KR20210110664A - Tam 및 met 키나제의 억제제로서의 퀴놀린 화합물 - Google Patents

Tam 및 met 키나제의 억제제로서의 퀴놀린 화합물 Download PDF

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KR20210110664A
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애덤 쿡
로널드 제이 힌클린
오렌 티. 맥널티
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음)이 본원에 제공되며, 이는 1종 이상의 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 억제제이고, TAM 키나제 억제제 및/또는 c-Met 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

TAM 및 MET 키나제의 억제제로서의 퀴놀린 화합물
TAM 및 MET 키나제의 신규 억제제, 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화합물의 제조 방법, 및 요법에서의 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 보다 특히, TAM 키나제 억제제 또는 MET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용한 퀴놀린 화합물이 본원에 제공된다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포외 환경으로부터 세포 세포질 및 핵으로 신호를 전달하여 세포 사건, 예컨대 생존, 성장, 증식, 분화, 부착 및 이동을 조절하는 세포 표면 단백질이다.
TAM 서브패밀리는 TYRO3, AXL 및 Mer을 포함한 3종의 RTK로 이루어진다 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). TAM 키나제는 2개의 이뮤노글로불린-유사 도메인 및 2개의 피브로넥틴 유형 III 도메인으로 이루어진 세포외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. 2종의 리간드인 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 및 단백질 S (PROS1)가 TAM 키나제에 대해 확인되었다. GAS6은 모든 3종의 TAM 키나제에 결합하여 그를 활성화시킬 수 있는 반면, PROS1은 Mer 및 TYRO3에 대한 리간드이다 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).
AXL (UFO, ARK, JTK11 및 TYRO7로도 공지됨)은 원래 만성 골수 백혈병을 갖는 환자의 DNA로부터 형질전환 유전자로서 확인되었다 (O'Bryan et al., 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6은 AXL에 결합하고, AXL 티로신 키나제의 후속 자가-인산화 및 활성화를 유도한다. AXL은 PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC를 포함한 여러 하류 신호전달 경로를 활성화시킨다 (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
MER (MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK 및 TYRO12로도 공지됨)은 원래 림프모구성 발현 라이브러리로부터 인-단백질로서 확인되었다 (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6 및 PROS1 둘 다는 Mer에 결합하여 Mer 키나제의 인산화 및 활성화를 유도할 수 있다 (Lew et al., 2014). AXL과 같이, MER 활성화는 또한 PI3K-Akt 및 Raf-MAPK를 포함한 하류 신호전달 경로를 전달한다 (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
TYRO3 (DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2로도 공지됨)은 원래 PCR-기반 클로닝 연구를 통해 확인되었다 (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). 리간드 GAS6 및 PROS1 둘 다는 TYRO3에 결합하여 그를 활성화시킬 수 있다. TYRO3 활성화의 하류 신호전달 경로가 TAM RTK 중에서 가장 적게 연구되어 있지만, PI3K-Akt 및 Raf-MAPK 경로 둘 다가 수반되는 것으로 보인다 (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). AXL, MER 및 TYRO3은 암 세포에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다.
MET 패밀리는 다양한 상피 세포의 표면 상에서 발현되는 단일 통과 티로신 키나제 수용체인 중간엽-상피 이행 인자 (c-Met)를 포함하고; 그의 리간드는 간세포 성장 인자/산란 인자 (HGF/SF)이다 (Nakamura et al., Nature 342: 440-443, 1989). c-Met에 대한 HGF의 결합은 정상 세포에서 배아발생 및 상처 치유를 매개하는 일련의 세포내 신호를 개시한다 (Organ. Ther. Adv. Med. Oncol. 3(1 Supply): S7-S19, 2011). 그러나, 암 세포에서, c-Met 유전자 돌연변이, 과다발현 및 증폭과 밀접하게 관련된 이상 HGF/c-Met 축 활성화는, 예를 들어 PI3K/AKT, Ras/MAPK, JAK/STAT, SRC 및 Wnt/β-카테닌 신호 경로를 자극함으로써 종양 발생 및 진행을 촉진한다 (Zhang et al., Mol. Cancer 17:45, 2018; Mizuno et al., Int. J. Mol. Sci. 14:888-919, 2013). 상기 언급된 c-Met-의존성 신호전달 경로의 구성적 활성화는 정상 세포에 비해 암 세포에 경쟁적 성장 이점을 부여하며, 예를 들어 혈액 공급에 대한 접근을 가능하게 하고 조직으로부터 해리되는 능력을 부여함으로써 전이의 가능성을 증가시킨다 (Comoglio et al., Nat. Rev. Drug Discov., 7:504-516, 2008; Birchmeier et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4:915-925, 2003).
따라서, 암의 치료에서 TAM 및 MET 키나제의 조정을 위한 화합물 및 그의 사용 방법에 대한 필요성이 관련 기술분야에 존재한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬- 또는 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
또한, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
여기서
X1은 N이고 X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고 X2는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 C1-C7 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
또한, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
여기서
X1은 N이고 X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고 X2는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이다.
또한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하고/거나 특정한 암과 연관된 전이를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 암의 치료 및/또는 특정한 암과 연관된 전이의 억제에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, TAM 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 TMEM87B-MERTK 융합 단백질 (예를 들어, TMEM87B의 아미노산 1-55 및 MERTK의 아미노산 433-1000) 또는 AXL-MBIP 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위를 갖는 암이다.
또한, 암의 치료 및/또는 특정한 암과 연관된 전이의 억제를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, TAM 키나제 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물이 본원에 제공된다. 또한, 요법에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효하다. 또한, 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)이다. 따라서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)를 포함하는, 암 (예를 들어, TAM-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 암을 치료하기 위한 제약 조합물이며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되고, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제의 양은 함께 암의 치료에 유효한 것인 제약 조합물이 본원에 제공된다.
또한, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)를 포함하는, 암 (예를 들어, TAM-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 암을 치료하기 위한 제약 조합물이며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되고, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제의 양은 함께 암의 치료에 유효한 것인 제약 조합물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 또 다른 항암제 (예를 들어, 대상체에서 이전에 저항성이 발생한 또 다른 항암제, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)의 투여 전에, 그 동안에 또는 그 후에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 환자가 TAM-연관 암을 갖는지 확인하는 단계, 및 (b) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 환자가 TAM-연관 암을 갖는지 확인하는 단계, 및 (b) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암 세포의 이동 및/또는 침습을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 환자가 TAM-연관 암을 갖는지 확인하는 단계; 및 (b) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자에서 암 세포의 이동 및/또는 침습을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 선택하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 환자가 TAM-연관 암을 갖는지 확인하는 단계, 및 (b) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인된 환자를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 선택하는 단계를 포함하는, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 추가의 항암제를 투여하는 단계, (b) (a) 후에, 환자로부터의 암 세포에서 TAM 키나제의 증가된 발현 및/또는 활성을 검출하는 단계, 및 (c) (b) 후에, 환자를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 1회 이상의 용량의 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터의 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제의 발현 및/또는 활성의 증가를 검출하는 단계; 및 (c) (b) 후에, 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되고 이전에 1회 이상의 용량의 적어도 1종의 추가의 항암제가 투여된 환자로부터의 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제의 발현 및/또는 활성의 증가를 검출하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 이전에 1회 이상의 용량의 적어도 1종의 추가의 항암제가 투여되었고 TAM 키나제의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인된, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 선택하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 선택된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) 이전에 1회 이상의 용량의 추가의 항암제가 투여된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되고 TAM 키나제의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인된 환자를 선택하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 선택된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 1회 이상의 용량의 TAM 키나제 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 환자에서 TAM 키나제 억제제에 대한 TAM-연관 암의 저항성을 검출하는 단계; 및 (c) (b) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 이전에 환자에게 투여된 TAM 키나제 억제제에 대한 TAM-연관 암의 저항성을 검출하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되고 이전에 TAM 키나제 억제제에 대한 저항성이 발생한 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 면역 관용의 감소를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 면역 관용을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 혈관신생의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 혈관신생을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료제에 대한 저항성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (i) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 제약 조성물, 및 (ii) 화학요법제, PI-3 키나제 억제제, EGFR 억제제, HER2/neu 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, IGF1R 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, 글루코코르티코이드, BRAF 억제제, MEK 억제제, HER4 억제제, MET 억제제, RAF 억제제, Akt 억제제, FTL-3 억제제 및 MAP 키나제 경로 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 치료제에 대한 저항성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하기 전에 또는 그 후에 방사선 요법을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하기 전에 또는 그 후에 수술을 실시하는 것을 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM 키나제 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물 세포를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 포유동물 세포에서 TAM 키나제 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 의해 수득된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있고; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면 및 청구범위로부터 분명할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00005
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00006
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬- 또는 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
또한, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00007
여기서
X1은 N이고 X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고 X2는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 C1-C3 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
또한, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00008
여기서
X1은 N이고 X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고 X2는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬" 및 "C1-C7 알킬"은 각각 1 내지 3개, 1 내지 6개 또는 1 내지 7개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 헵탄-4-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐"은 -F (때때로 본원에서 "플루오로" 또는 "플루오로들"로 지칭됨), -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알콕시 라디칼이며, 여기서 라디칼이 산소 원자 상에 있는 것을 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로C1-C6 알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알콕시 라디칼이며, 여기서 라디칼이 산소 원자 상에 있고, 여기서 1-6개의 수소 원자가 플루오로에 의해 대체된 것을 지칭한다. 예는 트리플루오로메톡시이다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-"은 탄소 원자 중 1개가 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 라디칼을 지칭한다. 예는 메톡시메틸 (CH3OCH2-) 및 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C6 알킬-"은 탄소 원자 중 1개가 히드록실 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-"은 탄소 원자 중 1개가 "RaRbNC(=O)- 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(RcRdN)C1-C6 알킬-"은 탄소 원자 중 1개가 RcRdN- 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(hetCyc1)C1-C6 알콕시-"는 탄소 원자 중 1개가 본원에 정의된 바와 같은 hetCyc1 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알콕시 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(hetCyc2)C1-C6 알킬-"은 탄소 원자 중 1개가 본원에 정의된 바와 같은 hetCyc2 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 명칭 또는 구조에 의해 하나의 특정한 호변이성질체 형태로서 확인된 본원의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에톡시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
일부 실시양태에서, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 에톡시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 할로겐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이다. 일부 이러한 실시양태에서, hetCyc1은 모르폴리닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에톡시이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 플루오로이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, hetCyc1은 모르폴리닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C7 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-이소부틸, 펜탄-3-일, 헵탄-4-일 및 1-이소펜틸로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 (2-메톡시)에틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 히드록시C1-C6 알킬-이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 2-히드록시-2-메틸프로필이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서 R3이 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-인 경우에, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 (CH3)2NC(=O)CH2- 또는 CH3NHC(=O)CH2-이다.
일부 실시양태에서 R3이 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-인 경우에, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 디메틸아미노프로필이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 hetCyc2이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 테트라히드로-2H-피란-4-일이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 (hetCyc2)C1-C6 알킬이고, 여기서 hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸-이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 메틸 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
화학식 I의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R6은 CN이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R7은 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 I-A
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00011
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 C1-C6 알콕시 또는 플루오로C1-C6 알콕시이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R1은 에톡시이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C7 알킬이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-이소부틸, 펜탄-3-일, 헵탄-4-일 또는 1-이소펜틸이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 히드록시C1-C6 알킬-이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 hetCyc2이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R3은 (hetCyc2)C1-C6 알킬이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R4는 메틸 또는 이소프로필이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R6은 CN이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 메틸이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 I-A의 일부 실시양태에서, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
화학식 I-B
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00012
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C7 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R3은 이소프로필이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 수소이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이고, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R3은 이소프로필이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-C
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-C를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00013
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C7 알킬이다. 화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 C1-C7 알킬이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로 또는 클로로로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R4는 C1-C6 알킬이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I-D
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-D를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00014
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C7 알킬이다. 화학식 I-C의 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R3은 C1-C7 알킬이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 화학식 I-D의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I-E
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-E를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00015
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 C1-C7 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-이소부틸, 펜탄-3-일, 헵탄-4-일 또는 1-이소펜틸이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R6은 CN이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 메틸이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 에톡시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-E의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-F
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-F를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00016
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R3은 메톡시에틸-이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I-F의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I-G
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-G를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00017
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 히드록시C1-C6 알킬-이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I-G의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-H
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-H를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00018
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 1개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R5는 1개의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I-H의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-I
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-I의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-J
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-J를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00020
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 hetCyc2이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-J의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-K
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-K를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00021
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 (hetCyc2)C1-C6 알킬이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-K의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-L
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00022
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐이다. 화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
화학식 I-L의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이고, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, R6은 수소이고, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00023
여기서
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬- 또는 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에톡시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 에톡시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 할로겐이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이다. 일부 이러한 실시양태에서, hetCyc1은 모르폴리닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에톡시이고, R2는 수소이다.
화학식 II의 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 플루오로이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, hetCyc1은 모르폴리닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C7 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-이소부틸, 펜탄-3-일, 헵탄-4-일 및 1-이소펜틸로부터 선택된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 (2-메톡시)에틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 히드록시C1-C6 알킬-이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 2-히드록시-2-메틸프로필이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3이 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-인 경우에, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 (CH3)2NC(=O)CH2- 또는 CH3NHC(=O)CH2-이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3이 RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-인 경우에, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00024
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R3은 디메틸아미노프로필이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 메틸 또는 이소프로필이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00025
화학식 II의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R6은 CN이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R7은 메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
화학식 II에 대해 상기 언급된 임의의 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00026
여기서
X1은 N이고, X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고, X2는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 C1-C7 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 에톡시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 할로겐이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이다. 일부 이러한 실시양태에서, hetCyc1은 모르폴리닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에톡시이고, R2는 수소이다.
화학식 III의 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 플루오로이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, hetCyc1은 모르폴리닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 (모르폴린-1-일)프로폭시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 메틸 또는 이소프로필이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00027
화학식 III의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R6은 CN이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R7은 메틸이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
화학식 III에 대해 상기 언급된 임의의 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 56, 57 및 58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00028
여기서
X1은 N이고, X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고, X2는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소 또는 CN이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시 또는 에톡시이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 하나의 이러한 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 에톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 에톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 할로겐이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 수소이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에톡시이고, R2는 수소이다.
화학식 IV의 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕시이고, R2는 플루오로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 플루오로이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 메틸 또는 이소프로필이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 플루오로로 치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00029
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R6은 CN이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R7은 메틸이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 메틸이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R6은 CN이고, R7은 수소이다.
화학식 IV에 대해 상기 언급된 임의의 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 실시예 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 및 58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본원에 제공된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예컨대, 예를 들어 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 산 부가염 및 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 사실상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 제약상 허용되어야 하지만, 실제로 초기에 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 단리한 다음, 후자를 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 다시 유리 염기 화합물로 단순히 전환시키고, 후속적으로 후자 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발시, 목적하는 고체 염이 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 유기 용매 중 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 용액으로부터 침전될 수 있다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 추가로 인지될 것이다. 예를 들어, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 및 그의 염은 비용매화 형태뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실시예 1-58의 화합물은 유리 염기 형태이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1-7, 9-11 및 13-58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실시예 1-7, 9-11 및 13-58의 화합물은 유리 염기 형태이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 56, 57 및 58의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 56, 57 및 58의 화합물은 유리 염기 형태이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 실시예 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 및 58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실시예 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 및 58의 화합물은 유리 염기 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 용어 "제약상 허용되는"은 화합물 또는 그의 염 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료될 환자와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성인 것을 나타낸다.
본원에 제공된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 화학식 I, II, III 또는 IV에 따른 화합물과 관련하여 언급되는 경우에, 천연 존재비 또는 동위원소 농축 형태로, 자연 발생 또는 합성적으로 생성된 그 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우에, 이는 1H, 2H, 3H 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급되는 경우에, 이는 11C, 12C, 13C, 14C 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 질소가 언급되는 경우에, 이는 13N, 14N, 15N 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 산소가 언급되는 경우에, 이는 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급되는 경우에, 이는 18F, 19F 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 또한, 1개 이상의 비-방사성 원자가 그의 방사성 농축 동위원소 중 1개에 의해 대체된 방사성 화합물을 포함한, 1개 이상의 원자의 1개 이상의 동위원소를 갖는 화합물 및 그의 혼합물을 포함한다. 방사성표지된 화합물은 추가의 항암제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
예시적 목적을 위해, 반응식 1-5는 본원에 제공된 화합물의 일반적 제조 방법뿐만 아니라 주요 중간체의 제조 방법을 보여준다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되고 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00030
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 3 (여기서 R4는 수소이고, R3 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 1 (여기서 R4는 수소임)은 염기, 예컨대 알칼리성 카르보네이트 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 화학식 X-R3 (여기서 X는 할로겐, 예컨대 아이오도이고, R3은 C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬-, (RcRdN)C1-C6 알킬-, hetCyc2 또는 (hetCyc2)C1-C6 알킬-임)을 갖는 시약과 반응하여 화합물 2를 제공할 수 있다. 화합물 2는 표준 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)을 사용하여, 화학식 (HO)2B-R5 (여기서 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)를 갖는 보론산과 반응하여 화합물 3을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00031
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 5 (여기서 R3은 수소이고, R4는 수소이고, R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 4 (여기서 R4는 수소임)는 표준 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)을 사용하여, 화학식 (HO)2B-R5를 갖는 보론산 (여기서 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)과 반응하여 화합물 5를 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00032
반응식 3은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 10 (여기서 R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 6 (여기서 R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 반응하여 화합물 7을 제공할 수 있다. 화합물 7은 강염기, 예컨대 소듐 t-부톡시드의 존재 하에 화학식 H2N-R3 (여기서 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 갖는 아민 시약과 반응하여 화합물 8을 제공할 수 있다. 화합물 8은 N-브로모숙신이미드와 반응하여 화합물 9를 제공할 수 있다. 화합물 9는 표준 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)을 사용하여, 화학식 (HO)2B-R5 (여기서 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)를 갖는 보론산과 반응하여 화합물 10을 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00033
반응식 4는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 14 (여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 11 (여기서 R1, R2, R6 및 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 12 (여기서 X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)를 갖는 상업적으로 입수가능한 시약과 반응하여 화합물 13을 제공할 수 있다. 화합물 13은 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd2dba3)의 존재 하에 리간드 (예를 들어, X-Phos)의 존재 하에 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리되어 화합물 14를 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00034
반응식 5는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 17 (여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 11 (여기서 R1, R2, R6 및 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 승온에서 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 비스-Boc 보호된 시약 15 (여기서 X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)와 반응하여 화합물 16을 제공할 수 있다. 표준 반응 조건 하에 (예를 들어, 트리플루오로아세트산의 존재 하에) Boc 보호기를 제거하여 화합물 17을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00035
반응식 6은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 14 (여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 11 (여기서 R1, R2, R6 및 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 염기 (예를 들어, 알칼리성 카르보네이트 염기, 예를 들어 Cs2CO3)의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 화합물 18 (여기서 X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)과 반응하여 화합물 19를 제공할 수 있다. 표준 반응 조건 (예를 들어, Zn 및 염화암모늄) 하에 화합물 19의 니트로 기를 환원시켜 화합물 14를 제공한다.
반응식 7
Figure pct00036
반응식 7은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 14 (여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적 반응식을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 화합물 11 (여기서 R1, R2 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 표준 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)을 사용하여, 화학식 (HO)2B(R7) (여기서 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 갖는 상업적으로 입수가능한 보론산 시약과 반응하여 화합물 11을 제공할 수 있다. 화합물 11은 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 12 (여기서 X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)를 갖는 상업적으로 입수가능한 시약과 반응하여 화합물 13을 제공할 수 있다. 화합물 13은 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd2dba3)의 존재 하에 리간드 (예를 들어, X-Phos)의 존재 하에 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리되어 화합물 14를 제공할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00037
반응식 8은 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 반응식을 보여준다. 화합물 14 (여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 예를 들어 반응식 4, 5, 6 또는 7에 따라 제조됨)는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 화합물 3 (여기서 R4는 수소이고, R3 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음), 화합물 5 (여기서 R3은 수소이고, R4는 수소이고, R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음) 또는 화합물 10 (여기서 R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물을
Figure pct00038
(여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
하기 화학식을 갖는 화합물과
Figure pct00039
(여기서 R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 아민 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 TAM 키나제의 활성을 조정 또는 억제할 수 있다. 1종 이상의 TAM 키나제의 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은 실시예 A, B 및 C에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다. IC50 값은 표 7에 제시된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 c-Met 키나제의 활성을 조정 또는 억제할 수 있다. 야생형 및 특정 돌연변이체 c-Met 키나제의 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은 실시예 D에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "TAM 키나제"는 TAM 수용체 티로신 키나제 중 1종, 2종 또는 3종 모두, 즉 TYRO3, AXL 및 MER를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "TAM 키나제 억제제"는 TAM 수용체 키나제 중 1종, 2종 또는 3종 모두에 대해 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물, 즉 AXL 및/또는 MER 및/또는 TYRO3에 대해 억제 활성을 나타내는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "c-Met 키나제 억제제"는 야생형 및 특정 돌연변이체 c-Met 키나제에 대해 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "c-met 키나제 억제제"는 야생형 c-Met 키나제 또는 Del14, D1228H, D1228N, F1200I, L1195V, Y1230C, Y1230H 및 Y1230S로부터 선택된 돌연변이체 c-Met 키나제에 대해 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 AXL에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MER에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 AXL 및 MER에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 AXL, MER 및 TYRO3에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 c-Met 키나제에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 AXL, MER, TYRO3 및 c-Met로부터 선택된 1종 이상의 수용체 티로신 키나제에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엑손 14에 의해 코딩된 아미노산을 포함하지 않는 c-Met 키나제에 대해 억제 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 돌연변이된 c-Met (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 돌연변이된 c-Met 단백질의 임의의 예) (예를 들어, 제I형 c-Met 억제제에 대한 저항성을 유발하는 c-Met 내의 돌연변이)에 대해 억제 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정시 TAM 키나제 및/또는 c-Met에 대해 약 300 nM 미만, 약 250 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 150 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정시 TAM 키나제 및/또는 c-Met에 대해 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 예시적인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정시 AXL에 대해 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정시 MER에 대해 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만 또는 약 10 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정시 TYRO3에 대해 약 300 nM 미만, 약 250 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만 또는 약 10 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정시 c-Met에 대해 약 1000 nM 미만, 약 750 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 250 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, AXL 키나제를 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, AXL 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, MER 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, MER 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, TYRO3 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, TYRO3 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, c-Met 키나제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 c-Met 키나제)를 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, c-Met 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (예를 들어, 암 세포에서 또는 면역 세포에서) (예를 들어, 대조군, 예를 들어 비-암성 조직 또는 세포, 또는 암을 갖지 않는 대조군 대상체로부터의 상응하는 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 증가된 (예를 들어, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 4%, 적어도 6%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 12%, 적어도 14%, 적어도 16%, 적어도 18%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 적어도 150%, 적어도 160%, 적어도 170%, 적어도 180%, 적어도 190%, 적어도 200%, 적어도 210%, 적어도 220%, 적어도 230%, 적어도 240%, 적어도 250%, 적어도 260%, 적어도 270%, 적어도 280%, 적어도 290% 또는 적어도 300%) 발현, 수준 및/또는 활성과 연관된 다양한 질환의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제를 코딩하는 유전자 내의 활성화 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이 또는 염색체 전위) 및/또는 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 TAM 키나제 또는 c-Met 키나제)의 발현의 상향조절을 갖는 종양이 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 특히 감수성일 수 있다. 한 실시양태에서, mRNA 스플라이싱 동안 엑손 14 스킵핑을 유발하는 MET 유전자 내의 돌연변이를 갖는 종양은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 감수성이다. 한 실시양태에서, 제I형 c-Met 억제제에 대한 저항성을 갖는 c-Met 단백질의 발현을 유발하는 MET 유전자 내의 돌연변이를 갖는 종양은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 감수성이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 완화적 조치를 지칭한다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의 전체적 또는 부분적 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1종 이상의 증상)의 호전 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 전체적이든)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 경험하고/거나 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TAM-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, TAM-연관 암)를 갖는 것으로 확인되거나 진단되었고/거나 c-Met-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, c-Met-연관 암)를 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정시). 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 TAM 키나제 및/또는 c-met 키나제와 연관된 암 (예를 들어, TAK-연관 암)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정시). 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제와 연관된 종양 (예를 들어, 대조군, 예를 들어 비-암성 조직, 또는 암을 갖지 않는 대조군 대상체로부터의 상응하는 조직과 비교하여 세포 (예를 들어, 암 세포 또는 면역 세포)에서의 1종 이상의 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 발현, 수준 및/또는 활성의 증가)을 갖는다 (예를 들어, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정시). 일부 실시양태에서, 대상체는 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 1종 이상의 TAM 키나제 (예를 들어, TAM-연관 암) 및/또는 c-Met 키나제와 연관된 종양을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 임의의 조성물로 치료되어야 한다는 것을 나타냄). 일부 실시양태에서, 환자는 소아 환자이다.
본원에 사용된 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료 시에 21세 미만의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생시부터 생후 1개월까지); 영유아 (1개월부터 2세까지); 아동 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나 이를 포함하지는 않음))을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 출생시부터 생후 첫 28일까지, 29일부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나 이를 포함하지는 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 출생시부터 생후 첫 28일까지, 29일부터 1세 미만까지, 1개월부터 4개월 미만까지, 3개월부터 7개월 미만까지, 6개월부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
어구 "치료 유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에, (i) TAM 키나제-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, TAM-연관 암) 및/또는 c-Met 키나제-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, MET-연관 암)를 치료하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응할 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 아이덴터티 (예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
용어 "규제 기관"은 국가에 의한 제약 작용제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가 기관을 지칭한다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적 예는 미국 식품 의약품국 (FDA)이다.
본원에 사용된 용어 "TAM-연관 질환 또는 장애"는 세포 (예를 들어, 암 세포 또는 면역 세포)에서 (예를 들어, 대조군, 예를 들어 비-암성 조직 또는 세포, 또는 암을 갖지 않는 대조군 대상체로부터의 상응하는 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 중 1종 이상의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관되고/거나 비-암 세포 상에서 발현된 TAM 키나제의 활성화가 질환에 기여하는 것인, 이러한 질환 또는 장애를 지칭한다. TAM-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는, 예를 들어 암 (TAM-연관 암), 예를 들어 본원에 기재된 임의의 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환은 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제 중 1종 이상), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키나제-표적화 치료제 및/또는 화학요법제를 사용한 치료 후에 1종 이상의 TAM 키나제를 과다발현하는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환은 면역계의 세포 (예를 들어, 종양-연관 대식세포, 자연 킬러 (NK) 세포 및 종양 연관 수지상 세포의 하위세트의 군으로부터 선택된 면역 세포)에서 발현되는 1종 이상의 TAM 키나제를 통한 신호전달과 연관되며, 여기서 면역 세포에서의 1종 이상의 TAM 키나제의 발현은 환자의 면역계가 효과적인 항종양 반응을 유발하는 능력을 제한할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "TAM-연관 암"은 암 세포 또는 면역 세포에서 (예를 들어, 대조군, 예를 들어 비-암성 조직 또는 세포, 또는 암을 갖지 않는 대조군 대상체로부터의 상응하는 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 중 1종 이상의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관된 암을 지칭한다. TAM-연관 암의 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 TMEM87B-MERTK 융합 단백질 (예를 들어, TMEM87B의 아미노산 1-55 및 MERTK의 아미노산 433-1000) 또는 AXL-MBIP 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위를 갖는 암이다. TMEM87B-MERTK 융합 단백질의 발현을 유발하는 예시적인 염색체 전위에 대한 설명은 문헌 [Shaver et al. (Cancer Res. 76(16):4850-4860, 2016)]에 제공되어 있다. AXL-MBIP 융합 단백질의 발현을 유발하는 예시적인 염색체 전위의 설명은 문헌 [Seo et al. (Genome Res. 22:2109-2119, 2012)]에 제공되어 있다. TMEM87B-MERTK 또는 AXL-MBIP 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위는 계내 혼성화 (예를 들어, 형광 계내 혼성화 (FISH))를 사용하여 검출될 수 있다. TMEM87B-MERTK 또는 AXL-MBIP의 발현을 유발하는 염색체 전위는 대상체로부터 수득된 샘플 (예를 들어, 대상체로부터 수득된 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 기관지폐포 세척액, 담즙, 림프액, 낭액, 대변 복수 또는 종양 생검)로부터의 DNA를 서열분석함으로써 검출될 수 있다. DNA를 서열분석하는데 사용될 수 있는 예시적인 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 차세대 서열분석 (NGS), 전통적인 PCR, 디지털 PCR 및 마이크로어레이 분석을 포함한다. TMEM87B-MERTK 또는 AXL-MBIP 융합 단백질의 발현 또는 TMEM87B-MERTK 또는 AXL-MBIP 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위를 검출하는데 사용될 수 있는 추가의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "c-Met-연관 질환 또는 장애"는 세포 (예를 들어, 암 세포 또는 면역 세포)에서 (예를 들어, 대조군, 예를 들어 비-암성 조직 또는 세포, 또는 암을 갖지 않는 대조군 대상체로부터의 상응하는 조직 또는 세포와 비교하여) c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관되고/거나 비-암 세포 상에서 발현된 c-Met 키나제의 활성화가 질환에 기여하는 것인, 이러한 질환 또는 장애를 지칭한다. c-Met-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는, 예를 들어 암 (c-Met-연관 암), 예를 들어 본원에 기재된 임의의 암을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제 중 1종 이상)를 사용한 치료 후에 c-Met 키나제를 과다발현하는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환은 (예를 들어, 포유동물 세포에서 c-MET 키나제의 감소된 프로테아솜 분해를 유발하는 MET 유전자 내의 돌연변이로 인해) 보다 높은 단백질 수준의 c-Met 키나제를 갖는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환은 c-Met 유전자 내의 활성화 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 c-Met 유전자 내의 임의의 활성화 돌연변이) 또는 포유동물 세포에서의 c-Met 키나제의 발현의 증가로 인해 보다 높은 수준의 c-Met 키나제 활성을 갖는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환은 제I형 c-Met 억제제에 대해 (예를 들어, 야생형 c-Met 키나제와 비교하여 적어도 어느 정도까지) 저항성인 c-Met 키나제를 발현하는 암이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포외 환경으로부터 세포 세포질 및 핵으로 신호를 전달하여 세포 사건, 예컨대 생존, 성장, 증식, 분화, 부착 및 이동을 조절하는 세포 표면 단백질이다. 모든 RTK는 세포외 리간드 결합 도메인 및 세포질 단백질 티로신 키나제 도메인을 함유한다. 리간드 결합은 RTK의 이량체화를 유도하며, 이는 세포질 키나제의 활성화를 촉발하고, 하류 신호 전달 경로를 개시한다. RTK는 그의 서열 유사성에 기초하여 별개의 서브패밀리로 분류될 수 있다. TAM 수용체 티로신 키나제 (TYRO3, AXL (UFO로도 공지됨) 및 MER)는 항종양 면역의 주요 단계에 참여하는 선천성 면역 체크포인트의 신생 부류이다 (Akalu, T, et al., Immunological Reviews 2017; 276:165-177). TAM 키나제는 2개의 이뮤노글로불린-유사 도메인 및 2개의 피브로넥틴 유형 III 도메인으로 이루어진 세포외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. 2종의 리간드인 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 및 단백질 S (ProS)가 TAM 키나제에 대해 확인되었다. GAS6은 모든 3종의 TAM 키나제에 결합하여 그를 활성화시킬 수 있는 반면, ProS는 MER 및 TYRO3에 대한 리간드이다 (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785).
TAM 키나제는 유방, 결장, 신장, 피부, 폐, 간, CNS (예를 들어, 교모세포종, 신경모세포종), 난소, 전립선 및 갑상선 악성종양을 포함한 매우 다양한 암, 및 유방암, 폐암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 난소암, 간세포성 암종, 갑상선암, 방광암, 카포시 육종, 중피종, 식도암, 교모세포종, 결장직장암, 자궁경부암, 신경모세포종 및 골육종을 포함한 전이성 암에서 이소성 발현되거나 또는 과다발현되고 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; 및 Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431), 종양 개시 및 유지에서 중요한 역할을 한다. 활성화되는 경우에, AXL 및 MER은 종양 세포 생존, 증식, 이동 및 침습, 혈관신생 및 종양-숙주 상호작용을 조절할 수 있다 (Schoumacher, M. et al., Curr. Oncol. Rep. 2017; 19(3);19). 따라서, TAM 신호전달을 차단하는 것은 적응 면역의 관여를 촉진하고 T-세포 체크포인트 차단을 보완할 수 있다 (Akalu, T, et al., Immunological Reviews 2017; 276:165-177). 따라서, TAM 억제는 또 다른 부류의 종양원성 RTK를 표적화하기 위한 매력적인 접근법을 나타낸다 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; 및 Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431).
AXL은 원래 만성 골수 백혈병을 갖는 환자의 DNA로부터 형질전환 유전자로서 확인되었다 (O'Bryan et al., 1991, Molecular and Cellular Biology 11, 5016-5031). GAS6은 AXL에 결합하고, AXL 티로신 키나제의 후속 자가-인산화 및 활성화를 유도한다. AXL은 PI3K-AKT, RAF-MAPK, PLC-PKC를 포함한 여러 하류 신호전달 경로를 활성화시킨다 (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). AXL 단백질의 과다발현 또는 과다활성화는 다중 종양발생 과정의 촉진과 상관관계가 있다. 높은 수준의 AXL 발현은 상이한 암, 예컨대 다형성 교모세포종 (Hutterer, M., et al., Clin. Caner Res. 2008, 14, 130-138), 유방암 (Wang, X., Cancer Res. 2013, 73, 6516-6525), 폐암 (Niederst, M. et al., Sci. Signaling, 2013, 6, re6), 골육종 (Han, J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013, 435, 493-500), 및 급성 골수성 백혈병 (Ben-Batalla, L., et al., Blood 2013, 122, 2443-2452)에서 불량한 예후와 연관되었다. AXL은 폐암, 전립선암, 결장암, 유방암, 흑색종 및 신세포 암종을 포함한 다양한 악성종양에서 과다발현되거나 증폭되고 (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431), AXL의 과다발현은 불량한 예후와 상관관계가 있다 (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). AXL 활성화는 암 세포 생존, 증식, 혈관신생, 전이, 및 화학요법 및 표적화 요법에 대한 저항성을 촉진한다. AXL 녹다운 또는 AXL 항체는 시험관내에서 유방암 및 NSCLC 암의 이동을 억제할 수 있고, 이종이식 종양 모델에서 종양 성장을 차단하였다 (Li et al., 2009, Oncogene 28, 3442-3455). 췌장암 세포에서, AXL의 억제는 세포 증식 및 생존을 감소시켰다 (Koorstra et al., 2009, Cancer Biology & Therapy 8, 618-626). 전립선암에서, AXL 억제는 세포 이동, 침습 및 증식을 감소시켰다 (Tai et al., 2008, Oncogene 27, 4044-4055). 삼중-음성 유방암에서, 환자는 전형적으로 유의한 임상 과제를 제시하는데, 이는 이들이 RTK 활성화의 분명한 결여로 인해 다양한 표적화 암 요법에 반응하지 않기 때문이다. 그러나, 삼중-음성 유방암을 갖는 환자는 탁산-기반 화학요법에 대해 일부 반응을 나타내고, 연구는 항유사분열 약물 (예를 들어, 도세탁셀)을 AXL 억제제와 조합하는 것이 암 세포를 항유사분열 약물에 대해 감작화시키므로, 항유사분열 약물과 조합된 AXL이 이 질환 세팅에서 적절한 조합 요법일 수 있다는 것을 시사하였다 (Wilson, et al., Cancer Res. 2014, 74(20), 5878-5890).
TAM 키나제는 다음 적어도 3가지 메카니즘에 의해 치료 저항성에 기여할 수 있다: 종양 세포에서의 내인성 생존 신호전달, 종양유전자-표적화 작용제로 치료된 종양에 대한 회피 메카니즘으로서의 TAM 키나제의 유도, 및 종양 미세환경에서의 면역억제 (Graham, et al., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 769-785).
TAM 키나제는 백혈병 세포 및 고형 종양 세포에서 세포독성 화학요법에 대한 저항성 (화학요법저항성)을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (Graham, et al., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 769-785). MER을 이소성 발현하는 트랜스제닉 림프구는 야생형 림프구보다 덱사메타손에 대해 더 저항성인 것으로 밝혀졌고 (Keating, A.K., et al., Oncogene, 2006, 25, 6092-6100), GAS6에 의한 B-ALL 세포의 자극은 시타라빈에 대한 저항성을 증가시켰다 (Shiozawa, Y., et al., Neoplasia, 2010, 12, 116-127). AXL은 세포독성 화학요법으로 치료된 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포에서 유도되고, 증가된 화학요법저항성을 매개한다 (Hong, C.C., et al., Cancer Lett., 2008, 268, 314-324). 화학요법-저항성 만성 골수성 백혈병 (CML) 세포주는 상향조절된 수준의 AXL을 갖고, AXL의 shRNA-매개 녹다운은 CML 세포 및 이종이식 모델에서 화학감수성을 증가시킨다 (Zhao, Y., et al., Cancer Invest. 2012, 30, 287-294). 유사하게, shRNA-매개 MER 녹다운은 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 및 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 세포를 다양한 화학요법에 대해 감작화시킨다 (Linger, R.M., et al., Blood, 2013, 122, 1599-1609; Brandao, L.N., et al., Blood Cancer J., 2013, 3, e101). 고형 종양, 예컨대 비소세포 폐암, 췌장관 선암종, 성상세포종, 폐 선암종, 난소암, 흑색종 및 다형성 교모세포종에서, AXL 또는 MER의 과다발현은 화학요법저항성을 촉진하고, shRNA-매개 억제는 세포를 세포독성 화학요법으로의 치료에 대해 감작화시킨다 (Linger, R.N., et al., Oncogene, 2013, 32, 3420-3431; Song, X., et al., Cancer, 2011, 117, 734-743; Keating, A.K., et al., Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 1298-1307; Lay, J.D., et al., Cancer Res. 2007, 67, 3878-3887; Zhao, Y., et al., Cancer Invest, 2012, 30, 287-294; Macleod, K., Cancer Res. 2005, 65, 6789-6800; Zhu, S., et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, 106, 17025-17030; Wang, Y., et al., Oncogene 2013, 32, 872-882).
화학요법저항성과 대조적으로, TAM 키나제에 대한 획득 저항성의 예는 현재 AXL로 제한된다. AXL은 이마티닙-저항성 CML 및 위장 기질 종양 (GIST) 세포주 및 종양 샘플에서 상향조절되고 (Mahadevan, D., et al., Oncogene, 2007, 26, 3909-3919; Dufies, M., et al., Oncotarget 2011, 2, 874-885; Gioia, R., et al., Blood, 2011, 118, 2211-2221), AXL의 siRNA-매개 녹다운은 저항성 세포주에 대한 이마티닙 감수성을 회복시켰다 (Dufies, M., et al.). 유사하게, AXL은 라파티닙-저항성 HER2 (ERBB2로도 공지됨)-양성 유방암 세포주에서 유도되고, AXL 억제는 라파티닙 감수성을 회복시켰다 (Liu, L., et al., Cancer Res. 2009, 69, 6871-6878). AXL은 삼중-음성 유방암 (Meyer, A.S. et al., Sci. Signal 2013, 6, ra66), 결장직장암 (Brand, et al., Cancer Res. 2014, 74:5152-5164), 두경부암 (Kiles, K.M, et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12, 2541-2558) 세포주 및 비소세포 폐암 (Zhang, Nat. Genet. 2013, 44(8), 852-860)에서 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 라파티닙 및 에를로티닙) 및 치료 항체 (예를 들어, 세툭시맙)에 대한 획득 저항성과 연관되었다. AXL은 또한 PI3Kα 억제제, 예컨대 두경부 및 식도 편평 세포 암종에서의 알펠리십 (BYL719) (Elkabets, et al., Cancer Cell 2015, 27:533-546), 삼중-음성 유방암 세포주 및 흑색종 세포주에서의 MEK 억제제 (예를 들어, U0126 (1,4-디아미노-2,3-디시아노-1,4-비스(o-아미노페닐메르캅토)부타디엔) 및 PD 325901 (1,4-디아미노-2,3-디시아노-1,4-비스(o-아미노페닐메르캅토)부타디엔) (Miller, et al., Cancer Discovery 2016, 6:382-39), 섬유모세포 성장 인자 (FGFR) (Ware, K.E., Oncogenesis 2013, 2, e39), 역형성 림프종 키나제 (ALK) (Kim, H.R., et al., Mol. Oncol. 2013, 7, 1093-1102) 및 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF1R) (Huang, R., Cancer Res. 2010, 70, 7221-7231)를 포함한, 다른 키나제를 표적화하는 억제제에 대한 획득 저항성과 연관되었고, AXL 억제는 이들 억제제에 대한 저항성을 극복하거나 지연시키는 것으로 입증되었다. AXL은 EGFR 티로신 키나제 억제제 (에를로티닙) 및 항체 약물 (세툭시맙)에 대해 저항성인 NSCLC 세포주 및 이종이식편에서 상향조절되고 (Brad, T.M., et al., Cancer Res. 2014, 74, 5152-5164; Zhang, Z., et al., Nature Genet. 2012, 44, 852-860), EGFR 억제제 에를로티닙에 대한 저항성의 발생 후에 NSCLC 환자로부터 취한 매칭 종양 샘플의 20%에서 유도된다.
MER 및 AXL 이중 억제제와 관련하여, 선천성 면역-매개 염증 및 자연 킬러 (NK) 세포 반응을 예방하거나 종결하는데 있어서의 MER 및 AXL의 정상 역할은 종양 미세환경에서 파괴된다. MER 및 AXL은 NK 세포 항종양 활성을 감소시키며, 이는 증가된 전이를 가능하게 한다.
MER은 원래 림프모구성 발현 라이브러리로부터 인-단백질로서 확인되었다 (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359). GAS6 및 ProS 둘 다는 MER에 결합하여 MER 키나제의 인산화 및 활성화를 유도할 수 있다 (Lew et al., 2014. eLife, 3 :e03385). AXL과 같이, MER 활성화는 또한 PI3K-Akt 및 Raf-MAPK를 포함한 하류 신호전달 경로를 전달한다 (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). MER은 다발성 골수종, 위암, 전립선암, 유방암, 흑색종 및 횡문근육종을 포함한 많은 암에서 과다발현된다 (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). MER 녹다운은 시험관내 및 이종이식 모델에서 다발성 골수종 세포 성장을 억제한다 (Waizenegger et al., 2014, Leukemia, 1-9). 급성 골수성 백혈병에서, MER 녹다운은 마우스 모델에서 아폽토시스를 유도하고, 콜로니 형성을 감소시키고, 생존을 증가시켰다 (Lee-Sherick et al., 2013, Oncogene 32, 5359-5368). MER 억제는 NSCLC에서 아폽토시스를 증가시키고, 콜로니 형성을 감소시키고, 화학감수성을 증가시키고, 종양 성장을 감소시켰다 (Linger et al., 2013, Oncogene 32, 3420-3431). 흑색종 (Schlegel et al., 2013) 및 교모세포종 (Wang et al., 2013, Oncogene 32, 872-882)에서 MER 녹다운에 대해 유사한 효과가 관찰된다.
TYRO3은 원래 PCR-기반 클로닝 연구를 통해 확인되었다 (Lai and Lemke, 1991, Neuron 6, 691-704). 리간드 GAS6 및 ProS 둘 다는 Tyro3에 결합하여 그를 활성화시킬 수 있다. TYRO3은 또한 암 성장 및 증식에서 역할을 한다. TYRO3은 흑색종 세포에서 과다발현되고, TYRO3의 녹다운은 이들 세포에서 아폽토시스를 유도한다 (Demarest et al., 2013, Biochemistry 52, 3102-3118).
TAM 키나제는 잠재적 면역-종양학 표적으로 부상하였다. 암 환자에서 관찰된 면역 체크포인트 차단에 대한 지속적인 임상 반응은 면역계가 종양 개시 및 유지에서 중요한 역할을 한다는 것을 명확히 나타낸다. 암 세포로부터의 유전자 돌연변이는 면역 세포가 종양 세포를 그의 정상 대응물과 구별하는데 사용할 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공할 수 있다. 그러나, 암 세포는 숙주 면역 감시를 피하기 위해 다중 메카니즘을 진화시켰다. 실제로, 인간 암의 한 특징은 면역 파괴를 피하는 그의 능력이다. 암 세포는 M2 종양 연관 대식세포, 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 및 조절 T 세포의 형성을 촉진함으로써 면역-억제성 미세환경을 유도할 수 있다. 암 세포는 또한 높은 수준의 면역 체크포인트 단백질, 예컨대 PD-L1을 생산하여 T 세포 무반응 또는 소진을 유도할 수 있다. 종양이 면역 저항성의 주요 메카니즘으로서 특정 면역-체크포인트 경로를 채택한다는 것은 현재 명확하다 (Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264). T-세포 기능의 이들 음성 조절제를 항체로 길항하는 것은 진행성 흑색종, 비소세포 폐암 및 방광암을 포함한 다수의 악성종양의 임상 시험에서 놀라운 효능을 제시하였다. 이들 요법이 고무적인 결과를 제시하였지만, 모든 환자가 항종양 반응을 탑재하지는 않았으며, 이는 다른 면역-억제성 경로가 또한 중요할 수 있다는 것을 시사한다.
TAM 키나제는 종양 환경에서 면역 활성화를 위한 체크포인트로서 기능하는 것으로 제시되었다. 모든 TAM 키나제는 NK 세포에서 발현되고, TAM 키나제는 NK 세포의 항종양 활성을 억제한다. 소분자 TAM 키나제 억제제인 LDC1267은 NK 세포를 활성화시키고, 상이한 조직학을 갖는 종양 모델에서 전이를 차단한다 (Paolino et al., 2014, Nature 507, 508-512). 추가로, MER 키나제는 면역 억제성 시토카인, 예컨대 IL10 및 IL4의 증가된 분비 및 면역 활성화 시토카인, 예컨대 IL12의 감소된 생산을 통해 종양 연관 대식세포의 활성을 감소시킨다 (Cook et al., 2013, The Journal of Clinical Investigation 123, 3231-3242). MER 억제는 이러한 효과를 역전시키는 것으로 제시되었다. 그 결과, MER 녹아웃 마우스는 PyVmT 종양 형성에 대한 저항성을 갖는다 (Cook et al., 2013, Journal of Clinical Investigation 123, 3231-3242). 면역 반응에서의 TAM 키나제의 역할은 또한 녹아웃 마우스 연구에 의해 지지된다. TAM 삼중 녹아웃 마우스 (TKO)는 생존가능하다. 그러나, 이들 마우스는 비장 및 림프절 비대, 자가항체 생산, 발바닥 및 관절 종창, 피부 병변 및 전신 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 질환의 징후를 나타냈다 (Lu and Lemke, 2001, Science 293, 306-311). 이는 승인된 면역-종양학 표적, 예컨대 CTLA4 및 PD-1에 대한 녹아웃 표현형과 일치한다. CTLA-4 및 PD-1 녹아웃 마우스 둘 다는 자가면역 질환의 징후를 나타냈고, 이들 마우스는 출생 후 수주 내에 사망하였다 (Chambers et al., 1997, Immunity 7, 885-895; 및 Nishimura et al., 2001, Science 291, 319-322). 따라서, TAM 키나제의 억제 단독 또는 다른 면역 요법과의 조합은 면역계가 암에 대해 치료상 유익한 면역 반응을 유발하는 능력을 증가시킬 수 있다.
MET 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, c-Met)는 암 세포에서 성장, 침습 및 전이를 제어한다. c-Met는 인간 암에서 다양한 상이한 분자 메카니즘에 의해 활성화된다 (예를 들어, 문헌 [Zhang et al., Carcinogenesis 4:345-355, 2016] 참조). 예를 들어, c-Met-연관 질환 또는 상태 (예를 들어, c-Met-연관 암)는 다음을 포함한다: (i) 서열을 변경시키고 c-Met 키나제의 활성을 증가시키는 돌연변이; (ii) c-Met 발현을 제어하는 조절 서열 또는 c-Met의 증가된 발현을 부여하는 c-Met 발현의 조절제 내의 돌연변이; (iii) 증가된 c-Met 키나제 반감기를 부여하도록 c-Met 폴리펩티드 서열을 변경시키는 돌연변이 (예를 들어, 포유동물 세포에서 c-Met의 증가된 수준을 유발하는, mRNA 스플라이싱 동안 엑손 14 스킵핑을 유발하는 MET 유전자 내의 돌연변이); (iv) MET 유전자의 메틸화 (예를 들어, 문헌 [Nones et al., Int. J. Cancer 135:1110-8, 2014] 참조); (v) 엑손 2와 엑손 3 사이의 Met 인트론에 존재하는 긴 산재된 핵 요소 (L1)의 메틸화 (Weber et al., Oncogene 29:5775-5784, 2010); (vi) MET 유전자 증폭; 또는 (vii) 암 세포의 자가분비 자극을 유발하는 수용체 및 리간드의 동시 발현에 의한 것 (Birchmeier et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4:915-925, 2003).
c-Met 키나제의 서열을 변경시키고 c-Met 키나제의 활성을 (예를 들어, 야생형 c-Met 키나제와 비교하여) 증가시키는 MET 유전자 내의 예시적인 돌연변이는 표 1에 열거된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
표 1. c-Met 키나제의 서열을 변경시키고 c-Met 키나제의 활성을 증가시키는 MET 유전자 내의 돌연변이의 예시적인 목록
Figure pct00040
(야생형 c-Met 키나제와 비교하여) 증가된 c-Met 키나제 반감기를 부여하도록 c-Met 폴리펩티드 서열을 변경시키는 예시적인 돌연변이는 mRNA 스플라이싱 동안 MET 엑손 14의 스킵핑을 촉진하는 표 2에 열거된 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. mRNA 스플라이싱 동안 MET 엑손 14의 스킵핑을 촉진할 것으로 예측되는 다른 예시적인 돌연변이는 문헌 [Frampton et al., Cancer Discovery 5(8):850-9, 2015; 및 Heist et al., Oncologist 21(4):481-6, 2016]에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 엑손 14에 의해 코딩된 c-Met 단백질의 부분, 가장 우세하게는 DpYR 모티프 내의 Y1003은 유비퀴틴-매개 분해를 위해 MET를 표적화하는 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 CBL의 효율적인 동원에 요구된다 (Lee et al., J. Biol. Chem. 269:19457-61, 1994; Lee et al., Exp. Mol. Med. 38:565-73, 2006; Lee et al., Oncogene 33:34-43, 2014). mRNA 스플라이싱에서 MET 엑손 14의 스킵핑은 리딩 프레임을 유지하고 HGF 자극시 증가된 c-Met 단백질 안정성 및 연장된 신호전달을 나타내는 c-Met 키나제를 생성하며, 이는 증가된 종양원성 잠재력으로 이어진다 (Peschard et al., Mol. Cell. 8:995-1004, 2001; Abella et al., Mol. Cell. Biol. 25:9632-45, 2005). 증가된 c-Met 키나제 반감기를 부여하도록 c-Met 폴리펩티드 서열을 변경시키는 다른 예시적인 돌연변이는 Y1003에서의 아미노산 치환 (예를 들어, Y1003F 아미노산 치환)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Peschard et al., Mol. Cell. 8:995-1004, 2001).
표 2. MET 엑손 14의 스킵핑을 부여하는 돌연변이의 예시적인 목록
Figure pct00041
예시적인 c-Met-연관 암은 표 3에 열거된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
표 3. c-Met의 증가된 발현 및/또는 활성을 나타내는 예시적인 c-Met-연관 암
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 c-Met 억제제 (예를 들어, 제I형 c-Met 억제제)에 대해 (예를 들어, 야생형 c-Met 키나제와 비교하여 적어도 어느 정도까지) 저항성인 c-Met 키나제를 발현하는 c-Met-연관 암을 치료하는데 사용될 수 있다. c-Met 억제제 (예를 들어, 제I형 c-Met 억제제)에 대한 c-Met의 저항성을 유발하는 아미노산 치환의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 위치 1092에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 V1092I 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 V1110I 아미노산 치환); 위치 1094에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 H1094L 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 H1112L 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 H1094Y 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 H1112Y 아미노산 치환); 위치 1155에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 V1155L 아미노산 치환 또는 이소형 2에서의 V1173L 아미노산 치환); 위치 1163에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 G1163R 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 G1181R 아미노산 치환); 위치 1195에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 L1195F 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 L1213F 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 L1195V 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 L1213V 아미노산 치환); 위치 1200에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 F1200I 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 F1218I 아미노산 치환); 위치 1211에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 M1211L 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 M1229L 아미노산 치환); 위치 1228에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 D1228A 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 D1246A 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 D1228G 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 D1246G 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 D1228H 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 D1246H 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 D1228N 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 D1246N 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 D1228V 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 D1246V 아미노산 치환; 또는 c-Met의 이소형 1에서의 D1228Y 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 D1246Y 아미노산 치환); 위치 1230에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 Y1230C 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 Y1248C 아미노산 치환; c-Met의 이소형 1에서의 Y1230H 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 Y1248H 아미노산 치환; 또는 c-Met의 이소형 1에서의 Y1230S 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 Y1248S 아미노산 치환); 또는 위치 1250에서의 아미노산 치환 (예를 들어, c-Met의 이소형 1에서의 M1250T 아미노산 치환 또는 c-Met의 이소형 2에서의 M1268T 아미노산 치환). 제I형 억제제의 비제한적 예는 크리조티닙 (PF-02341066), 캅마티닙, NVP-BVU972, AMG 337, 보지티닙, 글루메티닙, 사볼리티닙 및 테포티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1형 c-Met 억제제에 대한 c-Met의 저항성을 유발하는 아미노산 치환은 L1195V, F1200I, D1228H, D1228N, Y1230C, Y1230H 및 Y1230S를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 c-Met 키나제 도메인을 포함하는 융합 단백질 (여기서 융합 단백질은 야생형 c-Met 키나제와 비교하여 증가된 c-Met 활성을 가짐)을 생성하는 염색체 전위를 갖는 c-Met-연관 암을 치료하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, Met-TPR 융합 단백질 (Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol. 13:6711-6722, 1993) 및 문헌 [Cooper et al., Nature 311(5981):29-33, 1984]에 기재된 융합 단백질/염색체 전위).
따라서, 일부 실시양태에서, TAM-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, TAM-연관 암), c-Met-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, c-Met-연관 암) 또는 둘 다의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 TAM-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, TAM-연관 암), c-Met-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, c-Met-연관 암) 또는 둘 다를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 암을 갖는 환자가 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는지 확인하는 단계, 및 (b) TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어 유사한 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖지만 상이한 치료를 받거나 치료를 받지 않는 대상체의 집단과 비교하여, 전이 또는 추가의 전이가 발생할 환자의 위험의 적어도 1% 감소 (예를 들어, 적어도 2% 감소, 적어도 3% 감소, 적어도 4% 감소, 적어도 5% 감소, 적어도 6% 감소, 적어도 8% 감소, 적어도 10% 감소, 적어도 12% 감소, 적어도 14% 감소, 적어도 16% 감소, 적어도 18% 감소, 적어도 20% 감소, 적어도 25% 감소, 적어도 30% 감소, 적어도 35% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 45% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 55% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 65% 감소, 적어도 70% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 적어도 95% 감소, 또는 적어도 99% 감소)를 유발한다.
또한, (a) 암을 갖는 환자가 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는지 확인하는 단계; (b) TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어 유사한 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖지만 상이한 치료를 받거나 치료를 받지 않는 대상체의 집단과 비교하여, 전이 또는 추가의 전이가 발생할 환자의 위험의 적어도 1% 감소 (예를 들어, 적어도 2% 감소, 적어도 3% 감소, 적어도 4% 감소, 적어도 5% 감소, 적어도 6% 감소, 적어도 8% 감소, 적어도 10% 감소, 적어도 12% 감소, 적어도 14% 감소, 적어도 16% 감소, 적어도 18% 감소, 적어도 20% 감소, 적어도 25% 감소, 적어도 30% 감소, 적어도 35% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 45% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 55% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 65% 감소, 적어도 70% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 적어도 95% 감소, 또는 적어도 99% 감소)를 유발한다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인된 환자에서 암 세포의 이동 및/또는 침습을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어 유사한 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖지만 상이한 치료를 받거나 치료를 받지 않는 대상체에서의 암 세포 또는 암 세포의 집단의 이동 및/또는 침습과 비교하여, 환자에서의 암 세포의 이동 및/또는 침습의 적어도 1% 감소 (예를 들어, 적어도 2% 감소, 적어도 3% 감소, 적어도 4% 감소, 적어도 5% 감소, 적어도 6% 감소, 적어도 8% 감소, 적어도 10% 감소, 적어도 12% 감소, 적어도 14% 감소, 적어도 16% 감소, 적어도 18% 감소, 적어도 20% 감소, 적어도 25% 감소, 적어도 30% 감소, 적어도 35% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 45% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 55% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 65% 감소, 적어도 70% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 적어도 95% 감소, 또는 적어도 99% 감소)를 유발한다.
또한, (a) 암을 갖는 환자가 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는지 확인하는 단계; 및 (b) TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 환자에서 암 세포의 이동 및/또는 침습을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어 유사한 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖지만 상이한 치료를 받거나 치료를 받지 않는 대상체에서의 암 세포 또는 암 세포의 집단의 이동 및/또는 침습과 비교하여, 환자에서의 암 세포의 이동 및/또는 침습의 적어도 1% 감소 (예를 들어, 적어도 2% 감소, 적어도 3% 감소, 적어도 4% 감소, 적어도 5% 감소, 적어도 6% 감소, 적어도 8% 감소, 적어도 10% 감소, 적어도 12% 감소, 적어도 14% 감소, 적어도 16% 감소, 적어도 18% 감소, 적어도 20% 감소, 적어도 25% 감소, 적어도 30% 감소, 적어도 35% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 45% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 55% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 65% 감소, 적어도 70% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 적어도 95% 감소, 또는 적어도 99% 감소)를 유발한다.
이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 추가의 항암제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 예에서, 적어도 1종의 항암제 또는 요법은 면역 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 화학요법, 방사선 및 수술의 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)로 치료되었고, 적어도 1종의 추가의 항암제로의 이전 치료는 성공적이지 않았다 (예를 들어, 환자에서 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대한 저항성이 발생함).
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학요법제, PI-3 키나제 억제제, EGFR 억제제, HER2/neu 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, IGF1R 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, 글루코코르티코이드, BRAF 억제제, MEK 억제제, HER4 억제제, MET 억제제 (예를 들어, 제I형 c-Met 키나제 억제제), RAF 억제제, Akt 억제제, FTL-3 억제제 및 MAP 키나제 경로 억제제의 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 키나제 억제제를 포함할 수 있고, 환자는 이전에 키나제 억제제에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항암제는 보지티닙, 1-(6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-[7(S)-(1-피롤리디닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 (BGB324), 크리조티닙, 포레티닙, (N-[4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (BMS-777607), 아무바티닙, BMS-796302, 카보잔티닙, 글레사니티닙 (MGCD265), 2-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐]-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (NPS-1034), N-[4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (LDC1267), 길테리티닙, [3-(2-[[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]아세토니트릴 (SGI-7079), 두베르마티닙 (TP-0903), 트랜스-4-[2-(부틸아미노)-5-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥산올 (UNC2025), 3-[3-[4-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드 (S49076), 수니티닙, 12A11, Mab173, YW327.6S2, D9, E8, 메레스티닙, [3-(2-[[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]아세토니트릴 (SGI-7079), N-[4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드, 캅마티닙, NVP-BVU972, AMG 337, 보지티닙, 글루메티닙, 사볼리티닙 및 테포티닙의 군으로부터 선택된 키나제 억제제를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 덱사메타손을 포함하고, 환자는 이전에 덱사메타손에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 시타라빈을 포함하고, 환자는 이전에 시타라빈에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 이마티닙을 포함하고, 환자는 이전에 이마티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 라파티닙을 포함하고, 환자는 이전에 라파티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 세툭시맙을 포함하고, 환자는 이전에 세툭시맙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 에를로티닙을 포함하고, 환자는 이전에 에를로티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 알펠리십을 포함하고, 환자는 이전에 알펠리십에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 시스플라틴을 포함하고, 환자는 이전에 시스플라틴에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 수니티닙을 포함하고, 환자는 이전에 수니티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 메트포르민을 포함하고, 환자는 이전에 메트포르민에 대한 저항성이 발생하였다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 항-PD1 항체를 포함하고, 환자는 이전에 항-PD1 항체에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 도세탁셀을 포함하고, 환자는 이전에 도세탁셀에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 EGFR 억제제를 포함하고, 환자는 이전에 EGFR 억제제에 대한 저항성이 발생하였다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 제1형 c-Met 억제제이고, 환자는 이전에 c-Met 억제제에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 크리조티닙을 포함하고, 환자는 이전에 크리조티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 캅마티닙을 포함하고, 환자는 이전에 캅마티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 NVP-BVU972를 포함하고, 환자는 이전에 NVP-BVU972에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 AMG 337을 포함하고, 환자는 이전에 AMG 337에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 보지티닙을 포함하고, 환자는 이전에 보지티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 글루메티닙을 포함하고, 환자는 이전에 글루메티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 사볼리티닙을 포함하고, 환자는 이전에 사볼리티닙에 대한 저항성이 발생하였다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 제1형 c-Met 억제제는 테포티닙을 포함하고, 환자는 이전에 테포티닙에 대한 저항성이 발생하였다.
일부 실시양태에서, 종양은 제1형 c-Met 억제제로의 치료 후에 저항성 돌연변이를 발생시켰다. 일부 실시양태에서, c-Met 내의 저항성 돌연변이는 하기 아미노산 치환: L1195V, F1200I, D1228H, D1228N, D1230C, Y1230H 및 Y1230S 중 1개 이상을 포함하는 c-Met 단백질의 발현을 유발한다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 선택하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인된 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 환자에게 선택된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (a) 환자가 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는지 확인하는 단계; 및 (b) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인된 환자를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 선택하는 단계를 포함하는, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인된 환자에게 선택된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 TAM-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 TAM-연관 암, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 예시적인 TAM 돌연변이를 갖는 암)을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 TAM-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 TAM-연관 암, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 예시적인 TAM 돌연변이를 갖는 암) 및 c-Met-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 c-Met-연관 암, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 예시적인 c-Met 돌연변이를 갖는 암) 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 c-Met-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 c-Met-연관 암, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 예시적인 c-Met-연관 돌연변이를 갖는 암)을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 c-Met 키나제의 활성을 증가시키는 돌연변이를 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met 키나제의 활성을 증가시키는 돌연변이는 c-Met 키나제 내의 1개 이상의 아미노산 치환을 유발한다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 포유동물 세포에서 c-Met의 발현을 증가시키는 돌연변이를 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 포유동물 세포에서 c-Met 키나제의 증가된 반감기를 부여하는 돌연변이를 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 포유동물 세포에서 c-Met 키나제의 증가된 반감기를 부여하는 돌연변이는 mRNA 스플라이싱 동안 c-Met 엑손 14 스킵핑을 유발하는 돌연변이이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 MET 유전자 증폭을 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 제I형 c-Met 억제제에 대한 저항성을 갖는 c-Met-연관 암이다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 위장암 (GI), 위암, 결장직장 선암종, 결장직장 암종 (CRC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 간세포성 암종 (HCC), 유전성 유두상 신세포 암종 (HPRC), 유두상 신세포 암종, 흑색종, 위 선암종, 충수 선암종, 십이지장 선암종, 췌장 선암종, 폐 선암종, 갑상선 유두상 암종, 갑상선 수질성 암종, 유잉 육종, 전립선 선암종, 두경부 및 자궁경부의 편평 세포 암종, 신세포 암종, 크롬친화세포종 및 복합 크롬친화세포종, 난소 장액성 암종, 난소 투명 세포 암종, 난소 혼합 암종, 복막 장액성 암종, 유방 관 선암종, 자궁 평활근육종, 자궁 자궁내막양 선암종, 자궁 악성 혼합 뮐러 종양, 교모세포종, 역형성 신경교종, 핍지교종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 직장의 편평 세포 암종, 타액선 암종, 심장 혈관육종, 위장 기질 종양, 침습성 흉선종 및 방추상 육종의 군으로부터 선택된다.
또한, (a) 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 환자로부터의 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 검출하는 단계; 및 (c) (b) 후에, 환자를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 1회 이상의 용량의 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 적어도 1종의 임의의 추가의 항암제)를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 환자로부터의 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 발현, 수준 및/또는 활성의 증가를 검출하는 단계; 및 (c) (b) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되고 이전에 1회 이상의 용량의 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)가 투여된 환자로부터의 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 발현, 수준 및/또는 활성의 증가를 검출하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 이전에 1회 이상의 용량의 적어도 1종의 추가의 항암제가 투여되었고 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인된, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (a) 암 세포 또는 면역 세포에서 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 선택하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 선택된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) 이전에 1회 이상의 용량의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)가 투여되었고 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인된, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 선택하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 선택된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성은 암 세포 또는 면역 세포에서 검출된다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 TAM 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인되거나 진단된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM 키나제 및 c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성은 암 세포 또는 면역 세포에서 검출된다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 TAM 키나제 및 c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인되거나 진단된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암 세포 또는 면역 세포에서의 TAM 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성은 TREM87B-MERTK 융합 단백질 또는 AXL-MBIP 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위로부터 기인한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성은 암 세포 또는 면역 세포에서 검출된다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 c-Met 키나제의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 암 세포 또는 면역 세포를 갖는 것으로 확인되거나 진단된다.
또한, (a) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 1회 이상의 용량의 TAM 키나제 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 환자에서 TAM 키나제 억제제에 대한 TAM-연관 암의 저항성을 검출하는 단계; 및 (c) (b) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (a) TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 이전에 환자에게 투여된 TAM 키나제 억제제에 대한 TAM-연관 암의 저항성을 검출하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되고 이전에 TAM 키나제 억제제에 대한 저항성이 발생한 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 추가의 항암제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (a) c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 1회 이상의 용량의 c-Met 키나제 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 환자에서 c-Met 키나제 억제제에 대한 c-Met-연관 암의 저항성을 검출하는 단계; 및 (c) (b) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 추가의 항암제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 (a)에서 투여되는 c-Met 억제제는 제I형 c-Met 억제제이다. 한 실시양태에서, 제1형 c-Met 억제제는 크리조티닙, 캅마티닙, NVP-BVU972, AMG 337, 보지티닙, 글루메티닙, 사볼리티닙 또는 테포티닙이다.
또한, (a) c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 이전에 환자에게 투여된 c-Met 키나제 억제제에 대한 c-Met-연관 암의 저항성을 검출하는 단계; 및 (b) (a) 후에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 (a)에서 투여되는 c-Met 억제제는 제I형 c-Met 억제제이다. 한 실시양태에서, 제1형 c-Met 억제제는 크리조티닙, 캅마티닙, NVP-BVU972, AMG 337, 보지티닙, 글루메티닙, 사볼리티닙 또는 테포티닙이다.
또한, c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되고 이전에 c-Met 키나제 억제제에 대한 저항성이 발생한 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 환자는 제I형 c-Met 억제제에 대한 저항성이 발생하였다. 한 실시양태에서, 제1형 c-Met 억제제는 크리조티닙, 캅마티닙, NVP-BVU972, AMG 337, 보지티닙, 글루메티닙, 사볼리티닙 또는 테포티닙이다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 환자가 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖는지 확인하는 단계는 환자로부터 수득된 생검 샘플에 대해 검정을 수행하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정 및 형광 계내 혼성화 (FISH)의 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 검정은 변성 구배 겔 전기영동 (DGGE), 온도 구배 전기영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기영동, 단일 가닥 입체형태적 다형성 검정, 분자 비콘 검정, 동적 혼성화 검정, PCR-기반 검정 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피의 군으로부터 선택된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자로부터 생검 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 1-49에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 i) 실시예 번호 1-10; ii) 실시예 번호 11-20; iii) 실시예 번호 21-30; iv) 실시예 번호 31-40; v) 실시예 번호 41-49; 실시예 50-58; 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물 및 방법은 종양 및 암 (예를 들어, TAM-연관 암 및/또는 c-met-연관 암)의 치료에 유용하다. 치료되는 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암은 원발성 종양 또는 전이성 종양일 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법은 고형 TAM-연관 종양, 예를 들어 특히 흑색종, 폐암 (폐 선암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 대세포 암종, 세기관지폐포 암종, 기관지원성 암종, 비소세포 암종, 소세포 암종, 중피종 포함); 유방암 (관 암종, 소엽성 암종, 염증성 유방암, 투명 세포 암종, 점액성 암종, 장막강 유방 암종 포함); 결장직장암 (결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 항문암; 췌장암 (췌장 선암종, 도세포 암종, 신경내분비 종양 포함); 전립선암; 전립선 선암종; 요로암; 난소암 또는 암종 (난소 상피 암종 또는 표면 상피-기질 종양, 예컨대 장액성 종양, 자궁내막양 종양 및 점액성 낭선암종); 간 및 담관 암종 (간세포성 암종, 담관암종, 혈관종 포함); 식도 암종 또는 암 (식도 선암종 및 편평 세포 암종 포함); 구강 및 구인두 편평 세포 암종; 타액선 선양 낭성 암종: 방광암; 방광 암종; 자궁의 암종 (자궁내막암 또는 자궁내막 선암종, 안구, 자궁 유두상 장액성 암종, 자궁 투명-세포 암종, 자궁 육종 및 평활근육종, 혼합 뮐러 종양); 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 및 CNS의 다른 종양; 신장암 (신암, 신세포 암종, 투명 세포 암종, 윌름스 종양 포함); 뇌하수체 선종; 두경부암 (편평 세포 암종 포함); 위의 암 (위암, 위 선암종, 위장 기질 종양 (GIST)); 고환암; 배세포 종양; 신경내분비 종양; 자궁경부암; 위장관, 유방 및 다른 기관의 카르시노이드; 인환 세포 암종; 중간엽 종양, 예컨대 육종 (예를 들어, 카포시 육종), 섬유육종, 혈관종, 혈관종증, 혈관주위세포종, 가성혈관종성 기질 증식증, 근섬유모세포종, 섬유종증, 염증성 근섬유모세포성 종양, 지방종, 혈관지방종, 과립 세포 종양, 신경섬유종, 슈반세포종, 혈관육종, 지방육종, 횡문근육종, 골육종, 평활근종, 평활근육종, 피부암 (예를 들어, 편평 세포 피부암), 예컨대 흑색종, 자궁경부암, 망막모세포종, 두경부암, 췌장암, CNS 암, 갑상선암, 고환암, 신암, 방광암, 연부 조직암, 부신암, 요도암, 음경암, 점액육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 악성 섬유성 조직구종, 림프관육종, 중피종, 편평 세포 암종; 표피양 암종, 악성 피부 부속기 종양, 선암종, 간세포암, 간세포성 암종, 신세포 암종, 부신종, 담관암종, 이행 세포 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 세포 암종, 신경교종 역형성; 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 수모세포종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 신경섬유육종, 부갑상선 암종, 갑상선의 수질성 암종, 기관지 카르시노이드, 크롬친화세포종, 도세포 암종, 악성 카르시노이드, 악성 부신경절종, 흑색종, 메르켈 세포 신생물, 엽상 낭육종, 타액선암, 흉선 암종 및 질의 암을 치료하는데 사용된다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상 (예를 들어, TAM-연관 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상)을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, TAM-연관 암은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 TAM-연관 비-호지킨 림프종, 예컨대, 비제한적으로: AIDS-관련 림프종; 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 모구성 N-세포 림프종; 버킷 림프종: 버킷-유사 림프종 (소 비-분할 세포 림프종); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 피부 T-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종: 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 비강 T-세포 림프종; 소아 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; T-세포 백혈병; 형질전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 앓고 있을 수 있다.
대안적으로, 대상체는 TAM-연관 호지킨 림프종, 예컨대, 비제한적으로: 결절성 경화성 전형적 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포충실성 CHL; 림프구-고갈성 CHL; 림프구-충만성 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL을 앓고 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 특정 TAM-연관 T-세포, B-세포 또는 NK-세포 기반 림프종, 증식성 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 환자는 특정 TAM-연관 T-세포 또는 NK-세포 림프종, 예를 들어, 비제한적으로: 말초 T-세포 림프종, 예를 들어 말초 T-세포 림프종 및 상세불명의 말초 T-세포 림프종 (PTCL-NOS); 역형성 대세포 림프종, 예를 들어 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 대세포 림프종, 외투 세포 림프종 또는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피지향성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중 CD4+ T-세포 림프종 및 림프종성 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종: 장병증-유형 T-세포 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종: 림프모구성 림프종; 비강 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 실질 기관 또는 골수 이식 후에 나타나는 림프종; T-세포 전림프구 백혈병; T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아기의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관됨); 우두모양물집증-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종을 앓고 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 특정 TAM-연관 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대, 비제한적으로: 다발성 골수종; 미만성 대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종; 외투 세포 림프종 (MCL); 버킷 림프종; 종격 대 B 세포 림프종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 분류불가능한 비장 림프종/백혈병; 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병-변이형; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환; 형질 세포 골수종; 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종; 세포/조직구성 풍부 대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 다리 유형; ALK+ 대 B-세포 림프종; 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심에서 발생하는 대 B-세포 림프종; 캐슬만병; 미만성 대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특색을 갖는, 분류불가능한 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는, 분류불가능한 B-세포 림프종; 결절성 경화성 전형적 호지킨 림프종; 림프구-충만성 전형적 호지킨 림프종; 혼합 세포충실성 전형적 호지킨 림프종; 또는 림프구-고갈성 전형적 호지킨 림프종을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 TAM-연관 백혈병을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 림프구성 또는 골수 기원의 급성 또는 만성 TAM-연관 백혈병, 예컨대, 비제한적으로: 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발상 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구 백혈병 (AML의 하위유형); T-세포 전림프구 백혈병 (TPLL); 거대 과립 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병; 거대 과립 림프구성 백혈병 (LGL)을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 급성 골수 백혈병, 예를 들어 미분화 AML (MO); 골수모구 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙의 존재/부재); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙의 존재); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이형 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 동반한 M4 변이형 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거핵모구 백혈병 (M7)을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은 환자에서 TAM-연관 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은, 예를 들어 대조군 비-암성 조직 또는 대조군 세포 (예를 들어, 동일한 또는 상이한 대상체로부터의 것)와 비교하여 AXL, MER 또는 TYRO3 또는 그의 조합을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 AXL을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 MER을 과다발현한다. 대안적 실시양태에서, 암은 MER을 이소성 발현한다. 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 유방암, 결장암, 신암, 피부암, 폐암 (비소세포 폐암 포함), 간암, 위암, CNS 암 (교모세포종 포함), 난소암, 췌장암, 전립선암, 다형성 교모세포종, 골육종, 갑상선 악성종양, 횡문근육종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, T-세포 급성 림프성 백혈병, B-세포 급성 림프성 백혈병, 슈반세포종 및 외투 세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 유방암, 결장암, 신암, 피부암, 폐암 (비소세포 폐암 포함), 간암, 위암, CNS 암 (교모세포종 포함), 난소암, 췌장암, 전립선암, 다형성 교모세포종, 골육종, 갑상선 악성종양, 횡문근육종 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병, B-세포 골수성 백혈병 (B-CLL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 적백혈병 및 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 포함), 비소세포 폐암, 췌장관 선암종, 성상세포종, 폐 선암종, 난소암, 흑색종 및 다형성 교모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 만성 골수성 백혈병, 위장 기질 종양 (GIST), 유방암 (예를 들어, HER2 양성 유방암 및 삼중 음성 유방암), 두경부암 및 비소세포 폐암으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은, 예를 들어 동일한 환자 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제의 과다발현을 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 TAM 키나제의 이소성 발현을 갖는 암이다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 TYRO3 단백질의 과다발현 또는 이소성 발현을 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 TYRO3의 발현을 유발하는, TYRO3을 코딩하는 유전자 내의 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 TYRO3의 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위를 갖는다. TYRO3의 과다발현 또는 이소성 발현, 또는 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 TYRO3의 발현을 유발하는 TYRO3 유전자 내의 돌연변이, 또는 TYRO3 융합 단백질을 갖는 TAM-연관 암의 비제한적 예는 AML, 다발성 골수종, 폐암, 흑색종, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 슈반세포종, 췌장암 및 CNS 암을 포함한다. TYRO3의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 TAM-연관 암의 비제한적 측면은 표 4에 열거된다.
표 4. TYRO3의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 TAM-연관 암
Figure pct00050
TYRO3 억제제인 추가의 항암제는, 예를 들어 6g, 메레스티닙 (LY2801653), ASLAN002 (BMS-777607; (N-[4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드), LDC1267 (N-[4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드, 및 UNC2025 (트랜스-4-[2-(부틸아미노)-5-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥산올)를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 AXL 단백질의 과다발현 또는 이소성 발현을 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 AXL의 발현을 유발하는, AXL을 코딩하는 유전자 내의 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 AXL의 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위를 갖는다. AXL의 과다발현 또는 이소성 발현, 또는 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 AXL의 발현을 유발하는 AXL 유전자 내의 돌연변이, 또는 AXL 융합 단백질을 갖는 TAM-연관 암의 비제한적 예는 AML, CML, B-CLL, 폐암, 교모세포종, 유방암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 식도암, 흑색종, 편평 세포 피부암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암, 구강 편평 세포 암종, 갑상선암, 방광암, 신암, 슈반세포종, 중피종, 카포시 육종, 골육종, 적백혈병, 결장암, 간암, 신세포 암종, 골육종, 신장암, PH+ CML, 비소세포 폐암, 삼중-음성 전이성 유방암 및 HER2+ 유방암을 포함한다. AXL의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 TAM-연관 암의 비제한적 측면은 표 5에 열거된다.
표 5. AXL의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 TAM-연관 암
Figure pct00051
AXL 억제제인 추가의 항암제는, 예를 들어 보지티닙 (SKI-606, PF-5208765, 보술리프), 벰센티닙 (BGB324; R428), 크리조티닙 (PF-2341066, 크살콘), 포레티닙 (GSK1363089, XL880), (N-[4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (BMS-777607; ASLAN002), LY2801653 (메레스티닙), 아무바티닙 (MP-470), 카보잔티닙 (XL184, BMS-907351, 코메트리크), 글레사니티닙 (MGCD265), NPS-1034 (2-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐]-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드), LDC1267 (N-[4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드), 길테리티닙 (ASP2215), SGI-7079 ([3-(2-[[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]아세토니트릴), 두베르마티닙 (TP-0903), 트랜스-4-[2-(부틸아미노)-5-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥산올 (UNC2025), 3-[3-[4-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드 (S49076), 수니티닙 (SU11248, 수텐트), 및 12A11, Mab173, YW327.6S2, D9 및 E8의 모노클로날 항체를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 MER 단백질의 과다발현 또는 이소성 발현을 갖는 암이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 MER의 발현을 유발하는, MER을 코딩하는 유전자 내의 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 MER의 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 유발하는 염색체 전위를 갖는다. MER의 과다발현 또는 이소성 발현, 또는 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 MER의 발현을 유발하는 MER 유전자 내의 돌연변이, 또는 MER 융합 단백질을 갖는 TAM-연관 암의 비제한적인 예는 AML, ALL (B-ALL, T-ALL), 폐암, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 슈반세포종, 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 췌장암, 유방암, 위암, 뇌하수체 선종, 요로암, 신장암, 간암, 결장암 및 유방암을 포함한다. MER의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 MER-연관 암의 비제한적 측면이 표 6에 열거된다.
표 6. MER의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는 TAM-연관 암
Figure pct00052
MER 억제제인 추가의 항암제는, 예를 들어 포레티닙, 메레스티닙 (LY2801653), (N-[4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (ASLAN002; BMS-777607), [3-(2-[[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]아세토니트릴 (SGI-7079), 두베르마티닙 (TP-0903), 트랜스-4-[2-(부틸아미노)-5-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥산올 (UNC2025), 및 3-[3-[4-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드 (S49076)를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 하위세트, 즉 화학식 IV의 화합물은, 실시예 E 및 표 E1에서 입증된 바와 같이, 화학식 I의 다른 화합물에 비해 예상외로 낮은 MDR1 유출 비를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 화학식 IV의 화합물이 이러한 화학식 I의 특정 화합물과 비교하여 증가된 뇌 침투를 가질 것임을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 실시예 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 및 58의 화합물을 포함한다:
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-클로로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1-(펜탄-3-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소펜틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((6-에톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((7-에톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
및 N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염.
따라서, 일부 실시양태에서, CNS 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 CNS 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 실시예 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 및 58의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
용어 "CNS 암" 또는 "CNS의 암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 뇌의 암 (두개내 종양으로도 공지됨), 척수의 암, 및 뇌 및 척수를 둘러싸는 수막의 암을 포함하는 CNS의 암 (즉, 악성 종양)을 지칭한다.
한 실시양태에서, CNS 암은 전이성 뇌암이다. 전이성 뇌암은 본원에 기재된 임의의 암의 결과일 수 있으며, 여기서 대상체는 적어도 1종의 뇌 전이가 발생하였다. 한 실시양태에서, CNS 암은 적어도 1종의 뇌 전이를 갖는 신경모세포종이다.
용어 "전이"는 암 세포가 처음 형성된 장소 (원발성 부위)로부터 대상체 내의 1개 이상의 다른 부위 (1개 이상의 속발성 부위)로의 암 세포의 확산을 지칭하는 관련 기술분야에 공지된 용어이다. 전이에서, 암 세포는 원래 (원발성) 종양으로부터 떨어져 나와, 혈액 또는 림프계를 통해 이동하여, 신체의 다른 기관 또는 조직에서 새로운 종양 (전이성 종양)을 형성한다. 새로운 전이성 종양은 원발성 종양과 동일한 또는 유사한 암 세포를 포함한다. 속발성 부위에서, 종양 세포는 증식하여, 이 원위 부위에서 속발성 종양의 성장 또는 콜로니화를 시작할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전이성 암" ("속발성 암"으로도 공지됨)은 1종의 조직 유형에서 기원하지만, 이어서 (원발성) 암의 기원 밖의 1종 이상의 조직으로 확산되는 암의 유형을 지칭한다. 전이성 뇌암은 뇌에서의 암, 즉 뇌 이외의 조직에서 기원하고 뇌로 전이된 암을 지칭한다.
한 실시양태에서, CNS 암은 원발성 뇌 종양이다. 원발성 뇌 종양은 뇌 또는 척수에서 시작하는 종양이고, 집합적으로 신경교종으로 공지되어 있다. 용어 "신경교종"은 CNS에 존재하는 신경교 세포에서 기원하는 종양을 기재하는데 사용된다. 뇌 종양의 WHO 분류에 따르면, 신경교종은 세포 활성 및 공격성에 의해 등급 I (양성 CNS 종양) 및 등급 II 내지 IV (악성 CNS 종양)를 포함한 척도로 등급화된다:
등급 I 신경교종 (모양세포성 성상세포종): 전형적으로 소아에서 소뇌 또는 뇌간, 및 때때로 뇌 반구에서 발생하고, 천천히 성장한다. 등급 I은 성인에서도 발생할 수 있다. 이들은 양성이지만 (WHO 등급 I), 이 질환을 치유하는데 있어서의 어려움이 이들의 성장을 높은 이환율을 갖는 악성 거동으로 만든다 (Rostami, Acta Neurochir (Wien). 2017; 159(11): 2217-2221).
등급 II 신경교종 (저등급 신경교종): 성상세포종, 핍지교종 및 혼합 핍지교성상세포종을 포함한다. 등급 II 신경교종은 전형적으로 젊은 성인 (20대 - 50대)에서 발생하고, 대뇌 반구에서 가장 자주 발견된다. 이들 종양의 침윤성 성질로 인해, 재발이 발생할 수 있다. 일부 등급 II 신경교종은 재발하여, 보다 공격성인 종양 (등급 III 또는 IV)으로 진화한다.
등급 III 신경교종 (악성 신경교종): 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종 및 역형성 혼합 핍지교성상세포종을 포함한다. 등급 III 종양은 공격성, 고등급 암이고, 촉수-유사 돌기로 인근 뇌 조직을 침습하여, 완전한 외과적 제거를 보다 어렵게 만든다.
등급 IV 신경교종: 다형성 교모세포종 (GBM) 및 신경교육종을 포함한다; (GBM)은 악성 신경교종이다. GBM은 가장 공격성이고, 가장 흔한 원발성 뇌 종양이다. 다형성 교모세포종은 통상적으로 신속하게 확산되고, 촉수-유사 돌기로 뇌의 다른 부분을 침습하여, 완전한 외과적 제거를 보다 어렵게 만든다. 신경교육종은 악성 암이고, 신경교종성 및 육종성 성분으로 이루어진 교모세포종으로서 정의된다.
한 실시양태에서, CNS 암은 말초 신경계 암이다. 한 실시양태에서, 말초 신경계 암은 신경모세포종이다.
또한, (a) 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암이 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다인지를 결정하는 단계; 및 (b) 암이 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다인 것으로 결정된 경우에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암 (예를 들어, TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, TAM-연관 암 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 예시적인 TAM-연관 암), c-Met-연관 암 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 예시적인 c-Met-연관 암) 또는 둘 다를 갖는 것으로 진단되거나 확인된 환자에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 투여된 적어도 1종의 추가의 항암제에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다)으로 진단된 (또는 이를 갖는 것으로 확인된) 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 임의의 비제한적 예를 수행함으로써 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자 또는 TAM-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 TAM-연관 암), c-Met-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 c-Met-연관 암) 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서의 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 TAM-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 c-Met-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 TAM-연관 암 및 c-Met-연관 암 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어 동일한 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어 동일한 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, a) 예를 들어 동일한 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현 및/또는 활성을 검출하는 단계; 및 b) a) 후에, 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다의 치료를 필요로 하는 환자에서 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 환자는 환자가, 예를 들어 동일한 환자 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관된 종양을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 일부 실시양태에서, 임상 기록은 환자가 본원에 제공된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물로 치료되어야 한다는 것을 나타낸다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, 환자가, 예를 들어 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관된 암을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 환자가, 예를 들어 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖거나 이와 연관된 암을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에서 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 실시양태는 환자로부터 수득된 샘플 (예를 들어, 생검 샘플)에 대해 검정을 수행하여 환자가 (예를 들어, 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및 환자가 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 확인되었다는 정보를 환자의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 환자로부터 수득된 샘플에 대해 검정을 수행하여 대상체가, 예를 들어 동일한 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 (예를 들어, 동일한 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 제공된다. 일부 실시양태는 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 선택된 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 선택된 치료는 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 환자로부터 수득된 샘플 (예를 들어, 생검 샘플)에 대해 검정을 수행하여 환자가 (예를 들어, 동일한 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정된 환자를 각각 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인하고 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, TAM-연관 암은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 암이다. 일부 실시양태에서, c-Met-연관 암은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 암이다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, 환자로부터 수득된 샘플에 대해 검정을 수행하여 환자가, 예를 들어 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 선택된 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 선택된 치료는 TAM-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자를 선택하거나, 확인하거나 또는 진단하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 치료를 위한 환자를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자를 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인하거나 진단하는 단계는, 환자로부터 수득된 샘플에 대해 검정을 수행하여 환자가 (예를 들어, 환자 또는 상이한 대상체로부터의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하여, 각각 TAM-연관 암 및/또는 c-Met-연관 암을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 선택하는 방법은 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다의 다양한 치료의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제 중 1종 이상에 대해 저항성인 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 항암제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하지 않는다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 검정은 환자가 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 환자로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매 생검 샘플)이다. 일부 실시양태에서, 환자는 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 의심되는 환자, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다의 1종 이상의 증상을 갖는 환자, 및/또는 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다가 발생할 증가된 위험을 갖는 환자이다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 항암제, 예를 들어 동일한 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 작용제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 1-58에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 i) 실시예 번호 1-10; ii) 실시예 번호 11-20; iii) 실시예 번호 21-30; iv) 실시예 번호 31-40; v) 실시예 번호 41-49; vi) 실시예 번호 50-58; 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가의 항암제의 비제한적 예는 면역-표적화 작용제, 예컨대 면역요법제, 항바이러스제, 키나제-표적화 치료제, 항바이러스 백신, 항호르몬제, 신호 전달 경로 억제제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 혈관신생 억제제, 및 방사선요법을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 추가의 항암제 중 1종 이상은 본 발명의 화합물과 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항암제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28일 주기에서 연속 28일 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역요법 약물을 포함한 면역-표적화 작용제와 조합될 수 있다.
용어 "면역요법제"는 면역계를 조정하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 세포를 동원하고/거나 그의 활성을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 면역 체크포인트 억제제이다. 본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트 억제제" 또는 "체크포인트 억제제"는 1종 이상의 체크포인트 단백질의 발현 및/또는 활성을 전체적으로 또는 부분적으로 감소시키거나, 억제하거나, 방해하거나 또는 조정하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체) 또는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 모노클로날 항체)이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)®) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®) 또는 피딜리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)®), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi)™), MEDI4736 또는 MPDL3280A이다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 소분자 (예를 들어, US2018/305313 및 WO2018/195321에 개시된 것)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트릭®), 아벨루맙 (바벤시오®) 또는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 4-1BB (예를 들어, 우렐루맙 (BMS-663513) 및 PF-05082566 (PF-2566)), CD27 (예를 들어, 바를리루맙 (CDX-1127), CD40 (예를 들어, CP-870,893), OX40, TIM-3, ICOS, BTLA, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3 및 VISTA를 표적화할 수 있다. 면역 체크포인트 억제제의 추가의 비제한적 예는 울로쿠플루맙, 우렐루맙, PF 05082566, TRX518, 바를리루맙, CP 870893, PDR001MEDI4736, 아벨루맙, BMS 986016, MGA271, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, MEDI6469, 갈루니세르팁, BKT140, 바비툭시맙, 리릴루맙, 베바시주맙, MNRP1685A, 람브롤리주맙, CC 90002, BMS-936559 및 MGA271을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역 체크포인트 억제제와 조합되며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 28일 주기에서 1일 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28일 주기에서 연속 28일 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역 체크포인트 억제제와 조합되며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 2주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 28일 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 28일 주기에서 제1일 및 제7일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 28일 주기에서 제1일, 제7일 및 제14일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 28일 주기에서 제1일, 제7일, 제14일 및 제21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 28일 주기에서 제1일, 제7일, 제14일 및 제28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28일 주기에서 연속 28일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역 체크포인트 억제제와 조합되며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 제1주기 내지 제13주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28일 주기에서 연속 28일 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 세포 면역요법 (예를 들어, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법 또는 자연 킬러 세포 요법)이다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 시푸류셀-T (APC8015; 프로벤지(Provenge)™; 문헌 [Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108])이다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠렉류셀 (킴리아(Kymriah)™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 항체 요법 (예를 들어, 모노클로날 항체, 접합 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항체 요법은 베바시주맙 (엠바스티(Mvasti)™, 아바스틴(Avastin)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 리툭시맙 (맙테라(MabThera)™, 리툭산(Rituxan)®), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)), 다라투무맙 (다르잘렉스(Darzalex)®), 올라라투맙 (라르트루보(Lartruvo)™), 오파투무맙 (아르제라(Arzerra)®), 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 디누툭시맙 (유니툭신(Unituxin)®), 오비누투주맙 (가지바(Gazyva)®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 우블리툭시맙 (TG-1101), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 엘로투주맙 (엠플리시티(Empliciti)™), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 네시투무맙 (포르트라자(Portrazza)™), 시름투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (제발린(Zevalin)®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (포텔리게오(Poteligeo)®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (엑스게바(Xgeva)®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙 또는 아마툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 항체-약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)™), 이노투주맙 오조가미신 (베스폰사(Besponsa)®), 브렌툭시맙 베도틴 (애드세트리스(Adcetris)®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (TDM-1; 카드실라(Kadcyla)®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라브탄신이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 블리나투모맙 (AMG103; 블린시토(Blincyto)®) 또는 미도스타우린 (리답트(Rydapt))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 독소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 시토카인 요법이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리트로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 실시양태에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®)이다. 일부 실시양태에서, IFNα 요법은 인트론A(IntronA)® (로페론-A(Roferon-A)®)이다. 일부 실시양태에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (뉴포젠(Neupogen)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 억제 핵산-기반 면역요법제 (예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 소형 간섭 RNA (siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA (shRNA))이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산-기반 면역요법은 CV9104이다 (예를 들어, 문헌 [Rausch et al. (2014) Human Vaccine Immunother. 10(11): 3146-52; 및 Kubler et al. (2015) J. Immunother. Cancer 3:26] 참조).
일부 실시양태에서, 면역요법제는 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 요법이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 종양용해 바이러스 요법이다. 일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스 요법은 탈리모겐 라허파렙벡 (T-VEC; 임리직(ImLygic)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 인간 유두종바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HPV 백신은 가르다실(Gardasil)®, 가르다실9® 또는 세르바릭스(Cervarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HBV 백신은 엔게릭스-B(Engerix-B)®, 레콤비박스 HB(Recombivax HB)® 또는 GI-13020 (타르모겐(Tarmogen)®)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 트윈릭스(Twinrix)® 또는 페디아릭스(Pediarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 바이오박스ID(BiovaxID)®, 온코파지(Oncophage)®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, 프로스트박(PROSTVAC)®, 린도페피무트(Rindopepimut)®, 시마박스-EGF, 라푸류셀-T (APC8024; 뉴벤지(Neuvenge)™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무트-L (헵코-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, 프로스트어택(ProstAtak)®, DPX-서바이박 또는 비아겐푸마투셀-L (HS-110)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 펩티드 백신이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 백신은 넬리페피무트-S (E75) (뉴박스(NeuVax)™), IMA901 또는 서박스M(SurVaxM) (SVN53-67)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226] 참조). 일부 실시양태에서, 암 백신은 RGSH4K 또는 NEO-PV-01이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 실시양태에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940] 참조).
일부 실시양태에서, 면역-표적화 작용제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손 및 시푸류셀-T로부터 선택된다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (RTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-10652; 엠트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (베타-L-D4C로도 불리고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로도 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬피나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이숨 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 신호전달 경로에 의해 영향을 받는 질환, 예컨대 암의 치료를 위한 1종 이상의 다른 키나제 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법으로 치료될 환자는 조합 요법의 투여 전에 추가의 항암제로 치료되지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법으로 치료될 환자는 단독으로 또는 본원에 기재된 조합 요법으로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 투여 전에 적어도 1종의 추가의 항암제로 치료되었다. 특정 실시양태에서, 단독요법으로 또는 본원에 기재된 조합 요법으로의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료될 환자는 적어도 1종의 추가의 항암제에 대한 약물 저항성이 발생하거나 또는 그에 대해 불응성인 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암의 치료를 위한 하기 키나제의 1종 이상의 억제제와 조합될 수 있다: PIM (PIM 1, PIM 2, PIM 3), IDO, AKT1, AKT2 및 AKT3, TGFR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-MET, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, FAK, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 1종 이상의 추가의 항암제, 예컨대 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판 정맥내, 부술판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.
일부 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로의 키나제 억제제 (예를 들어 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라페닙, 소라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 다브라페닙 및 베무라페닙), PI3K-AKT-mTOR-S6K 경로의 키나제 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 및 다른 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 브리가티닙, 캅마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 퀘르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, ((R)-아미노-N-[5,6-디히드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H-피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-시클로헥산아세트아미드), 및 TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드를 포함한다.
비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라페닙, 소라페닙, 트라메티닙 또는 베무라페닙과 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 조합물은 각각 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라페닙, 소라페닙, 트라메티닙 또는 베무라페닙에 대해 저항성인 종양의 감작을 유발한다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙 및 (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 엔코라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 엔코라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 셀루메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 셀루메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 소라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 소라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 베무라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 베무라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙, (ii) 셀루메티닙, (iii) 엔코라페닙, (iv) 소라페닙, (v) 트라메티닙, (vi) 베무라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 비니메티닙 및 (ii) 엔코라페닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
각각의 상기 조합물에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제는 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화될 수 있으며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적이다. 또한, 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 암 (예를 들어, TAM-연관 암 또는 c-Met-연관 암)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, 암 (예를 들어, TAM-연관 암 또는 c-Met-연관 암)을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, TAM-연관 암 또는 c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암 또는 c-Met-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
EGFR 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 EGFR 억제제)와 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 조합물은 EGFR 억제제에 대한 저항성을 갖는 암 세포 또는 c-Met 억제제에 대한 저항성을 갖는 암 세포의 증식의 효과적인 감소를 유발한다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 에를로티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 라파티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 게피티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 에를로티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 라파티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 세툭시맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 파니투무맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 에를로티닙, (iv) 라파티닙 및 (v) 게피티닙 (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 억제제)와 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 조합물은 면역 체크포인트 억제제 요법에 대한 종양의 감작을 유발한다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제와 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 수지상 세포-의존성 항원 제시의 증가, NK 세포 반응의 증가, T-세포 트래픽킹의 증가, 면역 자극 시토카인의 생산을 유발하는 제1형 대식세포의 증가, 및 선천성 및 적응성 면역 반응 둘 다의 증진 중 1가지 이상 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 5가지)을 유발할 수 있다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 조합을 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) (i) 니볼루맙 (또는 그의 바이오시밀러), (ii) 펨브롤리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iii) 세미플리맙 (또는 그의 바이오시밀러), (iv) 피딜리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (v) 1141PDCA-170 (또는 그의 바이오시밀러), (vi) 아테졸리주맙 (또는 그의 바이오시밀러), (vii) 아벨루맙 (또는 그의 바이오시밀러) 및 (viii) 두르발루맙 (또는 그의 바이오시밀러) (각각 임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태임) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항암제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다. 혈관신생 억제제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료 단백질은 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 억제제 및 다른 항혈관신생 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
방사선요법의 비제한적 예는 방사성아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선 및 라듐 223 요법을 포함한다.
수술의 비제한적 예는, 예를 들어 개방 수술 또는 최소 침습 수술을 포함한다. 수술은, 예를 들어 전체 종양을 제거하는 것, 종양을 용적축소하는 것, 또는 대상체에서 통증 또는 압박을 유발하는 종양을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 암을 갖는 대상체에 대해 개방 수술 및 최소 침습 수술을 수행하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
따라서, 또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 항암제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 방사선 요법 및 수술로부터 선택된 추가의 항암 요법을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 수술이다.
일부 실시양태에서, 추가의 항암제(들)는 TAM-연관 암인 암에서의 표준 관리인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에서, 추가의 항암제는 면역요법제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 CTLA-4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체) 또는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 모노클로날 항체)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PDR001 또는 본원에 기재된 임의의 다른 예시적인 면역 체크포인트 억제제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체), PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 모노클로날 항체), NOX2 억제제, A2A4 억제제, B7-H3 억제제 (예를 들어, MGA271), B7-H4 억제제 (예를 들어, 항-B7-H4 항체, 예를 들어 문헌 [Dangaj et al., Cancer Res. 73(15):4820-4829, 2013]에 기재된 것), IDO 억제제 (예를 들어, 콥티신, 1-메틸-D-트립토판, NLG-919, 인독시모드, 1-DL-메틸 트립토판, 또는 문헌 [Brastianos et al., JACS 128(50:16046-16047, 2006]에 기재된 억제제), TIM3 억제제, LAG3 억제제 (예를 들어, BMS-986016), TIGIT 억제제, BTLA 억제제, VISTA 억제제 (예를 들어, 1141PDCA-170), ICOS 억제제, KIR 억제제 (예를 들어, 리릴루맙), CD39 억제제, SIGLEC7 억제제 또는 SIGLEC9 억제제이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 또는 문헌 [Santulli-Marotto et al., Cancer Res. 63(21):7483-7489, 2003]에 기재된 압타머이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (키트루다®), 니볼루맙 (옵디보®), 세미플리맙 (리브타요(Libtayo)®), 피딜리주맙 또는 1141PDCA-170이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트릭®), 아벨루맙 (바벤시오®), 두르발루맙 (임핀지™)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트릭®), 아벨루맙 (바벤시오®) 또는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 1-58에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 i) 실시예 번호 1-10; ii) 실시예 번호 11-20; iii) 실시예 번호 21-30; iv) 실시예 번호 31-40; v) 실시예 번호 41-49; vi) 50-58; 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 이온화 방사선으로 추가로 치료되는 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 AXL을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 B-RAF 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 B-RAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 EGFR 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 MER을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐 암종 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 요법은 요법이 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 투여되는 순서에 대한 제한 없이 투여될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 제2 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 추가의 항암제)를 투여하기 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 항암제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 투여에 의해 암을 항유사분열 약물에 대해 감작화시키는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항유사분열 약물은 탁산-기반 화학요법제, 예컨대 도세탁셀이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 적어도 1종의 추가의 항암제에 대한 1차 또는 획득 저항성을 갖는 환자를 치료하기 위해 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
암을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 적어도 1종의 추가의 항암제에 대한 1차 또는 획득 저항성이 발생한 환자를 치료하기 위해 단독요법으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 암에서 적어도 1종의 추가의 항암제에 대한 저항성을 극복하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 암에서 저항성이 발생한 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 적어도 1종의 추가의 항암제에 대한 저항성을 지연시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합되어 사용된다.
본원에 사용된 용어 "저항성"은 암이 표적화 요법 또는 면역요법에 반응하는데 실패하는 임상 시나리오를 지칭한다. 예를 들어, 암의 저항성은, 예를 들어 대상체에서 종양 부담의 증가 속도의 감소, 대상체에서 종양 부담의 감소의 결여, 환자에서 동일한 치료 효과를 달성하는데 요구되는 시간 경과에 따른 치료제의 투여량의 증가, 및 단독요법으로서 치료제의 이전 투여와 동일한 치료 효과를 달성하기 위한 추가의 항암제의 공-투여의 요건에 의해 관찰될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "1차 저항성" (고유 저항성으로도 공지됨)은 암이 표적화 요법 또는 면역요법에 반응하는데 실패하는, 즉 암이 요법에 이전에 노출되지 않았으면서 요법에 저항성인 임상 시나리오를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "획득 저항성"은 암이 초기에 표적화 요법 또는 면역요법에 반응하였지만, 일정 기간 후에 암이 치료에 대한 반응을 정지하는 (예를 들어, 암이 재발하고 진행하는) 임상 시나리오를 지칭한다.
암을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 적어도 1종의 추가의 항암제에 대한 1차 또는 획득 저항성이 발생한 환자를 치료하기 위해 단독요법으로서 사용될 수 있다.
암을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 표적화 치료제) 중 1종 이상에 대한 1차 또는 획득 저항성이 발생한 환자를 치료하기 위해 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합되어 사용될 수 있다.
표적화 치료제는 EGFR, HER2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-Kit 또는 Flt-3 및 암-연관 융합 단백질 키나제, 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 억제제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 억제제는 게피티닙, 에를로티닙 및 나자르티닙을 포함하고 (예를 들어, 미국 특허 번호 10,195,208 및 문헌 [J. Med. Chem. 59(14):6671-6689, 2016] 참조), EGFR/Her2에 대한 억제제는 다코미티닙, 아파티닙, 라파티닙 및 네라티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. c-Met의 억제제는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용될 수 있다. c-MET 억제제는 오나르투주맙, 티반티닙 및 INC-280을 포함한다. FGFR에 대한 억제제는 AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, 루시타닙, 도비티닙, TAS-120, JNJ-42756493 및 데비올347을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. Trk에 대한 억제제는 라로트렉티닙 (LOXO-101) 및 엔트렉티닙 (RXDX-101)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. Abl (또는 Bcr-Abl)에 대한 억제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙 및 포나티닙을 포함하고, Alk (또는 EML4-ALK)에 대한 억제제는 크리조티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이전에 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 아닌 제1 키나제 억제제로 치료된 암을 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 제1 키나제 억제제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 제1 키나제 억제제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 제1 키나제 억제제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 라파티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 PI3Kα 억제제이다. 일부 실시양태에서, PI3Kα 억제제는 알펠리십이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 MEK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙, U0126 또는 PD 325901이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 FGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 ALK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 IGFR1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부암 (예를 들어, 편평 세포 두경부암), 비소세포 폐암, 결장직장암, 식도 편평 세포 암종 또는 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 이전에 EGFR 항체로 치료된 암을 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 EGFR 항체의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 EGFR 항체는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 항체는 세툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 두경부암 또는 비소세포 폐암이다.
일부 실시양태에서, (a) 암이 (예를 들어, 이전에 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 아닌 제1 키나제 억제제로 치료된 암을 갖는 환자 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제를 과다발현하는지 결정하는 단계, 및 (b) (a) 후에, 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 암이 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제를 과다발현하는지 결정하는 단계는 환자로부터 수득된 샘플에 대해 검정을 수행하여 환자가 (예를 들어, 환자 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상, 예를 들어 AXL 및/또는 MER 및/또는 TYRO3 및/또는 c-Met의 비정상적 (예를 들어, 증가된) 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 AXL을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 MER을 과다발현한다. 한 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 TYRO3을 과다발현한다. 한 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 c-Met 키나제를 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 검정은 서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정 및 형광 계내 혼성화 (FISH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 라파티닙이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 PI3Kα 억제제이다. 일부 실시양태에서, PI3Kα 억제제는 알펠리십이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 MEK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙, U0126 또는 PD 325901이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 FGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 ALK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 IGFR1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부암 (예를 들어, 편평 세포 두경부암), 비소세포 폐암, 결장직장암, 식도 편평 세포 암종 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 제1 키나제 억제제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 처방된 키나제 억제제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, (a) 암을 갖고 있으며 이전에 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 아닌 제1 키나제 억제제의 1회 이상의 용량이 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 (예를 들어, 대상체 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) 1종 이상의 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제를 과다발현하는지 결정하는 단계; 및 (b) 대상체에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독요법으로서 또는 이전에 투여된 제1 키나제 억제제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 AXL을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 MER을 과다발현한다. 한 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 TYRO3을 과다발현한다. 한 실시양태에서, 이전에 제1 키나제 억제제로 치료된 암은 c-Met 키나제를 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 라파티닙이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 PI3Kα 억제제이다. 일부 실시양태에서, PI3Kα 억제제는 알펠리십이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 MEK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙, U0126 또는 PD 325901이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 FGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 ALK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제1 키나제 억제제는 IGFR1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부암 (예를 들어, 편평 세포 두경부암), 비소세포 폐암, 결장직장암, 식도 편평 세포 암종 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 제1 키나제 억제제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 처방된 키나제 억제제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다.
암을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 화학요법에 대한 1차 또는 획득 저항성이 발생한 환자를 치료하기 위해 단독요법으로서 사용될 수 있다.
암을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 화학요법제에 대한 1차 또는 획득 저항성이 발생한 환자를 치료하기 위해 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이전에 화학요법제로 치료된 암을 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 화학요법제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 탁산-기반 화학요법 (예를 들어, 도세탁솔), 덱사메타손 및 시타라빈으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 투여된 화학요법제와 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 화학요법제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병 및 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 포함), 비소세포 폐암, 췌장관 선암종, 성상세포종, 폐 선암종, 난소암, 흑색종 및 다형성 교모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 암이 (예를 들어, 이전에 화학요법제로 치료된 암을 갖는 환자 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제를 과다발현하는지 결정하는 단계, 및 (b) (a) 후에, 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 암이 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제를 과다발현하는지 결정하는 단계는 환자로부터 수득된 샘플에 대해 검정을 수행하여 환자가 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제 중 1종 이상, 예를 들어 AXL 및/또는 MER 및/또는 TYRO3 및/또는 c-Met 키나제의 비정상적 발현, 수준 및/또는 활성을 갖는지 여부를 결정하기 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 검정은 서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정 및 형광 계내 혼성화 (FISH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 화학요법제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 탁산-기반 화학요법 (예를 들어, 도세탁셀), 덱사메타손 및 시타라빈으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 투여된 화학요법제와 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 화학요법제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병 및 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 포함), 비소세포 폐암, 췌장관 선암종, 성상세포종, 폐 선암종, 난소암, 흑색종 및 다형성 교모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 암을 갖고 있으며 이전에 화학요법제의 1회 이상의 용량이 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 (예를 들어, 대상체 또는 상이한 대상체에서의 비-암성 조직 또는 세포와 비교하여) 1종 이상의 TAM 키나제 및/또는 c-Met 키나제를 과다발현하는지 결정하는 단계; 및 (b) 대상체에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독요법으로서 또는 이전에 투여된 화학요법제 또는 상이한 화학요법제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이전에 화학요법제로 치료된 암은 AXL을 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 이전에 화학요법제로 치료된 암은 MER을 과다발현한다. 한 실시양태에서, 이전에 화학요법제로 치료된 암은 TYRO3을 과다발현한다. 한 실시양태에서, 이전에 화학요법제로 치료된 암은 c-Met 키나제를 과다발현한다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 화학요법제의 조합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 탁산-기반 화학요법 (예를 들어, 도세탁셀), 덱사메타손 및 시타라빈으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 단일 작용제로서의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 투여된 화학요법제와 조합된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이전에 투여된 화학요법제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병 및 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 포함), 비소세포 폐암, 췌장관 선암종, 성상세포종, 폐 선암종, 난소암, 흑색종 및 다형성 교모세포종으로부터 선택된다.
또한, (i) 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 추가의 항암제)를 포함하며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 제약 조합물; (ii) 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; (iii) 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 암은 TAM-연관 암이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제약 요법을 지칭하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 화학요법제)가 둘 다 단일 조성물 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 화학요법제)가 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되어 그를 필요로 하는 환자에게 가변적 개재 시간 제한 하에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 2종 이상의 화합물의 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
따라서, 또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 항암제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제는 개별 투여량으로서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제는 개별 투여량으로서 임의의 순서로 순차적으로, 연합 치료 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항암제는 조합 투여량으로서 동시에 투여된다.
따라서, 또한, 암의 전이 증상의 억제, 예방, 예방 보조 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암의 전이 증상을 억제하거나, 예방하거나, 예방 보조하거나 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 본원에 기재된 암 중 1종 이상의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역요법을 포함한 추가의 항암제와 조합되어 사용된다.
또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자를 선택하거나, 확인하거나 또는 진단하는 단계, 및 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 선택되거나, 확인되거나 또는 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 또한, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물를 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험의 감소는, 치료 전 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험과 비교될 수 있거나, 또는 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사하거나 동일한 TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 환자 또는 환자 집단과 비교될 수 있다.
어구 "전이가 발생할 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체 또는 환자가 설정 기간에 걸쳐 대상체 또는 환자의 원발성 종양으로부터 원위 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양) (여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함함)이 발생할 위험을 의미한다. 암을 갖는 대상체 또는 환자에서 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
어구 "추가의 전이가 발생할 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 원위 부위에서 1종 이상의 추가의 종양을 갖는 대상체 또는 환자 (여기서 1종 이상의 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함함)가 원발성 종양으로부터 원위에서 1종 이상의 추가의 종양 (여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함함)이 발생할 위험을 의미한다. 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
또한, 세포 (예를 들어, 포유동물 세포)를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 TAM 키나제 활성을 억제하고/거나 c-Met 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관내 접촉이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내 접촉이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내 접촉이며, 여기서 방법은 TAM 키나제 활성 및/또는 c-Met 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포 (예를 들어, 인간 암 세포)이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 TAM-연관 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 c-Met-연관 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 TAM-연관 암 세포 및 c-Met-연관 암 세포 둘 다이다.
일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 시험관내 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 생체내 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 생체외 세포이다.
또한, 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 면역 관용의 감소를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 면역 관용을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 용어 "면역 관용"은, 예를 들어 대조군 (예를 들어, 암을 갖지 않는 유사한 대상체에서의 상응하는 수준)과 비교하여, 대상체에서 (예를 들어, 대상체에서의 고형 종양에서) 항원-제시 세포 (예를 들어, 수지상 세포)에 의한 종양-연관 항원의 프로세싱, 종양 항원-특이적 T 세포에 대한 항원의 제시, 종양 항원-특이적 T 세포의 활성화 및 증식, 및 T-세포 반응의 유지 중 1가지 이상의 감소 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소 또는 본원에 기재된 이러한 범위의 임의의 하위범위의 감소)를 지칭한다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 암 (예를 들어, TAM-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 TAM-연관 암), c-Met-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 c-Met-연관 암) 또는 둘 다)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 예에서, 대상체에서의 면역 관용의 감소는 대상체에서 (예를 들어, 대상체로부터 수득된 혈액을 포함하는 샘플 또는 생검 샘플에서) 골수-유래 억제 세포 (MDSC) (예를 들어, CD33, CD14의 발현 및 낮은 수준의 HLA DR을 특징으로 하는 세포)의 수준이 (예를 들어, 치료 투여 전 (예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 임의의 화합물 또는 임의의 제약 조성물의 투여 전) 대상체에서의 MDSC의 수준과 비교하여) 약 1% 내지 약 99% (예를 들어, 약 1% 내지 약 95%, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 85%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 75%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 65%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 55%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 45%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 35%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 85%, 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 70%, 약 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 99%, 약 10% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 85%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 65%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 55%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 99%, 약 15% 내지 약 95%, 약 15% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 85%, 약 15% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 99%, 약 20% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 65%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 55%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 99%, 약 25% 내지 약 95%, 약 25% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 99%, 약 30% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 99%, 약 35% 내지 약 95%, 약 35% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 99%, 약 40% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 99%, 약 45% 내지 약 95%, 약 45% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 99%, 약 50% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 99%, 약 55% 내지 약 95%, 약 55% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 99%, 약 65% 내지 약 95%, 약 65% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 80%, 약 65% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 99%, 약 75% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 99%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 99%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 99%) 감소하는 것을 관찰함으로써 검출될 수 있다.
일부 예에서, 대상체에서의 면역 관용의 감소는 대상체에서 (예를 들어, 대상체로부터 수득된 혈액을 포함하는 샘플 또는 생검 샘플에서) Treg 세포 (예를 들어, CD4, FOXP3 및 CD25의 발현을 특징으로 하는 세포)의 수준이 (예를 들어, 치료 투여 전 (예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 임의의 화합물 또는 임의의 제약 조성물의 투여 전) 대상체에서의 Treg의 수준과 비교하여) 약 1% 내지 약 99% (또는 본원에 기재된 이러한 범위의 임의의 하위범위) 감소하는 것을 관찰함으로써 검출될 수 있다.
일부 예에서, 대상체에서의 면역 관용의 감소는 대상체에서 (예를 들어, 대상체로부터 수득된 혈액을 포함하는 샘플 또는 생검 샘플에서) CD80/CD86의 감소된 발현을 갖는 수지상 세포의 수준이 (예를 들어, 치료 투여 전 (예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 임의의 화합물 또는 임의의 제약 조성물의 투여 전) 대상체에서의 CD80/CD86의 감소된 발현을 갖는 수지상 세포의 수준과 비교하여) 약 1% 내지 약 99% (또는 본원에 기재된 이러한 범위의 임의의 하위범위) 감소하는 것을 관찰함으로써 검출될 수 있다. MDSC, Treg 및 CD80/CD86의 감소된 발현을 갖는 수지상 세포의 수준을 검출하기 위한 예시적인 방법은 형광-보조 세포 분류 및 면역형광 현미경검사를 포함한다.
또한, 혈관신생의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 혈관신생을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 혈관신생은 종양 혈관신생이고, 대상체는 암 (예를 들어, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 이들 방법은 (예를 들어, 유사한 기간에 걸쳐 위약 또는 상이한 치료가 투여된 유사한 대상체에서의 새로운 혈관의 발생 속도와 비교하여) 새로운 혈관의 발생 속도의 감소 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소 또는 본원에 기재된 이러한 범위의 임의의 하위범위의 감소)를 유발한다. 새로운 혈관의 형성을 검출하기 위한 예시적인 방법은 도플러 초음파 (예를 들어, 컬러 도플러 플로우 이미징), 초음파-가이드 확산 광학 단층촬영, MRI, 관류 CT (기능적 다중-검출기 로우 CT (f-MDCT)로도 불림), 양전자 방출 단층촬영 (PET), 동적 MRI, 동적 감수성 조영 증강 MRI (DSC-MRI) 및 T1-가중 동적 MRI (DCE-MRI)를 포함한다. 새로운 혈관의 형성 (혈관신생)을 검출하는데 사용될 수 있는 비제한적 방법은 문헌 [Jeswani et al., Cancer Imaging 5(1):131-138, 2005]에 기재되어 있다.
또한, 치료제에 대한 저항성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (i) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 제약 조성물 및 (ii) 치료제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 치료제는 화학요법제, PI-3 키나제 억제제, EGFR 억제제, HER2/neu 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, IGF1R 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, 글루코코르티코이드, BRAF 억제제, MEK 억제제, HER4 억제제, MET 억제제, RAF 억제제, Akt 억제제, FTL-3 억제제 및 MAP 키나제 경로 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서 치료제에 대한 저항성을 억제하는 (예를 들어 감소시키는, 예를 들어 1% 내지 약 99% 감소시키거나 또는 본원에 기재된 이러한 범위의 임의의 하위범위로 감소시키는) 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 예에서, c-Met 억제제는 제1형 c-Met 억제제, 예를 들어 크리조티닙, 캅마티닙, NVP-BVU972, AMG 337, 보지티닙, 글루메티닙, 사볼리티닙 또는 테포티닙이다. 이들 방법의 일부 예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물 및 치료제는 대상체에게 실질적으로 동시에 투여된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물 및 치료제는 단일 투여 형태로 제제화된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, (i) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약 염 또는 그의 임의의 제약 조성물은 대상체에게 (ii) 치료제를 투여하기 전에 대상체에게 투여된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, (ii) 치료제는 (i) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약 염 또는 그의 임의의 제약 조성물의 투여 전에 대상체에게 투여된다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 대상체에게 치료제를 투여하기 전에 대상체에게 투여된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 치료제는 대상체에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하기 전에 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료제에 대한 저항성"은 대상체에서 치료제 (예를 들어, 화학요법제, PI-3 키나제 억제제, EGFR 억제제, HER2/neu 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, IGF1R 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, 글루코코르티코이드, BRAF 억제제, MEK 억제제, HER4 억제제, MET 억제제 (예를 들어, 제1형 c-Met 키나제 억제제, 예를 들어 크리조티닙, 캅마티닙 및 NVP-BVU972), RAF 억제제, Akt 억제제, FTL-3 억제제 및 MAP 키나제 경로 억제제)를 사용한 치료에 대한 (예를 들어, 유사한 대상체와 비교하여 또는 보다 이른 시점에서의 치료제에 대한 감수성의 수준과 비교하여) 감소된 또는 저하된 수준의 감수성을 지칭한다. 예를 들어, 대상체에서 치료제에 대한 저항성은 의사에 의해 관찰될 수 있으며, 예를 들어 대상체에서 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 시간 경과에 따라 치료제의 증가하는 투여량이 요구됨을 관찰하거나, 대상체에서 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 시간 경과에 따라 치료제의 증가된 횟수의 용량 및/또는 증가된 빈도의 용량이 요구됨을 관찰하거나, 시간 경과에 따라 동일한 투여량의 치료제를 사용한 치료에 대한 치료 반응의 감소를 관찰하거나, 또는 치료제가 투여된 대상체에서 질환 진행 또는 질환 재발을 관찰할 수 있다.
제약으로서 사용되는 경우, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 치료가 요구되는지 전신 치료가 요구되는지 여부에 따라 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안부 및 점막, 예컨대 비강내, 질 및 직장 전달 포함), 폐 (예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해, 예컨대 네뷸라이저에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 (BID) 투여를 위해 제제화된 투여 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 1일 2회 경구로 투여된다.
또한, 활성 성분으로서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (부형제)와 조합하여 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본원에 제공된 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태의 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서의 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1g), 보다 통상적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 환자를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질 (즉, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물로 구현된다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물로 구현된다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물로 구현된것을 인지할 것이다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg 또는 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 (BID) 투여일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합한 공지되어 있고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험 둘 다가 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측해준다는 것을 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서의 최초 인간 대상 용량 범위설정 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
생물학적 실시예
실시예 A
AXL 효소 검정
인비트로젠(Invitrogen)의 란타스크린(LanthaScreen)™ Eu 키나제 결합 기술을 사용하여 본원에 개시된 화합물을 그의 AXL 키나제 억제 능력에 대해 스크리닝하였다. His-태그부착된 재조합 인간 AXL 세포질 도메인을 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중에서 시험 화합물과 함께 20 nM 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor)® 트레이서 236 (PR9078A), 2 nM 비오티닐화 항-His (카탈로그 번호 M4408) 및 2 nM 유로퓸-표지된 스트렙타비딘 (카탈로그 번호 PV5899)과 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 전형적으로 DMSO 중 3배 연속 희석물로 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 얻었다. 22℃에서 60분 인큐베이션 후, 퍼킨엘머 엔비전 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 반응을 측정하고, 비율측정 방출 계수를 사용하여 대조군 대비 퍼센트 (POC)를 계산하였다. 시험 화합물을 사용하지 않은 경우 100 POC로 결정하고, 효소를 완전히 억제하는 농도의 대조군 화합물을 사용한 경우 0 POC로 결정하였다. POC 값을 4 파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였으며, IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다.
실시예 B
MER 효소 검정
인비트로젠의 란타스크린™ Eu 키나제 결합 기술을 사용하여 본원에 개시된 화합물을 그의 AXL 키나제 억제 능력에 대해 스크리닝하였다. His-태그부착된 재조합 인간 MER 세포질 도메인 (5 nM)을 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중에서 시험 화합물과 함께 20 nM 알렉사-플루오르® 트레이서 236 (PR9078A), 2 nM 비오티닐화 항-His (카탈로그 번호 M4408) 및 2 nM 유로퓸-표지된 스트렙타비딘 (카탈로그 번호 PV5899)과 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 전형적으로 DMSO 중 3배 연속 희석물로 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 얻었다. 22℃에서 60분 인큐베이션 후, 퍼킨엘머 엔비전 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 반응을 측정하고, 비율측정 방출 계수를 사용하여 대조군 대비 퍼센트 (POC)를 계산하였다. 시험 화합물을 사용하지 않은 경우 100 POC로 결정하고, 효소를 완전히 억제하는 농도의 대조군 화합물을 사용한 경우 0 POC로 결정하였다. POC 값을 4 파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였으며, IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다.
실시예 C
TYRO3 효소 검정
인비트로젠의 란타스크린™ Eu 키나제 결합 기술을 사용하여 본원에 개시된 화합물을 그의 TYRO3 키나제 억제 능력에 대해 스크리닝하였다. Carna로부터의 GST-태그부착된 재조합 인간 TYRO3 키나제 도메인 (5 nM; 카탈로그 번호 PR7480A)을 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중에서 시험 화합물과 함께 20 nM 알렉사-플루오르® 트레이서 236 (PR9078A) 및 2 nM 유로퓸-항-GST (카탈로그 번호 A15116)와 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 전형적으로 DMSO 중 3배 연속 희석물로 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 얻었다. 22℃에서 60분 인큐베이션 후, 퍼킨엘머 엔비전 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 반응을 측정하고, 비율측정 방출 계수를 사용하여 대조군 대비 퍼센트 (POC)를 계산하였다. 시험 화합물을 사용하지 않은 경우 100 POC로 결정하고, 효소를 완전히 억제하는 농도의 대조군 화합물을 사용한 경우 0 POC로 결정하였다. POC 값을 4 파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였으며, IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다.
실시예 A, B 및 C의 검정에서 시험된 화합물의 평균 IC50이 표 7에 제시된다.
표 7
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 D.
c-Met 효소 검정
인비트로젠의 란타스크린™ Eu 키나제 결합 기술을 사용하여 야생형 및 돌연변이체 인간 MET 키나제에 대한 화합물 결합의 친화도를 측정하였다. 간략하게, 시그널 켐(Signal Chem)으로부터의 GST-태그부착된 재조합 인간 MET 키나제 도메인 (검정에서의 농도에 대해서는 하기 표 8 참조)을 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 1mM DTT 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중에서 시험 화합물과 함께 50 nM 알렉사-플루오르® 트레이서 236 (인비트로젠 카탈로그 번호 PR9078A) 및 2 nM 유로퓸-항-GST (인비트로젠 카탈로그 번호 A15116)와 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 전형적으로 DMSO 중 3배 연속 희석물로 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 얻었다. 22℃에서 60분 인큐베이션 후, 퍼킨엘머 엔비전 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 반응을 측정하고, 비율측정 방출 계수를 사용하여 대조군 대비 퍼센트 (POC)를 계산하였다. 시험 화합물을 사용하지 않은 경우 100 POC로 결정하고, 효소를 완전히 억제하는 농도의 대조군 화합물을 사용한 경우 0 POC로 결정하였다. POC 값을 4 파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였으며, IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다.
표 8. 결합 검정에서 야생형 및 돌연변이체 MET 키나제의 농도
Figure pct00055
실시예 D의 검정에서 시험된 화합물의 평균 IC50이 표 9에 제시된다.
표 9
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 E
MDR1 LLC-PK1 투과도 검정
MDR1 형질감염된 LLC-PK1 세포를 제조업체의 권장사항에 따라 배양하고 플레이팅하되, 예외로 계대배양 배지는 계대배양 시간을 7일까지 연장시키기 위해 단지 2% 태아 소 혈청만을 함유하였다.
양성 및 음성 대조군 둘 다를 사용하여 검정에서 P-gp 유출의 기능성을 평가하였다. 검정 대조군용 원액 및 시험 물품을 DMSO 중에서 각각 10 및 1 μM의 최종 시험 농도로 제조하였다. 검정에서의 최종 유기 농도는 1%였다. 모든 투여 용액은 LLC-PK1 세포 단층 완전성을 모니터링하기 위해 10 μM 루시퍼 옐로우를 함유하였다.
정단에서 기저측으로의 결정을 위해 (A에서 B), 수송 완충제 중 시험 물품 75 μL를 개별 트랜스웰의 정단측에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우 없이 기저측 배지 250 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 기저측에서 정단으로의 결정을 위해 (B에서 A), 수송 완충제 중 시험 물품 250 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우 없이 수송 완충제 75 μL를 각각의 트랜스웰에 첨가하였다. 모든 시험을 삼중으로 수행하고, 각각의 화합물을 정단에서 기저측으로의 수송 및 기저측에서 정단으로의 수송 둘 다에 대해 시험하였다. 플레이트를 5% CO2 하에 50 rpm 및 37℃에서 랩-라인 인스트루먼츠 타이터 오비탈 진탕기 (VWR, 펜실베니아주 웨스트 체스터) 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 모든 배양 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 배지 50 μL를 각각의 웰의 정단 및 기저측 부분으로부터 제거하고, 2:1 아세토니트릴 (아세토니트릴): H2O, v/v 중 1 μM 라베탈롤 150 μL에 첨가하였다.
플레이트를 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices) (캘리포니아주 서니베일) 제미니 형광계를 사용하여 판독함으로써 425/535 nm의 여기/방출 파장에서 루시퍼 옐로우 농도를 평가하였다. 이들 값은 MDR1-형질감염된 LLC-PK1-형질감염된 세포 단층에 걸쳐 정단에서 기저측으로의 유동에 대해 2% 미만 및 기저측에서 정단으로의 유동에 대해 5% 미만인 것으로 확인된 경우에 허용되었다. 플레이트를 밀봉하고, 각각의 웰의 내용물을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 화합물 농도는 투여 용액과 비교하여 내부 표준물 (라베탈롤)에 대한 화합물의 피크 면적의 비로부터 결정하였다.
LC-MS 분석
LC-MS/MS 시스템은 HTS-PAL 오토샘플러 (립 테크놀로지스(Leap Technologies), 노스캐롤라이나주 카르보로), HP1200 HPLC (애질런트(Agilent), 캘리포니아주 팔로 알토) 및 MDS 사이엑스 4000 Q 트랩 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 캘리포니아주 포스터 시티)으로 구성되었다. 실온에서 C18 칼럼 (키네틱스(Kinetics)®, 50 x 300 mm, 2.6 μm 입자 크기, 페노메넥스(Phenomenex), 캘리포니아주 토런스)을 이동상 A (1% 이소프로필 알콜 및 0.1% 포름산을 함유하는 물) 및 이동상 B (아세토니트릴 중 0.1% 포름산)를 사용하는 구배 조건과 함께 사용하여 분석물 및 내부 표준물의 크로마토그래피 분리를 달성하였다. 단일 주사에 대한 총 실행 시간 (재평형 포함)은 1.2분이었다. 이온 분무 양성 모드를 사용하여 분석물의 질량 분광측정 검출을 달성하였다. 분석물 반응을 각각의 화합물에 대해 고유한 전이의 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 측정하였다 (각각의 시험 물품에 대해 양성자화된 전구체 이온 및 선택된 생성물 이온 및 내부 표준물인 라베탈롤에 대해 m/z 329 내지 m/z 162).
투과 계수 (Papp)는 하기 식으로부터 계산된다:
Papp = [((Cd*V*(1x106))/(t*0.12cm2*C)]
여기서 Cd, V, t 및 C0은 각각 검출된 농도 (μM), 투여측 상의 부피 (mL), 인큐베이션 시간 (초) 및 초기 투여 농도 (μM)이다. Papp에 대한 계산은 각각의 반복실험에 대해 수행한 다음 평균낸 것이다. 화학식 I의 화합물에 대한 투과 계수가 표 E1에 제공된다. 본 검정에서, 투과도가 8 x 10-6 cm/초 초과인 경우 화합물은 높은 투과도를 갖는 것으로 정의되고, 투과도가 2 x 10-6 cm/초 내지 8 x 10-6 cm/초인 경우 화합물은 중간 투과도를 갖는 것으로 정의되고, 투과도가 2 x 10-6 cm/초 미만인 경우 화합물은 낮은 투과도를 갖는 것으로 정의된다.
평균 정단에서 기저측으로의 (A-B) Papp 데이터 및 기저측에서 정단으로의 (B-A) Papp 데이터로부터 유출 비를 계산하였다:
유출 비 = Papp(B-A)/Papp(A-B)
본 검정에서 시험시 화학식 I의 대표적인 화합물에 대한 유출 비가 표 E1에 제시된다. 화학식 IV의 화합물 (실시예 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 및 58)은 화학식 I의 특정 화합물과 비교하여 MDR1 검정에서 더 낮은 유출 비 (즉, 유출 비 ≤ 3.5) 경향을 나타내며, 이는 화학식 IV의 화합물이 이러한 화학식 I의 특정 화합물과 비교하여 증가된 뇌 침투를 가질 것임을 나타낸다.
표 E1
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
N/A = 이용가능하지 않음
합성 실시예
합성 중간체의 합성
제조예 1
5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00072
단계 A: 메틸 5-브로모-4-히드록시니코티네이트 (100 mg, 0.431 mmol) 및 Cs2CO3 (211 mg, 0.646 mmol)을 DMF (2 mL)로 희석하고, 질소 하에 두고, 75℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. MeI (40.4 μL, 0.646 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM/IPA (3:1)로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1% NH4OH를 함유하는 DCM 중 1-10% 메탄올) 상에서 정제하여 메틸 5-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (92 mg, 0.374 mmol, 86.8% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 메틸 5-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (92 mg, 0.37 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (105 mg, 0.75 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol)를 합하고, 디옥산 (1 mL)으로 희석하고, 이어서 Na2CO3 (561 μL, 1.1 mmol, 2.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, pH를 1N HCl에 의해 2로 조정하였다. 혼합물을 DCM/IPA (3:1)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
제조예 2
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00073
단계 A: 메틸 5-브로모-4-히드록시니코티네이트 (1.13 g, 4.87 mmol) 및 Cs2CO3 (1.90 g, 5.84 mmol)을 DMF (20 mL)로 희석하고, 질소 하에 두고, 75℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 2-브로모프로판 (0.686 mL, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 물질을 DCM/IPA (3/1)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 메틸 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.1 g, 4.01 mmol, 82.4% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 메틸 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.5 g, 12.8 mmol)를 디옥산 (65 mL) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (2.32 g, 16.6 mmol) 중에 용해시키고, 2M Na2CO3 (12.8 ml, 25.5 mmol)을 첨가하고, 질소를 5분 동안 버블링하였다. Pd(Ph3P)4 (0.738 g, 0.638 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 1N NaOH (50 mL)에 부었다. 50 mL EtOAc를 첨가하고, 5분 동안 진탕시키고, 상을 분리하였다. 유기 층을 1N NaOH (50 mL)로 다시 추출하였다. 수성 층을 합하고, 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. EtOAc (x2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100% EtOAc) 상에서 정제하여 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2.54 g, 9.23 mmol, 72.3% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
제조예 1에서의 절차에 따라, 하기 합성 중간체를 또한 제조하였다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
제조예 36
5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00079
메틸 5-브로모-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.862 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (193 mg, 1.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (29.9 mg, 0.0259 mmol)를 디옥산 (2 mL)으로 희석하고, 이어서 2.0 M Na2CO3 (1077 μL, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, DCM 및 물로 희석하였다. 물의 pH를 1N HCl에 의해 pH 2로 조정하였다. 층을 분리하고, 수 층을 DCM으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.643 mmol, 74.6% 수율)을 수득하였다.
제조예 37
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00080
단계 A: 톨루엔 (5.29 mL, 15.9 mmol) 중 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (2.0 g, 15.9 mmol)의 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (2.31 mL, 17.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 조 3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (3.06 g, 16.9 mmol, 106% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: EtOH (16.9 mL, 16.9 mmol) 중 3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (3.06 g, 16.9 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (2.43 g, 25.3 mmol)에 이어서 프로판-2-아민 (2.07 mL, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)과 DCM (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 2M HCl에 의해 2로 조정하고, 유기 상을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1N NaOH (25 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.08 g, 5.53 mmol, 32.8% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 C: DCE (27.7 mL, 5.53 mmol) 중 1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.08 g, 5.53 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.48 g, 8.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응은 완료되지 않았고, 이에 따라 추가의 1.5 당량의 NBS를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. DCM (50 mL) 및 1 N NaOH (25 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 1N NaOH (2 x 15 mL)로 추출한 다음, 수성 층을 합하고, DCM (25 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시키고, 유기 상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 (DCM 중 1-10% MeOH) 상에서 정제하여 5-브로모-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.250 g, 0.912 mmol, 16.5% 수율)을 미적색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 5-브로모-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (75 mg, 0.27 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (77 mg, 0.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol)를 1,4-디옥산 (1368 μl, 0.27 mmol)으로 희석하고, 이어서 2.0 M Na2CO3 (410 μL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 상의 pH를 1N NaOH에 의해 pH 12로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 다시 추출하였다. EtOAc를 수성 상에 첨가한 다음, pH를 1N HCl에 의해 pH 2로 조정하였다 (백색 고체가 수성 상으로부터 석출됨). 층을 분리하고, 유기 층을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.063 g, 0.19 mmol, 70% 수율)을 수득하였다.
제조예 37에서의 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다.
Figure pct00081
제조예 42
5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00082
단계 A: 4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (150 mg, 0.775 mmol)을 클로로벤젠으로 희석하고, 이어서 2-브로모-5-히드록시피리딘 (148 mg, 0.852 mmol) 및 DMAP (9.46 mg, 0.0775 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 두고, 110℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 일부 물질이 용액으로부터 석출되었으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용액으로부터 석출된 고체 및 농축된 유기 층으로부터의 물질을 합하고, 실리카 겔 (2-8% 메탄올/DCM) 상에서 정제하여 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린 (150 mg, 0.453 mmol, 58.5% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린 (150 mg, 0.453 mmol)을 THF (2 mL)로 희석하고, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (23.4 mg, 0.0226 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (15.9 mg, 0.0453 mmol) 및 THF 중 1M LiHMDS (1132 μL, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 물에 붓고, DCM으로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1-10% 메탄올/DCM) 상에서 정제하여 5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민 (90 mg, 0.337 mmol, 74.3% 수율)을 수득하였다.
제조예 42에서의 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure pct00083
제조예 47
5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민
Figure pct00084
단계 A: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (0.250 g, 1.12 mmol), 2-(5-히드록시-2-피리미디닐)이미도디탄산 1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 (0.383 g, 1.23 mmol) 및 DMAP (0.0068 g, 0.056 mmol)의 혼합물을 클로로벤젠 (2.8 mL, 1.12 mmol) 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 및 DCM (25 mL)으로 희석한 다음, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 이미도디탄산,2-[5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-피리미디닐]-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 (0.557 g, 1.12 mmol, 100.0% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 이미도디탄산,2-[5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-피리미디닐]-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 (557 mg, 1.12 mmol)를 DCM (2.8 mL) 중에 용해시키고, TFA (2.8 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민 (130 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
제조예 48
5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00085
단계 A: 4-(3-((4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)모르폴린 (0.509 g, 1.50 mmol), 2-브로모-5-히드록시피리딘 (0.288 g, 1.65 mmol) 및 DMAP (0.00918 g, 0.0751 mmol)의 혼합물에 클로로벤젠 (3.7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 4-(3-((4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)모르폴린 (0.350 g, 0.738 mmol, 49.1% 수율)을 미황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: THF (1.2 mL) 중 4-(3-((4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)모르폴린 (0.300 g, 0.632 mmol)의 용액에 THF 중 1M LHMDS (1.90 mL, 1.90 mmol)에 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0290 g, 0.0316 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.0222 g, 0.0632 mmol)을 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl (2 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체 Na2CO3을 천천히 첨가하여 pH를 >8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중 1-10% MeOH) 상에서 정제하여 5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민 (0.106 g, 0.258 mmol, 40.8% 수율)을 수득하였다.
제조예 49
4-((6-아미노피리딘-3-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00086
단계 A: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.500 g, 2.01 mmol), 2-브로모-5-히드록시피리딘 (0.385 g, 2.21 mmol) 및 DMAP (0.0123 g, 0.101 mmol)의 혼합물에 클로로벤젠 (4.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 mL 냉수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 물 (50 mL) 중에 슬러리화하고, pH를 1N NaOH에 의해 12로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.130 g, 0.337 mmol, 16.7% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 디옥산 (1.1 mL) 중 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.088 g, 0.23 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (0.080 g, 0.68 mmol), Pd2(dba)3 (0.021 g, 0.023 mmol), XPHOS (0.022 g, 0.046 mmol) 및 Cs2CO3 (0.15 g, 0.46 mmol)의 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 환원시키고, 생성된 오일을 5 mL DCM 중에 현탁시켰다. TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 환원시킨 다음, 25 mL DCM 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 (3 x 50 mL), 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중 1-10% MeOH) 상에서 정제하여 4-((6-아미노피리딘-3-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.032 g, 0.099 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 50
6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00087
단계 A: 2-클로로-5-니트로피리딘 (680 mg, 4.29 mmol), 6,7-디메톡시퀴놀린-4-올 (800 mg, 3.90 mmol) 및 Cs2CO3 (1397 mg, 4.29 mmol)을 ACN (10 mL)으로 희석하였다. 반응물을 질소 하에 두고, 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 최소량의 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 30-100% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린 (300 mg, 0.917 mmol, 23.5% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린 (46 mg, 0.14 mmol)을 THF (1 mL)로 희석하고, 이어서 아연 (46 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 포화 염화암모늄 (500 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민 (30 mg, 0.10 mmol, 72% 수율)을 수득하였다.
제조예 51
5-((6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00088
단계 A: 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (0.500 g, 1.94 mmol), 메틸보론산 (0.116 g, 1.94 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.112 g, 0.0969 mmol)의 혼합물을 디옥산 (9.7 mL)으로 희석하고, 이어서 2M Na2CO3 (2.91 mL, 5.81 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 추가의 메틸보론산 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 두번째 밤에 걸쳐 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 냉수 (50 mL)에 첨가하였다. 생성된 고체를 DCM (50 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산 중 0-100% EtOAc) 상에서 정제하여 4-클로로-6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린 (0.178 g, 0.749 mmol, 38.7% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 클로로벤젠 (1.2 mL) 중 4-클로로-6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린 (0.144 g, 0.606 mmol), 2-브로모-5-히드록시피리딘 (0.116 g, 0.666 mmol) 및 DMAP (0.00370 g, 0.0303 mmol)의 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)과 DCM (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린 (0.220 g, 0.586 mmol, 96.8% 수율)을 수득하였다.
단계 C: THF (1.2 mL) 중 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린 (0.220 g, 0.586 mmol)의 용액에 THF 중 1M LHMDS (1.76 mL, 1.76 mmol)에 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.0268 g, 0.0293 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.0205 g, 0.0586 mmol)을 Ar 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 Na2CO3의 느린 첨가로 중화시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 DCM (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중 1-10% MeOH) 상에서 정제하여 5-((6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민 (0.102 g, 0.328 mmol, 55.9% 수율)을 수득하였다.
합성 실시예의 제조
실시예 1
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00089
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (제조예 2; 25 mg, 0.092 mmol), HATU (45 mg, 0.12 mmol) 및 5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리딘아민 (APAC 파마슈티칼, 카탈로그 번호 663886; 25 mg, 0.084 mmol)을 DMF (500 μL)로 희석하고, 이어서 DIEA (44 μL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/DCM (1% NH4OH)으로 용리시키면서 정제하여 N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.036 mmol, 43% 수율)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 555.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.33 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d, 6H).
실시예 2
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00090
5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리딘아민 (25 mg, 0.084 mmol), HATU (45 mg, 0.12 mmol) 및 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (제조예 1; 23 mg, 0.092 mmol)을 합하고, DMF (500 μL)로 희석하고, 이어서 DIEA (44 μL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10% 메탄올/DCM (1% NH4OH)) 상에서 정제하여 N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (32 mg, 0.061 mmol, 72% 수율)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 527.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.23 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.90 (s, 3H).
실시예 3
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00091
5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리딘아민 (16 mg, 0.054 mmol), 1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (제조예 3; 15 mg, 0.059 mmol) 및 HATU (29 mg, 0.075 mmol)를 합하고, DMF (500 μL)로 희석하고, 이어서 DIEA (28 μL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 (10% 메탄올/DCM (1% NH4OH)) 상에서 정제하여 N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (16 mg, 0.030 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 541.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.60 (t, 3H).
실시예 4
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00092
5-(2,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (제조예 4; 27 mg, 0.092 mmol), HATU (45 mg, 0.12 mmol) 및 5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리딘아민 (25 mg, 0.084 mmol)을 DMF (500 μL)로 희석하고, 이어서 DIEA (44 μL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 (10% 메탄올/DCM (1% NH4OH)) 상에서 정제하여 5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (22 mg, 0.038 mmol, 46% 수율)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 573.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.18 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 1.61 (d, 6H).
상기 절차에 따라, 실시예 5-53의 화합물을 또한 합성하였다.
실시예 5
Figure pct00093
5-(4-클로로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 571.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.46-7.40 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 6
Figure pct00094
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 573.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.24 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22, (m, 1H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 7
Figure pct00095
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 571.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.26 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 8
Figure pct00096
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 611.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.03 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H).
실시예 9
Figure pct00097
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 585.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 10
Figure pct00098
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 555.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) 13.26 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (육중선, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11
Figure pct00099
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 569.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.26 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 12
Figure pct00100
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 597.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.47 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 8H), 3.45 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.01 (m, 2H).
실시예 13
Figure pct00101
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 616.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.05 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
실시예 14
Figure pct00102
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 642.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.06 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
실시예 15
Figure pct00103
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 658.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.49 (m, 2H).
실시예 16
Figure pct00104
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1-(펜탄-3-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 601.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 17
Figure pct00105
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(헵탄-4-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 629.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.88 (오중선, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.39-1.25 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 18
Figure pct00106
5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 589.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.11 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 19
Figure pct00107
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 569.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 20
Figure pct00108
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 585.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 21
Figure pct00109
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 589.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.23 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (8, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 22
Figure pct00110
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 584.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
실시예 23
Figure pct00111
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 598.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.17 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
실시예 24
Figure pct00112
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 616.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 10.2, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
실시예 25
Figure pct00113
5-(4-클로로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 614.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.15 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
실시예 26
Figure pct00114
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 513.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 6H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 6H).
실시예 27
Figure pct00115
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 569.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 28
Figure pct00116
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 587.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 29
Figure pct00117
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 583.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 30
Figure pct00118
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 567.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.39 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 31
Figure pct00119
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 585.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.79 (dd, j = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 32
Figure pct00120
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 585.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.30 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 33
Figure pct00121
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 539.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 34
Figure pct00122
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소펜틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 583.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.26 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 35
Figure pct00123
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소펜틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 601.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 36
Figure pct00124
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소펜틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 601.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J - 2.1, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 37
Figure pct00125
5-(4-클로로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소펜틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 599.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.24 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 38
Figure pct00126
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,6-디이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 597.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 39
Figure pct00127
1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 511.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-.752 (m, 5H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 40
Figure pct00128
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 525.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 41
Figure pct00129
5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 497.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.23 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
실시예 42
Figure pct00130
5-(4-클로로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 600.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.26 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).
실시예 43
Figure pct00131
5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-
질량 스펙트럼: m/z = 602.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.22 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).
실시예 44
Figure pct00132
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 602.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.16 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 45
Figure pct00133
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 569.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06, (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 46
Figure pct00134
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 584.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 8H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).
실시예 47
Figure pct00135
1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 554.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).
실시예 48
Figure pct00136
N-(5-((7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 557.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 49
Figure pct00137
N-(5-((7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 543.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.32 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 50
Figure pct00138
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-N-(5-((7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 579.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.33 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 51
Figure pct00139
N-(5-((6-에톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 539.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.30 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 52
Figure pct00140
N-(5-((7-에톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 539.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.30 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 53
Figure pct00141
N-(5-((6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
질량 스펙트럼: m/z = 569.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.42 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.48 (s,1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),2.46 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 54
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00142
DMF (0.8 mL) 중 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민 (제조예 47; 0.025 g, 0.0838 mmol), 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (제조예 2; 0.0346 g, 0.126 mmol), DIEA (0.0439 mL, 0.251 mmol) 및 HATU (0.0637 g, 0.168 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DIEA (2 당량) 및 HATU (1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 4일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 3:2 ACN:물 (2% TFA 첨가제 함유)의 용액 3 mL 중에 현탁시킨 다음, C18 칼럼 (5-95% ACN:물 (0.1% TFA 첨가제 함유) 구배) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.0134 g, 0.0241 mmol, 28.8% 수율)를 미황색빛 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 556.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.64 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 55
Figure pct00143
N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 54의 절차에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 570.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.64 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 56
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00144
DMF (0.8 mL) 중 5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민 (제조예 48; 0.035 g, 0.0853 mmol), 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (제조예 2; 0.0352 g, 0.128 mmol), DIEA (0.0447 mL, 0.256 mmol) 및 HATU (0.0648 g, 0.171 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 교반하면서 냉수 (30 mL)에 첨가하였으며, 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (15 mL)로 세척한 다음, 공기 건조시켰다. 고체를 3:2 ACN:물 (2% TFA 첨가제 함유)의 용액 3 mL 중에 현탁시키고, 정제용 HPLC 칼럼 (5%에서 >95% ACN:물 (0.1% TFA 첨가제 함유) 구배)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 처리한 다음, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하여 생성물을 유리 염기 형태로 수득하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.0111 g, 0.0166 mmol, 19.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 668.3 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 57
Figure pct00145
N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 580.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 58
Figure pct00146
N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 555.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J =-5.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
약어:
Figure pct00147
예시적인 실시양태
실시양태 1. 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 1A. 실시예 번호 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 또는 58의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 2. (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 3. 요법에 사용하기 위한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 4. 실시양태 2 또는 실시양태 3에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 5. (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 6. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 7. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙 및 엔코라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 8. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 9. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 엔코라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 10. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 셀루메티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 11. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 소라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 12. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 트라메티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 13. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 베무라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 14. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 EGFR 억제제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 15. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 16. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 17. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 에를로티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 18. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 라파티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 19. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 게피티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 20. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 체크포인트 억제제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 21. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 22. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 23. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 24. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 25. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 26. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 27. 실시양태 2 또는 실시양태 3 또는 실시양태 5에 있어서, 추가의 치료제가 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 28. (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 28. (a) 실시예 번호 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조합물.
실시양태 29. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 29A. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물.
실시양태 30. 실시양태 28 또는 실시양태 29에 있어서, 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로 제제화되며, 여기서 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 30A. 실시양태 28A 또는 실시양태 29A에 있어서, 실시예 번호 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 1, 4, 5, 16, 18, 19, 21, 28, 30, 31, 33, 35, 39, 41, 48, 49, 51, 52, 57 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 31. (a) 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 7, 18, 19, 20, 27, 28, 29, 32, 33, 44, 46, 48, 55, 56 또는 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 32. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 33. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙 및 엔코라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 34. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 35. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 엔코라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 36. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 셀루메티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 37. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 소라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 38. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 트라메티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 39. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 베무라페닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 40. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 EGFR 억제제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 41. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 42. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 43. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 에를로티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 44. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 라파티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 45. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 게피티닙인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 46. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 체크포인트 억제제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 47. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 48. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 49. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 50. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 51. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 52. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 53. 실시양태 28 또는 28A 또는 실시양태 29 또는 29B 또는 실시양태 31에 있어서, 추가의 치료제가 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 54. (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 55. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 56. 실시양태 54 또는 실시양태 55에 있어서, 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 57. (a) 실시예 번호 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 58. 실시양태 54 또는 실시양태 55 또는 실시양태 57에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 59. 실시양태 54 또는 실시양태 55 또는 실시양태 57에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 60. (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 61. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 62. 실시양태 60 또는 실시양태 61에 있어서, 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 63. (a) 실시예 번호 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 64. 실시양태 60 또는 실시양태 61 또는 실시양태 63에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 65. 실시양태 60 또는 실시양태 61 또는 실시양태 63에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 66. (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 67. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 68. 실시양태 66 또는 실시양태 67에 있어서, 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 69. (a) 실시예 번호 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 70. 실시양태 66 또는 실시양태 67 또는 실시양태 69에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 71. 실시양태 66 또는 실시양태 67 또는 실시양태 70에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 72. (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 73. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 74. 실시양태 72 또는 실시양태 73에 있어서, 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 75. (a) 실시예 번호 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 76. 실시양태 73 또는 실시양태 74 또는 실시양태 75에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 77. 실시양태 73 또는 실시양태 74 또는 실시양태 76에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 78. (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 79. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 80. 실시양태 78 또는 실시양태 79에 있어서, 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 81. (a) 실시예 번호 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 82. 실시양태 78 또는 실시양태 79 또는 실시양태 81에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 83. 실시양태 78 또는 실시양태 79 또는 실시양태 81에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 84. (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 85. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 86. 실시양태 84 또는 실시양태 85에 있어서, 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 87. (a) 실시예 번호 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 88. 실시양태 84 또는 실시양태 85 또는 실시양태 87에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 89. 실시양태 84 또는 실시양태 85 또는 실시양태 87에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 90. (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 91. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 92. 실시양태 90 또는 실시양태 91에 있어서, 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 93. (a) 실시예 번호 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 94. 실시양태 90 또는 실시양태 91 또는 실시양태 93에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 95. 실시양태 90 또는 실시양태 91 또는 실시양태 93에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 96. (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 97. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 98. 실시양태 96 또는 실시양태 97에 있어서, 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 99. (a) 실시예 번호 20의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 100. 실시양태 96 또는 실시양태 97 또는 실시양태 99에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 101. 실시양태 96 또는 실시양태 97 또는 실시양태 99에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 102. (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 103. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 104. 실시양태 102 또는 실시양태 103에 있어서, 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 105. (a) 실시예 번호 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 106. 실시양태 102 또는 실시양태 103 또는 실시양태 105에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 107. 실시양태 102 또는 실시양태 103 또는 실시양태 105에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 108. (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 109. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 110. 실시양태 108 또는 실시양태 109에 있어서, 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 111. (a) 실시예 번호 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 112. 실시양태 108 또는 실시양태 109 또는 실시양태 111에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 113. 실시양태 108 또는 실시양태 109 또는 실시양태 111에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 114. (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 115. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 116. 실시양태 114 또는 실시양태 115에 있어서, 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 117. (a) 실시예 번호 29의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 118. 실시양태 114 또는 실시양태 115 또는 실시양태 117에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 119. 실시양태 114 또는 실시양태 115 또는 실시양태 117에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 120. (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 121. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 122. 실시양태 120 또는 실시양태 121에 있어서, 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 123. (a) 실시예 번호 32의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 124. 실시양태 120 또는 실시양태 121 또는 실시양태 123에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 125. 실시양태 120 또는 실시양태 121 또는 실시양태 123에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 126. (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 127. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 128. 실시양태 126 또는 실시양태 127에 있어서, 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 129. (a) 실시예 번호 33의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 130. 실시양태 126 또는 실시양태 127 또는 실시양태 129에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 131. 실시양태 126 또는 실시양태 127 또는 실시양태 129에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 132. (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 133. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 134. 실시양태 132 또는 실시양태 133에 있어서, 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 135. (a) 실시예 번호 44의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 136. 실시양태 132 또는 실시양태 133 또는 실시양태 135에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 137. 실시양태 132 또는 실시양태 133 또는 실시양태 135에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 138. (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 139. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 140. 실시양태 138 또는 실시양태 139에 있어서, 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 141. (a) 실시예 번호 46의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 142. 실시양태 138 또는 실시양태 139 또는 실시양태 141에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 143. 실시양태 138 또는 실시양태 139 또는 실시양태 141에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 144. (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 145. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 146. 실시양태 144 또는 실시양태 145에 있어서, 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 147. (a) 실시예 번호 48의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 148. 실시양태 144 또는 실시양태 145 또는 실시양태 147에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 149. 실시양태 144 또는 실시양태 145 또는 실시양태 147에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 150. (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 151. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 152. 실시양태 150 또는 실시양태 151에 있어서, 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 153. (a) 실시예 번호 55의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 154. 실시양태 150 또는 실시양태 151 또는 실시양태 153에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 155. 실시양태 150 또는 실시양태 151 또는 실시양태 153에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 156. (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 157. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 158. 실시양태 156 또는 실시양태 157에 있어서, 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 159. (a) 실시예 번호 56의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 160. 실시양태 156 또는 실시양태 157 또는 실시양태 159에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 161. 실시양태 156 또는 실시양태 157 또는 실시양태 159에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 162. (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 163. 요법에 사용하기 위한 (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 164. 실시양태 162 또는 실시양태 163에 있어서, 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제가 요법에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되며, 여기서 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제의 양은 함께 치료상 유효한 것인 제약 조합물.
실시양태 165. (a) 실시예 번호 58의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 166. 실시양태 162 또는 실시양태 163 또는 실시양태 165에 있어서, 추가의 치료제가 항암제인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
실시양태 167. 실시양태 162 또는 실시양태 163 또는 실시양태 165에 있어서, 추가의 치료제가 비니메티닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 세툭시맙 또는 그의 바이오시밀러, 파니투무맙 또는 그의 바이오시밀러, 에를로티닙, 라파티닙, 게피티닙, 니볼루맙 또는 그의 바이오시밀러, 펨브롤리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 세미플리맙 또는 그의 바이오시밀러, 피딜리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아테졸리주맙 또는 그의 바이오시밀러, 아벨루맙 또는 그의 바이오시밀러, 및 두르발루맙 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물 또는 제약 조성물.
SEQUENCE LISTING <110> Array BioPharma Inc. Cook, Adam Hinklin, Ronald Jay McNulty, Oren T. <120> QUINOLINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TAM AND MET KINASES <130> PC40221A <150> US 62/787,965 <151> 2019-01-03 <150> US 62/858,819 <151> 2019-06-07 <150> US 62/947,720 <151> 2019-12-13 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1 aagctctttc tttctctctg tt 22 <210> 2 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 2 accgagctac ttttccagaa ggtatatt 28 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 3 cccatgatag ccgtctttaa 20 <210> 4 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 4 ctttctctct g 11 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 5 ttctctctgt tttaagatc 19 <210> 6 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 6 ctttctctct gt 12

Claims (49)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00148

    여기서
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
    hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
    R3은 수소, C1-C7 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 히드록시C1-C6 알킬-, RaRbNC(=O)C1-C6 알킬- 또는 (RcRdN)C1-C6 알킬-이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 고리 질소 원자를 갖고 임의로 O 및 N으로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6은 수소 또는 CN이고;
    R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00149

    여기서
    X1은 N이고 X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고 X2는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 (hetCyc1)C1-C6 알콕시-이고;
    hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
    R3은 C1-C7 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6은 수소 또는 CN이고;
    R7은 C1-C3 알킬이다.
  3. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00150

    여기서
    X1은 N이고 X2는 CH이거나, 또는 X1은 CH이고 X2는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고;
    R3은 C1-C6 알킬이고;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6은 수소 또는 CN이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R2가 메톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R2가 에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R1이 메톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제12항에 있어서, R1이 에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 5-(4-클로로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 5-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1-(펜탄-3-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소펜틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, 1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 5-(4-플루오로페닐)-N-(5-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, N-(5-((7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, N-(5-((7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, N-(5-((6-에톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, N-(5-((7-에톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항에 있어서, N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  38. 하기 화학식을 갖는 화합물을
    Figure pct00151

    (여기서 R1, R2, R6, R7, X1, X2 및 X3은 제1항에 정의된 바와 같음)
    하기 화학식을 갖는 화합물과
    Figure pct00152

    (여기서 R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같음)
    1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 아민 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  39. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제37항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  40. TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제37항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TAM-연관 암, c-Met-연관 암 또는 둘 다를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법이 면역 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 화학요법, 방사선 및 수술로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 항암제가 화학요법제, PI-3 키나제 억제제, EGFR 억제제, HER2/neu 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, IGF1R 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, 글루코코르티코이드, BRAF 억제제, MEK 억제제, HER4 억제제, MET 억제제, RAF 억제제, Akt 억제제, FTL-3 억제제 및 MAP 키나제 경로 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, TAM-연관 암이 위장 기질 종양 (GIST), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 만성 골수성 백혈병 (B-CLL), 폐암, 교모세포종, 유방암, 결장직장암, 위암, 신경교종, 췌장암, 식도암, 외투 세포 림프종, 흑색종, 편평 세포 피부암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암, 구강 편평 세포 암종, 갑상선암, 방광암, 신암, 슈반세포종, 중피종, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 적백혈병, 결장암, 간암, 신세포 암종, 뇌하수체 선종, 요로암, 신장암, 결장암, 두경부암, 뇌암 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  45. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, TAM-연관 암이 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 폐암, 흑색종, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 슈반세포종, 췌장암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  46. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, TAM-연관 암이 위장 기질 종양 (GIST), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 만성 골수성 백혈병 (B-CLL), 폐암, 교모세포종, 유방암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 전립선암, 식도암, 흑색종, 편평 세포 피부암, 자궁내막암, 난소암, 구강 편평 세포 암종, 갑상선암, 방광암, 신암, 슈반세포종, 중피종, 골육종, 적백혈병, 결장암, 간암, 신세포 암종, 신장암, 비소세포 폐암 및 삼중-음성 전이성 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  47. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, TAM-연관 암이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), B-세포 만성 골수성 백혈병 (B-CLL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), 폐암, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 슈반세포종, 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 췌장암, 유방암, 위암, 뇌하수체 선종, 요로암, 신장암, 간암, 결장암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  48. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, c-Met-연관 암이 위장암 (GI), 위암, 결장직장 선암종, 결장직장 암종 (CRC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 간세포성 암종 (HCC), 유전성 유두상 신세포 암종 (HPRC), 유두상 신세포 암종, 흑색종, 위 선암종, 충수 선암종, 십이지장 선암종, 췌장 선암종, 폐 선암종, 갑상선 유두상 암종, 갑상선 수질성 암종, 유잉 육종, 전립선 선암종, 두경부 및 자궁경부의 편평 세포 암종, 신세포 암종, 크롬친화세포종 및 복합 크롬친화세포종, 난소 장액성 암종, 난소 투명 세포 암종, 난소 혼합 암종, 복막 장액성 암종, 유방 관 선암종, 자궁 평활근육종, 자궁 자궁내막양 선암종, 자궁 악성 혼합 뮐러 종양, 교모세포종, 역형성 신경교종, 핍지교종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 직장의 편평 세포 암종, 타액선 암종, 심장 혈관육종, 위장 기질 종양, 침습성 흉선종 및 방추상 육종의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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