JP7003143B6 - Ｎｌｒｐ３修飾因子としての置換されたイミダゾキノリン類 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本願は、２０１７年２月１７日に提出した米国仮出願番号第６２/４６０,６７７号および２０１７年４月２７日に提出した米国仮出願番号第６２/４９０,８８１号の利益を求めるもので、この各出願は出典明示により本明細書に組み込まれる。
(技術分野)
本願は、例えば、ＮＬＲＰ３活性の低下(例えば、抑圧性または障害性ＮＬＲＰ３シグナル伝達を増加する症状、疾患または障害)が、対象(例えば、ヒト)における、症状、疾患または障害(例えば、少ないＴ細胞浸潤を示す癌)の病変および／または症候および／または進行および/または治療難治性症状に関与している症状、疾患または障害(ここで、ＮＬＲＰ３シグナル伝達経路活性の増加が自然免疫活性における欠損を修正し得る)を治療するために有用な、ＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群[前記化合物の医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
ヌクレオチド-結合オリゴマー化ドメイン様受容体(“ＮＬＲ”)は、病原体関連分子型(“ＰＡＭＰ”)および内因性分子を検出するイントラセルラー受容体ファミリーを包含する(例えば、Ting, J. P. Y. et al.,“The NLR gene family：a standard nomenclature,”Immunity, vol. 28, no. 3, pp. 285-287, 2008を参照されたい)。
ＮＬＲＰとは、ピリンドメインを包含しており、かつタンパク質群、例えばＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７およびＮＬＲＰ１２などにより構成されているＮＬＲのサブファミリーを示す。ＮＬＲＰは、インフラマソームと呼ばれる複数のタンパク質複合体の形成に関連すると考えられている(例えば、Chaput, C. et al., “NOD-like receptors in lung diseases,” Frontiers in Immunology, 4：article 393, (2013)を参照されたい)。これらの複合体は、通常、１または２つのＮＬＲタンパク質、アダプター分子であるＣＡＲＤドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ＡＳＣ)およびプロカスパーゼ-１Ｆファミリーを包含する(例えば、Bauernfeind, F and Hornung, V.“Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome,”EMBO Molecular Medicine, 5(6):814-826,(2013)を参照されたい)。
ある１つの前記インフラマソームは、ＮＬＲＰ３スキャホルド、ＡＳＣアダプターおよびカスパーゼ－１により形成されており(例えば、Hirota, J. A., et al.,“The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammatory is activated by urban particulate matter,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 129, no. 4, pp. 1116.e6-1125.e6, 2012を参照されたい)、その発現は、骨髄性細胞およびヒト気管支上皮細胞(Ｉｄ.)内で炎症性サイトカインおよびＴＬＲアゴニストにより誘導されると考えられている。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロ－ＩＬ－１βおよびプロ－ＩＬ－１８を、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８への、カスパーゼ－１依存性の変換を媒介すると考えられている。さらに、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８は、様々な癌種の治療において重要な役割を果たすことが示されている(例えば、Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012) and Tse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)を参照されたい)。ＩＬ－１８は、大腸癌腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤に対する耐性を無効にすることが判っている(Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. (2016)DOI：10.1158/1078-0432. CCR-15-1655を参照されたい)。
要約
本願は、例えば、ＮＬＲＰ３活性の低下(例えば、抑圧性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達を増加する症状、疾患または障害)が、対象(例えば、ヒト)における、症状、疾患または障害(例えば、低いＴ細胞浸潤を示す癌)の病変および／または症候および／または進行および/または治療難治性症状に関与している症状、疾患または障害(ここで、ＮＬＲＰ３シグナル伝達経路活性の増加が、自然免疫活性における欠損を修正し得る)を治療するために有用な、ＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群[化合物、前記化合物の医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶物および／または化合物の組み合わせ剤]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
ＮＬＲＰ３の「アゴニスト」とは、タンパク質レベルで、ＮＬＲＰ３の活性を増大するように、ＮＬＲＰ３に、直接的に結合するか、または調節する(例えば、活性化、安定化、分布変化または別法により)化合物を包含する。
ＮＬＲＰ３の完全アゴニストよりも低い程度にＮＬＲＰ３をアゴナイズする本明細書に記載した特定の化合物は、アッセイにおいてアンタゴニストならびにアゴニストとして機能し得る。これらの化合物は、ＮＬＲＰ３完全アゴニストによりＮＬＲＰ３の活性化をアンタゴナイズする。この理由は、それらがＮＬＲＰ３相互作用の全ての効果を防止するためである。しかし、この化合物は、化合物自体で、ある程度ＮＬＲＰ３活性を活性化するが、通常、対応するＮＬＲＰ３完全アゴニストの量よりも低い。このような化合物は、「ＮＬＲＰ３の部分アゴニスト」と呼ばれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＬＲＰ３のアゴニスト(例えば、完全アゴニスト)である。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＬＲＰ３の部分アゴニストである。
一般的に、受容体は、活性型(Ｒａ)および不活性型(Ｒｉ)にて存在する。
受容体に影響を与える特定の化合物は、ＲａとＲｉの比率(Ｒａ／Ｒｉ)を変えることができる。例えば、完全アゴニストは、Ｒａ／Ｒｉの比を増加させて、「最大」の飽和効果をもたらし得る。部分アゴニストは、その受容体に部分アゴニストが結合した場合に、完全アゴニスト(例えば、内因性アゴニスト)により誘起された応答よりも低い応答を提供する。従って、この部分アゴニストに対するＲａ／Ｒｉは、完全アゴニストの比率よりも低い。しかし、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストの効力よりも高くても、または低くてもよい。
一局面において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩:
(Ｉ)
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書のいずれかに定義された通りである]を特徴とする。
本明細書に具体的に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらを含む組成物)と接触させることを特徴とする。好ましい実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するための方法は、アゴナイズすること、および部分的にアゴナイズすることである。特定の実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するための方法は、アゴナイズすることである。特定の実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するための方法は、部分的にアゴナイズすることである。方法には、インビトロ方法；例えば、ＮＬＲＰ３(例えば、ＴＨＰ－１細胞)を含んでいる１以上の細胞を含めた試料を、化学物質群と接触させることが含まれる。方法は、インビボの方法；例えば、化学物質群を、疾患[この疾患は、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、疾患(例えば、難治性癌などの癌)の病変および／または症候および／または進行に関与する自然免疫活性における欠損を訂正し得る]を有する対象(例えば、ヒト)に投与することも含み得る。
ある実施態様において、本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３活性の低下が(例えば、抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達と関連のある症状、疾患または障害)、対象(例えば、ヒト)における症状、疾患または障害(例えば、癌)の病変および／または症状および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用である。
癌は、それが癌の治療に反応しない(または耐性である)場合に難治性であり得ると言われる。難治性癌は、耐性癌として知られる。
別の態様において、癌を治療する方法は、本明細書に記載の有効量の化学物質(例えば、本明細書において一般的または具体的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩または化合物を含有する組成物)を、かかる処置が必要な対象に投与することを包含する。ある実施態様において、癌は難治性癌であり得る。
更なる局面において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、疾患の病変および／または症状および／または進行に関与する自然免疫活性における欠損を訂正し得る疾患の治療方法、かかる治療が必要な対象に、本明細書中に記載された有効量の化学物質(例えば、本明細書において一般的または具体的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩または該化合物を含有する組成物)を投与することを特徴とし包含する。
別の態様において、治療方法は、病変および／または症状および／または疾患の進行に関与する疾患(この疾患は、ＮＬＲＰ３シグナル伝達経路の増加が自然免疫活性における欠損を修正し得る)を有する対象に、本明細書に記載した有効量の化学物質(例えば、本明細書において一般的または特異的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩、またはそれらを含む組成物)を投与することを包含することを特徴とする。
更なる局面において、本明細書に記載した化学物質(例えば、本明細書において一般的または特異的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩、またはそれらを含有する組成物)を、対象に投与することを包含する治療方法、ここで該化学物質は、ＮＬＲＰ３のシグナル伝達の増加が、病変および／または症状および／または疾患の進行に関与し、これにより疾患を治療することにより自然免疫活性における欠損を正し得る疾患を治療するために有効な量が投与される。
実施態様は、１以上の以下の態様を包含し得る。
本明細書に記載の化学物質群は、１以上の別の癌の治療方法(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法またはそれらの組み合わせ)；例えば、１以上(例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上)の追加の抗がん剤を投与することを含む癌の治療方法)と組み合わせて投与され得る。別の抗癌剤(化学療法剤)の非限定的な例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；およびＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン９－ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン－ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ－ＬＡＧ３、４－１ＢＢ－４－１ＢＢリガンド、ＯＸ４０－ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド－ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０－ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５－ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０－ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ－ＬＩＧＨＴ－ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ－ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ－ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ－ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ－ＢＴＬＡ－ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０－ＰＤＬ－１、ＰＤＬ２－ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８－ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２－ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン(ＢＴＮＬ２を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン－タイプレクチン(Ｓｉｇｌｅｃ)ファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６－ＣＤ２８、ＣＤ８６－ＣＴＬＡ、ＣＤ８０－ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン－ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ－４またはＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１)およびその他の免疫調節剤、例えば、インターロイキン－２(ＩＬ－２)、インドールアミン２,３－ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ－１０、トランスフォーミング増殖因子－β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン－ＣＤ３９－ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２から選択される。
対象は、癌を有し得る；例えば、前記対象とは、１以上の癌の治療を、受けてきた、および／または受けているおよび／または受ける予定があるものである。
癌の非限定的な例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
別の実施態様において、前記哺乳類は、癌または感染症を有すると同定される。代表的な前記感染症は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛感染症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス菌、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂窩織炎、シャーガス病、軟性下疳症、水痘、チクングニア熱、クラミジア感染症、肺炎クラミジア感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクローシスによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒト－ボカウイルス感染、ヒトエーリキア症(E.ewingii感染症)、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、糸状虫症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合抱体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、手掌黒色癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱病および接合菌症を包含するが、これらに限定するものではない。
本明細書に記載の化学物質群は、腫瘍内に投与され得る。
化学物質群は、全身(経口、皮下、筋肉内、静脈内)に投与され得る。
方法には、対象を同定することもさらに包含され得る。
他の実施態様は、発明の詳細な説明に記載された内容および／または特許請求の範囲を包含する。
追加的定義
本明細書における開示内容の理解を促進するために、更なる用語の定義を下記に規定する。一般的には、本明細書における術語体系および有機化学、医化学および薬学における研究方法は、当分野において周知であり、かつ一般的に用いられている。別段の記載が無ければ、本明細書において使用される全ての技術および学術用語は、一般的には、本開示内容に属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有している。
本明細書において使用されるとおり、用語「ＮＬＲＰ３」は、後記に限定するものではないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログおよび／またはオルトログＮＬＲＰ３分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異株、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種およびそれらの活性なフラグメントを包含することを意味する。
本明細書において使用されるとおり、製剤、組成物または成分に関して、用語「許容され得る」とは、治療される対象の一般的な健康状態に対して持続的に有害な効果を示さないことを意味する。
「ＡＰＩ」は、医薬活性成分を示す。
本明細書において使用されるとおり、用語「有効量」または「治療上の有効量」とは、治療される疾患または症状の１以上の症候をある程度まで緩和する、投与される化学物質群(例えば、ミトコンドリア脱共役剤として活性を示す化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドなどの化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドアナログなどの化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶)の十分な量を指す。その結果として、疾患の症候、症状または病因の低下および／または緩和、あるいはその他の目的とする生化学システムの変化が挙げられる。例えば、治療用途のための「有効量」とは、疾患の兆候における臨床学的に有意な低下をもたらすために必要な本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。いずれの個々のケースにおいても、適切な「有効」量は、任意の適切な技術、例えば用量漸増試験を用いて決定される。
用語「賦形剤」または「医薬的に許容され得る賦形剤」は、医薬的に許容し得る物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル剤を意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題や合併症が無く、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益/リスク比に見合うという意味において「医薬的に許容し得る」成分である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.；Rowe et al., Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Excipients：(2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：(2007)；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC：Boca Raton, FL, (2009)を参照されたい。
用語「医薬的に許容される塩」とは、それが投与される生物に対して、顕著な刺激をもたらさず、また生物学的活性および化合物の特性を損なわない化合物の製剤をいう。ある例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した化合物を、酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と反応させることにより得られる。幾つかの例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、塩(例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩)を形成させることによるか、または予め決定された他の方法により得ることができる。薬理学的に許容され得る塩は、医薬に使用され得る限り、特に限定されるものではない。本明細書に記載された化合物が塩基と共に形成する塩の例には、以下のものが挙げられる：無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムとのその塩；有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンとのその塩；塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびオルニチンとのその塩；およびアンモニウム塩。塩は酸付加塩であってもよく、具体的には、以下の酸：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸：有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸；酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸との酸付加塩を例示する。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物とその他の化学成分(本明細書においては「賦形剤」と総称される)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤および／または増粘剤との混合物を指す。医薬組成物は、化合物を生物に投与することを容易にする。当分野において存在する化合物を投与する複数の技術は、次のものを含むが、これに限定されない：直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与。
用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物をいうが、これらに限定するものではない。用語「対象」および「患者」は、本明細書において、例えば、哺乳類対象、例えばヒトに関して、互換的に使用される。
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患または障害を治療するという意味において、障害、疾患または症状、あるいは前記障害、疾患または症状に関連する１以上の症候；あるいは、疾患、障害または症状あるいはそれらの１以上の症候の進行、拡散または悪化を、緩和または消失させることを包含すると意味される。「癌の治療」とは、１以上の後記の効果をいう：(１)腫瘍増殖のある程度の阻害、例えば、(ｉ)増殖のスローダウンおよび(ｉｉ)増殖の完全な停止；(２)腫瘍細胞数の低減；(３)腫瘍サイズの維持；(４)腫瘍サイズの低下；(５)阻害、例えば末梢組織への腫瘍細胞浸潤の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(６)阻害、例えば転移の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(７)抗腫瘍免疫応答の増強、これにより(ｉ)腫瘍サイズの維持、(ｉｉ)腫瘍サイズの低下、(ｉｉｉ)腫瘍増殖の速度低下、(ｉｖ)浸潤の減少、速度低下または防止をもたらし得る、および／または(８)障害に関連がある１以上の兆候のある程度の重症度または数の緩和。
用語「ハロ」は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)またはヨード(Ｉ)をいう。
用語「アルキル」は、提示された炭素原子数を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１－１０は、１～１０個の(含み得る)炭素原子をその中に有し得ることを指す。非限定的な例には、メチル、エチル、イソ-プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルが挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、アルキル(ここで、１以上の水素原子は、独立して選択されるハロで置換されている)を指す。
用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基(例えば、－ＯＣＨ３)を指す。
用語「アルキレン」は、分岐鎖または直鎖の二価アルキル(例えば、－ＣＨ２－)を指す。
用語「アルケニル」は、１以上の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルケニル基部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２－６は、この基が、その基内で２～６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
用語「アルキニル」は、１以上の炭素－炭素の三重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルキニル基部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２－６とは、この基が、その基内で２～６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
用語「アリール」は、６個の炭素の単環式、１０個の炭素の二環式または１４個の炭素の三環式の芳香環系を指し、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、ある置換基により置換されていてもよく、ここで単環式基を含む前記環は芳香族であって、かつ二環式または三環式基を含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族、例えばテトラヒドロナフチルである。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書に使用されるとおり、３～１０個の炭素、好ましくは３～８個の炭素、より好ましくは３～６個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を包含し、ここで前記シクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含するが、これらに限定するものではない。本明細書に使用されるとおり、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキルをいう。
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１～３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１～６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１～９個のヘテロ原子を有する芳香族性の５～８員単環式系、８～１２員二環式系または１１～１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳ(例えば、各々単環式、二環式または三環式であれば、炭素原子および１～３、１～６または１～９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を有する)から選択され、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されていてもよく、二環式または三環式基を含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族である(しかし、芳香族は、ヘテロ原子を含有する環である必要はない、例えばテトラヒドロイソキノリニル)。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなども包含する。
用語「ヘテロサイクリル」は、単環式ならば１～３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１～６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１～９個のヘテロ原子を有する非芳香族性の５～８員単環式、８～１２員二環式または１１～１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され(例えば、炭素原子と、各々単環式、二環式または三環式である場合にはＮ、ＯまたはＳのなかで１～３個、１～６個または１～９個のヘテロ原子を有する)、ここで各環の０、１、２または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロサイクリル基の例示には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロサイクリルをいう。
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、かかる原子の全ての同位体形態を包含することが意図される。本明細書において使用される同位体は、同一原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を包含する。一般的な例として、また限定せずに、水素の同位体には、トリチウムおよびデュートリウムが挙げられ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
発明の１以上の実施態様の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特徴および利点は、本明細書および請求の範囲から明らかであろう。
(発明の詳細な説明)
本願は、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、自然免疫活性の欠陥(例えば、対象(例えば、ヒトなど)における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している不十分な免疫応答と関連のある症状、疾患または障害)を修正し得る症状、疾患または障害を治療するために有用であるＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群[例えば、化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶物および／または前記化合物の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
式Ｉの化合物
一局面において、式Ｉ：

[式中、
Ｒ１およびＲ２は、以下の(１)または(２)に従って規定される：
(１)：
Ｒ１は、独立して、後記からなる群から選択され：Ｈ、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＨＯ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)、－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄおよび－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される；
または
(２)：
Ｒ１およびＲ２は、各々結合した窒素原子と一緒になって、３～１０個の環原子を包含する飽和または不飽和の環を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)１～９個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；および
(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これら各々は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される；
但し、３～１０個の環原子の少なくとも１つが－Ｃ(Ｏ)－である；

Ｒ３は：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル；
(ｉｉｉ)Ｘ－Ｒ８、ここでＸは、非分枝Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ８は、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、シアノまたは－ＮＲｃ'Ｒｄ'である；
(ｉｖ)(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、ここで該アリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい；または
(ｖ)(Ｃ１－３アルキレン)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい；

Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、下記からなる群から選択される：
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；
(ｉｖ)－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ；
(ｖ)－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から各々独立して選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；
(ｘ)－Ｙ－Ｃ６－Ｃ１０アリール(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)、ここでＹは、Ｏ、Ｎ(Ｒｅ)またはＳであり；
(ｘｉ)－Ｙ－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよく、該ＹはＯ、Ｎ(Ｒｅ)またはＳであり；
(ｘｉｉ)－ＮＲｃ'Ｒｄ'；
(ｘｉｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル；
(ｘｖ)Ｃ１－６アルコキシ；
(ｘｖｉ)Ｃ１－４ハロアルコキシ；
(ｘｖｉｉ)－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)；
(ｘｖｉｉｉ)－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄ；
(ｘｖｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロシクロアルケニル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；

Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ６およびＲ７は、各々に結合している炭素原子と一緒になって、１～４個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成している；
但し、Ｒ１およびＲ２が、(１)に従って規定される場合、Ｒ６およびＲ７の各々はＨであり；
但し、Ｒ１およびＲ２が、(２)に従って規定される場合、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７が、各々に結合している炭素原子と一緒になって、１～４個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成している；

Ｒａは下記のものであり：
(ｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｉｉ)－(Ｃ１－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｖ)１～５個の独立して選択されるＲｇで所望により置換されていてもよい－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル；または
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい；

Ｒｂは：
Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)であり、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；

各ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＲｃおよびＲｄは、各々が結合している窒素原子と一緒になって、３～８個の環原子を包含する環を形成しており、該環は後記を包含する：(ａ)１～７個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；および、(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(ＲｃおよびＲｄと結合した窒素原子に加えて)、これらは各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される；

各Ｒｃ'およびＲｄ'は、独立して、Ｈ、Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか；または、Ｒｃ'およびＲｄ'は、各々結合した窒素原子と一緒になって、３～８個の環原子を包含する環を形成しており、該環は後記を包含する：(ａ)１～７個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒｃ'およびＲｄ'に結合した窒素原子に加えて)、これらは各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される；

各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、－Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)および－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－４アルキル) からなる群から選択され；ここで各Ｃ１－４アルキルは、所望により１～２個の独立して選択されるＲｈで置換されていてもよく；各Ｃ３－６シクロアルキルは、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および各フェニルは、所望により１～２個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい；

各Ｒｆは、独立して、後記からなる群から選択される：１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－４ハロアルキル；－ＯＨ；オキソ；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル)；Ｃ１－４アルコキシ；Ｃ１－４ハロアルコキシ；－Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)；－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)；－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－４アルキル)；シアノ；ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい；ならびに、１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよいフェニル；ここで各Ｒ'およびＲ''は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される；

各Ｒｇは、独立して、下記からなる群から選択される：
(ｉ)ハロ；
(ｉｉ)シアノ；
(ｉｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｉｖ)Ｃ２－６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２－６アルキニル；
(ｖｉ)Ｃ１－４ハロアルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１－４アルコキシ；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１－４ハロアルコキシ；
(ｉｘ)１～４個の独立して選択されるＣ１－４アルキルで所望により置換されていてもよい－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－６シクロアルキル；
(ｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～６個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＣ１－４アルキルで置換されていてもよい；
(ｘｉ)－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－６アルキル)；
(ｘｉｉ)－ＮＯ２；
(ｘｉｉｉ)－ＯＨ；
(ｘｉｖ)－Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；
(ｘｖ)－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－３アルキル)；
(ｘｖｉ)－Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)；
(ｘｖｉｉ)－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)；
(ｘｖｉｉｉ)－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；および
(ｘｉｘ)－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；
ここで各Ｒ'およびＲ''は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される；および

各Ｒｈは、独立して、－ＯＨ、－ＯＢｎ、－Ｆ、－Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')、－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル)、－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル)、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－４アルキル)およびシアノからなる群から選択され；
ここで、各Ｒ'およびＲ''は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を特徴とする。
ある実施態様において、１以上の(例えば、全ての)但し書きを適用する：
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'である場合、Ｒ１は－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)ではない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、かつＲ１およびＲ２が、各々に結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)を形成する場合、Ｒ１およびＲ２から形成したヘテロサイクリルの環原子はどれもＳではない；
但し、Ｒ８が、ＮＲｃ'Ｒｄ'であり、かつＲ１およびＲ２が、各々に結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロサイクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２から形成したヘテロサイクリルは、５個の環原子を包含しない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'である場合、Ｒ１およびＲ２は、各々に結合した窒素原子と一緒になって、

を形成しない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'である場合、Ｒ１は－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄではない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、Ｒ１は－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄの１つがＨである場合；ＲｃおよびＲｄのもう一方は、ＨまたはＣ１－４アルキルから選択されない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、Ｒ１が－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄの１つがＨである場合；ＲｃおよびＲｄのもう一方は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択されない；
但し、式Ｉの化合物は、
から選択されない。
一局面において、式Ｉ：

[式中、
Ｒ１およびＲ２は、以下の(１)または(２)に従って規定される：
(１)：
Ｒ１は、独立して、後記からなる群から選択され：Ｈ、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)、－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄおよび－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ；
Ｒ２は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される；
または
(２)：
Ｒ１およびＲ２は、各々結合した窒素原子と一緒になって、３～１０個の環原子を含む飽和または不飽和の環を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)１～９個の環炭素原子、これら各々は、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；および
(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これら各々は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される；
但し、３～１０個の環原子の少なくとも１つが－Ｃ(Ｏ)－である；

Ｒ３は：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル；
(ｉｉｉ)Ｘ－Ｒ８、ここでＸは、非分枝Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ８は、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、シアノまたは－ＮＲｃ'Ｒｄ'である；
(ｉｖ)(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、ここで該アリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい；または
(ｖ)(Ｃ１－３アルキレン)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい；

Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、下記からなる群から選択される：
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｉｖ)－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；
(ｉｖ)－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ；
(ｖ)－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい；
(ｘ)－Ｙ－Ｃ６－Ｃ１０アリール(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)、ここでＹが、Ｏ、Ｎ(Ｒｅ)またはＳであり；
(ｘｉ)－Ｙ－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい(ここで、Ｙは、Ｏ、Ｎ(Ｒｅ)またはＳである)；
(ｘｉｉ)－ＮＲｃ'Ｒｄ'；
(ｘｉｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル；
(ｘｖ)Ｃ１－６アルコキシ；
(ｘｖｉ)Ｃ１－４ハロアルコキシ；
(ｘｖｉｉ)－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)；
(ｘｖｉｉｉ)－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄ；
(ｘｖｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロシクロアルケニル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；

Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、各々結合している炭素原子と一緒になって、１～４個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成しており；
但し、Ｒ１およびＲ２が(１)に従って規定される場合、Ｒ６およびＲ７の各々はＨであり；
但し、Ｒ１およびＲ２が(２)に従って規定される場合、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、各々に結合している炭素原子と一緒になって、１～４個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成している；

Ｒａは下記のものであり：
(ｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｉｉ)－(Ｃ１－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｖ)１～５個の独立して選択されるＲｇで所望により置換されていてもよい－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル；または
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい；

Ｒｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール(５～６個の環原子を包含しており)であり、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよく；

各ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＲｃおよびＲｄは、各々が結合している窒素原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む環を形成しており、該環は後記を包含する：(ａ)１～７個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；および(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(ＲｃおよびＲｄに結合された窒素原子に加えて)、これは各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される；

各Ｒｃ'およびＲｄ'は、独立して、Ｈ、Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるか；または、Ｒｃ'およびＲｄ'は、各々に結合している窒素原子と一緒になって、３～８個の環原子を含む環を形成しており、該環は後記を包含する：(ａ)１～７個の環炭素原子、これら各々は、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒｃ'およびＲｄ'に結合した窒素原子に加えて)、これらは各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される；

各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、－Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)および－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－４アルキル)からなる群から選択され；ここで各Ｃ１－４アルキルは、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｈで置換されていてもよく；各Ｃ３－６シクロアルキルは、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよく；および、各フェニルは、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい；

各Ｒｆは、独立して、後記からなる群から選択される：１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－４ハロアルキル；－ＯＨ；オキソ；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル)；Ｃ１－４アルコキシ；Ｃ１－４ハロアルコキシ；－Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)；－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)；－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－４アルキル)；シアノ；ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい；ならびに１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよいフェニル；ここで各Ｒ'およびＲ''は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される；

各Ｒｇは、独立して、下記からなる群から選択される：
(ｉ)ハロ；
(ｉｉ)シアノ；
(ｉｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｉｖ)Ｃ２－６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２－６アルキニル；
(ｖｉ)Ｃ１－４ハロアルキル；
(ｖｉｉ)Ｃ１－４アルコキシ；
(ｖｉｉｉ)Ｃ１－４ハロアルコキシ；
(ｉｘ)１～４個の独立して選択されるＣ１－４アルキルで所望により置換されていてもよい－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－６シクロアルキル；
(ｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～６個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＣ１－４アルキルで置換されていてもよい；
(ｘｉ)－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－６アルキル)；
(ｘｉｉ)－ＮＯ２；
(ｘｉｉｉ)－ＯＨ；
(ｘｉｖ)－Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；
(ｘｖ)－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－３アルキル)；
(ｘｖｉ)－Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)；
(ｘｖｉｉ)－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)；
(ｘｖｉｉｉ)－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；および
(ｘｉｘ)－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')；
ここで各Ｒ'およびＲ''は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される；および

各Ｒｈは、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')、－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル)、－Ｎ(Ｒ')(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル)、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')(Ｒ'')、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｃ１－４アルキル)およびシアノからなる群から選択され；ここで、各Ｒ'およびＲ''は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を特徴とする。
ある実施態様において、１以上の(例えば、全ての)但し書きが適用される：
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'である場合、Ｒ１は－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)ではない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、かつＲ１およびＲ２が、これら各々に結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)を形成している場合、Ｒ１およびＲ２から形成したヘテロサイクリルの環原子のどれもＳではない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、かつＲ１およびＲ２が、これら各々に結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロサイクリルを形成している場合、Ｒ１およびＲ２から形成したヘテロサイクリルは、５個の環原子を包含していない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'である場合、Ｒ１およびＲ２は、これら各々に結合した窒素原子と一緒になって、

を形成しない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'である場合、Ｒ１は－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄではない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、Ｒ１が－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄの１つがＨである場合、ＲｃおよびＲｄのもう一方は、ＨまたはＣ１－４アルキルから選択されない；
但し、Ｒ８がＮＲｃ'Ｒｄ'であり、Ｒ１が－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄの１つがＨである場合、ＲｃおよびＲｄのもう一方は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択されない；
但し、式Ｉの化合物は、
から選択されない。
幾つかの実施態様において、Ｒ３はＨである。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１－２アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５の一つは、水素以外である。
幾つかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、(１)に従って規定される。
幾つかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、(２)に従って規定される。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ５－Ｃ７シクロアルケニルおよび／またはアジドをさらに包含する。
幾つかの実施態様において、Ｒ３が水素であり、および／またはＲ４およびＲ５の１つが、水素以外であるものが提供される。
幾つかの実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々は、Ｈである。
幾つかの実施態様において、Ｒ８は、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲｃＲｄおよびシアノである。
可変基Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ６ およびＲ ７
幾つかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、以下の(１)に従って規定される：
(１)：
Ｒ１は、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)、－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄおよび－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される。
これらの実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々は、Ｈである。
可変基Ｒ １
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、独立して、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
特定の実施態様において、Ｒ１は、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａである。
特定の実施態様において、Ｒａは、１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒａは非置換Ｃ１－６アルキルである。例えば、Ｒａは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)からなる群から選択される。別の例において、Ｒａは、非置換の分枝Ｃ３－６アルキル(例えば、イソ－プロピル)であり得る。
他の実施態様において、Ｒａは－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい。例えば、Ｒａは、Ｃ３－１０(例えば、Ｃ３－８またはＣ３－６)シクロアルキルであってもよく、該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；例えば、Ｒａは、非置換Ｃ３－１０(例えば、Ｃ３－８またはＣ３－６またはＣ３－５またはＣ３－４)シクロアルキルであってもよい。前記の各実施態様において、シクロアルキルはシクロプロピルである。
他の実施態様において、Ｒａは、－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(３～１０個の環原子を包含する)であり、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい。例えば、Ｒａは、ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)であり得る、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい。
他の実施態様において、Ｒａは、ヘテロアリール(３～１０個の環原子を包含する)であり、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよい。
特定の実施態様において、Ｒ１は、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)である。これら実施態様の特定の態様において、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄである。あるこれらの実施態様において、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキルである。例えば、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキル(例えば、Ｒ１はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり得る)からなる群から選択され得る。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈである。
可変基Ｒ ２
幾つかの実施態様において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルキルである。例えば、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキル(例えば、Ｒ２は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり得る)からなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、Ｒ２はＨである。
非限定的組合せ
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、独立して、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ(本明細書のいずれかに規定された通り)からなる群から選択される；およびＲ２は、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り)である。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、独立して、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ(本明細書のいずれかに規定された通り)からなる群から選択され；およびＲ２はＨである。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り)であり；およびＲ２は、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り)である。
幾つかの実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り)であり；およびＲ２はＨである。
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＨであり；およびＲ２はＨである。
幾つかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、以下の(２)に従って規定される：
(２)：
Ｒ１およびＲ２は、各々に結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和(例えば、１つの二重結合または２つの二重結合)の環(３～１０個の環原子を包含する)を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)１～９個の環炭素原子、これら各々は、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これら各々は、独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される；
但し、３～１０個の環原子の少なくとも１つが－Ｃ(Ｏ)－である。
幾つかの実施態様において、
Ｒ１およびＲ２は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、３～１０個の環原子を包含する飽和環を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)１～９個の環炭素原子、これら各々は、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、この各々は、独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択される；
但し、３～１０個の環原子の少なくとも１つは－Ｃ(Ｏ)－である。
幾つかの実施態様において：
Ｒ１およびＲ２は、各々に結合している窒素原子と一緒になって、４～７個(例えば、５～６個)の環原子を包含する飽和または不飽和(例えば、飽和)の環を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)１～６個(例えば、１～５個)の環炭素原子、これら各々は、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～２個の環ヘテロ原子、これら各々は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される；
但し、１つの環原子は－Ｃ(Ｏ)－である。
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)中の－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－ＮＲ１Ｒ２は、以下の式：

を有する。
特定の実施態様において、式(Ｉ)中の－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－ＮＲ１Ｒ２は、以下の式：
を有する。
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、それら各々に結合している炭素原子と一緒になって、１～４個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成している。
特定の実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々は、Ｈである。
特定の実施態様において、式(Ｉ)中の－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－ＮＲ１Ｒ２は、以下の式である：
式中：
Ａ１は、結合、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２であり；
Ａ２は、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２であり；
Ａ３は、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２；ＯまたはＮ(Ｒｅ)であり；
Ａ４は、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２；ＯまたはＮ(Ｒｅ)である；
但し、Ａ３およびＡ３の両方が、両方Ｎ(Ｒｅ)、Ｏまたはその組み合わせであることはない。
特定の実施態様において、式(Ｉ)中の－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－ＮＲ１Ｒ２は、以下の式である：
式中：
Ａ１は、結合、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２であり；
Ａ２は、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２であり；
Ａ３は、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２であるか；またはＮ(Ｒｅ)であり；
Ａ４は、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２であるか；またはＮ(Ｒｅ)である；
但し、Ａ３およびＡ３の両方が、両方Ｎ(Ｒｅ)であることはない。
幾つかの実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、この各々に結合している炭素原子と一緒になって、１～４個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成している。
特定の実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々はＨである。
幾つかの実施態様において、Ａ１は、結合であってもよい(即ち、５員環を形成している)。
これら実施態様の特定の実施態様において、Ａ２およびＡ４の各々は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲｆおよびＣ(Ｒｆ)２から選択され得る。例えば、Ａ２およびＡ４の各々は、ＣＨ２であり得る。これらのある実施態様において、Ａ３は、ＣＨ２またはＣＨＲｆである。
これら実施態様の他の実施態様において、Ａ２およびＡ４(例えば、Ａ２)の一つは、Ｃ(Ｏ)であり得て、Ａ２およびＡ４(例えば、Ａ４)のもう一方は、ＣＨ２、ＣＨＲｆおよびＣ(Ｒｆ)２から独立して選択される。例えば、Ａ２はＣ(Ｏ)であり得て、Ａ４はＣＨ２であり得る。これらのある実施態様において、Ａ３は、ＣＨ２またはＣＨＲｆである。
これらの実施態様の更に別の態様において、Ａ４はＯまたはＮ(Ｒｅ)であり得る；および、Ａ２およびＡ３の各々は、ＣＨ２、ＣＨＲｆおよびＣ(Ｒｆ)２から独立して選択され得る(例えば、Ａ２およびＡ３の１つはＣＨ２であり、もう一方はＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２である)。
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｆまたはＣ(Ｒｆ)２(即ち、６員環を形成する)である。これらのある実施態様において、Ａ２およびＡ４は、ＣＨ２、ＣＨＲｆおよびＣ(Ｒｆ)２から独立して選択され得る。
これらのある実施態様において、Ａ３はＣＨ２またはＣＨＲｆであるか；または、Ａ３はＯまたはＮ(Ｒｅ)である。
前記実施態様のある実施態様において、Ｒｆは、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)：ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；および１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよいフェニル、である。
(２)のいくつかの実施態様において、Ｒ６およびＲ７の各々がＨである。
可変基Ｒ ３
幾つかの実施態様において、Ｒ３はＨである。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１－２アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、Ｘ－Ｒ８であり、ここでＸは非分枝Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ８は、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、シアノまたは－ＮＲｃ'Ｒｄ'である。特定の実施態様において、Ｒ８は、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲｃＲｄおよびシアノである。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、－(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)であり、該アリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、－(Ｃ１－３アルキレン)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)であり、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望によりＣ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。
可変基Ｒ ４ およびＲ ５
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５の各々は、水素である。
ある実施態様において、Ｒ４およびＲ５の１つは、水素(例えば、Ｒ４)であり、もう一方は、水素(例えば、Ｒ５)以外の置換基である。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、下記からなる群から選択される：
(ｉ)水素；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ６－１０アリール(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ６－１０アリール(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル；
であり、もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)であり、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)であり、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
代表的なヘテロアリール基は、限定しないが、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３－ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３－ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、５～６個の環原子を包含するヘテロアリールであり、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、５～６個の環原子を包含するヘテロアリールであり、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、ＮおよびＮ(Ｒｅ)からなる群から選択される、該ヘテロアリールは、所望により１～２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、ピロリル(Ｃ－結合ピロリルまたはＮ－結合ピロリル)、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これら各々は、所望により、１～２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、ピロリル(Ｃ－結合ピロリルまたはＮ－結合ピロリル)、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、所望により、１～２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、Ｎ－結合ピラゾリル、Ｎ－結合ピロリル、Ｎ－結合イミダゾリル、Ｎ－結合トリアゾリルまたはＮ－結合テトラゾリルであり、これらは１～２つのＲｇで所望により置換されてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、Ｃ－結合ピラゾリル、Ｃ－結合ピロリル、Ｃ－結合イミダゾリル、Ｃ－結合トリアゾリルまたはＣ－結合テトラゾリルであり、これらは所望により１～２つのＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、所望により１～２つのＲｇで置換されていてもよいピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、１～２つのＲｇで所望により置換されていてもよいＣ－結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、所望により１～２つのＲｇで置換されていてもよいＮ－結合ピラゾリルであり；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ６－１０アリールであり、該アリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよいＣ６－１０アリール(例えば、フェニル)であり；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)であり、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
幾つかの実施態様において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、３～１０個の環原子を包含するヘテロサイクリルであり、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆ(例えば、オキソ)で置換されていてもよく；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
非限定的組合せ
[１] 幾つかの実施態様において：
Ｒ１は、独立して、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は：
(ｉ)Ｈ；または
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル、
であり；および
Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は：
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル、
であり；もう一方は(例えば、Ｒ４)、Ｈである。
[２] 幾つかの実施態様において：
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
(ｉ)Ｈ；または
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル、
であり；
Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ４)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル、
であり；もう一方(例えば、Ｒ４)はＨである。
[３] 幾つかの実施態様において：
Ｒ１およびＲ２は、各々に結合した窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の環(３～１０個の環原子を包含する)を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)１～９個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～３個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これら各々は、独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、Ｏ、およびＳからなる群から選択されている；
但し、１つの環原子は－Ｃ(Ｏ)－である；
Ｒ３は、
(ｉ)Ｈ；または
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル、
であり；および
Ｒ４およびＲ５のうちの１つ(例えば、Ｒ５)は、
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)シアノ；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)；
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３個のＲｇで置換されていてもよい；および
(ｘｉｖ)Ｃ１－４ハロアルキル、
であり；もう一方(例えば、Ｒ４)は、Ｈである。
組合せ[１]－[３]の実施態様は、詳細な説明および／または請求の範囲に記載されたいずれか１以上の態様を包含し得る。
幾つかの実施態様において、Ｒ１が、独立して、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ(本明細書のいずれかに規定された通り)からなる群から選択され；および、Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキル；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３)であるか；または
Ｒ１が、独立して、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ(本明細書のいずれかに規定された通り)からなる群から選択され；および、Ｒ２がＨであるか；または
Ｒ１が、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り)であり；およびＲ２が、非置換Ｃ１－６アルキル(本明細書のいずれかに規定された通り；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキル；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３)であるか；または
Ｒ１が、非置換Ｃ１－６アルキル(明細書のいずれかに規定された通り；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキル；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３)であり；および、Ｒ２がＨであるか；または
Ｒ１が、Ｈであり；および、Ｒ２がＨである。
幾つかの実施態様において、Ｒ１が、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ[例えば、Ｒａは、１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル、例えば、Ｒａは非置換Ｃ１－６アルキルであり；例えば、Ｒａは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換の非分枝Ｃ３－６アルキルからなる群から選択される；例えば、Ｒａは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である]である。
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)中の－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－ＮＲ１Ｒ２は、本明細書のいずれかに規定された通りの式(Ａ)または(Ｂ)である。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、Ｈであるか；またはＲ３は、非置換Ｃ１－２アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
幾つかの実施態様において、化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：

[式中、
Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)、－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄまたは－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル；
(ｉｉｉ)Ｘ－Ｒ８、ここでＸは非分枝Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ８は－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄであり；
(ｉｖ)(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、該アリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか；または
(ｖ)(Ｃ１－３アルキレン)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ４およびＲ５は、下記から各々独立して選択される：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を含む)、ここで１～３個の環原子は、各々独立してＮ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個のＲｆで置換されていてもよい；
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、ＮＨＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および
(ｖｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ４－１０シクロアルケニル、該シクロアルケニルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい；
Ｒａは：
(ｉ)１～２個のＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｉｉ)－(Ｃ１－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を含む)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル(１～４個の独立して選択されるＲｇで所望により置換されていてもよい)；または
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されるＲｇで置換されていてもよく；
ＲｂはＣ１－６アルキルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、シアノまたはフェニル(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)であり；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－４ハロアルコキシであり；および
各Ｒｈは、独立して、－ＯＨ、Ｆ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシまたはシアノである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、ここでＸは非分枝Ｃ２－６アルキレンであり、Ｒ８はＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄであり；
Ｒ４が、独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ５が、独立して、
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を含む)、ここで１～３個の環原子は、各々独立してＮ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個のＲｆで置換されていてもよい；
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；
(ｖｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ４－１０シクロアルケニル、該シクロアルケニルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい、
から選択される、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)２(Ｒｂ)または－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、ここでＸは、非分枝Ｃ２－４アルキレンであり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄであり；
Ｒ５が、独立して、
(ｉ) 所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；
(ｉｉ)所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよいフェニル；
(ｉｉｉ)５～６個の環原子を包含するヘテロアリール、ここで１～３個の環原子は、各々Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよい；
(ｉｖ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および
(ｖ)１～２つのＲｆで所望により置換されていてもよいＣ５－６シクロアルケニル、
から選択され；
Ｒａが、Ｈ、ＯＨで所望により置換されていてもよいＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)であり、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され；および
Ｒｂが、Ｃ１－４アルキルである、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ３)または－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２であり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３または－(ＣＨ２)３Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、独立して、ＣＨ３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルであり；および
Ｒａが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピルまたはチアゾリルである、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ３)または－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２であり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５が、独立して、ＣＨ３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルであり；および
Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３またはシクロプロピルである、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３またはＣ(＝Ｏ)Ｒａであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ５が、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルであり；および
Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３またはシクロプロピルである、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２またはＣ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４が、Ｈであり；および
Ｒ５が、独立して、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イルまたはピラゾール－５－イルである、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、チエニル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イルまたは(０～１つのＣ１－４アルキルで置換されたフェニル)であり；および
Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、－(ＣＨ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イルまたは(Ｃ１－４アルコキシまたはＣｌで置換されたフェニル)である、
式(ＩＩ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
幾つかの局面において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)、－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄまたは－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄである。他の局面において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)２(Ｒｂ)および－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄである。他の局面において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、－Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ３)および－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２である。他の局面において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ１は、ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａである。他の局面において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２である。他の局面において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＣＨ３)２である。他の局面において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)(シクロプロピル)である。他の局面において、Ｒ１は、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａである。他の局面において、Ｒ１は、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３である。他の局面において、Ｒ１は、－Ｓ(Ｏ)１－２(Ｒｂ)である。他の局面において、Ｒ１は－Ｓ(Ｏ)２(Ｒｂ)である。他の局面において、Ｒ１は、－Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ３)である。他の局面において、Ｒ１は、－Ｓ(Ｏ)１－２ＮＲｃＲｄである。他の局面において、Ｒ１は、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄである。他の局面において、Ｒ１は、－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２である。
幾つかの局面において、Ｒ２は、Ｈまたは非置換Ｃ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒ２は、Ｈまたは非置換Ｃ１－３アルキルである。他の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ２はＨである。他の局面において、Ｒ２は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ２はＣＨ３である。他の局面において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ３である。
幾つかの局面において、Ｒ３は、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、Ｘは、非分枝Ｃ２－６アルキレンであり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄである。他の局面において、Ｒ３は、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、Ｘは、非分枝Ｃ２－４アルキレンであり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄである。他の局面において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３または－(ＣＨ２)３Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３である。他の局面において、Ｒ３は、Ｈまたは非置換Ｃ１－２アルキルである。他の局面において、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。他の局面において、Ｒ３はＨである。他の局面において、Ｒ３は、ＣＨ３である。
幾つかの局面において、Ｒ４は、Ｈまたはハロである。他の局面において、Ｒ４はＨである。
幾つかの局面において、Ｒ５は、独立して、後記から選択される：(ｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を含む)であり、ここで１～３個の環原子が、各々Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個のＲｆで置換されていてもよい；(ｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；(ｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１～３つのＲｇで置換されていてもよい；(ｖ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および(ｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルケニルであり、該シクロアルケニルは、所望により、１～２つのＲｆで置換されていてもよい。
他の局面において、Ｒ５は、独立して、後記から選択される：(ｉ)１～２個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；(ｉｉ)所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよいフェニル；(ｉｉｉ)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよい；(ｉｖ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および(ｖ)１～２つのＲｆで所望により置換されていてもよいＣ５－６シクロアルケニル。
他の局面において、Ｒ５は、独立して、ＣＨ３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルである。他の局面において、Ｒ５は、ＣＨ３である。他の局面において、Ｒ５は、シクロペンチルまたはシクロペンテニルである。他の局面において、Ｒ５は、シクロペンチルである。他の局面において、Ｒ５は、シクロペンテニルである。他の局面において、Ｒ５はフェニルである。他の局面において、Ｒ５はピラゾリルである。他の局面において、Ｒ５は、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルである。他の局面において、Ｒ５は、ピラゾール－１－イルである。他の局面において、Ｒ５は、ピラゾール－３－イルである。
幾つかの局面において、(ｉ)１～２個のＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい；(ｉｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－フェニル(１～４個の独立して選択されたＲｇで所望により置換されていてもよい)；または(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個の独立して選択されたＲｇで置換されていてもよい。他の局面において、Ｒａは次のものである：(ｉ)１～２個のＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい。他の局面において、Ｒａは、Ｈ、ＯＨで所望により置換されていてもよいＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)であり、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから独立して選択される。他の局面において、Ｒａは、所望により１～２個のＲｈで置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒａは、－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい。他の局面において、Ｒａは、１～２つのＲｆで所望により置換されていてもよい－Ｃ３－１０シクロアルキルである。他の局面において、Ｒａは、－Ｃ３－６シクロアルキルである。他の局面において、Ｒａは、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。他の局面において、Ｒａは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２(ＣＨ３)２またはシクロプロピルである。他の局面において、Ｒａは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２(ＣＨ３)２である。他の局面において、Ｒａは、シクロプロピルである。
別の態様において、本発明の化合物は、




から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：



から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：



から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：

から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：

から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：


から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：

から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：

から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：

の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、各々に結合した窒素原子と一緒になって、５～６個の環原子を包含する飽和または不飽和の環を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)３～５個の環炭素原子、これら各々は、所望により、１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～１個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これは独立してＮ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択される；
但し、５～６個の環原子のうちの１つは－Ｃ(Ｏ)－である；
Ｒ３が、下記のものであり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)非置換Ｃ１－２アルキル；
(ｉｉｉ)Ｘ－Ｒ８、ここでＸは、非分枝Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ８は、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、シアノまたは－ＮＲｃ'Ｒｄ'である；
(ｉｖ)(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、該アリールは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で所望により置換されていてもよい；または
(ｖ)(Ｃ１－３アルキレン)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４およびＲ５が、下記から各々独立して選択され：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
(ｖ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を含む)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１～４個のＲｆで置換されていてもよい；
(ｖｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；
(ｖｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよい；
(ｖｉｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および
(ｉｘ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ４－１０シクロアルケニル、ここで該シクロアルケニルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１－２アルキルであり；
Ｒａが、下記のものであり：
(ｉ)１～２個のＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるか；または
(ｉｉ)－(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望により１～２つのＲｆで置換されていてもよい；
Ｒｂが、Ｃ１－６アルキルであり；
各ＲｃおよびＲｄが、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
各Ｒｅが、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
各Ｒｆが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、シアノまたはフェニル(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)であり；
各Ｒｇが、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－４ハロアルコキシであり；および
各Ｒｈが、独立して、－ＯＨ、Ｆ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、各々に結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の環(５～６個の環原子を包含する)を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)３～５個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～１個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これは、独立してＮ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択される；
但し、環原子のうちの１つは－Ｃ(Ｏ)－である；
Ｒ３が、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキル、Ｘ－Ｒ８であり、ここで、Ｘは非分枝Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄであり；
Ｒ４が、独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ５が、独立して、以下から選択される：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；
(ｉｖ)所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよいフェニル；および
(ｖ)ヘテロアリール(５～９個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；
(ｖｉ)１～２個の独立して選択されるＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；および
(ｖｉｉ)１～２つのＲｆで所望により置換されていてもよいＣ５－６シクロアルケニル、
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、各々に結合している窒素原子と一緒になって、５～６個の環原子を包含する飽和または不飽和の環を形成しており、
該環は下記を包含する：
(ａ)３～５個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；および
(ｂ)０～１個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)、これはＮ、Ｎ(Ｒｅ)およびＯから独立して選択される；
但し、環原子のうちの１つは－Ｃ(Ｏ)－である；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、ここでＸは、非分枝Ｃ２－６アルキレンであり、Ｒ８はＣＯ２(Ｃ１－４アルキル)である；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、独立して、下記から選択される：
(ｉ)ハロ；
(ｉｉ)１～２個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル；
(ｉｉｉ)所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよいフェニル；
(ｉｖ)ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３つのＲｇで置換されていてもよい；
各Ｒｆが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、シアノまたはフェニルである、
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、各々に結合した窒素原子と一緒になって、

を形成しており；
Ｒ３が、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、ここでＸは、非分枝Ｃ２－４アルキレンであり、Ｒ８は、ＣＯ２(Ｃ１－４アルキル)である；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、独立して、Ｂｒ、Ｃ６－７シクロアルキル、(ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２アルコキシおよびＣＮから選択される１～２つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニル)または(ピラゾリル、チエニルおよびピリジルから選択されたヘテロアリール、ここで該ヘテロアリールの各々は、所望により、ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２アルコキシおよびＣＮから選択される１～２つの置換基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ６が、Ｈまたは非置換Ｃ１－２アルキルであり；および
Ｒ７が、Ｈである、
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、各々に結合した窒素原子と一緒になって、
を形成しており；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、独立して、Ｂｒ、シクロヘキシル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、チエン－２－イル、チエン－３－イル、(Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＮから選択される１つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニル)または(ＦおよびＣｌから選択される１つの置換基で所望により置換されていてもよいピリダ－３－イル)であり；
Ｒ６が、ＨまたはＣＨ３であり；および
Ｒ７が、Ｈである、
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、各々に結合した窒素原子と一緒になって、
を形成しており；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、独立して、シクロヘキシル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、チエン－２－イル、チエン－３－イル、(Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＮから選択された１つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニル)または(ＦおよびＣｌから選択された１つの置換基で所望により置換されていてもよいピリダ－３－イル)であり；
Ｒ６が、Ｈであり；および
Ｒ７が、Ｈである、
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：



から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：


から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明の化合物は、下記：

の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
幾つかの局面において、Ｒ１およびＲ２は、各々が結合した窒素原子と一緒になって、５～６個の環原子を包含する飽和または不飽和の環を形成しており、該環は、(ａ)３～５個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい、および(ｂ)独立してＮ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択される０～１個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)を包含する；但し、環原子の１つは－Ｃ(Ｏ)－である。他の局面において、Ｒ１およびＲ２は、各々に結合している窒素原子と一緒になって、５～６個の環原子を包含する飽和または不飽和の環を形成しており、該環は、(ａ)３～５個の環炭素原子、これら各々は、所望により１～２個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい：および(ｂ)Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから独立して選択される０～１個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合した窒素原子に加えて)を包含する；但し、環原子のうちの１つは－Ｃ(Ｏ)－である。他の局面において、Ｒ１およびＲ２は、各々に結合している窒素原子と一緒になって、５～６個の環原子を包含する飽和または不飽和の環を形成して、該環は、(ａ)３～５個の環炭素原子、これら各々は、１～２個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよい、および(ｂ)Ｎ、Ｎ(Ｒｅ)およびＯから独立して選択される０～１個の環ヘテロ原子(Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子に加えて)を包含する；但し、環原子の１つは－Ｃ(Ｏ)－である。他の局面において、Ｒ１およびＲ２は、各々に結合した窒素原子と一緒になって、
を形成している。他の局面において、Ｒ１およびＲ２は、各々に結合している窒素原子と一緒になって、
を形成している。
別の態様において、本発明は、例示した実施例から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、化合物のあらゆるサブセットリストから選択される化合物または上記態様のいずれかの範囲内において例示された実施例から選択される単一化合物を提供する。
当業者は、本明細書に記載した幾つかの化学構造が、１以上の別の反応形態により論文に示され得るか；または、当業者は、化学速度論的に、そのような互変異性型が、その化合物の試料の非常に少量しか表さないことを認識している場合であっても、１以上の別の互変異性型で存在し得ることを認識している。そのような化合物は、かかる反応形態または互変異性体が、本明細書において明示的に示されなくても、本明細書の開示内であると明白に理解されよう。
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の表１の化合物から選択された化合物およびその医薬的に許容される塩である。化合物を試験するために使用した生物学的アッセイは、実施例のセクションにおいて議論されている。活性範囲についての情報：Ａ＝＜１μＭ；Ｂ＝＞１μＭ、＜２０μＭ；Ｃ＝＞２０μＭ、＜１００μＭ；Ｄ＝＞１００μＭ。




































医薬組成物および投与
概要
いくつかの実施態様において、化学物質群[例えば、ＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬剤組み合わせ]は、本明細書に記述したように、前記化学物質群および１以上の医薬的に許容され得る賦形剤および所望により１以上の追加の治療剤を包含する医薬組成物として投与される。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある実施態様において、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施態様において、化学物質群は、１以上の従来の医薬用賦形剤と組み合わせて投与され得る。医薬的に許容され得る賦形剤は、後記を包含するが、これに限定するものではない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)(例えば、ｄ-α-トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート)、医薬投薬形態に使用される界面活性剤(例えば、ツイーン、ポリオキサマーまたは他の類似のポリマー系送達マトリシス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム塩、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊脂。シクロデキストリン、例えば、α-、βおよびγ-シクロデキストリンまたは化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば２－および３－ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体は、本明細書に記載した化合物の送達を増強するためにも使用され得る。本明細書に記載した化学物質群を、０.００５％～１００％の範囲で、非毒性賦形剤から構成されるバランスにて含有する投薬形態または組成物が製造され得る。目的とする組成物は、本明細書において提供される化学物質群を０.００１％～１００％、一実施態様においては０.１～９５％、別の実施態様においては７５～８５％、さらなる実施態様においては２０～８０％を含有する。前記投薬形態を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう；例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
投与経路および組成物成分
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した化学物質群またはその医薬組成物は、許容されるあらゆる投与経路により、その必要のある対象に投与され得る。許容され得る投与経路は、舌下、皮膚、頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内(intrabursal)、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜間内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、髄腔内(intrasinal)、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下内、脈管内膜、腫瘍内、子宮内、動脈内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を包含するが、これらに限定するものではない。特定の実施態様において、好ましい投与経路は全身投与である。
組成物は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射用に製剤され得る。通常、かかる組成物は、注射剤、液体溶液または懸濁液として製造され得る；注射する前に、液体を加えて、溶液または懸濁液を調製するための用途に適切な固体形態も製剤され得る；また前記製剤は乳化されてもよい。前記製剤の製造は、本発明から当業者には理解される。
注射用途のための適切な医薬形態には、滅菌水溶液または散剤；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを包含する製剤；ならびに滅菌注射用溶液または散剤の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、前記医薬形態は、滅菌されているべきであり、かつそれが注射し易い程度の液体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下において、安定であって、かつ微生物、例えば、バクテリアおよび真菌の汚染混入から保護されるべきである。
担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、適切なその混合物および植物油を含有する。適度な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレシチンの使用により、散剤の場合には所望の粒子サイズの保持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収遅延化剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらされ得る。
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に必要な量で活性化合物を導入し、必要に応じて滅菌濾過を行なうことにより製造される。一般的には、散剤は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビヒクル(上記に列挙されたものから基本的な分散媒体および所望の他の成分を含有する)に導入することにより製造される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌散剤の場合には、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、この技術により、活性成分に加えて、前記したその滅菌濾過した溶液からの任意の追加の所望成分を加えた粉末を得る。
腫瘍内注射剤は、例えば、Lammers, et al.,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Deliver Systems”Neoplasia. 10:788-795 (2006)において議論される。
ゲル、クリーム、浣腸または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用できる薬理学的に許容され得る賦形剤は、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(ＰＥＧ軟膏剤類)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝臓油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、パラベン／フェノキシエタノール、ナトリウムメチルｐ－オキシベンゾエート、ナトリウム プロピル ｐ－オキシベンゾエート、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタビスルファイトカリウム、グレープフルーツシード抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥおよび酢酸カリウムのいずれか１以上のものを包含するが、これに限定するものではない。
ある実施態様において、坐剤は、本明細書に記載した化学物質群を、周囲温度では固体であるが、体温で液体となるため、直腸中で溶解して、活性な化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより製造され得る。他の実施態様において、直腸投与のための組成物は、浣腸の形態で存在する。
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、経口投与(例えば、固体または液体投薬形態)により、消化管またはＧＩ管に局所送達するために適切である。
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤を包含する。かかる固体投薬形態において、化学物質群は、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム塩および／または：ａ)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えば、グリセリン、ｄ)崩壊剤、例えば、アガー－アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ) 溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、投薬形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの前記賦形剤を用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
一実施態様において、組成物は、単位投薬形態、例えばピルまたは錠剤の形態をとり、そのため組成物は、本明細書において提供される化学物質群と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム塩などを含有してもよい；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えばデンプン、ガムアカシア、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体など。別の固体投薬形態において、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロースを基にしたカプセル)中に封入される。単位投薬形態、本明細書において提供される１以上の化学物質群または追加の活性剤は、物理的に分離されており、次のもの；例えば、各薬剤の顆粒剤を含むカプセル(または、カプセル中の錠剤)；２層錠剤；２区分ゲルカプセルなどが意図される。腸溶性または遅延性放出用の経口投薬形態もまた意図される。
他の生理学的に許容できる化合物は、微生物の成長または作用を阻止するのに特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存剤を包含する。様々な保存剤は、よく知られており、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。
ある実施態様において、賦形剤は、滅菌性であって、かつ一般的には、望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。様々な経口投薬形態のために、賦形剤、例えば錠剤およびカプセルの無菌性は求められない。ＵＳＰ/ＮＦ標準は、通常有効である。
特定の実施態様において、固体の経口投薬形態は、組成物を、胃または下部ＧＩ；例えば、上行性大腸および／または横行性大腸および／または遠位大腸および／または小腸への化学物質群の送達を、科学的および／または構造的にし易くする１以上の成分を更に包含し得る。製剤技術の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記述されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
例示として、上部ＧＩターゲティング技術、例えば、Accordion Pill (Intec Pharma), フローティングカプセルおよび粘膜壁との結合可能な物質が挙げられる。
その他の例には、下部ＧＩ標的化技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、幾つかの腸溶性/pH依存性コーティング剤および賦形剤が利用できる。これらの物質は、通常、特定のｐＨ範囲で溶解または崩壊する(erode)ように設計されたポリマーであり、目的とする薬物放出のＧＩ領域に拠り選択される。これらの物質は、酸に不安定な薬剤を胃液から保護するように、または活性成分が刺激性である場合には、上部ＧＩへの暴露を制限するように機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、コアテリック(Coateric)(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、オードラジット類(Eudragit)(メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体)およびMarcoat)。その他の技術は、消化管内の消化管内の局所フローラに反応する投薬形態、即ち圧力調節型大腸送達カプセルおよびPulsincapを包含する。
眼用組成物は、以下のいずれか１以上のものを包含し得るが、これに限定するものではない：ビスコーゲン(viscogens)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、Pluronic(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、ベンザルコニウム塩化物、ＥＴＤＡ、Sofzia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体；Allergan, Inc.))。
局所用組成物は、軟膏剤およびクリームを包含し得る。軟膏剤は半固体製剤であって、通常、ペトロラタムまたは他のペトロラタム誘導体を基にした半固体製剤である。選択される活性物質を含有するクリームは、通常、粘性液体または半固体エマルジョンであり、油中水型または水中油型のいずれが多い。クリーム基剤は、通常、水可溶性であり、油相、乳化剤および水相を含有している。油相は、「内部」相と呼ばれることもあるが、一般的には、鉱油および脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールを含んで成り；水相は、必ずしもそうではないが、通常、油相の容量を超えており、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般的には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性および非感作性でなければならない。
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載した医薬組成物は、以下の１以上のものを包含し得る：脂質、内部二層型架橋性マルチラメラ液胞、生分解性ポリ(Ｄ,Ｌ-ラクト-コ-グリコール酸)[ＰＬＧＡ]またはポリ無水物を基にしたナノ粒子またはマイクロ粒子およびナノ多孔質粒子支持型脂質二層。
投薬量
投薬量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および用いられる特定の化合物に拠って変更されてもよい。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医薬分野における当業者により決定され得る。一日の総投薬量は、一日全体で、分割されてもよく、また一日をとおして少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ～約５００ｍｇ/Ｋｇ(例えば、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ～約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約０.５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ～約０.１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ～約０.５ｍｇ/Ｋｇ)の投薬量で投与される。
治療方法
前記投薬量を、一日あたりの基準量に拠るか(例えば、単回用量として、または２以上の分割用量として)、または一日あたりではない基準量(例えば、一日毎、２日毎、一週間または二週間に一回、二週間毎に１回、月に１回)にて投与され得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。実施態様において、治療用化合物は、ある一定期間の後に、期間をおいて個人に投与される。別の実施態様において、治療化合物は、第一期間、第一期間後の第二期間(投与が第二期間中に中止される)、その後の第三期間(治療化合物の投与が開始される)、その後の第三期間後の第四期間(投与が中止される)に対して投与される。この実施態様の態様において、治療化合物の投与期間に続いて投与が中止される期間は、所定の期間または任意の期間反復される。さらなる実施態様において、投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。
治療方法
いくつかの実施態様において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、症状、疾患または障害(例えば、癌など)の病変および／または症状および／または進行に関与している自然免疫活性における欠損を正し得る(例えば、低下、例えば抑制または障害されたＮＬＲＰ３シグナル伝達)症状、疾患または障害を治療するための方法が提供される。
適応症
本明細書に記述したいずれかの方法において、対象は癌を有する可能性がある。本明細書に記述したいずれかの方法の内のいくつかの例では、哺乳類は、癌に罹患していると同定されているか、または癌に罹患していると診断されている。
癌の非限定的な例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
特定の実施態様において、癌の非限定的な例は、次のものを包含している：乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌。
対象が癌を有すると診断するための方法または哺乳類が癌を有すると同定するための方法は、当分野において良く知られている。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタントまたは技術者)は、哺乳類における１以上の癌の症状を観察することにより、哺乳類における癌を診断し得る。癌の症状の非限定的な例には、疲労、皮膚下の肥厚したフェルト状の塊または領域、体重変化、黄疸、皮膚の黒ずみまたは発赤、治癒しないただれ、存在している黒子に対する変化、腸または膀胱の機能変化、持続性の咳または呼吸困難、嚥下障害、嗄声、持続性消化不良または食後不快感、持続性で原因不明の筋肉痛または関節痛、持続性で原因不明の熱または寝汗、原因不明の出血または痣が挙げられる。対象が癌を有すると診断する方法または対象が癌を有すると同定する方法は、１以上の診断試験の実施(例えば、生検または血液試料に対する１以上の診断試験の実施)を更に包含し得る。
本明細書に記載したいずれかの方法の幾つかの例において、対象は、癌を有する対象、癌を有すると診断された対象、または癌の治療前歴に対して無反応であった癌を有すると同定された対象であってもよい。癌を有すると診断するための診断試験または哺乳類が癌を有すると同定するための診断試験は、当業者には既知である。
ある実施態様において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、症状、疾患または障害(例えば、癌)の病変および／または症状および／または進行に関与する自然免疫活性における欠陥を補正し得る(例えば、十分な免疫応答と関連のある症状、疾患または障害)症状、疾患または障害を有する対象を治療する方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、癌を治療する方法を提供し、前記癌は、最適な自然免疫系の応答を誘起しないあらゆる癌であり得る。
自然免疫系は、抗原非特異的方法において、感染または癌のような生物に対する脅威に反応し、かつ後天性の抗原特異的免疫システムを刺激する細胞から構成する免疫システムの一部をいう。一般的に、脅威の完全な排除および持続的保護(＝免疫性)が、自然免疫系による刺激に依存する後天性の抗原-特異的免疫システムの活性を必要とする。
ある実施態様において、本発明は癌を治療する方法を提供するものであり、前記癌は、Ｔ細胞チェックポイント阻害に対する耐性に基づいて選択されるか、癌種とは独立して、事前のＴ細胞チェックポイント阻害剤治療への応答不全に基づいて選択されるか、またはＴ細胞チェックポイント阻害剤治療に一般的に耐性である癌種(例えば、ホルモン受容体陽性乳房癌、マイクロサテライト安定性の大腸癌または直腸癌、膵臓癌および前立腺癌)に基づいて選択される。
特定の他の実施態様において、本発明は、低いＣＤ８＋Ｔ－細胞浸潤を伴う非炎症腫瘍を治療し、腫瘍免疫原性を増強し、炎症応答を促進するために、本発明のＮＬＰＲ３アゴニストを含む癌を治療する方法を提供する。例えば、この組合せを、低いＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤またはＣＤ８＋Ｔ－細胞により産生された低い遺伝子発現を示した生検の結果に基づいて固形腫瘍を治療するために用いてもよい。
Ｔ細胞チェックポイント阻害に対する耐性とは、個々の癌に対する応答基準(例えば、殆どの固形腫瘍に対してはＲＥＣＩＳＴ１.１)に従って、治療６か月以内の、療法時の癌の進行または応答不全をいう。
Ｔ細胞浸潤は、腫瘍生検試験片の免疫組織化学による全有核細胞のうちのＴ－細胞の割合をいう。
ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤は、腫瘍生検試験片の免疫組織化学による全有核細胞のうちのＣＤ８＋細胞の割合をいう。
生検試験片内のＣＤ８＋Ｔ－細胞を定量するための免疫組織化学に加えて、ＣＤ８＋Ｔ細胞により産生されたインターフェロン－γ様の遺伝子発現は、例えば次世代遺伝子決定法を用いるｍＲＮＡを定量することにより実測され、またＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤についての情報を与える。ｍＲＮＡの定量技術である免疫組織化学による低いＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤および高いＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤についての閾値は、様々なグループにより開発されており、癌および特定癌に対するＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤のスペクトルを考慮している。
本明細書に記載した方法のいずれかにおいて、対象は感染症を有し得る。本明細書に記載した方法のいずれかの幾つかの例において、対象は、感染症を有するものとして同定されるか、または感染症を有するとして診断されている。例えば、感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリウムを原因とし得る。
本明細書に記載したいずれかの方法において、対象は感染症を有し得る。本明細書に記述された全ての方法の幾つかの例において、対象は、感染症を有すると同定されているか、または感染症を有すると診断されている。例えば、感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリウム属により引き起こされ得る。
感染症の非限定的な例は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛感染症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス菌、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂窩織炎、シャーガス病、軟性下疳症、水痘、チクングニア熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクローシスによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒト－ボカウイルス感染、ヒトエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、糸状虫症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合抱体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、手掌黒色癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱病および接合菌症を包含するが、これらに限定するものではない。
感染症を有する対象を診断する方法または感染症を有する対象を同定する方法は、当分野ではよく知られている。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタントまたは技術者)は、対象における１以上の感染症の症状を観察することにより、対象における感染症を診断できる。感染症の症状の非限定的な例は、熱、下痢、疲労および筋肉痛である。感染症を有している哺乳類の診断方法または感染症を有する対象の同定方法は、１以上の診断試験を実施することを更に包含し得る(例えば、生検または血液試料に対する１以上の診断試験を実施する)。感染症を有する対象を診断するための診断試験または感染症を有する対象を同定するための診断試験は、当分野では既知である。
併用療法
本開示内容は、単剤療法ならびに併用療法の双方を意図している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の治療剤(例えば、１以上の追加の治療剤および／または１以上の療法)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することを更に包含する。
ある実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の癌の治療剤を投与することを更に包含し得る。
１以上の別の癌の治療法は、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法、癌用ワクチン[例えば、ＨＰＶワクチン、肝炎Ｂワクチン、オンコファージ(Oncophage)、プロベンジ(Provenge)]および遺伝子治療、ならびにその組み合わせを包含し得るが、これらに限定するものではない。免疫療法とは、養子細胞治療、肝細胞および／または樹状細胞の誘導、輸血、洗浄および／またはその他の処置、例えば腫瘍凍結を包含するが、これらに限定するものではない。
いくつかの実施態様において、１以上の別の癌の治療法は、化学療法であり、これは１以上の別の化学療法剤を投与することを包含し得る。
ある実施態様において、別の癌療法には、(化学療法剤)免疫修飾因子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤を含む。これらの実施態様のある態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９－ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン－ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ－ＬＡＧ３、４－１ＢＢ－４－１ＢＢリガンド、ＯＸ４０－ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド－ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０－ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５－ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０－ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ－ＬＩＧＨＴ－ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ－ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ－ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ－ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ－ＢＴＬＡ－ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０－ＰＤＬ－１、ＰＤＬ２－ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８－ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２－ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６－ＣＤ２８、ＣＤ８６－ＣＴＬＡ、ＣＤ８０－ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン－ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５；例えば、ＣＴＬＡ－４またはＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１)ならびにその他の免疫修飾剤、例えばインターロイキン－２－(ＩＬ－２)、インドールアミン２,３－ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ－１０、トランスフォーミング増殖因子－β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３、アデノシン-ＣＤ９３-ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。例えば、Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1を参照されたい。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ２から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、下記から選択される：ニボルマブ(「ＯＰＤＩＶＯ」としても知られている；正式には５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８と指定されている)、ペムブロリズマブ(「ＫＥＹＴＲＵＤＡ」、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても知られている。WO2008/156712を参照)、ＰＤＲ００１(Novartis;WO2015/112900を参照)、ＭＥＤＩ－０６８０(AstraZeneca;AMP-514;WO 2012/145493を参照)、セミプリマブ(ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ)(ＲＥＧＮ－２８１０)(Regeneron;WO2015/112800を参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Beigene;WO2015/35606およびUS2015/0079109を参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(SHR-1210;Jiangsu Hengrui Medicine;WO2015/085847を参照;Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、ＴＳＲ－０４２(ＡＮＢ０１１；Tesaro Biopharmaceutical；WO2014/179664を参照)、ＧＬＳ－０１０(ＷＢＰ３０５５；Wuxi/Harbin Gloria pharmaceuticals；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、ＡＭ－０００１(Ａｒｍｏ)、ＳＴＩ－１１１０(Sorrento Therapeutics；WO 2014/194302を参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；WO 2017/040790を参照)、ＭＧＤ０１３(Macrogenics)；ＩＢＩ３０８(Innovent；WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540を参照)；ＢＭＳ－９３６５５９(正式には、１２Ａ４またはＭＤＸ－１１０５；例えば、米国特許第7,943,743号およびWO 2013/173223を参照されたい)、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６、アテゾリズマブおよびＴＥＣＥＮＴＲＩＱとしても知られている；US 8,217,149；Herbst et al. (2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照されたい)、デュルバルマブ(ＩＭＦＩＮＺＩ；ＭＥＤＩ－４７３６；AstraZeneca；WO 2011/066389を参照されたい)、アベルマブ(Pfizer；ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ；WO 2013/079174を参照されたい)、ＳＴＩ－１０１４(Sorrento；WO2013/181634を参照されたい)、ＣＸ－０７２(Cytomx；WO2016/149201を参照されたい)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照されたい、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；参照、例えばWO 2017/034916)、ＣＫ－３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照されたい)；ウレルマブ、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ９０００２、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、イピリムマブ(YERVOY；米国特許第6,984,720号)、ＭＫ－１３０８(Ｍｅｒｃｋ)、ＡＧＥＮ－１８８４(Agenus Inc.；WO2016/196237)およびトレメリムマブ(正式には、チシリムマブ、ＣＰ－６７５,２０６；AstraZeneca；例えばWO 2000/037504およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3)：133-39 (2007)を参照されたい)。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、下記から選択される：ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＪＳ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＳＴＩ－１１１０、ＭＧＤ０１３、ＩＢＩ３０８、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＣＫ－３０１、ウレルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＢＭＳ９８６０１６、イピリムマブ、ＡＧＥＮ－１８８４およびトレメリムマブ。
免疫チェックポイント阻害剤は、下記から選択される：ウレルマブ(Urelumab)、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ(Varlilumab)、ＣＰ-８７０８９３、ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ＰＤ１)、ニボルマブ(Nivolumab)(ＰＤ１)、アテゾリズマブ(Atezolizumab)(正式には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ)(ＰＤＬ１)、ＭＥＤＩ４７３６(ＰＤ-Ｌ１)、アベルマブ(Avelumab)(ＰＤ-Ｌ１)、ＰＤＲ００１(ＰＤ１)、ＢＭＳ-９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ７(Lirilumab)、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ(Emactuzumab)、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ(Ulocuplumab)、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ(Bavituximab)、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブおよびＭＮＲＰ１６８５Ａ。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、下記から選択される：ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブ。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、下記から選択される：ニボルマブおよびイピリムマブ。
特定の実施態様において、追加の抗癌剤(化学療法剤)は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよびｃＧＡＭＰならびに１以上の以下の修飾形態(２'－Ｏ／３'－Ｏ結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび／またはグアニンアナログ、２'-ＯＨ修飾(例えば、-ＯＣＨ３または置換、例えば、－ＦまたはＮ３)を含む改変された環状ジヌクレオチドを包含し得る。例えば、ＷＯ２０１４/１８９８０５を参照されたい。
ある実施態様において、別の化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、細胞(癌細胞を包含するが、これに限定しない)内に存在する条件下において、多くの求核官能基をアルキル化するその能力から、そのように呼ばれている。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子内のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリルおよびリン酸基との共有結合を形成することで細胞を機能不全とすることにより働き得るか、またはそれらは細胞ＤＮＡを改変することにより機能し得る。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、合成、半合成または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンとして見せかけて、一般的に、これらの物質を「Ｓ」期(細胞サイクルの)中にＤＮＡに組み込まれることを阻止し、正常な成長および分裂を停止する。代謝拮抗剤は、ＲＮＡ合成にも影響し得る。実施態様において、代謝拮抗剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドである。これらのアルカロイド類は、植物由来のものであり、細胞分裂を妨害し、一般的には、微小管の機能を阻止する。実施態様において、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンである。ビンカアルカロイド類は、一般的には、チューブリン上の特異的な部位に結合して、細胞サイクルのＭ期中にチューブリンの微小管へのアセンブリを阻害する。実施態様において、ビンカアルカロイドは、マダガスカル・ペリウィンクル(Madagascar periwinkle)、カタランタス・ローザ(Catharanthus roseus)(以前は、ビンカ・ローザ(Vinca rosea)として知られる)から得られる。実施態様において、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、タキサンには、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルが包含されるが、これに限定されるものではない。さらなる実施態様において、植物アルカロイドまたはテルペノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドを包含するが、これに限定されるものではない。実施態様において、タキサンは、ドセタキセルおよび／またはオルタタキセルであるが、これに限定するものではない。実施態様において、癌の治療剤は、トポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのトポロジーを維持する重要な酵素である。Ｉ型またはＩＩ型トポイソメラーゼを阻害することにより、適切なＤＮＡスーパーコイル形成を乱してＤＮＡの転写および複製の双方が妨害される。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤であるが、これに限定するものではない。実施態様において、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、カンプトテシンは、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７(ＡＲ６７)および／またはＳＴ１４８１であるが、これに限定するものではない。実施態様において、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、エピポドフィロトキシンは、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシドであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、トポイソメラーゼは、合成物、半合成物または誘導体であり、天然に見出される物を包含する、例えばアメリカハッカクレン(American Mayapple)(ポドフィルム・ペトラタム：Podophyllum peltatum)の根を起源とする天然物質であるエピポドフィロトキシンを包含する。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、スチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α－ビニフェリン、アンペロシンＡ、アンペロシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、ε-ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンＢ、アストリンジン、ピセイドおよびジプトインドネシンＡを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、抗腫瘍性抗生物質である。実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２-デオキシグルコースおよび／またはクロファジミンであるが、これに限定するものではない。実施態様において、アクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンＥ)および／またはポリミキシンＢであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、アントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、合成物、半合成物または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、ケモカイン、アンギオレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン誘導性の抗血管形成因子(ツムスタチン、カンスタチンまたはアレスタチン)、抗血管形成抗トロンビンＩＩＩ、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(ＣＤＩ)、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、グロβ、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒト絨毛ゴナドロピン(ｈＣＧ)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(ＩＰ-１０)、インターロイキン-１２、クリングル５(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテアーゼ阻害剤(ＴＩＭＰ)、２-メトキシエストラジオール、胎児性リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板因子-４(ＰＦ４)、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(ＰＲＰ)、様々なレチノイド類、テトラヒドロコルチゾール-Ｓ、トロンボスポンジン-１(ＴＳＰ-１)、トランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)、バスキュロスタチン(vasculostatin)、バソスタチン(カルレティキュリンフラグメント)などから選択される。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、ヒドロビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-Ｎ-(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ,Ｎ－ジメチル-Ｌ-バリル-Ｌ-バリル-Ｎ-メチル-Ｌ-バリル-Ｌ-プロリル-１-Ｌプロリン-ｔ－ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロランブシル、シクロホスファミド、３',４’-ジデヒドロ-４'-デオキシ-８'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、５-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシウレアタキサン、イホスファミド、リアロゾル、ロニダミン、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニマスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩およびビンフルニンから選択される。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、５-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。追加の薬剤は、ｍＴＯＲの阻害剤(ラパマイシンの哺乳類標的物)、例えばデホロリムスを包含するが、これに限定するものではない。
さらに別の実施態様において、別の化学療法剤は、米国特許第７,９２７,６１３号に詳述されたものから選択され得る。
また別の実施形態において、この方法には、さらに、(ｉ)１以上の抗真菌剤(例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、５－フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸およびペルーバルサムからなる群から選択される)および(ｉｉ)１以上の抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ペニシリンＧ、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、カルブラネート、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸塩、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリムおよびテイクソバクチン)の一方または両方を投与することを含み得る。
ある実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を、接触させる前または投与する前に(例えば、約１時間前または約６時間前または約１２時間前または約２４時間前または約４８時間前または約１週間前または約１ヶ月前)、対象に投与される。
他の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触させる時または投与する時とほぼ同時に対象に投与される。例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、同一投薬形態で同時に対象に提供される。別の例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、対象に、別々の投薬形態で同時に提供される。
さらに別の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触または投与した後に(例えば、約１時間後または約６時間後、あるいは約１２時間後または約２４時間後、あるいは約４８時間後または約１週間後または約１ヶ月後)、対象に投与される。
患者の選択
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、前記治療が必要な対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法により)をさらに包含する。ある実施態様において、ＮＬＲＰ３タンパク質は、特定の癌種のためのバイオマーカーとして機能し得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化学物質群、方法および組成物は、ある治療耐性患者の集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性がある患者)に投与され得る。
ある実施態様において、本発明の化合物は、治療に使用され得る。特定の実施態様において、本発明は、治療において同時に、別個に、または連続的に使用するために、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の治療薬(複数も含む)の組み合わせ製剤を提供する。
ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらを含む医薬組成物を、医薬として使用され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌治療のための医薬品製造のために使用される。
実施例
当業者には理解されるように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には理解されよう。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、１以上の本明細書に記載した方法を用いて、および／または例えば、ＵＳ２０１５/００５６２２４に記述された方法を用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な合成化学的変換方法および保護方法(保護および脱保護)は、当分野では既知であり、それらは、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transforms, VCH Publishers(1989)；T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその改訂版に記述されたものを包含する。本願化合物を製造する際に使用される出発物質は、十分知られており、既知の方法により製造されるか、または市販購入し得る。当業者は、本明細書に記載した条件および試薬もまた認識しており、当分野において認識される代替物に変更することもできる。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、他の塩基、例えば、非求核塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロウンデカ-７-エン、２,６-ジ-ｔｅｒｔ－ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
当業者は、本明細書に記載の化合物の特徴分析を行なうために使用し得る様々な分析方法、例えば、１Ｈ ＮＭＲ、異核ＮＭＲ、質量スペクトル分析法、液体クロマトグラフィーおよび赤外分光法を認識している。前記方法は、当業者が利用できる特性分析方法の一部であり、限定することを意図しない。
更に前記を説明するために、以下の非限定的な実施態様の合成スキームが含まれる。クレームの範囲におけるこれらの例示の変更は、当業者の理解の範囲内であり、本明細書と特許請求の範囲に記述される本発明の範囲内に入ると見なされる。本明細書の開示内容を知った当業者は、実施例が完全でなくても本発明を製造および使用することが可能であることは認識されよう。
以下の略語は、所定の意味を有する：
Figure 0007003143000098

Figure 0007003143000099
式Ｉの化合物の合成のための一般方法
本発明の化合物を、有機合成分野における当業者には既知の多くの方法にて製造され得る。本発明の化合物を、有機合成化学分野において既知の合成方法または当業者に認識される通りの変法と共に下記の方法を用いて合成できる。好ましい方法は、以下に記載したものを包含するが、これに限定するものではない。
本発明の化合物を、この章における反応および技術を用いて製造する。この反応は、用いる試薬および物質に対して適切な溶媒中で行われ、実施される変換のために適切である。また、下記の合成方法の記述において、溶媒の選択、反応時の大気、反応温度、実験期間および後処理方法を含めた提案された全ての反応条件は、この反応のための条件標準であるように選択され、当業者により容易に認識されることが理解されよう。有機合成分野の当業者により、分子の様々な部分上に存在する官能基は、試薬および提案される反応と適合性が無ければならないことは理解されよう。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであり、次いで別法が用いられるべきである。これにより、目的の本発明の化合物を得るために合成手順の順番を改変するため、または幾つかあるうちの１つの特定工程のスキームを選択するための判断が必要とされる。あらゆる合成経路の設計において、別の主要な考慮が、本発明に記載された化合物中に存在する反応性官能基の保護のために使用された保護基に使用される。経験を積んだ実務者にとって信頼のおける多くの別法を記述している書物は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)である。
式(Ｉ)の化合物は、以下のスキームに示した方法を参照して製造され得る。その中で示されるように、最終生成物は、式(Ｉ)として構造式を有する化合物である。式(Ｉ)の任意の化合物が、適切な置換と共に試薬の適切な選択により製造され得ることが理解される。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は、購入し得るか、または当業者により容易に製造される。化合物の構成要素は、ここに規定される通りであるか、または明細書のその他の部分で規定される。
式(Ｉ)の化合物の合成は、スキーム１に要約された方法を用いて行われ得る。
工程１：スキーム１の第一工程は、適切に官能化されたキノリノール(ｉ)を用いて開始する。必要であれば、基Ｒ８およびＲ９は、最終生成物(ｘｉｉ)に見られる基Ｒ４およびＲ５であってもよい。あるいは、Ｒ８およびＲ９の内の１つまたは両方は、合成の後半段階で、例えばブロモで修飾され得る基であってもよい。スキーム１の第一工程は、化合物(ｉ)を、適切な溶媒、例えばプロピオン酸中において、適切な温度、例えば１３０℃にて、適切なニトロ化剤、例えば硝酸で処理することにより達成され、化合物(ｉｉ)を得ることができる。
工程２：スキーム１の第二工程は、化合物(ｉｉ)を、適切な温度、例えば１２０℃にて、適切な塩素化剤、例えばオキシ塩化リンで処理することにより達成され、化合物(ｉｉｉ)を得ることができる。
工程３：スキーム１の第三工程において、導入される基Ｒ１０は、最終生成物(ｘｉｉ)中に存在する必要な基Ｒ３であってもよい。あるいは、保護基、例えばｐ－メトキシベンジルは、導入されて、合成の後半段階で除去される。工程３は、化合物(ｉｉｉ)を、溶媒中、例えばジクロロメタン中において、適切な温度(例えば、室温)にて、適切なアミン(例えば、ｐ－メトキシベンジルアミン)および塩基(例えば、トリエチルアミン)で処理することにより達成され、化合物(ｉｖ)を得ることができる。
工程４：スキーム１の第四工程は、化合物(ｉｖ)を、溶媒中、例えばエタノール中において、適切な温度(例えば、６５℃)にて、適切な還元剤(例えば、塩化スズ(ＩＩ))で処理することにより達成され、化合物(ｖ)を得ることができる。
工程５：スキーム１の第五工程において、導入される基Ｒ１１およびＲ１２は、最終生成物(ｘｉｉ)中の所望の基Ｒ１およびＲ２であってもよい。あるいは、それらは、後半の工程において、Ｒ１および／またはＲ２の導入を可能にする基、例えば保護基であってもよい。工程５は、化合物(ｖ)を、溶媒中、例えばジクロロメタン中において、適切な温度(例えば、室温)にて、適切に官能化されたカルボン酸(例えば、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－エチルグリシン)、適切なカップリング剤(例えば、ＨＡＴＵ)および適切なアミン(例えば、トリエチルアミン)で処理することにより達成され、化合物(ｖｉ)を得ることができる。
工程６：スキーム１の第六工程は、化合物(ｖｉ)を、溶媒中、例えばエタノール中において、適切な温度(例えば、７０℃)にて、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)で処理することにより達成され、化合物(ｖｉｉ)を得ることができる。
工程７：スキーム１の第七工程は、化合物(ｖｉｉ)を、溶媒中、例えばジクロロメタンにおいて、適切なオキシダント(例えば、ｍ－ＣＰＢＡ)で処理することにより達成され、化合物(ｖｉｉｉ)を得ることができる。
工程８：スキーム１の第八工程は、化合物(ｖｉｉｉ)を、溶媒中、例えばジクロロメタン中において、試薬(例えば、塩化トシル)およびアミン(例えば、アンモニア)で処理することにより達成され、化合物(ｉｘ)を得ることができる。
スキーム１の工程９、１０および１１を、所望により、１以上の基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２を、最終生成物(ｘｉｉ)中において必要な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に変換するために行ってもよい。個々の当業者は、１以上のこれらの工程が、合成の早い段階で選択される試薬および目的とする最終生成物に依っては、必要ではないかも知れないことは理解されよう。さらに、個々の当業者は、これらの工程が、目的とする最終生成物に依って、別の順序で行われてもよいことを認識するであろう。
工程９：スキーム１の第九工程を、所望により、基Ｒ８およびＲ９の内の１つまたは両方を、最終生成物中において必要な基Ｒ４およびＲ５に変換するために行ってもよい。例えば、Ｒ９がブロモであり、かつ所望のＲ５が３－ピラゾイルであるならば、この変換は、化合物(ｉｘ)を、溶媒混合物中、例えばジオキサン／水中において、触媒(例えば、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ジクロロメタン錯体)および塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下において、適切な温度(例えば、１００℃)にて、適切なボロン酸エステル(例えば、３－(テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール)で処理することにより達成され、化合物(ｘ)を得ることができる。あるいは、Ｒ９がブロモであり、かつ所望のＲ５が１－ピラゾリルであるならば、この工程は、化合物(ｉｘ)を、溶媒中、例えばジメチルスルホキシド中において、触媒(例えば、塩化銅(Ｉ))、リガンド(例えば、Ｎ,Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン)および塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下おいて、適切な温度、例えば１２０℃にて、ピラゾールで処理することにより達成され、化合物(ｘ)を得ることができる。
工程１０：スキーム１の第十工程を、所望により、基Ｒ１１およびＲ１２の１つまたは両方を、最終生成物中において必要な基Ｒ１およびＲ２に変換するために行ってもよい。基Ｒ１１およびＲ１２の１つまたは両方が保護基(例えば、Ｂｏｃ)であるならば、この基は、適切な条件下で、例えば化合物(ｘ)を、ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより除去され得る。Ｒ１１および／またはＲ１２がＨであり、かつ所望のＲ１および／またはＲ２がアミドであるならば、この工程は、化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばジクロロメタン中において、適切な無水物および塩基(例えば、無水酢酸およびトリエチルアミン)で処理することによるか、または化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばＤＭＦ中において、適切な酸、カップリング剤および塩基(例えば、３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸、２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン２,４,６－トリオキシドおよびヒューニッヒ塩基)で処理することにより達成され、化合物(ｘｉ)を得ることができる。あるいは、Ｒ１１および／またはＲ１２がＨであり、かつ所望のＲ１および／またはＲ２がアミンであるならば、この工程は、化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばメタノール中において、適切なアルデヒドまたはケトン(例えば、イソブチルアルデヒド)および還元剤(例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)で処理することにより達成され、化合物(ｘｉ)を得ることができる。あるいは、Ｒ１１および／またはＲ１２がＨであり、かつ所望のＲ１および／またはＲ２がカルバメートであるならば、この工程は、化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばジクロロメタン中において、適切なクロロホルムメート(例えば、エチルクロロホルメート)および適切な塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、次いでアルコール性溶媒中、例えばメタノール中において、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)で処理して、化合物(ｘｉ)を得ることができる。あるいは、Ｒ１１および／またはＲ１２がＨであり、かつ所望のＲ１および／またはＲ２が尿素であるならば、この工程は、化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばＤＭＦ中において、塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)の存在下において、適切な塩化カルバモイル(例えば、モルホリン－４－カルボニルクロリド)または適切なイソシアネート(例えば、エチルイソシアネート)で処理することにより達成され得る。あるいは、Ｒ１１および／またはＲ１２がＨであり、かつ所望のＲ１および／またはＲ２がスルホニルウレアであるならば、この工程は、化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばＤＭＦ中において、適切な塩化スルファモイル(例えば、塩化ジメチルスルファモイル)および塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)で処理することにより達成され、化合物(ｘｉ)を得ることができる。あるいは、Ｒ１１および／またはＲ１２がＨであり、所望のＲ１および／またはＲ２がスルホンアミドであるならば、この工程は、化合物(ｘ)を、溶媒中、例えばＤＭＦ中において、適切なスルホニルクロリドおよび塩基(例えば、２－プロピルスルホニルクロリドおよびヒューニッヒ塩基)で処理することにより達成され得る。
工程１１：スキーム１の第１１工程を、所望により、基Ｒ１０を、最終生成物(ｘｉｉ)中で必要な基Ｒ３に変換するために行ってもよい。例えば、Ｒ１０が保護基、例えばｐ－メトキシベンジルであるならば、保護基を、適切な条件下で、例えば、適切な温度、例えば７０℃にて、トリフルオロ酢酸を用いる処理により除去して、化合物(ｘｉｉ)を得ることができる。
実施例１：７－ブロモ－Ｎ ４ －(４－メトキシベンジル)キノリン－３,４－ジアミンの合成方法
スキーム２

工程１．７－ブロモ－３－ニトロキノリン－４－オールの製造

７－ブロモキノリン－４－オール(４.５ｇ，２０.０ｍｏｌ)を、プロピオン酸(３４ｍＬ)に溶解した。混合物を、１３０℃に加熱して、硝酸(１.７ｍＬ，７０％)を加えた。この反応を、１３０℃(浴温度)で４時間加熱して、この時点でそれを室温に冷却して、濾過した。得られる固体を、水(３ｘ２０ｍＬ)、２－プロパノール(２０ｍＬ)およびヘキサン(２０ｍＬ)で洗った。次いで、生成物を、高真空下で乾燥させて、７－ブロモ－３－ニトロキノリン－４－オール[３.８ｇ(７０.６％)]を褐色粉末として得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６９.２／２７１.３．
工程２．７－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリンの製造
７－ブロモ－３－ニトロキノリン－４－オール(３.８ｇ，１４.１２ｍｍｏｌ)を、ＰＯＣｌ３(２０ｍＬ)に懸濁した。無水ＤＭＦ(１ｍＬ)を加えた。次いで、混合物を、窒素雰囲気下において、１２０℃で３時間加熱して、この時点で反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、次いでＣＨ２Ｃｌ２(６０ｍＬ)とＮａ２ＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層を分離して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、７－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリン[３.３ｇ(１１.５ｍｍｏｌ，８１％)]を肌色固体として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８７.１／２８８.９．
注：高温かつ長時間の反応時間を用いる場合、有意量のＣｌ－Ｂｒ交換が起こり、その後のクロスカップリング反応を受けない中間体を得られることが判った。
工程３．７－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－ニトロキノリン－４－アミンの製造

７－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリン(１.９ｇ，６.６２ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に溶解した。４－メトキシベンジルアミン(０.８５ｍＬ，６.７ｍｍｏｌ)、次いでＮＥｔ３(０.９５ｍＬ，６.７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で４時間攪拌して、この時点でそれをＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で希釈して、水で洗い、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。得られる溶液を、蒸発乾固させて、(７－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－イル)－(４－メトキシ－ベンジル)－アミンを、黄色泡状物として得た(２.５ｇ，６.４４ｍｍｏｌ，９７％)。この物質を、更なる精製をせずに次工程で使用した。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８８.３／３９０.１．
工程４．７－ブロモ－Ｎ４－(４－メトキシベンジル)キノリン－３,４－ジアミンの製造

(７－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－イル)－(４－メトキシ－ベンジル)－アミン(２.５ｇ，６.４４ｍｍｏｌ)を、室温でエタノール(６０ｍＬ)に溶解した。塩化スズ(ＩＩ)水和物(４.８ｇ，２１.２ｍｍｏｌ)を、少量ずつ加えた。混合物を、６５℃で３時間攪拌して、この時点で水(５０ｍＬ)を加えて、次いでｐＨ～９まで飽和ＮＡＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ６０ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、７－ブロモ－Ｎ４－(４－メトキシ－ベンジル)－キノリン－３，４－ジアミン(１.５ｇ，４.２ｍｍｏｌ，６５％)を得た。この物質を、更なる精製をせずに次工程で使用した。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５７.９／３６０.１．
実施例２：Ｒ １ ／Ｒ ２ ＝アルキル、アセチルであり、かつＲ ５ ＝アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアミノであるアナログの製造方法

工程１．ｔｅｒｔ－ブチル((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)(エチル)カルバメートの製造
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中の７－ブロモ－Ｎ４－(４－メトキシ－ベンジル)－キノリン－３,４－ジアミン(０.９５０ｇ，２.６５ｍｍｏｌ，実施例１)および(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－エチル－アミノ)－酢酸(０.６００ｇ，２.９２ｍｍｏｌ))の溶液に、ＨＡＴＵ(１.１ｇ，２.６５ｍｍｏｌ)およびＮＥｔ３(０.４ｍＬ，２.８７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１２時間攪拌して、この時点でそれを濃縮して、全ての揮発物質を除去した。ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)、次いでＮＥｔ３(４ｍＬ)を加えた。混合物を７０℃の油浴中で１５時間攪拌して、次いで室温に冷却した。大部分の揮発物質を、真空蒸発させて、得られる残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)および水(３０ｍＬ)に分割した。有機層を、更に水(３０ｍＬ)で洗い、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製ｔｅｒｔ－ブチル((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)(エチル)カルバメート(０.９７２ｇ，１.８５ｍｍｏｌ，７０％収率)を、更なる精製をせずに次工程で使用した(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２５.１／５２７.４．
工程２．Ｎ－((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミドの製造

ｔｅｒｔ－ブチル((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)(エチル)カルバメート(０.９７２ｇ，１.８５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１０ｍＬ)の溶液に、ＨＣｌ(１０ｍＬ，ジオキサン中で４Ｎ)を加えた。混合物を、室温で４時間攪拌して、この時点でそれを濃縮して、全ての揮発物質を除去して、次いでＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中に移した。この混合物を、氷水浴中で５分間、次いでＮＥｔ３(０.４ｍＬ，２.８８ｍｍｏｌ)およびＡｃ２Ｏ(０.２５ｍＬ，２.６４ｍｍｏｌ)を順に加えた。混合物を、室温で３０分間更に攪拌して、次いで水(２０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、有機層を水(２０ｍＬ)で洗い、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製Ｎ－((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミド(０.８００ｇ，１.７１ｍｍｏｌ，９２％収率)を、更なる精製をせずに次工程で使用した(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６７.２／４６９.４．
工程３．７－ブロモ－２－((Ｎ－エチルアセトアミド)メチル)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン ５－オキシドの製造

Ｎ－((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミド(０.８００ｇ，１.７１ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)の溶液に、Ｈ２Ｏ２(１０ｍＬ)およびｍ－クロロ過安息香酸(７０％グレード，０.５００ｇ，０.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１５時間攪拌して、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製７－ブロモ－２－((Ｎ－エチルアセトアミド)メチル)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン５－オキシド(０.８００ｇ，１.６５ｍｍｏｌ，９６％収率)を茶色がかった泡状物として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８３.２／４８５.５．
工程４．Ｎ－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミドの製造

氷水浴中で冷却した７－ブロモ－２－((Ｎ－エチルアセトアミド)メチル)－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン５－オキシド(０.８００ｇ，１.６５ｍｍｏｌ)およびＮＨ４ＯＨ(１０ｍＬ)／ジクロロメタン(２０ｍＬ)の溶液に、ｐ－塩化パラトルエンスルホニル(０.４３９ｇ，２.３ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)を滴加した。得られる溶液を、更に３０分間攪拌して、添加を完了させた。水(２０ｍＬ)を加えて、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４パッドを通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／３)でトリチュレートして、高真空下で乾燥させて、Ｎ－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミド(６７７ｍｇ，１.４ｍｍｏｌ，８５％収率)を黄色固体として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２.３／４８４.２．
工程５．臭化アリールとのカップリング
５ａ．Ｎ－((４－アミノ－１－(４－メトキシベンジル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミドの製造(Ｎ－ヘテロサイクルのウルマンカップリングのための一般方法)

Ｎ－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミド(２５ｍｇ，５２μｍｏｌ)／乾燥ＤＭＳＯ(２ｍＬ)の溶液に、Ｎ－ヘテロサイクル(２等量；上記実施例中のピラゾール)、次いでＣｕＩ(２５ｍｇ，２等量)およびＮａ２ＣＯ３(３０ｍｇ，４等量)を加えた。混合物を脱気して、Ｎ,Ｎ'ジメチルエチレンジアミン(２０ｍｇ，３等量)を加えて、混合物を、１２０℃で２時間攪拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過して、溶媒を蒸発させた。得られる粗製Ｎ－((４－アミノ－１－(４－メトキシベンジル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミドを、更なる精製をせずに脱保護工程に使用した。
または
５ｂ．Ｎ－ヘテロサイクルの代わりにアリール基を導入するための別の製造方法：アリールボロン酸およびエステルの鈴木カップリングのための一般方法
Ｎ－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミド(２５ｍｇ，５２μｍｏｌ)の溶液に、アリール(ヘテロアリール)ボロン酸(またはアリールボロネートエステル)(２等量)、次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｇ)およびＫ２ＣＯ３水溶液(１ｍＬ，２Ｍ 水溶液)を加えた。混合物を、ビオタージ・イニシエーター・マイクロウェーブ反応器(Biotage inishiator microwave reactor)内で、１２０℃にて１０分間加熱した。有機層を、ＥｔＯＡｃで希釈して、分離して、水層をＥｔＯＡｃで洗った。有機相を合わせて、濾過して、エバポレートして、この生成した残留物を更なる精製をせずに次工程に使用した。
工程６．一般的な脱保護法－Ｎ－((４－アミノ－７－アリール(ヘテロアリール)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミドの製造

先の工程からの粗生成物を、ＴＦＡ(２ｍＬ)に溶解して、反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングしながら７０℃で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより示されるようにＰＭＢ保護基が完全に開裂してから、溶媒をエバポレートして、残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－((４－アミノ－７－アリール(ヘテロアリール)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)－Ｎ－エチルアセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
表２に記載した化合物を、上記合成方法に従って製造した。

実施例３：Ｒ １ ＝Ｈであり、Ｒ ２ ＝アルキルであり、およびＲ ５ ＝アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアミノであるアナログの例示的製造方法
以下の合成スキームを使用して、化合物１０１および関連アナログ、化合物４６３、４６５および４６８を製造した。これら化合物の追加のアナログを、例えば、化合物１０１の第二級アミノ基の水素を別の置換基で置換することにより、例えば実施例４に記述したような当業者には既知の変換手法を使用するアシル化およびスルホニル化により製造され得る。この方法で製造された別のアナログは、例えば、化合物１０５、１０９、１１０、１１２(実施例４ａに記述される)、１１４、１１８、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１３３、３７９、３８３、３９５、４０６、４１０および４１１を包含する。
実施例３ａ．２－[(エチルアミ+ノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン塩酸塩(化合物１０１)の製造
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(４－アミノ－７－ブロモキノリン－３－イル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート

窒素によりパージされ、不活性窒素雰囲気で維持された１０Ｌ ３首丸底フラスコ内に、７－ブロモキノリン－３,４－ジアミン(３７５ｇ，１.５８ｍｏｌ，１.００等量；Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 22, 285)/酢酸エチル(６Ｌ)の溶液を入れた。この溶液に、ピリジン(６２３ｇ，７.８８ｍｏｌ，５.００等量)、２－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ酢酸(４８０ｇ，２.３６ｍｏｌ，１.５０等量)およびＴ３Ｐ(２００４ｇ，３.１５ｍｏｌ，２等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(３ｘ１０Ｌ)およびブライン(２ｘ１０Ｌ)で洗った。得られる混合物を、真空下において濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(４－アミノ－７－ブロモキノリン－３－イル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート[５９２ｇ(８９％)]を黄色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

１０Ｌ 丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(４－アミノ－７－ブロモキノリン－３－イル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(５９２ｇ，１．４０ｍｏｌ，１.００等量)／エタノール(６Ｌ)の溶液を入れた。この溶液に、水酸化ナトリウム(５５８ｇ，１３.９５ｍｏｌ，１０.００等量)を加えた。得られる溶液を、油浴中において８０℃で１時間攪拌した。得られる混合物を、真空下において濃縮して、ＤＣＭ(５Ｌ)で希釈した。得られる混合物を、ブライン(５ｘ１０Ｌ)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート[４００ｇ(７１％)]を黄色固体として得た。
工程３．７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート

窒素でパージして、窒素不活性雰囲気下で維持された１０Ｌ ３首丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(４００ｇ，９８６.９５ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(６Ｌ)の溶液を入れた。この溶液に、ｍＣＰＢＡ(３４２ｇ，１.９８ｍｏｌ，２.００等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を、炭酸ナトリウム水溶液(３ｘ１０Ｌ)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル(５Ｌ)で洗った。固体を濾取した。これにより、７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート[２１８.６ｇ(純粋)および３４１ｇ(粗製)]を淡黄色固体として得た。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

５Ｌ ３首丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(３Ｌ)およびＮＨ３－Ｈ２Ｏ(１Ｌ)中の７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート(２１４ｇ，５１８.３１ｍｍｏｌ，１.００等量)の溶液を入れた。次いで、この溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド(１９４ｇ，１.０３７ｍｏｌ，２.００等量)を加えた。得られる溶液を、室温で６時間攪拌した。固体を濾取して、ＤＣＭ(３ｘ２Ｌ)で洗い、乾燥させた。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート[１８８ｇ(８６％)]を淡黄色固体として得た。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート

窒素でパージして、窒素不活性雰囲気で維持された５Ｌ 丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(１５６ｇ，３７１.１６ｍｍｏｌ，１.００等量)／１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ(３／０.３Ｌ)の溶液を入れた。溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３６３ｇ，１.１１ｍｏｌ，３.００等量)、３－(テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(１４４ｇ，７４２.１２ｍｍｏｌ，２.００等量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ジクロロメタン錯体(３０ｇ，３６.７２ｍｍｏｌ，０.１０等量)を加えた。得られる溶液を、油浴中において１００℃で２４時間攪拌した。得られる溶液を、室温に冷却して、３ＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾取して、ジクロロメタン／メタノール(２０／１)を用いるシリカゲルカラム上に付した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート[７６.３ｇ(５０％)]を黄色固体として得た。
工程６．化合物１０１
５Ｌ 丸底フラスコ内に、１,４－ジオキサン／ＨＣｌ(２Ｌ，４Ｍ)中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(７５.６ｇ，１８５.５４ｍｍｏｌ，１.００等量)溶液を入れた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を、真空下に濃縮した。残留物から、ＤＣＭ(２Ｌ)のスラリーが製造され、この固体を濾取した。この方法を３回繰り返した。次いで、回集した固体を乾燥させて、これにより、２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン塩酸塩[７５.７ｇ(粗製)]を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋＋Ｈ] ３０８.３．ＬＣ／ＭＳ方法の条件：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：１.７分かけて２～９８％Ｂ；流量：０.８ｍＬ/分；ＬＣ ＲＴ＝０.４６分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.80 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例３ｂ．１－エチル－２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(化合物４６４)の製造
工程１．７－ブロモ－Ｎ－エチル－３－ニトロキノリン－４－アミン

５００ｍＬ 丸底フラスコ内に、７－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリン(２０ｇ，６２.６１ｍｍｏｌ，１等量，９０％)／ジクロロメタン(３００ｍＬ)溶液を入れた。次いで、エタンアミン(４.２３ｇ，９３.９１ｍｍｏｌ，１.５等量)およびトリエチルアミン(１９.０１ｇ，１８７.８３ｍｍｏｌ，３等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応溶液に、水を加えてクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタン(３ｘ１００ｍｌ)で抽出して、有機層を合わせた。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、７－ブロモ－Ｎ－エチル－３－ニトロキノリン－４－アミン(２０ｇ)を黄色粗製固体として得た。
工程２．７－ブロモ－Ｎ４－エチルキノリン－３,４－ジアミン
１０００ｍＬ 丸底フラスコ内に、７－ブロモ－Ｎ－エチル－３－ニトロキノリン－４－アミン(２０ｇ，６７.５４ｍｍｏｌ，１等量)／ＣＨ３ＣＮ(５００ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、Ｐｔ／Ｃ(３ｇ，１５.３８ｍｍｏｌ，０.２３等量)を加えた。得られる溶液を脱気して、Ｈ２を再充填した。得られる溶液を、室温で２４時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を濃縮して、７－ブロモ－Ｎ４－エチルキノリン－３,４－ジアミン[１９.７ｇ]を黄色の粗製油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２２６.１
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル(２－((７－ブロモ－４－(エチルアミノ)キノリン－３－イル)アミノ)－２－オキソエチル)(エチル)カルバメート

１０００ｍＬ 丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(５００ｍＬ)中の７－ブロモ－Ｎ４－エチルキノリン－３,４－ジアミン(１０ｇ，３５.７０ｍｍｏｌ，１等量，９５％)および２－[[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]酢酸(１０.８８ｇ，５３.５４ｍｍｏｌ，１.５等量)の溶液を入れた。これに、ＨＡＴＵ(１６.２９ｇ，４２.８３ｍｍｏｌ，１.２等量)およびＤＩＥＡ(１５.３４ｇ，１０７.０９ｍｍｏｌ，３等量)を添加した。得られる溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで、この反応溶液を、水の添加によりクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタン(３ｘ１００ｍｌ)で抽出して、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([[７－ブロモ－４－(エチルアミノ)キノリン－３－イル]カルバモイル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート[４０ｇ(粗製)]を黄色油状物を得た。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

１０００ｍＬ 丸底フラスコ内に、エタノール(５００ｍＬ)および水(２０ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(３－アミノ－７－ブロモキノリン－４－イル)(エチル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(４０ｇ，８８.６２ｍｍｏｌ，１等量)の溶液を入れた。得られる溶液に、水酸化ナトリウム(３５.４５ｇ，８８６.２０ｍｍｏｌ，１０等量)を加えた。得られる溶液を、１００℃で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、水で希釈した。得られる溶液を、次いで酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせた。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート[３４.８ｇ(粗製)]を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３３.３
工程５．７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート

１０００ｍＬ 丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(６ｇ，１３.８５ｍｍｏｌ，１等量)／ジクロロメタン(３００ｍＬ)を入れた。これに、ｍ－ＣＰＢＡ(３.５８ｇ，２０.７７ｍｍｏｌ，１.５等量)を少量ずつ添加した。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。次いでこの反応を、Ｈ２Ｏ(１５０ｍｌ)を添加してクエンチした。得られる溶液を、ＤＣＭで抽出して、有機層を合わせた。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート(７.５ｇ)を黄色の粗製固体として得た。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

５００ｍＬ 丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(２５０ｍＬ)およびＮＨ３Ｈ２Ｏ(５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ)中の７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート(６ｇ，１３.３５ｍｍｏｌ，１等量，粗製)を入れた。これに、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド(５.０９ｇ，２６.７１ｍｍｏｌ，２等量)／ジクロロメタン(１０ｍＬ)を攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、次いで、水を添加してクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせた。この溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(２ｇ)を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４８.１．1H-NMR：(400 MHz, CD3OD)δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.5-1.29 (m, 12H), 1.09-0.89 (m, 3H).
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－１－エチル－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート
窒素でパージして、窒素不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ 丸底フラスコ内に、Ｎ２下において、ジオキサン(２５ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(１５０ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ，１等量，９０％)、５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(１１６.８ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ，２等量)溶液を入れた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２９４.３ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ，３等量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１１.０ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ，０.０５等量)を加えた。得られる溶液を、１００℃で２４時間攪拌した。次いで、反応溶液に、水を滴加してクエンチした。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られる混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムに適用して、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－１－エチル－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート[１００ｍｇ(７６％)]を黄色固体として得た。
工程８．化合物４６５の合成

２５０ｍＬ 丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－１－エチル－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(１００ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ，１等量)／ジクロロメタン(２０ｍＬ)を入れた。これに、ＨＣｌ／ジオキサン(１.５ｍＬ)を攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。該粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ，１００Å，５μｍ，１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：８分以内で５％Ｂ～３０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；Ｒｔ：７.０３分。これにより、１－エチル－２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン；ビス(トリフルオロ酢酸)[１８ｍｇ(１３.７７％)]を白色固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：０.８ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ保持時間：０.８１分。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３６.３．1H-NMR：(300 MHz, CD3OD, ppm)δ 8.38-8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.80-7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 1.63 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３ｃ．１－エチル－２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(化合物４６７)の製造

工程１．１－エチル－２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミンの合成

窒素によりパージして、窒素不活性雰囲気を維持した５０ｍＬ 丸底フラスコ内に、ＤＭＦ(５ｍＬ)中でｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(１５０ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ，１等量)、１Ｈ－ピラゾール(４５.６ｍｇ，０.６７ｍｍｏｌ，２等量)およびＫ３ＰＯ４(２１３.０ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ，３等量)を入れた。次いで、(１Ｓ,２Ｓ)－シクロヘキサン－１,２－ジアミン(１５.３ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，０.４等量)およびＣｕＩ(２５.５ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，０.４等量)を加えた。得られる溶液を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２４時間攪拌した。反応溶液を、次いで水で希釈した。得られる溶液を、酢酸エチル(３ｘ５０ｍｌ)で抽出して、有機層を合わせた。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いてシリカゲルカラムに重層した。これにより、１－エチル－２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン[１００ｍｇ(８０.２０％)]を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３６.２．
工程２．化合物４６８の合成

５０ｍＬ 丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－アミノ－１－エチル－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(１００ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ，１等量)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液を入れた。これに、攪拌しながらＨＣｌ／ジオキサン(１.５ｍＬ)を滴加した。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。該粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ，１００Å，５μｍ，１９ｍｍx２５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)，移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：１０分間で５％Ｂ～３０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；Ｒｔ：９.２０分。これにより、１－エチル－２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン[３３.５ｍｇ(２５.６４％)]を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ, ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ, ２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで０.７９分間９５％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ保持時間：１.０１分．ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３６.３； 1H-NMR：1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 8.46-8.40 (m, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.54-3.08 (m, 2H), 1.62 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
実施例３ｄ．２－[４－アミノ－２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－１－イル]エタン－１－オール(化合物４６２)の製造
工程１．Ｎ－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－３－ニトロキノリン－４－アミン

ＤＣＭ(４００ｍＬ)中の７－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリン(２０ｇ，６９.５７ｍｍｏｌ，１等量)および２－(ベンジルオキシ)エタン－１－アミン(１２.０ｇ，７９.３０ｍｍｏｌ，１.１４等量)の攪拌混合物に、室温で、窒素雰囲気下において、ＴＥＡ(１０.６ｇ，１０４.３５ｍｍｏｌ，１.５０等量)を加えた。得られる混合物を、窒素雰囲気下において、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。これにより、Ｎ－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－３－ニトロキノリン－４－アミン(３０ｇ)を黄色の粗製固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０２.２／４０４.２．
工程２．Ｎ４－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモキノリン－３,４－ジアミン

Ｎ－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－３－ニトロキノリン－４－アミン(３０ｇ，７４.５８ｍｍｏｌ，１等量)／ＣＨ３ＣＮ(４００ｍＬ)の溶液に、１０００ｍＬ 丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下においてＰｔ／Ｃ(２.９ｇ，１４.８７ｍｍｏｌ，０.２０等量)を加えた。混合物を、水素バルーンを用いる水素雰囲気下において、室温で１６時間水素化して、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過して、減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(２０：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ４－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモキノリン－３,４－ジアミン(２３.４ｇ，８４.２８％)を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７２.３／３７４.２．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(４－[[２－(ベンジルオキシ)エチル]アミノ]－７－ブロモキノリン－３－イル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート

Ｎ４－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモキノリン－３,４－ジアミン(１４.９ｇ，４０.０３ｍｍｏｌ，１等量)および２－[[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]酢酸(８.９ｇ，４４.０３ｍｍｏｌ，１.１等量)／ＤＣＭ(５００ｍＬ)の攪拌した混合溶液に、ＨＡＴＵ(１８.３ｇ，４８.０３ｍｍｏｌ，１.２等量)およびＤＩＥＡ(１０.３ｇ，７９.６９ｍｍｏｌ，１.９９等量)を、室温で加えた。得られる混合物を、窒素雰囲気下において、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(４－[[２－(ベンジルオキシ)エチル]アミノ]－７－ブロモキノリン－３－イル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(２４ｇ，１０７.５６％)を、粗製赤色油状物として得た。粗生成物を、更なる精製をせずに次工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５７.２／５５９.２
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

ＭｅＯＨ(２５０ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(４－[[２－(ベンジルオキシ)エチル]アミノ]－７－ブロモキノリン－３－イル)カルバモイル]メチル]－Ｎ－エチルカルバメート(２３ｇ，４１.２６ｍｍｏｌ，１等量)およびＮａＯＨ(３.３ｇ，８２.５１ｍｍｏｌ，２等量)の混合物を、１６時間６５℃で攪拌した。得られる混合物を、真空下において濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(１.５：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(１７.４ｇ、７８.１８％)を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ－：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３９.２／５４１.２．Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ 9.23 (s, 1H), 8.42-8.31 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 7.00 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 42.6 Hz, 9H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

ＤＣＭ(３５ｍＬ)中の１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート(２.１ｇ，３.７８ｍｍｏｌ，１等量)およびｍＣＰＢＡ(１.０ｇ，５.６７ｍｏｌ，１.５等量)の混合溶液を、窒素雰囲気下において室温で４時攪拌した。得られる混合物を、真空下において濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(２０：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(１.１５ｇ，５６.３９％)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５５.２／５５７.２．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

ＤＣＭ(２０ｍＬ)中の１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－２－([[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](エチル)アミノ]メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－５－イウム－５－オレート(１.１５ｇ，２.０７ｍｍｏｌ，１等量)およびＮＨ４ＯＨ(５ｍＬ)の攪拌混合物に、室温でＴｓＣｌ(０.８ｇ，４.２０ｍｏｌ，２.０３等量)を加えた。得られる混合物を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を、真空下において濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(３０：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(７７５ｍｇ，６７.５１％)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５４.２／５５６.２.
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート

ジオキサン(８ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.８ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(３５０ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ，１等量)および５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(２４５.０ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ，２.００等量)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２６１.７ｍｇ，１.８９ｍｍｏｌ，３等量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(１０３.１ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，０.２等量)を、窒素雰囲気下において加えた。９０℃で２０時間、窒素雰囲気下において攪拌した後に、得られる混合物を、減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(２０：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(２５０ｍｇ，７３.１２％)を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４２.２．
工程８．化合物４６３

ＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ)中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－([４－アミノ－１－[２－(ベンジルオキシ)エチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル)－Ｎ－エチルカルバメート(２１０ｍｇ，３９０ｍｍｏｌ，１等量)の混合物を、２４時間６０℃で攪拌した。得られる混合物を、真空下において濃縮した。粗生成物を、以下の条件[カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ, ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水(１０Ｍ ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：１０分間で１２％Ｂ～２６％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；Ｒｔ：８.６３分]を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２－[４－アミノ－２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－１－イル]エタン－１－オール(８.１ｍｇ，５.９５％)を白色固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで０.７分間９５％Ｂで保持；流量：１.５ｍＬ／ｍｉｎ。ＬＣ保持時間：０.７６分．ＬＣ－ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５２.３ Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 13.15 (m, 1H), 8.16-7.95 (m, 2H), 7.89-7.48 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
表３の化合物を、上記した方法により製造した。
表３．


ＬＣ方法：Ａ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ，３.０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで０.７９分間、９５％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ。Ｂ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで０.６０分間９５％Ｂで保持；流量：１.２ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例４：Ｒ １ ／Ｒ ２ ＝Ｈ、アルキル、アセチル、スルホニル、カルボニル、アミド、カルボキシであり、かつＲ ５ ＝アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアミノであるアナログの例示的製造方法
実施例４ａ．アセトアミド形成のための例示的方法

Ｎ－[[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルアセトアミド(化合物１１２)の製造：
５Ｌ 丸底フラスコ内に、２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(７５.７ｇ，２４５.９７ｍｍｏｌ，１.００等量，実施例３ａ)／ジクロロメタン(２Ｌ)の溶液を入れた。この溶液に、ＴＥＡ(１２４ｇ，１.２３ｍｏｌ，５.００等量)および無水酢酸(５０ｇ，４９０.２０ｍｍｏｌ，２.００等量)を加えた。得られる溶液を、室温で６時間攪拌した。次いで、得られる混合物を、真空下において濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ(３Ｌ)に溶解させて、温度を油浴中で８０℃に維持して、更に１６時間攪拌しながら反応させた。反応混合物を、室温に冷却して、エバポレートして、粗生成物を得た。粗製物質を、ＤＣＭ(２Ｌ)で攪拌して、固体を濾取した。この方法を、３回繰り返した。得られる固体を、３Ｌの水と共に攪拌して、ｐＨを、ＮＨ３水溶液を添加して１０に調整した。沈殿した固体を、濾過により回収した。母液をエバポレートして、得られる沈殿物を濾取した(３Ｘ)。固体を合わせて、メタノールに溶解して、４～６時間、還流下で～１０％Ｓｉ－チオールと共に攪拌して、濾過した。濾液を、エバポレートして、粗生成物を得た。この方法を、得られる生成物のＰｄ量が＜５０ｐｐｍとなるまで繰り返した。粗生成物を、水(３ｘ２５０ｍＬ)で洗い、濾取して、乾燥させた。これにより、化合物１１２[２０.２８ｇ(２４％)]を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm)δ：8.15-8.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H)；LC/MS [M++H] 350.1．ＬＣ/ＭＳ方法の条件：カラム：Ｓｈｉｍ-ｐａｃｋ ＸＲ-ＯＤＳ ３.０ x ５０mm, ２.２μm粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：３.８分かけて５～１００％Ｂ；流量：１.２ｍＬ／ｍｉｎ；５分間の実施時間．ＬＣ ＲＴ １.３４９分．
Ｎ－[[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル]－Ｎ－エチルアセトアミド(化合物１１２，別法)の製造：
２－[(エチルアミノ)メチル]－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン塩酸塩(１０７ｇ，３１１ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１.６Ｌ)を室温で攪拌した。Ｅｔ３Ｎ(１３０ｍＬ，３等量)を、温度を１５～２５℃に維持して１５～３０分かけて加えた。無水酢酸(４１ｍＬ，１.４等量)を、１５～３０分かけて加えて、反応混合物を９０分間攪拌した。ＣＨ３ＯＨ(５４ｍＬ)を加えて、反応溶液を、２０分間攪拌して、その後減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ(２.２Ｌ)で処理して、６０～７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、粗生成物を濾過により回収して、ＣＨ３ＯＨ(２２０ｍＬ)で洗った。得られる固体を、真空下で乾燥させて、次いでｎ－ブタノール(５.４Ｌ)およびＨ２Ｏ(１.３Ｌ)中で攪拌した。混合物を６０℃に加熱して、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(～６０ｍＬ)を用いてｐＨを８に調整した。有機層を分離して、水層を、６０℃でｎ－ブタノール(５４０ｍＬ)の更なる部分で抽出した。有機層を合わせて、５０℃で１５分間(２Ｘ)、ブライン(５４０ｍＬ)で洗い、減圧下において濃縮した。粗生成物を、ＣＨ３ＯＨ(７.６Ｌ)およびＨ２Ｏ(５４０ｍＬ)で処理して、７０℃に加熱した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ－チオール(２２ｇ)を加えて、混合物を２時間攪拌して、次いで６０℃で濾過した。フィルターケーキを、ＣＨ３ＯＨ(２２０ｍＬ)で洗った。濾液を、約８００ｍＬまで減圧下にて濃縮して、室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾過して、ＭｅＯＨ(２２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２ｘ２２０ｍＬ)で洗った。得られる固体を、真空かつＮ２下で乾燥させて、次いで１００℃の真空オーブンに移して、乾燥工程を完了した。これにより、化合物１１２[８３.５ｇ(７７％)]を得た。
実施例４ｂ．アミド形成のための例示方法
Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド(化合物４４０)の製造
３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸(１０.３１ｍｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)および２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン,ＨＣｌ(２０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５８２μｌ)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(２５.４μｌ，０.１４５ｍｍｏｌ)および２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン２,４,６－トリオキシド(ＤＭＦ中で５０％)(３７.２μｌ，０.０６４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応溶液を、室温で終夜攪拌して、次いでＭｅＯＨを用いて希釈して、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間１３％Ｂで保持、２５分かけて１３～３８％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミドをビストリフルオロ酢酸塩(８.４ｍｇ，２２％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 8.78 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 8.38-8.12 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.03-4.73 (m, 2H), 3.65-3.41 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.31-0.84 (m, 9H)．ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８, ２.１x５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ ＲＴ：０.９３３分．Ｍ／Ｚ＝４０８.３．
実施例４ｃ．カルバメート形成のための例示的方法
エチル Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチルカルバメート(化合物４３６)の製造
２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(１５ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)を、室温でＣＨ２Ｃｌ２(４８８μｌ)中に懸濁した。ピリジン(１５.７９μｌ，０.１９５ｍｍｏｌ)を加えて、次いでエチルクロロホルメート(９.３７μｌ，０.０９８ｍｍｏｌ)を加えた。２日後に、この反応溶液を濃縮して、ＭｅＯＨ中に再度溶解した。ＴＥＡ(１３.６０μｌ，０.０９８ｍｍｏｌ)を加えて、反応を、室温で終夜攪拌した。この反応を、ＭｅＯＨで希釈して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 200mm ｘ 19mm, ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：４％Ｂで０分間保持、２０分かけて４～４４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチルカルバメート(７.４ｍｇ，３９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 8.12 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.52-3.32 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 3H), 1.08 (br t, J=6.9 Hz, 3H)．ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１mm x ５０mm, １.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ ＲＴ：１.２９分．Ｍ／Ｚ＝３９０.０.
実施例４ｄ．スルホンアミド形成のための例示的方法
Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチルプロパン－２－スルホンアミド(化合物４５９)の製造
プロパン－２－スルホニルクロリド(１０.３７ｍｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５８２μｌ)の溶液に、２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン,ＨＣｌ(２０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(２５.４μｌ，０.１４５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでＤＭＦで希釈して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２００ｍｍx１９ｍｍ, ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：３％Ｂで０分間保持、３０分かけて３～４３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチルプロパン－２－スルホンアミド(１.４ｍｇ，４.６％)を得る。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 8.28 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 1.24 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.13 (br t, J=6.9 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍｘ５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ，次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ ＲＴ：１.２４分．Ｍ／Ｚ＝４１３.９．
実施例４ｅ．塩化カルバモイルを用いるウレア形成のための例示的方法

Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチルモルホリン－４－カルボキサミド(化合物４５５)の製造
ＤＭＦ(５８２μｌ)中の２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン・ＨＣｌ(２０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(２５.４μｌ，０.１４５ｍｍｏｌ)およびモルホリン－４－カルボニルクロリド(１０.１８μｌ，０.０８７ｍｍｏｌ)を加えた。約１.５時間後に、反応を、ＭｅＯＨでクエンチして、シリンジフィルターにより濾過して、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２００ｍｍx１９ｍｍ, ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持、２０分間かけて０～４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－Ｎ－エチルモルホリン－４－カルボキサミド(１４.９ｍｇ，６０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.27-3.18 (m, 4H), 1.90 (s, 4H), 1.10 (br t, J=6.7 Hz, 3H)．ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８, ２.１x５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ ＲＴ：０.９１４分，Ｍ／Ｚ＝４２１.４．
実施例４ｆ．イソシアネートを用いるウレア形成のための例示的方法

１－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－１,３－ジエチル尿素(化合物４５７)の製造
２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン・ＨＣｌ(２０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５８２μｌ)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(２５.４μｌ，０.１４５ｍｍｏｌ)およびイソシアナトエタン(５.７６μｌ，０.０７３ｍｍｏｌ)を加えた。１.５時間後、反応混合物を、ＭｅＯＨでクエンチして、シリンジフィルターにより濾過して、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２００ｍｍ x １９ｍｍ, ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持、２０分間かけて０～４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、１－{[４－アミノ－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル]メチル}－１,３－ジエチル尿素(４.８ｍｇ，２１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 8.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 1.09-0.96 (m, 6H). ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ，次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ ＲＴ：０.８２分．Ｍ／Ｚ＝３７９.３．
実施例４ｇ．スルホニル尿素形成のための例示的方法

２－{[(ジメチルスルファモイル)(エチル)アミノ]メチル}－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(化合物４５８)の製造
２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン,ＨＣｌ(２０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５８２μｌ)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(２５.４μｌ，０.１４５ｍｍｏｌ)およびジメチルスルファモイルクロリド(１０.４４ｍｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で終夜攪拌して、次いでＭｅＯＨでクエンチして、シリンジフィルターにより濾過し、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２００ｍｍx１９ｍｍ, ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：１６％Ｂで０分間保持、２５分かけて１６～４０％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２－{[(ジメチルスルファモイル)(エチル)アミノ]メチル}－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミンを、ビス－トリフルオロ酢酸塩(１３.５ｍｇ，３５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 8.32 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.00 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 6.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.43 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H). ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ x ５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．ＬＣ ＲＴ：１.１７分．Ｍ／Ｚ＝４１５.０４．
実施例４ｈ．アミン形成のための実施例の方法
２－{[エチル(２－メチルプロピル)アミノ]メチル}－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(化合物４５３)の製造
イソブチルアルデヒド(２０.９７ｍｇ，０.２９１ｍｍｏｌ)および２－((エチルアミノ)メチル)－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン,ＨＣｌ(２０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５８２μｌ)の懸濁液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３７.０ｍｇ，０.１７５ｍｍｏｌ)を加えた。４.５時間後に、イソブチルアルデヒド(２０.９７ｍｇ，０.２９１ｍｍｏｌ)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３７.０ｍｇ，０.１７５ｍｍｏｌ)を加えた。２.７５時間後に、反応を部分的に濃縮して、水で希釈して、３回ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を濃縮した。残留物を、ＤＭＦに溶解して、シリンジフィルターにより濾過して、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２０％Ｂで０分間保持、２５分かけて２０～４４％Ｂ、次いで１００％Ｂで２分間保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２－{[エチル(２－メチルプロピル)アミノ]メチル}－７－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－４－アミン(１.１ｍｇ，５.２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 6.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.61 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H).
ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍｘ５０ｍｍ, １.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ＬＣ ＲＴ：１.３６分；Ｍ／Ｚ＝３６４.１．
表４の化合物を、上記概説した方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ方法の条件：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：１.７分かけて２～９８％Ｂ；流量：０.８ｍＬ／ｍｉｎ．
表４．
Figure 0007003143000152
Figure 0007003143000153
表５の化合物を、上記概説した方法を用いて製造した。
表５．


Figure 0007003143000155


Figure 0007003143000156


Figure 0007003143000157

表４についてのＬＣ方法：Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ ｍｍｘ５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ。Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ, １.７μm 粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ。Ｃ：カラム：Ｓｈｉｍ-ｐａｃｋ ＸＲ-ＯＤＳ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ, ２.２μｍ 粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて０～９５％Ｂ、次いで０.７分間９５％Ｂで保持；流量：１.５ｍＬ／ｍｉｎ。Ｄ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ, ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ, ２.６μm 粒子；移動相Ａ：水(０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.６０分間保持；流量：１.２ｍＬ／ｍｉｎ。Ｅ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８, ２.１ｍｍｘ５０ｍｍ, ２.５μｍ粒子；移動相Ａ：水(６.５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２.２分かけて１０％Ｂ～５０％Ｂ、次いで０.６０分かけて９５％Ｂ、その後０.７０分間９５％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ.
実施例５：Ｒ １ ／Ｒ ２ ＝ラクタムおよびＲ ５ ＝アリールであるアナログの例示的製造方法
スキーム８

工程１．１－((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オンの製造

７－ブロモ－Ｎ４－(４－メトキシベンジル)－キノリン－３,４－ジアミン(１ｇ，２．８ｍｍｏｌ)および(２－オキソ－ピロリジン－１－イル)－酢酸(０.４５０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ))／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(１.４ｇ，３．６８ｍｍｏｌ)およびＮＥｔ３(０.７８ｍＬ，５.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌して、次いで６０℃の油浴中で２４時間攪拌した。冷却した反応混合物を、濃縮して、揮発物質を全て除去した。水(３０ｍＬ)を加えて、沈殿物を濾過して、乾燥させて、粗製１－((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オンを得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した(１.４ｇ，＞１００％収率)。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６５．２／４６７.１
工程２．７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－２－((２－オキソピロリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン ５－オキシドの製造

１－((７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オン(３７０ｍｇ，１.０１ｍｍｏｌ)／ＣＨＣｌ３(１０ｍＬ)の溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸(７０％ｇｒａｄｅ，２６３ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、６０℃で３時間攪拌して、その時点で冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製Ｎ－オキシド(４００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ，９９％)を茶色かかった泡状物として得た(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８１.２／４８３.１
工程３．１－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オンの製造

氷水浴中で冷却されたジクロロメタン(２０ｍＬ)中の７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－２－((２－オキソピロリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン５－オキシド(４００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)およびＮＨ４ＯＨ(１０ｍＬ)の溶液に、ｐ－塩化パラトルエンスルホニル(３００ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)を滴加した。得られる溶液を、添加が完了した後に更に３０分間攪拌した。水(２０ｍＬ)を加えて、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で１回以上抽出した。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４パッドを通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／３)でトリチュレートして、高真空下で乾燥させて、１－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オン(３１７ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ，６６％)を黄色固体として得た。(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８０.３／４８２.２
工程４．１－((４－アミノ－１－(４－メトキシベンジル)－７－アリール(ヘテロアリール)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オンの製造

１－((４－アミノ－７－ブロモ－１－(４－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オン(４００ｍｇ，８３３μｍｏｌ)のジオキサン溶液に、アリール(ヘテロアリール)ボロン酸(またはアリールボロネートエステル)(１.５等量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍｇ)およびＫ２ＣＯ３水溶液(１０ｍＬ，２Ｍ)を順に加えた。混合物を、ビオタージ・イニシエーター・マイクロウェーブ反応器内において１２０℃で１０分間照射した。有機層を、ＥｔＯＡｃで希釈して、分離して、水層をＥｔＯＡｃで洗った。有機層を合わせて、濾過して、エバポレートして、クロロホルム／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋な１－((４－アミノ－１－(４－メトキシベンジル)－７－アリール(ヘテロアリール)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オンを得た。
工程５．脱保護のための一般的な方法
先の工程から得た生成物を、ＴＦＡ(２０ｍＬ)に溶かして、７０℃で１時間攪拌して、この時点でＬＣＭＳ分析により、ＰＭＢ保護基が、完全に開裂されたことが示された。混合物をエバポレートして、クロロホルム／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物を遊離塩基として得た。この物質を、塩化水素(１Ｎ)のメタノール溶液に溶かして、溶媒をエバポレートして、得られる固体を、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、１－((４－アミノ－７－アリール(ヘテロアリール)－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]キノリン－２－イル)メチル)ピロリジン－２－オンを塩酸塩として得た。
表６に示した化合物を、上記合成方法に従って製造した。
表６．
Figure 0007003143000164


Figure 0007003143000165


Figure 0007003143000166

表７に示した化合物を、上記合成方法に従って製造した。
表７．


ＬＣ方法：Ａ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ, ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ, ２.６μｍ粒子；移動相A：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相B：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで０.７９分間９５％Ｂで保持；流量：１ｍＬ/ｍｉｎ；Ｂ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ, ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ, ２.６μｍ粒子；移動相A：水(０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ～９５％Ｂ、次いで０.６０分間９５％Ｂで保持；流量：１.２ｍＬ/ｍｉｎ；Ｃ：カラム：Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：０.８ｍＬ／ｍｉｎ．
実施例６：生物化学アッセイ
ＰＭＡ分化ＴＨＰ－１細胞中でのＩＬ－１β産生の測定
ＴＨＰ－１細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(the American Type Culture Collection)から購入して、供給者からの指示書に従って継代培養した。実験前に、細胞を、ＲＰＭＩ １６４０[１０％熱不活性化ＦＢＳ、ペニシリン(１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ)およびストレプトマイシン(１００μｇ／ｍｌ)を含有]中で培養して、実験開始前にｌｏｇ期内で維持した。実験の前に、ＴＨＰ－１を、ＰＭＡ(ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート)(１０μｇ／ｍｌ)で２４時間処理した。実験の日に、培地を除いて、結合している細胞を、２分間トリプシン処理して、次いで細胞を回収して、ＰＢＳ(リン酸緩衝液生理食塩水)で洗い、沈殿させて、１ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度にて２％熱不活性化ＦＢＳ(ＲＰＭＩを含む)に再懸濁させて、１００μｌを、９６ウェルプレートに播種した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、培養培地に加えて、目的の濃度を達成した(例えば、１００、３０、１０、３、１、０.３または０.１μＭ)。細胞を、化合物と共に４時間インキュベートした。細胞不含の上清を回収して、ＩＬ－１βの産生をＥＬＩＳＡにより評価した。ビヒクルのみのコントロールを、各実験と共に同時に行った。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。化合物は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ－１細胞中でのＩＬ－１β産生の用量依存的増加を示す。
ＰＭＡ－分化ＴＨＰ－１細胞(別法)中のＩＬ－１β産生の測定
ＴＨＰ－１細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入して、供給者からの指示書に従って継代培養した。実験前に、細胞を、ＲＰＭＩ １６４０[１０％熱不活性化ＦＢＳ、ペニシリン(１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ)、ストレプトマイシン(１００μｇ／ｍｌ)、ＨＥＰＥＳ(１０ｍＭ)およびピルビン酸ナトリウム(１ｍＭ)を含有]中で培養して、実験開始前にｌｏｇ期内で維持した。実験の前に、ＴＨＰ－１細胞を、ＰＭＡ(ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート)(２０μｇ／ｍｌ)で終夜処理した。実験の日に、培地を除いて、結合した細胞を、２分間トリプシンで処理して、次いで細胞を収集して、ＰＢＳ(リン酸緩衝液生理食塩水)で洗い、遠心分離によりペレット化して、３８４ウェルプレート中で５０,０００細胞／ウェルの濃度にて、ＲＰＭＩと共に２％熱不活性化ＦＢＳ中に懸濁した。細胞不含の上清を集めて、ＩＬ－１βの産生をＥＬＩＳＡにより評価した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、培養培地に加えて、目的の濃度とした(例えば、１００、３０、１０、３、１、０.３または０.１μＭ)。細胞を、化合物と共に２時間インキュベートした。ビヒクルのみのコントロールを、各実験と同時に行った。最終ＤＭＳＯ濃度が１％であった。化合物は、ＰＭＡ分化したＴＨＰ－１細胞中のＩＬ－１β産生の用量依存的増加を示す。
ＩＬ－１β産生－ｈＴＲＦプロトコール(第二の別法)の測定
ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティック分注器(Ｌａｂｃｙｔｅ)を用いて、低用量の３８４ウェルプレートに１００ｎｌ／ウェルにて加えて、アッセイにおいて１０μＭの最終の開始濃度とした。
Ｔ１７５フラスコ内で１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で、ＲＰＭＩ(Ｇｉｂｃｏ，１１８７５)培地中(１０％ＦＢＳを含む)のＴＨＰ－１細胞を、分化のために、終夜３７℃、５％ＣＯ２にて、終濃度５０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２－ミリステート１３－アセテート(ＰＭＡ)(Ｓｉｇｍａ，Ｐ１５８５)を用いて処理した。細胞を、次の日に、０.５％トリプシンを用いてｄＰＢＳで十分にリンスした後に、回収した。細胞溶液を、ＲＰＭＩ培地(２％ＦＢＳを含む)中で、５０μｌ／ウェル中に５０,０００細胞として、１ｘ１０６細胞／ｍｌを調整した。細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェル(黒色透明な底の組織培養物処理用プレート(７８１０９０))中の化合物希釈物上にマルチチャンネルピペットを用いて播種した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２時間インキュベートした。
２時間のインキュベーション後に、細胞プレートを、５分間１２００ｒｐｍで遠心分離器で回転させた。Ｆｅｌｉｘ(ＣｙＢｉｏ)を用いて、この上清(８μｌ)を、３８４ウェル：低用量の白色プロキシプレート(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ, ６００８２３０)に移した。ヒトＩＬ１β ｈＴＲＦキットを使用して、上清を分析した(ＣＩＳＢＩＯ, ６２ＨＩＬ１ＢＰＥＧ)。キットの指示書に従って、ＩＬ１β標準曲線を調整して、次いでキットの抗体を、キットの指示書通りに１：２０ではなく１：４０に希釈した。結合した後に、抗体を、５μｌ／ウェルにてプレート全体に加えた。プレートを密封して、４℃で終夜インキュベートした。次いで、プレートを、ｈＴＲＦレーザーを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ上にて６６５／６１５ｎｍで読み取った。化合物は、ＩＬ－１β産生の用量依存的増加を示した。
ＩＬ－１β産生－ヒト全血アッセイの測定
化合物／ＤＭＳＯの連続希釈物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティック分注器(Ｌａｂｃｙｔｅ)を用いて、１００ｎｌ／ウェルにて低用量３８４ウェルプレートに加えて、アッセイにおいて最終開始濃度を１０ｕＭとした。
健康なドナーから得たヒト静脈全血を、湿度９５％空気／５％ＣＯ２のインキュベーター内において３７℃で４時間、１ｎｇ／ｍｌにてＬＰＳ(Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ ｔｌｒｌ－ｅｂｌｐｓ)を用いて前処理した。初回刺激を受けた血液を、化合物のプレートに加えて、３７℃で更に４時間インキュベートした。上清中のＩＬ－１βを、製造者指示書に従ってＡｌｐｈＬＩＳＡ ｋｉｔ(Ｃａｔ＃ＡＬ２２０)を用いて測定した。化合物を、ＩＬ－１β産生に関する用量依存的増加を示した。ＥＣ５０を、ベースラインとしての非処理血液以外は初回刺激された血液を用いて決定した。
ＩＬ－１β産生の測定－マウスｈＴＲＦプロトコールの測定
Ｃ５７ＢＬ／６マウスから得た不死化マウスのマクロファージを、ボン大学(University of Bonn)/マサチューセッツ大学(University of Massachusetts Worchestel, MA)のＥｒｉｃｋｅ Ｌａｔｚ氏より得た。細胞を、０.０５％トリプシンを用いて収集して、ＰＢＳで洗った。細胞を、２５ｕｌ/ＤＭＥＭ(Ｇｉｂｃｏ, １１９６５)(２％ＦＢＳを含有する)にて３０,０００細胞/ウェルにて播種して、３７℃で１０分間、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＬＰＳ－ＥＢ(Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒ-ｅｂｌｐｓ)を、５ｕｌ/ウェルで２００ｎｇ／ｍｌの終濃度に加えて、細胞を、３７℃で５％ＣＯ２にて２時間インキュベートした。
化合物／ＤＭＳＯの連続希釈物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティック分注器(Ｌａｂｃｙｔｅ)を用いて、６０ｎｌ／ウェルにて低用量３８４ウェルプレート中の細胞に加えて、アッセイにおいて５０ｕＭの最終出発濃度として、３７℃で５％ＣＯ２にて更に２時間、化合物と共にインキュベートした。
２時間のインキュベーション後、細胞プレートを、５分間１２００ｒｐｍで遠心分離にて回転させた。Ｆｅｌｉｘ(ＣｙＢｉｏ)を用いて、上清(８ｕｌ)を、３８４ウェル(低用量の白色プロキシプレート)(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ, ６００８２３０)に移した。ヒトＩＬ１β ｈＴＲＦキットを使用して、上清を分析した(ＣＩＳＢＩＯ, ６２ＭＩＬ1ＢＰＥＨ)。キットの指示書に従い、ＩＬ１β標準曲線を作成した(キットの抗体を、１：２０ではなくむしろ１：４０に希釈した)。結合した後に、抗体を、５ｕｌ/ウェルにてプレート全体に加えた。プレートを密封して、４℃で終夜インキュベートした。このプレートを、ｈＴＲＦレーザーを用いて、６６５/６１５ｎｍにてＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取った。次いで、データを、ＩＬ１βのｐｇ／ｍｌに変換した。化合物は、ＩＬ－１β産生の用量依存的増加を示した。
インビトロのヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８結合リポーターアッセイ
対数増殖期のヒトＨＥＫ－Ｂｌｕｅ細胞共発現ＴＬＲ７またはＴＬＲ８遺伝子およびＮＦ－ｋＢ／ＡＰ１－誘導性ＳＥＡＰ(分泌型胚性アルカリフォスファタ-ゼ；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＣＡ)レポーター遺伝子を、３８４ウェルプレート(１５,０００細胞/２０ μL/ウェル)の各ウェルに加えて、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間維持した。試験化合物またはＤＭＳＯを、アコースティック液体分注器(１００ｎＬ/ウェル)を用いて、次の日に各ウェルに分配して、次いで細胞を、３７℃で５％ＣＯ２、１８時間インキュベートした。細胞のＳＥＡＰ産生を、新たに調整したＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ試薬(製品指示書に従って製造した；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＣＡ)を、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＴＬＲ Ｎｆ－ｋＢ－ＳＥＡＰ細胞反応物に加えた後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート・リーダー機器を用いて３０分間測定した。全てのＥＣ５０値(最大有効濃度の半分)を、占有データ分析ソフトウェアを用いて決定した。正規化されたＥＣ５０価＝絶対値を、５０μＭの参照標準で処理した細胞由来の参照標準のＲＬＵ(相対発光量)を用いて１００％Ｙ最大を設定することにより決定した。
インビボ薬理学
化合物を、前臨床同系腫瘍モデル、例えば各々ＭＣ３８、ＣＴ２６および４Ｔ１におけるインビボ効果を評価した。腫瘍系統を、同系の免疫応答性マウスに皮下移植した。化合物の腫瘍内(ＩＴ)投与経路について、アブスコパル腫瘍モデルを用いた。アブスコパルモデルにおいては、マウスを、右側および左側各々に０.１ｍＬ細胞(１ｘ１０７細胞／ｍｌ)を、２５ｇニードルを付けた１ｍＬのツベルクリンシリンジを用いて皮下注射した。片側にある腫瘍がおおよそ１００ｍｍ３である場合に、腫瘍形成した動物を分けて、無作為化した。化合物を、適切な用量または投薬回数で、単独で、またはチェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ－１および／または抗ＣＴＬＡ４と組み合わせて、右側にＩＴ注射にて投与した。この組合せ試験のためには、チェックポイント阻害剤は、適切な用量または投薬回数で腹腔内(ＩＰ)投与された。効果は、注射された腫瘍およびアブスコパル腫瘍の各々の体積をモニターすることにより決定された。
追加の試験を、アブスコパル腫瘍モデルで行い、ＰＫ/ＰＤの関係を決定して、さらに腫瘍浸潤性リンパ球(ＴＩＬ)のプロファイルを評価した。その他の投与経路(例えば、静脈内または筋肉内)を、様々な投薬療法と共に探索して、最適な効果を提供する投薬経路および投薬療法を決定する。
上記した表１は、１以上の上記方法を用いてアッセイした化合物の生物化学データを含む。
本発明の多くの実施態様が記載されてきた。しかしながら、様々な変更は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに為され得ることが理解されよう。従って、その他の実施態様は、後記クレームの範囲内である。

Claims (21)

  1. 式(ＩＩ)：

    [式中、
    Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキル、またはＣ(＝Ｏ)Ｒａであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは非置換Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキル、またはＸ－Ｒ８ であり、ここでＸは、非分枝Ｃ ２－６ アルキレンであり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄであり；
    Ｒ ４ は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ ５ は、
    (ｉ) －(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、該シクロアルキルは、所望により、１～４個の独立して選択されるＲｆで置換されていてもよい；
    (ii) －(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロサイクリル(３～１０個の環原子を含む)、ここで１～３個の環原子は、各々独立してＮ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１～４個のＲｆで置換されていてもよい；
    (iii) －(Ｃ０－３アルキレン)－(Ｃ６－Ｃ１０アリール)、これは１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい；または
    (iv) －(Ｃ０－３アルキレン)－ヘテロアリール(５～１０個の環原子を含む)、ここで１～４個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１～３個のＲｇで置換されていてもよい；
    Ｒ ａ は、独立して：
    (ｉ) １～２個のＲｈで所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル；または
    (ii) －(Ｃ０－３アルキレン)－Ｃ３－１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１～２個のＲｆで置換されていてもよい；
    各ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
    各Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
    各Ｒｆは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、シアノまたはフェニル(１～４個のＲｇで所望により置換されていてもよい)であり；
    各Ｒｇは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－４ハロアルコキシであり；および
    各Ｒｈは、独立して、－ＯＨ、Ｆ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシまたはシアノである]
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ２が、Ｈまたは非置換Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ、非置換Ｃ１－２アルキルまたはＸ－Ｒ８であり、ここでＸは非分枝Ｃ２－４アルキレンであり、かつＲ８はＣＯ２Ｒａまたは－ＣＯＮＲｃＲｄであり；
    Ｒ５が、
    (ｉ) １～２個の独立して選択されるＲｆで所望により置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル；
    (ii) １～３つのＲｇで所望により置換されていてもよいフェニル；または
    (iii) ヘテロアリール(５～６個の環原子を包含する)、ここで１～３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、１～３個のＲｇで所望により置換されていてもよく；および
    Ｒａが、ＯＨで所望により置換されていてもよいＣ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３または－(ＣＨ２)３Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３であり；
    Ｒ５が、ＣＨ３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルであり；および
    Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピルまたはチアゾリルである、
    請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ５が、ＣＨ３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルであり；および
    Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３またはシクロプロピルである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１ が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３またはＣ(＝Ｏ)Ｒａであり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ５が、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール－１－イルまたはピラゾール－３－イルであり；および
    Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３またはシクロプロピルである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 化合物が
    である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 化合物が
    Figure 0007003143000170
     である請求項１の化合物。
  8. 化合物が
    Figure 0007003143000171
     である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. 化合物が
    Figure 0007003143000172
     である請求項１の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  12. 癌を治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  13. 癌が、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 癌が難治性癌である、請求項１２または請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 癌が、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物が、１以上の別の癌療法と組合せて投与される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. １以上の別の癌治療が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫治療、凍結療法または遺伝子治療、あるいはその組み合わせを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 別の癌治療が、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミド、オキサリプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、インターロイキン－２、インドールアミン２,３－ジオキシゲナーゼ、ＩＬ－１０、トランスフォーミング増殖因子－β、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン－ＣＤ３９－ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２から選択される１以上の薬剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 別の癌治療が、ウレルマブ、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ-８７０８９３、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＢＭＳ-９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブ、およびＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される１以上の薬剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 別の癌治療が、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびアベルマブから選択される１以上の薬剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  21. 化合物が、腫瘍内投与または全身投与される、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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