JP2022515880A - Ｔａｍおよびｍｅｔキナーゼの阻害薬としてのキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

本明細書では、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの阻害薬であり、ＴＡＭキナーゼ阻害薬および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬で処置することができる疾患の処置および予防において有用である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義したとおりである］を提供する。【化１】TIFF2022515880000151.tif83126

Description

本明細書では、ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの新規の阻害薬、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を作製するためのプロセス、ならびに治療における当該化合物の使用を提供する。より詳細には、本明細書では、ＴＡＭキナーゼ阻害薬またはＭＥＴキナーゼ阻害薬で処置することができる疾患の処置および予防において有用なキノリン化合物を提供する。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境からのシグナルを細胞質および核に伝えて、生存、成長、増殖、分化、接着および遊走などの細胞事象を制御する細胞表面タンパク質である。

ＴＡＭサブファミリーは、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭｅｒを含む３種のＴＲＫからなる（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインにより特徴づけられる。ＴＡＭキナーゼでは、２種のリガンド、すなわち、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）およびプロテインＳ（ＰＲＯＳ１）が同定されている。ＧＡＳ６は３種すべてのＴＡＭキナーゼに結合し、それらを活性化し得るが、ＰＲＯＳ１はＭｅｒおよびＴＹＲＯ３のためのリガンドである（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５）。

ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、ＪＴＫ１１およびＴＹＲＯ７としても公知）は元々、慢性骨髄性白血病の患者のＤＮＡ由来のトランスフォーミング遺伝子として同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１、５０１６～５０３１；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、続いてＡＸＬチロシンキナーゼの自己リン酸化および活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ、ＰＬＣ－ＰＫＣを含むいくつかの下流のシグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １３、２１４１～２１４８；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。

ＭＥＲ（ＭＥＲＴＫ、ＥＹＫ、ＲＹＫ、ＲＰ３８、ＮＹＫおよびＴＹＲＯ１２としても公知）は元々、リンパ芽球系発現ライブラリからのリンタンパク質として同定された（Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０、２３４９～２３５９；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＧＡＳ６およびＰＲＯＳ１は両方とも、Ｍｅｒに結合し、Ｍｅｒキナーゼのリン酸化および活性化を誘導し得る（Ｌｅｗら、２０１４）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲ活性化は、ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＲａｆ－ＭＡＰＫを含む下流のシグナル伝達経路も運搬する（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。

ＴＹＲＯ３（ＤＴＫ、ＳＫＹ、ＲＳＥ、ＢＲＴ、ＴＩＦ、ＥＴＫ２としても公知）は元々、ＰＣＲをベースとするクローニング研究を介して同定された（Ｌａｉら、Ｎｅｕｒｏｎ ６、６９１～７０、１９９１；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。リガンドであるＧＡＳ６およびＰＲＯＳ１は両方とも、ＴＹＲＯ３に結合し、それを活性化し得る。ＴＹＲＯ３活性化の下流のシグナル伝達経路は、ＴＡＭ ＲＴＫの中でもほとんど研究されていないが、ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＲａｆ－ＭＡＰＫ経路の両方が関与しているようである（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＡＸＬ、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３は、がん細胞において過剰発現されることが見い出されている。

ＭＥＴファミリーには、間葉－上皮転換因子（ｃ－Ｍｅｔ）、様々な上皮細胞の表面上に発現されるシングルパスチロシンキナーゼ受容体が含まれ、そのリガンドは、肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）である（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ ３４２：４４０～４４３、１９８９）。ＨＧＦのｃ－Ｍｅｔへの結合が、胚形成および正常な細胞での創傷治癒を媒介する一連の細胞内シグナルを開始する（Ｏｒｇａｎ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．３（１ Ｓｕｐｐｌｙ）：Ｓ７～Ｓ１９、２０１１）。しかしながら、がん細胞では、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子突然変異、過剰発現、および増殖に密接に関連する異常なＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ軸活性化が、例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＳＲＣ、およびＷｎｔ／β－カテニンシグナル経路を刺激することにより、腫瘍の発生および進行を促進する（Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １７：４５、２０１８；Ｍｉｚｕｎｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：８８８～９１９、２０１３）。上述のｃ－Ｍｅｔ依存性シグナル伝達経路の構成的活性化は、例えば、血液供給へのアクセスを可能にし、かつ組織から解離する能力を与えることにより、正常細胞に対する競合的増殖の優位性をがん細胞に与え、転移の可能性を増大させる（Ｃｏｍｏｇｌｉｏら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．７：５０４～５１６、２００８；Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：９１５～９２５、２００３）。

したがって、当技術分野では、がんの処置においてＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼを調節するための化合物およびその使用方法が必要とされている。

本明細書では、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を提供する。

本明細書では、式ＩＩの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－または（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］も提供する。

本明細書では、式ＩＩＩの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］も提供する。

本明細書では、式ＩＶの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮである］も提供する。

本明細書では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる希釈剤または担体との混合物で含む医薬組成物も提供する。

本明細書では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。

本明細書では、そのような処置を必要とする患者において、がんを処置する、および／または特定のがんと関連する転移を阻害する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、治療において使用するための、本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物も提供する。

本明細書では、がんの処置および／または特定のがんと関連する転移の阻害において使用するための、本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物も提供する。

本明細書では、ＴＡＭキナーゼ活性の阻害において使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。

本明細書では、がんなどのＴＡＭ関連疾患または障害の処置において使用するための本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物も提供する。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質（例えば、ＴＭＥＭ８７Ｂのアミノ酸１～５５およびＭＥＲＴＫのアミノ酸４３３～１０００）またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有するがんである。

本明細書では、がんの処置および／または特定のがんと関連する転移の阻害のための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。

本明細書では、ＴＡＭキナーゼ活性を阻害するための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。

本明細書では、がんなどのＴＡＭ関連疾患または障害を処置するための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。

本明細書では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せも提供する。本明細書では、治療で使用するための（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せも提供する。一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬を、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化し、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量は、ともに治療上有効である。本明細書では、そのような組合せを含む医薬組成物も提供する。本明細書では、そのような組合せを、同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品も提供する。

一実施形態では、追加の治療薬は、抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）である。したがって、本明細書では、それを必要とする患者において、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん）を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療が、がんを処置するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、医薬組合せを提供する。

本明細書では、それを必要とする患者において、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん）を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）とを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療が、がんを処置するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、医薬組合せも提供する。本明細書では、そのような組合せを含む医薬組成物も提供する。本明細書では、がんを処置するための医薬を調製するためのそのような組合せの使用も提供する。本明細書では、そのような組合せを、同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品、およびそれを必要とする患者において、がんを処置する方法も提供する。

また、がんを有する個体を処置する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を別の抗がん薬（例えば、対象が以前に抵抗性を発生させている別の抗がん薬、例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）の投与前、その間、またはその後に投与するステップを含む方法を提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）患者を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、（ａ）ＴＡＭ関連がんを有する患者を同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させる方法であって、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有する患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させる方法であって、（ａ）患者がＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者のために選択するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者がＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者のために選択するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者に追加の抗がん薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者からのがん細胞においてＴＡＭキナーゼの発現および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者のために選択するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、対象からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼの発現および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

また、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断され、かつ１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を以前に投与された患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼの発現および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法を提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、がんを有すると同定または診断され、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を以前に投与されたことがあり、かつＴＡＭキナーゼの発現および／または活性が増大しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼの発現および／または活性が上昇していると同定または診断された患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）１つまたは複数の用量の追加の抗がん薬を以前に投与されたことがあり、かつＴＡＭキナーゼの発現および／または活性が増大しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている、がんを有すると同定または診断されている患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量のＴＡＭキナーゼ阻害薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、ＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断され、かつＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させていると決定された患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、それを必要とする対象において免疫寛容を低下させる方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、それを必要とする対象において血管新生を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、それを必要とする対象において治療薬に対する抵抗性を抑制する方法であって、対象に、治療有効量の（ｉ）本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物のいずれかと、（ｉｉ）治療薬とを投与するステップを含む方法も提供し、ここで治療薬は化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬からなる群から選択される。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与する前、またはその後に、放射線治療を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与する前、またはその後に、外科手術を行うステップを含む方法も提供する。

本明細書では、それを必要とする哺乳類細胞においてＴＡＭキナーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳類細胞を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。

本明細書では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製するためのプロセスも提供する。

本明細書では、本明細書において定義するとおりの化合物を調製するプロセスにより得られる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。

別段に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および物質が本明細書に記載されているが、当技術分野で公知の他の適切な方法および物質も使用することができる。物質、方法、および実施例は例示であるにすぎず、限定的であることは意図されていない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参照文献は、それらの全体が参照により援用される。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が優先されることとなる。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。

本明細書では、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を提供する。

本明細書では、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－または（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］も提供する。

本明細書では、式ＩＩＩの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］も提供する。

本明細書では、式ＩＶの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮである］も提供する。

本明細書で使用する「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」および「Ｃ１～Ｃ７アルキル」という用語は、それぞれ１～３、１～６または１～７個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、これに限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびへプタン－４－イルが含まれる。

「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（時折、本明細書では、「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称される）、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉを意味する。

本明細書で使用する「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子の上にある、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。

本明細書で使用する「フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子の上にあり、１～６個の水素原子がフルオロにより置き換えられている本明細書において定義したとおりの１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。例は、トリフルオロメトキシである。

本明細書で使用する「（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。例には、メトキシメチル（ＣＨ_３ＯＣＨ_２－）およびメトキシエチル（ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２－）が含まれる。

本明細書で使用する「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個がヒドロキシル基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。

本明細書で使用する「Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個がＲ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）－基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。

本明細書で使用する「（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個がＲ^ｃＲ^ｄＮ－基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。

本明細書で使用する「（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのｈｅｔＣｙｃ^１基で置換されている本明細書において定義したとおりの１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。

本明細書で使用する「（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのｈｅｔＣｙｃ^２基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。

本明細書で使用する「化合物」という用語は、示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体をすべて含むことが意図されている。本明細書において、１つの特定の互変異性体型として名称または構造によって同定した化合物は、別段に指定しない限り、他の互変異性体を包含することが意図されている。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシまたはエトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、エトキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシまたはエトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、フルオロである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、エトキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ハロゲンである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－である。一部のそのような実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、モルホリニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、エトキシであり、Ｒ^２は、水素である。

式Ｉの一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、モルホリニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－イソブチル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－４－イルおよび１－イソペンチルから選択される。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、（２－メトキシ）エチルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成している。

一部の実施形態では、Ｒ^３がＲ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である場合、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^３は、（ＣＨ_３）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－またはＣＨ_３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である。

一部の実施形態では、Ｒ^３がＲ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である場合、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成している。一部のそのような実施形態では、Ｒ^３は、

から選択される。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、ジメチルアミノプロピルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、ｈｅｔＣｙｃ^２である。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環窒素原子を有する５～６員飽和複素環式環である。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^４は、メチルまたはイソプロピルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、下記：

から選択される。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～５８の化合物およびその薬学的に許容できる塩から選択される。

式Ｉ－Ａ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^１は、エトキシである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－イソブチル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－４－イルまたは１－イソペンチルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成している。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成している。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、ｈｅｔＣｙｃ^２である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルまたはイソプロピルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉ－Ａの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｂ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｂ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、ハロゲンであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^３は、イソプロピルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^３は、イソプロピルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｂの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｃ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｃ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロまたはクロロで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロまたはクロロで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｄ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｄ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。式Ｉ－Ｃの一部の実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピルである。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。式Ｉ－Ｄの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｅ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｅ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－イソブチル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－４－イルまたは１－イソペンチルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^４は、イソプロピルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、エトキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｅの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｆ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｆ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^３は、メトキシエチル－である。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｆの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｇ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｇ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。

式Ｉ－Ｇの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｈ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｈ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１個のハロゲンで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。

式Ｉ－Ｈの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｉ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｊ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｊ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、ｈｅｔＣｙｃ^２であり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｊの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｋ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｋ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｋの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｌ
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｌ

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を有する。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、１または２個の独立に選択されるハロゲンで置換されているフェニルである。式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素である。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

式Ｉ－Ｌの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。

一実施形態では、本明細書において、式ＩＩの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－または（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成しており、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を提供する。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、Ｎである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシまたはエトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、エトキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシまたはエトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、フルオロである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ハロゲンである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－である。一部のそのような実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、モルホリニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、エトキシであり、Ｒ^２は、水素である。

式ＩＩの一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、メトキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、モルホリニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－イソブチル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－４－イルおよび１－イソペンチルから選択される。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、（２－メトキシ）エチルである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成している。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３がＲ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である場合、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^３は、（ＣＨ_３）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－またはＣＨ_３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３がＲ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である場合、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員飽和複素環式環を形成している。一部のそのような実施形態では、Ｒ^３は、

から選択される。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。１つのそのような実施形態では、Ｒ^３は、ジメチルアミノプロピルである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^４は、メチルまたはイソプロピルである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、下記：

から選択される。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＩについての上述の実施形態のいずれかを、互いに組み合わせてよい。

一部の実施形態では、本明細書において、式ＩＩＩの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］を提供する。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシまたはエトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、フルオロである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ハロゲンである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－である。一部のそのような実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、モルホリニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、エトキシであり、Ｒ^２は、水素である。

式ＩＩＩの一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、メトキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、モルホリニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、（モルホリン－１－イル）プロポキシである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^４は、メチルまたはイソプロピルである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、下記：

から選択される。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＩＩについての上述の実施形態のいずれかを、互いに組み合わせてよい。

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、１０、１１、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５６、５７および５８の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩から選択される。

一実施形態では、本明細書において、式ＩＶの化合物

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^６は、水素またはＣＮである］を提供する。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシまたはエトキシである。１つのそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシである。１つのそのような実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシまたはエトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、メトキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^２は、フルオロである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、エトキシである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ハロゲンである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、エトキシであり、Ｒ^２は、水素である。

式ＩＶの一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、メトキシである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^１は、メトキシであり、Ｒ^２は、フルオロである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^４は、メチルまたはイソプロピルである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、フルオロで置換されているフェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^５は、下記：

から選択される。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、メチルである。

式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^７は、水素である。

式ＩＶについての上述の実施形態のいずれかを、互いに組み合わせてよい。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は、実施例１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７および５８の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩から選択される。

本明細書において提供する特定の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有することもあり、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離することができることは理解されるであろう。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、例えば、本明細書で提供する式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容できる塩」という語句は、別段の指示がない限り、本明細書に開示の式の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、薬学的に許容できない塩としての反応混合物から本発明の混合物を最初に単離し、次いで、アルカリ性試薬による処理によって後者を遊離塩基化合物に単に変換して戻し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱物または有機酸により、水性溶媒媒質中またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で処理することにより、調製することができる。溶媒の蒸発時に、所望の固体塩が得られる。適当な鉱物または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩も沈殿させることができる。

さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはそれらの塩を溶媒和物の形態で単離することもできること、したがって、いずれのそのような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合ならびにその塩は、非溶媒和形態で、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物には、実施例１～５８の化合物およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。一部の実施形態では、実施例１～５８の化合物は、遊離塩基形態である。

一部の実施形態では、式ＩＩの化合物には、実施例１～７、９～１１および１３～５８の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩が含まれる。一部の実施形態では、実施例１～７、９～１１および１３～５８の化合物は、遊離塩基形態である。

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物には、実施例１、２、３、４、５、６、１０、１１、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５６、５７、および５８の化合物が含まれる。一部の実施形態では、実施例１、２、３、４、５、６、１０、１１、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５６、５７、および５８の化合物は、遊離塩基形態である。

一部の実施形態では、式ＩＶの化合物には、実施例１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７、および５８の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩が含まれる。一部の実施形態では、実施例１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７、および５８の化合物は、遊離塩基形態である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。「薬学的に許容できる」という用語は、化合物、もしくはその塩または組成物が製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される患者と化学的および／または毒物学的に適合性であることを示す。

本明細書で示す化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個または複数で、天然ではない割合の原子同位体を含有してもよい。すなわち、特に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによる化合物に関連して記載する場合、原子は、天然に存在する、または合成で作製されたその原子のすべての同位体および同位体混合物を天然の同位体存在比で、または同位体濃縮された形態で含む。例えば、水素について述べる場合、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈまたはその混合物を指すと理解され；炭素について述べる場合、^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃまたはその混合物を指すと理解され；窒素について述べる場合、^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎまたはその混合物を指すと理解され；酸素について述べる場合、^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏまたはその混合物を指すと理解され；フルオロについて述べる場合、^１８Ｆ、^１９Ｆまたはその混合物を指すと理解される。したがって、本明細書で提供する化合物は、１個または複数の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１種により置き換えられている放射性化合物を含めて、１個または複数の原子の１種または複数の同位体、およびその混合物を含む化合物も含む。放射標識された化合物は、追加の抗がん薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング薬として有用である。本明細書で提供する化合物のすべての同位体変形形態が、放射性であるか、そうでないかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

例示を目的として、スキーム１～５で、本明細書で提供する化合物を調整するための一般方法、さらには重要な中間体を調製するための方法を示す。個別の反応ステップのより詳細な記載については、下記の実施例セクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を用いてもよいことは理解するであろう。具体的な出発物質および試薬をスキームに示し、下記で論述するが、様々な誘導体および／または反応条件を得るために、他の出発物質および試薬を容易に代わりに用いることができる。加えて、当業者に周知の慣用の化学を用いて、下記の方法により調製される化合物の多くを、本開示に照らしてさらに修飾することができる。

スキーム１は、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^３およびＲ^５が式Ｉについて定義したとおりである中間体３を合成するための一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^４が水素である市販の化合物１を、式Ｘ－Ｒ^３を有し、Ｘがヨードなどのハロゲンであり、Ｒ^３がＣ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＣｙｃ^２または（ｈｅｔＣｙｃ^２）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である試薬と、炭酸アルカリ塩基、例えば炭酸セシウムなどの塩基の存在下で反応させると、化合物２が得られる。化合物２を、式（ＨＯ）_２Ｂ－Ｒ^５を有し、Ｒ^５が式Ｉについて定義したとおりであるボロン酸と、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件（例えば、ジオキサン中、高温で、無機塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＮａ_２ＣＯ_３の存在下でパラジウム触媒および場合によりリガンド）を使用して反応させると、化合物３が得られる。

スキーム２は、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が式Ｉについて定義したとおりである中間体５を合成するための一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^４が水素である市販の化合物４を、式（ＨＯ）_２Ｂ－Ｒ^５を有し、Ｒ^５が式Ｉについて定義したとおりであるボロン酸と、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件（例えば、ジオキサン中、高温で、無機塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＮａ_２ＣＯ_３の存在下でパラジウム触媒および場合によりリガンド）を使用して反応させると、化合物５が得られる。

スキーム３は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が式Ｉについて定義したとおりである中間体１０を合成するための一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^４が式Ｉについて定義したとおりである市販の化合物６を、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンと反応させると、化合物７が得られる。化合物７を、式Ｈ_２Ｎ－Ｒ^３を有し、Ｒ^３が式Ｉについて定義したとおりであるアミン試薬と、ナトリウムｔ－ブトキシドなどの強塩基の存在下で反応させると、化合物８が得られる。化合物８をＮ－ブロモコハク酸イミドと反応させると、化合物９が得られる。化合物９を、式（ＨＯ）_２Ｂ－Ｒ^５を有し、Ｒ^５が式Ｉについて定義したとおりであるボロン酸と、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、ジオキサン中、高温で、無機塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＮａ_２ＣＯ_３の存在下でパラジウム触媒および場合によりリガンド）を使用して反応させると、化合物１０が得られる。

スキーム４は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである中間体１４を合成するための一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^７が式Ｉについて定義したとおりである市販の化合物１１を、式１２を有し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである市販の試薬と、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で反応させると、化合物１３が得られる。化合物１３を、リチウムヘキサメチルジシラジドで、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ_２ｄｂａ_３）の存在下、リガンド（例えば、Ｘ－Ｐｈｏｓ）の存在下で処理すると、化合物１４が得られる。

スキーム５は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである中間体１７を合成するための代替の一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^７が式Ｉについて定義したとおりである市販の化合物１１を、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである市販のビス－Ｂｏｃ保護試薬１５と、高温で、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で反応させると、化合物１６が得られる。Ｂｏｃ保護基を標準的な反応条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で）除去して、化合物１７が得られる。

スキーム６は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである中間体１４を合成するための代替の一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^７が式Ｉについて定義したとおりである市販の化合物１１を、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである市販の化合物１８と、塩基（例えば、炭酸アルカリ塩基、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）の存在下で反応させると、化合物１９が得られる。化合物１９のニトロ基を標準的な反応条件（例えば、Ｚｎおよび塩化アンモニウム）下で還元して、化合物１４が得られる。

スキーム７は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである中間体１４を合成するための代替の一般スキームを示しており、これは、式Ｉの化合物を調製するために有用である。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６が式Ｉについて定義したとおりである市販の化合物１１を、式（ＨＯ）_２Ｂ（Ｒ^７）を有し、Ｒ^７が式Ｉについて定義したとおりである市販のボロン酸試薬と、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、ジオキサン中、高温で、無機塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＮａ_２ＣＯ_３の存在下でパラジウム触媒および場合によりリガンド）を使用して反応させると、化合物１１が得られる。化合物１１を、式１２を有し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである市販の試薬と、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で反応させると、化合物１３が得られる。化合物１３を、リチウムヘキサメチルジシラジドで、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ_２ｄｂａ_３）の存在下、リガンド（例えば、Ｘ－Ｐｈｏｓ）の存在下で処理すると、化合物１４が得られる。

スキーム８は、式Ｉの化合物を合成するための一般スキームを示している。例えばスキーム４、５、６または７に従って調製された、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が式Ｉについて定義したとおりである化合物１４を、化合物３（Ｒ^４が水素であり、Ｒ^３およびＲ^５が式Ｉについて定義したとおりである）、化合物５（Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が式Ｉについて定義したとおりである）または化合物１０（Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が式Ｉについて定義したとおりである）と、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でカップリングすると、式Ｉの化合物が得られる。

一部の実施形態では、本明細書において、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
下式を有する化合物：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、式Ｉについて定義したとおりである］を、下式を有する化合物

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式Ｉについて定義したとおりである］と、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートおよびアミン塩基の存在下で反応させるステップ
を含むプロセスを提供する。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、１種または複数のＴＡＭキナーゼの活性を調節または阻害することができる。１種または複数のＴＡＭキナーゼの阻害薬として作用する式Ｉの化合物の能力は、実施例Ａ、ＢおよびＣに記載のアッセイにより実証することができる。ＩＣ_５０値は、表７に示す。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を調節または阻害することができる。野生型およびある特定の突然変異型ｃ－Ｍｅｔキナーゼの阻害薬として作用する式Ｉの化合物の能力は、実施例Ｄに記載のアッセイにより実証することができる。

本明細書で使用する場合、「ＴＡＭキナーゼ」という用語は、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼの１種、２種または３種全部、すなわち、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲを指す。

本明細書で使用する場合、「ＴＡＭキナーゼ阻害薬」という用語は、ＴＡＭ受容体キナーゼの１種、２種または３種全部に対して阻害活性を示す任意の化合物を指し、すなわち、その化合物は、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲおよび／またはＴＹＲＯ３に対して阻害活性を示す。

本明細書で使用する場合、「ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬」という用語は、野生型およびある特定の突然変異型ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対して阻害活性を示す任意の化合物を指す。一実施形態では、「ｃ－ｍｅｔキナーゼ阻害薬」という用語は、野生型ｃ－ＭｅｔキナーゼまたはＤｅｌ１４、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｆ１２００Ｉ、Ｌ１１９５Ｖ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０ＨおよびＹ１２３０Ｓから選択される突然変異型ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対して阻害活性を示す任意の化合物を指す。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＡＸＬに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＭＥＲに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、ＡＸＬおよびＭＥＲに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＡＸＬ、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３に対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＴＹＲＯ３、およびｃ－Ｍｅｔから選択される１種または複数の受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、エクソン１４によりコードされるアミノ酸を含まないｃ－Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、突然変異型ｃ－Ｍｅｔ（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の突然変異型ｃ－Ｍｅｔタンパク質の例のいずれか）（例えば、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性をもたらすｃ－Ｍｅｔの突然変異）に対する阻害活性を有する。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約３００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示す。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示す。

一部の実施形態では、例示的な式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＡＸＬに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示す。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＭＥＲに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示す。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約３００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＴＹＲＯ３に対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示す。

一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のｃ－Ｍｅｔに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示す。

一部の実施形態では、本明細書において、ＡＸＬキナーゼを式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ＡＸＬキナーゼを阻害するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本明細書において、ＭＥＲキナーゼを式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ＭＥＲキナーゼを阻害するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本明細書において、ＴＹＲＯ３キナーゼを式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ＴＹＲＯ３キナーゼを阻害するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本明細書において、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ｃ－Ｍｅｔキナーゼ（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔキナーゼのいずれか）を阻害するための方法を提供する。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ（例えば、がん細胞または免疫細胞における）の１種または複数の発現、レベル、および／または活性の上昇（例えば、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも４％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、または少なくとも３００％）（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）と関連する様々な疾患の処置において有用である。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、がんなどの増殖性障害の処置または予防において有用である。一部の実施形態では、受容体チロシンキナーゼをコードする遺伝子における活性化突然変異（例えば、点突然変異または染色体転座）および／または受容体チロシンキナーゼ（例えば、本明細書に記載のＴＡＭキナーゼまたはｃ－Ｍｅｔキナーゼのいずれか）の発現の上方制御を伴う腫瘍は特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に感受性があり得る。一実施形態では、ｍＲＮＡスプライシング中にエクソン１４のスキッピングをもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異を有する腫瘍は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に対する感受性がある。一実施形態では、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を有するｃ－Ｍｅｔタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異を有する腫瘍は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に対する感受性がある。

本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、治療的または姑息的手段を指す。有利か、または所望の臨床結果には、検出可能または検出不可能であるかにかかわらず、これに限定されないが、疾患または障害または状態と関連する症状の全体的または部分的緩和、疾患の程度の低下、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態（例えば、疾患の１種または複数の症状）の改善または寛解、および緩解（部分的でも全体的でも）が含まれる。「処置」は、処置を受けていない場合の予測生存期間と比較した場合の生存期間の延長も意味し得る。

本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を指す。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、対象は、処置および／または予防すべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験している、および／または示している。一部の実施形態では、対象は、ＴＡＭ関連疾患または障害（例えば、ＴＡＭ関連がん）を有すると同定または診断されている、および／またはｃ－Ｍｅｔ関連疾患または障害（例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連がん）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局承認、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定した場合）。一部の実施形態では、対象は、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼと関連するがん（例えば、ＴＡＫ関連がん）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局承認、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定した場合）。一部の実施形態では、対象は、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ（例えば、対照、例えば、非がん組織、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織と比較した場合に、細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）における１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇）と関連する腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを使用して決定した場合）。一部の実施形態では、対象は、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると疑われる。一部の実施形態では、対象は、その対象が１種または複数のＴＡＭキナーゼ（例えば、ＴＡＭ関連がん）および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼと関連する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および場合により、臨床記録は、対象が本明細書に提示の組成物のいずれかで処置されるべきことを示している）。一部の実施形態では、患者は小児患者である。

本明細書で使用する「小児患者」という用語は、診断または処置時に２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語をさらに、新生児（誕生から1か月齢まで）；乳児（１か月齢から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日までではあるが２２歳は含まない））を含む様々な分集団に分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ． Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｏｒｃｓ、２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。一部の実施形態では、小児患者は、誕生から２８日齢まで、２９日齢から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までではあるが２２歳は含まない）である。一部の実施形態では、小児患者は、誕生から２８日齢、２９日齢から１歳未満、１か月齢から４か月齢未満、３か月齢から７か月齢未満、６か月齢から１歳未満、１歳から２歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５歳から２２歳未満である。

「治療有効量」という語句は、そのような処置を必要とする患者に投与した場合に、（ｉ）ＴＡＭキナーゼ関連疾患もしくは障害（例えば、ＴＡＭ関連がん）および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ関連疾患もしくは障害（例えば、ＭＥＴ関連がん）を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱させる、改善する、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させるために十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応するであろう式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする患者のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するはずであるが、それにもかかわらず、当業者であればルーチン的に決定することができる。

「規制当局」という用語は、その国で医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

本明細書で使用する「ＴＡＭ関連疾患または障害」という用語は、細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）におけるＴＡＭキナーゼの１種または複数と関連する、またはその発現および／または活性が上昇している（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）、および／または非がん細胞上に発現されるＴＡＭキナーゼの活性化が疾患に寄与している疾患または障害を指す。ＴＡＭ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がん（ＴＡＭ関連がん）、例えば、本明細書に記載のがんのいずれかが含まれる。一部の実施形態では、疾患は、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか１種または複数）、例えば、本明細書に記載のとおりのキナーゼ標的治療薬および／または化学療法薬での処置後に１種または複数のＴＡＭキナーゼを過剰発現するがんである。一部の実施形態では、疾患は、免疫系の細胞（例えば、腫瘍関連マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および腫瘍関連樹状細胞のサブセットの群から選択される免疫細胞）で発現される１種または複数のＴＡＭキナーゼを介するシグナル伝達と関連し、ここで、免疫細胞における１種または複数のＴＡＭキナーゼの発現は、有効な抗腫瘍応答を行う患者の免疫系の能力を制限し得る。

本明細書で使用する「ＴＡＭ関連がん」という用語は、がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼの１種または複数と関連する、またはその発現および／または活性が上昇している（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）がんを指す。ＴＡＭ関連がんの非限定的な例を本明細書に記載する。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質（例えば、ＴＭＥＭ８７Ｂのアミノ酸１～５５およびＭＥＲＴＫのアミノ酸４３３～１０００）またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有するがんである。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質の発現をもたらす例示的な染色体転座の記載は、Ｓｈａｖｅｒら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６（１６）：４８５０～４８６０、２０１６）に示されている。ＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす例示的な染色体転座の記載は、Ｓｅｏら（Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．２２：２１０９～２１１９、２０１２）に示されている。染色体転座またはその結果生じるＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫまたはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現は、インサイチューハイブリダイゼーション（例えば、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））を使用して検出することができる。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫまたはＡＸＬ－ＭＢＩＰの発現をもたらす染色体転座は、対象から得られたサンプル（例えば、対象から得られた血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞潅注液、胆汁、リンパ液流体、嚢胞液、糞便腹水、または腫瘍生検）からのＤＮＡを配列決定することにより検出することができる。ＤＮＡを配列決定するために使用することができる例示的な方法は当技術分野で公知であり、これには、例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、およびマイクロアレイ分析が含まれる。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現、またはＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を検出するために使用することができる追加の方法は当技術分野で公知である。

本明細書で使用する「ｃ－Ｍｅｔ関連疾患または障害」という用語は、細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼと関連する、またはその発現、レベル、および／または活性が上昇している（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）、および／または非がん細胞上に発現されるｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性化が疾患に寄与している疾患または障害を指す。ｃ－ＭＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がん（ｃ－Ｍｅｔ関連がん）、例えば、本明細書に記載のがんのいずれかが含まれる。一実施形態では、疾患は、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか１種または複数）での処置後にｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現するがんである。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの比較的高いタンパク質レベルを（例えば、哺乳類細胞におけるｃ－ＭＥＴキナーゼのプロテアソーム分解の減少をもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異により）有するがんである。一部の実施形態では、疾患は、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔ遺伝子の活性化突然変異（例えば、本明細書に記載のｃ－Ｍｅｔ遺伝子の活性化突然変異のいずれか）によるｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性の比較的高いレベルまたはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現の上昇を有するがんである。一部の実施形態では、疾患は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対して（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に、少なくともある程度）抵抗性であるｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するがんである。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境からのシグナルを細胞質および核に伝えて、生存、成長、増殖、分化、接着および遊走などの細胞事象を制御する細胞表面タンパク質である。すべてのＲＴＫは、細胞外リガンド結合ドメインおよび細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含有する。リガンド結合は、ＲＴＫの二量体化をもたらし、これが、細胞質キナーゼの活性化を惹起し、下流のシグナル伝達経路を開始する。ＲＴＫは、それらの配列類似性に基づき別個のサブファミリーに分類され得る。ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ（ＵＦＯとしても公知）およびＭＥＲ）は、抗腫瘍免疫の重要なステップに関与する先天免疫チェックポイントの新たに出現したクラスである（Ａｋａｌｕ，Ｔら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１７；２７６：１６５～１７７）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインにより特徴づけられる。２つのリガンド、すなわち、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）およびプロテインＳ（ＰＲＯＳ１）がＴＡＭキナーゼでは同定されている。ＧＡＳ６は３種すべてのＴＡＭキナーゼに結合し、それを活性化し得るが、ＰＲＯＳ１はＭｅｒおよびＴＹＲＯ３のためのリガンドである（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５）。

ＴＡＭキナーゼは、乳房、結腸、腎臓、皮膚、肺、肝臓、ＣＮＳ（例えば、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫）、卵巣、前立腺、および甲状腺悪性疾患、ならびに乳がん、肺がん、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、肝細胞癌、甲状腺がん、膀胱がん、カポジ肉腫、中皮腫、食道がん、神経膠芽細胞腫、結腸直腸がん、子宮頸がん、神経芽細胞腫および骨肉腫を含む転移性がんを含む広範囲の様々ながんで異所性に発現するか、または過剰発現し（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；およびＬｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）、腫瘍の開始および維持において重要な役割を果たす。活性化されると、ＡＸＬおよびＭＥＲは、腫瘍細胞の生存、増殖、遊走および侵襲、血管新生、ならびに腫瘍－宿主相互作用を制御し得る（Ｓｃｈｏｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１７；１９（３）；１９）。したがって、ＴＡＭシグナル伝達の遮断は、適応免疫のエンゲージメントおよび補体Ｔ細胞チェックポイント遮断を促進し得る（Ａｋａｌｕ，Ｔ，ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１７；２７６：１６５～１７７）。したがって、ＴＡＭ阻害は、別のクラスの発がん性ＲＴＫを標的とするための魅力的なアプローチを示している（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；およびＬｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。

ＡＸＬは元々、慢性骨髄性白血病の患者のＤＮＡからのトランスフォーミング遺伝子として同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１、５０１６～５０３１）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、続いてＡＸＬチロシンキナーゼの自己リン酸化および活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ、ＲＡＦ－ＭＡＰＫ、ＰＬＣ－ＰＫＣを含むいくつかの下流のシグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １３、２１４１～２１４８；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＡＸＬタンパク質の過剰発現または過剰活性化は、複数の腫瘍発生プロセスの促進と相関している。高レベルのＡＸＬ発現は、多形性神経膠芽細胞腫（Ｈｕｔｔｅｒｅｒ，Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｅｒ Ｒｅｓ．２００８、１４、１３０～１３８）、乳がん（Ｗａｎｇ，Ｘ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３、７３、６５１６～６５２５）、肺がん（Ｎｉｅｄｅｒｓｔ，Ｍ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２０１３、６、ｒｅ６）、骨肉腫（Ｈａｎ，Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３、４３５、４９３～５００）、および急性骨髄性白血病（Ｂｅｎ－Ｂａｔａｌｌａ，Ｌ．ら、Ｂｌｏｏｄ ２０１３、１２２、２４４３～２４５２）などの種々のがんにおける不十分な予後と関連している。ＡＸＬは、肺がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、黒色腫、および腎細胞癌を含む様々な悪性疾患において過剰発現または増幅され（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）、ＡＸＬの過剰発現は、不十分な予後と相関する（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＡＸＬ活性化は、がん細胞の生存、増殖、血管新生、転移、ならびに化学治療および標的治療に対する抵抗性を促進する。ＡＸＬノックダウンまたはＡＸＬ抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで乳がんおよびＮＳＣＬＣがんの遊走を阻害することができ、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を遮断した（Ｌｉら、２００９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８、３４４２～３４５５）。膵臓がん細胞では、ＡＸＬの阻害は、細胞の増殖および生存を減少させた（Ｋｏｏｒｓｔｒａら、２００９、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ８、６１８～６２６）。前立腺がんでは、ＡＸＬ阻害は、細胞の遊走、侵襲、および増殖を減少させた（Ｔａｉら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７、４０４４～４０５５）。三種陰性乳がんでは、患者は典型的には、著しい臨床的な困難を示すが、それというのも、患者が、ＲＴＫ活性化の明らかな欠如により、様々な標的がん治療に対して応答しないためである。しかしながら、三種陰性乳がんを有する患者はタキサンベースの化学療法には多少の応答を示し、研究は、抗有糸分裂薬（例えば、ドセタキセル）をＡＸＬ阻害薬と組み合わせることで、がん細胞が抗有糸分裂薬に対して増感され、抗有糸分裂薬と組み合わせたＡＸＬは、この疾患状況における適当な併用療法であり得ることを示唆している（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、７４（２０）、５８７８～５８９０）。

ＴＡＭキナーゼは、少なくとも３つの機構：腫瘍細胞における固有の生存シグナル伝達、発癌遺伝子－標的薬で処置されたことがある腫瘍での逃避機構としてのＴＡＭキナーゼの誘導、および腫瘍微小環境における免疫抑制により、治療抵抗性に寄与し得る（Ｇｒａｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１４、１４、７６９～７８５）。

ＴＡＭキナーゼは、白血病細胞および固形腫瘍細胞において細胞傷害性化学療法に対する抵抗性（化学療法抵抗性）を促進することが見い出された（Ｇｒａｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１４、１４、７６９～７８５）。ＭＥＲを異所性に発現するトランスジェニックリンパ球は、野生型リンパ球よりもデキサメタゾンに対して抵抗性が高いことが見い出されており（Ｋｅａｔｉｎｇ，Ａ．Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００６、２５、６０９２～６１００）、ＧＡＳ６でのＢ－ＡＬＬ細胞の刺激は、シタラビンに対する抵抗性を上昇させた（Ｓｈｉｏｚａｗａ，Ｙ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２０１０、１２、１１６～１２７）。ＡＸＬは、細胞傷害性化学療法で処置されたことがある急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞において誘導され、これは、化学療法抵抗性の上昇を媒介する（Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２００８、２６８、３１４～３２４）。化学療法抵抗性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株は、ＡＸＬのレベルを上方制御し、ＡＸＬのｓｈＲＮＡ媒介ノックダウンは、ＣＭＬ細胞および異種移植片モデルにおいて化学療法感受性を上昇させる（Ｚｈａｏ，Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２、３０、２８７～２９４）。同様に、ｓｈＲＮＡ媒介ＭＥＲノックダウンは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）およびＴ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）細胞を幅広い化学療法に対して増感させる（Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１３、１２２、１５９９～１６０９；Ｂｒａｎｄａｏ，Ｌ．Ｎ．ら、Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．、２０１３、３、ｅ１０１）。非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状膠細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫などの固形腫瘍では、ＡＸＬまたはＭＥＲの過剰発現は化学療法抵抗性を促進し、ｓｈＲＮＡ媒介阻害は、細胞を、細胞傷害性化学療法での処置に対して増感させる（Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｎ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１３、３２、３４２０～３４３１；Ｓｏｎｇ，Ｘ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、２０１１、１１７、７３４～７４３；Ｋｅａｔｉｎｇ，Ａ．Ｋ．ら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０、９、１２９８～１３０７；Ｌａｙ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７、６７、３８７８～３８８７；Ｚｈａｏ，Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ、２０１２、３０、２８７～２９４；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｋ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５、６７８９～６８００；Ｚｈｕ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００９、１０６、１７０２５～１７０３０；Ｗａｎｇ，Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１３、３２、８７２～８８２）。

化学療法抵抗性とは対照的に、ＴＡＭキナーゼでの後天性抵抗性の例は現在、ＡＸＬに限られている。ＡＸＬは、イマチニブ抵抗性ＣＭＬおよび消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞株および腫瘍サンプルにおいて上方制御され（Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００７、２６、３９０９～３９１９；Ｄｕｆｉｅｓ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１１、２、８７４～８８５；Ｇｉｏｉａ，Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、２２１１～２２２１）、ＡＸＬのｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは、抵抗性細胞株に対するイマチニブ感受性を回復させる（Ｄｕｆｉｅｓ，Ｍ．ら）。同様に、ＡＸＬは、ラパチニブ抵抗性ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２としても公知）陽性乳がん細胞株において誘導され、ＡＸＬ阻害は、ラパチニブ感受性を回復させる（Ｌｉｕ，Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９、６９、６８７１～６８７８）。ＡＸＬは、三種陰性乳がん（Ｍｅｙｅｒ，Ａ．Ｓ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ ２０１３、６、ｒａ６６）、結腸直腸がん（Ｂｒａｎｄら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、７４：５１５２～５１６４）、頭頚部がん（Ｋｉｌｅｓ，Ｋ．Ｍら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３、１２、２５４１～２５５８）細胞株、および非小細胞肺がん（Ｚｈａｎｇ、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１３、４４（８）、８５２～８６０）における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、ラパチニブおよびエルロチニブ）および治療用抗体（例えば、セツキシマブ）に対する後天性抵抗性と関連している。ＡＸＬはまた、頭頚部および食道扁平上皮細胞癌におけるアルペリシブ（ＢＹＬ７１９）などのＰＩ３Ｋα阻害薬（Ｅｌｋａｂｅｔｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５、２７：５３３～５４６）、三種陰性乳癌細胞株および黒色腫細胞株におけるＭＥＫ阻害薬（例えば、Ｕ０１２６（１，４－ジアミノ－２，３－ジシアノ－１，４－ビス（ｏ－アミノフェニルメルカプト）ブタジエン）およびＰＤ３２５９０１（１，４－ジアミノ－２，３－ジシアノ－１，４－ビス（ｏ－アミノフェニルメルカプト）ブタジエン）（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１６、６：３８２～３９）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦＲ）（Ｗａｒｅ，Ｋ．Ｅ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１３、２、ｅ３９）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）（Ｋｉｍ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３、７、１０９３～１１０２）およびインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）（Ｈｕａｎｇ，Ｒ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０、７０、７２２１～７２３１）を含む、他のキナーゼを標的とする阻害薬に対する後天性抵抗性と関連しており、ＡＸＬ阻害は、これらの阻害薬に対する抵抗性を克服する、または遅延させることが実証されている。ＡＸＬは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬（エルロチニブ）および抗体薬物（セツキシマブ）に対して抵抗性であるＮＳＣＬＣ細胞株および異種移植片において上方制御され（Ｂｒａｄ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、７４、５１５２～５１６４；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．２０１２、４４、８５２～８６０）、これは、ＥＧＦＲ阻害薬エルロチニブに対する抵抗性の発生後にＮＳＣＬＣを有する患者から採取されたマッチした腫瘍サンプルの２０％で誘導される。

ＭＥＲおよびＡＸＬ二重阻害薬に関しては、先天免疫媒介炎症およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞応答の予防または停止におけるＭＥＲおよびＡＸＬの正常な役割が、腫瘍微小環境において覆される。ＭＥＲおよびＡＸＬはＮＫ細胞抗腫瘍活性を低下させ、転移の増加を可能にする。

ＭＥＲは元々、リンパ芽球系発現ライブラリからのリンタンパク質として同定された（Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０、２３４９～２３５９）。ＧＡＳ６およびＰｒｏＳは両方とも、ＭＥＲに結合し、ＭＥＲキナーゼのリン酸化および活性化を誘導し得る（Ｌｅｗら、２０１４．ｅＬｉｆｅ、３：ｅ０３３８５）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲ活性化は、ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＲａｆ－ＭＡＰＫを含む下流のシグナル伝達経路も運搬する（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＭＥＲは、多発性骨髄腫、胃、前立腺、乳房、黒色腫および横紋筋肉腫を含む多くのがんで過剰発現される（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＭＥＲノックダウンは、多発性骨髄腫細胞の増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏで、および異種移植片モデルで阻害する（Ｗａｉｚｅｎｅｇｇｅｒら、２０１４、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１～９）。急性骨髄性白血病では、ＭＥＲノックダウンは、マウスモデルにおいてアポトーシスを誘導し、コロニー形成を減少させ、生存を増加させた（Ｌｅｅ－Ｓｈｅｒｉｃｋら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、５３５９～５３６８）。ＭＥＲ阻害は、ＮＳＣＬＣにおいてアポトーシスを増加させ、コロニー形成を減少させ、化学療法感受性を上昇させ、腫瘍成長を減少させた（Ｌｉｎｇｅｒら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。同様の作用が、ＭＥＲノックダウンで、黒色腫（Ｓｃｈｌｅｇｅｌら、２０１３）および神経膠芽細胞腫（Ｗａｎｇら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、８７２～８８２）において観察される。

ＴＹＲＯ３は元々、ＰＣＲをベースとするクローニング研究を介して同定された（ＬａｉおよびＬｅｍｋｅ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｎ ６、６９１～７０４）。リガンドのＧＡＳ６およびＰｒｏＳは両方とも、ＴＹＲＯ３に結合し、それを活性化し得る。ＴＹＲＯ３はまた、がん成長および増殖において役割を果たす。ＴＹＲＯ３は黒色腫細胞で過剰発現され、ＴＹＲＯ３のノックダウンはこれらの細胞においてアポトーシスを誘導する（Ｄｅｍａｒｅｓｔら、２０１３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２、３１０２～３１１８）。

ＴＡＭキナーゼが、有望な免疫腫瘍学標的として出現している。がん患者において観察される免疫チェックポイント遮断に対する永続的な臨床応答は明らかに、免疫系が腫瘍の開始および維持において重要な役割を果たしていることを示している。がん細胞由来の遺伝子突然変異は多様なセットの抗原を提示し得て、それらを、免疫細胞は腫瘍細胞をそれらの正常なカウンターパートから識別するために使用することができる。しかしながら、がん細胞は、宿主の免疫学的監視を逃れる複数の機構を展開している。実際に、ヒトがんの特徴の１つは、免疫破壊を回避するその能力である。がん細胞は、Ｍ２腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、および制御性Ｔ細胞の形成を促進することにより、免疫抑制微小環境を誘導し得る。がん細胞はまた、高レベルのＰＤ－Ｌ１などの免疫チェックポイントタンパク質を産生して、Ｔ細胞アネルギーまたは消耗を誘導することができる。今や、腫瘍が、ある特定の免疫チェックポイント経路を免疫抵抗性の主な機構として利用していることは明らかである（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２、Ｃａｎｃｅｒ １２、２５２～２６４）。Ｔ細胞機能のこれらのマイナスの制御因子に抗体で対抗することは、進行黒色腫、非小細胞肺および膀胱がんを含む多くの悪性疾患の治験において顕著な有効性を示している。これらの治療は期待を持てる結果を示しているが、すべての患者が抗腫瘍応答を開始したわけではなく、これは、他の免疫抑制経路も重要であり得ることを示唆している。

ＴＡＭキナーゼは、腫瘍環境における免疫活性化のためのチェックポイントとして機能することが示されている。すべてのＴＡＭキナーゼはＮＫ細胞で発現され、ＴＡＭキナーゼは、ＮＫ細胞の抗腫瘍活性を阻害する。低分子ＴＡＭキナーゼ阻害薬であるＬＤＣ１２６７はＮＫ細胞を活性化し、種々の組織学を有する腫瘍モデルにおいて転移を遮断する（Ｐａｏｌｉｎｏら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ ５０７、５０８～５１２）。加えて、ＭＥＲキナーゼは、ＩＬＩＯおよびＩＬ４などの免疫抑制サイトカインの分泌の増加を介して腫瘍関連マクロファージの活性を低下させ、ＩＬ１２などの免疫活性化サイトカインの産生を減少させる（Ｃｏｏｋら、２０１３、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２３、３２３１～３２４２）。ＭＥＲ阻害は、この作用を逆転させることが示されている。結果として、ＭＥＲノックアウトマウスは、ＰｙＶｍＴ腫瘍形成に対して抵抗性である（Ｃｏｏｋら、２０１３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２３、３２３１～３２４２）。免疫応答におけるＴＡＭキナーゼの役割は、ノックアウトマウス研究によっても裏付けられている。ＴＡＭトリプルノックアウトマウス（ＴＫＯ）は生存可能である。しかしながら、これらのマウスは、脾臓およびリンパ節肥大、自己抗体産生、足蹠および関節の腫脹、皮膚病変、ならびに全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患の徴候を示す（ＬｕおよびＬｅｍｋｅ、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３、３０６～３１１）。これは、ＣＴＬＡ４およびＰＤ－１などの承認されている免疫腫瘍学標的でのノックアウト表現型と一致する。ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１の両方のノックアウトマウスは、自己免疫疾患の徴候を示し、これらのマウスは生後数週以内に死亡する（Ｃｈａｍｂｅｒｓら、１９９７、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７、８８５～８９５；およびＮｉｓｈｉｍｕｒａら、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９１、３１９～３２２）。したがって、ＴＡＭキナーゼの阻害は単独で、または他の免疫療法との組合せで、がんに対する治療的に有益な免疫応答を行う免疫系の能力を増大させ得る。

ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｃ－Ｍｅｔ）は、がん細胞において成長、侵襲および転移を制御する。ｃ－Ｍｅｔは、ヒトがんにおいて、様々な異なる分子機構により活性化される（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ４：３４５－３５５、２０１６を参照されたい）。例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連疾患または状態（例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連がん）は（ｉ）配列を変化させ、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる突然変異；（ｉｉ）ｃ－Ｍｅｔ発現を制御する制御配列またはｃ－Ｍｅｔの発現の増大を付与するｃ－Ｍｅｔ発現の制御因子における突然変異；（ｉｉｉ）ｃ－Ｍｅｔポリペプチド配列を変化させてｃ－Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する突然変異（例えば、哺乳類細胞においてｍＲＮＡスプライシング中にエクソン１４スキッピングをもたらし、ｃ－Ｍｅｔのレベルの上昇をもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異）；（ｉｖ）ＭＥＴ遺伝子のメチル化（例えば、Ｎｏｎｅｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３５：１１１０～８、２０１４を参照されたい）；（ｖ）エクソン２とエクソン３との間のＭＥＴイントロンに存在する長鎖散在反復配列（Ｌ１）のメチル化（Ｗｅｂｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２９：５７７５～５７８４、２０１０）；（ｖｉ）ＭＥＴ遺伝子増幅；または（ｖｉｉ）がん細胞の自己分泌刺激をもたらす受容体およびリガンドの同時発現による（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：９１５～９２５、２００３）を含む。

ｃ－Ｍｅｔキナーゼの配列を変化させ、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に）ＭＥＴ遺伝子における例示的な突然変異には、これに限定されないが、表１に列挙の突然変異が含まれる。

ｃ－Ｍｅｔポリペプチド配列を変化させてｃ－Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する（野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に）例示的な突然変異には、これに限定されないが、ｍＲＮＡスプライシング中にＭＥＴエクソン１４のスキッピングを促進する表２に列挙の突然変異が含まれる。ｍＲＮＡスプライシング中にＭＥＴエクソン１４のスキッピングを促進すると予測される他の例示的な突然変異には、これに限定されないが、Ｆｒａｍｐｔｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５（８）：８５０～９、２０１５；およびＨｅｉｓｔら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２１（４）：４８１～６、２０１６に開示のものが含まれる。エクソン１４によりコードされるｃ－Ｍｅｔタンパク質の部分、最も顕著にはＤｐＹＲモチーフ中のＹ１００３は、ユビキチン媒介分解のためにＭＥＴを標的とするＥ３ユビキチン－タンパク質リガーゼＣＢＬの効率的な動員に必要とされる（Ｌｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１９４５７～６１、１９９４；Ｌｅｅら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３８：５６５～７３、２００６；Ｌｅｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３３：３４～４３、２０１４）。ｍＲＮＡスプライシングにおけるＭＥＴエクソン１４のスキッピングは、リーディングフレームを維持し、かつ発がん可能性の上昇をもたらすｃ－Ｍｅｔタンパク質安定性の上昇およびＨＧＦ刺激での長時間のシグナル伝達を実証しているｃ－Ｍｅｔキナーゼをもたらす（Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ８：９９５～１００４、２００１；Ａｂｅｌｌａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：９６３２～４５、２００５）。ｃ－Ｍｅｔポリペプチド配列を変化させてｃ－Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する他の例示的な突然変異には、これに限定されないが、Ｙ１００３でのアミノ酸置換が含まれる（例えば、Ｙ１００３Ｆアミノ酸置換）（Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ８：９９５～１００４、２００１）。

例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんには、これに限定されないが、表３に列挙のものが含まれる。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、ｃ－Ｍｅｔ阻害薬（例えば、I型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬）に対して（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に、少なくともある程度）抵抗性であるｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するｃ－Ｍｅｔ関連がんを処置するために使用することができる。ｃ－Ｍｅｔ阻害薬（例えば、I型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬）に対する抵抗性をもたらすアミノ酸置換の非限定的な例には：１０９２位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＶ１０９２Ｉアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＶ１１１０Ｉアミノ酸置換）；１０９４位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＨ１０９４Ｌアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＨ１１１２Ｌアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＨ１０９４Ｙアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＨ１１１２Ｙアミノ酸置換）；１１５５位でのアミノ酸置換（例えば、アイソフォーム１でのＶ１１５５Ｌアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＶ１１７３Ｌアミノ酸置換）；１１６３位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＧ１１６３Ｒアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＧ１１８１Ｒアミノ酸置換）；１１９５位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＬ１１９５Ｆアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＬ１２１３Ｆアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＬ１１９５Ｖアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＬ１２１３Ｖアミノ酸置換）；１２００位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＦ１２００Ｉアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＦ１２１８Ｉアミノ酸置換）；１２１１位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＭ１２１１Ｌアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＭ１２２９Ｌアミノ酸置換）；１２２８位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ａアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ａアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｇアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｇアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｈアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｈアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｎアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｎアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｖアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｖアミノ酸置換；またはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｙアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｙアミノ酸置換）；１２３０位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＹ１２３０Ｃアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＹ１２４８Ｃアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＹ１２３０Ｈアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＹ１２４８Ｈアミノ酸置換；またはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＹ１２３０Ｓアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＹ１２４８Ｓアミノ酸置換）；または１２５０位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＭ１２５０Ｔアミノ酸置換またはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＭ１２６８Ｔアミノ酸置換）が含まれる。Ｉ型阻害薬の非限定的な例には、クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６）、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、およびテポチニブが含まれる。一部の実施形態では、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対するｃ－Ｍｅｔの抵抗性をもたらすアミノ酸置換には、Ｌ１１９５Ｖ、Ｆ１２００Ｉ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０Ｈ、およびＹ１２３０Ｓが含まれる。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較して上昇したｃ－Ｍｅｔ活性を有するｃ－Ｍｅｔキナーゼドメインを含む融合タンパク質をもたらす染色体転座（例えば、Ｍｅｔ－ＴＰＲ融合タンパク質（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：６７１１～６７２２、１９９３）およびＣｏｏｐｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１１（５９８１）：２９～３３、１９８４に記載の融合タンパク質／染色体転座を有するｃ－Ｍｅｔ関連がんを処置するために使用することができる。

したがって、一部の実施形態では、本明細書において、それを必要とする患者においてＴＡＭ関連疾患または障害（例えば、ＴＡＭ関連がん）、ｃ－Ｍｅｔ関連疾患または障害（例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連がん）、または両方を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象の集団と比較した場合に、転移または追加の転移を発症する患者のリスクの少なくとも１％の低下（例えば、少なくとも２％の低下、少なくとも３％の低下、少なくとも４％の低下、少なくとも５％の低下、少なくとも６％の低下、少なくとも８％の低下、少なくとも１０％の低下、少なくとも１２％の低下、少なくとも１４％の低下、少なくとも１６％の低下、少なくとも１８％の低下、少なくとも２０％の低下、少なくとも２５％の低下、少なくとも３０％の低下、少なくとも３５％の低下、少なくとも４０％の低下、少なくとも４５％の低下、少なくとも５０％の低下、少なくとも５５％の低下、少なくとも６０％の低下、少なくとも６５％の低下、少なくとも７０％の低下、少なくとも７５％の低下、少なくとも８０％の低下、少なくとも８５％の低下、少なくとも９０％の低下、少なくとも９５％の低下、または少なくとも９９％の低下）をもたらす。

がんを有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、（ａ）患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象の集団と比較した場合に、転移または追加の転移を発症する患者のリスクの少なくとも１％の低下（例えば、少なくとも２％の低下、少なくとも３％の低下、少なくとも４％の低下、少なくとも５％の低下、少なくとも６％の低下、少なくとも８％の低下、少なくとも１０％の低下、少なくとも１２％の低下、少なくとも１４％の低下、少なくとも１６％の低下、少なくとも１８％の低下、少なくとも２０％の低下、少なくとも２５％の低下、少なくとも３０％の低下、少なくとも３５％の低下、少なくとも４０％の低下、少なくとも４５％の低下、少なくとも５０％の低下、少なくとも５５％の低下、少なくとも６０％の低下、少なくとも６５％の低下、少なくとも７０％の低下、少なくとも７５％の低下、少なくとも８０％の低下、少なくとも８５％の低下、少なくとも９０％の低下、少なくとも９５％の低下、または少なくとも９９％の低下）をもたらす。

ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させるであって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象におけるがん細胞またはがん細胞集団の遊走および／または侵襲と比較した場合に、患者におけるがん細胞の遊走および／または侵襲の少なくとも１％の減少（例えば、少なくとも２％の減少、少なくとも３％の減少、少なくとも４％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも６％の減少、少なくとも８％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１２％の減少、少なくとも１４％の減少、少なくとも１６％の減少、少なくとも１８％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少）をもたらす。

本明細書では、がんを有する患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させる方法であって、（ａ）患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象におけるがん細胞またはがん細胞集団の遊走および／または侵襲と比較した場合に、患者におけるがん細胞の遊走および／または侵襲の少なくとも１％の減少（例えば、少なくとも２％の減少、少なくとも３％の減少、少なくとも４％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも６％の減少、少なくとも８％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１２％の減少、少なくとも１４％の減少、少なくとも１６％の減少、少なくとも１８％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少）をもたらす。

これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の例示的な追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。例えば、一部の例では、少なくとも１種の抗がん薬または治療は、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、化学療法、放射線、および外科手術の群から選択され得る。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）で以前に処置され、少なくとも１種の追加の抗がん薬でのその以前の処置は不成功であった（例えば、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対する抵抗性を以前に発生させた患者）。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬は、化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬（例えば、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬）、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬の群から選択される。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、キナーゼ阻害薬が含まれ得、患者は、キナーゼ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の抗がん薬には、ボジチニブ、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－［７（Ｓ）－（１－ピロリジニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（ＢＧＢ３２４）、クリゾチニブ、フォレチニブ、（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ－７７７６０７）、アムバチニブ、ＢＭＳ－７９６３０２、カボザンチニブ、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］－１，５－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＮＰＳ－１０３４）、Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（ＬＤＣ１２６７）、ギルテリチニブ、［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、デュベルマチニブ（ＴＰ－０９０３）、ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、３－［３－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオンヒドロクロリド（Ｓ４９０７６）、スニチニブ、１２Ａ１１、Ｍａｂ１７３、ＹＷ３２７．６Ｓ２、Ｄ９、Ｅ８、メレスチニブ、［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、およびテポチニブの群から選択されるキナーゼ阻害薬が含まれる。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、デキサメタゾンが含まれ、患者は、デキサメタゾンに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、シタラビンが含まれ、患者は、シタラビンに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、イマチニブが含まれ、患者は、イマチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、ラパチニブが含まれ、患者は、ラパチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、セツキシマブが含まれ、患者は、セツキシマブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、エルロチニブが含まれ、患者は、エルロチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、アルペリシブが含まれ、患者は、アルペリシブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、シスプラチンが含まれ、患者は、シスプラチンに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、スニチニブが含まれ、患者は、スニチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、メトホルミンが含まれ、患者は、メトホルミンに対する抵抗性を以前に発生させた。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、抗ＰＤ１抗体が含まれ、患者は、抗ＰＤ１抗体に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、ドセタキセルが含まれ、患者は、ドセタキセルに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、ＥＧＦＲ阻害薬が含まれ、患者は、ＥＧＦＲ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させた。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬は、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬であり、患者は、ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、クリゾチニブが含まれ、患者は、クリゾチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、カプマチニブが含まれ、患者は、カプマチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２が含まれ、患者は、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、ＡＭＧ３３７が含まれ、患者は、ＡＭＧ３３７に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、ボジチニブが含まれ、患者は、ボジチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、グルメチニブが含まれ、患者は、グルメチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、サボリチニブが含まれ、患者は、サボリチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、テポチニブが含まれ、患者は、テポチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。

一部の実施形態では、腫瘍は、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬での処置後に抵抗性突然変異を発生させた。一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔにおける抵抗性突然変異は、次のアミノ酸置換：Ｌ１１９５Ｖ、Ｆ１２００Ｉ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｄ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０Ｈ、およびＹ１２３０Ｓの１つまたは複数を含むｃ－Ｍｅｔタンパク質の発現をもたらす。

本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者のために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を選択するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態はさらに、患者に、選択された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む。

本明細書では、患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者のために式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を選択するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態はさらに、選択された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に投与するステップを含む。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象を、ＴＡＭ関連がんを有する（例えば、本明細書に記載のＴＡＭ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なＴＡＭ突然変異のいずれかを有する）と同定または診断する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象を、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載のＴＡＭ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なＴＡＭ突然変異のいずれかを有する）およびｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ突然変異のいずれかを有する）の両方を有すると同定または診断する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象を、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連突然変異のいずれかを有する）を有すると同定または診断する。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる突然変異を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる突然変異は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼにおいて１つまたは複数のアミノ酸置換をもたらす。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔの発現を増加させる突然変異を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼの半減期の増大を付与する突然変異を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼの半減期の増大を付与する突然変異は、ｍＲＮＡスプライシング中にｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピングをもたらす突然変異である。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、ＭＥＴ遺伝子増幅を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を有するｃ－Ｍｅｔ関連がんである。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、胃腸がん（ＧＩ）、胃がん、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、遺伝性乳頭状腎臓癌（ＨＰＲＣ）、乳頭状腎臓癌、黒色腫、胃腺癌、虫垂腺癌、十二指腸腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺髄様癌、ユーイング肉腫、前立腺腺癌、頭頚部および子宮頸部の扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、褐色細胞腫および混合褐色細胞腫、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣混合癌、漿液性腹膜癌、乳管腺癌、子宮平滑筋肉腫、子宮内膜腺癌、子宮悪性混合ミュラー管腫瘍、神経膠芽腫、未分化膠腫、乏突起神経膠腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、直腸の扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、心臓血管肉腫、消化管間質腫瘍、侵襲性胸腺腫、および紡錘肉腫の群から選択される。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者に追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者のために式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を選択するステップとを含む方法も提供する。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか少なくとも１種）を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断されており、かつ１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を以前に投与された患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を以前に投与されたことがあり、かつＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇していると同定または診断されている患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。

がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）１つまたは複数の用量の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を以前に投与されたことがあり、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている、がんを有すると同定または診断されている患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇をがん細胞または免疫細胞において検出する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ＴＡＭキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定または診断されている。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭキナーゼおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇をがん細胞または免疫細胞において検出する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ＴＡＭキナーゼおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定または診断されている。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇は、ＴＲＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座から生じる。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を、がん細胞または免疫細胞において検出する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定または診断されている。

ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量のＴＡＭキナーゼ阻害薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、ＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。

ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されており、かつＴＡＭキナーゼ阻害薬に対して以前に発生させた抵抗性を有すると決定されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。

本明細書では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量のｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬に対する患者におけるｃ－Ｍｅｔ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｃ）、（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。一実施形態では、ステップ（ａ）で投与されるｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬である。一実施形態では、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。

本明細書では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬に対する患者におけるｃ－Ｍｅｔ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。一実施形態では、ステップ（ａ）で投与されたｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬である。一実施形態では、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。

本明細書では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されており、かつｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させていると決定された患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。一実施形態では、患者は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を発生させた。一実施形態では、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者を、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定するステップは、患者から得られた生検サンプルでアッセイを行うステップを含む。一部の実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）の群から選択される。一部の実施形態では、アッセイは、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲベースのアッセイおよび変性高速液体クロマトグラフィーの群から選択される。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者から生検サンプルを得るステップを含み得る。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１～４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～１０；ｉｉ）実施例番号１１～２０；ｉｉｉ）実施例番号２１～３０；ｉｖ）実施例番号３１～４０；ｖ）実施例番号４１～４９；実施例番号５０～５８またはその薬学的に許容できる塩から選択される。

本明細書に記載の化合物および方法は、腫瘍およびがん（例えば、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がん）の処置に有用である。処置されるＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんは、原発性腫瘍または転移性腫瘍であり得る。一態様では、本明細書に記載の方法を使用して、固形ＴＡＭ関連腫瘍、例えば、黒色腫、肺がん（肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、気管支原性癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳がん（腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌、漿膜腔（ｓｅｒｏｓａｌ ｃａｖｉｔｉｅｓ）乳癌を含む）；結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；肛門がん；膵臓がん（膵臓腺癌、膵島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺がん；前立腺腺癌；尿路がん；卵巣がんまたは癌腫（漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍および粘液性嚢胞腺癌を含む卵巣上皮性卵巣癌または表層上皮性－間質性腫瘍）；肝臓および胆管癌（肝細胞癌、胆管癌、血管腫を含む）；食道癌腫またはがん（食道腺癌および扁平上皮細胞癌を含む）；口腔および口咽頭扁平上皮細胞癌；唾液腺腺様嚢胞癌：膀胱がん；膀胱癌腫；子宮癌（子宮内膜がんまたは子宮内膜腺癌、眼性、子宮漿液性乳頭状癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫、混合ミュラー管腫瘍を含む）；膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽腫、および他のＣＮＴの腫瘍；腎臓がん（腎がん、腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む）；下垂体腺腫；頭頚部がん（扁平上皮細胞癌を含む）；胃のがん（胃がん、胃腺癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））；睾丸がん；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸がん；胃腸管、乳房、および他の器官の類癌腫；印環細胞癌；肉腫を含む間葉腫瘍（例えば、カポジ肉腫）、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮細胞腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、黒色腫を含む皮膚（例えば、扁平上皮細胞皮膚がん）、頸部、網膜芽細胞腫、頭頚部がん、膵臓、ＣＮＴ、甲状腺、精巣、腎臓、膀胱、軟部組織、副腎、尿道、陰茎がん、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮細胞癌；類表皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、肝細胞癌、肝細胞癌腫、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、小児睾丸腫瘍、未分化神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ ａｎａｐｌａｓｔｉｃ）；多形性神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、悪性髄膜腫、悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺の髄様癌、気管支類癌腫、褐色細胞腫、膵島細胞癌、悪性類癌腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、葉状嚢胞肉腫、唾液腺がん、胸腺癌、および膣がんを特に処置する。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を使用して、リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害または異常（例えば、ＴＡＭ関連リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害または異常）を処置することもできる。例えば、ＴＡＭ関連がんは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり得る。例えば、対象は、これに限定されないが：ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；芽球性Ｎ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫：バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小型リンパ球性リンパ腫：皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；エントクロパシー型（Ｅｎｔｃｒｏｐａｔｈｙ－Ｔｙｐｅ）Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫：マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；変換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンストレームマクログロブリン血症などのＴＡＭ関連非ホジキンリンパ腫に罹患していてよい。

別法では、対象は、これに限定されないが、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球欠失型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優位型ＨＬなどのＴＡＭ関連ホジキンリンパ腫に罹患していてもよい。

一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりの方法は、特異的ＴＡＭ関連Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞をベースとするリンパ腫、増殖性障害、または異常に罹患している患者を処置するために有用であり得る。例えば、患者は、特異的ＴＡＭ関連Ｔ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、これに限定されないが：末梢性Ｔ細胞リンパ腫、例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫および末梢性Ｔ細胞リンパ腫－非特定型（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）；未分化大細胞リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ滲出性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小型／中型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、およびリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫：腸症型Ｔ細胞リンパ腫；血液脾臓（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫：リンパ芽球性リンパ腫、鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器または骨髄移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；進行性ＮＫ細胞性白血病；小児期の全身ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ滲出性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；エンテロパシー関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪識脂肪識炎様Ｔ細胞リンパ腫に罹患していてもよい。

一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりの方法は、これに限定されないが、多発性骨髄腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞細胞リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；縦隔大Ｂ細胞リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大Ｂ細胞リンパ腫；原発性体液性リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；ヘアリーセル白血病；分類不可能型脾リンパ腫／白血病；脾臓びまん性赤脾髄小Ｂ細胞リンパ腫；ヘアリーセル白血病突然変異型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；細胞／組織球豊富型大Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫；下肢型原発性皮膚ＤＬＢＣＬ；ＡＬＫ＋大Ｂ細胞リンパ腫；形質芽球リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性で生じる大Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有する分類不可能型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有する分類不可能型Ｂ細胞リンパ腫；結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫；リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫；混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫；またはリンパ球欠失型古典的ホジキンリンパ腫などの特異的ＴＡＭ関連Ｂ細胞リンパ腫または増殖性障害に罹患している患者を処置するために有用であり得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりの方法は、ＴＡＭ関連白血病に罹患している患者を処置するために有用であり得る。例えば、対象は、これに限定されないが：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄性白血病（ＡＭＬの亜型）；Ｔ細胞前リンパ球性白血病（ＴＰＬＬ）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人性Ｔ細胞慢性白血病；大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）などのリンパ球または骨髄由来の急性または慢性ＴＡＭ関連白血病に罹患していてもよい。一部の実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍｌ；最小の細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）に罹患している。

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および方法は、患者において、例えば、（例えば、同じか、または別の対象からの）対照の非がん性組織または対照細胞と比較した場合に、ＡＸＬ、ＭＥＲ、もしくはＴＹＲＯ３、またはそれらの組合せを過剰発現するＴＡＭ関連がんを処置するために有用である。一部の実施形態では、がんは、ＡＸＬを過剰発現する。一部の実施形態では、がんは、ＭＥＲを過剰発現する。代替の実施形態では、がんは、ＭＥＲを異所性発現する。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、乳、結腸、腎臓、皮膚、肺（非小細胞肺がんを含む）、肝臓、胃、ＣＮＳがん（神経膠芽細胞腫を含む）、卵巣、膵臓、前立腺、多形性神経膠芽細胞腫、骨肉腫、甲状腺悪性疾患、横紋筋肉腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、神経鞘腫、およびマントル細胞リンパ腫である。

一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、乳、結腸、腎臓、皮膚、肺（小細胞肺がんを含む）、肝臓、胃、ＣＮＳ（神経膠芽細胞腫を含む）、卵巣、膵臓、前立腺、多形性神経膠芽細胞腫、骨肉腫、甲状腺悪性疾患、横紋筋肉腫、および黒色腫から選択される。

一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、赤血球系白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。

一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、乳がん（例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんおよび三重陰性乳がん）、頭頚部がん、および非小細胞肺がんから選択される。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、例えば、同じ患者または別の対象における非がん組織または細胞と比較した場合に、ＴＡＭキナーゼの過剰発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＡＭキナーゼの異所性発現を有するがんである。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＹＲＯ３タンパク質の過剰発現または異所性発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＴＹＲＯ３の発現をもたらす、ＴＹＲＯ３をコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＹＲＯ３のキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＴＹＲＯ３の過剰発現または異所性発現、あるいは１つもしくは複数の点突然変異を有するＴＹＲＯ３またはＴＹＲＯ３融合タンパク質の発現をもたらすＴＹＲＯ３遺伝子の突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例には：ＡＭＬ、多発性骨髄腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、神経鞘腫、膵臓がん、およびＣＮＳがんが含まれる。ＴＹＲＯ３の発現および／または活性が上昇しているＴＡＭ関連がんの非限定的な態様を表４に列挙する。

ＴＹＲＯ３阻害薬である追加の抗がん薬には、例えば、６ｇ、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＡＳＬＡＮ００２（ＢＭＳ－７７７６０７；（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、ＬＤＣ１２６７（Ｎ－［４－［（６，７－Ｄｉメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド、およびＵＮＣ２０２５（ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］シクロヘキサノール）が含まれる。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬタンパク質の過剰発現または異所性発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＡＸＬの発現をもたらす、ＡＸＬをコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＡＸＬの過剰発現または異所性発現、あるいは１つもしくは複数の点突然変異を有するＡＸＬまたはＡＸＬ融合タンパク質の発現をもたらす、ＡＸＬ遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例には：ＡＭＬ、ＣＭＬ、Ｂ－ＣＬＬ、肺がん、神経膠芽細胞腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、食道がん、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮細胞癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経鞘腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、骨肉腫、腎臓がん、ＰＨ＋ＣＭＬ、非小細胞肺がん、三種陰性転移性乳がん、およびＨＥＲ２＋乳がんが含まれる。ＡＸＬの発現および／または活性が上昇しているＴＡＭ関連がんの非限定的な態様を表５に列挙する。

ＡＸＬ阻害薬である追加の抗がん薬には、例えば、ボジチニブ（ＳＫＩ－６０６、ＰＦ－５２０８７６５、Ｂｏｓｕｌｉｆ）、ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４；Ｒ４２８）、クリゾチニブ（ＰＦ－２３４１０６６、Ｘａｌｋｏｎ）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ－７７７６０７；ＡＳＬＡＮ００２）、ＬＹ２８０１６５３（メレスチニブ）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ－９０７３５１、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ＮＰＳ－１０３４（２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］－１，５－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）、ＬＤＣ１２６７（Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド）、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＳＧＩ－７０７９（［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－ｙｌ）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル）、デュベルマチニブ（ｄｕｂｅｒｍａｔｉｎｉｂ）（ＴＰ－０９０３）、ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－ｙｌ）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－ｙｌ］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、３－［３－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオンヒドロクロリド（Ｓ４９０７６）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８、Ｓｕｔｅｎｔ）、ならびに１２Ａ１１、Ｍａｂ１７３、ＹＷ３２７．６Ｓ２、Ｄ９、およびＥ８のモノクローナル抗体が含まれる。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＭＥＲタンパク質の過剰発現または異所性発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＭＥＲの発現をもたらす、ＭＥＲをコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＭＥＲのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＭＥＲの過剰発現または異所性発現、あるいは１つもしくは複数の点突然変異を有するＭＥＲまたはＭＥＲ融合タンパク質の発現をもたらす、ＭＥＲ遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例には：ＡＭＬ、ＡＬＬ（Ｂ－ＡＬＬ、Ｔ－ＡＬＬ）、肺がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、および乳がんが含まれる。ＭＥＲの発現および／または活性が上昇しているＭＥＲ関連がんの非限定的な態様を表６に列挙する。

ＭＥＲ阻害薬である追加の抗がん薬には、例えば、フォレチニブ、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＳＬＡＮ００２；ＢＭＳ－７７７６０７）、［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、デュベルマチニブ（ＴＰ－０９０３）、ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、および３－［３－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオンヒドロクロリド（Ｓ４９０７６）が含まれる。

式Ｉの化合物のサブセット、すなわち、式ＩＶの化合物は、実施例Ｅおよび表Ｅ１において実証されているように、予想外にも、式Ｉの他の化合物と比べて低いＭＤＲ１流出比を有することが見い出され、式ＩＶの化合物が式Ｉのそのようなある特定の化合物と比較して上昇した脳透過性を有するであろうことを示す。一実施形態では、式ＩＶの化合物には、実施例１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７および５８の次の化合物：

N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(4-クロロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-N-(5-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-イソペンチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

1-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(5-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

5-(4-フルオロフェニル)-N-(5-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((7-フルオロ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((7-フルオロ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((6-エトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((7-エトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

N-(5-((3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;および

N-(6-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;

ならびにその薬学的に許容できる塩が含まれる。

したがって、一部の実施形態では、本明細書では、そのような処置を必要とする患者において、ＣＮＳがんを処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部のそのような実施形態では、式ＩＶの化合物は、実施例１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７および５８の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩から選択される。

「ＣＮＳがん」または「ＣＮＳのがん」という用語は、本明細書で互換的に使用する場合、脳のがん（頭蓋内腫瘍としても公知）、脊髄のがん、ならびに脳および脊髄周囲の髄膜のがんを含むＣＮＳのがん（すなわち、悪性腫瘍）を指す。

一実施形態では、ＣＮＳがんは、転移性脳腫瘍である。転移性脳腫瘍は、対象が少なくとも１つの脳転移を発生させた本明細書に記載のいずれかのがんの結果であり得る。一実施形態では、ＣＮＳがんは、少なくとも１つの脳転移を伴う神経芽細胞腫である。

「転移」という用語は、がん細胞の、それらが最初に形成された場所（原発部位）から対象における１つまたは複数の他の部位（１つまたは複数の二次部位）までの広がりを指す、当技術分野で公知の用語である。転移において、がん細胞は、元の（原発性）腫瘍から離脱し、血液またはリンパ系を通って移動し、身体の他の器官または組織において新たな腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。新たな転移性腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または類似のがん細胞を含む。二次部位では、腫瘍細胞は、増殖し、この遠位部位における二次腫瘍の成長またはコロニー形成を始め得る。

本明細書で使用する「転移性がん」（「二次がん」としても公知）という用語は、１つの組織型に起源を持つが、その後、（原発性）がんの起源の外側の１つまたは複数の組織に広がるがんの種類を指す。転移性脳腫瘍は、脳内のがん、すなわち、脳以外の組織に起源を持ち、脳に転移したがんを指す。

一実施形態では、ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍である。原発性脳腫瘍は、脳または脊椎で発生し、集合的に神経膠腫として公知である腫瘍である。「神経膠腫」という用語は、ＣＮＳに存在するグリア細胞に起源を持つ腫瘍を説明するために使用される。脳腫瘍のＷＨＯ分類によれば、神経膠腫は、細胞活性および侵攻性により、グレードＩ（良性ＣＮＳ腫瘍）およびグレードＩＩ～ＩＶ（悪性ＣＮＳ腫瘍）を含むスケールでグレード分けされる。

グレードＩ神経膠腫（毛様細胞性星状細胞腫）：典型的には、小児の小脳および脳幹において、時に大脳半球において出現し、成長が遅い。グレードＩは、成人において出現し得る。これらは良性（ＷＨＯグレードＩ）であるが、この疾患を治癒させることの難しさは、罹患率の高い挙動でその成長を悪性にする（Ｒｏｓｔａｍｉ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）．２０１７；１５９（１１）：２２１７～２２２１）。

グレードＩＩ神経膠腫（低グレード神経膠腫）：星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および混合神経膠星状細胞腫を含む。グレードＩＩ神経膠腫は、典型的には、若年成人（２０代～５０代）において出現し、大脳半球において最も頻繁に見られる。これらの腫瘍の浸潤性の性質により、再発が起こり得る。一部のグレードＩＩ神経膠腫は、再発し、より侵攻性の腫瘍（グレードＩＩＩまたはＩＶ）に進化する。

グレードＩＩＩ神経膠腫（悪性神経膠腫）：未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、および未分化混合神経膠星状細胞腫を含む。グレードＩＩＩ腫瘍は、侵攻性の高グレードのがんであり、触手のような突起を用いて脳組織近くに浸潤し、外科的完全切除をより難しくしている。

グレードＩＶ神経膠腫：多形性神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）および神経膠肉腫を含み、（ＧＢＭ）は、悪性神経膠腫である。ＧＢＭは、最も侵攻性かつ最も一般的な原発性脳腫瘍である。多形性神経膠芽細胞腫は、通常は急速に広がり、触手のような突起を用いて脳の他の部分に浸潤し、外科的完全切除をより難しくしている。神経膠肉腫は、悪性がんであり、神経膠腫性および肉腫性の成分からなる神経膠芽細胞腫として定義される。

一実施形態では、ＣＮＳがんは、末梢神経系がんである。一実施形態では、末梢神経系がんは、神経芽細胞腫である。

それを必要とする患者において、がん（例えば、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がん）を処置するための方法であって、（ａ）患者においてがんがＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方であるかどうかを決定するステップと、（ｂ）がんがＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方であると決定された場合には、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

本明細書では、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に開示の例示的なＴＡＭ関連がんのいずれか）、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に開示の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか）、または両方と診断されているか、またはそれらを有すると同定されている患者を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法およびまたは外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、以前に投与された少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

一部の実施形態では、本明細書では、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方）と診断されている（または有すると同定されている）患者を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、患者は、患者または患者からの生検サンプルにおけるＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の検査またはアッセイの使用を介してか、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことにより、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、検査またはアッセイを、キットとして提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）、化学療法、放射線療法およびまたは外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

それを必要とする患者またはＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載のＴＡＭ関連がんのいずれか）、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載のｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか）、もしくは両方を有すると同定もしくは診断されている患者におけるがんの処置において使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者においてがんを処置するための医薬を製造するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。一部の実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんである。一部の実施形態では、がんは、ｃ－Ｍｅｔ関連がんである。一部の実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんおよびｃ－Ｍｅｔ関連がんの両方である。一部の実施形態では、患者は、例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を介して、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、患者は、例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有するがんを有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、本明細書では、そのような処置を必要とする患者においてＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を処置するための方法であって、ａ）例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現および／または活性の異常（例えば、上昇）を検出するステップと、ｂ）ａ）の後に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップとを含む方法を提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に治療されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、患者は、その患者が、例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する。一部の実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書において提供する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または組成物の１種または複数で処置されるべきことを示している。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

患者を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、その患者が例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有するがんを有することを示す臨床記録を有する患者に投与するステップを含む方法も提供する。患者が例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有するがんを有することを示す臨床記録を有する患者において、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を処置するための医薬を製造するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。これらの方法および使用の一部の実施形態はさらに、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性を有するかどうか（例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）を決定するために、患者から得られたサンプル（例えば、生検サンプル）でアッセイを行うステップと、患者の臨床ファイル（例えば、コンピューター読取り可能媒体）に、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現および／または活性を有すると同定されているという情報を記録するステップとを含み得る。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

本明細書では、それを必要とする患者を処置する方法も提供する。本方法は、対象が、例えば、同じ患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有するかどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む。本方法はまた、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有する（例えば、同じ患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）と決定された患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法）も提供する。一部の実施形態はさらに、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、選択された治療を投与するステップを含み得る。例えば、選択された処置は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与を含み得る。一部の実施形態はさらに、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現および／または活性の異常（例えば、上昇）を有するかどうか（例えば、同じ患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）を決定するために、患者から得られたサンプル（例えば、生検サンプル）でアッセイを行うステップと、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性を有すると決定された患者を、それぞれＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定および診断するステップとを含み得る。一部の実施形態では、患者は、患者または患者からの生検サンプルにおいてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を介して、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、本明細書に記載か、または当技術分野で公知のがんである。一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、本明細書に記載か、または当技術分野で公知のがんである。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法、および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

本明細書では、患者のために処置を選択する方法であって、患者が、例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有するかどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む方法も提供する。一部の実施形態はさらに、選択された処置を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に投与するステップを含む。例えば、選択された処置は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

処置のために患者を選択する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者を選択、同定、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与を含む処置のために患者を選択するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、患者を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断するステップは、患者が、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有する（例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）かどうかを、それぞれＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含み得る。一部の実施形態では、処置を選択する方法を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方の様々な処置の投与を含む臨床試験の一部として使用することができる。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は含まれない。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、アッセイを、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性の異常を有するかどうかを決定するために使用することができる。一部の実施形態では、サンプルは、患者からの生体サンプルまたは生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル）である。一部の実施形態では、患者は、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有することが疑われる患者、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方の１つまたは複数の症状を有する患者、および／またはＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を発症するリスクが上昇している患者である。

本明細書に記載のいずれかの方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の追加の治療または治療薬、例えば、同じか、または異なる作用機序により作用する薬剤から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗がん薬と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１～５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～１０；ｉｉ）実施例番号１１～２０；ｉｉｉ）実施例番号２１～３０；ｉｖ）実施例番号３１～４０；ｖ）実施例番号４１～４９；ｖｉ）実施例番号５０～５８またはその薬学的に許容できる塩から選択される。

追加の抗がん薬の非限定的な例には、免疫療法薬を含む免疫標的薬、抗ウイルス薬、キナーゼ－標的治療薬、抗ウイルスウイルスワクチン、抗ホルモン薬、シグナル伝達経路阻害薬、化学療法薬または他の抗がん薬、血管新生阻害薬、および放射線療法が含まれる。

本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか１種または複数を、本化合物と共に単一の剤形で組み合わせることもできるし、または本化合物および少なくとも１種の追加の抗がん薬を、同時に、または連続的に、別々の剤形として投与することもできる。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、２８日周期で、連続する２８日間、毎日投与する。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、免疫療法薬を含む免疫標的薬と組み合わせることができる。

「免疫療法薬」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫系の制御因子の発現および／または活性を上昇させ得る。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫系の制御因子の発現および／または活性を低下させ得る。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫細胞を動員する、および／またはその活性を増強し得る。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害薬」または「チェックポイント阻害薬」という用語は、１種または複数のチェックポイントタンパク質の発現および／または活性を全部、または部分的に低下させる、阻害する、干渉する、または調節する分子を指す。一部の実施形態では、免疫療法は、１種または複数の免疫チェックポイント阻害薬を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）またはＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌｌモノクローナル抗体）である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害薬は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、またはピジリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））、ＭＥＤＩ４７３６、またはＭＰＤＬ３２８０Ａである。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害薬は、低分子（例えば、米国特許出願第２０１８／３０５３１３号およびＷＯ２０１８／１９５３２１に開示のもの）である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）およびＰＦ－０５０８２５６６（ＰＦ－２５６６））、ＣＤ２７（例えば、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）、ＣＤ４０（例えば、ＣＰ－８７０，８９３）、ＯＸ４０、ＴＩＭ－３、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、およびＶＩＳＴＡを標的とし得る。免疫チェックポイント阻害薬の追加の非限定的な例には、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ＰＦ０５０８２５６６、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ＰＤＲ００１ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＭＥＤＩ６４６９、ガルニセルチブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、リリルマブ、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、ランブロイズマブ（ｌａｍｂｒｏｉｚｕｍａｂ）、ＣＣ９０００２、ＢＭＳ－９３６５５９、およびＭＧＡ２７１が含まれる。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせ、ここで、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１日または複数日で投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を２８日周期で連続する２８日間、毎日投与する。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせ、ここで、免疫チェックポイント阻害薬を週１回投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２週ごとに投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を３週ごとに投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を４週ごとに投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１日目に投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１および７日目に投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１、７および１４日目に投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１、７、１４および２１日目に投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１、７、１４および２８日目に投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を２８日周期で連続する２８日間、毎日投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を静脈内注入により投与する。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせ、ここで、免疫チェックポイント阻害薬を周期１から１３までの１日目に投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を２８日周期で連続する２８日間、毎日投与する。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、またはナチュラルキラー細胞療法）である。一部の実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１～１０８）である。一部の実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。一部の実施形態では、細胞免疫療法はＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。一部の実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕａｂ）（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（ｄｉｎｕｔｉｘｉｍａｂ）（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、抗体－薬物コンジュゲートである。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。

一部の実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。

一部の実施形態では、免疫療法薬には、毒素が含まれる。一部の実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、サイトカイン療法である。一部の実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法またはエリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法である。一部の実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。一部の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、阻害性核酸ベースの免疫療法薬（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、阻害性核酸ベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．１０（１１）：３１４６～５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。一部の実施形態では、免疫療法薬は、腫瘍融解性ウイルス療法である。一部の実施形態では、腫瘍融解性ウイルス療法は、タリモジンラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、がんワクチンである。一部の実施形態では、ワクチンは、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはヴィアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。

一部の実施形態では、免疫療法薬は、ペプチドワクチンである。一部の実施形態では、ペプチドワクチンは、ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個別化ネオアンチゲンワクチンである（例えば、Ｏｔｔら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７～２２１；Ｓａｈｉｎら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２～２２６を参照されたい）。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。一部の実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍら（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。

一部の実施形態では、免疫標的薬は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル－Ｔから選択される。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用するために企図される適切な抗ウイルス薬は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（ＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害薬、および他の抗ウイルス薬を含み得る。

例示的な適切なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）；ＢＣＨ－１０６５２；エミトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］；ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６，－ジアミノ－プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が含まれる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）；ＰＮＵ－１４２７２１；ＡＧ－１５４９；ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）；ならびに（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）およびＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害薬には、サクイナビル（Ｒｏ３１－８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ－５３８）；インジナビル（ＭＫ－６３９）；ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）；アムプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）；ＤＭＰ－４５０；ＢＭＳ－２３２２６２３；ＡＢＴ－３７８；およびＡＧ－１ ５４９が含まれる。他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１つまたは複数のシグナル伝達経路により影響を受けるがんなどの疾患を処置するための１種または複数の他のキナーゼ阻害薬と組み合わせて使用することができる。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法で処置されるべき患者は、併用療法の投与前に、追加の抗がん薬で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法で処置されるべき患者は、単独か、または本明細書に記載の併用療法と組み合わせて使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の投与前に、少なくとも１種の追加の抗がん薬で治療されたことがある。ある特定の実施形態では、単独治療としての、または本明細書に記載の併用療法での式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物で処置されるべき患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対する薬物抵抗性を発生させたことがあるか、またはそれに対して難治性であるがんを有する。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、がんを処置するために、次のキナーゼ：ＰＩＭ（ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３）、ＩＤＯ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３、ＴＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦａＲ、ＰＤＧＦＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－ＭＥＴ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、ＦＡＫ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、およびＢ－Ｒａｆの１種または複数の阻害薬と組み合わせることができる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、化学療法薬などの１種または複数の追加の抗がん薬と組み合わせて使用することもできる。例示的な化学療法薬には、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレアート、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロネートのいずれかが含まれる。

一部の実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路のキナーゼ阻害薬（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路のキナーゼ阻害薬（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、ならびに他のキナーゼ阻害薬、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、セマキサニブ、（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。

ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、またはベムラフェニブと組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の組合せは、それぞれビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、またはベムラフェニブに対して抵抗性である腫瘍の増感をもたらす。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ビニメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ビニメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）エンコラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）エンコラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セルメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セルメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ソラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ソラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）トラメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）トラメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ベムラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ベムラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

上記の組合せのそれぞれで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬を、がんの処置のために同時に、別々に、または連続的に使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化することができ、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である。本明細書では、そのような組合せを含む医薬組成物も提供する。本明細書では、がん（例えば、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連がん）を処置するための医薬を調製するための、そのような組合せの使用も提供する。本明細書では、そのような組合せを、同時に、別々に、または連続的に使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品；およびそれを必要とする患者においてがんを処置する方法も提供する。

がんを有する個体を処置する方法であって、がん（例えば、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連がん）を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の本組合せのいずれかを投与するステップを含む方法も提供する。

本明細書では、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連を有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の本組合せのいずれかを投与するステップを含む方法も提供する。

ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、本明細書に記載のＥＧＦＲ阻害薬のいずれか）と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の組合せは、ＥＧＦＲ阻害薬に対する抵抗性を有するがん細胞またはｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を有するがん細胞の増殖の有効な減少をもたらす。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）エルロチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ラパチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ゲフィチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のセツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のパニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のエルロチニブ、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のラパチニブ、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のゲフィチニブ、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

免疫チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の組合せは、免疫チェックポイント阻害薬療法に対する腫瘍の増感をもたらす。例えば、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、樹状細胞依存性抗原提示の増加、ＮＫ細胞応答の増大、Ｔ細胞移動の増大、免疫刺激サイトカインの産生をもたらす１型マクロファージの増加、ならびに先天および適応免疫応答の両方の増強の１つまたは複数（例えば、２、３、４、または５つ）をもたらし得る。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）、およびその任意の組合せからなる群から選択される追加の抗がん薬とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のセミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のアテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のアベルマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のデュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。

一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。血管新生阻害薬は、一部の腫瘍において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせると有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害薬が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブおよびアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害薬および他の抗血管新生阻害薬には、これに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、およびバンデタニブが含まれる。

放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ素療法、体外照射療法、およびラジウム２２３療法が含まれる。

外科手術の非限定的な例には、例えば、観血手術または最小侵襲手術が含まれる。外科手術には、例えば、腫瘍全体の切除、腫瘍の減量、または対象において疼痛もしくは圧を引き起こしている腫瘍の切除が含まれ得る。がんを有する患者において観血手術および最小侵襲手術を行う方法は、当技術分野で公知である。

したがって、本明細書では、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、がんを処置するために同時に、別々に、または連続的に使用するための（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含むがんを処置するための医薬組合せを投与するステップを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である方法も提供する。

本明細書では、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん療法とを含むがんを処置するための医薬組合せを投与するステップを含み、ここで、療法が放射線療法および外科手術から選択される方法も提供する。一部の実施形態では、追加の抗がん療法は放射線療法である。一部の実施形態では、追加の抗がん療法は外科手術である。

一部の実施形態では、追加の抗がん薬には、がんがＴＡＭ関連がんである際のがんの標準治療である上記で列挙した療法または治療薬のいずれか１つが含まれる。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、追加の抗がん薬は、免疫療法薬である。一部の実施形態では、免疫療法薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）またはＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌｌモノクローナル抗体）である。

一部の実施形態では、本明細書において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与するステップを含む、がんを処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、免疫療法には、１種または複数の免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤＲ００１または本明細書に記載の他の例示的な免疫チェックポイント阻害薬のいずれか）が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）、ＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）、ＮＯＸ２阻害薬、Ａ２Ａ４阻害薬、Ｂ７－Ｈ３阻害薬（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４阻害薬（例えば、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、例えば、Ｄａｎｇａｊら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７３（１５）：４８２０～４８２９、２０１３に記載のもの）、ＩＤＯ阻害薬（例えば、コプチシン、１－メチル－Ｄ－トリプトファン、ＮＬＧ－９１９、インドキシモド、１－ＤＬ－メチルトリプトファン、またはＢｒａｓｔｉａｎｏｓら、ＪＡＣＳ １２８（５０：１６０４６～１６０４７、２００６に記載の阻害薬）、ＴＩＭ３阻害薬、ＬＡＧ３阻害薬（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６）、ＴＩＧＩＴ阻害薬、ＢＴＬＡ阻害薬、ＶＩＳＴＡ阻害薬（例えば、１１４１ＰＤＣＡ－１７０）、ＩＣＯＳ阻害薬、ＫＩＲ阻害薬（例えば、リリルマブ）、ＣＤ３９阻害薬、ＳＩＧＬＥＣ７阻害薬、またはＳＩＧＬＥＣ９阻害薬である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害薬は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、またはＳａｎｔｕｌｌｉ－Ｍａｒｏｔｔｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３（２１）：７４８３～７４８９、２００３に記載のアプタマーである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ピジリズマブ、または１１４１ＰＤＣＡ－１７０である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１～５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～１０；ｉｉ）実施例番号１１～２０；ｉｉｉ）実施例番号２１～３０；ｉｖ）実施例番号３１～４０；ｖ）実施例番号４１～４９；ｖｉ）実施例番号５０～５８またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、本明細書において、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、患者をさらに電離放射線で処置する方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、ＡＸＬを過剰発現する。一部の実施形態では、がんは、Ｂ－ＲＡＦ突然変異を有さない。一部の実施形態では、がんはＢ－ＲＡＦ突然変異を有する。一部の実施形態では、がんはＲＡＳ突然変異を有する。一部の実施形態では、がんはＥＧＦＲ突然変異を有する。一部の実施形態では、がんはＭＥＲを過剰発現する。一部の実施形態では、がんは肺癌である。一部の実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、がんは結腸がんである。一部の実施形態では、がんは前立腺がんである。一部の実施形態では、がんは黒色腫である。一部の実施形態では、がんは急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。

本明細書に記載のとおりの併用療法は、本明細書に記載の疾患または障害を有する患者に療法を投与する順序について制限なく投与することができる。したがって、一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を対象に、第２の治療薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、または続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、第２の治療薬（例えば、本明細書に記載の抗がん薬のいずれか）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、または続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。

一部の実施形態では、本明細書において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することにより、がんを抗有糸分裂薬に対して増感させるステップを含む、がんを処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、抗有糸分裂薬は、ドセタキセルなどのタキサンベースの化学療法薬である。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して原発性または後天性抵抗性を有する患者を処置するための他の薬剤と組み合わせて使用することができる。

がんを処置するための本明細書に開示の方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、単剤治療として使用することができる。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、がんにおいて少なくとも１種の追加の抗がん薬に対する抵抗性を克服するために使用することができる。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、がんが抵抗性を発生させている少なくとも１種の追加の抗がん薬と組み合わせて使用する。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対する抵抗性を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬と組み合わせて使用する。

本明細書で使用する場合、「抵抗性」という用語は、がんが標的治療または免疫療法に応答し得ないという臨床シナリオを指す。例えば、がんの抵抗性を、例えば、対象における腫瘍負荷の増加速度の低下、対象における腫瘍負荷の減少の欠如、患者において同じ治療効果を達成するために必要とされる治療薬の投薬量の経時的な増加、および単剤療法としての治療薬の以前の投与と同じ治療効果を達成するための追加の抗がん薬の同時投与の必要性により観察することができる。

本明細書で使用する場合、内因性抵抗としても公知の「原発性抵抗」という用語は、がんが標的治療または免疫療法に応答し得ない、すなわち、がんが、ある治療に対して、その治療に以前に暴露されたことがないのに抵抗性であるという臨床シナリオを指す。

本明細書で使用する場合、「後天性抵抗性」という用語は、がんが当初は標的治療または免疫療法に対して応答したが、ある期間の後に、そのがんがその処置に対する応答を停止している（例えば、がんが再発および進行している）という臨床シナリオを指す。

がんを処置するための本明細書に開示の方法の一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を単剤治療として使用することができる。

がんを処置するための本明細書に開示の方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、標的治療薬）の１種または複数に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、少なくとも１種の追加の抗がん薬との組合せとして使用することができる。

標的治療薬には、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＯＳ、ｃ－Ｋｉｔ、またはＦｌｔ－３に対する、ならびにＢｃｒ－ＡｂｌおよびＥＭＬ４－Ａｌｋなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害薬または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害薬には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびナザルチニブ（例えば、米国特許第１０，１９５，２０８号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９（１４）：６６７１～６６８９、２０１６を参照されたい）が含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害薬には、これに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブおよびネラチニブが含まれる。ＥＧＦＲに対する抗体には、これに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブおよびネシツムマブが含まれる。ｃ－Ｍｅｔの阻害薬を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる。ｃ－ＭＥＴ阻害薬には、オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ、およびＩＮＣ－２８０が含まれる。ＦＧＦＲに対する阻害薬には、これに限定されないが、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＮＪ－４２７５６４９３、およびＤｅｂｉｏｌ３４７が含まれる。Ｔｒｋに対する阻害薬には、これに限定されないが、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１）、およびエントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する阻害薬には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、およびポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対するものには、クリゾチニブが含まれる。

一部の実施形態では、本明細書では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物ではない第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処理する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一部の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬は、エルロチニブまたはラパチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＰＩ３Ｋα阻害薬である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害薬は、アルペリシブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、Ｕ０１２６、またはＰＤ３２５９０１である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＦＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＡＬＫ阻害薬である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＩＧＦＲ１阻害薬である。一部の実施形態では、がんは、乳がん（例えば、三種陰性乳がん）、頭頚部がん（例えば、扁平上皮細胞頭頚部がん）、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、食道扁平上皮細胞癌、または黒色腫である。

一部の実施形態では、本明細書では、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、ＥＧＦＲ抗体で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与されたＥＧＦＲ抗体の組合せで処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与されたＥＧＦＲ抗体を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一部の実施形態では、がんは、乳がん、頭頚部がん、または非小細胞肺がんである。

一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物ではない第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）前記がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、患者または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、前記患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現するかどうかを決定するステップは、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ、例えば、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲおよび／またはＴＹＲＯ３および／またはｃ－Ｍｅｔの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有する（例えば、患者または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）かどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんはＡＸＬを過剰発現する。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＴＹＲＯ３を過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する。一部の実施形態では、本方法はさらに、患者からサンプルを得るステップを含む。一部の実施形態では、サンプルは、生検サンプルである。一部の実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬は、エルロチニブまたはラパチニブである。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＰＩ３Ｋα阻害薬である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害薬は、アルペリシブである。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、Ｕ０１２６、またはＰＤ３２５９０１である。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＦＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＡＬＫ阻害薬である。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＩＧＦＲ１阻害薬である。一部の実施形態では、がんは、乳がん（例えば、三重陰性乳がん）、頭頚部がん（例えば、扁平上皮細胞頭頚部がん）、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、食道扁平上皮細胞癌、または黒色腫である。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に処方されたキナーゼ阻害薬を別々の投薬で任意の順序で連続的に投与する。

一部の実施形態では、本明細書において、がんを有する対象を処置する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１つまたは複数の用量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物ではない第１のキナーゼ阻害薬を以前に投与された対象から得られたサンプル中のがん細胞が、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、対象または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を単剤治療として、または以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬と組み合わせて、対象に投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＡＸＬを過剰発現する。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＴＹＲＯ３を過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬は、エルロチニブまたはラパチニブである。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＰＩ３Ｋα阻害薬である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害薬は、アルペリシブである。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、Ｕ０１２６、またはＰＤ３２５９０１である。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＦＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＡＬＫ阻害薬である。一部の実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＩＧＦＲ１阻害薬である。一部の実施形態では、がんは、乳がん（例えば、三重陰性乳がん）、頭頚部がん（例えば、扁平上皮細胞頭頚部がん）、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、食道扁平上皮細胞癌、または黒色腫である。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に処方されたキナーゼ阻害薬を、別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。

がんを処置するための本明細書に開示の方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、化学療法に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、単剤治療として使用することができる。

がんを処置するための本明細書に開示の方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、化学療法薬に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、化学療法薬との組合せとして使用することができる。

一部の実施形態では、本明細書では、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、化学療法薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された化学療法薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、化学療法薬は、タキサンベースの化学療法（例えば、ドセタキセル）、デキサメタゾン、およびシタラビンから選択される。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、以前に投与された化学療法薬と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された化学療法薬を、別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一部の実施形態では、がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。

一部の実施形態では、本明細書では、化学療法薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）前記がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、患者または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、前記患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するかどうかを決定するステップは、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ、例えば、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲおよび／またはＴＹＲＯ３および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常を有するかどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む。一部の実施形態では、本方法はさらに、患者からサンプルを得るステップを含む。一部の実施形態では、サンプルは、生検サンプルである。一部の実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された化学療法薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、化学療法薬は、タキサンベースの化学療法（例えば、ドセタキセル）、デキサメタゾン、およびシタラビンから選択される。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、以前に投与された化学療法薬と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された化学療法薬を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一部の実施形態では、がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。

一部の実施形態では、本明細書において、がんを有する対象を処置する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１つまたは複数の用量の化学療法薬を以前に投与された対象から得られたサンプル中のがん細胞が、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、対象または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を単剤治療として、または以前に投与された化学療法薬または異なる化学療法薬との組合せで投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ＡＸＬを過剰発現する。一部の実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ＴＹＲＯ３を過剰発現する。一実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された化学療法薬の組合せで処置する。一部の実施形態では、化学療法薬は、タキサンベースの化学療法（例えば、ドセタキセル）、デキサメタゾン、およびシタラビンから選択される。一部の実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、患者を、以前に投与された化学療法薬と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物で処置する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および以前に投与された化学療法薬を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一部の実施形態では、がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。

本明細書では、（ｉ）がんを処置するために同時に、別々に、または連続的に使用するための（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の例示的な追加の抗がん薬のいずれか）とを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、それを必要とする患者においてがんを処置するための医薬組合せ；（ｉｉ）そのような組合せを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを処置するための医薬を調製するためのそのような組合せの使用；ならびに（ｉｖ）そのような組合せを、同時に、別々に、または連続的に使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品；ならびにそれを必要とする患者においてがんを処置する方法も提供する。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、がんはＴＡＭ関連がんである。

「医薬組合せ」という用語は、本明細書で使用する場合、１種以上の活性成分の混合または組合せから生じる医薬療法を指し、活性成分の固定および非固定の組合せの両方を含む。「固定の組合せ」という用語は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、化学療法薬）の両方を、単一の組成物または投薬の形態で同時に患者に投与することを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、化学療法薬）を別々の組成物または投薬として製剤化し、それらを同時に、別々に、または連続的に様々な介在時限で、それを必要とする患者に投与することができ、ここで、そのような投与が患者の身体において２種以上の化合物の有効な濃度をもたらすようにすることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。

したがって、本明細書では、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、がんを処置するために同時に、別々に、または連続的に使用するための（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、がんを処置するための医薬組合せを投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および追加の抗がん薬を、別々の投薬として同時に投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および追加の抗がん薬を、別々の投薬として、任意の順序で連続的に、一緒に治療有効量で、例えば毎日か、間欠的な投薬で投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および追加の抗がん薬を同時に、組み合わせた投薬として投与する。

したがって、本明細書では、それを必要とする患者においてがんの転移を阻害する、予防する、その予防を補助する、またはその症状を減少させるための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。そのような方法は、本明細書に記載のがんの１つまたは複数の処置において使用することができる。一部の実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方である。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、免疫療法を含む追加の抗がん薬と組み合わせて使用する。

ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると選択する、同定する、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると選択された、同定された、または診断された患者に投与するステップとを含む方法も提供する。ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者に投与するステップを含む方法も提供する。ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクの低下は、処置前に患者において転移または追加の転移が発生するリスクと比較するか、または処置を受けていないか、もしくは異なる処置を受けている、同様か、または同じＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者または患者集団と比較することができる。

「転移が発生するリスク」という語句は、原発性腫瘍を有する対象または患者が、設定された期間にかけて対象または患者において原発性腫瘍から遠位の部位で追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発生させるリスクを意味し、ここで、追加の腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。がんを有する対象または患者において転移が発生するリスクを低下させる方法は本明細書に記載されている。

「追加の転移が発生するリスク」という語句は、原発性腫瘍および原発性腫瘍から遠位の部位に１つまたは複数の追加の腫瘍を有する対象または患者（ここで、１つまたは複数の追加の腫瘍は原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む）が、原発性腫瘍から遠位に１つまたは複数のさらなる腫瘍を発生させるリスクを意味し、ここで、さらなる腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。追加の転移が発生するリスクを低下させる方法は本明細書に記載されている。

細胞（例えば、哺乳類細胞）においてＴＡＭキナーゼ活性を阻害する、および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏであり、ここで、本方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ＴＡＭキナーゼ活性および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞（例えば、ヒトがん細胞）である。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載のとおりの任意のがんである。一部の実施形態では、がん細胞は、ＴＡＭ関連がん細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、ｃ－Ｍｅｔ関連がん細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、ＴＡＭ関連がん細胞およびｃ－Ｍｅｔ関連がん細胞の両方である。

一部の実施形態では、哺乳類細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一部の実施形態では、哺乳類細胞はｉｎ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、哺乳類細胞はｅｘ ｖｉｖｏである。

本明細書では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。

本明細書では、それを必要とする対象において免疫寛容を低下させる方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。本明細書で使用する場合、「免疫寛容」という用語は、例えば、対照（例えば、がんを有さない同様の対象における対応レベル））と比較した場合に、対象における（例えば、対象の固形腫瘍における）抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による腫瘍関連抗原のプロセシング、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞に対する抗原の提示、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の活性化および増殖、ならびにＴ細胞応答の維持の１つまたは複数の低下（例えば、１％～約９９％の低下、または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）を指す。これらの方法の一部の実施形態では、対象は、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なＴＡＭ関連がんのいずれか）、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか）、または両方）を有すると同定または診断されている。一部の例では、対象における免疫寛容の低下は、対象における（例えば、対象から得られた血液または生検サンプルを含むサンプルにおける）骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）（例えば、ＣＤ３３、ＣＤ１４、および低レベルのＨＬＡ ＤＲの発現により特徴づけられる細胞）のレベルの約１％～約９９％（例えば、約１％～約９５％、約１％～約９０％、約１％～約８５％、約１％～約８０％、約１％～約７５％、約１％～約７０％、約１％～約６５％、約１％～約６０％、約１％～約５５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約９９％、約５％～約９０％、約５％～約８５％、約５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１０％、約１０％～約９９％、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％）の低下（例えば、処置の投与前の（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかの投与前の）対象におけるＭＤＳＣのレベルと比較した場合に）を観察することにより検出することができる。

一部の例では、対象における免疫寛容の低下は、対象における（例えば、対象から得られた血液または生検サンプルを含むサンプルにおける）Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、およびＣＤ２５の発現により特徴づけられる細胞）のレベルの約１％～約９９％（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）の低下（例えば、処置の投与前の（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかの投与前の）対象におけるＴｒｅｇのレベルと比較した場合に）を観察することにより検出することができる。

一部の例では、対象における免疫寛容の低下は、対象における（例えば、対象から得られた血液または生検サンプルを含むサンプルにおける）ＣＤ８０／ＣＤ８６の発現の減少を伴う樹状細胞のレベルの約１％～約９９％（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）の低下（例えば、処置の投与前の（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかの投与前の）対象におけるＣＤ８０／ＣＤ８６の発現の減少を伴う樹状細胞のレベルと比較した場合に）を観察することにより検出することができる。ＭＤＳＣ、Ｔｒｅｇ、およびＣＤ８０／ＣＤ８６の発現の減少を伴う樹状細胞のレベルを検出するための例示的な方法には、蛍光補助細胞ソーティングおよび免疫蛍光顕微鏡検査法が含まれる。

本明細書では、それを必要とする対象において血管新生を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、血管新生は、腫瘍血管新生であり、対象は、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方）を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、これらの方法は、新生血管の発生率の低下（例えば、１％～約９９％の低下、または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）（例えば、プラセボまたは異なる処置を投与された同様の対象における、同様の期間にわたる新生血管の発生率と比較した場合に）をもたらす。新生血管の形成を検出するための例示的な方法には、ドップラー超音波（例えば、カラードップラーフローイメージング）、超音波誘導拡散光トモグラフィ、ＭＲＩ、潅流ＣＴ（機能マルチ検出器列ＣＴ（ｆ－ＭＤＣＴ）とも呼ばれる）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、動的ＭＲＩ、動的感受性コントラスト増強ＭＲＩ（ＤＳＣ－ＭＲＩ）、およびＴ１重み付き動的ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）が含まれる。新生血管の形成（血管新生）を検出するために使用することができる非限定的な方法は、Ｊｅｓｗａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ５（１）：１３１～１３８、２００５に記載されている。

本明細書では、それを必要とする対象において治療薬に対する抵抗性を抑制する（例えば、低下させる、例えば、１％～約９９％の低下、または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）方法であって、対象に、治療有効量の（ｉ）本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または医薬組成物のいずれかと、（ｉｉ）化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬からなる群から選択される治療薬とを投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の例では、ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬、例えば、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。これらの方法の一部の例では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物、および治療薬を、実質的に同時に対象に投与する。これらの方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物、および治療薬を、単一の剤形で製剤化する。これらの方法の一部の実施形態では、（ｉ）本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与し、その後、（ｉｉ）治療薬を対象に投与する。これらの方法の一部の実施形態では、（ｉｉ）治療薬を対象に投与し、その後、（ｉ）本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物のいずれかを投与する。

これらの方法の一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を対象に投与し、その後、治療薬を対象に投与する。これらの方法の一部の実施形態では、治療薬を対象に投与し、その後、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を対象に投与する。

本明細書で使用する場合、「治療薬に対する抵抗性」という用語は、対象における治療薬（例えば、化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬（例えば、１型ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬、例えば、クリゾチニブ、カプマチニブ、およびＮＶＰ－ＢＶＵ９７２）、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬）での処置に対する感受性のレベルの低下または減少（例えば、同様の対象と比較した場合、またはより早い時点での治療薬に対する感受性のレベルと比較した場合に）を指す。例えば、対象における治療薬に対する抵抗性は、医師により、例えば、患者において同じ治療効果を達成するために経時的に治療薬の投薬量を増加させる必要性が観察されること、対象において同じ治療効果を達成するために経時的に治療薬の投与回数を増加させる、および／または投与頻度を増加させる必要性が観察されること、経時的に治療薬の同じ投薬量での処置に対して観察される治療反応の減少、または治療薬を投与された対象における疾患の進行または疾患の再発の観察により観察することができる。

医薬品として使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の手法で調製することができ、局所または全身処置が望ましいかどうか、かつ処置される領域に応じて、様々な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含めて、散剤またはエアロゾル剤の吸入または通気による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であってよい。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された剤形を含み得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内もしくは注射もしくは注入；または脳内、例えば、髄腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単一ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば、連続潅流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、散剤が含まれ得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油基材、増粘剤などが必要であり得るか、望まれ得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を錠剤として製剤化する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物をカプセル剤として製剤化する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を経口投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を１日１回経口投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を１日２回経口投与する。

本明細書では、活性成分として式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体（添加剤）と組合せて含有する医薬組成物も提供する。一部の実施形態では、本組成物は、局所投与に適している。本明細書において提供する組成物の作製では、活性成分を典型的には、添加剤と混合するか、賦形剤により希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、ペーパー、または他の容器の形態のそのような担体内に密閉する。添加剤が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体の物質であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば、活性化合物１０重量％までを含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用液剤、および無菌包装された散剤の形態であり得る。一部の実施形態では、本組成物を経口投与のために製剤化する。一部の実施形態では、本組成物を錠剤またはカプセル剤として製剤化する。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を単位剤形に製剤化することができ、各投薬量は、活性成分約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、さらに通常は約１００ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬品添加剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質（すなわち、本明細書において提供するとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物）を含有する。

一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する。当業者は、これが活性成分約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する化合物または組成物を表すことが分かるであろう。

一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。当業者は、これが、活性成分約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する化合物または組成物を表すことが分かるであろう。

一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇを含有する。当業者は、これが活性成分約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇを含有する化合物または組成物を表すことが分かるであろう。

活性化合物は、幅広い投薬量範囲で有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師により、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って決定されるであろうことは理解されるであろう。

一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物を約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。一部の実施形態では、そのような投与は１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与であってよい。

当業者は、一般的に許容される適切で既知の細胞および／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方で、所与の障害を処置または予防する試験化合物の能力を予測し得ることを理解するであろう。

当業者はさらに、健康な患者および／または所定の障害に罹患している患者におけるファースト－イン－ヒューマン、用量設定および有効性試験を含むヒト治験を、臨床および医学分野で周知の方法に従って完了することができることを理解するであろう。

次の実施例で、本発明を例示する。

生物学的実施例
（実施例Ａ）
ＡＸＬ酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、本明細書に記載の化合物を、ＡＸＬキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。Ｈｉｓタグ付き組み換えヒトＡＸＬ細胞質ドメインを、試験化合物に加えて２０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＰＲ９０７８Ａ）、２ｎＭのビオチン化抗Ｈｉｓ（カタログ番号Ｍ４４０８）、および２ｎＭのユーロピウム標識Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（カタログ番号ＰＶ５８９９）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度を得た。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｅｍｉｓｓｉｏｎｆａｃｔｏｒ）を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ_５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。

（実施例Ｂ）
ＭＥＲ酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、本明細書に記載の化合物を、ＡＸＬキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。Ｈｉｓタグ付き組み換えヒトＭＥＲ細胞質ドメイン（５ｎＭ）を、試験化合物に加えて２０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＰＲ９０７８Ａ）、２ｎＭのビオチン化抗Ｈｉｓ（カタログ番号Ｍ４４０８）、および２ｎＭのユーロピウム標識Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（カタログ番号ＰＶ５８９９）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度を得た。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ_５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。

（実施例Ｃ）
ＴＹＲＯ３酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、本明細書に記載の化合物を、ＴＹＲＯ３キナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。Ｃａｒｎａ製のＧＳＴタグ付き組み換えヒトＴＹＲＯ３キナーゼドメイン（５ｎＭ；カタログ番号ＰＲ７４８０Ａ）を、試験化合物に加えて２０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＰＲ９０７８Ａ）および２ｎＭのユーロピウム－抗ＧＳＴ（カタログ番号Ａ１５１１６）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度を得た。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。

実施例Ａ、ＢおよびＣのアッセイで試験された化合物の平均ＩＣ_５０を表７に示す。

（実施例Ｄ）
ｃ－Ｍｅｔ酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、野生型および突然変異型ヒトＭＥＴキナーゼに結合する化合物の親和性を測定した。簡単に述べると、Ｓｉｇｎａｌ Ｃｈｅｍ製のＧＳＴタグ付き組み換えヒトＭＥＴキナーゼドメイン（アッセイでの濃度については下の表８を参照されたい）を、試験化合物に加えて５０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＲ９０７８Ａ）および２ｎＭのユーロピウム－抗ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ１５１１６）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１ｍＭのＤＴＴ、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度が得られた。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とした。

実施例Ｄのアッセイで試験された化合物の平均ＩＣ_５０を表９に示す。

（実施例Ｅ）
ＭＤＲ１ ＬＬＣ－ＰＫ１浸透性アッセイ
ＭＤＲ１トランスフェクトＬＬＣ－ＰＫ１細胞を、継代時間を７日間に延長するために継代培地がわずか２％のウシ胎児血清を含有していたことを除いて製造業者の推奨に従って、培養および平板培養した。

陽性および陰性対照の両方を使用して、アッセイにおけるＰ－ｇｐ流出の機能性を評価した。アッセイ対照および試験物品のストック溶液を、ＤＭＳＯ中で、それぞれ１０および１μＭの最終試験濃度となるように調製した。アッセイにおける最終有機物濃度は、１％であった。すべての投薬溶液は、ＬＬＣ－ＰＫ１細胞単層の完全性をモニターするために１０μＭのルシファーイエローを含有していた。

頂端から基底外側の決定（ＡからＢ）のために、輸送バッファー中７５μＬの試験物品を個々のトランスウェルの頂端側に添加し、化合物もルシファーイエローも加えない２５０μＬの基底外側培地を各ウェルに添加した。基底外側から頂端の決定（ＢからＡ）のために、輸送バッファー中２５０μＬの試験物品を各ウェルに添加し、化合物もルシファーイエローも加えない輸送バッファー７５μＬを各トランスウェルに添加した。すべての試験を三連で行い、各化合物を、頂端から基底外側および基底外側から頂端の輸送の両方について試験した。プレートを、Ｌａｂ－Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｉｔｅｒ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｅｒ（ＶＷＲ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）で、５０ｒｐｍおよび３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。すべての培養プレートをインキュベーターから取り出し、５０μＬの培地を各ウェルの頂端および基底外側部から取り出し、２：１ アセトニトリル（アセトニトリル）：Ｈ_２Ｏ、ｖ／ｖ中１５０μＬの１μＭラベタロールに添加した。

Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）Ｇｅｍｉｎｉ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒを使用してプレートを読み取って、４２５／５３５ｎｍの励起／発光波長におけるルシファーイエロー濃度を評価した。ＭＤＲ１トランスフェクトＬＬＣ－ＰＫ１トランスフェクト細胞単層を横断する流動が頂端から基底外側については２％未満、基底外側から頂端については５％未満であることが分かった場合に、これらの値を許容した。プレートを密閉し、各ウェルの内容物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。化合物濃度を、投薬溶液と比較して、化合物の内部標準（ラベタロール）に対するピーク面積比から決定した。

ＬＣ－ＭＳ分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＳ－ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、ＨＰ１２００ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）およびＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ４０００Ｑ Ｔｒａｐシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）で構成されていた。分析物および内部標準のクロマトグラフ分離は、室温で、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ（登録商標）、５０×３００ｍｍ、粒径２．６μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を、移動相Ａ（１％のイソプロピルアルコールおよび０．１％のギ酸を含有する水）およびＢ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を使用する勾配条件と組み合わせて使用して達成した。単回注射のための再平衡化を含む総実行時間は、１．２分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーポジティブモードを使用して遂行した。各化合物に特有の遷移の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により、分析物の応答を測定した（各試験物品についてプロトン化前駆イオンおよび選択された生成物イオンならびに内部標準ラベタロールについてｍ／ｚ３２９～ｍ／ｚ１６２）。

浸透係数（Ｐ_ａｐｐ）は、次の方程式：
Ｐ_ａｐｐ＝［（（Ｃ_ｄ ^＊Ｖ^＊（１×１０^６））／（ｔ^＊０．１２ｃｍ^２＊Ｃ）］
から計算し、式中、Ｃ_ｄ、Ｖ、ｔおよびＣ_０はそれぞれ、検出された濃度（μＭ）、投薬側の体積（ｍＬ）、インキュベーション時間（秒）および初期投薬濃度（μＭ）である。各連でＰ_ａｐｐの計算を行い、次いで、平均化した。式Ｉの化合物の浸透係数を表Ｅ１に示す。このアッセイでは、浸透性が８×１０^－６ｃｍ／秒よりも大きい場合、化合物は高い浸透性を有すると定義され、浸透性が２×１０^－６ｃｍ／秒～８×１０^－６ｃｍ／秒である場合、化合物は中程度の浸透性を有すると定義され、浸透性が２×１０^－６ｃｍ／秒未満である場合、化合物は低い浸透性を有すると定義される。

流出比は、平均頂端から基底外側（Ａ－Ｂ）Ｐ_ａｐｐデータおよび基底外側から頂端（Ｂ－Ａ）Ｐａｐｐデータから計算した。
流出比＝Ｐ_ａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐ_ａｐｐ（Ａ－Ｂ）

このアッセイで試験された場合の式Ｉの代表的な化合物についての流出比を表Ｅ１に示す。式ＩＶの化合物（実施例１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７および５８）は、ＭＤＲ１アッセイにおいて、式Ｉのある特定の化合物と比較して流出比が低くなる傾向（すなわち、流出比≦３．５）を示し、式ＩＶの化合物が、式Ｉのそのようなある特定の化合物と比較して上昇した脳透過性を有するであろうことを示す。

合成例
合成中間体の合成
調製１
５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸

ステップＡ：メチル５－ブロモ－４－ヒドロキシニコチナート（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下に置き、１０分間、７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＭｅＩ（４０．４μｌ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１）で４回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％メタノール、ＮＨ_４ＯＨ１％含有）上で精製して、メチル５－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（９２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、収率８６．８％）を得た。

ステップＢ：メチル５－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を合わせ、ジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎａ_２ＣＯ_３（５６１μＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、終夜、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで２に調整した。混合物をＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をジエチルエーテルで摩砕して、５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を得た。

調製２
５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸

ステップＡ：メチル５－ブロモ－４－ヒドロキシニコチナート（１．１３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、１０分間、７５℃に加熱した。反応物を冷却し、２－ブロモプロパン（０．６８６ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈した。物質をＤＣＭ／ＩＰＡ（３／１）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０～８０％酢酸エチル）上で精製して、メチル５－ブロモ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（１．１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を得た。

ステップＢ：メチル５－ブロモ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５ｍＬ）に溶解し、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．３２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．８ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を５分間吹き込んだ。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．７３８ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜、９０℃に加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ５０ｍＬを添加し、５分間振とうし、相を分離した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で再び抽出した。水層を合わせ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２．５４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色の泡状物として得た。

調製１の手順に従って、次の合成中間体も調製した。

調製３６
５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸

メチル５－ブロモ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９．９ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０７７μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、終夜、９０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。水のｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭで再び抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。

調製３７
５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸

ステップＡ：トルエン（５．２９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）中の４－ヒドロキシ－６－メチル－２－ピロン（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２．３１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを添加し、反応混合物を濃縮して、粗製の３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２，４（３Ｈ）－ジオン（３．０６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率１０６％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップに使用した。

ステップＢ：ＥｔＯＨ（１６．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）中の３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２，４（３Ｈ）－ジオン（３．０６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、次いで、プロパン－２－アミン（２．０７ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１８時間、９０℃に加熱し、次いで、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで２に調整し、有機相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１．０８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を赤色の固体として得た。

ステップＣ：ＤＣＥ（２７．７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）中の１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１．０８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１．４８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、撹拌した。反応が完了していなかったため、追加の１．５当量のＮＢＳを添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出し、次いで、水層を合わせ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、有機相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、５－ブロモ－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．２５０ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、収率１６．５％）をわずかに赤色の固体として得た。

ステップＤ：５－ブロモ－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１３６８μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４１０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、終夜、９０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で再び抽出した。ＥｔＯＡｃを水相に添加し、次いで、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した（白色の固体が水相から沈降した）。層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０６３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。

調製３７の手順に従って、次の化合物も合成した。

調製４２
５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン

ステップＡ：４－クロロ－６－メトキシキノリン（１５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼンで希釈し、続いて、２－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（１４８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．４６ｍｇ、０．０７７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下に置き、１１０℃に加熱した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。いくらかの物質が溶液から沈降し、濾過により除去した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶液から沈降した固体および濃縮した有機層からの物質を合わせ、シリカゲル（２～８％メタノール／ＤＣＭ）上で精製して、４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６－メトキシキノリン（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を得た。

ステップＢ：４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６－メトキシキノリン（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（２３．４ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１５．９ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１１３２μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、１２時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１～１０％メタノール／ＤＣＭ）上で精製して、５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（９０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を得た。

調製４２の手順に従って、次の化合物も合成した。

調製４７
５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン

ステップＡ：４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（０．２５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２－（５－ヒドロキシ－２－ピリミジニル）イミドジカルボン酸１，３－ビス（１，１－ジメチルエチル）エステル（０．３８３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００６８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物をクロロベンゼン（２．８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）に懸濁し、反応混合物を終夜、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、イミドジカルボン酸，２－［５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－２－ピリミジニル］－１，３－ビス（１，１－ジメチルエチル）エステル（０．５５７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率１００．０％）を得た。

ステップＢ：イミドジカルボン酸，２－［５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－２－ピリミジニル］－１，３－ビス（１，１－ジメチルエチル）エステル（５５７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して、５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（１３０ｍｇ、収率３９％）を得た。

調製４８
５－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン

ステップＡ：４－（３－（（４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．５０９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（０．２８８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００９１８ｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロベンゼン（３．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を３日間、１１０℃で加熱した。混合反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の４－（３－（（４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６－メトキシキノリン－７－イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．３５０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、収率４９．１％）をわずかに黄色の油状物として得た。

ステップＢ：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の４－（３－（（４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６－メトキシキノリン－７－イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．３００ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２９０ｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０２２２ｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。反応混合物を２．５時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）によりクエンチし、１時間撹拌した。固体Ｎａ_２ＣＯ_３をゆっくり添加して、ｐＨを８超に調整した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、５－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（０．１０６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を得た。

調製４９
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－６，７－ジメトキシキノリン－３－カルボニトリル

ステップＡ：４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン－３－カルボニトリル（０．５００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（０．３８５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１２３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロベンゼン（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜、１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、冷水５０ｍＬを添加した。反応混合物を濾過し、単離した固体を水（５０ｍＬ）中でスラリー化し、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで１２に調整した。混合物を１５分間撹拌し、濾過し、乾燥して、４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６，７－ジメトキシキノリン－３－カルボニトリル（０．１３０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率１６．７％）を得た。

ステップＢ：ジオキサン（１．１ｍＬ）中の４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６，７－ジメトキシキノリン－３－カルボニトリル（０．０８８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（０．０８０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で還元し、得られた油状物をＤＣＭ５ｍＬに懸濁した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で還元し、次いで、ＤＣＭ２５ｍＬに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－６，７－ジメトキシキノリン－３－カルボニトリル（０．０３２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色の固体として得た。

調製５０
６－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン

ステップＡ：２－クロロ－５－ニトロピリジン（６８０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、６，７－ジメトキシキノリン－４－オール（８００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３９７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）で希釈した。反応物を窒素下に置き、１４時間撹拌した。反応物を濾過し、最小限のアセトニトリルですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中３０～１００％酢酸エチル）上で精製して、６，７－ジメトキシ－４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）キノリン（３００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を得た。

ステップＢ：６，７－ジメトキシ－４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）キノリン（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、亜鉛（４６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。飽和塩化アンモニウム（５００μＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。

調製５１
５－（（６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン

ステップＡ：２，４－ジクロロ－６，７－ジメトキシキノリン（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．１１６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１１２ｇ、０．０９６９ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（９．７ｍＬ）で希釈し、続いて、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２．９１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、反応混合物を終夜、１００℃に加熱した。追加のメチルボロン酸（１当量）を添加し、反応混合物を二晩にわたって１００℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、冷水（５０ｍＬ）に添加した。得られた固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン（０．１７８ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た。

ステップＢ：クロロベンゼン（１．２ｍＬ）中の４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン（０．１４４ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（０．１１６ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００３７０ｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）と（３×５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン（０．２２０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、収率９６．８％）を得た。

ステップＣ：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の４－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン（０．２２０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２６８ｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０２０５ｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。反応混合物を１時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。固体Ｎａ_２ＣＯ_３をゆっくり添加することにより反応混合物を中和し、次いで、濾過した。濾液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（（６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（０．１０２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。

合成例の調製
（実施例１）
Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製２；２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジンアミン（ＡＰＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、カタログ番号６６３８８６；２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。質量スペクトル: m/z = 555.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.33 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.68 (d, 1H),
8.45 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.14 (m, 2H),
6.54 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d, 6H).

（実施例２）
Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジンアミン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製１；２３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ））上で精製して、Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。質量スペクトル: m/z = 527.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.23 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H),
8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, 1H),
7.45 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.90 (s, 3H).

（実施例３）
Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－エチル－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジンアミン（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製３；１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の物質をシリカゲル（１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ））上で精製して、Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－エチル－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。質量スペクトル: m/z = 541.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.27 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H),
8.43 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H),
7.14 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.60 (t,
3H).

（実施例４）
５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製４；２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジンアミン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の物質をシリカゲル（１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ））上で精製して、５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。質量スペクトル: m/z = 573.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.18 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.52 (d, 1H),
8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (s,
1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 1.61 (d, 6H).

上記の手順に従って、実施例５～５３の化合物も合成した。

（実施例５）

５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
571.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m,
5H), 7.46-7.40 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例６）

５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
573.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.24 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H),
8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m,
3H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22, (m, 1H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.34
(m, 1H), 4.06 (s, 6H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例７）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
571.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.26 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m,
5H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.7 Hz,
2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H).

（実施例８）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
611.3 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m,
2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H),
6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.03 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
3.40 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H).

（実施例９）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
585.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.27 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.48
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).

（実施例１０）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１－プロピル－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
555.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) 13.26 (s, 1H), 8.59 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31
(dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s,
3H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

（実施例１１）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソブチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
569.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.26 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m,
2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H),
6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
2.20 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例１２）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
597.2 (M+H). ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 13.47 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (m,
2H), 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 8H), 3.45 (m, 2H),
2.13 (m, 2H), 2.01 (m, 2H).

（実施例１３）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
616.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.05 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H),
7.56 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3
Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).

（実施例１４）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
642.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.06 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29
(dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.55
(s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.47 (d, J
= 5.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz,
2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).

（実施例１５）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
658.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.40 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H),
7.55 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.43 (d, J = 5.3
Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.68 (m,
2H), 3.49 (m, 2H).

（実施例１６）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１－（ペンタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
601.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.21 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J =
8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.48 (d,
J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 4H), 0.95 (t, J =
7.4 Hz, 6H).

（実施例１７）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（ヘプタン－４－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
629.3 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m,
2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3
Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.88 (五重線, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.39-1.25 (m, 4H), 0.96
(t, J = 7.4 Hz, 6H).

（実施例１８）

５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
質量スペクトル: m/z =
589.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.11 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H),
7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (s,
6H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例１９）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
569.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.21 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.42 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m,
2H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H),
7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s,
3H), 4.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例２０）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
585.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.45 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m,
3H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.48 (d,
J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz,
6H).

（実施例２１）

５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
589.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.23 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =
7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.44 (s, 1H),
7.22 (8, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例２２）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
584.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.60-7.50 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.68
(br s, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H),
2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H).

（実施例２３）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
598.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.17 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H),
7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43
(s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).

（実施例２４）

５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
616.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m,
3H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 10.2,
8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s,
3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).

（実施例２５）

５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
614.1 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.15 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H),
7.56 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45
(s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).

（実施例２６）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
513.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 6H), 7.43 (s, 1H), 7.13
(m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 6H).

（実施例２７）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
569.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz,
1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H),
4.05 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例２８）

５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
587.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J
= 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43 (s,
1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66
(m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例２９）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－エチル－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
583.3 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H),
7.24-7.13 (m, 4H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.60
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

（実施例３０）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－５－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
567.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.39 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H),
7.58-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31
(m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例３１）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
585.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =
2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H),
6.79 (dd, j = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.60 (d, J
= 6.8 Hz, 6H).

（実施例３２）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
585.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.30 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.47 (d,
J = 5.3 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.59
(d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例３３）

５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
539.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃)δ 13.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H),
7.24-7.13 (m, 4H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.31
(s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例３４）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソペンチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
583.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.26 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H),
7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.47 (d, J
= 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d,
J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例３５）

５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソペンチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
601.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m,
1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H),
6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 1.82 (m,
2H), 1.70 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例３６）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソペンチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
601.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.6, 6.7 Hz,
1H), 7.58 (dd, J - 2.1, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.95 (m,
2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70
(m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例３７）

５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソペンチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
599.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.24 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H),
7.59 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.48
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H),
1.70 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例３８）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，６－ジイソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
597.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz,
1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H),
4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.32 (d, J
= 7.4 Hz, 6H).

（実施例３９）

１－エチル－５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
511.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.27 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H),
8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.65-.752 (m, 5H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H),
6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (t, J =
7.2 Hz, 3H).

（実施例４０）

５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
525.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H),
8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.42
(dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (m,
1H), 3.98 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

（実施例４１）

５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
497.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.23 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9,
0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.56 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J =
9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90
(s, 3H).

（実施例４２）

５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
600.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.26 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m,
5H), 7.45 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 8H),
2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).

（実施例４３）

５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－

質量スペクトル: m/z =
602.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.22 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.48
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).

（実施例４４）

５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
602.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.16 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.42 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m,
2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
4.07-4.00 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).

（実施例４５）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
569.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J
= 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (dd, J =
8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz,
1H), 4.06, (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.0
Hz, 6H).

（実施例４６）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
584.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9,
0.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47
(m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 8H), 2.76 (m,
2H), 2.32 (s, 6H).

（実施例４７）

１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
554.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.42
(dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (m,
2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).

（実施例４８）

Ｎ－（５－（（７－フルオロ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
557.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H),
7.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz,
1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 3H),
2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例４９）

Ｎ－（５－（（７－フルオロ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
543.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.32 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9,
0.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H),
7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.53
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例５０）

５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－Ｎ－（５－（（７－（トリフルオロメトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
579.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.33 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.46 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9,
0.6 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33
(m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例５１）

Ｎ－（５－（（６－エトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
539.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃)δ 13.30 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.55 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H),
6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J =
6.8 Hz, 6H), 1.50 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

（実施例５２）

Ｎ－（５－（（７－エトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
539.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.30 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz,
1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H),
6.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J =
6.7 Hz, 6H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

（実施例５３）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシ－２－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

質量スペクトル: m/z =
569.2 (M+H). ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 13.42 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,
1H), 7.75 (m, 3H), 7.48 (s,1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.65
(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),2.46 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

（実施例５４）
Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（調製４７；０．０２５ｇ、０．０８３８ｍｍｏｌ）、５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製２；０．０３４６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４３９ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０６３７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を終夜、室温で撹拌した。追加のＤＩＥＡ（２当量）およびＨＡＴＵ（１当量）を添加し、反応混合物を４日間、５０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＴＦＡ添加物２％を含有する３：２のＡＣＮ：水の溶液３ｍＬに懸濁し、次いで、Ｃ１８カラム（ＴＦＡ添加物０．１％を含有する５～９５％ＡＣＮ：水勾配）上で精製した。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１３４ｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ、収率２８．８％）をわずかに黄色を帯びた白色の固体として得た。質量スペクトル: m/z = 556.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.64 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.61 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.45
(s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H),
4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例５５）

Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例５４の手順に従って調製した。質量スペクトル: m/z = 570.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.64 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.61 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (m,
1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

（実施例５６）
５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の５－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（調製４８；０．０３５ｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）、５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製２；０．０３５２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４４７ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０６４８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間撹拌した。反応物を、撹拌しながら冷水（３０ｍＬ）に添加し、白色の固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により単離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、風乾した。固体を、ＴＦＡ添加物２％を含有する３：２のＡＣＮ：水の溶液３ｍＬに懸濁し、分取ＨＰＬＣカラム（ＴＦＡ添加物０．１％を含有する５％から９５％超までのＡＣＮ：水勾配）を使用して精製した。所望生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で処理し、次いで、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出して、生成物を遊離塩基形態で得た。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１１１ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ、収率１９．５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル: m/z = 668.3 (M+H). ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H),
8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54
(s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65
(m, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.50-2.35 (m,
6H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

（実施例５７）

Ｎ－（５－（（３－シアノ－６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例５６の手順に従って調製した。質量スペクトル: m/z = 580.2 (M+H). ¹H NMR (d₆-DMSO)
δ 13.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H),
8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28
(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.3
Hz, 6H).

（実施例５８）

Ｎ－（６－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例５６の手順に従って調製した。質量スペクトル: m/z = 555.2 (M+H). ¹H NMR (CDCl₃) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J =-5.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz,
1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17
(m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.05
(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

略語：

例示的実施形態
実施形態１。実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、式Ｉの化合物。

実施形態１Ａ。実施例番号１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、式Ｉの化合物。

実施形態２。（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む、医薬組合せ。

実施形態３。治療において使用するための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態４。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２の、または実施形態３の使用のための医薬組合せ。

実施形態５。（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。

実施形態６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態７。追加の治療薬がビニメチニブおよびエンコラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態８。追加の治療薬がビニメチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態９。追加の治療薬がエンコラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１０。追加の治療薬がセルメチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１１。追加の治療薬がソラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１２。追加の治療薬がトラメチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１３。追加の治療薬がベムラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１４。追加の治療薬がＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１５。追加の治療薬がセツキシマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１６。追加の治療薬がパニツムマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１７。追加の治療薬がエルロチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１８。追加の治療薬がラパチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態１９。追加の治療薬がゲフィチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２０。追加の治療薬がチェックポイント阻害薬である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２１。追加の治療薬がニボルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２２。追加の治療薬がペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２３。追加の治療薬がセミプリマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２４。追加の治療薬がピジリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２５。追加の治療薬がアテゾリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２６。追加の治療薬がアベルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２７。追加の治療薬がデュルバルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。

実施形態２８。（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む、医薬組合せ。

実施形態２８。実施例番号１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組合せ。

実施形態２９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む、医薬組合せ。

実施形態２９Ａ。治療において使用するための、実施例番号１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組合せ。

実施形態３０。実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２８の、または実施形態２９の使用のための医薬組合せ。

実施形態３０Ａ。実施例番号１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１、４、５、１６、１８、１９、２１、２８、３０、３１、３３、３５、３９、４１、４８、４９、５１、５２、５７もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２８Ａの、または実施形態２９Ａの使用のための医薬組合せ。

実施形態３１。（ａ）実施例番号１、２、３、４、７、１８、１９、２０、２７、２８、２９、３２、３３、４４、４６、４８、５５、５６、もしくは５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。

実施形態３２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３３。追加の治療薬がビニメチニブおよびエンコラフェニブである、実施形態２８または２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３４。追加の治療薬がビニメチニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３５。追加の治療薬がエンコラフェニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３６。追加の治療薬がセルメチニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３７。追加の治療薬がソラフェニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３８。追加の治療薬がトラメチニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態３９。追加の治療薬がベムラフェニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４０。追加の治療薬がＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４１。追加の治療薬がセツキシマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４２。追加の治療薬がパニツムマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４３。追加の治療薬がエルロチニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４４。追加の治療薬がラパチニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４５。追加の治療薬がゲフィチニブである、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４６。追加の治療薬がチェックポイント阻害薬である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４７。追加の治療薬がニボルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４８。追加の治療薬がペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態４９。追加の治療薬がセミプリマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態５０。追加の治療薬がピジリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態５１。追加の治療薬がアテゾリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態５２。追加の治療薬がアベルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態５３。追加の治療薬がデュルバルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８もしくは２８Ａの、もしくは実施形態２９もしくは２９Ｂの使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。

実施形態５４。（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態５５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態５６。実施例番号１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態５４の、または実施形態５５の使用のための医薬組合せ。

実施形態５７。（ａ）実施例番号１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態５８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態５４の、もしくは実施形態５５の使用のための医薬組合せ、または実施形態５７の医薬組成物。

実施形態５９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態５４の、もしくは実施形態５５の使用のための医薬組合せ、または実施形態５７の医薬組成物。

実施形態６０。（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態６１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態６２。実施例番号２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態６０の、または実施形態６１の使用のための医薬組合せ。

実施形態６３。（ａ）実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態６４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態６０の、もしくは実施形態６１の使用のための医薬組合せ、または実施形態６３の医薬組成物。

実施形態６５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態６０の、もしくは実施形態６１の使用のための医薬組合せ、または実施形態６３の医薬組成物。

実施形態６６。（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態６７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態６８。実施例番号３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態６６の、または実施形態６７の使用のための医薬組合せ。

実施形態６９。（ａ）実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態７０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態６６の、もしくは実施形態６７の使用のための医薬組合せ、または実施形態６９の医薬組成物。

実施形態７１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態６６の、もしくは実施形態６７の使用のための医薬組合せ、または実施形態７０の医薬組成物。

実施形態７２。（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態７３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態７４。実施例番号４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態７２の、または実施形態７３の使用のための医薬組合せ。

実施形態７５。（ａ）実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態７６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態７３の、もしくは実施形態７４の使用のための医薬組合せ、または実施形態７５の医薬組成物。

実施形態７７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態７３の、もしくは実施形態７４の使用のための医薬組合せ、または実施形態７６の医薬組成物。

実施形態７８。（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態７９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態８０。実施例番号７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態７８の、または実施形態７９の使用のための医薬組合せ。

実施形態８１。（ａ）実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態８２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態７８の、もしくは実施形態７９の使用のための医薬組合せ、または実施形態８１の医薬組成物。

実施形態８３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態７８の、もしくは実施形態７９の使用のための医薬組合せ、または実施形態８１の医薬組成物。

実施形態８４。（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態８５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態８６。実施例番号１８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態８４の、または実施形態８５の使用のための医薬組合せ。

実施形態８７。（ａ）実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態８８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態８４の、もしくは実施形態８５の使用のための医薬組合せ、または実施形態８７の医薬組成物。

実施形態８９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態８４の、もしくは実施形態８５の使用のための医薬組合せ、または実施形態８７の医薬組成物。

実施形態９０。（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態９１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態９２。実施例番号１９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態９０の、または実施形態９１の使用のための医薬組合せ。

実施形態９３。（ａ）実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態９４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態９０の、もしくは実施形態９１の使用のための医薬組合せ、または実施形態９３の医薬組成物。

実施形態９５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態９０の、もしくは実施形態９１の使用のための医薬組合せ、または実施形態９３の医薬組成物。

実施形態９６。（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態９７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態９８。実施例番号２０の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２０の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態９６の、または実施形態９７の使用のための医薬組合せ。

実施形態９９。（ａ）実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１００。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態９６の、もしくは実施形態９７の使用のための医薬組合せ、または実施形態９９の医薬組成物。

実施形態１０１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態９６の、もしくは実施形態９７の使用のための医薬組合せ、または実施形態９９の医薬組成物。

実施形態１０２。（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１０３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１０４。実施例番号２７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１０２の、または実施形態１０３の使用のための医薬組合せ。

実施形態１０５。（ａ）実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１０６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１０２の、もしくは実施形態１０３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１０５の医薬組成物。

実施形態１０７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１０２の、もしくは実施形態１０３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１０５の医薬組成物。

実施形態１０８。（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１０９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１１０。実施例番号２８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１０８の、または実施形態１０９の使用のための医薬組合せ。

実施形態１１１。（ａ）実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１１２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１０８の、もしくは実施形態１０９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１１の医薬組成物。

実施形態１１３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１０８の、もしくは実施形態１０９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１１の医薬組成物。

実施形態１１４。（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１１５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１１６。実施例番号２９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１１４の、または実施形態１１５の使用のための医薬組合せ。

実施形態１１７。（ａ）実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１１８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１１４の、もしくは実施形態１１５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１７の医薬組成物。

実施形態１１９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１１４の、もしくは実施形態１１５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１７の医薬組成物。

実施形態１２０。（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１２１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１２２。実施例番号３２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号３２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１２０の、または実施形態１２１の使用のための医薬組合せ。

実施形態１２３。（ａ）実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１２４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１２０の、もしくは実施形態１２１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２３の医薬組成物。

実施形態１２５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１２０の、もしくは実施形態１２１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２３の医薬組成物。

実施形態１２６。（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１２７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１２８。実施例番号３３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号３３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１２６の、または実施形態１２７の使用のための医薬組合せ。

実施形態１２９。（ａ）実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１３０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１２６の、もしくは実施形態１２７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２９の医薬組成物。

実施形態１３１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１２６の、もしくは実施形態１２７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２９の医薬組成物。

実施形態１３２。（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１３３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１３４。実施例番号４４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号４４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１３２の、または実施形態１３３の使用のための医薬組合せ。

実施形態１３５。（ａ）実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１３６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１３２の、もしくは実施形態１３３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１３５の医薬組成物。

実施形態１３７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１３２の、もしくは実施形態１３３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１３５の医薬組成物。

実施形態１３８。（ａ）実施例番号４６７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１３９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１４０。実施例番号４６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号４６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１３８の、または実施形態１３９の使用のための医薬組合せ。

実施形態１４１。（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１４２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１３８の、もしくは実施形態１３９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４１の医薬組成物。

実施形態１４３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１３８の、もしくは実施形態１３９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４１の医薬組成物。

実施形態１４４。（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１４５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１４６。実施例番号４８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号４８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１４４の、または実施形態１４５の使用のための医薬組合せ。

実施形態１４７。（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１４８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１４４の、もしくは実施形態１４５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４７の医薬組成物。

実施形態１４９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１４４の、もしくは実施形態１４５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４７の医薬組成物。

実施形態１５０。（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１５１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１５２。実施例番号５５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号５５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１５０の、または実施形態１５１の使用のための医薬組合せ。

実施形態１５３。（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１５４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１５０の、もしくは実施形態１５１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５３の医薬組成物。

実施形態１５５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１５０の、もしくは実施形態１５１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５３の医薬組成物。

実施形態１５６。（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１５７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１５８。実施例番号５６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号５６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１５６の、または実施形態１５７の使用のための医薬組合せ。

実施形態１５９。（ａ）実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１６０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１５６の、もしくは実施形態１５７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５９の医薬組成物。

実施形態１６１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１５６の、もしくは実施形態１５７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５９の医薬組成物。

実施形態１６２。（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１６３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。

実施形態１６４。実施例番号５８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号５８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１６２の、または実施形態１６３の使用のための医薬組合せ。

実施形態１６５。（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。

実施形態１６６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１６２の、もしくは実施形態１６３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１６５の医薬組成物。

実施形態１６７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１６２の、もしくは実施形態１６３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１６５の医薬組成物。

Claims (49)

1. 式ＩＩの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩
   ［式中、
   Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＮまたはＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
   Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
   Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
   ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員複素環式環であり、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ^ｃＲ^ｄＮ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、または
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の環窒素原子を有し、ＯおよびＮから選択される第２の環ヘテロ原子を有してもよい５～６員複素環式環を形成しており、
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
   Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
   Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
   Ｒ^７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである］。
2. 式ＩＩＩの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩
   ［式中、
   Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
   Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
   Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
   ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員複素環式環であり、
   Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ７アルキルであり、
   Ｒ^４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
   Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   Ｒ^６は、水素またはＣＮであり、
   Ｒ^７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである］。
3. 式ＩＶの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩
   ［式中、
   Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであるか、またはＸ^１は、ＣＨであり、Ｘ^２は、Ｎであり、
   Ｒ^１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
   Ｒ^２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシまたはハロゲンであり、
   Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
   Ｒ^４は、水素またはメチルであり、
   Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   Ｒ^６は、水素またはＣＮである］。
4. Ｒ^４が、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
5. Ｒ^５が、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
6. Ｒ^２が、水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
7. Ｒ^２が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
8. Ｒ^２が、メトキシである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
9. Ｒ^２が、エトキシである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
10. Ｒ^２が、フルオロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
11. Ｒ^１が、水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
12. Ｒ^１が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
13. Ｒ^１が、メトキシである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
14. Ｒ^１が、エトキシである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
15. Ｒ^６が、水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
16. Ｒ^６が、ＣＮである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
17. Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
18. ５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
19. ５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
20. ５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１－（ペンタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
21. ５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
22. Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
23. ５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
24. ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
25. Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－５－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
26. Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
27. ５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
28. ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソペンチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
29. １－エチル－５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
30. ５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
31. Ｎ－（５－（（７－フルオロ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
32. Ｎ－（５－（（７－フルオロ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
33. Ｎ－（５－（（６－エトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
34. Ｎ－（５－（（７－エトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
35. Ｎ－（５－（（３－シアノ－６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
36. Ｎ－（６－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
37. 請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
38. 請求項１に記載の化合物を調製するプロセスであって、
    下式を有する化合物
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、請求項１について定義したとおりである］を、下式を有する化合物
    

    

    ［式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１について定義したとおりである］と、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートおよびアミン塩基の存在下で反応させるステップ
    を含むプロセス。
39. それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、患者に、有効量の請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
40. ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
41. さらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む、請求項３９から４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療が、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、化学療法、放射線、および外科手術からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
43. 少なくとも１種の追加の抗がん薬が、化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
44. ＴＡＭ関連がんが、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、肺がん、神経膠芽細胞腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、神経膠腫、膵臓がん、食道がん、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮細胞癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経鞘腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、結腸がん、頭頚部がん、脳腫瘍、および非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
45. ＴＡＭ関連がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、神経鞘腫、膵臓がん、および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
46. ＴＡＭ関連がんが、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、肺がん、神経膠芽細胞腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、食道がん、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮細胞癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経鞘腫、中皮腫、骨肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、腎臓がん、非小細胞肺がん、および三種陰性転移性乳がんからなる群から選択される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
47. ＴＡＭ関連がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、肺がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、および乳がんからなる群から選択される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
48. ｃ－Ｍｅｔ関連がんが、胃腸がん（ＧＩ）、胃がん、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、遺伝性乳頭状腎臓癌（ＨＰＲＣ）、乳頭状腎臓癌、黒色腫、胃腺癌、虫垂腺癌、十二指腸腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺髄様癌、ユーイング肉腫、前立腺腺癌、頭頚部および子宮頸部の扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、褐色細胞腫および混合褐色細胞腫、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣混合癌、漿液性腹膜癌、乳管腺癌、子宮平滑筋肉腫、子宮内膜腺癌、子宮悪性混合ミュラー管腫瘍、神経膠芽細胞腫、未分化膠腫、乏突起神経膠腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、直腸の扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、心臓血管肉腫、消化管間質腫瘍、侵襲性胸腺腫、および紡錘肉腫の群から選択される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
49. がんの処置において使用するための、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。