CN113302188A

CN113302188A - 作为tam及met激酶抑制剂的喹啉化合物

Info

Publication number: CN113302188A
Application number: CN202080007931.8A
Authority: CN
Inventors: A·库克; R·J·辛克林; O·T·麦克纳尔蒂
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2019-01-03
Filing date: 2020-01-02
Publication date: 2021-08-24
Also published as: JP2022515880A; CR20210364A; MA54656A; MX2021008136A; SG11202106897XA; KR20210110664A; CO2021008535A2; TW202039465A; IL284570A; AU2020205035A1; TWI745824B; WO2020141470A1; EP3906234A1; CA3125559A1; BR112021012956A2; US20200216416A1; UY38536A

Abstract

本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹、X²、X³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁷如本文所定义，其为一或多种TAM激酶和/或cMet激酶的抑制剂，且用于治疗及预防可用TAM激酶抑制剂和/或cMet激酶抑制剂治疗的疾病。

Description

作为TAM及MET激酶抑制剂的喹啉化合物

发明背景

本文提供新型的TAM及MET激酶抑制剂、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本文提供用于治疗及预防可用TAM激酶抑制剂或MET激酶抑制剂治疗的疾病的喹啉化合物。

受体酪氨酸激酶(RTK)为细胞表面蛋白质，其将来自细胞外环境的信号传输至细胞质及细胞核以调控细胞活动，诸如存活、生长、增殖、分化、黏附及迁移。

TAM亚族由三种RTK组成，包括TYRO3、AXL及Mer(Graham等人，2014，NatureReviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100,35-83)。TAM激酶的特征为由两个免疫球蛋白样域及两个纤连蛋白III型域组成的细胞外配体结合域。已鉴别出TAM激酶存在两种配体：生长阻滞特异性6(GAS6)及蛋白质S(PROS1)。GAS6可结合至且激活所有这三种TAM激酶，而PROS1为Mer及TYRO3的配体(Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785)。

AXL(亦称为UFO、ARK、JTK11及TYRO7)最初鉴别为慢性骨髓性白血病患者的DNA的转化基因(O'Bryan等人，1991,Mol Cell Biol 11,5016-5031；Graham等人，2014,NatureReviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。GAS6结合至AXL且诱导AXL酪氨酸激酶随后发生自体磷酸化及激活。AXL激活若干个下游信号传导路径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014,MolecularCancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research100,35-83)。

MER(亦称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK及TYRO 12)最初鉴别为类淋巴母细胞表达文库中的磷酸化蛋白质(Graham等人，1995,Oncogene 10,2349-2359；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research100，35-83)。GAS6与PROSl两者均可结合至Mer且诱导Mer激酶发生磷酸化及激活(Lew等人,2014)。如同AXL一样，MER激活亦传输下游信号传导路径，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK(Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。

TYRO3(亦称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初经由基于PCR的克隆研究得以鉴别(Lai等人，Neuron 6,691-70,1991；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。配体GAS6与PROS1两者均可以结合至且激活TYRO3。尽管对TAM RTK之间在TYRO3激活下游的信号传导路径的研究最少，但PI3K-Akt与Raf-MAPK路径似乎均被涉及(Linger等人，2008,Advances inCancer Research 100,35-83)。发现AXL、MER及TYRO3过表达于癌细胞中。

MET家族包括间质-上皮转化因子(c-Met)，一种表达于各种上皮细胞表面上的单程酪氨酸激酶受体；其配体为肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)(Nakamura等人，Nature342:440-443,1989)。HGF与c Met的结合引发一系列介导正常细胞中的胚胎发生及创伤愈合的细胞内信号(Organ.Ther.Adv.Med.Oncol.3(1Supply):S7-S19,2011)。然而，在癌细胞中，与c-Met基因突变、过表达及扩增密切相关的异常HGF/c-Met轴激活促进肿瘤发生及进展，例如通过刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC及Wnt/β-联蛋白信号路径来促进(Zhang等人，Mol.Cancer 17:45,2018；Mizuno等人，Int.J.Mol.Sci.14:888-919,2013)。前述c-Met依赖性信号传导路径的组成型激活使得癌细胞相对于正常细胞具有竞争性生长优势并且增加癌转移可能性，例如通过获得血液供应且赋予自组织解离的能力(Comoglio等人，Nat.Rev.Drug Discov.,7:504-516,2008；Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4:915-925,2003)。

因此，本领域需要用于调节TAM及MET激酶以治疗癌症的化合物及其使用方法。

发明概述

本文提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X¹、X²及X³独立地为N或CH，其中X¹、X²及X³中的一者或两者为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、卤素或(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-；

hetCyc¹为具有1至2个独立地选自N及O的环杂原子的5元至6元饱和杂环；

R³为氢、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基-、R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-、(R^cR^dN)C1-C6烷基-、hetCyc²或(hetCyc²)C1-C6烷基-；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子；

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

hetCyc²为具有1至2个独立地选自N及O的环杂原子的5元至6元饱和杂环；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁵为任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

本文还提供一种式II的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为氢、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基-、R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-或(R^cR^dN)C1-C6烷基-；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

本文还提供一种式III的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为C1-C7烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

本文还提供一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基或卤素；

R³为C1-C6烷基；

R⁴为氢或甲基；

R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；且

R⁶为氢或CN。

本文还提供一种药物组合物，其包含式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物。

本文还提供一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。

本文还提供一种治疗需要此类治疗的患者的癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗。

本文还提供如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移。

本文还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制TAM激酶活性。

本文还提供如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗诸如癌症的TAM相关疾病或病症。在一些实施方案中，TAM相关癌症是具有染色体易位的癌症，该染色体易位引起TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如TMEM87B的氨基酸1-55及MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表达。

本文还提供如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的药物中的用途。

本文还提供如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制TAM激酶活性的药物中的用途。

本文还提供如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗诸如癌症的TAM相关疾病或病症的药物中的用途。

本文还提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。本文还提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。在一个实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐及另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。本文还提供包含此类组合的药物组合物。本文还提供一种商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依序使用的组合制剂的此类组合。

在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为抗癌剂(例如，本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)。因此，本文提供一种用于治疗有此需要的患者的癌症(例如TAM相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐；及(b)另外的抗癌剂(例如，本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗癌症，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的抗癌剂的量合起来有效治疗癌症。

本文还提供一种用于治疗有此需要的患者的癌症(例如TAM相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐；及(b)另外的抗癌剂(例如，本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗癌症，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的抗癌剂的量合起来有效治疗癌症。本文还提供包含此类组合的药物组合物。本文还提供此类组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本文还提供包含作为用于同时、单独或依序使用的组合制剂的此类组合的商业包装或产品；及治疗有此需要的患者的癌症的方法。

本文还提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括在给药另一抗癌剂(例如个体先前产生抗性的另一抗癌剂，例如本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)之前、期间或之后给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症，及(b)向经鉴别患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供减少经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者发生转移或其他转移的风险的方法，其包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供减少患有癌症的患者发生转移或其他转移的风险的方法，其包括：(a)鉴别患有TAM相关癌症的患者，及(b)向经鉴别患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供减少经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的癌细胞的迁移和/或侵袭的方法，其包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供减少患有癌症的患者的癌细胞的迁移和/或侵袭的方法，其包括(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症；及(b)向经鉴别患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供针对经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者选择治疗的方法，其包括针对经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者选择式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供针对患者选择治疗的方法，其包括(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症，及(b)针对经鉴别患有TAM相关癌症的患者选择式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供针对经鉴别或诊断患有癌症的患者选择治疗的方法，其包括(a)向该患者给药另外的抗癌剂；(b)在(a)之后，检测TAM激酶在该患者癌细胞中的表达和/或活性的增加；及(c)在(b)之后，针对该患者选择式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)向经鉴别或诊断患有癌症的患者给药一或多次剂量的至少一种另外的抗癌剂；(b)在(a)之后，检测TAM激酶在该个体癌细胞或免疫细胞中的表达和/或活性的增加；及(c)在(b)之后，向该患者给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)检测在经鉴别或诊断患有癌症且先前已给药一或多次剂量的至少一种另外的抗癌剂的患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶的表达和/或活性的增加；及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，该患者先前已给药一或多次剂量的至少一种另外的抗癌剂且已经鉴别具有使TAM激酶的表达和/或活性增加的癌细胞或免疫细胞，该方法包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)选择经鉴别或诊断在癌细胞或免疫细胞中具有增加的TAM激酶表达和/或活性的患者；及(b)在(a)之后，向所选患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)选择经鉴别或诊断患有癌症的患者，该患者先前已给药一或多次剂量的另外的抗癌剂且经鉴别具有癌细胞或免疫细胞，所述癌细胞或免疫细胞具有TAM激酶的表达和/或活性增加；及(b)在(a)之后，向所选患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括：(a)向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者给药一或多次剂量的TAM激酶抑制剂；(b)在(a)之后，检测患者的TAM相关癌症对TAM激酶抑制剂的抗性；及(c)在(b)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括：(a)检测患者的TAM相关癌症对先前已给药至患者的TAM激酶抑制剂的抗性；及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症且经测定先前已对TAM激酶抑制剂产生抗性的患者的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供降低有此需要的个体的免疫耐受性的方法，其包括向该个体给药治疗有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供抑制有此需要的个体的血管生成的方法，其包括向该个体给药治疗有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供抑制有此需要的个体对治疗剂的抗性的方法，其包括向该个体给药治疗有效量的(i)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，或者本文所描述的其药物组合物中的任一者，及(ii)治疗剂，其中该治疗剂选自：化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂及MAP激酶路径抑制剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括在向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物之前或之后给予放射疗法。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括在向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物之前或之后给予手术。

本文还提供抑制有此需要的哺乳动物细胞中的TAM激酶活性的方法，其包括使该哺乳动物细胞与式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或者包含治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。

本文还提供制备式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

本文还提供通过如本文所定义的制备化合物的方法获得的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文描述用于本发明的方法及材料；亦可使用本领域中已知的其他适合方法及材料。材料、方法及实施例仅为说明性的且不欲为限制性的。本文中所提及的所有公开、专利申请、专利、序列、数据库条目及其他参考文献皆以全文援引加入。在有冲突的情况下，会以本说明书(包括定义)为准。

本发明的其他特征及优势会根据以下发明详述及附图及权利要求书而显而易见。

发明详述

本文提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

本文还提供一种式II的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

本文还提供一种式III的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为C1-C3烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

本文还提供一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基或卤素；

R³为C1-C6烷基；

R⁴为氢或甲基；

R⁶为氢或CN。

如本文所使用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”及“C1-C7烷基”是指分别具有一至三个碳原子、一至六个碳原子或一至七个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基、己基及庚-4-基。

术语“卤素”意指-F(在本文中有时称为“氟”)、-Cl、-Br及-I。

如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中自由基位于氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。

如本文所使用的术语“氟代C1-C6烷氧基”是指如本文所定义的具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中自由基位于氧原子上，其中1至6个氢原子被氟替代。实例为三氟甲氧基。

如本文所用，术语“(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-”是指具有一个至六个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中一个碳原子被如本文所定义的C1-C6烷氧基取代。实例包括甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)及甲氧基乙基(CH₃OCH₂CH₂-)。

如本文所用，术语“羟基C1-C6烷基-”是指具有一个至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基，其中一个碳原子被羟基取代。

如本文所用，术语“R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-”是指具有一个至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基，其中一个碳原子被R^aR^bNC(＝O)-基团取代。

如本文所用，术语“(R^cR^dN)C1-C6烷基-”是指具有一个至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基，其中一个碳原子被R^cR^dN-基团取代。

如本文所用，术语“(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-”是指如本文所定义的具有一个至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中一个碳原子被如本文所定义的hetCyc¹基团取代。

如本文所用，术语“(hetCyc²)C1-C6烷基-”是指具有一个至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基，其中一个碳原子被如本文所定义的hetCyc²基团取代。

如本文中所用，术语“化合物”意欲包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除非另外说明，否则本文中通过名称或结构识别为一种特定互变异构形式的化合物意欲包括其他互变异构形式。

在式I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为N。

在式I的一些实施方案中，X¹为CH，X²为N且X³为CH。

在式I的一些实施方案中，R¹为氢。

在式I的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基或乙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基。在一些此类实施方案中，R¹为乙氧基。

在式I的一些实施方案中，R²为氢。

在式I的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基或乙氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基。在一些此类实施方案中，R²为乙氧基。

在一些实施方案中，R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为三氟甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R²为卤素。在一些此类实施方案中，R²为氟。

在式I的一些实施方案中，R¹为氢且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为乙氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为三氟甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹为氢且R²为卤素。

在式I的一些实施方案中，R¹为氢且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-。在一些此类实施方案中，hetCyc¹为吗啉基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)丙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为(吗啉-1-基)丙氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为乙氧基且R²为氢。

在式I的一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。在一些此类实施方案中，R1为甲氧基且R2为氟。

在式I的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，hetCyc¹为吗啉基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)丙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为(吗啉-1-基)丙氧基。

在式I的一些实施方案中，R³为氢。

在式I的一些实施方案中，R³为C1-C7烷基。在一些此类实施方案中，R³选自甲基、乙基、丙基、异丙基、1-异丁基、戊-3-基、庚-4-基及1-异戊基。

在式I的一些实施方案中，R³为(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。在一个此类实施方案中，R³为(2-甲氧基)乙基。

在式I的一些实施方案中，R³为羟基C1-C6烷基-。在一个此类实施方案中，R³为2-羟基-2-甲基丙基。

在式I的一些实施方案中，R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-，其中R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子。

在其中R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-的一些实施方案中，R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R³为(CH₃)₂NC(＝O)CH₂-或CH₃NHC(＝O)CH₂-。

在其中R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-的一些实施方案中，R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子。在一些此类实施方案中，R³选自：

在式I的一些实施方案中，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基。在一个此类实施方案中，R³为二甲基氨基丙基。

在式I的一些实施方案中，R³为hetCyc²。在一个此类实施方案中，R³为四氢-2H-吡喃-4-基。

在式I的一些实施方案中，R³为(hetCyc²)C1-C6烷基，其中hetCyc²为具有1至2个独立地选自N及O的环氮原子的5元至6元饱和杂环。在一个此类实施方案中，R³为(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-。

在式I的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R⁴为甲基或异丙基。

在式I的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵选自：

在式I的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I的一些实施方案中，R⁶为CN。

在式I的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I的一些实施方案中，R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁷为甲基。

在式I的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式I的一些实施方案中，R⁶为CN且R⁷为氢。

在一些实施方案中，式I的化合物选自实施例1-58的化合物及其药学上可接受的盐。

式I-A

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-A或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为C1-C6烷氧基或氟代C1-C6烷氧基；

R³为氢、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基-、R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-、(R^cR^dN)C1-C6烷基-、hetCyc²或(hetCyc²)C1-C6烷基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-A的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-A的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为N。

在式I-A的一些实施方案中，X¹为CH，X²为N且X³为CH。

在式I-A的一些实施方案中，R¹为氢。

在式I-A的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在式I-A的一些实施方案中，R¹为甲氧基。在式I-A的一些实施方案中，R¹为乙氧基。

在式I-A的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在式I-A的一些实施方案中，R²为甲氧基。在式I-A的一些实施方案中，R²为乙氧基。

在式I-A的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。在式I-A的一些实施方案中，R¹为甲氧基且R²为甲氧基。

在式I-A的一些实施方案中，R³为氢。

在式I-A的一些实施方案中，R³为C1-C7烷基。在式I-A的一些实施方案中，R³为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-异丁基、戊-3-基、庚-4-基或1-异戊基。

在式I-A的一些实施方案中，R³为(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。

在式I-A的一些实施方案中，R³为羟基C1-C6烷基-。

在式I-A的一些实施方案中，R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-，其中R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子。

在式I-A的一些实施方案中，R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-，其中R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基。

在式I-A的一些实施方案中，R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-，其中R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子。

在式I-A的一些实施方案中，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基。

在式I-A的一些实施方案中，R³为hetCyc²。

在式I-A的一些实施方案中，R³为(hetCyc²)C1-C6烷基。

在式I-A的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-A的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在式I-A的一些实施方案中，R⁴为甲基或异丙基。

在式I-A的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-A的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-A的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-A的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-A的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-A的一些实施方案中，R⁶为CN。

在式I-A的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-A的一些实施方案中，R⁷为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R⁷为甲基。

在式I-A的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-A的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式I-A的一些实施方案中，R⁶为CN且R⁷为氢。

式I-B

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-B或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为卤素；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-B的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-B的一些实施方案中，R²为氟。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-B的一些实施方案中，R³为C1-C7烷基。在一些实施方案中，R³为异丙基。

在式I-B的一些实施方案中，R²为氟，且R³为C1-C7烷基。在一些实施方案中，R³为异丙基。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氟，且R³为C1-C7烷基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基且R³为异丙基。

在式I-B的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氟，R³为C1-C7烷基，且R⁴为氢。

在式I-B的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在式I-B的一些实施方案中，R²为氟，且R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在式I-B的一些实施方案中，R²为氟，R³为C1-C7烷基，且R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基且R³为异丙基。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氟，R³为C1-C7烷基，且R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在式I-B的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为任选地被氟取代的苯基。在式I-B的一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氟，R³为C1-C7烷基，R⁴为C1-C6烷基，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氟，R³为C1-C7烷基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。

在式I-B的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-B的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-B的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-B的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氟，R³为C1-C7烷基，R⁴为氢或C1-C6烷基，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R³为异丙基。在一些实施方案中，R⁴为氢。在一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

式I-C

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-C或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢；

R³为氢、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基-、R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-、(R^cRdN)C1-C6烷基-、hetCyc²或(hetCyc²)C1-C6烷基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-C的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在式I-C的一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-C的一些实施方案中，R³为C1-C7烷基。在式I-C的一些实施方案中，R³为甲基、乙基或异丙基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R³为C1-C7烷基。

在式I-C的一些实施方案中，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基。

在式I-C的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-C的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为C1-C7烷基，且R⁴为C1-C6烷基。

在式I-C的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-C的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为任选地被氟或氯取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟或氯取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为C1-C7烷基，R⁴为C1-C6烷基，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。

在式I-C的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-C的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-C的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为C1-C7烷基，R⁴为C1-C6烷基，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基，且R⁴为C1-C6烷基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基，R⁴为C1-C6烷基，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-C的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基，R⁴为C1-C6烷基，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。

式I-D

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-D或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；及

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-D的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-D的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在式I-C的一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-D的一些实施方案中，R³为C1-C7烷基。在式I-C的一些实施方案中，R³为异丙基。

在式I-D的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-D的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为任选地被氟取代的苯基。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-D的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-D的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-D的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-D的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基，R³为C1-C7烷基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在式I-D的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。

式I-E

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-E或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、卤素或(hetCyc¹)C1-C6烷氧基；

R³为C1-C7烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为N。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为CH，X²为N且X³为CH。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R²为氢。

在式I-E的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R²为氟代C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R²为卤素。

在式I-E的一些实施方案中，R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R³为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-异丁基、戊-3-基、庚-4-基或1-异戊基。

在式I-E的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-E的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在式I-E的一些实施方案中，R⁴为甲基。在式I-E的一些实施方案中，R⁴为异丙基。

在式I-E的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-E的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-E的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-E的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-E的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-E的一些实施方案中，R⁶为CN。

在式I-E的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，R⁷为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R⁷为甲基。

在式I-E的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式I-E的一些实施方案中，R⁶为CN且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基且R²为甲氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氢。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。在一些实施方案中，R¹为乙氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为氢且R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。在一些实施方案中，R²为乙氧基。

在式I-E的一些实施方案中，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为三氟甲氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为氢，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁶为CN且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为氢且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为氢，R²为C1-C6烷氧基，在一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为N，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为N，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为N，R¹为C1-C6烷氧基，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为CH，X²为N，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-E的一些实施方案中，X¹为CH，X²为N，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁶为氢且R⁷为氢。

式I-F

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-F或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-F的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-F的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-F的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-F的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-F的一些实施方案中，R³为甲氧基乙基-。

在式I-F的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-F的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为任选地被氟取代的苯基。在式I-F的一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-F的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-F的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-F的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-F的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-F的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-F的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，且R⁴为氢。

在式I-F的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。

在式I-F的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。

式I-G

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-G或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

hetCyc1为具有1至2个独立地选自N及O的环杂原子的5元至6元饱和杂环；

R³为羟基C1-C6烷基-；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-G的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-G的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-G的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-G的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-G的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-G的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-G的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-G的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-G的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-G的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-G的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-G的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-G的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-G的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-G的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-G的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-G的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，且R⁴为氢。

在式I-G的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。

在式I-G的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。

式I-H

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-H或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-H的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-H的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-H的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-H的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-H的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-H的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个卤素取代的苯基。在式I-H的一些实施方案中，R⁵为被一个卤素取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-H的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-H的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-H的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-H的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-H的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-H的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，且R⁴为氢。

在式I-H的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素的苯基。

在式I-H的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

式I-I

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-I或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-；

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-I的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-I的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-I的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-I的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-I的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在式I-I的一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-I的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-I的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-I的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基且R⁴为氢。

在式I-I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-I的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

式I-J

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-J或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为hetCyc²；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-J的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-J的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-J的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-J的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-J的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-J的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在式I-J的一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-J的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-J的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-J的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-J的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-J的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-J的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，且R⁴为氢。

在式I-J的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-J的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

式I-K

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-K或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为(hetCyc²)C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-K的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-K的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-K的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-K的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-K的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-K的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-K的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-K的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-K的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-K的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-K的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-K的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-K的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-K的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-K的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-K的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-K的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-K的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，且R⁴为氢。

在式I-K的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-K的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

式I-L

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-L或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为氢；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式I-L的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式I-L的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R¹为甲氧基。

在式I-L的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R²为甲氧基。

在式I-L的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-L的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式I-L的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-L的一些实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-L的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-L的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-L的一些实施方案中，R⁵为任选地被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-L的一些实施方案中，R⁵为被一或两个独立选择的卤素取代的苯基。在式I-L的一些实施方案中，R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-L的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式I-L的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式I-L的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式I-L的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-L的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。

在式I-L的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，且R⁴为氢。

在式I-L的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，且R⁵为任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在式I-L的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH，X³为CH，R¹为C1-C6烷氧基，R²为C1-C6烷氧基，R⁴为氢，R⁵为任选地被卤素取代的苯基，R⁶为氢且R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁵为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。

在一个实施方案中，本文提供式II的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式II的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为CH。

在式II的一些实施方案中，X¹为N，X²为CH且X³为N。

在式II的一些实施方案中，X¹为CH，X²为N且X³为CH。

在式II的一些实施方案中，R¹为氢。

在式II的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基或乙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基。在一些此类实施方案中，R¹为乙氧基。

在式II的一些实施方案中，R²为氢。

在式II的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基或乙氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基。在一些此类实施方案中，R²为乙氧基。

在式II的一些实施方案中，R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为三氟甲氧基。

在式II的一些实施方案中，R²为卤素。在一些此类实施方案中，R²为氟。

在式II的一些实施方案中，R¹为氢且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为乙氧基。

在式II的一些实施方案中，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为三氟甲氧基。

在式II的一些实施方案中，R¹为氢且R²为卤素。

在式II的一些实施方案中，R¹为氢且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-。在一些此类实施方案中，hetCyc¹为吗啉基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)丙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为(吗啉-1-基)丙氧基。

在式II的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为乙氧基且R²为氢。

在式II之一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为甲氧基。

在式II的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氟。

在式II的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，hetCyc¹为吗啉基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)丙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为(吗啉-1-基)丙氧基。

在式II的一些实施方案中，R³为氢。

在式II的一些实施方案中，R³为C1-C7烷基。在一些此类实施方案中，R³选自甲基、乙基、丙基、异丙基、1-异丁基、戊-3-基、庚-4-基及1-异戊基。

在式II的一些实施方案中，R³为(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。在一个此类实施方案中，R³为(2-甲氧基)乙基。

在式II的一些实施方案中，R³为羟基C1-C6烷基-。在一个此类实施方案中，R³为2-羟基-2-甲基丙基。

在式II的一些实施方案中，R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-，其中R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子。

在式II的一些实施方案中，当R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-时，R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R³为(CH₃)₂NC(＝O)CH₂-或CH₃NHC(＝O)CH₂-。

在式II的一些实施方案中，当R³为R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-时，R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元饱和杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子。在一些此类实施方案中，R³选自：

在式II的一些实施方案中，R³为(R^cR^dN)C1-C6烷基-，其中R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基。在一个此类实施方案中，R³为二甲基氨基丙基。

在式II的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式II的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R⁴为甲基或异丙基。

在式II的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵选自：

在式II的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式II的一些实施方案中，R⁶为CN。

在式II的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式II的一些实施方案中，R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁷为甲基。

在式II的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式II的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式II的一些实施方案中，R⁶为CN且R⁷为氢。

式II的前述实施方案中的任一者可彼此组合。

在一些实施方案中，本文提供式III的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为C1-C7烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

在式III的一些实施方案中，X¹为N且X²为CH。

在式III的一些实施方案中，X¹为CH且X²为N。

在式III的一些实施方案中，R²为氢。

在式III的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基或乙氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基。在一些此类实施方案中，R²为乙氧基。

在式III的一些实施方案中，R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为三氟甲氧基。

在式III的一些实施方案中，R²为卤素。在一些此类实施方案中，R²为氟。

在式III的一些实施方案中，R¹为氢且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为乙氧基。

在式III的一些实施方案中，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为三氟甲氧基。

在式III的一些实施方案中，R¹为氢且R²为卤素。

在式III的一些实施方案中，R¹为氢且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-。在一些此类实施方案中，hetCyc¹为吗啉基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)丙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为(吗啉-1-基)丙氧基。

在式III的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为乙氧基且R²为氢。

在式III之一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为甲氧基。

在式III的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氟。

在式III的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为(hetCyc¹)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，hetCyc¹为吗啉基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为(吗啉-1-基)丙氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为(吗啉-1-基)丙氧基。

在式III的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式III的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R⁴为甲基或异丙基。

在式III的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵选自：

在式III的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式III的一些实施方案中，R⁶为CN。

在式III的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式III的一些实施方案中，R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁷为甲基。

在式III的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式III的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式III的一些实施方案中，R⁶为CN且R⁷为氢。

式III的前述实施方案中的任一者可彼此组合。

在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、2、3、4、5、6、10、11、16、17、18、19、20、21、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、48、49、50、51、52、53、56、57及58的化合物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本文提供式IV的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基或卤素；

R³为C1-C6烷基；

R⁴为氢或甲基；

R⁶为氢或CN。

在式IV的一些实施方案中，X¹为N且X²为CH。

在式IV的一些实施方案中，X¹为CH且X²为N。

在式IV的一些实施方案中，R¹为氢。

在式IV的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基或乙氧基。在一个此类实施方案中，R¹为甲氧基。在一个此类实施方案中，R²为乙氧基。

在式IV的一些实施方案中，R²为氢。

在式IV的一些实施方案中，R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基或乙氧基。在一些此类实施方案中，R²为甲氧基。在一些此类实施方案中，R²为乙氧基。

在式IV的一些实施方案中，R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R²为三氟甲氧基。

在式IV的一些实施方案中，R²为卤素。在一些此类实施方案中，R²为氟。

在式IV的一些实施方案中，R¹为氢且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为乙氧基。

在式IV的一些实施方案中，R¹为氢且R²为氟代C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为氢且R²为三氟甲氧基。

在式IV的一些实施方案中，R¹为氢且R²为卤素。

在式IV的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氢。在一些此类实施方案中，R¹为乙氧基且R²为氢。

在式IV之一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为甲氧基。

在式IV的一些实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为卤素。在一些此类实施方案中，R¹为C1-C6烷氧基且R²为氟。在一些此类实施方案中，R¹为甲氧基且R²为氟。

在式IV的一些实施方案中，R⁴为氢。

在式IV的一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R⁴为甲基或异丙基。

在式IV的一些实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此类实施方案中，R⁵为被氟取代的苯基。在一些此类实施方案中，R⁵选自：

在式IV的一些实施方案中，R⁶为氢。

在式IV的一些实施方案中，R⁶为CN。

在式IV的一些实施方案中，R⁷为氢。

在式IV的一些实施方案中，R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁷为甲基。

在式IV的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为氢。

在式IV的一些实施方案中，R⁶为氢且R⁷为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R⁶为氢且R⁷为甲基。

在式IV的一些实施方案中，R⁶为CN且R⁷为氢。

式IV的前述实施方案中的任一者可彼此组合。

在一个实施方案中，式IV的化合物选自实施例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58的化合物及其药学上可接受的盐。

应了解，本文所提供的某些化合物可含有一或多个不对称中心且因此可以异构体的混合物(诸如外消旋混合物)或以对映异构性纯形式制备及分离。

式I、II、III及IV的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，诸如本文中提供的式中的一者的化合物的酸加成盐及碱加成盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物有效性及特性的那些盐。如本文所用，除非另外指明，否则词组“药学上可接受的盐”包括可存在于本文所公开的式的化合物中的酸性或碱性基团的盐。举例而言，本质上呈碱性的本发明化合物能够与各种无机及有机酸形成多种盐。尽管此类盐在向动物给药时必须为药学上可接受的，但在实践中常常需要首先自反应混合物以药学上不可接受的盐的形式分离本发明化合物，且接着通过用碱性试剂处理来简单地将该药学上不可接受的盐重新转化为游离碱化合物，且随后将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通过在水性溶剂介质中或在诸如甲醇或乙醇的适合的有机溶剂中，用实质上等量的所选无机或有机酸处理碱性化合物来制备。在蒸发溶剂之后，获得所需固体盐。所需酸的盐亦可通过向溶液中添加适当的无机或有机酸而自游离碱于有机溶剂中的溶液中沉淀。

进一步应了解，式I、II、III及IV的化合物或其盐可以溶剂合物形式分离，且相应地，任何此类溶剂合物包括于本发明范围内。举例而言，式I、II、III及IV的化合物及其盐可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)的溶剂化形式存在。

在一些实施方案中，式I的化合物包括实施例1至58的化合物及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，实施例1至58的化合物呈游离碱形式。

在一些实施方案中，式II的化合物包括实施例1至7、9至11及13至58的化合物及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，实施例1至7、9至11及13至58的化合物呈游离碱形式。

在一些实施方案中，式III的化合物包括实施例1、2、3、4、5、6、10、11、16、17、18、19、20、21、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、48、49、50、51、52、53、56、57及58的化合物。在一些实施方案中，实施例1、2、3、4、5、6、10、11、16、17、18、19、20、21、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、48、49、50、51、52、53、56、57及58的化合物呈游离碱形式。

在一些实施方案中，式IV的化合物包括实施例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58的化合物及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，实施例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58的化合物呈游离碱形式。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

术语“药学上可接受的”表示化合物或其盐或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的患者相容。

本文所提供的化合物亦可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比的原子同位素。亦即，尤其当对于式I、II、III或IV的化合物提及时，原子包含具有天然丰度或呈同位素富集形式的该原子的所有同位素及同位素混合物(天然存在的或以合成方式制备)。举例而言，当提及氢时，应理解是指¹H、²H、³H或其混合物；当提及碳时，应理解是指¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C或其混合物；当提及氮时，应理解是指¹³N、¹⁴N、¹⁵N或其混合物；当提及氧时，应理解是指¹⁴O、¹⁵O、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O或其混合物；且当提及氟时，应理解是指¹⁸F、¹⁹F或其混合物。因此本文所提供的化合物也包括具有一或多个原子的一或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多个非放射性原子已被其放射性富集同位素之一替代。放射性标记的化合物用作另外的抗癌剂，例如癌症治疗剂、研究试剂(例如分析试剂)及诊断剂，例如体内成像剂。本文所提供的化合物的所有同位素变化形式(无论是否具放射性)均意欲涵盖于本发明的范围内。

出于说明的目的，路线1至5显示了用于制备本文所提供的化合物的一般方法以及用于制备关键中间体的方法。对于个别反应步骤的更详细描述，参见下文实施例部分。本领域技术人员应了解，其他合成途径亦可用于合成本发明的化合物。尽管特定原料及试剂描绘于路线中且在下文论述，但其他原料及试剂可容易被取代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文所描述的方法制备的多种化合物可根据本发明使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰。

路线1显示用于合成中间体3的一般路线，其中R⁴为氢，且R³及R⁵如对于式I所定义，所述中间体3用于制备式I的化合物。在诸如碱金属碳酸盐碱(例如碳酸铯)的碱的存在下，可使其中R⁴为氢的商购化合物1与具有式X-R³(其中X为卤素，诸如碘，且R³为C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基-、R^aR^bNC(＝O)C1-C6烷基-、(R^cR^dN)C1-C6烷基-、hetCyc²或(hetCyc²)C1-C6烷基-)的试剂反应，得到化合物2。可使用标准钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在无机碱存在下的钯催化剂及任选存在的配体，例如Pd(PPh₃)₄及Na₂CO₃，在二噁烷中，在升高的温度下)，使化合物2与具有式(HO)₂B-R⁵(其中R⁵如对于式I所定义)的硼酸反应，得到化合物3。

路线2显示用于合成中间体5的一般路线，其中R³为氢，R⁴为氢，且R⁵如对于式I所定义，所述中间体用于制备式I的化合物。可使用标准钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在无机碱存在下的钯催化剂及任选存在的配体，例如Pd(PPh₃)₄及Na₂CO₃，在二噁烷中，在升高的温度下)，使其中R⁴为氢的商购化合物4与具有式(HO)₂B-R⁵(其中R⁵如对于式I所定义)的硼酸反应，得到化合物5。

路线3显示用于合成中间体10的一般路线，其中R³、R⁴及R⁵如对于式I所定义，所述中间体10用于制备式I的化合物。商购化合物6(其中R⁴如对于式I所定义)可与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应，得到化合物7。化合物7可与具有式H₂N-R³(其中R³如对于式I所定义)的胺试剂在诸如叔丁醇钠的强碱存在下反应，得到化合物8。化合物8可与N-溴代丁二酰亚胺反应，得到化合物9。可使用标准钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在无机碱存在下的钯催化剂及任选存在的配体，例如Pd(PPh₃)₄及Na₂CO₃，在二噁烷中，在升高的温度下)使化合物9与具有式(HO)₂B-R⁵(其中R⁵如对于式I所定义)的硼酸反应，得到化合物10。

路线4显示用于合成中间体14的一般路线，其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于式I所定义，所述中间体14用于制备式I的化合物。商购化合物11(其中R¹、R²、R⁶及R⁷如对于式I所定义)可与具有式12(其中X¹、X²及X³如对于式I所定义)的商购试剂在催化量的二甲基氨基吡啶存在下反应，得到化合物13。化合物13可在钯催化剂(例如Pd₂dba₃)存在下，在配体(例如X-Phos)存在下用六甲基二硅烷基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)处理以得到化合物14。

路线5显示用于合成中间体17的备选一般路线，其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于式I所定义，所述中间体17用于制备式I的化合物。商购化合物11(其中R¹、R²、R⁶及R⁷如对于式I所定义)可与商购的双Boc保护的试剂15(其中X¹、X²及X³如对于式I所定义)在升高的温度下在催化量的二甲基氨基吡啶存在下反应以得到化合物16。在标准反应条件下(例如在三氟乙酸存在下)脱除Boc保护基得到化合物17。

路线6显示用于合成中间体14的备选一般路线，其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于式I所定义，所述中间体14用于制备式I的化合物。商购化合物11(其中R¹、R²、R⁶及R⁷如对于式I所定义)可与商购化合物18(其中X¹、X²及X³如对于式I所定义)在碱(例如碱金属碳酸盐碱，例如Cs₂CO₃)存在下反应，以得到化合物19。在标准反应条件下(例如，Zn及氯化铵)还原化合物19的硝基得到化合物14。

路线7显示用于合成中间体14的备选一般路线，其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于式I所定义，所述中间体14用于制备式I的化合物。可使用标准钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如在无机碱存在下的钯催化剂及任选存在的配体，例如Pd(PPh₃)₄及Na₂CO₃，在二噁烷中，在升高的温度下)使商购化合物11(其中R¹、R²及R⁶如对于式I所定义)与具有式(HO)₂B(R⁷)(其中R⁷如对于式I所定义)的商购硼酸试剂反应，得到化合物11。化合物11可与具有式12(其中X¹、X²及X³如对于式I所定义)的商购试剂在催化量的二甲基氨基吡啶存在下反应，得到化合物13。化合物13可在钯催化剂(例如Pd₂dba₃)存在下，在配体(例如X-Phos)存在下用六甲基二硅烷基氨基锂处理以得到化合物14。

路线8显示用于合成式I的化合物的一般路线。根据路线4、5、6或7制备的化合物14(其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于式I所定义)可与化合物3(其中R⁴为氢且R³及R⁵如对于式I所定义)、化合物5(其中R³为氢，R⁴为氢，且R⁵如对于式I所定义)或化合物10(其中R³、R⁴及R⁵如对于式I所定义)在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)及诸如二异丙基乙胺的胺碱的存在下偶联，得到式I的化合物。

在一些实施方案中，本文提供一种制备式I的化合物的方法，其包括：

在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐及胺碱的存在下，使具有下式的化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于式I所定义，

与具有下式的化合物反应

其中R³、R⁴及R⁵如对于式I所定义。

式I的化合物或其药学上可接受的盐可调节或抑制一或多种TAM激酶的活性。式I的化合物充当一或多种TAM激酶抑制剂的能力可通过实施例A、B及C中所描述的分析来证实。IC₅₀值示于表7中。

式I的化合物或其药学上可接受的盐可调节或抑制c-Met激酶的活性。式I的化合物充当野生型及某些突变型c-Met激酶抑制剂的能力可通过实施例D中所描述的分析证实。

如本文所用，术语“TAM激酶”是指TAM受体酪氨酸激酶(亦即，TYRO3、AXL及MER)中的一者、两者或全部。

如本文所用，术语“TAM激酶抑制剂”是指表现针对TAM受体激酶中的一者、两者或全部三者的抑制活性的任何化合物，亦即，化合物表现针对AXL和/或MER和/或TYRO3的抑制活性。

如本文所用，术语“c-Met激酶抑制剂”是指表现针对野生型及某些突变型c-Met激酶的抑制活性的任何化合物。在一个实施方案中，术语“c-met激酶抑制剂”是指表现针对野生型c-Met激酶或突变型c-Met激酶的抑制活性的任何化合物，该突变型c-Met激酶选自Del14、D1228H、D1228N、F1200I、L1195V、Y1230C、Y1230H及Y1230S。

在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对AXL的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对MER的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物具有针对AXL及MER的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对AXL、MER及TYRO3的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对c-Met激酶的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对一或多种选自AXL、MER、TYRO3及c-Met的受体酪氨酸激酶的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对不包括由外显子14编码的氨基酸的c-Met激酶的抑制活性。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐具有针对突变c-Met(例如本文所描述或本领域中已知的突变c-Met蛋白质的任一实例)(例如c-Met中引起针对I型c-Met抑制剂的抗性的突变)的抑制活性。

在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐表现小于约300nM、小于约250nM、小于约200nM、小于约150nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM的针对TAM激酶和/或c-Met的抑制活性(IC₅₀)，如本文所描述的分析中所测量。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐表现小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM的针对TAM激酶和/或c-Met的抑制活性(IC₅₀)，如本文所提供的分析中所测量。

在一些实施方案中，式I、II、III及IV的例示性化合物或其药学上可接受的盐表现小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM的针对AXL的抑制活性(IC₅₀)，如本文所描述的分析中所测量。

在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐表现小于约100nM、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM或小于约10nM的针对MER的抑制活性(IC₅₀)，如本文所描述的分析中所测量。

在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐表现小于约300nM、小于约250nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM或小于约10nM的针对TYRO3的抑制活性(IC₅₀)，如本文所描述的分析中所测量。

在一个实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐表现小于约1000nM、小于约750nM、小于约500nM、小于约250nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM的针对c-Met的抑制活性(IC₅₀)，如本文所描述的分析中所测量。

在一些实施方案中，本文提供一种抑制AXL激酶的方法，其包括使AXL激酶与式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一些实施方案中，本文提供一种抑制MER激酶的方法，其包括使MER激酶与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一些实施方案中，本文提供一种抑制TYRO3激酶的方法，其包括使TYRO3激酶与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一些实施方案中，本文提供一种抑制c-Met激酶(例如，本文所描述的例示性c-Met激酶中的任一者)的方法，其包括使c-Met激酶与式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐接触。

式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗多种疾病，该疾病与TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者(例如在癌细胞中或在免疫细胞中)的表达、水平和/或活性增加(例如至少1％、至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少260％、至少270％、至少280％、至少290％或至少300％)相关(例如相较于对照物，例如非癌变组织或细胞，或者来自未患癌症的对照个体的相应组织或细胞)。在一些实施方案中，式I、II、III及IV的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防增殖性病症，诸如癌症。在一些实施方案中，在编码受体酪氨酸激酶的基因中具有激活突变(例如，点突变或染色体易位)和/或受体酪氨酸激酶(例如，本文所描述的TAM激酶或c-Met激酶中的任一者)的表达上调的肿瘤可对式I、II、III及IV的化合物特别敏感。在一个实施方案中，在mRNA剪接期间在MET基因中具有引起外显子14跳跃的突变的肿瘤对式I、II、III及IV的化合物敏感。在一个实施方案中，在MET基因中具有引起对I型c-Met抑制剂具有抗性的c-Met蛋白质表达的突变的肿瘤对式I、II、III及IV的化合物敏感。

如本文所用，术语“治疗”是指治疗性或姑息性措施。有益或所需临床结果包括但不限于与疾病或病症或病状相关的症状的完全或部分缓解、疾病程度的减轻、疾病病况稳定(亦即不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病病况(例如疾病的一或多种症状)改善或缓和，以及缓解(无论部分或全部)，无论可检测或不可检测。“治疗”亦可意指与不接受治疗的预期存活期相比延长存活期。

如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物及人类。在一些实施方案中，患者为人类。在一些实施方案中，个体已经历和/或表现待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，个体已经鉴别或诊断患有TAM相关疾病或病症(例如TAM相关癌症)和/或已经鉴别或诊断患有c-Met相关疾病或病症(例如c-Met相关癌症)(例如，如使用管理机构批准(例如FDA批准)的分析或试剂盒所测定)。在一些实施方案中，个体已经鉴别或诊断患有与一或多种TAM激酶和/或c-met激酶相关的癌症(例如TAK相关癌症)(例如，如使用管理机构批准(例如FDA批准)的分析或试剂盒所测定)。在一些实施方案中，个体患有肿瘤，该肿瘤与一或多种TAM激酶和/或c-Met激酶相关(例如，相较于对照物(例如非癌变组织或来自未患癌症的对照个体的相应组织))，一或多种TAM激酶和/或c-Met激酶于细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中的表达、水平和/或活性增加)(例如，如使用管理机构批准的分析或者试剂盒所测定)。在一些实施方案中，个体怀疑患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症。在一些实施方案中，个体的临床记录指示该个体患有与一或多种TAM激酶(例如TAM相关癌症)和/或c-Met激酶相关的肿瘤(且临床记录任选地指示该个体应用本文所提供的任一组合物治疗)。在一些实施方案中，患者为儿科患者。

如本文所用，术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时，年龄小于21岁的患者。术语“儿科”可进一步分成多个亚群，包括：新生儿(自出生至生命第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至12岁)；及青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版，Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM等人，Rudolph'sPediatrics,第21版，New York:McGraw-Hill,2002；及Avery MD,First LR.PediatricMedicine,第2版，Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命的前28天、29日龄至小于两岁、两岁至小于12岁，或12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命的前28天、29日龄至小于1岁、一月龄至小于四月龄、三月龄至小于七月龄、六月龄至小于1岁、1岁至小于2岁、2岁至小于3岁、2岁至小于七岁、3岁至小于5岁、5岁至小于10岁、6岁至小于13岁、10岁至小于15岁，或15岁至小于22岁。

词组“治疗有效量”意指化合物的量，当向需要此类治疗的患者给药时，该量足以(i)治疗TAM激酶相关疾病或病症(例如TAM相关癌症)和/或c-Met激酶相关疾病或病症(例如MET相关癌症)；(ii)减弱、改善或者消除特定疾病、病状或病症的一或多种症状；或(iii)延迟本文所描述的特定疾病、病状或病症的一或多种症状的发作。对应于此量的式I、II、III或IV的化合物的量将视诸如以下因素而变：特定化合物、疾病病状及其严重程度、需要治疗的患者的身分(例如体重)，但仍可由本领域技术人员以常规方式确定。

术语“管理机构”是指国家批准药物的医疗用途的国家机构。举例而言，管理机构的非限制性实例为美国食品及药品管理局(FDA)。

如本文所用，术语“TAM相关疾病或病症”是指如下疾病或病症：其与一或多种TAM激酶在细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中的表达和/或活性相关或者存在一或多种TAM激酶在细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中的表达和/或活性增加(例如相较于对照物，例如非癌变组织或细胞，或来自未患癌症的对照个体的相应组织或细胞)，和/或其中非癌细胞上表达的TAM激酶的激活促成疾病。TAM相关疾病或病症的非限制性实例包括例如癌症(TAM相关癌症)，例如本文所描述的任一种癌症。在一个实施方案中，疾病是在用至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的任何另外的抗癌剂中的一或多者)(例如，如本文所描述的激酶靶向治疗剂和/或化学治疗剂)治疗后过表达一或多种TAM激酶的癌症。在一些实施方案中，疾病与经由免疫系统细胞(例如选自以下的免疫细胞：肿瘤相关巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞及肿瘤相关树突状细胞亚群)表达的一或多种TAM激酶进行的信号传导相关，其中免疫细胞中的一或多种TAM激酶的表达可能限制患者的免疫系统产生有效抗肿瘤反应的能力。

如本文所用，术语“TAM相关癌症”是指与一或多种TAM激酶在癌细胞或免疫细胞中的表达和/或活性相关或者存在一或多种TAM激酶在癌细胞或免疫细胞中的表达和/或活性增加(例如相较于对照物，例如非癌变组织或细胞，或者来自未患癌症的对照个体的相应组织或者细胞)的癌症。TAM相关癌症的非限制性实例描述于本文中。在一些实施方案中，TAM相关癌症是具有染色体易位的癌症，该染色体易位引起TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如TMEM87B的氨基酸1-55及MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表达。引起TMEM87B-MERTK融合蛋白的表达的例示性染色体易位的描述提供于Shaver等人(CancerRes.76(16):4850-4860,2016)中。引起AXL-MBIP融合蛋白的表达的例示性染色体易位的描述提供于Seo等人(Genome Res.22:2109-2119,2012)中。TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的染色体易位或所引起的表达可使用原位杂交(例如荧光原位杂交(FISH))检测。引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP表达的染色体易位可通过对获自个体的样本(例如获自个体的血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊内液、粪便、腹水或肿瘤活检)进行DNA测序来检测。可用于DNA测序的例示性方法在本领域中已知且包括例如下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR及微阵列分析。本领域中已知可用于检测染色体易位的其他方法，该染色体易位引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的表达或TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的表达。

如本文所用，术语“c-Met相关疾病或病症”是指如下疾病或病症：其与c-Met激酶在细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中的表达、水平和/或活性增加相关或者存在c-Met激酶在细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中的表达、水平和/或活性增加(例如相较于对照物，例如非癌变组织或细胞，或来自未患癌症的对照个体的相应组织或细胞)，和/或其中非癌细胞上表达的c-Met激酶的激活促成疾病。c-MET相关疾病或病症的非限制性实例包括例如癌症(c-Met相关癌症)，例如本文所描述的任一种癌症。在一个实施方案中，疾病是在用至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的任何另外的抗癌剂中的一或多者)治疗后过表达c-Met激酶的癌症。在一些实施方案中，疾病是c-Met激酶的蛋白质水平较高的癌症(例如，归因于MET基因中的突变，其引起哺乳动物细胞中c-MET激酶的蛋白酶体降解降低)。在一些实施方案中，疾病为由于c-Met基因中的激活突变(例如本文所描述的c-Met基因中的任一激活突变)或者哺乳动物细胞中的c-Met激酶的表达增加而具有较高c-Met激酶活性水平的癌症。在一些实施方案中，疾病为表达c-Met激酶的癌症，该c-Met激酶对I型c-Met抑制剂产生抗性(例如相较于野生型c-Met激酶，抗性达到至少一定的程度)。

受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞表面蛋白质，其将来自细胞外环境的信号传输至细胞质及细胞核以调控细胞事件，诸如存活、生长、增殖、分化、黏附及迁移。所有RTK含有细胞外配体结合域及细胞质蛋白质酪氨酸激酶域。配体结合引起RTK发生二聚合，从而触发细胞质激酶激活且引发下游信号转导路径。RTK可以基于其序列相似性而归入不同亚家族。TAM受体酪氨酸激酶(TYRO3、AXL(亦称为UFO)及MER)是一类新出现的固有免疫检查点，其参与抗肿瘤免疫的关键步骤(Akalu,T等人，Immunological Reviews 2017；276:165-177)。TAM激酶的特征为细胞外配体结合域由两个免疫球蛋白样域及两个纤连蛋白III型域组成。已鉴别出TAM激酶存在两种配体：生长阻滞特异性6(GAS6)及蛋白质S(ProS)。GAS6可结合至且激活所有三种TAM激酶，而ProS为MER及TYRO3的配体(Graham等人，2014，Nature ReviewsCancer 14，769-785)。

TAM激酶在多种癌症(包括乳腺、结肠、肾、皮肤、肺、肝、CNS(例如胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤)、卵巢、前列腺及甲状腺恶性疾病，及转移性癌症，包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、卵巢癌、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、间皮瘤、食管癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、神经母细胞瘤及骨肉瘤(Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；及Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431))中异位表达或过表达，且在肿瘤起始及维持方面起重要作用。当激活时，AXL及MER可以调控肿瘤细胞存活、增殖、迁移及侵袭、血管生成以及肿瘤-宿主相互作用(Schoumacher,M.等人，Curr.Oncol.Rep.2017；19(3)；19)。相应地，阻断TAM信号传导可以促进适应性免疫与补体T细胞检查点阻断的衔接(Akalu,T等人，Immunological Reviews 2017；276:165-177)。因此，TAM抑制表示一种靶向另一类致癌RTK的有吸引力的方法(Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；及Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。

AXL最初作为慢性骨髓性白血病患者DNA的转化基因而得以鉴别(O'Bryan等人，1991,Molecular and Cellular Biology 11,5016-5031)。GAS6结合至AXL且诱导AXL酪氨酸激酶随后发生自体磷酸化及激活。AXL激活若干个下游信号传导路径，包括PI3K-AKT、RAF-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014,Molecular Cancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL蛋白质的过表达或过度激活已与多种致瘤过程的促进相关。高AXL表达量已与不同癌症的不良预后相关，诸如多形性胶质母细胞瘤(Hutterer,M.等人，Clin.CanerRes.2008,14,130-138)、乳腺癌(Wang,X.,CancerRes.2013,73,6516-6525)、肺癌(Niederst,M.等人，Sci.Signaling,2013,6,Re6)、骨肉瘤(Han,J.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2013,435,493-500)及急性骨髓性白血病(Ben-Batalla,L.等人，Blood 2013,122,2443-2452)。AXL在包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤及肾细胞癌的多种恶性疾病中过表达或扩增(Linger等人，2008,Oncogene32,3420-3431)，且AXL的过表达与不良预后相关(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL激活促进癌细胞存活、增殖、血管生成、癌转移以及对化学疗法及靶向疗法的抗性。AXL敲落或AXL抗体可以体外抑制乳腺癌以及NSCLC癌症迁移，且阻断异种移植肿瘤模型的肿瘤生长(Li等人，2009,Oncogene 28,3442-3455)。在胰腺癌细胞中，抑制AXL使细胞增殖及存活减少(Koorstra等人，2009,Cancer Biology&Therapy 8,618-626)。在前列腺癌中，AXL抑制使细胞迁移、侵袭及增殖减少(Tai等人，2008,Oncogene 27,4044-4055)。在三阴性乳腺癌中，患者通常呈现显著的临床挑战，这是因为其由于明显缺乏RTK激活而对多种靶向癌症疗法无反应。然而，三阴性乳腺癌患者对紫杉烷类化学疗法表现一些反应，且研究已提出，抗有丝分裂药物(例如多西他赛)与AXL抑制剂的组合使癌细胞对抗有丝分裂药物敏感，且AXL与抗有丝分裂药物的组合在此疾病背景中可为适当的组合疗法(Wilson等人，Cancer Res.2014,74(20),5878-5890)。

TAM激酶可通过至少三种机制导致治疗抗性：肿瘤细胞中固有的存活信号传导、对于已经致癌基因靶向药物治疗的肿瘤而言作为一种逃避机制的TAM激酶诱导，及肿瘤微环境中的免疫抑制(Graham等人，Nature Reviews Cancer,2014,14,769-785)。

发现TAM激酶促进白血病细胞及实体瘤细胞对细胞毒性化学疗法的抗性(化学抗性)(Graham等人，Nature Reviews Cancer,2014,14,769-785)。发现异位表达MER的转基因淋巴细胞对地塞米松(dexamethasone)的抗性大于野生型淋巴细胞(Keating,A.K.等人，Oncogene,2006,25,6092-6100)，且GAS6刺激B-ALL细胞使对阿糖胞苷的抗性增加(Shiozawa,Y.等人，Neoplasia,2010,12,116-127)。在已经细胞毒性化学疗法治疗的急性骨髓性白血病(AML)细胞中诱导AXL，且AXL介导化学抗性增加(Hong,C.C.等人，CancerLett.,2008,268,314-324)。对化学疗法具抗性的慢性骨髓性白血病(CML)细胞系中的AXL水平上调，且shRNA介导的AXL敲落使CML细胞及异种移植模型的化学敏感性增加(Zhao,Y.等人，Cancer Invest.2012,30,287-294)。类似地，shRNA的MER敲落使B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)及T细胞系急性淋巴细胞性白血病(T-lineage acute lymphoblasticleukemia，T-ALL)细胞对一系列化学疗法敏感(Linger,R.M.等人，Blood,2013,122,1599-1609；Brandao,L.N.等人，Blood Cancer J.,2013,3,e101)。在实体瘤(诸如非小细胞肺癌、胰腺导管癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性胶质母细胞瘤)中，AXL或MER的过表达促进化学抗性，且shRNA介导的抑制使细胞对用细胞毒性化学疗法的治疗敏感(Linger,R.N.等人，Oncogene,2013,32,3420-3431；Song,X.等人，Cancer,2011,117,734-743；Keating,A.K.等人，Mol.Cancer Ther.2010,9,1298-1307；Lay,J.D.等人，CancerRes.2007,67,3878-3887；Zhao,Y.等人，Cancer Invest,2012,30,287-294；Macleod,K.,Cancer Res.2005,65,6789-6800；Zhu,S.等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA,2009,106,17025-17030；Wang,Y.等人，Oncogene 2013,32,872-882)。

与化学抗性相比，TAM激酶的获得抗性的实例当前限于AXL。AXL在伊马替尼抗性CML及胃肠道间质瘤(GIST)细胞系以及肿瘤样本中上调(Mahadevan,D.等人，Oncogene,2007,26,3909-3919；Dufies,M.等人，Oncotarget 2011,2,874-885；Gioia,R.,等人，Blood,2011,118,2211-2221)，且siRNA介导的AXL敲落使伊马替尼(imatinib)对抗性细胞系的敏感性恢复(Dufies,M.等人)。类似地，在拉帕替尼(lapatinib)抗性HER2(亦称为ERBB2)阳性乳腺癌细胞系中诱导AXL，且AXL抑制使拉帕替尼敏感性恢复(Liu,L.等人，Cancer Res.2009,69,6871-6878)。AXL已与三阴性乳腺癌(Meyer，A.S.等人，Sci.Signal2013,6，ra66)、结直肠癌(Brand等人，Cancer Res.2014,74:5152-5164)、头颈癌(Kiles，K.M等人，Mol.Cancer Ther.2013,12,2541-2558)细胞系及非小细胞肺癌(Zhang，Nat.Genet.2013，44(8),852-860)对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼(lapatinib)与埃罗替尼(erlotinib))及治疗抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab))的获得抗性有关。AXL亦与对靶向其他激酶的抑制剂的获得抗性相关，所述其他激酶的抑制剂包括头颈及食管鳞状细胞癌(Elkabets等人，Cancer Cell 2015,27:533-546)中的PI3Kα抑制剂，诸如阿培利司(alpelisib)(BYL719)、三阴性乳腺癌细胞系及黑素瘤细胞系(Miller等人，Cancer Discovery 2016,6:382-39)中的MEK抑制剂(例如，U0126(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯基巯基)丁二烯)及PD 325901(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯基巯基)丁二烯)、纤维母细胞生长因子(FGFR)(Ware,K.E.,Oncogenesis2013,2,e39)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)(Kim,h.R.等人，Mol.Oncol.2013,7,1093-1102)及类胰岛素生长因子1受体(IGF1R)(Huang,R.,Cancer Res.2010,70,7221-7231)，且已证明AXL抑制克服或延迟对这些抑制剂的抗性。AXL在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(埃罗替尼)及抗体药物(西妥昔单抗)具抗性的NSCLC细胞系及异种移植物中上调(Brad,T.M.等人，CancerRes.2014,74,5152-5164；Zhang,Z.等人，Nature Genet.2012,44,852-860)，并且在对EGFR抑制剂埃罗替尼产生抗性之后，自患有NSCLC的患者取得的匹配肿瘤样本的20％中诱导AXL。

关于MER与AXL双重抑制剂，MER与AXL在阻止或终止固有免疫介导性炎症及自然杀伤(NK)细胞反应方面的正常作用在肿瘤微环境中被破坏。MER与AXL减少NK细胞抗肿瘤活性，使得转移增加。

MER最初作为来自类淋巴母细胞表达文库的磷酸化蛋白质而得以鉴别(Graham等人，1995,Oncogene 10,2349-2359)。GAS6与ProS两者均可结合至MER且诱导MER激酶发生磷酸化及激活(Lew等人，2014.eLife,3:e03385)。如同AXL，MER激活亦传达下游信号传导路径，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER过表达于多种癌症中，包含多发性骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤及横纹肌肉瘤(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER敲落在体外及在异种移植模型中抑制多发性骨髓瘤细胞生长(Waizenegger等人，2014,Leukemia,1-9)。在急性骨髓性白血病中，MER敲落诱导细胞凋亡，减少群落形成，且增加小鼠模型的存活(Lee-Sherick等人，2013，Oncogene32，5359-5368)。MER抑制增加细胞凋亡，减少群落形成，增加化学敏感性，且减少NSCLC肿瘤生长(Linger等人，2013,Oncogene 32,3420-3431)。观测到MER敲落在黑素瘤(Schlegel等人，2013)及胶质母细胞瘤(Wang等人，2013,Oncogene 32,872-882)中存在类似的作用。

TYRO3最初经由基于PCR的克隆研究得以鉴别(Lai及Lemke,1991,Neuron 6,691-704)。配体GAS6与ProS两者均可结合至且激活Tyro3。TYRO3在癌症生长及增殖方面亦起作用。TYRO3过表达于黑素瘤细胞中，且TYRO3敲落诱导这些细胞发生细胞凋亡(Demarest等人，2013,Biochemistry 52,3102-3118)。

TAM激酶已经作为潜在的免疫肿瘤学标靶出现。在癌症患者中观测到的对免疫检查点阻断的持久临床反应明显地表明免疫系统在肿瘤起始及维持方面起关键作用。癌细胞的基因突变可以提供不同抗原集合，以便免疫细胞可利用其将肿瘤细胞与其正常对应物区分开来。然而，癌细胞已演变出多种机制来躲避宿主免疫监视。实际上，人类癌症的一种标志是其能够避免免疫摧毁。癌细胞可以通过促进M2肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源抑制细胞(MDSC)及调控T细胞的形成来诱导免疫抑制性微环境。癌细胞亦可产生高水平的免疫检查点蛋白质，诸如PD-L1，以诱导T细胞无能或衰竭。现明确的是，肿瘤指派某些免疫检查点路径作为免疫抗性的主要机制(Pardoll,2012,Cancer 12,252-264)。利用抗体拮抗T细胞功能的这些负调控因子已在多种恶性疾病(包括晚期黑素瘤、非小细胞肺癌及膀胱癌)的临床试验中显示惊人的功效。虽然这些疗法已显示令人鼓舞的结果，但并非所有患者皆建立了抗肿瘤反应，表明其他免疫抑制路径亦可具有重要作用。

TAM激酶已显示可充当肿瘤环境中的免疫激活检查点。所有TAM激酶皆表达于NK细胞中，并且TAM激酶抑制NK细胞的抗肿瘤活性。LDC1267(小分子TAM激酶抑制剂)激活NK细胞，且阻断具有不同组织学的肿瘤模型的转移(Paolino等人，2014,Nature 507,508-512)。另外，MER激酶经由免疫抑制细胞因子(诸如ILIO及IL4)的分泌增加及免疫激活细胞因子(诸如IL12)的产生减少来减小肿瘤相关巨噬细胞的活性(Cook等人，2013,The Journal ofClinical Investigation 123,3231-3242)。MER抑制已显示可逆转此效应。因此，MER基因敲除小鼠对PyVmT肿瘤形成具抗性(Cook等人，2013,Journal of Clinical Investigation123,3231-3242)。基因敲除小鼠研究亦支持TAM激酶在免疫反应中的作用。TAM三基因敲除小鼠(TKO)是存活的。然而，这些小鼠显示自体免疫疾病的病征，包括脾脏及淋巴结肿大、自体抗体产生、脚掌及关节肿胀、皮肤病变及全身性红斑狼疮(Lu及Lemke,2001,Science293,306-311)。这与已批准的免疫肿瘤学标靶(诸如CTLA4及PD-1)的基因敲除表型一致。CTLA-4与PD-1基因敲除小鼠均显示自体免疫疾病的病征，且这些小鼠在出生之后的几周内死亡(Chambers等人，1997,Immunity 7,885-895；及Nishimura等人，2001,Science 291,319-322)。因此，单独或与其他免疫疗法组合抑制TAM激酶可以增加免疫系统产生针对癌症的治疗有益免疫反应的能力。

MET受体酪氨酸激酶(例如c-Met)控制癌细胞的生长、侵袭及转移。c-Met在人类癌症中通过多种不同分子机制激活(参见例如Zhang等人，Carcinogenesis 4:345-355,2016)。举例而言，c-Met相关疾病或病状(例如c-Met相关癌症)包括：(i)改变c-Met激酶序列且增强c-Met激酶活性的突变；(ii)控制c-Met表达的调控序列或使得c-Met表现增加的c-Met表达调节因子中的突变；(iii)改变c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加的突变(例如MET基因中引起外显子14在mRNA剪接期间跳跃的突变，从而引起哺乳动物细胞中的c-Met水平增加)；(iv)MET基因甲基化(参见例如Nones等人，Int.J.Cancer 135:1110-8,2014)；(v)使存在于外显子2与外显子3之间的MET内含子中的长散在核元件(L1)甲基化(Weber等人，Oncogene 29:5775-5784,2010)；(vi)MET基因扩增；或(vii)同时表达受体与配体，引起癌细胞的自分泌刺激(Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4:915-925,2003)。

MET基因中改变c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性(例如相较于野生型c-Met激酶)的例示性突变包括(但不限于)表1中列举的那些突变。

表1.MET基因中改变c-Met激酶序列且增强c-Met激酶活性的突变的例示性清单

MET亚型1突变	MET亚型2突变	参考文献
			V1092I	V1110I	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350,1999
H1094L	H1112L	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350,1999
			H1094R	H1112R	Schmidt等人，CancerResearch 58:1719-1722,1998
H1094Y	H1112Y	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350,1999
			H1106D	H1124D	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350,1999
D1228H	D1246H	Bardelli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95:14379-14383,2002
			D1228N	D1246N	Bardelli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95:14379-14383,2002
Y1230C	Y1248C	Bardelli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95:14379-14383,2002
			Y1230D	Y1248D	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350,1999
Y1230H	Y1248H	Bardelli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95:14379-14383,2002
			M1250T	M1268T	Bardelli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95:14379-14383,2002

改变c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加(相较于野生型c-Met激酶)的例示性突变包括(但不限于)表2中所列的促进MET外显子14在mRNA剪接期间跳跃的突变。经预测在mRNA剪接期间促进MET外显子14跳跃的其他例示性突变包括(但不限于)Frampton等人，Cancer Discovery 5(8):850-9,2015；及Heist等人，Oncologist 21(4):481-6,2016中公开的那些突变。E3泛素-蛋白质连接酶CBL的高效募集需要外显子14所编码的c-Met蛋白质的一部分，最显著的是DpYR基序中的Y1003，该连接酶靶向MET以便泛素介导降解(Lee等人，J.Biol.Chem.269:19457-61,1994；Lee等人，Exp.Mol.Med.38:565-73,2006；Lee等人，Oncogene 33:34-43,2014)。MET外显子14在mRNA剪接时跳跃产生c-Met激酶，其维持阅读框，并且证明在HGF刺激后c-Met蛋白质稳定性增加且信号传导延长，导致致癌潜力增加(Peschard等人，Mol.Cell.8:995-1004,2001；Abella等人，Mol.Cell.Biol.25:9632-45,2005)。改变c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加的其他例示性突变包括(但不限于)Y1003处的氨基酸取代(例如Y1003F氨基酸取代)(Peschard等人，Mol.Cell.8:995-1004,2001)。

表2.使MET外显子14跳越的突变的例示性清单

例示性c-Met相关癌症包括(但不限于)表3中所列的那些癌症。

表3.表现增加的c-Met表达和/或活性的例示性c-Met相关癌症

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可用于治疗表达c-Met激酶的c-Met相关癌症，该c-Met激酶对于c-Met抑制剂(例如I型c-Met抑制剂)具有抗性(例如相较于野生型c-Met激酶，达到至少一定程度)。引起c-Met对c-Met抑制剂(例如I型c-Met抑制剂)产生抗性的氨基酸取代的非限制性实例包括：位置1092处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的V1092I氨基酸取代或c-Met的亚型2中的V1110I氨基酸取代)；位置1094处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的H1094L氨基酸取代或c-Met的亚型2中的H1112L氨基酸取代；c-Met的亚型1中的H1094Y氨基酸取代或c-Met的亚型2中的H1112Y氨基酸取代)；位置1155处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的V1155L氨基酸取代或c-Met的亚型2中的V1173L氨基酸取代)；位置1163处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的G1163R氨基酸取代或c-Met的亚型2中的G1181R氨基酸取代)；位置1195处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的L1195F氨基酸取代或c-Met的亚型2中的L1213F氨基酸取代；c-Met的亚型1中的L1195V氨基酸取代或c-Met的亚型2中的L1213V氨基酸取代)；位置1200处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的F1200I氨基酸取代或c-Met的亚型2中的F1218I氨基酸取代)；位置1211处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的M1211L氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的M1229L氨基酸取代)；位置1228处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的D1228A氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的D1246A氨基酸取代；c-Met的亚型1中的D1228G氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的D1246G氨基酸取代；c-Met的亚型1中的D1228H氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的D1246H氨基酸取代；c-Met的亚型1中的D1228N氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的D1246N氨基酸取代；c-Met的亚型1中的D1228V氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的D1246V氨基酸取代；或者c-Met的亚型1中的D1228Y氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的D1246Y氨基酸取代)；位置1230处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的Y1230C氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的Y1248C氨基酸取代；c-Met的亚型1中的Y1230H氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的Y1248H氨基酸取代；或者c-Met的亚型1中的Y1230S氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的Y1248S氨基酸取代)；或者位置1250处的氨基酸取代(例如c-Met的亚型1中的M1250T氨基酸取代或者c-Met的亚型2中的M1268T氨基酸取代)。I型抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼(crizotinib)(PF-02341066)、卡马替尼(capmatinib)、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼(bozitinib)、谷美替尼(glumetinib)、赛沃替尼(savolitinib)及特泊替尼(tepotinib)。在一些实施方案中，引起c-Met对1型c-Met抑制剂产生抗性的氨基酸取代包括L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、Y1230C、Y1230H及Y1230S。

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可用于治疗具有染色体易位的c-Met相关癌症，该染色体易位产生包括c-Met激酶域的融合蛋白，其中该融合蛋白的c-Met活性相较于野生型c-Met激酶增加(例如Met-TPR融合蛋白(Rodrigues等人，Mol.Cell.Biol.13:6711-6722,1993)且融合蛋白/染色体易位描述于Cooper等人，Nature311(5981):29-33,1984。

因此，在一些实施方案中，本文提供一种用于治疗有此需要的患者的TAM相关疾病或病症(例如TAM相关癌症)、c-Met相关疾病或病症(例如c-Met相关癌症)或两者的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者的方法，该方法包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供治疗患有癌症的患者的方法，其包括：(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者；及(b)向经鉴别患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供减少经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者发生转移或其他转移的风险的方法，其包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，例如相较于患有相似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症、但接受不同治疗或未治疗的个体群体，该方法使患者发生转移或其他转移的风险降低至少1％(例如，降低至少2％、降低至少3％、降低至少4％、降低至少5％、降低至少6％、降低至少8％、降低至少10％、降低至少12％、降低至少14％、降低至少16％、降低至少18％、降低至少20％、降低至少25％、降低至少30％、降低至少35％、降低至少40％、降低至少45％、降低至少50％、降低至少55％、降低至少60％、降低至少65％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％，或降低至少99％)。

还提供减少癌症患者发生转移或其他转移的风险的方法，其包括：(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者；及(b)向经鉴别患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，例如相较于患有相似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症、但接受不同治疗或未治疗的个体群体，该方法使患者发生转移或其他转移的风险降低至少1％(例如，降低至少2％、降低至少3％、降低至少4％、降低至少5％、降低至少6％、降低至少8％、降低至少10％、降低至少12％、降低至少14％、降低至少16％、降低至少18％、降低至少20％、降低至少25％、降低至少30％、降低至少35％、降低至少40％、降低至少45％、降低至少50％、降低至少55％、降低至少60％、降低至少65％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％，或降低至少99％)。

还提供减少经鉴别患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者的癌细胞迁移和/或侵袭的方法，其包括向经鉴别或者诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，例如相较于患有类似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症、但接受不同治疗或未治疗的个体的癌细胞或癌细胞群的迁移和/或侵袭，该方法使得患者中的癌细胞迁移和/或侵袭减少至少1％(例如减少至少2％、减少至少3％、减少至少4％、减少至少5％、减少至少6％、减少至少8％、减少至少10％、减少至少12％、减少至少14％、减少至少16％、减少至少18％、减少至少20％、减少至少25％、减少至少30％、减少至少35％、减少至少40％、减少至少45％、减少至少50％、减少至少55％、减少至少60％、减少至少65％、减少至少70％、减少至少75％、减少至少80％、减少至少85％、减少至少90％、减少至少95％，或减少至少99％)。

本文还提供减少患有癌症的患者的癌细胞迁移和/或侵袭的方法，其包括：(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者；及(b)向经鉴别患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，例如相较于患有类似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症、但接受不同治疗或未治疗的个体的癌细胞或癌细胞群的迁移和/或侵袭，该方法使得患者中的癌细胞迁移和/或侵袭减少至少1％(例如减少至少2％、减少至少3％、减少至少4％、减少至少5％、减少至少6％、减少至少8％、减少至少10％、减少至少12％、减少至少14％、减少至少16％、减少至少18％、减少至少20％、减少至少25％、减少至少30％、减少至少35％、减少至少40％、减少至少45％、减少至少50％、减少至少55％、减少至少60％、减少至少65％、减少至少70％、减少至少75％、减少至少80％、减少至少85％、减少至少90％、减少至少95％，或减少至少99％)。

这些方法的一些实施方案进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述或本领域中已知的其他例示性抗癌剂中的任一者)。举例而言，在一些实例中，该至少一种抗癌剂或疗法可选自：免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、化学疗法、放射及手术。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的任一种另外的抗癌剂)治疗，且先前用至少一种另外的抗癌剂治疗未成功(例如患者先前对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者产生抗性)。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂选自：化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂(例如I型c-Met激酶抑制剂)、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂及MAP激酶路径抑制剂。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂可包括激酶抑制剂，且患者先前对激酶抑制剂产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种抗癌剂包括选自以下的激酶抑制剂：伯瑞替尼、1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚二烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯烷基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(BGB324)、克唑替尼(crizotinib)、福瑞替尼(foretinib)、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS-777607)、阿莫替尼(amuvatinib)、BMS-796302、卡博替尼(cabozantinib)、glesatinib(MGCD265)、2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(NPS-1034)、N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(LDC1267)、吉列替尼(gilteritinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、度博替尼(dubermatinib)(TP-0903)、反-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(S49076)、舒尼替尼(sunitinib)、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、merestinib、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐、卡马替尼(capmatinib)、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼(bozitinib)、谷美替尼(glumetinib)、赛沃替尼(savolitinib)及特泊替尼(tepotinib)。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括地塞米松，且患者先前对地塞米松产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括阿糖胞苷，且患者先前对阿糖胞苷产生抗性。在本文所描述的任一方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括伊马替尼(imatinib)，且患者先前对伊马替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括拉帕替尼，且患者先前对拉帕替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括西妥昔单抗，且患者先前对西妥昔单抗产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括埃罗替尼(erlotinib)，且患者先前对埃罗替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括阿培利司，且患者先前对阿培利司产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括顺铂(cisplatin)，且患者先前对顺铂产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括舒尼替尼，且患者先前对舒尼替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括二甲双胍，且患者先前对二甲双胍产生抗性。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括抗PD1抗体，且患者先前对抗PD1抗体产生抗性。在本文所描述的任一方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括多西他赛(docetaxel)，且患者先前对多西他赛产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂包括EGFR抑制剂，且患者先前对EGFR抑制剂产生抗性。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂为1型c-Met抑制剂，且患者先前对c-Met抑制剂产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)，且患者先前对克唑替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括卡马替尼(capmatinib)，且患者先前对卡马替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括NVP-BVU972，且患者先前对NVP-BVU972产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括AMG 337，且患者先前对AMG 337产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括伯瑞替尼，且患者先前对伯瑞替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括谷美替尼，且患者先前对谷美替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括赛沃替尼(savolitinib)，且患者先前对赛沃替尼产生抗性。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，该至少一种其他1型c-Met抑制剂包括特泊替尼，且患者先前对特泊替尼产生抗性。

在一些实施方案中，用1型c-Met抑制剂治疗后，肿瘤产生抗性突变。在一些实施方案中，c-Met中的抗性突变引起c-Met蛋白质表达，该抗性突变包括以下氨基酸取代中的一或多者：L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、D1230C、Y1230H及Y1230S。

本文还提供针对经鉴别患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者选择治疗的方法，其包括针对经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者选择式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。一些实施方案进一步包括向患者给药所选式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供针对患者选择治疗的方法，其包括：(a)鉴别该患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者；及(b)针对经鉴别患有TAM相关癌症的患者选择式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。一些实施方案进一步包括向经鉴别患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药所选式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，个体经鉴别或诊断患有TAM相关癌症(例如本文所描述的任一种TAM相关癌症，例如具有本文所描述的任一例示性TAM突变)。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，个体经鉴别或诊断患有TAM相关癌症(例如本文所描述的任一种TAM相关癌症，例如具有本文所描述的任一种例示性TAM突变)及c-Met相关癌症(例如本文所描述的任一种例示性c-Met相关癌症，例如具有本文所描述的任一种例示性c-Met突变)。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，个体经鉴别或诊断患有c-Met相关癌症(例如本文所描述的任一种例示性c-Met相关癌症，例如具有本文所描述的任一种例示性c-Met相关突变)。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有增加c-Met激酶活性的突变的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，增加c-Met激酶活性的突变引起c-Met激酶中的一个或多个氨基酸取代。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有增加哺乳动物细胞中c-Met的表达的突变的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有使哺乳动物细胞中的c-Met激酶半衰期增加的突变的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，使哺乳动物细胞中的c-Met激酶半衰期增加的突变是引起c-Met外显子14在mRNA剪接期间跳跃的突变。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有MET基因扩增的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是对I型c-Met抑制剂具有抗性的c-Met相关癌症。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症选自：胃肠道癌(GI)、胃癌、结直肠腺癌、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、遗传性乳头状肾癌(HPRC)、乳头状肾癌、黑素瘤、胃腺癌、阑尾腺癌、十二指肠腺癌、胰脏腺癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、Ewing肉瘤、前列腺腺癌、头颈及子宫颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及复合嗜铬细胞瘤、卵巢浆液性癌、卵巢透明细胞癌、卵巢混合癌、腹膜浆液性癌、乳腺导管腺癌、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜样腺癌、子宫恶性混合苗勒氏管肿瘤、胶质母细胞瘤、退行性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、直肠鳞状细胞癌、涎腺癌、心脏血管肉瘤、胃肠道间质瘤、侵袭性胸腺瘤及梭形肉瘤。

本文还提供针对经鉴别或诊断患有癌症的患者选择治疗的方法，其包括：(a)向该患者给药另外的抗癌剂(例如本文所描述的任一种另外的抗癌剂)；(b)在(a)之后，检测在来自该患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；及(c)在(b)之后，针对该患者选择式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)向该经鉴别或诊断患有癌症的患者给药一或多次剂量的至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的任何另外的抗癌剂中的至少一者)；(b)在(a)之后，检测在来自该患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；及(c)在(b)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)检测在经鉴别或诊断患有癌症且先前已给药一或多次剂量的至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)的患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，该患者先前已给药一或多次剂量的至少一种另外的抗癌剂且已鉴别在其癌细胞或免疫细胞中存在TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加，该方法包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)选择患者，该患者经鉴别或诊断其癌细胞或免疫细胞中存在TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；及(b)在(a)之后，向所选患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有癌症的患者的方法，其包括：(a)选择经鉴别或诊断患有癌症的患者，该患者先前已给药一或多次剂量的另外的抗癌剂(例如本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)且经鉴别其癌细胞或免疫细胞中存在TAM激酶和/或c-Met激酶的表达和/或活性的增加；及(b)在(a)之后，向所选患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，检测癌细胞或者免疫细胞中的TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，患者经鉴别或诊断在其癌细胞或免疫细胞中存在TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，检测癌细胞或免疫细胞中的TAM激酶及c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，患者经鉴别或诊断在其癌细胞或免疫细胞中存在TAM激酶及c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，癌细胞或免疫细胞中的TAM激酶的表达、水平和/或活性增加是由染色体易位引起的，该染色体易位导致TREM87B-MERTK融合蛋白或AXL-MBIP融合蛋白的表达。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，检测癌细胞或免疫细胞中的c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，患者经鉴别或诊断在其癌细胞或免疫细胞中存在c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。

还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括：(a)向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者给药一或多次剂量的TAM激酶抑制剂；(b)在(a)之后，检测患者的TAM相关癌症对TAM激酶抑制剂的抗性；及(c)在(b)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)。

还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者的方法，其包括：(a)检测患者的TAM相关癌症对先前给药给患者的TAM激酶抑制剂的抗性；及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。

本文还提供治疗患者的方法，该患者经鉴别或诊断患有TAM相关癌症且经测定先前已对TAM激酶抑制剂产生抗性，该方法包括向患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述或本领域中已知的另外的抗癌剂中的任一者)。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有c-Met相关癌症的患者的方法，其包括：(a)向经鉴别或诊断患有c-Met相关癌症的患者给药一或多次剂量的c-Met激酶抑制剂；(b)在(a)之后，检测患者的c-Met相关癌症对c-Met激酶抑制剂的抗性；及(c)在(b)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述或本领域中已知的另外的抗癌剂中的任一者)。在一个实施方案中，步骤(a)中给药的c-Met抑制剂是I型c-Met抑制剂。在一个实施方案中，该1型c-Met抑制剂为克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、赛沃替尼或特泊替尼。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有c-Met相关癌症的患者的方法，其包括：(a)检测患者的c-Met相关癌症对先前给药给患者的c-Met激酶抑制剂的抗性；及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在这些方法的一些实施方案，步骤(b)进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。在一个实施方案中，步骤(a)中给药的c-Met抑制剂是I型c-Met抑制剂。在一个实施方案中，该1型c-Met抑制剂为克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、赛沃替尼或特泊替尼。

本文还提供治疗患者的方法，该患者经鉴别或诊断患有c-Met相关癌症且经测定先前已对c-Met激酶抑制剂产生抗性，该方法包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂。在一个实施方案中，患者对I型c-Met抑制剂产生抗性。在一个实施方案中，该1型c-Met抑制剂为克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、赛沃替尼或特泊替尼。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，鉴别患者患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症的步骤包括对获自患者的活检样本进行分析。在一些实施方案中，该分析选自：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附分析及荧光原位杂交(FISH)。在一些实施方案中，该分析选自：变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度电泳(TGGE)、温度梯度毛细管电泳、单链构象多态性分析、分子导标分析、动态杂交分析、PCR类分析及变性高效液相色谱法。这些方法的一些实施方案可进一步包括自患者获得活检样本。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，式I的化合物选自实施例编号1至49中所描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物选自i)实施例编号1至10；ii)实施例编号11至20；iii)实施例编号21至30；iv)实施例编号31至40；v)实施例编号41至49；实施例编号50至58；或其药学上可接受的盐。

本文所描述的化合物及方法用于治疗肿瘤及癌症(例如，TAM相关癌症和/或c-met相关癌症)。所治疗的TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症可为原发肿瘤或转移肿瘤。在一个方面，本文所描述的方法用于治疗实体TAM相关肿瘤，例如黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、非小细胞癌、小细胞癌、间皮瘤)；乳腺癌(包括导管癌、小叶癌、炎性乳腺癌、透明细胞癌、黏液性癌、浆膜腔乳腺癌(serosal cavities breast carcinoma))；结直肠癌(结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；肛门癌；胰腺癌(包括胰脏腺癌、胰岛细胞癌、神经内分泌肿瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；泌尿道癌；卵巢癌或癌症(卵巢上皮癌或表面上皮基质肿瘤，包括浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤及黏液囊腺癌)；肝脏及胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌、血管瘤)；食管癌或癌症(包括食管腺癌及鳞状细胞癌)；口腔及口咽鳞状细胞癌；唾液腺腺样囊性癌：膀胱癌；膀胱癌；子宫癌(包括子宫内膜癌或子宫内膜腺癌、眼部、子宫浆液性乳头状癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤及平滑肌肉瘤、混合苗勒氏管肿瘤)；神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤及CNS的其他肿瘤；肾脏癌症(kidney cancers)(包括肾癌(renal cancer)、肾细胞癌、透明细胞癌、肾母细胞瘤(Wilm's tumor))；垂体腺瘤；头颈癌(包括鳞状细胞癌)；胃部癌症(cancer ofthe stomach)(胃癌(gastric cancer)、胃腺癌、胃肠道间质瘤(GIST))；睪丸癌；生殖细胞肿瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；胃肠道、乳房及其他器官的类癌；印戒细胞癌；间叶细胞肿瘤，包括肉瘤(例如卡波西肉瘤)、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮瘤、假血管瘤样基质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮肤癌(例如，鳞状细胞皮肤癌)，包括黑素瘤、宫颈癌、视网膜母细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、CNS癌、甲状腺癌、睪丸癌、肾癌、膀胱癌、软组织癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、黏液肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴管肉瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌；表皮样癌、恶性皮肤附件肿瘤、腺癌、肝癌、肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎细胞癌、退行性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、甲状旁腺癌、甲状腺髓样癌、支气管类癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、恶性类癌、恶性副神经节瘤、黑素瘤、梅克尔细胞赘瘤、分叶状囊肉瘤、唾液癌、胸腺癌及阴道癌等。

式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐亦可用于治疗淋巴瘤或者淋巴细胞性或骨髓细胞性增殖病症或异常(例如，TAM相关淋巴瘤或者淋巴细胞性或骨髓细胞性增殖病症或异常)。举例而言，TAM相关癌症可为霍奇金氏淋巴瘤或非霍金氏淋巴瘤。举例而言，个体可罹患TAM相关的非霍奇金氏淋巴瘤，诸如(但不限于)AIDS相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；母细胞性N细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤(Burkitt'sLymphoma)：伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤(Small Non-Cleaved Cell Lymphoma))；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤：皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；周围T细胞淋巴瘤；原发中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化型淋巴瘤；治疗相关T细胞淋巴瘤；或瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)。

或者，个体可罹患TAM相关的霍奇金氏淋巴瘤，诸如(但不限于)：结节硬化型经典型霍奇金氏淋巴瘤(CHL)；混合细胞性CHL；淋巴细胞耗竭型CHL；富淋巴细胞型CHL；淋巴细胞为主型霍奇金氏淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主型霍奇金氏淋巴瘤。

在一些实施方案中，如本文所描述的方法可用于治疗罹患与特定TAM相关的T细胞、B细胞或NK细胞类淋巴瘤、增殖性病症或异常的患者。举例而言，患者可罹患与特定TAM相关的T细胞或NK细胞淋巴瘤，例如(但不限于)：周围T细胞淋巴瘤，例如周围T细胞淋巴瘤及非特指性周围T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤。ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性病症；原发皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发皮肤γ-δT细胞淋巴瘤；原发皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤，及淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞性NK细胞淋巴瘤：肠病型T细胞淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关T细胞淋巴瘤；例如在实体器官或骨髓移植之后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK细胞的慢性淋巴增生病症；侵袭性NK细胞白血病；幼年期全身EBV+T细胞淋巴增生疾病(与慢性活动性EBV感染相关)；牛痘样水疱病样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂层炎样T细胞淋巴瘤。

在一个实施方案中，如本文所描述的方法可用于治疗罹患与特定TAM相关的B细胞淋巴瘤或增殖性病症的患者，诸如(但不限于)：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；纵隔型B细胞淋巴瘤；瓦氏巨球蛋白血症；结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤；B细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；不可分类的脾淋巴瘤/白血病；脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变异型；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤；骨骼的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的埃-巴二氏病毒(EBV)+DLBCL；原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；腿型原发皮肤DLBCL；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关多中心产生的大B细胞淋巴瘤；卡斯尔曼病(Castleman disease)；不可分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤中间；不可分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤中间；结节硬化型经典型霍奇金氏淋巴瘤；富淋巴细胞经典霍奇金氏淋巴瘤；混合细胞性经典霍奇金氏淋巴瘤；或淋巴细胞耗竭型经典霍奇金氏淋巴瘤。

在一些实施方案中，如本文所描述的方法可用于治疗罹患TAM相关白血病的患者。举例而言，个体可罹患淋巴细胞性或骨髓性来源的急性或慢性TAM相关白血病，诸如(但不限于)：急性淋巴细胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性髓细胞性白血病(AML)；T细胞幼淋巴细胞白血病(TPLL)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病；大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)。在一些实施方案中，患者罹患急性骨髓性白血病，例如未分化AML(MO)；骨髓母细胞白血病(Ml；伴有/不伴有最小细胞成熟)；骨髓母细胞性白血病(M2；伴有细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或者M3变异型[M3V])；骨髓单核细胞白血病(M4或者M4变异型，伴有嗜酸性球增多症[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核母细胞白血病(M7)。

在一些实施方案中，本文所描述的化合物及方法用于治疗患者的TAM相关癌症，其中该癌症过表达AXL、MER或TYRO3或其组合，例如相较于对照非癌变组织或对照细胞(例如来自同一或不同个体)。在一些实施方案中，该癌症过表达AXL。在一些实施方案中，该癌症过表达MER。在一替代实施方案中，该癌症异位表达MER。在一些实施方案中，TAM相关癌症为乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、肝癌、胃癌、CNS癌症(包括胶质母细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、甲状腺恶性疾病、横纹肌肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、T细胞急性淋巴白血病、B细胞急性淋巴白血病、神经鞘瘤及套细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，TAM相关癌症选自乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、肝癌、胃癌、CNS癌(包括胶质母细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、甲状腺恶性疾病、横纹肌肉瘤及黑素瘤。

在一些实施方案中，TAM相关癌症选自白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病、B细胞骨髓白血病(B-CLL)、B细胞急性淋巴细胞白血病、红系白血病及T-谱是急性淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，TAM相关癌症选自慢性骨髓性白血病、胃肠道间质瘤(GIST)、乳腺癌(例如HER2阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌)、头颈癌及非小细胞肺癌。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达TAM激酶的癌症，例如相较于同一患者或不同个体中的非癌变组织或细胞。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是异位表达TAM激酶的癌症。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达或异位表达TYRO3蛋白质的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症在编码TYRO3的基因中具有一个或多个点突变，该一或多个点突变引起包括一个或多个氨基酸取代的TYRO3的表达。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有染色体易位，该染色体易位引起包括TYRO3激酶域与融合配偶体的融合蛋白的表达。TAM相关癌症的非限制性实例包括：AML、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌及CNS癌，该TAM相关癌症过表达或异位表达TYRO3，或在TYRO3基因中具有引起具有一个或多个点突变的TYRO3或TYRO3融合蛋白表达的突变。TYRO3表达和/或活性增加的TAM相关癌症的非限制性方面列举于表4中。

表4.TYRO3表达和/或活性增加的TAM相关癌症

作为TYRO3抑制剂的另外的抗癌剂包括例如6g merestinib(LY2801653)、ASLAN002(BMS-777607；(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺)、LDC1267(N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐及UNC2025(反-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]环己醇)。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达或异位表达AXL蛋白质的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症在编码AXL的基因中具有一或多个点突变，该一或多个点突变引起包括一个或多个氨基酸取代的AXL表达。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有染色体易位，该染色体易位引起包括AXL激酶域与融合配偶体的融合蛋白表达。TAM相关癌症的非限制性实例包括：AML、CML、B-CLL、肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、红系白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、骨肉瘤、肾癌、PH+CML、非小细胞肺癌、三阴性转移性乳腺癌及HER2+乳腺癌，该TAM相关癌症过表达或异位表达AXL，或在AXL基因中具有引起具有一个或多个点突变的AXL或AXL融合蛋白表达的突变。AXL表达和/或活性增加的TAM相关癌症的非限制性方面列举于表5中。

表5.AXL表达和/或活性增加的TAM相关癌症

作为AXL抑制剂的另外的抗癌剂包括(例如)伯瑞替尼(SKI-606，PF-5208765，Bosulif)、贝西替尼(Bemcentinib)(BGB324；R428)、克唑替尼(PF-2341066，Xalkon)、福瑞替尼(foretinib)(GSK1363089，XL880)、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS-777607；ASLAN002)、LY2801653(merestinib)、阿莫替尼(MP-470)、卡博替尼(XL184，BMS-907351，Cometriq)、glesatinib(MGCD265)、NPS-1034(2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)、LDC1267(N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐)、吉列替尼(ASP2215)、SGI-7079([3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈)、度博替尼(TP-0903)、反-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(S49076)、舒尼替尼(SU11248，Sutent)，及12A11、Mab173、YW327.6S2、D9以及E8的单克隆抗体。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达或异位表达MER蛋白质的癌症。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症在编码MER的基因中具有一或多个点突变，该一或多个点突变引起包括一个或多个氨基酸取代的MER表达。在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有染色体易位，该染色体易位引起包括MER激酶域与融合配偶体的融合蛋白表达。TAM相关癌症的非限制性实例包括：AML、ALL(B-ALL、T-ALL)、肺癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、垂体腺瘤、泌尿道癌症、肾癌、肝癌、结肠癌及乳腺癌，该TAM相关癌症过表达或异位表达MER，或在MER基因中具有引起具有一个或多个点突变的MER或MER融合蛋白表达的突变。MER表达和/或活性增加的MER相关癌症的非限制性方面列举于表6中。

表6.MER表达和/或活性增加的TAM相关癌症

作为MER抑制剂的另外的抗癌剂包括例如福瑞替尼、merestinib(LY2801653)、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(ASLAN002；BMS-777607)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、度博替尼(TP-0903)、反-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)，及3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(S49076)。

出乎预料地发现，式I的化合物的一子集(亦即式IV的化合物)相对于其他式I的化合物具有较低的MDR1流出比率，如实施例E及表E1中所证明，表明式IV的化合物与此类某些式I的化合物相比将具有增加的脑渗透。在一个实施方案中，式IV的化合物包括实施例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58的以下化合物：

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(2，4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(戊-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异戊基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((6-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((7-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；及

N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

及其药学上可接受的盐。

因此，在一些实施方案中，本文提供一种治疗需要此类治疗的患者的CNS癌症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，式IV的化合物选自实施例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58的化合物及其药学上可接受的盐。

如本文中可互换地使用的术语“CNS癌症”或“CNS癌”是指CNS的癌症(亦即恶性肿瘤)，包括脑部癌症(亦称为颅内肿瘤)、脊髓癌症，及脑及脊髓周围的脑膜癌。

在一个实施方案中，CNS癌症为转移性脑癌。转移性脑癌可为本文所描述的任何癌症的结果，其中个体已出现至少一个脑转移。在一个实施方案中，CNS癌症为具有至少一个脑转移的神经母细胞瘤。

术语“转移”是本领域已知的术语，其是指癌细胞自其首先形成的位置(原发部位)扩散至个体的一或多个其他部位(一或多个继发位点)。在癌转移中，癌细胞脱离原始(原发性)肿瘤，通过血液或淋巴系统行进，且在身体的其他器官或组织中形成新肿瘤(转移性肿瘤)。新的转移性肿瘤包括与原发肿瘤相同或类似的癌细胞。在继发位点，肿瘤细胞可增殖且在此远程部位开始继发肿瘤的生长或定殖。

如本文所使用的术语“转移性癌症”(亦称为“继发性癌症”)是指来源于一种组织类型但接着扩散至超出(原发性)癌症起源范围的一或多个组织的癌症类型。转移性脑癌是指脑中的癌症，亦即起源于除脑外的组织且已转移至脑的癌症。

在一个实施方案中，CNS癌症为原发性脑瘤。原发性脑瘤为在脑或脊椎中开始且统称为神经胶质瘤的肿瘤。术语“神经胶质瘤”用于描述源自存在于CNS中的胶质细胞的肿瘤。根据脑瘤的WHO分类，神经胶质瘤通过在包括I级(良性CNS肿瘤)及II至IV级(恶性CNS肿瘤)的量表上的细胞活性及侵袭性分级：

I级神经胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)：通常在儿童小脑或脑干中出现且偶尔在大脑半球中出现，且生长缓慢。I级可在成人中出现。尽管其为良性的(WHO I级)，但治愈此疾病的难度使其生长成为恶性行为，伴随高发病率(Rostami,Acta Neurochir(Wien).2017；159(11):2217-2221)。

II级神经胶质瘤(低级神经胶质瘤)：包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤及混合型少突星形细胞瘤。II级神经胶质瘤通常在青少年(20岁至50岁)中出现且最常发现于大脑半球中。由于这些肿瘤的浸润性性质，可出现复发。一些II级神经胶质瘤复发且发展成更具侵袭性的肿瘤(III级或IV级)。

III级神经胶质瘤(恶性神经胶质瘤)：包括间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤及间变性混合型少突星形细胞瘤。III级肿瘤为侵袭性、高分级癌症且侵袭附近大脑组织，具有触须状突起，使得完全手术移除更困难。

IV级神经胶质瘤：包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)及神经胶质肉瘤；(GBM)为恶性神经胶质瘤。GBM为最具侵袭性且最常见的原发性脑肿瘤。多形性胶质母细胞瘤通常快速扩散且侵袭大脑的其他部分，具有触须状突起，使得完全手术移除更困难。神经肉瘤为恶性癌症且被定义为由神经胶质瘤及肉瘤组分组成的胶质母细胞瘤。

在一个实施方案中，CNS癌症为周围神经系统癌症。在一个实施方案中，周围神经系统癌症为神经母细胞瘤。

还提供用于治疗有此需要的患者的癌症(例如TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症)的方法，所述方法包括：(a)确定患者的癌症是否为TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者；及(b)若确定该癌症是TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者，则向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向该个体给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该个体先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

本文还提供一种治疗患者的方法，该患者经诊断或鉴别患有TAM相关癌症(例如本文所公开的任一种例示性TAM相关癌症)、c-Met相关癌症(例如本文所公开的任一种例示性c-Met相关癌症)或两者，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向该个体给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该个体先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对先前给药的至少一种另外的抗癌剂具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

在一些实施方案中，本文提供治疗经诊断患有(或经鉴别患有)癌症(例如，TAM相关癌症、c-Met癌症或两者)的患者的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，经由使用管理机构批准(例如FDA批准)的测试或者分析或者通过进行本文所描述的分析的任一非限制性实例已鉴别或诊断患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或者两者，所述管理机构批准的测试或分析用于鉴别患者或患者活检样本中的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)。在一些实施方案中，所述测试或分析以试剂盒形式提供。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如激酶抑制剂、免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有此需要的患者或经鉴别或诊断患有TAM相关癌症(例如本文所描述的任一种TAM相关癌症)、c-Met相关癌症(例如本文所描述的任一种c-Met相关癌症)或两者的患者的癌症。还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途，该患者经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者。在一些实施方案中，该癌症为TAM相关癌症。在一些实施方案中，该癌症为c-Met相关癌症。在一些实施方案中，该癌症为TAM相关癌症及c-Met相关癌症两者。在一些实施方案中，经由使用管理机构批准(例如FDA批准)的试剂盒鉴别或诊断患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者，该试剂盒用于鉴别TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)，例如相较于来自同一或不同个体的非癌变组织或者细胞。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该个体先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

在本文所描述的任一方法或用途的一些实施方案中，已鉴别或诊断该患者患有癌症，该癌症与TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性相关或者存在TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)，例如相较于来自同一或不同个体的非癌变组织或者细胞。在一些实施方案中，本文提供治疗需要此类治疗的患者的TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的方法，所述方法包括：a)检测TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达和/或活性异常(例如增加)，例如相较于相同或不同个体中的非癌变组织或细胞；及b)在a)之后，给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

在本文所描述的任一方法或用途的一些实施方案中，患者的临床记录指示该患者患有肿瘤，该肿瘤与TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性相关或者存在TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)，例如相较于同一患者或者不同个体的非癌变组织或细胞。在一些实施方案中，临床记录指示患者应用式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或本文所提供的组合物中的一或多者治疗。这些方法的一些实施方案进一步包括向该患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该个体先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

还提供治疗患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，该患者的临床记录指示患者患有癌症，该癌症与TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性相关或者存在TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)，例如相较于来自患者或不同个体的非癌变组织或细胞。还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者用的药物中的用途，该患者的临床记录指示患者患有癌症，该癌症与TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性相关或者存在TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)，例如相较于来自患者或不同个体的非癌变组织或细胞。这些方法及用途的一些实施方案可进一步包括以下步骤：对获自患者的样本(例如活检样本)进行分析以确定该患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性是否异常(例如增加)(例如相较于来自患者或不同个体的非癌变组织或细胞)；及将已鉴别到患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达和/或活性异常(例如增加)的信息记录于患者的临床档案(例如计算机可读介质)中。在一些实施方案中，该分析为体外分析。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该个体先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

本文还提供一种治疗有此需要的患者的方法。该方法包括对获自患者的样本进行分析，以确定个体的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性是否异常(例如增加)，例如相较于来自同一患者或不同个体的非癌变组织或细胞。该方法亦包括向患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，该患者经确定其TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)(例如相较于来自同一患者或不同个体的非癌变组织或细胞)。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

还提供针对患者选择治疗的方法(例如体外方法)，该患者经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者。一些实施方案可进一步包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药所选治疗。举例而言，所选治疗可包括给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案可进一步包括以下步骤：对获自患者的样本(例如活检样本)进行分析，以确定患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达和/或活性是否异常(例如增加)(例如相较于来自同一患者或不同个体的非癌变组织或者细胞)，及分别鉴别且诊断患者患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症，该患者经测定其TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)。在一些实施方案中，经由使用管理机构批准(例如FDA批准)的试剂盒已鉴别或诊断患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者，该试剂盒用于鉴别患者或来自该患者的活检样本中的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性异常(例如增加)。在一些实施方案中，TAM相关癌症为本文所描述或本领域中已知的癌症。在一些实施方案中，c-Met相关癌症为本文所描述或本领域中已知的癌症。在一些实施方案中，该分析为体外分析。举例而言，该分析利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，该分析为管理机构批准的分析，例如FDA批准的试剂盒。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。这些方法的一些实施方案进一步包括向个体给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

本文还提供针对患者选择治疗的方法，其中该方法包括以下步骤：对获自患者的样本进行分析，以确定患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性是否异常(例如增加)，例如相较于来自患者或不同个体的非癌变组织或者细胞。一些实施方案进一步包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症者两者的患者给药所选治疗。举例而言，所选治疗可包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该分析为体外分析。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者给药至少一种另外的抗癌剂(例如免疫疗法)。在一些实施方案中，该患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法(例如免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术)治疗。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

还提供选择患者进行治疗的方法，其中该方法包括选择、鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者，及选择患者进行治疗，包括给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，鉴别或诊断患者患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者可包括以下步骤：对获自患者的样本进行分析，以确定该患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性是否异常(例如增强)(例如相较于来自患者或不同个体的非癌变组织或者细胞)，分别确定该患者是否患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症。在一些实施方案中，选择治疗的方法可作为临床研究的一部分使用，所述临床研究包括给药TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的各种治疗。在一些实施方案中，该分析为体外分析。这些方法的一些实施方案进一步包括向该个体给药至少一种另外的抗癌剂或疗法，例如免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，该患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一或多者具有抗性的癌症。在一些实施方案中，该至少一种另外的抗癌剂不包括式I、II、III或IV的化合物。

在本文所描述的任一方法或用途的一些实施方案中，分析可用于测定患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者的表达、水平和/或活性是否异常(例如增加)。在一些实施方案中，样本是来自患者的生物样本或活检样本(例如石蜡包埋的活检样本)。在一些实施方案中，该患者是怀疑患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者，具有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的一或多种症状的患者，和/或发生TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的风险增加的患者。

在本文所描述的任一种方法的一些实施方案中，将式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂组合给药，该至少一种另外的抗癌剂选自一或多种其他疗法或治疗剂，例如通过相同或不同作用机制起作用的药物。在一些实施方案中，式I的化合物选自实施例编号1至58中所描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物选自i)实施例编号1至10；ii)实施例编号11至20；iii)实施例编号21至30；iv)实施例编号31至40；v)实施例编号41至49；vi)实施例编号50至58；或其药学上可接受的盐。

另外的抗癌剂的非限制性实例包括免疫靶向剂(包括免疫治疗剂、抗病毒剂、激酶靶向治疗剂、抗病毒疫苗、抗激素剂、信号转导路径抑制剂、化学治疗剂或另外的抗癌剂、血管生成抑制剂及放射疗法。

本文所描述的任何另外的抗癌剂中的一或多者可与本发明化合物组合成单一剂型，或本发明化合物与至少一种另外的抗癌剂可以作为单独剂型同时或依序给药。

在一些实施方案中，在28天周期中每日给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，持续28个连续日。

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐可与免疫靶向剂(包括免疫治疗药物)组合。

术语“免疫治疗剂”是指调节免疫系统的药物。在一些实施方案中，免疫疗法可增加免疫系统的调节因子的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可减少免疫系统的调节因子的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以募集和/或增强免疫细胞的活性。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为免疫检查点抑制剂。如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指整体或部分降低、抑制、干扰或调节一或多种检查点蛋白质的表达和/或活性的分子。在一些实施方案中，免疫疗法包括一或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA-4抗体)、PD-1抑制剂(例如抗PD-1单克隆抗体)或者PD-L1抑制剂(例如抗PD-Ll单克隆抗体)。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂为伊匹单抗(ipilimumab)

或曲美木单抗(tremelimumab)(CP-675,206)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗(pembrolizumab)

纳武单抗(nivolumab)

或匹地利珠单抗(pidilizumab)。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或帕博利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为帕博利珠单抗。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗(atezolizumab)

艾维路单抗(avelumab)

德瓦鲁单抗(durvalumab)(Imfinzi^TM)、MEDI4736或MPDL3280A。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂为小分子(例如US 2018/305313及WO 2018/195321中所公开的小分子)。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗

艾维路单抗

或德瓦鲁单抗(Imfinzi^TM)。在一些实施方案中，检查点抑制剂可靶向4-1BB(例如urelumab(BMS-663513)及PF-05082566(PF-2566))、CD27(例如伐立鲁单抗(varlilumab)(CDX-1127)、CD40(例如CP-870，893)、OX40、TIM-3、ICOS、BTLA、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、IDO、KIR、LAG3、TIM-3及VISTA。免疫检查点抑制剂的其他非限制性实例包括乌洛鲁单抗(ulocuplumab)、urelumab、PF 05082566、TRX518、伐立鲁单抗、CP 870893、PDR001MEDI4736、艾维路单抗、BMS 986016、MGA271、IPH2201、emactuzumab、INCB024360、MEDI6469、galunisertib、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、lirilumab、贝伐单抗(bevacizumab)、MNRP1685A、lambroizumab、CC 90002、BMS-936559及MGA271。

在一些实施方案中，将式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合，其中该免疫检查点抑制剂在28天周期中的一天或多天给药。在一些实施方案中，在28天周期中每日给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，持续28个连续日。

在一些实施方案中，将式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合，其中免疫检查点抑制剂一周给药一次。在一些实施方案中，每两周给药免疫检查点抑制剂。在一个实施方案中，每三周给药免疫检查点抑制剂。在一个实施方案中，每4周给药免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在28天周期的第1天给药免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在28天周期中的第1天及第7天给药免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在28天周期中的第1天、第7天及第14天给药免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在28天周期中的第1天、第7天、第14天及第21天给药免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在28天周期中的第1天、第7天、第14天及第28天给药免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在28天周期中每日给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，持续28个连续日。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂通过静脉内输注给药。

在一些实施方案中，将式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合，其中免疫检查点抑制剂在第1至第13个周期的第1天给药。在一些实施方案中，在28天周期中每日给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，持续28个连续日。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是细胞免疫疗法(例如过继性T细胞疗法、树突状细胞疗法，或自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法为sipuleucel-T(APC8015；Provenge^TM；Plosker(2011)Drugs 71(1):101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法包括表现嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法为CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法为tisagenlecleucel(Kymriah^TM)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为抗体疗法(例如单克隆抗体、结合抗体)。在一些实施方案中，抗体疗法为贝伐单抗(Mvasti^TM，

)、曲妥珠单抗(trastuzumab)

艾维路单抗

利妥昔单抗(rituximab)(MabThera^TM,

)、依决洛单抗(edrecolomab)(Panorex)、daratumuab

奥拉单抗(olaratumab)(Lartruvo^TM)、奥伐木单抗(ofatumumab)

阿仑单抗(alemtuzumab)

西妥昔单抗(cetuximab)

奥戈伏单抗(oregovomab)、帕博利珠单抗

dinutiximab

阿托珠单抗(obinutuzumab)

曲美木单抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫卢单抗(ramucirumab)

乌妥昔单抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼单抗(panitumumab)

埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(Empliciti^TM)、艾维路单抗

耐昔妥珠单抗(necitumumab)(Portrazza^TM)、cirmtuzumab(UC-961)、替伊莫单抗(ibritumomab)

isatuximab(SAR650984)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008)、lirilumab(INN)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)

ficlatuzumab(AV-299)、地诺单抗(denosumab)

ganitumab、urelumab、匹地利珠单抗(pidilizumab)或阿玛西单抗(amatuximab)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为抗体-药物结合物。在一些实施方案中，抗体-药物结合物为吉妥单抗-奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg^TM)、英妥珠单抗-奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)

贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)

曲妥珠单抗-美坦辛(ado-trastuzumab emtansine)(TDM-1；

)、索星-米妥昔单抗(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或雷星-阿奈妥单抗(anetumabravtansine)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂包括博纳吐单抗(blinatumomab)(AMG103；

)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂包括毒素。在一些实施方案中，免疫疗法为地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)

在一些实施方案中，免疫治疗剂为细胞因子疗法。在一些实施方案中，细胞因子疗法为白介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)疗法、白介素12(IL-12)疗法、白介素15(IL-15)疗法、白介素7(IL-7)疗法或红细胞生成素-α(EPO)疗法。在一些实施方案中，IL-2疗法为阿地白介素(aldesleukin)

在一些实施方案中，IFNα疗法为

在一些实施方案中，G-CSF疗法为非格司亭(filgrastim)

在一些实施方案中，免疫治疗剂为抑制性核酸类免疫治疗剂(例如反义寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)及短发夹RNA(shRNA))。在一些实施方案中，抑制性核酸类免疫疗法为CV9104(参见例如Rausch等人，(2014)Human Vaccine Immunother.10(11):3146-52；及Kubler等人，(2015)J.Immunother.Cancer 3:26)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为卡介苗(bacillus Calmette-Guerin，BCG)疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂为溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，该溶瘤病毒疗法为talimogene alherparepvec(T-VEC；

)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗为人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，HPV疫苗为

或

在一些实施方案中，癌症疫苗为B型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗为

或GI-13020

在一些实施方案中，癌症疫苗为

或

在一些实施方案中，癌症疫苗为

GVAX、ADXS 11-001、ALVAC-CEA、

CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；Neuvenge^TM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L(Hepko-V5)、

SCIB 1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、

DPX-Survivac或viagenpumatucel-L(HS-110)。

在一些实施方案中，免疫治疗剂为肽疫苗。在一些实施方案中，肽疫苗为nelipepimut-S(E75)(NeuVax^TM)、IMA901或SurVaxM(SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗为免疫原性个人新生抗原疫苗(immunogenic personal neoantigen vaccine)(参见例如Ott等人(2017)Nature 547:217-221；Sahin等人(2017)Nature 547:222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗为RGSH4K或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗为DNA系疫苗。在一些实施方案中，DNA系疫苗为乳腺球蛋白-A DNA疫苗(参见例如Kim等人(2016)OncoImmunology 5(2):e1069940)。

在一些实施方案中，免疫靶向剂选自阿地白介素(aldesleukin)、干扰素α-2b、伊匹单抗、拉立珠单抗(lambrolizumab)、纳武单抗、泼尼松(prednisone)及sipuleucel-T。

预期与式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的适合的抗病毒剂可包括核苷及核苷酸逆转录酶抑制剂(RTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、蛋白酶抑制剂及其他抗病毒药。

示例性适合的NRTI包括齐多夫定(zidovudine)(AZT)；地达诺新(didanosine)(ddl)；扎西他滨(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)；阿德福韦双酯(adefovirdipivoxil)[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨(emtricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦称为β-L-D4C且命名为β-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韦啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-四环香豆素A(calanolide A)(NSC-675451)及四环香豆素B。典型的适合的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韦(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈非那韦(nelfinavir)(AG-1343)；安普那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其他抗病毒剂包括羟脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、pentafuside及Yissum项目第11607号。

式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种其他用于治疗受一种或多种信号传导路径影响的疾病(诸如癌症)的激酶抑制剂组合使用。

在某些实施方案中，待用本文所描述的组合疗法治疗的患者在给药组合疗法之前尚未用另一抗癌剂治疗。在某些实施方案中，待用本文所描述的组合疗法治疗的患者在以单独使用方式或以本文所描述的组合疗法给药式I、II、III或IV的化合物之前，已用至少一种另外的抗癌剂治疗。在某些实施方案中，待用作为单一疗法治疗或以本文所描述的组合疗法的式I、II、III或IV的化合物治疗的患者已经对至少一种另外的抗癌剂产生抗药性，或患有至少一种另外的抗癌剂难治的癌症。

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种以下激酶的抑制剂组合以治疗癌症：PIM(PIM l、PIM 2、PIM 3)、IDO、AKT l、AKT2及AKT3、TGFR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFaR、PDGFR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-MET、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、FAK、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。

式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐亦可与一种或多种另外的抗癌剂(诸如化学治疗剂)组合使用。示例性化学治疗剂包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、亚利崔托宁(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、静脉内白消安(busulfan)、口服白消安、卡鲁睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素d(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、艾库组单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉宾(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗-奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)、组氨瑞林乙酸酯(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼二甲苯磺酸盐(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林乙酸酯(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙苯丙酸盐(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、芦可替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼顺丁烯二酸盐(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪内酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)及唑来膦酸盐(zoledronate)。

在一些实施方案中，信号转导路径抑制剂包括Ras-Raf-MEK-ERK路径的激酶抑制剂(例如贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、康奈非尼(encorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、达拉非尼(dabrafenib)及维罗非尼(vemurafenib))、PI3K-AKT-mTOR-S6K路径的激酶抑制剂(例如依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、坦罗莫司(temsirolimus))，及其他激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼(baricitinib)、布加替尼(brigatinib)、卡马替尼(capmatinib)、达鲁舍替(danusertib)、依鲁替尼(ibrutinib)、milciclib、槲皮素(quercetin)、瑞戈非尼(regorafenib)、芦可替尼(ruxolitinib)、司马沙尼(semaxanib)、((R)-氨基-N-[5，6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4，3，2-ef][2，3]苯并二氮卓-8-基]-环己烷乙酰胺)及TG101209(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)。

式I、II、III或IV的化合物与贝美替尼、司美替尼、康奈非尼、索拉非尼、曲美替尼或维罗非尼的组合使得分别对贝美替尼、司美替尼、康奈非尼、索拉非尼、曲美替尼或维罗非尼具抗性的肿瘤敏感。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼及(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；及(b)贝美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)贝美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；及(b)康奈非尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)康奈非尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)司美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)司美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)维罗非尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)维罗非尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)贝美替尼及(ii)康奈非尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其组合。

在上述组合中的每一者中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗癌剂可被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗癌症，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的抗癌剂的量合起来有效治疗癌症。本文还提供包含此类组合的药物组合物。本文还提供此类组合在制备用于治疗癌症(例如TAM相关癌症或c-Met相关癌症)的药物中的用途。本文还提供包含作为用于同时、单独或依序使用的组合制剂的此类组合的商业包装或产品；及治疗有此需要的患者的癌症的方法。

本文还提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括给药，所述给药包括向经鉴别或诊断患有癌症(例如TAM相关癌症或c-Met相关癌症)的患者给药治疗有效量的所述组合中的任一种。

本文还提供治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症或c-Met相关癌症的患者的方法，其包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症或c-Met相关癌症的患者给药治疗有效量的所述组合中的任一种。

式I、II、III或IV的化合物与EGFR抑制剂(例如本文所描述的任一种EGFR抑制剂)的组合使得对EGFR抑制剂具有抗性的癌细胞或对c-Met抑制剂具有抗性的癌细胞的增殖有效减少。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；及(b)西妥昔单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)帕尼单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)埃罗替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)吉非替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)西妥昔单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)帕尼单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)埃罗替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)拉帕替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐或者溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号18化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似药)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似药)、(iii)埃罗替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

式I、II、III或IV的化合物结合免疫检查点抑制剂(例如本文所描述的任一种检查点抑制剂，例如PD-1或PD-L1抑制剂)的组合使得肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法敏感。举例而言，式I、II、III或IV的化合物与免疫检查点抑制剂的组合可引起以下中的一或多者(例如两者、三者、四者或者五者)：树突状细胞依赖性抗原呈现的增加、NK细胞反应的增加、T细胞输送的增加、引起免疫刺激性细胞因子产生的1型巨噬细胞的增加及先天性与后天性免疫反应的增强。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)纳武单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)帕博利珠单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)cemiplimab(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)匹地利珠单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)1141PDCA-170(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)阿特珠单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)艾维路单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)纳武单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)帕博利珠单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)cemiplimab(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)匹地利珠单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)1141PDCA-170(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)阿特珠单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)艾维路单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，及其组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。

在一个实施方案中，提供一种药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似药)、(ii)帕博利珠单抗(或其生物类似药)、(iii)cemiplimab(或其生物类似药)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似药)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似药)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似药)、(vii)艾维路单抗(或其生物类似药)，及(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似药)，其各自任选地呈其药学上可接受的盐或溶剂合物形式；及其任意组合。血管生成抑制剂与式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的组合对于一些肿瘤可为有效的。这些抑制剂包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗蛋白包括贝伐单抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制剂及其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

放射疗法的非限制性实例包括放射性碘疗法、外束放射及镭223疗法。

手术的非限制性实例包括例如开放手术或微创手术。手术可包括例如移除整个肿瘤、消除肿瘤肿块，或移除引起个体的疼痛或压力的肿瘤。对患有癌症的个体进行开放手术及微创手术的方法是本领域已知的。

相应地，本文还提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的抗癌剂，供同时、单独或依序使用以治疗癌症，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的抗癌剂的量合起来有效地治疗癌症。

本文还提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另一抗癌疗法，其中该疗法选自放射疗法及手术。在一些实施方案中，所述另一抗癌疗法为放射疗法。在一些实施方案中，所述另一抗癌疗法为手术。

在一些实施方案中，所述另外的抗癌剂包括上文所列的疗法或治疗剂中的任一者，其为癌症的标准治疗，其中癌症为TAM相关癌症。在一些实施方案中，除式I、II、III或IV的化合物外的另外的抗癌剂为免疫治疗剂。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为CTLA-4抑制剂(例如抗-CTLA-4抗体)、PD-1抑制剂(例如抗-PD-1单克隆抗体)或PD-L1抑制剂(例如抗PD-Ll单克隆抗体)。

在一些实施方案中，本文提供一种治疗癌症的方法，其包括给药式I、II、III或IV的化合物与免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂(例如PDR001或本文所描述的其他例示性免疫检查点抑制剂中的任一者)。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA-4抗体)、PD-1抑制剂(例如抗PD-1单克隆抗体)、PD-L1抑制剂(例如抗PD-Ll单克隆抗体)、NOX2抑制剂、A2A4抑制剂、B7-H3抑制剂(例如MGA271)、B7-H4抑制剂(例如抗B7-H4抗体，例如Dangaj等人，CancerRes.73(15):4820-4829,2013中所描述的抗体)、IDO抑制剂(例如黄连碱(coptisine)、1-甲基-D-色氨酸、NLG-919、因多莫得(indoximod)、1-DL-甲基色氨酸，或Brastianos等人，JACS128(50:16046-16047，2006)中所描述的抑制剂、TIM3抑制剂、LAG3抑制剂(例如BMS-986016)、TIGIT抑制剂、BTLA抑制剂、VISTA抑制剂(例如1141PDCA-170)、ICOS抑制剂、KIR抑制剂(例如lirilumab)、CD39抑制剂、SIGLEC7抑制剂或SIGLEC9抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂为伊匹单抗

曲美木单抗(CP-675，206)或Santulli-Marotto等人，Cancer Res.63(21):7483-7489，2003中所描述的适配体。在一些实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗

纳武单抗

cemiplimab

匹地利珠单抗或1141PDCA-170。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或帕博利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为帕博利珠单抗。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗

艾维路单抗

德瓦鲁单抗(Imfinzi^TM)。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗

艾维路单抗

或德瓦鲁单抗(Imfinzi^TM)。在一些实施方案中，式I的化合物选自实施例编号1至58中所描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物选自i)实施例编号1至10；ii)实施例编号11至20；iii)实施例编号21至30；iv)实施例编号31至40；v)实施例编号41至49；vi)50至58；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药式I、II、III或IV的化合物与免疫检查点抑制剂的组合，其中该患者进一步用电离辐射治疗。在一些实施方案中，该癌症过表达AXL。在一些实施方案中，该癌症不具有B-RAF突变。在一些实施方案中，该癌症具有B-RAF突变。在一些实施方案中，该癌症具有RAS突变。在一些实施方案中，该癌症具有EGFR突变。在一些实施方案中，该癌症过表达MER。在一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该癌症为结肠癌。在一些实施方案中，该癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症为黑素瘤。在一些实施方案中，该癌症为急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，该癌症为急性骨髓性白血病(AML)。

如本文所描述的组合疗法可在对患有本文所描述的疾病或病症的患者给药疗法的次序无限制的情况下给药。因此，在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐可在给药第二治疗剂(例如本文所描述的另外的抗癌剂中的任一者)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时、或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药至个体。在另一实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐可在给药第二治疗剂(例如本文所描述的抗癌剂中的任一者)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时、或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药。

在一些实施方案中，本文提供一种治疗癌症的方法，其包括通过给药式I、II、III或IV的化合物而使所述癌症对抗有丝分裂药物敏感。在一些实施方案中，所述抗有丝分裂药物为紫杉烷类化学治疗剂，诸如多西他赛。

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可与其他药物组合使用以治疗对至少一种另外的抗癌剂具有原发或获得抗性的患者。

在本文所公开的治疗癌症的方法的一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可用作治疗已对至少一种另外的抗癌剂产生原发或获得抗性的患者的单一疗法。

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可用于克服癌症中对至少一种另外的抗癌剂的抗性。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物与癌症已对其产生抗性的至少一种另外的抗癌剂组合使用。

在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可用于延迟对至少一种另外的抗癌剂的抗性。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物与至少一种另外的抗癌剂组合使用。

如本文所用，术语“抗性”是指癌症对靶向疗法或免疫疗法无反应的临床情形。举例而言，癌症的抗性可通过以下观测：例如个体中的肿瘤负荷的增加速率减小、个体中的肿瘤负荷未减小、患者达成相同治疗效果所需的治疗剂剂量随时间增加，及需要共给药另外的抗癌剂以便达成与前一次作为单一疗法给药的治疗剂相同的治疗效果。

如本文所用，术语“原发抗性”亦称为固有抗性，是指一种临床情形，其中癌症对靶向疗法或免疫疗法无反应，亦即，癌症在先前尚未暴露于疗法的情况下对该疗法具有抗性。

如本文所用，术语“获得抗性”是指一种临床情形，其中癌症初始对靶向疗法或免疫疗法有反应，但在一段时间之后，癌症对治疗停止反应(例如癌症复发及进展)。

在本文所公开的治疗癌症的方法的一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可与至少一种另外的抗癌剂组合使用以治疗已对至少一种另外的抗癌剂(例如靶向治疗剂)中之一或多者产生原发或获得抗性的患者。

靶向治疗剂包括针对EGFR、HER2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、PDGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、TrkC、ROS、c-Kit或Flt-3及针对癌症相关融合蛋白激酶(诸如Bcr-Abl及EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼、埃罗替尼及纳扎替尼(nazartinib)(参见例如美国专利第10,195,208号及J.Med.Chem.59(14):6671-6689,2016)，并且针对EGFR/Her2的抑制剂包括(但不限于)达可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼及来那替尼(neratinib)。针对EGFR的抗体包括(但不限于)西妥昔单抗、帕尼单抗及耐昔妥珠单抗。c-Met抑制剂可与式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。c-Met抑制剂包括奥妥珠单抗(onartumzumab)、tivantinib及INC-280。针对FGFR的抑制剂包括(但不限于)ZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493及Debiol347。针对Trks的抑制剂包括(但不限于)拉罗替尼(larotrectinib)(LOXO-101)及恩曲替尼(entrectinib)(RXDX-101)。针对Abl(或Bcr-Abl)的抑制剂包括伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼(nilotinib)及普纳替尼(ponatinib)，并且针对Alk(或EML4-ALK)的抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)。

在一些实施方案中，本文提供治疗患有癌症的患者的方法，该患者先前已用第一激酶抑制剂治疗，其中该第一激酶抑制剂不为式I、II、III或IV的化合物，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，该患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的第一激酶抑制剂的组合治疗。在一些实施方案中，该患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的第一激酶抑制剂的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前给药的第一激酶抑制剂是以单独剂量以任何次序依序给药。在一些实施方案中，激酶抑制剂为EGFR抑制剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为埃罗替尼或拉帕替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂为PI3Kα抑制剂。在一些实施方案中，PI3Kα抑制剂为阿培利司。在一些实施方案中，激酶抑制剂为MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂为贝美替尼、U0126或PD 325901。在一些实施方案中，激酶抑制剂为FGFR抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂为ALK抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂为IGFR1抑制剂。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌或黑素瘤。

在一些实施方案中，本文提供治疗患有癌症的患者的方法，该患者先前已用EGFR抗体治疗，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，该患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的EGFR抗体的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前给药的EGFR抗体是以单独剂量以任何次序依序给药。在一些实施方案中，EGFR抗体为西妥昔单抗。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌、头颈癌或非小细胞肺癌。

在一些实施方案中，本文提供治疗患有癌症的患者的方法，该患者先前已用第一激酶抑制剂治疗，其中该第一激酶抑制剂不为式I、II、III或IV的化合物，所述方法包括(a)确定所述癌症过表达TAM激酶和/或c-Met激酶(例如，相较于该患者或不同个体的非癌变组织或细胞)，及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，确定癌症是否过表达TAM激酶和/或c-Met激酶的步骤包括以下步骤：对获自患者的样本进行分析以确定患者的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一或多者(例如AXL和/或MER和/或TYRO3和/或c-Met)的表达、水平和/或活性是否异常(例如增加)(例如相较于该患者或不同个体的非癌变组织或细胞)。在一些实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达AXL。在一些实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达MER。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达TYRO3。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达c-Met激酶。在一些实施方案中，该方法进一步包括自患者获得样本。在一些实施方案中，样本为活检样本。在一些实施方案中，所述分析选自：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附分析及荧光原位杂交(FISH)。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为EGFR抑制剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为埃罗替尼或拉帕替尼。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为PI3Kα抑制剂。在一些实施方案中，PI3Kα抑制剂为阿培利司。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂为贝美替尼、U0126或PD 325901。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为FGFR抑制剂。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为ALK抑制剂。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为IGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌或黑素瘤。在一些实施方案中，患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者是用式I、II、III或IV的化合物与第一激酶抑制剂的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前开处方的激酶抑制剂是以单独剂量以任何次序依序给药。

在一些实施方案中，本文提供一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括(a)确定获自个体的样本中的癌细胞过表达一或多种TAM激酶和/或c-Met激酶(例如相较于该个体或不同个体的非癌变组织或细胞)，该个体患有癌症且先前已给药一或多次剂量的第一激酶抑制剂，其中该第一激酶抑制剂不为式I、II、III或IV的化合物；及(b)将式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以单一疗法形式或与先前给药的第一激酶抑制剂一起给药至个体。在一些实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达AXL。在一些实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达MER。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达TYRO3。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达c-Met激酶。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为EGFR抑制剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为埃罗替尼或拉帕替尼。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为PI3Kα抑制剂。在一些实施方案中，PI3Kα抑制剂为阿培利司。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂为贝美替尼、U0126或PD325901。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为FGFR抑制剂。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为ALK抑制剂。在一些实施方案中，第一激酶抑制剂为IGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌或黑素瘤。在一些实施方案中，患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者是用式I、II、III或IV的化合物与第一激酶抑制剂的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前开处方的激酶抑制剂是以单独剂量以任何次序依序给药。

在本文所公开的治疗癌症的方法的一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可作为单一疗法用于治疗已对化学疗法产生原发或获得抗性的患者。

在本文所公开的治疗癌症的方法的一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物可与化学治疗剂组合使用以治疗已对化学治疗剂产生原发或获得抗性的患者。

在一些实施方案中，本文提供治疗患有癌症的患者的方法，该患者先前已用化学治疗剂治疗，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的化学治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，化学治疗剂选自紫杉烷类化学疗法(例如多西他赛)、地塞米松及阿糖胞苷。在一些实施方案中，患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的化学治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前给药的化学治疗剂是以单独剂量以任何次序依序给药。在一些实施方案中，所述癌症选自白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病及T细胞系急性淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，本文提供治疗患有癌症的患者的方法，该患者先前已用化学治疗剂治疗，该方法包含(a)确定该癌症过表达TAM激酶和/或c-Met激酶(例如相较于患者或不同个体中之非癌变组织或细胞)，及(b)在(a)之后，向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，确定癌症是否过表达TAM激酶和/或c-Met激酶的步骤包括以下步骤：对获自患者之样本进行分析，以确定患者之TAM激酶和/或c-Met激酶中之一或多者(例如AXL和/或MER和/或TYRO3和/或c-Met激酶)的表达、水平和/或活性是否异常。在一些实施方案中，该方法进一步包含自患者获得样本。在一些实施方案中，样本为活检样本。在一些实施方案中，分析选自：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附分析及荧光原位杂交(FISH)。在一些实施方案中，患者系用作为单一药剂之式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者系用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的化学治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，化学治疗剂选自紫杉烷类化学疗法(例如多西他赛)、地塞米松及阿糖胞苷。在一些实施方案中，患者系用作为单一药剂之式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者系用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的化学治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前给药的化学治疗剂系以单独剂量以任何次序依序给药。在一些实施方案中，癌症选自白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病及T细胞系急性淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，本文提供一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括(a)确定获自个体的样本中的癌细胞过表达一或多种TAM激酶和/或c-Met激酶(例如相较于个体或不同个体中的非癌变组织或细胞)，该个体患有癌症且先前已给药一或多次剂量的化学治疗剂；及(b)将式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以单一疗法形式或与先前给药的化学治疗剂或不同化学治疗剂一起给药。在一些实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达AXL。在一些实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达MER。在一个实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达TYRO3。在一个实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达c-Met激酶。在一些实施方案中，患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的化学治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，化学治疗剂选自紫杉烷类化学疗法(例如多西他赛)、地塞米松及阿糖胞苷。在一些实施方案中，患者是用作为单一药剂的式I、II、III或IV的化合物治疗。在一些实施方案中，患者是用式I、II、III或IV的化合物与先前给药的化学治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物及先前给药的化学治疗剂是以单独剂量以任何次序依序给药。在一些实施方案中，癌症选自白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病及T细胞是急性淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性胶质母细胞瘤。

本文还提供(i)用于治疗有此需要的患者的癌症的药物组合，其包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)至少一种另外的抗癌剂(例如本文所描述或本领域中已知的其他例示性抗癌剂中的任一者)，供同时、单独或依序使用以治疗癌症，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的抗癌剂的量合起来有效治疗癌症；(ii)包含此类组合的药物组合物；(iii)此类组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途；及(iv)包含作为用于同时、单独或依序使用的组合制剂的此类组合的商业包装或产品；以及治疗有此需要的患者的癌症的方法。在一些实施方案中，所述患者为人类。在一些实施方案中，所述癌症为TAM相关癌症。

如本文所用，术语“药物组合”是指通过混合或合并超过一种活性成分而得到的药物疗法，且包括活性成分的固定组合与非固定组合。术语“固定组合”意指式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗癌剂(例如化学治疗剂)二者以单一组合物或剂量形式同时给药至患者。术语“非固定组合”意指式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗癌剂(例如化学治疗剂)配制成单独的组合物或剂量，使得其可以同时、单独或依序(中间的时间限制可变)给药至有此需要的患者，其中此类给药提供两种或更多种化合物在患者体内的有效水平。这些组合亦适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。

相应地，本文还提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含(a)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的抗癌剂，供同时、单独或依序使用以治疗癌症，其中式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗癌剂的量合起来有效地治疗癌症。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐及另外的抗癌剂是以单独剂量同时给药。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐及另外的抗癌剂是以单独剂量以任何次序以联合治疗有效量(例如以每日或间歇剂量)依序给药。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐及另外的抗癌剂是以组合剂量同时给药。

因此，本文还提供用于抑制、预防、有助于预防或减少有此需要的患者的癌症转移的症状的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。此类方法可以用于治疗一或多种本文所描述的癌症。在一些实施方案中，癌症为TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗癌剂(包括免疫疗法)组合使用。

还提供使患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者发生转移或其他转移的风险降低的方法，其包括：选择、鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者；及向经选择、鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。还提供使患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者发生转移或其他转移的风险降低的方法，其包括向患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。可将患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者发生转移或其他转移的风险的降低与该患者在治疗之前发生转移或其他转移的风险进行比较，或者与尚未接受治疗或接受不同治疗的患有相似或者相同TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者或患者群体进行比较。

词组“发生转移的风险”意指患有原发肿瘤的个体或患者在设定的时间段期间、在个体或患者的远离原发肿瘤的部位产生另一肿瘤(例如实体瘤)的风险，其中该另一肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述使患有癌症的个体或患者发生转移的风险降低的方法。

词组“发生其他转移的风险”意指患有原发肿瘤及在远离原发肿瘤的部位患有一或多个其他肿瘤(其中该一或多个其他肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞)的个体或患者会产生一或多个远离原发肿瘤的其他肿瘤的风险，其中所述其他肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述使发生其他转移的风险降低的方法。

还提供在细胞(例如哺乳动物细胞)中抑制TAM激酶活性和/或抑制c-Met激酶活性的方法，其包括使细胞与式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在一些实施方案中，所述接触为体外的。在一些实施方案中，所述接触为体内的。在一些实施方案中，所述接触为体内的，其中所述方法包括向其细胞具有TAM激酶活性和/或c-Met激酶活性的个体给药有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如人类癌细胞)。在一些实施方案中，所述癌细胞为如本文中所描述的任何癌症。在一些实施方案中，所述癌细胞为TAM相关癌症细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞为c-Met相关癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞为TAM相关癌细胞及c-Met相关癌细胞两者。

在一些实施方案中，所述哺乳动物细胞是体外细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物细胞为体内细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物细胞为离体细胞。

本文还提供降低有此需要的个体的免疫耐受性的方法，其包括向该个体给药治疗有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。如本文所用，术语“免疫耐受性”是指例如相较于对照(例如未患癌症的相似个体的对应水平)，个体中(例如个体的实体瘤中)的以下中的一或多者的减少(例如减少1％至约99％，或本文所描述的此范围的任一子范围)：抗原呈递细胞(例如树突状细胞)对肿瘤相关抗原的处理、向肿瘤抗原特异性T细胞呈递抗原、肿瘤抗原特异性T细胞的激活及增殖，及T细胞反应的维持。在这些方法的一些实施方案中，所述个体已鉴别或诊断患有癌症(例如TAM相关癌症(例如本文所描述的例示性TAM相关癌症中的任一者)、c-Met相关癌症(例如本文所描述的例示性c-Met相关癌症中的任一者)或两者)。在一些实例中，个体的免疫耐受性减少可通过观测个体(例如获自个体的样本，包括血液或活检样本)中的骨髓源抑制细胞(MDSC)(例如以CD33、CD14表现及低含量的HLADR为特征的细胞)的水平降低约1％至约99％(例如，约1％至约95％、约1％至约90％、约1％至约85％、约1％至约80％、约1％至约75％、约1％至约70％、约1％至约65％、约1％至约60％、约1％至约55％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约99％、约5％至约90％、约5％至约85％、约5％至约80％、约5％至约75％、约5％至约70％、约5％至约65％、约5％至约60％、约5％至约55％、约5％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约10％、约10％至约99％、约10％至约95％、约10％至约90％、约10％至约85％、约10％至约80％、约10％至约75％、约10％至约70％、约10％至约65％、约10％至约60％、约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约99％、约15％至约95％、约15％至约90％、约15％至约85％、约15％至约80％、约15％至约75％、约15％至约70％、约15％至约65％、约15％至约60％、约15％至约55％、约15％至约50％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约20％至约99％、约20％至约95％、约20％至约90％、约20％至约85％、约20％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约99％、约25％至约95％、约25％至约90％、约25％至约85％、约25％至约80％、约25％至约75％、约25％至约70％、约25％至约65％、约25％至约60％、约25％至约55％、约25％至约50％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约30％至约99％、约30％至约95％、约30％至约90％、约30％至约85％、约30％至约80％、约30％至约75％、约30％至约70％、约30％至约65％、约30％至约60％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％、约30％至约35％、约35％至约99％、约35％至约95％、约35％至约90％、约35％至约85％、约35％至约80％、约35％至约75％、约35％至约70％、约35％至约65％、约35％至约60％、约35％至约55％、约35％至约50％、约35％至约45％、约35％至约40％、约40％至约99％、约40％至约95％、约40％至约90％、约40％至约85％、约40％至约80％、约40％至约75％、约40％至约70％、约40％至约65％、约40％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、约40％至约45％、约45％至约99％、约45％至约95％、约45％至约90％、约45％至约85％、约45％至约80％、约45％至约75％、约45％至约70％、约45％至约65％、约45％至约60％、约45％至约55％、约45％至约50％、约50％至约99％、约50％至约95％、约50％至约90％、约50％至约85％、约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约55％、约55％至约99％、约55％至约95％、约55％至约90％、约55％至约85％、约55％至约80％、约55％至约75％、约55％至约70％、约55％至约65％、约55％至约60％、约60％至约99％、约60％至约95％、约60％至约90％、约60％至约85％、约60％至约80％、约60％至约75％、约60％至约70％、约60％至约65％、约65％至约99％、约65％至约95％、约65％至约90％、约65％至约85％、约65％至约80％、约65％至约75％、约65％至约70％、约70％至约99％、约70％至约95％、约70％至约90％、约70％至约85％、约70％至约80％、约70％至约75％、约75％至约99％、约75％至约95％、约75％至约90％、约75％至约85％、约75％至约80％、约80％至约99％、约80％至约95％、约80％至约90％、约80％至约85％、约85％至约99％、约85％至约95％、约85％至约90％、约90％至约99％、约90％至约95％或约95％至约99％)(例如，相较于该个体在给药治疗之前(例如在给药式I、II、III或IV的化合物中的任一者或本文所描述的药物组合物中的任一者之前)的MDSC水平)来检测。

在一些实例中，个体的免疫耐受性降低可通过观测个体(例如获自个体的样本，包括血液或活检样本)中的Treg细胞(例如以CD4、FOXP3及CD25表现为特征的细胞)的水平降低约1％至约99％(或本文所描述的此范围的任一子范围)(例如，相较于该个体在给药治疗之前(例如在给药式I、II、III或IV的化合物中的任一者或本文所描述的药物组合物中的任一者之前)的Treg水平)来检测。

在一些实例中，个体的免疫耐受性降低可通过观测个体(例如获自个体的样本，包括血液或活检样本)中CD80/CD86表达减少的树突状细胞的水平降低约1％至约99％(或本文所描述的此范围的任一子范围)(例如，相较于给药治疗之前(例如在给药式I、II、III或IV的化合物中的任一者或本文所描述的药物组合物中的任一者之前)，该个体中的CD80/CD86表达减少的树突状细胞的水平)来检测。用于检测CD80/CD86表达减少的MDSC、Treg及树突状细胞的水平的例示性方法包括荧光辅助细胞分选及免疫荧光显微术。

本文还提供抑制有此需要的个体的血管生成的方法，所述方法包括向该个体给药治疗有效量的如本文所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述血管生成是肿瘤血管生成，并且所述个体已经鉴别或诊断患有癌症(例如TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者)。在一些实施方案中，这些方法使得新血管产生速率减少(例如减少1％至约99％，或本文所描述的此范围的任一子范围)(例如相较于给药安慰剂或不同治疗的相似个体中的新血管在相似时间段期间的产生速率)。用于检测新血管形成的例示性方法包括多普勒超声(例如彩色多普勒流动成像)、超声引导式扩散光学断层摄影术(Ultrasound-Guided Diffus Optical Tomography)、MRI、灌注式CT(亦称为功能多检测列CT(f-MDCT))、正电子发射断层摄影术(PET)、动态MRI、动态磁化系数对比增强式MRI(DSC-MRI)及T1加权动态MRI(DCE-MRI)。可以用于检测新血管形成(血管生成)的非限制性方法描述于Jeswani等人，Cancer Imaging 5(1):131-138,2005中。

本文还提供抑制(例如减少，例如减少1％至约99％，或本文所描述的此范围中的任一子范围)有此需要的个体对治疗剂的抗性的方法，其包括向该个体给药治疗有效量的(i)式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或本文所描述的任一种其药物组合物，及(ii)治疗剂，其中所述治疗剂选自：化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂及MAP激酶路径抑制剂。在这些方法的一些实例中，c-Met抑制剂为1型c-Met抑制剂，例如克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、赛沃替尼，或特泊替尼。在这些方法的一些实例中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物及所述治疗剂在实质上相同时间给药至个体。在这些方法的一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物与所述治疗剂是以单一剂型配制。在这些方法的一些实施方案中，在向个体给药(ii)治疗剂之前向该个体给药(i)式I、II、III或IV的化合物或其药学上的盐或本文中所描述的其药物组合物中的任一者。在这些方法的一些实施方案中，在给药(i)式I、II、III或IV的化合物或其药学上的盐或本文所描述的其药物组合物中的任一者之前，向个体给药(ii)治疗剂。

在这些方法的一些实施方案中，在向个体给药治疗剂之前向个体给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，在向个体给药式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物之前向该个体给药治疗剂。

如本文所用，术语“对治疗剂的抗性”是指个体对用治疗剂(例如化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂(例如1型c-Met激酶抑制剂，例如克唑替尼、卡马替尼及NVP-BVU972)、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂及MAP激酶路径抑制剂)治疗的敏感度降低或减小(例如相较于相似个体或相较于在较早时间点对治疗剂的敏感度)。举例而言，医师可观测到个体对治疗剂的抗性，例如观测到为了在个体中达成相同治疗效果而需要增加治疗剂的剂量、观测到为了在个体中达成相同治疗效果而需要随时间增加治疗剂的给药次数和/或增加治疗剂的给药频率、观测到对相同剂量的治疗剂治疗的治疗反应随时间减少，或观测到给药治疗剂的个体的疾病进展或疾病复发。

当用作药物时，式I、II、III或IV的化合物可以药物组合物形式给药。这些组合物可以制药领域中熟知的方式制备，且可通过多种途径给药，取决于需要局部或是全身治疗及所治疗的区域。给药可为局部(包括经皮、表皮、经眼及至黏膜，包括经鼻内、经阴道及经直肠递送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器进行；气管内或经鼻内)、口服或肠胃外。口服给药可包括经配制用于每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或颅内(例如鞘内或脑室内)给药。肠胃外给药可为单次快速灌注剂形式，或可通过例如连续输注泵。用于局部给药的药物组合物及制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂及散剂。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可为必需或需要的。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物被配制为片剂。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物被配制为胶囊剂。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是口服给药。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是一日一次口服给药。在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是一日两次口服给药。

本文还提供药物组合物，其包含作为活性成分的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与一或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，该组合物适合于局部给药。制备本文提供的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或封闭于呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的载剂、载体或介质。因此，该组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖剂浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软及硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液剂及无菌封装粉末。在一些实施方案中，该组合物经配制用于口服给药。在一个实施方案中，该组合物配制为片剂或胶囊剂。

包含式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可配制成单位剂型，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg活性成分。术语“单位剂型”是指适用作人类个体及其他患者的单一剂量的物理分散单元，各单元含有为产生所需治疗效果而计算的预定量的活性物质(亦即，如本文所提供的式I、II、III或IV的化合物)，以及适合的药物赋形剂。

在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg活性成分。本领域技术人员将了解，这体现化合物或组合物含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg，或约45mg至约50mg活性成分。

在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg活性成分。一般本领域技术人员将了解，这体现化合物或组合物含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg，或约450mg至约500mg活性成分。

在一些实施方案中，本文中提供的组合物含有约500mg至约1,000mg活性成分。一般本领域技术人员将了解，这体现化合物或组合物含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg，或约950mg至约1,000mg活性成分。

活性化合物可在宽剂量范围内有效，且通常以药学有效量给药。然而，应理解，实际给药的化合物的量将通常由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病状、所选给药途径、实际给药的化合物、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重程度及其类似情况。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以约1mg/kg至约100mg/kg范围内的量给药。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg、或约40mg/kg至约70mg/kg的量给药。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在一些实施方案中，此类给药可为每日一次或每日两次(BID)给药。

本领域技术人员将认识到，使用适合的已知及公认细胞和/或动物模型进行的体内与体外试验可预测测试化合物治疗或预防所指定病症的能力。

本领域技术人员会进一步认识到，可根据临床及医学技术中熟知的方法完成人类临床试验，包括在健康患者和/或罹患所指定病症的那些患者中进行的首用于人类的剂量范围及功效试验。

实施例

以下实施例说明本发明。

生物例

实施例A

AXL酶分析

使用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术筛选本文所公开的化合物抑制AXL激酶的能力。将His标记的重组人类AXL细胞质域与20nM

示踪剂236(PR9078A)、2nM经生物素标记的抗His(目录号M4408)及2nM铕标记链霉抗生物素蛋白(目录号PV5899)连同测试化合物一起在缓冲液中孵育，该缓冲液由25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl₂、0.01％Triton X-100及2％DMSO组成。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释度制备且添加至分析中，得到适当的最终浓度。在22℃孵育60分钟之后，使用PerkinElmerEnVision多模式读盘器，经由TR-FRET双波长检测来测量反应，且使用比例测量发射因子(ratiometric emission factor)计算对照百分比(POC)。100POC是在不使用测试化合物的情况下测定的，且0POC是使用完全抑制酶的对照化合物的浓度测定的。将POC值与4参数对数曲线拟合，且IC₅₀值是曲线与50POC交叉的点。

实施例B

MER酶分析

使用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术筛选本文所公开的化合物抑制AXL激酶的能力。将His标记的重组人类MER细胞质域(5nM)与20nM

示踪剂236(PR9078A)、2nM经生物素标记的抗His(目录号M4408)及2nM铕标记链霉抗生物素蛋白(目录号PV5899)连同测试化合物一起在缓冲液中孵育，该缓冲液由25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl₂、0.01％Triton X-100及2％DMSO组成。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释度制备且添加至分析中，得到适当的最终浓度。在22℃孵育60分钟之后，使用PerkinElmerEnVision多模式读盘器，经由TR-FRET双波长检测来测量反应，且使用比例测量发射因子计算对照百分比(POC)。100POC是在不使用测试化合物的情况下测定的，且0POC是使用完全抑制酶之对照化合物的浓度测定的。将POC值与4参数对数曲线拟合，且IC₅₀值是曲线与50POC交叉的点。

实施例C

TYRO3酶分析

使用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术筛选本文所公开的化合物抑制TYRO3激酶的能力。将来自Carna的GST标记重组人类TYRO3激酶域(5nM；目录号PR7480A)与20nM

示踪剂236(PR9078A)及2nM铕-抗GST(目录号A15116)连同测试化合物一起在缓冲液中孵育，该缓冲液由25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl₂、0.01％Triton X-100及2％DMSO组成。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释度制备且添加至分析中，得到适当的最终浓度。在22℃孵育60分钟之后，使用PerkinElmer EnVision多模式读盘器，经由TR-FRET双波长检测来测量反应，且使用比例测量发射因子计算对照百分比(POC)。100POC是在不使用测试化合物的情况下测定的，且0POC是使用完全抑制酶之对照化合物的浓度测定的。将POC值与4参数对数曲线拟合，且IC₅₀值是曲线与50POC交叉的点。

在实施例A、B及C的分析中测试的化合物的平均IC₅₀示于表7中。

表7

实施例D.

c-Met酶分析

利用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术测量化合物结合至野生型及突变型人类MET激酶的亲和性。简言之，将来自Signal Chem的GST标记重组人类MET激酶域(关于分析中的浓度，参见下表8)与50nM

示踪剂236(Invitrogen目录号PR9078A)及2nM铕-抗GST(Invitrogen目录号A15116)连同测试化合物一起在缓冲液中孵育，该缓冲液由25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl₂、0.01％Triton X-100、1mM DTT及2％DMSO组成。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释度制备且添加至分析中，得到适合的最终浓度。在22℃孵育60分钟之后，使用PerkinElmer EnVision多模式读盘器，经由TR-FRET双波长检测来测量反应，且使用比例测量发射因子计算对照百分比(POC)。100POC是在不使用测试化合物的情况下测定的，且0POC是利用完全抑制酶的对照化合物的浓度测定的。将POC值与4参数对数曲线拟合且IC₅₀值是曲线与50POC交叉的点。

表8.结合分析中野生型及突变型MET激酶的浓度

Met突变酶	源	目录号	MET氨基酸	结合分析中的酶浓度(nM)
					del Ex14	SignalChem	M52-12PG	956-1390(end)	5
L1195V	SignalChem	NP-18-156G	956-1390(end)	10
					F1200I	SignalChem	M52-12GG	956-1390(end)	2
D1228H	SignalChem	M52-12HG	956-1390(end)	2
					D1228N	SignalChem	M52-12IG	956-1390(end)	2
Y1230C	SignalChem	M52-12KG	956-1390(end)	2
					Y1230H	SignalChem	M52-12MG	956-1390(end)	5
Y1230S	SignalChem	NP18-157G	956-1390(end)	8
					MET(wt)	SignalChem	M52-18G	956-1390(end)	10

实施例D的分析中测试的化合物的平均IC₅₀示于表9中。

表9

实施例E

MDR1 LLC-PK1渗透性分析

除了继代培养基仅含有2％胎牛血清以延长继代时间至七天的外，根据生产商建议培养及接种经MDR1转染的LLC-PK1细胞。

阳性对照及阴性对照两者均用于评估分析中P-gp流出的功能性。在DMSO中分别针对10M及1μM的最终测试浓度制备用于分析对照及测试物的储备溶液。分析中的最终有机浓度为1％。所有给药溶液均含有10μM荧光黄以监测LLC-PK1细胞单层完整性。

对于顶部至底外侧测定(A至B)，将转运缓冲液中的75μL测试物添加至各transwell的顶侧，且将不含化合物或荧光黄的250μL底外侧培养基添加至各孔中。对于底外侧至顶部测定(B至A)，将转运缓冲液中250μL测试物添加至各孔，且将不含化合物或荧光黄的75μL转运缓冲液添加至各transwell中。所有测试均一式三份进行，且测试各化合物的顶部至底外侧及底外侧至顶部转运。在50rpm及37℃以及5％CO₂下，在Lab-LineInstruments Titer Orbital Shaker(VWR,West Chester,PA)上孵育培养盘2小时。自孵育箱移除所有培养盘且自各孔的顶部及底外侧部分移除50μL培养基，且添加至150μL 1μM拉贝洛尔于2:1乙腈(乙腈):H₂O，v/v中。

使用Molecular Devices(Sunnyvale,CA)Gemini荧光计读取培养盘以评估425/535nm激发/发射波长下的荧光黄浓度。当发现这些值在经MDR1转染的LLC-PK1转染细胞单层中低于顶部至底外侧通量的2％及底外侧至顶部通量的5％时，接受这些值。将培养盘密封且通过LCMS/MS分析各孔的内含物。相较于给药溶液，根据化合物与内标物(拉贝洛尔)的峰面积比测定化合物浓度。

LC-MS分析

LCMS/MS系统由HTS-PAL自动取样器(Leap Technologies,Carrboro,NC)、HP1200HPLC(Agilent,Palo Alto,CA)及MDS Sciex 4000Q截获系统(Applied Biosystems,FosterCity,CA)构成。在室温下，结合使用流动相A(含有1％异丙醇及0.1％甲酸的水)及B(含0.1％甲酸的乙腈)的梯度条件，使用C18柱(

50×300mm,2.6μm粒度,Phenomenex,Torrance,CA)来达成分析物与内标物的色谱分离。单次注射的总操作时间(包括再平衡)为1.2分钟。使用离子喷雾正离子模式实现分析物的质谱检测。通过对各化合物(各测试物的质子化先驱离子及所选产物离子，且对于拉贝洛尔(内标物)为m/z 329至m/z 162)具有独特性的转变的多反应监测(MRM)来测量分析物反应。

由以下方程计算渗透系数(P_app)：

P_app＝[((C_d*V*(1x10⁶))/(t*0.12cm²*C)]

其中C_d、V、t及C₀分别为经检测浓度(μM)、给药侧上的容积(mL)、孵育时间(s)及初始给药浓度(μM)。针对各次重复进行P_app的计算且随后求平均值。式I的化合物的渗透系数提供于表E1中。在此分析中，若渗透性大于8×10^-6cm/sec，则化合物被定义为具有高渗透性，若渗透性为2×10^-6cm/sec至8×10^-6cm/sec，则化合物被定义为具有中等渗透性，且若渗透性小于2×10^-6cm/sec，则化合物被定义为具有低渗透性。

根据平均顶部至底外侧(A-B)P_app数据及底外侧至顶部(B-A)P_app数据计算流出比率：

流出比率＝P_app(B-A)/P_app(A-B)

当在此分析中测试时，式I的代表性化合物的流出比率示于表E1中。式IV的化合物(实施例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58)在MDR1分析中表现出相较于某些式I的化合物流出比率较低(亦即流出比率≤3.5)的趋势，表明式IV的化合物与此类某些式I的化合物相比会具有增加的大脑渗透。

表E1

N/A＝不可得

合成例

合成中间体的合成

制备1

5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

步骤A：将5-溴-4-羟基烟酸甲酯(100mg，0.431mmol)及Cs₂CO₃(211mg，0.646mmol)用DMF(2mL)稀释，置于氮气下且加热至75℃，持续10min。使反应混合物冷却至室温。添加MeI(40.4μL，0.646mmol)且搅拌反应混合物3h。将反应混合物用水稀释且用DCM/IPA(3:1)萃取四次。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶(1-10％甲醇/DCM及1％NH₄OH)纯化，得到5-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(92mg，0.374mmol，86.8％收率)。

步骤B：合并5-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(92mg，0.37mmol)、(4-氟苯基)硼酸(105mg，0.75mmol)及Pd(PPh₃)₄(22mg，0.019mmol)并用二噁烷(1mL)稀释，随后添加Na₂CO₃(561μL，1.1mmol，2.0M)。将反应混合物用氩气吹扫，密封且加热至90℃过夜。使反应混合物冷却至室温，用水稀释且用1N HCl将pH调节至2。用DCM/IPA(3:1)萃取混合物三次。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。用乙醚湿磨产物，得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。

制备2

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

步骤A：将5-溴-4-羟基烟酸甲酯(1.13g，4.87mmol)及Cs₂CO₃(1.90g，5.84mmol)用DMF(20mL)稀释，置于氮气下且加热至75℃，持续10分钟。使反应物冷却且添加2-溴丙烷(0.686mL，7.30mmol)。将反应物加热至55℃且搅拌12h。冷却反应物且用水稀释。用DCM/IPA(3/1)萃取该物质三次。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶(20-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.1g，4.01mmol，82.4％收率)。

步骤B：将5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3.5g，12.8mmol)溶解于二噁烷(65mL)中，且添加(4-氟苯基)硼酸(2.32g，16.6mmol)及2M Na₂CO₃(12.8ml，25.5mmol)并使氮气鼓泡通过5min。添加Pd(Ph₃P)₄(0.738g，0.638mmol)且将反应物加热至90℃过夜。冷却反应物且倒入1N NaOH(50mL)中。添加50mL EtOAc并震荡5min，且分离各相。用1N NaOH(50mL)再萃取有机层。合并水层且用浓HCl酸化至pH 1。用EtOAc(×2)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶(100％EtOAc)纯化，得到呈白色泡沫的5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(2.54g，9.23mmol，72.3％收率)。

根据制备1的操作，也制备以下合成中间体：

制备36

5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

用二噁烷(2mL)稀释5-溴-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.862mmol)、(4-氟苯基)硼酸(193mg，1.38mmol)及Pd(PPh₃)₄(29.9mg，0.0259mmol)，随后添加2.0M Na₂CO₃(1077μL，2.15mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，密封且加热至90℃过夜。使反应混合物冷却，用DCM及水稀释。用1N HCl将水的pH调节至pH 2。分离各层，且用DCM再萃取水层。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(150mg，0.643mmol，74.6％收率)。

制备37

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

步骤A：向4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(2.0g，15.9mmol)于甲苯(5.29mL，15.9mmol)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.31mL，17.4mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌40h。浓缩反应混合物，添加甲苯且浓缩反应混合物，得到粗品3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(3.06g，16.9mmol，106％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤B：向3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(3.06g，16.9mmol)于EtOH(16.9mL，16.9mmol)中的溶液中添加叔丁醇钠(2.43g，25.3mmol)，且接着添加丙-2-胺(2.07mL，25.3mmol)。将混合物加热至90℃持续18小时，接着浓缩。将残余物分配于水(50mL)与DCM(50mL)之间。用DCM(2×25mL)萃取水相。用2M HCl将水相的pH调节至2且用DCM(3×25mL)萃取有机相。合并有机层并用1N NaOH(25mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色固体的粗品1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(1.08g，5.53mmol，32.8％收率)。

步骤C：向1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(1.08g，5.53mmol)于DCE(27.7mL，5.53mmol)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(1.48g，8.30mmol)且搅拌反应混合物过夜。反应未完成，因此添加另外1.5当量的NBS且使反应混合物搅拌1h。添加DCM(50mL)及1N NaOH(25mL)且分离有机相。用1N NaOH(2×15mL)萃取有机相，且接着合并水层并用DCM(25mL)萃取。用2N HCl将水相酸化至pH 2且用EtOAc(3×25mL)萃取有机相。合并有机层，用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩。所得固体经硅胶(1至10％MeOH/DCM)纯化，得到呈微红色固体的5-溴-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(0.250g，0.912mmol，16.5％收率)。

步骤D：用1,4-二噁烷(1368μl，0.27mmol)稀释5-溴-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(75mg，0.27mmol)、(4-氟苯基)硼酸(77mg，0.55mmol)及Pd(PPh₃)₄(16mg，0.014mmol)，随后添加2.0M Na₂CO₃(410μL，0.82mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，密封且加热至90℃过夜。将反应混合物分配于DCM与水之间。用1N NaOH将水相的pH调节至pH12。分离各层且用EtOAc(2×15mL)再萃取水层。将EtOAc添加至水相中，并接着用1N HCl将pH调节至pH 2(自水相中析出白色固体)。分离各层且用EtOAc(2×15mL)萃取有机层。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(0.063g，0.19mmol，70％收率)。

根据制备37的操作，也合成以下化合物。

制备42

5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺

步骤A：用氯苯稀释4-氯-6-甲氧基喹啉(150mg，0.775mmol)，随后添加2-溴-5-羟基吡啶(148mg，0.852mmol)及DMAP(9.46mg，0.0775mmol)。将反应混合物置于氮气下且加热至110℃。搅拌12小时之后，使反应混合物冷却至室温，接着用乙酸乙酯及水稀释。一些物质自溶液析出且通过过滤移除。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将自溶液中析出的固体与来自浓缩有机层的物质合并且经硅胶(2-8％甲醇/DCM)纯化，得到4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉(150mg，0.453mmol，58.5％收率)。

步骤B：用THF(2mL)稀释4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉(150mg，0.453mmol)，随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三氯甲烷加合物(23.4mg，0.0226mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(15.9mg，0.0453mmol)及含1M LiHMDS的THF(1132μL，1.13mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，密封且加热至80℃，持续12h。使反应混合物冷却至室温并接着倒入水中，用DCM萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶(1-10％甲醇/DCM)纯化，得到5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(90mg，0.337mmol，74.3％收率)。

根据制备42的操作，也合成以下化合物：

制备47

5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺

步骤A：将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.250g，1.12mmol)、2-(5-羟基-2-嘧啶基)亚氨基二碳酸1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(0.383g，1.23mmol)及DMAP(0.0068g，0.056mmol)悬浮于氯苯(2.8mL，1.12mmol)中，且将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)及DCM(25mL)稀释且接着过滤。分离有机层，且用DCM(2×15mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩，获得亚氨基二碳酸2-[5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-嘧啶基]-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(0.557g，1.12mmol，100.0％收率)。

步骤B：将亚氨基二碳酸2-[5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-嘧啶基]-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(557mg，1.12mmol)溶解于DCM(2.8mL)中，添加TFA(2.8mL)，且在室温下搅拌反应物1h。浓缩反应物且分配于EtOAc与NaHCO₃水溶液之间。浓缩有机层且残余物经硅胶纯化，得到5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(130mg，39％收率)。

制备48

5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺

步骤A：向4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(0.509g，1.50mmol)、2-溴-5-羟基吡啶(0.288g，1.65mmol)及DMAP(0.00918g，0.0751mmol)的混合物中添加氯苯(3.7mL)，且在110℃下加热反应混合物3天。将混合物反应物冷却至室温，用水(50mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩，获得呈微黄色油状物的粗品4-(3-((4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(0.350g，0.738mmol，49.1％收率)。

步骤B：在Ar氛围下向4-(3-((4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(0.300g，0.632mmol)于THF(1.2mL)中的溶液中添加含1M LHMDS(1.90mL，1.90mmol)的THF，随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0290g，0.0316mmol)及2-(二环己基膦基)联苯(0.0222g，0.0632mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续2.5h。将反应混合物冷却至室温且用2M HCl(2mL)淬灭并搅拌1小时。缓慢添加固体Na₂CO₃以将pH调节至>8。过滤混合物且用DCM(3×50mL)萃取。浓缩经合并的有机层且残余物经硅胶(1至10％MeOH/DCM)纯化，得到5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.106g，0.258mmol，40.8％收率)。

制备49

4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈

步骤A：向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈(0.500g，2.01mmol)、2-溴-5-羟基吡啶(0.385g，2.21mmol)及DMAP(0.0123g，0.101mmol)的混合物中添加氯苯(4.0mL)。将反应混合物加热至110℃过夜。冷却反应混合物且添加50mL冷水。过滤反应混合物，且将经分离的固体于水(50mL)中制成浆料且用1N NaOH将pH调节至12。搅拌混合物15min，过滤且干燥，得到4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈(0.130g，0.337mmol，16.7％收率)。

步骤B：将4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈(0.088g，0.23mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.080g，0.68mmol)、Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol)、XPHOS(0.022g，0.046mmol)及Cs₂CO₃(0.15g，0.46mmol)于二噁烷(1.1mL)中的混合物加热至90℃，持续1h。过滤反应混合物且用DCM(50mL)洗涤固体。真空浓缩经合并的滤液且将所得油状物悬浮于5mL DCM中。添加TFA(5mL)且搅拌混合物1h。真空浓缩混合物且接着悬浮于25mL DCM中，用饱和NaHCO₃(3×50mL)、盐水(25mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩。残余物经硅胶(1-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈(0.032g，0.099mmol，44％收率)。

制备50

6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺

步骤A：用ACN(10mL)稀释2-氯-5-硝基吡啶(680mg，4.29mmol)、6，7-二甲氧基喹啉-4-醇(800mg，3.90mmol)及Cs₂CO₃(1397mg，4.29mmol)。将反应物置于氮气下且搅拌14小时。过滤反应物且用极少乙腈冲洗。浓缩滤液且残余物经硅胶(30-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉(300mg，0.917mmol，23.5％收率)。

步骤B：用THF(1mL)稀释6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉(46mg，0.14mmol)，随后添加锌(46mg，0.70mmol)。添加饱和氯化铵(500μL)且搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯及饱和碳酸钠稀释反应混合物。分离各层且有机层经MgSO⁴干燥，过滤并浓缩，得到6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(30mg，0.10mmol，72％收率)。

制备51

5-((6，7-二甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺

步骤A：用二噁烷(9.7mL)稀释2,4-二氯-6，7-二甲氧基喹啉(0.500g，1.94mmol)、甲基硼酸(0.116g，1.94mmol)及Pd(PPh₃)₄(0.112g，0.0969mmol)的混合物，随后添加2MNa₂CO₃(2.91mL，5.81mmol)。密封容器且将反应混合物加热至100℃过夜。再添加甲基硼酸(1当量)且使反应混合物在100℃下搅拌经过第二夜。使反应混合物冷却且添加至冷水(50mL)中。将所得固体悬浮于DCM(50mL)中，过滤且真空浓缩。粗产物经硅胶(0％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到4-氯-6，7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.178g，0.749mmol，38.7％收率)。

步骤B：将4-氯-6，7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.144g，0.606mmol)、2-溴-5-羟基吡啶(0.116g，0.666mmol)及DMAP(0.00370g，0.0303mmol)于氯苯(1.2mL)中的混合物加热至110℃过夜。冷却混合物且分配于水(50mL)与DCM(3×50mL)之间。合并有机层，用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩，获得粗品4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.220g，0.586mmol，96.8％收率)。

步骤C：在Ar下向4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.220g，0.586mmol)于THF(1.2mL)中的溶液中添加含1M LHMDS(1.76mL，1.76mmol)的THF，随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0268g，0.0293mmol)及2-(二环己基膦基)联苯(0.0205g，0.0586mmol)。将反应混合物加热至80℃持续1h。将反应混合物冷却至室温且添加2M HCl(10mL)并搅拌反应混合物1h。通过缓慢添加固体Na₂CO₃中和反应混合物且接着过滤。用DCM(3×50mL)洗涤滤液。浓缩经合并的有机层且残余物经硅胶(1-10％MeOH/DCM)纯化，得到5-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.102g，0.328mmol，55.9％收率)。

合成例的制备

实施例1

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

用DMF(500μL)稀释5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(制备2；25mg，0.092mmol)、HATU(45mg，0.12mmol)及5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(APAC Pharmaceutical，目录#663886；25mg，0.084mmol)，随后添加DIEA(44μL，0.25mmol)。搅拌12小时之后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶纯化，用10％甲醇/DCM(1％NH₄OH)溶离，得到N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.036mmol，43％收率)。质谱：m/z＝555.2(M+H)。¹HNMR(CDCl₃)δ13.33(s,1H),8.73(d,1H),8.68(d,1H),8.45(dd,1H),8.31(dd,1H),7.73(s,1H),7.65-7.54(m,5H),7.14(m,2H),6.54(d,1H),4.33(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),1.62(d,6H)。

实施例2

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

合并5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(25mg，0.084mmol)、HATU(45mg，0.12mmol)及5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(制备1；23mg，0.092mmol)且用DMF(500μL)稀释，随后添加DIEA(44μL，0.25mmol)。搅拌12h之后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，且接着用水及盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶(10％甲醇/DCM(1％NH₄OH))纯化，得到N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(32mg，0.061mmol，72％收率)。质谱：m/z＝527.2(M+H)。¹HNMR(CDCl₃)δ13.23(s,1H),8.57(d,1H),8.51(d,1H),8.43(dd,1H),8.30(dd,1H),7.62(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.50(d,1H),7.45(s,1H),7.13(m,2H),6.49(d,1H),4.06(s,6H),3.90(s,3H)。

实施例3

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

合并5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(16mg,0.054mmol)、1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(制备3；15mg，0.059mmol)及HATU(29mg，0.075mmol)且用DMF(500μL)稀释，随后添加DIEA(28μL，0.16mmol)。搅拌3h之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水及盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。所得粗物质经硅胶(10％甲醇/DCM(1％NH₄OH))纯化，得到N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(16mg，0.030mmol，55％收率)。质谱：m/z＝541.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.27(s,1H),8.62(d,1H),8.53(d,1H),8.43(dd,1H),8.31(dd,1H),7.63(m,2H),7.57-7.52(m,3H),7.46(s,1H),7.14(m,2H),6.48(d,1H),4.09(q,2H),4.06(s,2H),4.05(s,2H),1.60(t,3H)。

实施例4

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

用DMF(500μL)稀释5-(2,4-二氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(制备4；27mg，0.092mmol)、HATU(45mg，0.12mmol)及5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(25mg，0.084mmol)，随后添加DIEA(44μL，0.25mmol)。搅拌12h之后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水及盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。所得粗物质经硅胶(10％甲醇/DCM(1％NH₄OH))纯化，得到5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(22mg，0.038mmol，46％收率)。质谱：m/z＝573.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.18(s,1H),8.70(d,1H),8.52(d,1H),8.43(dd,1H),8.30(dd,1H),7.71-7.64(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.01-6.90(m,2H),6.48(d,1H),4.34(m,1H),4.06(s,6H),1.61(d,6H)。

根据以上操作，也合成实施例5至53的化合物。

实施例5

5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝571.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.27(s,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.62-7.53(m,5H),7.46-7.40(m,3H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例6

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝573.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.24(s，1H)，8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H)，8.44(dd，J＝9.0，0.6Hz,1H),8.32(dd，J＝2.9,0.6Hz,1H),7.62-7.54(m,3H),7.46(s,1H),7.35(m,1H),7.22,(m,1H),6.49(d,J＝5.3Hz,1H),4.34(m,1H),4.06(s,6H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例7

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝571.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.26(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.66-7.53(m,5H),7.43(s,1H),7.13(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.14(t,J＝4.7Hz,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.76(t,J＝4.7Hz,2H),3.40(s,3H)。

实施例8

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝611.3(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.21(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.14(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,6H),4.03(m,2H),3.88(d,J＝7.2Hz,2H),3.40(td,J＝11.7,2.0Hz,2H),2.12(m,1H),1.62(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。

实施例9

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝585.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.27(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.13(m,2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.94(s,2H),1.37(s,6H)。

实施例10

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝555.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)13.26(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.14(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.98(t,J＝7.0Hz,2H),1.97(sextet,J＝7.0Hz,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例11

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝569.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.26(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.14(m,2H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.80(d,J＝7.2Hz,2H),2.20(m,1H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例12

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝597.2(M+H)。¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.47(s,1H),8.80(m,2H),8.49(m,2H),8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.80-7.74(m,3H),7.54(s,1H),7.29(m,2H),6.99(d,J＝6.3Hz,1H),4.56(m,1H),4.06-4.00(m,8H),3.45(m,2H),2.13(m,2H),2.01(m,2H)。

实施例13

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝616.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.05(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.56(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.44(s,1H),6.93(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.12(s,3H),3.05(s,3H)。

实施例14

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝642.2(M+H)。1H NMR(CDCl₃)δ13.06(s,1H),8.51(m,2H),8.41(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.57(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.93(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H)。

实施例15

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝658.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.03(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.49(d，J＝2.5Hz,1H),8.40(dd，J＝9.0,0.6Hz，1H),8.29(dd，J＝2.9,0.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.55(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.45(s,1H),6.93(m,2H),6.43(d,J＝5.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.81-3.73(m,4H),3.68(m,2H),3.49(m,2H)。

实施例16

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(戊-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝601.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.21(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.72(td,J＝8.6,6.7Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.44(s,1H),7.01-6.90(m,2H),6.48(d,J＝5.5Hz,1H),4.06(s,6H),3.70(m,1H),2.01-1.79(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,6H)。

实施例17

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(庚-4-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝629.3(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.21(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.59-7.52(m,3H),7.49-7.43(m,2H),7.01-6.89(m,2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,6H),3.88(五重峰,J＝7.2Hz,1H),1.83(q,J＝7.6Hz,4H),1.39-1.25(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,6H)。

实施例18

5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝589.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.11(s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.41(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.28(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.45(dd,J＝8.6,6.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(m,1H),7.08(m,1H),6.46(d,J＝5.1Hz,1H),4.32(m,1H),4.05(s,6H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例19

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝569.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.21(s,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.28(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.14(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),7.01(m,1H),6.95(m,1H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),2.26(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例20

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝585.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.28(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.45(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.32(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.60-7.54(m,3H),7.46-7.42(m,2H),7.14(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),7.02(m,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(m,1H),4.06(s,6H),3.96(s,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例21

5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝589.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.23(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.32(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.74(dd，J＝7.0,2.2Hz，1H),7.59(d,J＝2.5Hz，1H)，7.58-7.51(m,3H),7.44(s,1H),7.22(8，J＝8.6Hz，1H),6.48(d，J＝5.3Hz，1H),4.33(m，1H)，4.06(s，3H)，4.05(s,3H)，1.62(d，J＝6.7Hz,6H)。

实施例22

N-(5-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝584.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.13(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(d，J＝9.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.60-7.50(m,5H),7.42(s,1H),7.09(m,2H),6.90(m,1H),6.78(m,1H),6.68(br s,1H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.05(s,3H),4.02(s,3H),2.81(d,J＝4.7Hz,3H)。

实施例23

N-(5-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝598.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.17(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(dd，J＝9.0，0.6Hz 1H),8.30(dd，J＝2.9,0.6Hz,1H),7.62(m,2H),7.56(s,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.11(m,2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.79(s,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.12(s,3H),3.06(s,3H)。

实施例24

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝616.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.11(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(dd,J＝9.0,0.6Hz 1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.20(dt,J＝10.2,8.4Hz,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.13(s,3H),3.06(s,3H)。

实施例25

5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝614.1(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.15(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(dd,J＝9.0,0.6Hz 1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.59(m,2H),7.56(s,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(m,2H),6.48(d,J＝5.5Hz,1H),4.79(s,2H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.12(s,3H),3.06(s,3H)。

实施例26

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝513.2(M+H)。1H NMR(CDCl₃)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.65-7.53(m,6H),7.43(s,1H),7.13(m,2H),6.49(d,J＝5.3Hz,1H),4.79(s,2H),4.06(s,6H)。

实施例27

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝569.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.20(s,1H),8.77(s,1H),8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.53(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.24-7.13(m,4H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.66(m,1H),4.05(s,6H),2.31(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例28

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝587.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.13(s,1H),8.78(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.25(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.43(s,1H),7.25(m,1H),7.09(m,1H),6.96(m,1H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.66(m,1H),4.05(s,6H),2.32(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例29

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝583.3(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.18(s,1H),8.76(s,1H),8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.43(s,1H),7.24-7.13(m,4H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.64(m,1H),4.05(s,6H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例30

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝567.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.39(s,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.60(m,2H),7.58-7.53(m,3H),7.44(s,1H),6.98(m,2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.86(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例31

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝585.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.27(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.65(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),7.62(t,J＝8.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.43(s,1H),6.79(dd,j＝8.6,2.5Hz,1H),6.73(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.84(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例32

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝585.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.30(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.28(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46-7.40(m,2H),6.78-6.70(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.29(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.80(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例33

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝539.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.21(s,1H),8.77(s,1H),8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.53(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.41(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),7.24-7.13(m,4H),6.54(d,J＝5.1Hz,1H),4.66(m,1H),3.97(s,3H),2.31(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例34

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异戊基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝583.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.26(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.62(m,2H),7.55(m,2H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.13(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,6H),4.01(m,2H),1.82(m,2H),1.70(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例35

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异戊基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝601.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.20(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.32(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.62-7.51(m,4H),7.46(m,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.22(m,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),4.02(m,2H),1.82(m,2H),1.70(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例36

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异戊基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝601.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.14(s,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(td,J＝8.6,6.7Hz,1H),7.58(dd,J-2.1,1.8Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.44(s,1H),6.95(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,6H),4.01(m,2H),1.81(m,2H),1.70(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例37

5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异戊基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝599.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.24(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.67(m,1H),7.59(m,2H),7.57-7.51(m,3H),7.47(m,1H),7.44(s,1H),7.42(m,2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),4.01(m,2H),1.82(m,2H),1.70(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例38

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1,6-二异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝597.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.15(s,1H),8.72(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(d,J＝3H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.82(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.36(m,1H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.32(d,J＝7.4Hz,6H)。

实施例39

1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝511.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.27(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.65-.752(m,5H),7.42(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(m,2H),6.55(d,J＝5.1Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),1.60(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例40

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝525.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.31(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.59(m,2H),7.56(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(m,2H),6.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.33(m,1H),3.98(s,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例41

5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝497.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.23(s,1H)，8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝5.1Hz，1H)，8.44(dd，J＝9.0，0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.00(d，J＝9.2Hz,1H)，7.61(m,2H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.7Hz，1H),7.50(d,J＝2.3,2.7Hz,1H),7.42(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),7.13(m,2H),6.55(d,J＝5.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H)。

实施例42

5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝600.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.26(s,1H),8.60(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(d,J＝5.3Hz，1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9，0.6Hz,1H),7.61-7.52(m,5H),7.45(m,1H),7.41(m,2H),6.47(d，J＝5.3Hz,1H),4.07-4.01(m，8H)，2.75(m，2H)，2.32(s，6H)。

实施例43

5-(3，4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝602.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.22(s,1H),8.60(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d,J＝5.3Hz，1H),8.43(dd，J＝9.0,0.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝2.9，0.6Hz，1H),7.62(d,J＝2.3Hz，1H)，7.57-7.53(m,2H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.22(m,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.08-4.01(m,8H),2.75(m,2H),2.32(s,6H)。

实施例44

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝602.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.16(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.43(s,1H),6.95(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.07-4.00(m,8H),2.75(m,2H),2.31(s,6H)。

实施例45

N-(5-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝569.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.07(s，1H),8.55(s，1H)，8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.38(dd，J＝9.0,0.6Hz,1H),8.24(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.54(s，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H),7.45(m，1H),7.15(d，J＝7.0Hz，4H),6.46(d,J＝5.3Hz，1H),4.06,(s,3H)，4.05(s,3H)，3.95(s，3H),3.29(m，1H),1.26(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例46

N-(5-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝584.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(dd，J＝9.0，0.6Hz,1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.63(m,2H),7.60(d,J＝2.3Hz，1H),7.57-7.53(m,2H),7.47(m,1H)，7.14(m,2H),6.49(d,J＝5.3Hz,1H),4.08-4.02(m,8H),2.76(m,2H),2.32(s,6H)。

实施例47

1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝554.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.30(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(dd，J＝9.0,0.6Hz，1H),8.31(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.59(m,2H),7.55(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.13(m,2H),6.55(d,J＝5.3Hz,1H),4.04(m,2H),3.98(s,3H),2.75(m,2H),2.32(s,6H)。

实施例48

N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝557.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.23(s,1H),8.77(s,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.25(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.73(d,J＝11.9Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.0，2.9Hz,1H)，7.24-7.13(m，4H),6.52(d,J＝5.3Hz,1H),4.66(m,1H),4.05(s,3H),2.31(s，3H),1.61(d,J＝6.8Hz，6H)。

实施例49

N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝543.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.32(s,1H),8.69(d，J＝2.5Hz，1H),8.57(d，J＝5.3Hz，1H),8.45(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H),8.31(dd，J＝2.9，0.6Hz，1H)，7.74(d，J＝12.1Hz，1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(m,2H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.14(m,2H),6.53(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(m,1H),4.06(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz，6H)。

实施例50

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-N-(5-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝579.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.33(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(d,J＝5.3Hz,1H),8.46(dd，J＝9.0,0.6Hz，1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.94(m,1H),7.63(m,2H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(dd，J＝9.0,2.8Hz,1H),7.46(m,1H),7.14(m，2H),6.58(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(m，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz,6H)。

实施例51

N-(5-((6-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝539.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.30(s,1H),8.69(d，J＝2.5Hz，1H),8.55(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.14(m,2H),6.55(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(m,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例52

N-(5-((7-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝539.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.30(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.14(m,2H),6.45(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(m,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例53

N-(5-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

质谱：m/z＝569.2(M+H)。¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.42(s,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.75(m,3H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),7.29(m,2H),6.47(s,1H),4.65(m,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),2.46(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例54

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

在室温下将5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(制备47；0.025g，0.0838mmol)、5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(制备2；0.0346g，0.126mmol)、DIEA(0.0439mL，0.251mmol)及HATU(0.0637g，0.168mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液搅拌过夜。再添加DIEA(2当量)及HATU(1当量)且将反应混合物加热至50℃，持续4天。冷却反应物且倒入水(30mL)中并搅拌10min。过滤所得固体且用水洗涤。使固体悬浮于具有2％TFA添加剂的3:2ACN:水的3mL溶液中，且随后经由C18柱(5-95％ACN:水梯度+0.1％TFA添加剂)纯化。真空浓缩含有所需产物的流份且在高真空下干燥，得到呈微淡黄色白色固体的N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.0134g，0.0241mmol，28.8％收率)。质谱：m/z＝556.2(M+H)。¹HNMR(CDCl₃)δ13.64(s,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(s,2H),8.54(d,J＝5.3Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.15(m,2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.36(m,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例55

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据实施例54的操作制备。质谱：m/z＝570.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.64(s，1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H)，8.61(s,2H)，8.54(d,J＝5.3Hz，1H)，7.62(m，2H),7.59(d，J＝2.5Hz，1H),7.53(s,1H),7.45(s，1H),7.15(m，2H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.36(m,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例56

5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(制备48；0.035g，0.0853mmol)、5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(制备2；0.0352g，0.128mmol)、DIEA(0.0447mL，0.256mmol)及HATU(0.0648g，0.171mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液搅拌3小时。在搅拌下将反应物添加至冷水(30mL)中且自溶液沉淀出白色固体。通过过滤分离固体且用水(15mL)洗涤，并接着风干。使固体悬浮于具有2％TFA添加剂之3:2ACN:水之3mL溶液中，且使用制备型HPLC柱(5％至多>95％ACN:水梯度+0.1％TFA添加剂)纯化。将含有所需产物的流份用饱和NaHCO₃(15mL)处理且接着用DCM(2×15mL)萃取，得到呈游离碱形式的产物。经合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.0111g，0.0166mmol，19.5％收率)。质谱：m/z＝668.3(M+H)。¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.41(s,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.9Hz,1H),8.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),6.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.65(m,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.59(m,4H),2.50-2.35(m,6H),1.98(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例57

N-(5-((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据实施例56的操作制备。质谱：m/z＝580.2(M+H)。¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.36(s,1H),8.88(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.9Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.76-7.72(m,3H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),4.63(m,1H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),1.51(d,J＝6.3Hz,6H)。

实施例58

N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据实施例56的操作制备。质谱：m/z＝555.2(M+H)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.96(s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.7Hz,1H),8.60(d,J＝-5.3Hz,1H),8.36(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(m,2H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.17(m,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝5.1Hz,1H),4.34(m,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。

缩写：

示例性实施方案

实施方案1.一种式I的化合物，其中所述化合物为实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案1A.一种式I的化合物，其中所述化合物为实施例编号1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案2.一种药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案3.一种药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案4.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐及另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐的量及另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案5.一种药物组合物，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案6.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案7.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为贝美替尼及康奈非尼。

实施方案8.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为贝美替尼。

实施方案9.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为康奈非尼。

实施方案10.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为司美替尼。

实施方案11.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为索拉非尼。

实施方案12.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为曲美替尼。

实施方案13.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为维罗非尼。

实施方案14.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为EGFR抑制剂。

实施方案15.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为西妥昔单抗或其生物类似药。

实施方案16.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为帕尼单抗或其生物类似药。

实施方案17.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为埃罗替尼。

实施方案18.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为拉帕替尼。

实施方案19.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为吉非替尼。

实施方案20.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为检查点抑制剂。

实施方案21.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为纳武单抗或其生物类似药。

实施方案22.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为帕博利珠单抗或其生物类似药。

实施方案23.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为cemiplimab或其生物类似药。

实施方案24.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为匹地利珠单抗或其生物类似药。

实施方案25.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为阿特珠单抗或其生物类似药。

实施方案26.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为艾维路单抗或其生物类似药。

实施方案27.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案28.一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案28A.一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案29.一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案29A.一种药物组合，其包含(a)实施例编号1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

实施方案30.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，其中实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐及另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐的量及另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案30A.实施方案28A或用于实施方案29A的用途的药物组合，其中实施例编号1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58的化合物或其药学上可接受的盐及另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58的化合物或其药学上可接受的盐的量及另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案31.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案32.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案33.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为贝美替尼及康奈非尼。

实施方案34.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为贝美替尼。

实施方案35.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为康奈非尼。

实施方案36.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为司美替尼。

实施方案37.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为索拉非尼。

实施方案38.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为曲美替尼。

实施方案39.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为维罗非尼。

实施方案40.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为EGFR抑制剂。

实施方案41.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为西妥昔单抗或其生物类似药。

实施方案42.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为帕尼单抗或其生物类似药。

实施方案43.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为埃罗替尼。

实施方案44.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为拉帕替尼。

实施方案45.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为吉非替尼。

实施方案46.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为检查点抑制剂。

实施方案47.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为纳武单抗或其生物类似药。

实施方案48.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为帕博利珠单抗或其生物类似药。

实施方案49.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为cemiplimab或其生物类似药。

实施方案50.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为匹地利珠单抗或其生物类似药。

实施方案51.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为阿特珠单抗或其生物类似药。

实施方案52.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为艾维路单抗或其生物类似药。

实施方案53.实施方案28或28A或用于实施方案29或29B的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案54.一种药物组合，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案55.一种药物组合，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案56.实施方案54或用于实施方案55的用途的药物组合，其中实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案57.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号1的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案58.实施方案54或用于实施方案55的用途的药物组合，或实施方案57的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案59.实施方案54或用于实施方案55的用途的药物组合，或实施方案57的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案60.一种药物组合，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案61.一种药物组合，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案62.实施方案60或用于实施方案61的用途的药物组合，其中实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案63.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案64.实施方案60或用于实施方案61的用途的药物组合，或实施方案63的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案65.实施方案60或用于实施方案61的用途的药物组合，或实施方案63的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案66.一种药物组合，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案67.一种药物组合，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案68.实施方案66或用于实施方案67的用途的药物组合，其中实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案69.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案70.实施方案66或用于实施方案67的用途的药物组合，或实施方案69的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案71.实施方案66或用于实施方案67的用途的药物组合，或实施方案70的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案72.一种药物组合，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案73.一种药物组合，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案74.实施方案72或用于实施方案73的用途的药物组合，其中实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案75.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案76.实施方案73或用于实施方案74的用途的药物组合，或实施方案75的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案77.实施方案73或用于实施方案74的用途的药物组合，或实施方案76的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案78.一种药物组合，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案79.一种药物组合，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案80.实施方案78或用于实施方案79的用途的药物组合，其中实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案81.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案82.实施方案78或用于实施方案79的用途的药物组合，或实施方案81的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案83.实施方案78或用于实施方案79的用途的药物组合，或实施方案81的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案84.一种药物组合，其包含(a)实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案85.一种药物组合，其包含(a)实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案86.实施方案84或用于实施方案85的用途的药物组合，其中实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案87.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案88.实施方案84或用于实施方案85的用途的药物组合，或实施方案87的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案89.实施方案84或用于实施方案85的用途的药物组合，或实施方案87的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案90.一种药物组合，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案91.一种药物组合，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案92.实施方案90或用于实施方案91的用途的药物组合，其中实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案93.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案94.实施方案90或用于实施方案91的用途的药物组合，或实施方案93的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案95.实施方案90或用于实施方案91的用途的药物组合，或实施方案93的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案96.一种药物组合，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案97.一种药物组合，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案98.实施方案96或用于实施方案97的用途的药物组合，其中实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案99.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案100.实施方案96或用于实施方案97的用途的药物组合，或实施方案99的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案101.实施方案96或用于实施方案97的用途的药物组合，或实施方案99的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案102.一种药物组合，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案103.一种药物组合，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案104.实施方案102或用于实施方案103的用途的药物组合，其中实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案105.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案106.实施方案102或用于实施方案103的用途的药物组合，或实施方案105的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案107.实施方案102或用于实施方案103的用途的药物组合，或实施方案105的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案108.一种药物组合，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案109.一种药物组合，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案110.实施方案108或用于实施方案109的用途的药物组合，其中实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案111.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案112.实施方案108或用于实施方案109的用途的药物组合，或实施方案111的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案113.实施方案108或用于实施方案109的用途的药物组合，或实施方案111的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案114.一种药物组合，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案115.一种药物组合，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案116.实施方案114或用于实施方案115的用途的药物组合，其中实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案117一种药物组合物，其包含(a)实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案118.实施方案114或用于实施方案115的用途的药物组合，或实施方案117的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案119.实施方案114或用于实施方案115的用途的药物组合，或实施方案117的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案120.一种药物组合，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案121.一种药物组合，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案122.实施方案120或用于实施方案121的用途的药物组合，其中实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案123.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案124.实施方案120或用于实施方案121的用途的药物组合，或实施方案123的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案125.实施方案120或用于实施方案121的用途的药物组合，或实施方案123的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案126.一种药物组合，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案127.一种药物组合，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案128.实施方案126或用于实施方案127的用途的药物组合，其中实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案129.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案130.实施方案126或用于实施方案127的用途的药物组合，或实施方案129的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案131.实施方案126或用于实施方案127的用途的药物组合，或实施方案129的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案132.一种药物组合，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案133.一种药物组合，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案134.实施方案132或用于实施方案133的用途的药物组合，其中实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案135.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案136.实施方案132或用于实施方案133的用途的药物组合，或实施方案135的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案137.实施方案132或用于实施方案133的用途的药物组合，或实施方案135的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案138.一种药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案139.一种药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案140.实施方案138或用于实施方案139的用途的药物组合，其中实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案141.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案142.实施方案138或用于实施方案139的用途的药物组合，或实施方案141的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案143.实施方案138或用于实施方案139的用途的药物组合，或实施方案141的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案144.一种药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案145.一种药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案146.实施方案144或用于实施方案145的用途的药物组合，其中实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案147.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案148.实施方案144或用于实施方案145的用途的药物组合，或实施方案147的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案149.实施方案144或用于实施方案145的用途的药物组合，或实施方案147的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案150.一种药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案151.一种药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案152.实施方案150或用于实施方案151的用途的药物组合，其中实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案153.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案154.实施方案150或用于实施方案151的用途的药物组合，或实施方案153的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案155.实施方案150或用于实施方案151的用途的药物组合，或实施方案153的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案156.一种药物组合，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案157.一种药物组合，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案158.实施方案156或用于实施方案157的用途的药物组合，其中实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独组成物或剂量以用于治疗，其中实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案159.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案160.实施方案156或用于实施方案157的用途的药物组合，或实施方案159的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案161.实施方案156或用于实施方案157的用途的药物组合，或实施方案159的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

实施方案162.一种药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂。

实施方案163.一种药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐，及(b)另外的治疗剂，其用于治疗。

实施方案164.实施方案162或用于实施方案163的用途的药物组合，其中实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂被配制为用于同时、单独或依序使用的单独的组合物或剂量以用于治疗，其中实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐的量与另外的治疗剂的量合起来为治疗有效的。

实施方案165.一种药物组合物，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂，及(c)药学上可接受的稀释剂或载体。

实施方案166.实施方案162或用于实施方案163的用途的药物组合，或实施方案165的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗癌剂。

实施方案167.实施方案162或用于实施方案163的用途的药物组合，或实施方案165的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：贝美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似药、帕尼单抗或其生物类似药、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似药、帕博利珠单抗或其生物类似药、cemiplimab或其生物类似药、匹地利珠单抗或其生物类似药、阿特珠单抗或其生物类似药、艾维路单抗或其生物类似药，及德瓦鲁单抗或其生物类似药。

序列表

<110> 阵列生物制药公司

A·库克

R·J·辛克林

O·T·麦克纳尔蒂

<120> 作为TAM及MET激酶抑制剂的喹啉化合物

<130> PC40221A

<150> US 62/787,965

<151> 2019-01-03

<150> US 62/858,819

<151> 2019-06-07

<150> US 62/947,720

<151> 2019-12-13

<160> 6

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 1

aagctctttc tttctctctg tt 22

<210> 2

<211> 28

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 2

accgagctac ttttccagaa ggtatatt 28

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 3

cccatgatag ccgtctttaa 20

<210> 4

<211> 11

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 4

ctttctctct g 11

<210> 5

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 5

ttctctctgt tttaagatc 19

<210> 6

<211> 12

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 6

ctttctctct gt 12

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式II的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

hetCyc¹为具有1至2个独立地选自N及O的环杂原子的5元至6元杂环；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^a及R^b与其所连接的氮原子一起形成5元至6元杂环，其具有一个环氮原子且任选地具有选自O及N的第二环杂原子；

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁵为任选地被1至5个独立地选自卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

2.式III的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为C1-C7烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁵为任选地被一或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为C1-C3烷基。

3.式IV的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基或卤素；

R³为C1-C6烷基；

R⁴为氢或甲基；

R⁵为任选地被一或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；且

R⁶为氢或CN。

4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氢。

5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为被一个或两个独立地选自氟、氯、甲基及甲氧基的取代基取代的苯基。

6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氢。

7.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为C1-C6烷氧基。

8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为甲氧基。

9.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为乙氧基。

10.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氟。

11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢。

12.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为C1-C6烷氧基。

13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为甲氧基。

14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为乙氧基。

15.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为氢。

16.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为CN。

17.权利要求1的化合物，其为N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

18.权利要求1的化合物，其为5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

19.权利要求1的化合物，其为5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

20.权利要求1的化合物，其为5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(戊-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

21.权利要求1的化合物，其为5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

22.权利要求1的化合物，其为N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

23.权利要求1的化合物，其为5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

24.权利要求1的化合物，其为5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

25.权利要求1的化合物，其为N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

26.权利要求1的化合物，其为N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

27.权利要求1的化合物，其为5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

28.权利要求1的化合物，其为5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异戊基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

29.权利要求1的化合物，其为1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

30.权利要求1的化合物，其为5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

31.权利要求1的化合物，其为N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

32.权利要求1的化合物，其为N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

33.权利要求1的化合物，其为N-(5-((6-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

34.权利要求1的化合物，其为N-(5-((7-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

35.权利要求1的化合物，其为N-(5-((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

36.权利要求1的化合物，其为N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

37.药物组合物，其包含权利要求1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体。

38.制备权利要求1的化合物的方法，其包括：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³如对于权利要求1所定义，

与具有下式的化合物反应：

其中R³、R⁴及R⁵如对于权利要求1所定义。

39.治疗有此需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求37的药物组合物。

40.治疗经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者的方法，所述方法包括向经鉴别或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或两者的患者给药治疗有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求37的药物组合物。

41.权利要求39至40中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者给药至少一种另外的抗癌剂。

42.权利要求41的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂或疗法选自：免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、化学疗法、放射及手术。

43.权利要求42的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自：化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂及MAP激酶路径抑制剂。

44.权利要求40至43中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、B细胞慢性骨髓性白血病(B-CLL)、肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、胰腺癌、食管癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、红系白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、垂体腺瘤、泌尿道癌症、肾癌、结肠癌、头颈癌、脑癌和非小细胞肺癌。

45.权利要求40至43中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症选自：急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌及脑癌。

46.权利要求40至43中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、B细胞慢性骨髓性白血病(B-CLL)、肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、食管癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、骨肉瘤、红系白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、肾癌、非小细胞肺癌及三阴性转移性乳腺癌。

47.权利要求40至43中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症选自：急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞慢性骨髓性白血病(B-CLL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、肺癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、垂体腺瘤、泌尿道癌症、肾癌、肝癌、结肠癌及乳腺癌。

48.权利要求40至43中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症选自：胃肠道癌(GI)、胃癌、结直肠腺癌、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、遗传性乳头状肾癌(HPRC)、乳头状肾癌、黑素瘤、胃腺癌、阑尾腺癌、十二指肠腺癌、胰脏腺癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、Ewing肉瘤、前列腺腺癌、头颈及子宫颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及复合嗜铬细胞瘤、卵巢浆液性癌、卵巢透明细胞癌、卵巢混合癌、腹膜浆液性癌、乳腺导管腺癌、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜样腺癌、子宫恶性混合苗勒氏管肿瘤、胶质母细胞瘤、退行性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、直肠鳞状细胞癌、涎腺癌、心脏血管肉瘤、胃肠道间质瘤、侵袭性胸腺瘤及梭形肉瘤。

49.权利要求1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。

Claims

1.式II的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R^a及R^b独立地为氢或C1-C6烷基，或者

R^c及R^d独立地为氢或C1-C6烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为氢或C1-C3烷基。

2.式III的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R³为C1-C7烷基；

R⁴为氢或C1-C6烷基；

R⁶为氢或CN；且

R⁷为C1-C3烷基。

3.式IV的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X¹为N且X²为CH，或者X¹为CH且X²为N；

R¹为氢或C1-C6烷氧基；

R²为氢、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基或卤素；

R³为C1-C6烷基；

R⁴为氢或甲基；

R⁶为氢或CN。

38.制备权利要求1的化合物的方法，其包括：

与具有下式的化合物反应：

其中R³、R⁴及R⁵如对于权利要求1所定义。

44.权利要求40至43中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、B细胞慢性骨髓性白血病(B-CLL)、肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、胰腺癌、食管癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、红系白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、垂体腺瘤、泌尿道癌症、肾癌、结肠。