JP2020508302A5

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Publication number: JP2020508302A5
Application number: JP2019544636A
Authority: JP
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2020-10-01
Anticipated expiration: 2038-02-16

Claims

式(ＩＩ)：

[式中、
Ｒ^１は、独立して、非置換Ｃ_１−６アルキル、またはＣ(＝Ｏ)Ｒ ^ａであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は：
(ｉ) Ｈ；
(ii) 非置換Ｃ_１−２アルキル；
(iii) Ｘ−Ｒ^８、ここでＸは、非分枝Ｃ_１−６アルキレンであり、Ｒ^８は、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたは−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
(iv) (Ｃ_１−３アルキレン)−(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、該アリールは、所望により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいか；または
(ｖ) (Ｃ_１−３アルキレン)ヘテロアリール(５〜６個の環原子を包含する)、ここで１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒ^ｅ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^４およびＲ^５は、下記から各々独立して選択される：
(ｉ) Ｈ；
(ii) ハロ；
(iii) −(Ｃ_０−３アルキレン)−Ｃ_３−１０シクロアルキル、該シクロアルキルは、所望により、１〜４個の独立して選択されるＲ^ｆで置換されていてもよい；
(iv) −(Ｃ_０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含む)、ここで１〜３個の環原子は、各々独立してＮ(Ｒ^ｅ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、１〜４個のＲ^ｆで置換されていてもよい；
(ｖ) −(Ｃ_０−３アルキレン)−(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、これは１〜４個のＲ^ｇで所望により置換されていてもよい；
(vi) −(Ｃ_０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含む)、ここで１〜４個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１〜３個のＲ^ｇで置換されていてもよい；
(vii) １〜２個の独立して選択されるＲ^ｈで所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；および
(viii) −(Ｃ_０−３アルキレン)−Ｃ_４−１０シクロアルケニル、ここで該シクロアルケニルは、所望により１〜２個のＲ^ｆで置換されていてもよい；
Ｒ^ａは：
(ｉ) １〜２個のＲ^ｈで所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；または
(ii) −(Ｃ_０−３アルキレン)−Ｃ_３−１０シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、所望により１〜２個のＲ^ｆで置換されていてもよい；
(iii) −(Ｃ_１−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含む)、ここで１〜３個の環原子は、Ｎ(Ｒ^ｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｆで置換されていてもよい；
(iv) −(Ｃ_０−３アルキレン)−フェニル(１〜４個の独立して選択されるＲ^ｇで所望により置換されていてもよい)；または
(ｖ) −(Ｃ_０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含む)、ここで１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒ^ｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｇで置換されていてもよい；
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^ｅは、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^ｆは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノまたはフェニル(１〜４個のＲ^ｇで所望により置換されていてもよい)であり；
各Ｒ^ｇは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４ハロアルコキシであり；および
各Ｒ^ｈは、独立して、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシまたはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^３が、Ｈ、非置換Ｃ_１−２アルキルまたはＸ−Ｒ^８であり、ここでＸは非分枝Ｃ_２−６アルキレンであり、Ｒ^８はＣＯ_２Ｒ^ａまたは−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ^４が、独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^５が、独立して、
(ｉ) Ｈ；
(ii) ハロ；
(iii) −(Ｃ_０−３アルキレン)−Ｃ_３−１０シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、所望により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｆで置換されていてもよい；
(iv) −(Ｃ_０−３アルキレン)−ヘテロサイクリル(３〜１０個の環原子を含む)、ここで１〜３個の環原子が、Ｎ(Ｒ^ｅ)、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により１〜４個のＲ^ｆで置換されていてもよい；
(ｖ) −(Ｃ_０−３アルキレン)−(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、これは１〜４つのＲ^ｇで所望により置換されていてもよい；
(vi) −(Ｃ_０−３アルキレン)−ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含む)、ここで１〜４個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、所望により、１〜３個のＲ^ｇで置換されていてもよい；
(vii) １〜２個の独立して選択されるＲ^ｈで所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル;
および
(viii) −(Ｃ_０−３アルキレン)−Ｃ_４−１０シクロアルケニル、ここで該シクロアルケニルは、所望により１〜２つのＲ^ｆで置換されていてもよい、
から独立して選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ ^２が、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^３が、Ｈ、非置換Ｃ_１−２アルキルまたはＸ−Ｒ^８であり、ここでＸは非分枝Ｃ_２−４アルキレンであり、かつＲ^８はＣＯ_２Ｒ^ａまたは−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ^５が、独立して、
(ｉ) １〜２個の独立して選択されるＲ^ｆで所望により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル；
(ii) １〜３つのＲ^ｇで所望により置換されていてもよいフェニル；
(iii) ヘテロアリール(５〜６個の環原子を包含する)、ここで１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから各々独立して選択され、該ヘテロアリールは、１〜３個のＲ^ｇで所望により置換されていてもよく；
(iv) １〜２個の独立して選択されるＲ^ｈで所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；および
(ｖ) １〜２つのＲ^ｆで所望により置換されていてもよいＣ_５−６シクロアルケニル；
から選択され；および
Ｒ^ａが、Ｈ、ＯＨで所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール(５〜６個の環原子を包含する)であり、ここで１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｎ(Ｒ^ｅ)、ＯおよびＳから独立して選択される、
請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ ^２が、独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３が、Ｈ、ＣＨ_３または−(ＣＨ_２)_３Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^５が、独立して、ＣＨ_３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール−１−イルまたはピラゾール−３−イルであり；および
Ｒ^ａが、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)_２、Ｃ(ＣＨ_３)_３、シクロプロピルまたはチアゾリルである、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ ^２が、独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３が、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^５が、独立して、ＣＨ_３、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール−１−イルまたはピラゾール−３−イルであり；および
Ｒ^ａが、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)_２、Ｃ(ＣＨ_３)_３またはシクロプロピルである、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１が、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)_２、Ｃ(ＣＨ_３)_３またはＣ(＝Ｏ)Ｒ^ａであり；
Ｒ^２が、独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３が、Ｈであり；
Ｒ^５が、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、ピラゾール−１−イルまたはピラゾール−３−イルであり；および
Ｒ^ａが、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)_２、Ｃ(ＣＨ_３)_３またはシクロプロピルである、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
化合物が
である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
化合物が
である請求項１の化合物。
化合物が
である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
化合物が
である請求項１の化合物。
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
癌を治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
癌が、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌から選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
癌が難治性癌である、請求項１３または請求項１４記載の医薬組成物。
癌が、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
医薬組成物が、１以上の別の癌療法と組合せて投与される、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
１以上の別の癌治療が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫治療、凍結療法または遺伝子治療、あるいはその組み合わせを含む、請求項１７記載の医薬組成物。
別の癌治療が、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミド、オキサリプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、インターロイキン−２、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２から選択される１以上の薬剤を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
別の癌治療が、ウレルマブ、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ-８７０８９３、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＢＭＳ-９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブ、およびＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される１以上の薬剤を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
別の癌治療が、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびアベルマブから選択される１以上の薬剤を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
化合物が、腫瘍内投与または全身投与される、請求項１２〜２０のいずれか一項記載の医薬組成物。