397μL、1.472mmol)およびAIBN(5mg、0.030mmol)を加えた。5時間後、得られた反応液を冷却し、濃縮した。得られた残渣をISCO(40gカラム; Hex/EtOAc;グラジエント: 0~100%)で精製し、rac-2-((3R,5S)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(111mg、0.449mmol、61.0%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.90-7.82 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.05 (ddd, J=10.7, 5.0, 1.9Hz, 1H), 3.97 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.22 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.44 (q, J=11.8Hz, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 0.91-0.76 (m, 2H)
rac-2-((3R,5S)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(75mg、0.303mmol)/エタノール(1.5mL)の懸濁液に、ヒドラジン(0.025mL、0.334mmol)を加えた。この反応液を75℃で加熱した。懸濁物質は、反応液を加熱すると溶解した。2.5時間後、得られた反応液を冷却し、濾過し、固体をEtOHで洗浄した。この濾液を濃縮し、フタラジノン(約0.15当量)を含む、rac-(3R,5S)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(29mg、0.248mmol、82%収率)を得た。この物質はさらに精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 3.83-3.73 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.12 (ddd, J=14.7, 11.0, 8.5Hz, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.35 (dt, J=12.5, 9.3Hz, 1H)
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(45mg、0.145mmol)およびrac-(3R,5S)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(35.5mg、0.303mmol)/DMF(0.5mL)の懸濁液に、DBU(0.044mL、0.289mmol)およびBOP(128mg、0.289mmol)を加えた。4時間後、BOP(128mg、0.289mmol)を加え、反応液を終夜撹拌した。得られた反応液を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣をMeOH(1mL)および濃HCl(0.05mL)に溶解した。2時間後、得られた反応液を濃縮し、DCMで共沸し、DMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出し、0~40%Bで20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィー(条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC 250mmx21mm、粒子: 5μm; 移動相: 60%CO2/40% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分。ピーク1 RT: 6.98分; ピーク2 RT: 12.69分)を用いたSCPで精製した。
実施例12(第1溶出エナンチオマー): 収量: 4.3 mg(8.6%)。キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 60%CO2/40% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分。キラルSFC RT: 4.2分; 実施例13(第2溶出エナンチオマー): 収量: 4.1 mg(8.3%)。キラルSFC RT: 7.4分
2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.13mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(29μL、0.38mmol)およびBOP(71.9mg、0.162mmol)/DMF(625μL)の混合物に、DBU(28μL、0.19mmol)を加え、溶液を室温で撹拌した。反応完了後、得られた反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.51分; LCMS(M+H)+: 297.0。
3-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(37.1mg、0.125mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(36.3mg、0.187mmol)およびK3PO4(2M水溶液、187μL、0.375mmol)/ジオキサン(1.2mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(10.2mg、0.012mmol)を加えた。この反応液を90℃で1時間加熱した。得られた反応液を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出し、0~40%Bで20分かけて溶出後、100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(14.4mg、0.050mmol、40%収率)を得た。
グアニジン塩酸塩(571mg、5.98mmol)/DMA(10.0mL)の溶液に、NaH(263mg、6.57mmol)を少しずつ加えた。この反応液を室温で30分間撹拌し、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(500mg、1.99mmol)を加えた。得られた反応液を室温で30分間撹拌し、80℃で3時間加熱した。得られた反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。この混合物に、1M NaOH(4mL)を加え、水で洗浄した。塩基性の水層を5%クエン酸水溶液でpH 4まで酸性化し、得られた白色沈殿を濾過により回収し、水で濯いだ。得られた固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(256mg、0.994mmol、50%収率)を得た。HPLC RT(方法A): 0.53分; LCMS(M+H)+: 257.9。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.07 (br s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J=10.5, 1.6Hz, 1H), 6.73-6.54 (m, 2H)
2-アミノ-7-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.12mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(27μL、0.35mmol)およびBOP(66.8mg、0.151mmol)/DMF(581μL)の混合物に、DBU(26μL、0.17mmol)を加え、この溶液を室温で撹拌した。反応完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.52分; LCMS(M+H)+: 315.0。
3-((2-アミノ-7-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(36.6mg、0.116mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(33.8mg、0.174mmol)およびK3PO4(2M水溶液、174μL、0.348mmol)/ジオキサン(1.2mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.5mg、0.012mmol)を加えた。この反応液を90℃で1時間加熱した。得られた反応液を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで5分間溶出後、0~23%Bで30分溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-5-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(5.4mg、0.017mmol、15%収率)を得た。
実施例17. トランス-3-((2-アミノ-5-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール
2-アミノ-7-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.12mmol)、3-アミノシクロヘキサン-1-オール(40.2mg、0.349mmol、シスおよびトランス異性体のラセミ混合物)およびBOP(66.8mg、0.151mmol)/DMF(581μL)の混合物に、DBU(26μL、0.17mmol)を加え、溶液を室温で撹拌した。反応完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.59分; LCMS(M+H)+: 355.0
3-((2-アミノ-7-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(41.3mg、0.116mmol、シスおよびトランス異性体の混合物)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(33.8mg、0.174mmol)およびK3PO4水溶液(2M、174μL、0.348mmol)/ジオキサン(1.2mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.5mg、0.012mmol)を加えた。この反応液を90℃で3時間加熱した。得られた反応液を濃縮し、得られた残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5%Bで0分間溶出後、5~45%Bで28分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。シスおよびトランス幾何異性体ペアを、異なる2つのピークで分離および単離した。片方の異性体ペア初めに溶出し、他方の異性体ペアはその次に溶出した。第1溶出生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、ラセミ体のシス異性体、実施例16(13.6mg、0.0397mmol、32%収率)を得た。第2溶出生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、ラセミ体のトランス異性体、実施例17(5.8mg、0.0169mmol、32%収率)を得た。
実施例19. 3-((2-アミノ-5,7-di(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール
グアニジン塩酸塩(321mg、3.36mmol)/DMA(5.6mL)の溶液に、NaH(148mg、3.70mmol)を少しずつ加えた。この反応液を室温で15分間撹拌し、4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸メチル(300mg、1.12mmol)を加えた。得られた反応液を80℃で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。この混合物に1M NaOH(4mL)を加え、水で洗浄した。塩基性の水層を5%クエン酸水溶液でpH 4に酸性化し、得られた白色沈殿を水で濯いで濾過により回収した。得られた固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモ-5-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(195.1mg、0.711mmol、63%収率)を得た。HPLC RT(方法A): 0.58分; LCMS(M+H)+: 273.9。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.14-11.04 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.71-6.55 (m, 2H)
2-アミノ-7-ブロモ-5-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.11mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(25μL、0.33mmol)およびBOP(62.8mg、0.142mmol)/DMF(546μL)の混合物に、DBU(25μL、0.16mmol)を加え、溶液を室温で撹拌した。反応完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.55分; LCMS(M+H)+: 331.0。
3-((2-アミノ-7-ブロモ-5-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(36.2mg、0.109mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(31.8mg、0.164mmol)およびK3PO4水溶液(2M、164μL、0.328mmol)/ジオキサン(1.1mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.9mg、0.011mmol)を加えた。この反応液を90℃で1時間加熱した。得られた反応液を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質中の2つの主な生成物を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5%Bで0分間溶出後、5~45%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。それぞれ所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(2.5mg、7.5μmol、7%収率)および3-((2-アミノ-5,7-di(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(4.9mg、0.014mmol、13%収率)を得た。
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(322.5mg、1.285mmol)/DMF(7.8mL)の混合物に、ナトリウムメトキシド(69.4mg、1.29mmol)を加え、この反応液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.90分; LCMS(M+H)+: 263.0。
グアニジン塩酸塩(542mg、5.67mmol)/DMA(9.5mL)の溶液に、NaH(249mg、6.24mmol)を少しずつ加えた。この反応液を室温で30分間撹拌し、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ安息香酸メチル(497.2mg、1.890mmol)/DMA(1mL)の溶液を加えた。得られた反応液を80℃で8時間、120℃で30分間および110℃で5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。この混合物に、1M NaOH(4mL)を加え、混合物を水で洗浄した。塩基性の水層を5%クエン酸水溶液でpH 4に酸性化し、得られた白色沈殿を水で濯いで濾過により回収した。得られた固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(205.8mg、0.762mmol、40%収率)を得た。HPLC RT(方法A): 0.49分; LCMS(M+H)+: 270.1。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.73 (br s, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.73 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.42 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H)
2-アミノ-7-ブロモ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.11mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(26μL、0.33mmol)およびBOP(63.9mg、0.144mmol)/DMF(555μL)の混合物に、DBU(25μL、0.17mmol)を加え、この溶液を室温で撹拌した。反応完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.55分; LCMS(M+H)+: 327.2。
2-((2-アミノ-7-ブロモ-5-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)エタン-1-オール(35.0mg、0.112mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(32.5mg、0.168mmol)およびK3PO4水溶液(2M、168μL、0.335mmol)/ジオキサン(1.1mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.1mg、0.011mmol)を加えた。この反応液を90℃で90分間加熱した。得られた反応液を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで5分間溶出し、0~20%Bで25分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、2-((2-アミノ-5-メトキシ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)エタン-1-オール(19mg、0.060mmol、52%収率)を得た。
グアニジン塩酸塩(290mg、3.04mmol)/DMA(5.1mL)の溶液に、NaH(134mg、3.34mmol)を少しずつ加えた。この反応を30分間室温で撹拌し、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸メチル(250mg、1.01mmol)を加えた。この反応を85℃で3時間、110℃で7時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。この混合物に、1M NaOH(4mL)を加え、混合物を水で洗浄した。塩基性の水層を5%クエン酸水溶液でpH 4に酸性化し、得られた白色沈殿を水で濯いで濾過により回収した。固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモ-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(62mg、0.244mmol、24%収率)を得た。HPLC RT(方法A): 0.57分; LCMS(M+H)+: 254.1。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.92-10.78 (m, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H)
2-アミノ-7-ブロモ-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(20mg、0.079mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(18μL、0.24mmol)およびBOP(45.3mg、0.102mmol)/DMF(394μL)の混合物に、DBU(18μL、0.12mmol)を加え、溶液を室温で16時間、50℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.56分; LCMS(M+H)+: 311.2
3-((2-アミノ-7-ブロモ-5-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(25mg、0.080mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(23.4mg、0.12mmol)およびK3PO4水溶液(2M、121μL、0.241mmol)/ジオキサン(803μL)の混合物に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(6.6mg、0.080mmol)をN2下で加えた。この反応液を95℃で3時間加熱した。得られた反応液を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで5分間溶出し、0~20%Bで25分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-5-メチル-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(4.2mg、0.014mmol、17%収率)を得た。
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(500mg、1.99mmol)およびK2CO3(826mg、5.98mmol)/DMF(2.8mL)の混合物に、ジメチルアミン(201μL、2.19mmol)を加え、この反応液を100℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、4-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)-6-フルオロ安息香酸メチル(545.3mg、1.975mmol、99%収率)を得た。HPLC RT(方法A): 0.96分; LCMS(M+H)+: 276.1。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 6.78 (t, J=1.4Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 6H)
グアニジン塩酸塩(566mg、5.92mmol)/DMA(9.9mL)の溶液に、NaH(261mg、6.51mmol)を少しずつ加えた。この反応液を30分間室温で撹拌し、4-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)-6-フルオロ安息香酸メチル(545mg、1.97mmol)を加えた。得られた反応液を80℃で2時間、110℃で2時間および130℃で12時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。この混合物に、1M NaOH(4mL)を加え、混合物を水で洗浄した。塩基性の水層を5%クエン酸水溶液でpH 4に酸性化し、濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: 2-Phen Axia C18 30 X 100mm 粒子: 5μm; 移動相A: 10:90 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 90:10 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0~40%Bで10分かけて溶出; 流速: 40mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて濃縮し、2-アミノ-7-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン・TFA(155mg、0.391mmol、20%収率)を得た。HPLC RT(方法A): 0.44分; LCMS(M+H)+: 283.1。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.25-8.05 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 2.92 (s, 6H)
2-アミノ-7-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン・TFA(45.6mg、0.115mmol))、3-アミノプロパン-1-オール(26μL、0.34mmol)およびBOP(66.0mg、0.149mmol)/DMF(574μL)の混合物に、DBU(87μL、0.57mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法A): 0.60分; LCMS(M+H)+: 340.0。
3-((2-アミノ-7-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(39.1mg、0.115mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(33.4mg、0.172mmol)およびK3PO4水溶液(2M、172μL、0.345mmol)/ジオキサン(1.2mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.4mg、0.011mmol)を加えた。この反応液を95℃で2時間加熱した。得られた反応液を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで3分間溶出、0~30%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-5-(ジメチルアミノ)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(8.6mg、0.025mmol、22%収率)を得た。
2ドラムバイアル中、2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.125mmol)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン(32.7mg、0.375mmol)、およびBOP(71.9mg、0.162mmol)/DMF(0.5mL)を加え、白色懸濁液を得た。DBU(0.028mL、0.187mmol)を加えた。固体を溶解して薄黄色溶液を得た。この混合物を50℃で加熱し、同温度で30分間撹拌した。LC-MSでは反応が完了したことが示された。得られた反応混合物は精製せずに次のステップに用いた。LC-MS m/z(M+H)+ 242.0。
上記の反応混合物に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(22.59mg、0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.92mg、9.70μmol)およびリン酸水素二カリウム(0.146mL、0.291mmol、2M)/1,4-ジオキサン(20mL)および水(5mL)を加え、橙色懸濁液を得た。この反応混合物を、窒素下110℃の加熱ブロックで2時間加熱した。この反応中、固体が溶解し、暗色溶液を得た。LC-MSでは反応が完了したことが示され、得られた反応液をマイクロフィルター濾過し、触媒を除去した。得られた反応混合物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を得た(18.7mg、6 4%収率)。
2-アミノ-4-ブロモ-5-フルオロ安息香酸(5g、21.37mmol)および尿素(12.83g、214mmol)の懸濁液を200℃で1時間加熱した。室温に冷却後、得られた反応液を水で希釈し、固体を濾過し、乾燥し、7-ブロモ-6-フルオロキナゾリン-2,4-ジオール(2.62g、47%)を得た。HPLC RT(方法C): 0.61分、LCMS(M+H)+: 260、1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.74-7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J=5.7Hz, 1H)
7-ブロモ-6-フルオロキナゾリン-2,4-ジオール(1g、3.86mmol)、DIPEA(2mL、11.45mmol)、およびPOCl3(13.9mL、149mmol)の溶液を110℃で16時間加熱した。室温に冷却後、得られた反応液を減圧濃縮した。残渣をDCMおよび飽和炭酸ナトリウムの間に分配し、乾燥し、濃縮した。残渣をISCO(40gカラム; ヘキサン/酢酸エチル; グラジエント: 0~100%)で精製し、7-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリン(392mg、3.1mmol、34%)を得た。HPLC RT(方法C): 1.00 分、LCMS(M+H)+: 295。
7-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリン(85mg、0.287mmol)、3-アミノ-1-プロパノール(0.044mL、0.574mmol)およびDIPEA(0.100mL、0.574mmol)/NMP(1mL)の溶液を120℃で20分間加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、濾過し、乾燥した。固体をジオキサン(0.5mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(0.5mL、12.84mmol)を加えた。この反応液を120℃で16時間加熱し、水酸化アンモニウム(0.5mL、12.84mmol)を加えた。120℃で40時間加熱を続けた後、得られた反応液を濃縮し、真空乾燥させた。得られた残渣をISCO(24gカラム; DCM/MeOH; グラジエント: 0~30%)で精製し、3-((2-アミノ-7-ブロモ-6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(60mg、66%)を得た。HPLC RT: 0.53分(方法C)、LCMS(M+H)+: 315。
3-((2-アミノ-7-ブロモ-6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(80mg、0.254mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(106mg、0.381mmol)およびリン酸三カリウム水溶液(2M、0.381mL、0.762mmol)/ジオキサン(5mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(20.7mg、0.025mmol)を加えた。この混合物を110℃で16時間加熱した。得られた反応液をDCM(50mL)および食塩水(25mL)の間に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、TFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。20分後、反応液を室温で減圧濃縮した。残渣をDMF(1mL)で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0~28%Bで28分かけて溶出し、次いで100%Bで8分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、3-((2-アミノ-6-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(1.3mg、1.6%)を得た。
2ドラムバイアル中、7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-アミン(30mg、0.116mmol)、(3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-オール(35.9mg、0.348mmol)、およびDIEA(0.101mL、0.580mmol)/NMP(0.5mL)を加え、白色懸濁液を得た。得られた混合物を120℃で加熱し、その温度で12時間撹拌した。LC-MSでは反応が完了したことが示された。得られた反応混合物は精製せずに次のステップに用いた。LC-MS m/z(M+H)+ 325.1。
上記の反応混合物に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(21.48mg、0.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.53mg、9.23μmol)およびリン酸三カリウム(0.138mL、0.277mmol)/1,4-ジオキサン(2mL)を加え、橙色懸濁液を得た。この反応混合物を、窒素下110℃の加熱ブロックで2時間加熱した。この反応中、固体を溶解し、暗色溶液を得た。LC-MSでは反応が完了したことが示され、得られた反応液をマイクロフィルター濾過し、触媒を除去した。得られた反応混合物を分取HPLCで精製し、所望の生成物(13mg、41%収率)を得た。
tert-ブチル((1R,3S,5S)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)カルバメート(200mg、1.004mmol)のラセミ体およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(136mg、0.402mmol)/メタノール(10mL)の溶液を50℃で48時間加熱した。この反応液に、濃塩酸(0.1mL)を加えた。16時間後、得られた反応液を減圧下でエバポレートし、高真空下で乾燥し、(1R,2R,4R)-4-アミノ-2-メトキシシクロペンタン-1-オールおよび(1S,2S,4S)-4-アミノ-2-メトキシシクロペンタン-1-オールの1対1混合物塩酸塩(0.151g、0.90mmol、90%収率)を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。HPLC RT(方法C): 0.23分; [M+H]+=132.0
実施例141は、実施例1に記載の方法に従って、(1R,2R,4R)-4-アミノ-2-メトキシシクロペンタン-1-オールおよび(1S,2S,4S)-4-アミノ-2-メトキシシクロペンタン-1-オールのラセミ混合物から製造した。
実施例96は、実施例1に記載の方法を用いて適当な出発物質から製造した。実施例96を分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC 250mmx21mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分; ピーク1 RT: 6.52分; ピーク2 RT: 9.39分)で精製した。
実施例97および実施例98. 単一の未同定のエナンチオマーの3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ヘキサン-1-オール
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例97(第1溶出異性体): ピーク1; キラルSFC RT: 4.5分; 実施例98(第2溶出異性体): ピーク2; キラルSFC RT: 6.2分
実施例99を分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC 250mmx21mm、粒子: 5μm; 移動相: 60%CO2/40% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分; ピーク1 RT: 6.46分; ピーク2 RT: 9.39分で精製した。
実施例100および101. 単一の未同定のエナンチオマーの3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ヘプタン-1-オール
実施例100は、実施例1に記載の方法に従って、適当な出発物質から製造した。
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 60%CO2/40% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例100(第1溶出異性体): ピーク1; キラルSFC RT: 3.2分; 実施例101(第2溶出異性体): ピーク2; キラルSFC RT: 4.3分
rac-2-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタン-1-オールは、実施例1に記載のように2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オールおよび2-アミノ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタン-1-オール(ビス塩酸塩)から製造した。この物質を分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: キラルOD 250mmx30mm、粒子: 5μm; 移動相: 80%CO2/20% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 100mL/分; ピーク1 RT: 20.15分; ピーク2; RT: 24.99分; 分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: キラルOD、100mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 80%CO2/20% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例149(第1溶出異性体): ピーク1; キラルSFC RT: 6.8分; 実施例150(第2溶出異性体): ピーク2; キラルSFC RT: 8.3分)で精製した。
rac-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-N4-((1R,2S)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)キナゾリン-2,4-ジアミンおよびその単一の未同定のエナンチオマーへの分離は、実施例1に記載のようにrac-(トランス)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパン-1-アミン(2HCl塩)および2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オールから製造した。この物質を分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: キラルOJ 250mmx30mm、粒子: 5μm; 移動相: 75%CO2/25% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 100mL/分; ピーク1; RT: 3.61分; ピーク2 RT: 8.55分; 分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: キラル OJ、100mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 75%CO2/25% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例162(第1溶出異性体): ピーク1; キラルSFC RT: 1.9分; 実施例163(第2溶出異性体): ピーク2; キラルSFC RT: 3.8分)で精製した。
6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(300mg、2.150mmol)をアセトニトリル(8.6mL)に溶解した。ジメチルアミン(THF溶液、2M、2687μL、5.37mmol)を加え、得られた反応液を60℃で加熱した。約2時間後、得られた反応液を濃縮した。固体を水に懸濁し、濾過し、乾燥し、6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(244mg、1.647mmol、77%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.72-8.60 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 6H)
6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(122mg、0.823mmol)をメタノール(8.2mL)に溶解した。HCl(715μL、8.23mmol)およびPd-C(Pd 10%、含水率50%、12mg、5.64μmol)を加え、3回水素置換した。得られた反応液を水素バルーン下で撹拌した。8時間後、反応液を濾過し、濃縮し、6-(アミノメチル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン・2HCl(196mg、0.871mmol、106%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 6H)
N4-((6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)メチル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン・2TFAは、実施例1に記載のように6-(アミノメチル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン・2HClおよび2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オールから製造した。
rac-(シス)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールは、実施例1に記載の方法に従って、2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オールおよび(シス)-3-アミノシクロヘキサン-1-オール・HCl(58.4mg、0.385mmol)から製造した。この物質を分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC 250mmx21mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分. ピーク1; RT: 10.07分; ピーク2; RT: 15.91分)で精製した。
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例178(第1溶出異性体): ピーク1; キラルSFC RT: 7.7分; 実施例179(第2溶出異性体): ピーク2; キラルSFC RT: 11.5分
rac-(トランス)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)シクロペンタン-1-カルボニトリルを実施例1に記載のように製造し、分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: キラルOJ 30x250mm、粒子: 5μm; 移動相: 85%CO2/15% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 100mL/分; ピーク1; 実施例184 RT: 17.6分; ピーク2; 実施例185 RT: 26.2分)で精製した。
分析SFC条件: カラム: キラルOJ、100mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 85%CO2: 15%(0.1%DEA含有); 流速: 2mL/分; 実施例178(ピーク1)RT: 8.4分; 実施例179(ピーク2)RT: 12.1分
3-メチレンシクロブタン-1-アミン・HCl(300mg、2.508mmol)をDCM(12.542mL)に懸濁した。ヒューニッヒ塩基(1.314mL、7.53mmol)を加え、懸濁した物質を溶解した。この反応液を氷浴で冷却し、Cbz-Cl(0.537mL、3.76mmol)を滴下した。5分後、氷浴を外した。得られた反応液を終夜撹拌し、次いで水で希釈し、DCMで2回抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をISCO(40gカラム; Hex/EtOAc;グラジエント: 0~30%)で精製し、ベンジル(3-メチレンシクロブチル)カルバメート(546mg、2.51mmol、100%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.40-7.31 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.85 (dt, J=4.9, 2.3Hz, 2H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.62 (ddt, J=14.0, 6.9, 3.5Hz, 2H)
ベンジル(3-メチレンシクロブチル)カルバメート(546mg、2.51mmol)/DCM(5026μL)の溶液を氷浴で冷却した。m-CPBA(954mg、2.76mmol)を加え、30分後、氷浴を外した。この反応液を4時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで3回抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をISCO(40gカラム; Hex/EtOAc; グラジエント: 0~50%)で精製し、ベンジル(1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)カルバメートをシスおよびトランス異性体の混合物として得た(356mg、1.526mmol、60.7%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.43-7.30 (m, 5H), 5.11 (br s, 2H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.39-4.08 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.53-2.35 (m, 2H)
ベンジル(1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)カルバメート(178mg、0.763mmol)/THF(7631μL)の溶液を氷浴で冷却した。水素化トリエチルホウ素リチウム(THF溶液、1M、992μL、0.992mmol)を加えた。10分後、氷浴を外した。1.75時間後、得られた反応液を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。エマルジョンを解消するために食塩水を加えた。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。同一の反応系から得られた物質を合わせてシリカゲルに吸着させた。残渣をISCO(40gカラム; Hex/EtOAc;グラジエント: 0~100%)で精製し、シスおよびトランス異性体の混合物を得た。この混合物をSFC(異性体分離条件: 機器: Berger SFC; カラム: LUX CELL-2 30x250mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH; 流速: 85mL/分; ピーク1; RT: 2.3分; ピーク2; RT: 4.1分)で精製した。
ピーク1: ベンジル((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(173mg、48%); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.42-7.27 (m, 5H), 5.19-5.03 (m, 3H), 3.85-3.69 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 3H)
ピーク2: ベンジル((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(107mg、30%); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.42-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.89 (br d, J=1.8Hz, 1H), 4.32 (br d, J=7.0Hz, 1H), 2.49 (br t, J=10.3Hz, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)
丸底フラスコ(100mL)に、ベンジル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(173mg、0.735mmol)およびPd-C(156mg、0.074mmol)/MeOH(20mL)を加え、懸濁液を得た。得られた反応液を真空および窒素で3回パージし、次いで真空および水素で3回パージし、水素バルーン下で16時間撹拌した。得られた反応液を次いでセライト濾過し、濾液を濃縮し、(シス)-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール(74mg、99%)を得た。
HPLC RT(方法C): 1.00分
(シス)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オールは、実施例1に記載の方法に従って、(シス)-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オールおよび2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オールから製造した。
(トランス)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オールは、実施例191に記載の方法に従って、ベンジル((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(実施例191C)から製造した。
rac-N4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2,4-ジアミンを実施例14に記載の方法に従って製造した。得られたエナンチオマーをキラルSFC(キラルSFC条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC 21x250mm、5μM; 移動相: 70%CO2/30%MeOH(0.1%DEA含有); 流速: 60mL/分; 検出波長: 220nm; ピーク1(実施例198)RT: 11.38分; ピーク2(実施例199)RT: 12.91分)で分離した。
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 70%CO2/30% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例198(第1溶出異性体): ピーク1キラルSFC RT: 4.9分; 実施例163(第2溶出異性体): ピーク2 キラルSFC RT: 5.5分
単一の未同定のエナンチオマーの3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン-1-オールを、実施例1に記載の方法に従って適当な出発物質から製造し、分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: Chiral IC 250mmx21mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分; ピーク1 RT: 6.95分; ピーク2 RT: 8.84分)で精製した。
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 65%CO2/35% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分。実施例200(第1溶出異性体): ピーク1キラルSFC RT: 5.2分; 実施例201(第2溶出異性体): ピーク2 キラルSFC RT: 6.4分;
単一の未同定のエナンチオマーの3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メトキシプロパン-1-オールを、実施例1に記載の方法に従って適当な出発物質から製造し、分取キラルSFC(エナンチオマー分離条件: 機器: Waters 100 Prep SFC; カラム: キラルAD 250mmx30mm、粒子: 5μm; 移動相: 80%CO2/20% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 60mL/分; ピーク1 RT: 14.45分; ピーク2 RT: 20.09分)で精製した。
分析キラルSFC条件: 機器: Shimadzu Nexera UC SFC; カラム: Chiral IC、150mmx4.6mm、粒子: 5μm; 移動相: 80%CO2/20% MeOH(0.1%ジエチルアミン含有); 流速: 2mL/分; 実施例202(第1溶出異性体): ピーク1キラルSFC RT: 4.7分; 実施例203(第2溶出異性体): ピーク2 キラルSFC RT: 6.4分;
Claims (15)
- 式(II):
Wは、独立して、-Y-R6、-O-R6a、-NH-R6a、-O-Y-R6、-NH-Y-R6、およびR6bから選択され;
Yは、独立して、それぞれ0~4個のReで置換されたC1-8アルキレンまたはC2-6アルキニレンであり、ここでC1-8アルキレンは、適宜1個のOが途中に含まれていてもよく;
R1およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびN、NH、O、およびSからそれぞれ独立して選択される1~2個の環原子を含む5員ヘテロアリールから選択され;
R6は、独立して、H、OH、C1-6アルコキシ、N(C1-4アルキル)2、C1-6ハロアルキル、シアノ、およびR6aから選択され;
R6aは、独立して、0~3個のRdで置換されたフェニル;5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれN、N(Rf)、O、およびSから独立して選択され、0~3個のRdで置換されたヘテロアリール;0~3個のRgで置換されたC3-6シクロアルキル;3~8個の環原子を含み、ここで1~3個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、OおよびS(O)1-2から選択され、0~3個のRgで置換されたヘテロシクリル;および
R6bは、独立して、C1-6ハロアルキル、シアノ、0~4個のRdで置換されたフェニル;5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、0~4個のRdで置換されたヘテロアリール;0~4個のRgで置換されたC3-10シクロアルキル;および
Rdは、独立して、ハロゲン、シアノ、OH、-(CH2)1-4OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、N(C1-4アルキル)2、および0~2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され;
Reは、独立して、F、OH、-(CH2)1-4OH、-CH2CONH2および0~1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され;
Rfは、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
Rgは、独立して、オキソまたはRdである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式中、
Wが、独立して、-Y-R6、-O-R6a、-NH-R6a、-O-Y-R6、-NH-Y-R6、R6b、および
Yが、独立して、それぞれ0~3個のReで置換されたC1-8アルキレンまたはC2-6アルキニレンであり、ここでC1-8アルキレンは、適宜1個のOが途中に含まれていてもよく;
R1が、Hであり;
R3が、独立して、H、FおよびClから選択され;
R4が、独立して、H、F、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、およびピラゾリルから選択され;
R6が、独立して、H、OH、C1-6アルコキシ、CN、N(C1-4アルキル)2、C1-6ハロアルキル、およびR6aから選択され;
R6aが、独立して、0~3個のRdで置換されたフェニル;オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、N-C1-4アルキル-イミダゾリル、ピラゾリル、N-C1-4アルキル-ピラゾリル、N-CH2CH2OH-ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、N-C1-4アルキル-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される、0~3個のRdで置換された上記ヘテロアリール;0~3個のRgで置換されたC3-6シクロアルキル;
R6bが、独立して、C 1-6ハロアルキル、シアノ、0~4個のRdで置換されたフェニル;5~10個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rf)、O、およびSから選択され、0~4個のRdで置換されたヘテロアリール;0~4個のRgで置換されたC3-10シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(I):
Wは、独立して、-NH-R6aまたは-NH-Y-R6であり;
Yは、独立して、0~3個のReで置換されたC1-4アルキレンであり;
R1 は、Hであり;
R 2 は、独立して、5個の環原子を含み、ここで1~4個の環原子はそれぞれ独立してN、NH、O、およびSから選択され、0~3個のR d で置換されるヘテロアリールであり;
R3 は、Hであり;
R4 は、Hであり;
R6a は、独立して、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるヘテロアリール;1個のOHで置換されたC3-6シクロアルキル;および
R6 は、OHであり;
R d は、独立して、ハロゲン、OH、シアノ、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 ハロアルコキシ、-C(O)O(C 1-4 アルキル)、NH 2 、N(C 1-4 アルキル) 2 、-C(O)NH 2 、-C(O)N(C 1-4 アルキル) 2 、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、および0~2個のR e で置換されたC 1-6 アルキルから選択され;および
Reが、独立して、OHまたはC1-4アルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式中、
Wが、独立して、-NH(CH2)2-4OH、-NHCH2CH(CH3)OH、-NHCH2CH(CH2CH3)OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NH(CH2)2C(CH3)2OH、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、
- 以下の化合物:
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- がん治療に用いるための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- がんが、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門がん、虫垂癌、奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸がん、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、下咽頭がん、膵臓がん、腎臓がん、喉頭がん、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口唇がん、口唇部がん、骨肉腫、卵巣がん、陰茎がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、精巣がん、喉のがん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、および外陰がんから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- がんが、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および前立腺がんから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- がんが、ホルモン受容体陽性乳がん、マイクロサテライト安定性結腸がんまたは直腸がん、膵臓がんおよび前立腺がんから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 化合物が、1つ以上の別のがん治療と組み合わせて投与される、請求項7~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の別のがん治療に、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療、またはその組み合わせが含まれる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 別のがん治療に、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、MEDI-0680、セミピリマブ、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、MNRP1685A、イピリムマブ、MK-1308、AGEN-1884、およびトレメリムマブから選択される1つ以上の薬剤が含まれる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 別のがん治療に、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される1つ以上の薬剤が含まれる、請求項12に記載の医薬組成物。
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