JP7337133B2 - ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物 - Google Patents

ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7337133B2
JP7337133B2 JP2021177253A JP2021177253A JP7337133B2 JP 7337133 B2 JP7337133 B2 JP 7337133B2 JP 2021177253 A JP2021177253 A JP 2021177253A JP 2021177253 A JP2021177253 A JP 2021177253A JP 7337133 B2 JP7337133 B2 JP 7337133B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrazolo
carboxamide
oxy
amino
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021177253A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022009720A (ja
Inventor
ジェイ ヒンクリン ロナルド
アレン シェリー
バーバー パトリック
クック アダム
ダルケイ ジョシュア
ガウディーノ ジョン
レアード エレン
ティー．マックナルティ オーレン
ザオ キアン
Original Assignee
アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド filed Critical アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド
Publication of JP2022009720A publication Critical patent/JP2022009720A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7337133B2 publication Critical patent/JP7337133B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月３０日出願の米国特許仮出願第６２／７２４，８２９号、および２０１９年６月７日出願の同第６２／８５８，６８６号の優先権を請求し、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書では、ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの新規の阻害薬、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を作製するためのプロセス、ならびに治療における当該化合物の使用を提供する。より詳細には、本明細書では、ＴＡＭキナーゼ阻害薬またはＭＥＴキナーゼ阻害薬で処置することができる疾患の処置および予防において有用なピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物を提供する。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境からのシグナルを細胞質および核に伝えて、生存、成長、増殖、分化、接着および遊走などの細胞事象を制御する細胞表面タンパク質である。
ＴＡＭサブファミリーは、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭｅｒを含む３種のＴＲＫからなる（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインにより特徴づけられる。ＴＡＭキナーゼでは、２種のリガンド、すなわち、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）およびプロテインＳ（ＰＲＯＳ１）が同定されている。ＧＡＳ６は３種すべてのＴＡＭキナーゼに結合し、それらを活性化し得るが、ＰＲＯＳ１はＭｅｒおよびＴＹＲＯ３のためのリガンドである（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５）。
ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、ＪＴＫ１１およびＴＹＲＯ７としても公知）は元々、慢性骨髄性白血病の患者のＤＮＡ由来のトランスフォーミング遺伝子として同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１、５０１６～５０３１；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、続いてＡＸＬチロシンキナーゼの自己リン酸化および活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ、ＰＬＣ－ＰＫＣを含むいくつかの下流のシグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １３、２１４１～２１４８；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。
ＭＥＲ（ＭＥＲＴＫ、ＥＹＫ、ＲＹＫ、ＲＰ３８、ＮＹＫおよびＴＹＲＯ１２としても公知）は元々、リンパ芽球系発現ライブラリからのリンタンパク質として同定された（Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０、２３４９～２３５９；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＧＡＳ６およびＰＲＯＳ１は両方とも、Ｍｅｒに結合し、Ｍｅｒキナーゼのリン酸化および活性化を誘導し得る（Ｌｅｗら、２０１４）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲ活性化は、ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＲａｆ－ＭＡＰＫを含む下流のシグナル伝達経路も運搬する（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。
ＴＹＲＯ３（ＤＴＫ、ＳＫＹ、ＲＳＥ、ＢＲＴ、ＴＩＦ、ＥＴＫ２としても公知）は元々、ＰＣＲをベースとするクローニング研究を介して同定された（Ｌａｉら、Ｎｅｕｒｏｎ ６、６９１～７０、１９９１；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。リガンドであるＧＡＳ６およびＰＲＯＳ１は両方とも、ＴＹＲＯ３に結合し、それを活性化し得る。ＴＹＲＯ３活性化の下流のシグナル伝達経路は、ＴＡＭ ＲＴＫの中でもほとんど研究されていないが、ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＲａｆ－ＭＡＰＫ経路の両方が関与しているようである（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００、３５～８３）。ＡＸＬ、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３は、がん細胞において過剰発現されることが見い出されている。
ＭＥＴファミリーには、間葉－上皮転換因子（ｃ－Ｍｅｔ）、様々な上皮細胞の表面上に発現されるシングルパスチロシンキナーゼ受容体が含まれ、そのリガンドは、肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）である（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ ３４２：４４０～４４３、１９８９）。ＨＦＧのｃ－Ｍｅｔへの結合が、胚形成および正常な細胞での創傷治癒を媒介する一連の細胞内シグナルを開始する（Ｏｒｇａｎ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．３（１ Ｓｕｐｐｌｙ）：Ｓ７～Ｓ１９、２０１１）。しかしながら、がん細胞では、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子突然変異、過剰発現、および増殖に密接に関連する異常なＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ軸活性化が、例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＳＲＣ、およびＷｎｔ／β－カテニンシグナル経路を刺激することにより、腫瘍の発生および進行を促進する（Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １７：４５、２０１８；Ｍｉｚｕｎｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：８８８～９１９、２０１３）。上述のｃ－Ｍｅｔ依存性シグナル伝達経路の構成的活性化は、例えば、血液供給へのアクセスを可能にし、かつ組織から解離する能力を与えることにより、正常細胞に対する競合的増殖の優位性をがん細胞に与え、転移の可能性を増大させる（Ｃｏｍｏｇｌｉｏら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．７：５０４～５１６、２００８；Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：９１５～９２５、２００３）。
したがって、当技術分野では、がんの処置においてＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼを調節するための化合物およびその使用方法が必要とされている。
本明細書では、式Ｉの化合物：
Figure 0007337133000001
 ならびにその立体異性体、互変異性体および薬学的に許容できる塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｘ１およびＧは、本明細書において定義するとおりである］を提供する。
本明細書では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる希釈剤または担体との混合物で含む医薬組成物も提供する。
本明細書では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。
本明細書では、そのような処置を必要とする患者において、がんを処置する、および／または特定のがんと関連する転移を阻害する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、治療において使用するための、本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物も提供する。
本明細書では、がんの処置および／または特定のがんと関連する転移の阻害において使用するための、本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物も提供する。
本明細書では、ＴＡＭキナーゼ活性の阻害において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。
本明細書では、がんなどのＴＡＭ関連疾患または障害の処置において使用するための本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物も提供する。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質（例えば、ＴＭＥＭ８７Ｂのアミノ酸１～５５およびＭＥＲＴＫのアミノ酸４３３～１０００）またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有するがんである。
本明細書では、がんの処置および／または特定のがんと関連する転移の阻害のための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。
本明細書では、ＴＡＭキナーゼ活性を阻害するための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。
本明細書では、がんなどのＴＡＭ関連疾患または障害を処置するための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。
本明細書では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せも提供する。本明細書では、治療で使用するための（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せも提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬を、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化し、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量は、ともに治療上有効である。本明細書では、そのような組合せを含む医薬組成物も提供する。本明細書では、そのような組合せを、同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品も提供する。
一実施形態では、追加の治療薬は、抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）である。したがって、本明細書では、それを必要とする患者において、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん）を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を含み、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療が、がんを処置するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、医薬組合せを提供する。
本明細書では、それを必要とする患者において、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん）を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）とを含み、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療が、がんを処置するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量は、ともにがんの処置において有効である、医薬組合せも提供する。本明細書では、そのような組合せを含む医薬組成物も提供する。本明細書では、がんを処置するための医薬を調製するためのそのような組合せの使用も提供する。本明細書では、そのような組合せを、同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品、およびそれを必要とする患者において、がんを処置する方法も提供する。
また、がんを有する個体を処置する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を別の抗がん薬（例えば、対象が以前に抵抗性を発生させている別の抗がん薬、例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）の投与前、その間、またはその後に投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）患者を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、（ａ）ＴＡＭ関連がんを有する患者を同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させる方法であって、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有する患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させる方法であって、（ａ）患者がＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者のために選択するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者がＴＡＭ関連がんを有すると同定するステップと、（ｂ）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、ＴＡＭ関連がんを有すると同定されている患者のために選択するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者に追加の抗がん薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者からのがん細胞においてＴＡＭキナーゼの発現および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者のために選択するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、対象からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼの発現および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
また、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断され、かつ１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を以前に投与された患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼの発現および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法を提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、がんを有すると同定または診断され、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を以前に投与されたことがあり、かつＴＡＭキナーゼの発現および／または活性が増大しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼの発現および／または活性が上昇していると同定または診断された患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）１つまたは複数の用量の追加の抗がん薬を以前に投与されたことがあり、かつＴＡＭキナーゼの発現および／または活性が増大しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている、がんを有すると同定または診断されている患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量のＴＡＭキナーゼ阻害薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、ＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断され、かつＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させていると決定された患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、それを必要とする対象において免疫寛容を低下させる方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、それを必要とする対象において血管新生を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、それを必要とする対象において治療薬に対する抵抗性を抑制する方法であって、対象に、治療有効量の（ｉ）本明細書に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物のいずれかと、（ｉｉ）治療薬とを投与するステップを含む方法も提供し、ここで治療薬は化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬（例えば、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬）、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬からなる群から選択される。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与する前、またはその後に、放射線治療を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与する前、またはその後に、外科手術を行うステップを含む方法も提供する。
本明細書では、それを必要とする哺乳類細胞においてＴＡＭキナーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳類細胞を式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。
本明細書では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製するためのプロセスも提供する。
本明細書では、本明細書において定義するとおりの化合物を調製するプロセスにより得られる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。
別段に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および物質が本明細書に記載されているが、当技術分野で公知の他の適切な方法および物質も使用することができる。物質、方法、および実施例は例示であるにすぎず、限定的であることは意図されていない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参照文献は、それらの全体が参照により援用される。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が優先されることとなる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
本明細書では、式Ｉの化合物：
Figure 0007337133000002
 ならびにその立体異性体、互変異性体および薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｄ）ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキル、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル
（ｆ）（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｈ）Ｃｙｃ１、
（ｉ）Ｃｙｃ２、
（ｊ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｋ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｌ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
（ｍ）（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
であり、
Ｃｙｃ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
Ｒ’およびＲ”は独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙｃ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されている５員シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｏ、ＮおよびＳＯ２から独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、前記環は、オキソで置換されていてもよく、
Ａｒ１は、フェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、ピリジルであり、
Ｇは、
Figure 0007337133000003
 であり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
環Ａは、結合点の原子を含めて、Ｘ２がＮである場合、追加の１～２個の環窒素原子を有してもよく、かつＸ２がＣである場合、１個の環窒素原子を有してもよい５～６員複素環式環であり、
Ｒ３は、水素、メチルであるか、または存在せず、
環Ｂは、結合点の原子を含めて、オキソで置換されていてもよい６員飽和炭素環式またはＯＨで置換されていてもよい６員芳香族炭素環式環であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ただし、Ｒ６が式Ｉの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子上にある場合、Ｒ６はハロゲンではなく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソまたはチオキソであるか、
または、Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子上にある場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成してもよく、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有し、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ８は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３は、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９は、水素またはハロゲンである］を提供する。
本明細書で使用する複雑な化学名では、置換基は、その置換基が結合する前に命名されている。例えばメトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
「複素環式環」という用語は、環Ａを具体的に指す場合、環Ａが飽和、部分不飽和または芳香族５～６員複素環式環であることを意味する。
「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（時折、本明細書では「フルオロ」または「フルオロ(複数)」と称される）、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉを意味する。
本明細書で使用する「Ｃ１～Ｃ２アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」および「Ｃ２～Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１～２、１～３、１～６または２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、これに限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子の上にある、それぞれ１～２、１～３、または１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。
本明細書で使用する「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル」という用語には、それぞれ１個または複数のフッ素で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシ基、例えば、これに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどが含まれる。
本明細書で使用する「（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。例には、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２－）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－）が含まれる。
本明細書で使用する「（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されている１～３個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。
本明細書で使用する「（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の２個が本明細書において定義したとおりのＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。
本明細書で使用する「ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル－」および「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個がヒドロキシル基で置換されているそれぞれ１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の２個がヒドロキシル基で置換されているが、ただし、２個のヒドロキシル基が同じ炭素原子上にはない２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのｈｅｔＣｙｃ１基で置換されているそれぞれ１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのＡｒ１基で置換されているそれぞれ１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義したとおりのｈｅｔＡｒ１基で置換されているそれぞれ１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個がＨＯＳＯ３－基で置換されているそれぞれ１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の１個がＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されているそれぞれ１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環炭素原子を有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
本明細書で使用する「オキソ」または「オキソ基」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素原子、すなわち、＝Ｏを意味する。
本明細書で使用する「チオキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している硫黄原子、すなわち、＝Ｓを意味する。
本明細書で使用する「化合物」という用語は、示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体をすべて含むことが意図されている。本明細書において、１つの特定の互変異性体型として名称または構造によって同定した化合物は、別段に指定しない限り、他の互変異性体を包含することが意図されている。
本明細書で使用する「互変異性体」という用語は、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書で提供する化合物は、異なる互変異性体として示すことができ、化合物が互変異性体型を有する場合、すべての互変異性体型が本発明の範囲内であることが意図されており、化合物の命名は、いずれの互変異性体も除外しないことは理解されるべきである。例示的な互変異性化には、これに限定されないが、アミド－対－イミド；エナミン－対－イミン；エナミン－対－（異なる）エナミン互変異性化；およびケト－対－エノールが含まれる。
本明細書において提供する特定の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有することもあり、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離することができることは理解されるであろう。立体化学が直線の実線でまたは直線の点線により示されている本発明の化合物では、直線の実線または直線の点線は相対立体化学を示している。立体化学が中実のくさび型または点線のくさび型により示されている本発明の化合物では、中実のくさび型または点線のくさび型は絶対立体化学を示している。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ９は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、メチルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000004
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000005
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000006
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007337133000007
 であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000008
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ１である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ１であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ１であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000009
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ２である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ２であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ２であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000010
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000011
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されている（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007337133000012
 であり、Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されている（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。一実施形態では、Ｒ２は、構造：
Figure 0007337133000013
 から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007337133000014
 であり、Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。前記実施形態の１つでは、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000015
 であり、ここで、Ｘ２は、ＣまたはＮであり、環Ａは、Ｘ２がＮである場合、追加の１～２個の環窒素原子を有してもよく、Ｘ２がＣである場合、１個の環窒素原子を有してもよい５～６員複素環式環であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉについて定義したとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000016
 であり、ここで、Ｘ２は、ＣまたはＮであり、環Ａは、１個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉについて定義したとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000017
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、１個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７は、オキソであり、Ｇは、式Ａ－１
Figure 0007337133000018
 を有し、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２、およびｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－１の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－１であり、式Ａ－１は、構造：
Figure 0007337133000019
Figure 0007337133000020
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000021
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７は、水素であり、Ｇは、式Ａ－２
Figure 0007337133000022
 を有し、ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－２の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、環Ａは、式Ａ－２であり、構造：
Figure 0007337133000023
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000024
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、６員複素環式環であり、Ｇは、式Ａ－３
Figure 0007337133000025
 を有し、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素であり、ただし、Ｒ６が式Ｉの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子上にある場合、Ｒ６は、ハロゲンではなく、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。本明細書で使用する場合、「式Ｉの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子」は、次の構造：
Figure 0007337133000026
 においてアステリスクにより特定されている炭素を指す。
式Ａ－３の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－３であり、構造：
Figure 0007337133000027
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000028
 であり、ここで、Ｘ２はＮであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、２個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７は、オキソまたはチオキソであり、Ｇは、式Ａ－４
Figure 0007337133000029
 を有し、ここで、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－４の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－４であり、構造：
Figure 0007337133000030
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000031
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｃであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｇは、式Ａ－５
Figure 0007337133000032
 を有し、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－５の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－５であり、構造：
Figure 0007337133000033
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000034
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、２個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｇは、式Ａ－６
Figure 0007337133000035
 を有し、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－６の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－６であり、構造：
Figure 0007337133000036
 を有する。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000037
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、環Ａは、環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｇは、式Ａ－７
Figure 0007337133000038
 を有し、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素であるか、またはＲ６およびＲ７は、同じ炭素原子上にあり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成しており、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－７の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－７であり、構造：
Figure 0007337133000039
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000040
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、追加の環窒素原子を有する５員複素環式環であり、Ｇは、式Ａ－８
Figure 0007337133000041
 を有し、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ａ－８の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ａ－８であり、構造：
Figure 0007337133000042
 から選択される。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000043
 であり、ここで、環ＢおよびＲ８は、式Ｉについて定義したとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000044
 であり、ここで、環Ｂは、オキソで置換されていてもよい６員飽和炭素環式である。一実施形態では、Ｇは、式Ｂ－１
Figure 0007337133000045
 を有し、ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ｂ－１の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ｂ－１であり、構造：
Figure 0007337133000046
 を有する。
式Ｉの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000047
 であり、ここで、環Ｂは、ＯＨで置換されていてもよい６員芳香族炭素環式環である。一実施形態では、Ｇは、式Ｂ－２
Figure 0007337133000048
 を有し、ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである。式Ｂ－２の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式Ｂ－２の一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、置換されていないフェニルである。一実施形態では、Ｇは、式Ｂ－２であり、構造：
Figure 0007337133000049
 を有する。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
（ｈ）Ｃｙｃ１であり、
Ｃｙｃ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、１個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７が、オキソであり、Ｇが、式Ａ－１
Figure 0007337133000050
 を有し、
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、
ｈｅｔＣｙｃ２が、環窒素原子を有し、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ａが含まれる。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ２は、アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙｃ１である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ８は、ｈｅｔＡｒ２である。式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ８は、ｈｅｔＣｙｃ３である。
式Ｉ－Ａの一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｄ）ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキル、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、
（ｆ）（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｈ）Ｃｙｃ１、
（ｉ）Ｃｙｃ２、
（ｊ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｋ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｌ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
（ｍ）（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
であり、
Ｃｙｃ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
Ｒ’およびＲ”が独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙｃ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されている５員シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、オキソで置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ、およびＳＯ２から独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ａｒ１が、フェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、ピリジルであり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７が、水素であり、Ｇが、式Ａ－２
Figure 0007337133000051
 を有し、
Ｒ６が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｂが含まれる。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義したとおりであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義したとおりであり、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、水素である。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、または
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
であり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、６員複素環式環であり、Ｇが、式Ａ－３
Figure 0007337133000052
 を有し、
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、１個の環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｃが含まれる。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ９は、フルオロであり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、または
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
であり、
Ｒ３が、存在せず、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、２個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７が、オキソまたはチオキソであり、Ｇが、式
Figure 0007337133000053
 を有し、
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｄが含まれる。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｄの一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、または
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
であり、
Ｘ２が、Ｃであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｇが、式Ａ－５
Figure 0007337133000054
 を有し、
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、１個の環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｅが含まれる。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｅの一実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、水素である。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、２個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｇが、式Ａ－６
Figure 0007337133000055
 を有し、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、１個の環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｆが含まれる。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｆの一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、環Ａが、環窒素原子を有する６員複素環式環であり、
Ｇが、式Ａ－７
Figure 0007337133000056
 を有し、
Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、水素であるか、
またはＲ６およびＲ７が、同じ炭素原子上にあり、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｇが含まれる。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｇの一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが、追加の環窒素原子を有する５員複素環式環であり、Ｇが、式Ａ－８
Figure 0007337133000057
 を有し、
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、１個の環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｈが含まれる。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｈの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｇが、式Ｂ－１
Figure 0007337133000058
 であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、１個の環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｉが含まれる。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｉの一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｇが、式Ｂ－２
Figure 0007337133000059
 であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、１個の環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式Ｉ－Ｊが含まれる。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｒ８は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉ－Ｊの一実施形態では、Ａｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９は、フルオロである。
式Ｉの化合物には、その薬学的に許容できる塩が含まれる。加えて、式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的に許容できる塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩も含まれる。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩の非限定的な例には、塩酸塩が含まれる。
さらに、式Ｉの化合物またはそれらの塩を溶媒和物の形態で単離することもできること、したがって、いずれのそのような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、非溶媒和形態で、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、実施例１～２０１の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。一実施形態では、実施例１～２０１の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１～２０１の１つまたは複数の化合物は、塩酸塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｄ）ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキル、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、
（ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｈ）Ｃｙｃ１、
（ｉ）Ｃｙｃ２、
（ｊ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｋ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
（ｌ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
（ｍ）（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
であり、
Ｃｙｃ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
Ｒ’およびＲ”が、Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｃｙｃ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されている５員シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、オキソで置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳＯ２から独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、
Ａｒ１が、フェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、ピリジルであり、
Ｇが、
Figure 0007337133000060
 であり、
Ｘ２が、ＣまたはＮであり、
環Ａが、結合点の原子を含めて、Ｘ２がＮである場合、追加の１～２個の環窒素原子を有してもよく、Ｘ２がＣである場合、１個の環窒素原子を有してもよい５～６員複素環式環であり、
Ｒ３が、水素であるか、または存在せず、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ただし、Ｒ６がハロゲンであり、式Ｉの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子上にある場合、Ｒ６が、ハロゲンではなく、
Ｒ７が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソまたはチオキソであり、
ｈｅｔＣｙｃ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された環窒素原子を有する４員飽和複素環式環であり、
環Ｂが、結合点の原子を含めて、オキソで置換されていてもよい６員飽和炭素環式またはＯＨで置換されていてもよい６員芳香族炭素環式環であり、
Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、Ｃ１～Ｃ２アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ９が、水素またはハロゲンである、式ＩＩの化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および薬学的に許容できる塩が含まれる。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000061
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、存在せず、環Ａは、１個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７は、オキソであり、その結果Ｇは、式Ａ－１
Figure 0007337133000062
 を有し、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２、およびｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000063
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、存在せず、環Ａは、追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７は、水素であり、その結果Ｇは、式Ａ－２
Figure 0007337133000064
 を有し、ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000065
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、存在せず、環Ａは、６員複素環式環であり、その結果Ｇは、式Ａ－３
Figure 0007337133000066
 を有し、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素であり、ただし、Ｒ６が、式ＩＩの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子上にある場合、Ｒ６は、ハロゲンではなく、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。本明細書で使用する場合、「式ＩＩの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子」は、次の構造：
Figure 0007337133000067
 においてアステリスクにより特定されている炭素を指す。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000068
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、存在せず、環Ａは、２個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７は、オキソまたはチオキソであり、その結果Ｇは、式Ａ－４
Figure 0007337133000069
 を有し、ここで、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000070
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｃであり、Ｒ３は、存在せず、環Ａは、環窒素原子を有する６員複素環式環であり、その結果Ｇは、式Ａ－５
Figure 0007337133000071
 を有し、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000072
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、存在せず、環Ａは、２個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、その結果Ｇは、式Ａ－６
Figure 0007337133000073
 を有し、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000074
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、環Ａは、環窒素原子を有する６員複素環式環であり、その結果Ｇは、式Ａ－７
Figure 0007337133000075
 を有し、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000076
 であり、ここで、Ｘ２は、Ｎであり、Ｒ３は存在せず、環Ａは、追加の環窒素原子を有する５員複素環式環であり、その結果Ｇは、式Ａ－８
Figure 0007337133000077
 を有し、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000078
 であり、ここで、環ＢおよびＲ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、
Figure 0007337133000079
 であり、ここで、環Ｂは、オキソで置換されていてもよい６員飽和炭素環式である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｇは、式Ｂ－１
Figure 0007337133000080
 を有し、ここで、Ｒ８は、式ＩＩについて定義したとおりである。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２、３、４、５、６、７、８、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７６、７７、７９、８０、８１、８４、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２８、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７９、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは１９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号３９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号４７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号５９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号７９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号８９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１０９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１２０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１２２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１２８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１５９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１７０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１７１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１７３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１７９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１８９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例番号１９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
「薬学的に許容できる」という用語は、化合物、もしくはその塩または組成物が製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される患者と化学的および／または毒物学的に適合性であることを示す。
本明細書で示す化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個または複数で、天然ではない割合の原子同位体を含有してもよい。すなわち、特に式Ｉによる化合物に関連して記載する場合、原子は、天然に存在する、または合成で作製されたその原子のすべての同位体および同位体混合物を天然の同位体存在比で、または同位体濃縮された形態で含む。例えば、水素について述べる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはその混合物を指すと理解され；炭素について述べる場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはその混合物を指すと理解され；窒素について述べる場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎまたはその混合物を指すと理解され；酸素について述べる場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはその混合物を指すと理解され；フルオロについて述べる場合、１８Ｆ、１９Ｆまたはその混合物を指すと理解される。したがって、本明細書で提供する化合物は、１個または複数の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１種により置き換えられている放射性化合物を含めて、１個または複数の原子の１種または複数の同位体、およびその混合物を含む化合物も含む。放射標識された化合物は、追加の抗がん薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング薬として有用である。本明細書で提供する化合物のすべての同位体変形形態が、放射性であるか、そうでないかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
例示を目的として、スキーム１～２４で、本明細書で提供する化合物、さらには重要な中間体を調製するための一般方法を示す。個別の反応ステップのより詳細な記載については、下記の実施例セクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を用いてもよいことは理解するであろう。具体的な出発物質および試薬をスキームに示し、下記で論述するが、様々な誘導体および／または反応条件を得るために、他の出発物質および試薬を容易に代わりに用いることができる。加えて、当業者に周知の慣用の化学を用いて、下記の方法により調製される化合物の多くを、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
Figure 0007337133000081
スキーム１は、Ｒ６およびＲ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物５を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
ジエチル２－（アミノメチレン）マロナートを、式ＯＣＮ－Ｒ８を有し、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである試薬と反応させると、化合物２が得られる。化合物２を強塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）で処理すると、化合物３が得られる。化合物３を、式Ｒ６－Ｉを有する試薬およびＫ２ＣＯ３などの塩基と反応させ、ここで、Ｒ６が、式Ｉについて定義したとおりであると、化合物４が得られる。化合物４を酸水溶液で処理すると、化合物５が得られる。
Figure 0007337133000082
スキーム２は、Ｒ６がシクロプロピルであり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物７を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－１であり、Ｒ６がシクロプロピルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物３（スキーム１のとおり調製）を、式Ｒ６－Ｂ（ＯＨ）２を有し、Ｒ６がシクロプロピルである試薬で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２および２，２’－ビピリジンの存在下で処理すると、化合物６が得られる。化合物６を酸水溶液で処理すると、化合物７が得られる。
Figure 0007337133000083
スキーム３は、Ｒ６がｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物１２を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物３（スキーム１のとおり調製）を、Ｐ１がアミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）である試薬（８）で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物９が得られる。化合物９の保護基Ｐ１を除去すると、化合物１０が得られる。化合物１０を、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを有し、ＲがＣ１～Ｃ６アルキルである試薬と、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）の存在下で反応させると、化合物１１が得られる。化合物１１を酸水溶液で処理すると、化合物１２が得られる。
Figure 0007337133000084
スキーム４は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物１６を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－２であり、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物１３を、オキサルアルデヒドで、酸の存在下で処理すると、化合物１４が得られる。化合物１４を、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンで、カルボン酸（例えば、酢酸）およびアミン塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で処理すると、化合物１５が得られる。化合物１５を塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）で処理すると、化合物１６が得られる。
Figure 0007337133000085
スキーム５は、Ｒ６が水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＨＯＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物１９を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－２であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
Ｒ６が水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｐ２ＯＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｐ２がヒドロキシ保護基である化合物１７を、式Ｈ２Ｎ－ＮＨＲ８を有し、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである試薬と反応させると、化合物１８を副生成物として得ることができる。化合物１８を、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンと、酸（例えば、ＨＯＡｃ）およびピペリジンの存在下で反応させると、化合物１９が得られ、その後、Ｒ６がＰ２ＯＣ１～Ｃ６アルキルである場合には、ヒドロキシル保護基を除去する。
Figure 0007337133000086
スキーム６は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２が独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルである化合物２２を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－３であり、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物２０を、Ｒ１およびＲ２が独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルである化合物２１ａと、パラジウム触媒の存在下で反応させると、化合物２１が得られる。化合物２１を水酸化リチウムで処理すると、化合物２２が得られる。
Figure 0007337133000087
スキーム７は、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物２５を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－３であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルコキシである化合物２３を、式Ｒ８－Ｉを有し、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである試薬と、銅触媒、塩基、およびキノリノールの存在下で反応させると、化合物２４が得られる。化合物２４を酸水溶液で処理すると、化合物２５が得られる。
Figure 0007337133000088
スキーム８は、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物２８を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－３であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
エチル３－クロロ－３－オキソプロパノアートを、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである試薬Ｒ８－ＮＨ２と反応させると、化合物２６が得られる。化合物２６を、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルである試薬２７と、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で反応させると、化合物２８が得られる。
Figure 0007337133000089
スキーム９は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物３２を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－３であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
ジエチル２－（プロパン－２－イリデン）マロナートを、式Ｒ８－ＮＨ２を有し、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである試薬と、イミダゾールの存在下で、高温（例えば、約２００℃）で反応させると、化合物３０が得られる。化合物３０を１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンと反応させると、化合物３１が得られる。化合物３２を水酸化リチウムで処理すると、化合物３２が得られる。
Figure 0007337133000090
スキーム１０は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物３４を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－３であり、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
化合物３４は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物２６（スキーム８のとおり調製）を、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルである試薬２７ａで、ナトリウムエトキシドの存在下で処理することにより調製することができる。
Figure 0007337133000091
スキーム１１は、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＣ３～Ｃ６シクロアルキルである化合物３８、およびＲ８が式Ｉについて定義したとおりであり、ＸがＣｌまたはＢｒである化合物３９を調製するための一般プロセスを示しており、これらは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－３であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
ＸがＣｌまたはＢｒである化合物３５を、式（ＨＯ）２Ｂ－Ｒ８を有し、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるボロン酸と、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させると、化合物３６が得られる。化合物３６を、式Ｒ６－ＢＦ３Ｋを有し、Ｒ６がＣ３～Ｃ６シクロアルキルである化合物で処理すると、化合物３７が得られる。化合物３７を水酸化リチウムで処理して、化合物３８が得られる。化合物３９は、化合物３６を水酸化リチウムで処理することにより得られる。
Figure 0007337133000092
スキーム１２は、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物４３を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－４であり、Ｒ７がチオキソであり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
ジエチル２－オキソマロナートを、式４０を有し、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物と反応させると、化合物４１が得られる。化合物４１を、式Ｒ６－Ｉを有し、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｐ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｐ２がヒドロキシル保護基である試薬で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物４２が得られる。化合物４２を酸水溶液で処理して、化合物４３を得、その後、Ｒ６がＰ２ＯＣ１～Ｃ６アルキルである場合には、ヒドロキシル保護基を除去する。
Figure 0007337133000093
スキーム１３は、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物４６を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－４であり、Ｒ７がオキソであり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
スキーム１２に従って調製された化合物４２を過酸化水素で、酸の存在下で処理すると、化合物４４が得られる。化合物４４を、式Ｒ６－Ｉを有し、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｐ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｐ２がヒドロキシ保護基である化合物で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物４５が得られる。化合物４５を酸水溶液で処理すると、化合物４６がを得られ、その後、Ｒ６がＰ２ＯＣ１～Ｃ６アルキルである場合には、ヒドロキシル保護基を除去する。
Figure 0007337133000094
スキーム１４は、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２またはシクロプロピルである化合物５０を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－５であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
メチル５－ブロモ－４－ヒドロキシニコチナートを、式Ｒ６－Ｉを有し、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｐ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｐ２がヒドロキシ保護基である化合物で、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物４７が得られる。化合物４７を、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２またはシクロプロピルであるボロン酸４８で処理すると、化合物４９が得られる。化合物４９を酸水溶液で処理して、化合物５０を得、その後、Ｒ６がＰ２ＯＣ１～Ｃ６アルキルである場合には、ヒドロキシル保護基を除去する。
Figure 0007337133000095
スキーム１５は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物５８を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－６であり、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物５１をホルムアルデヒドおよびシアン化カリウムで処理すると、化合物５２が得られる。化合物５２を二塩化オキサリルで処理すると、化合物５３が得られる。化合物５３をナトリウムメトキシドで処理すると、化合物５４が得られる。化合物５４を標準的な水素添加条件（例えば、水素雰囲気下で、パラジウム炭などのパラジウム触媒の存在下で）下で還元すると、化合物５５が得られる。化合物５５を塩化ホスホリルで処理すると、化合物５６に変換することができる。化合物５６をシアン化亜鉛で、パラジウム触媒およびリガンド（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３およびｄｐｐｆ）の存在下で処理すると、化合物５７が得られる。化合物５７のニトリル基を酸水溶液で処理して加水分解すると、化合物５８が得られる。
Figure 0007337133000096
スキーム１６は、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３である化合物５９、およびＲ３がＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３である化合物６１を調製するための一般プロセスを示しており、これらは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－７であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
エチル２－オキソピペリジン－３－カルボキシラートを、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３である試薬Ｒ８－Ｉで、ヨウ化銅（Ｉ）、キノリン（ｑｕｉｎｌｉｎ）－８－オールおよび塩基（例えば、ＣｓＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物５８が得られる。化合物５８を塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ）下で加水分解すると、化合物５９が得られる。
別法では、化合物５８を式Ｒ３－Ｉを有し、Ｒ３がＣ１～Ｃ６アルキルである化合物で処理すると、化合物６０が得られる。化合物６０を塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ）下で加水分解すると、化合物６１が得られる。
Figure 0007337133000097
スキーム１７は、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３である化合物６５を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－７であり、Ｒ６およびＲ７が一緒にシクロプロピル環を形成しており、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホナートをマロン酸ジエチルで、水素化ナトリウムの存在下で処理すると、化合物６２が得られる。化合物６２を水素および触媒量の酸化白金（ＩＶ）の存在下で、分子内環化に掛けると、化合物６３が得られる。化合物６３を、式Ｒ８－Ｉを有し、Ｒ８がＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３である化合物で、ヨウ化銅（Ｉ）、キノリン－８－オールおよび塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物６４が得られる。化合物６４を塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ）下で加水分解すると、化合物６５が得られる。
Figure 0007337133000098
スキーム１８は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物７０を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ａであり、環ＡがＡ－８であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
ジエチル２－（エトキシメチレン）マロナートを、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物６６と反応させると、化合物６７が得られる。化合物６７を、Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルである化合物６８と反応させると、化合物６９が得られる。化合物６９を水酸化ナトリウムで処理して、化合物７０が得られる。
Figure 0007337133000099
スキーム１９は、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである化合物７２を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｇが環Ｂであり、環ＢがＢ－１である式Ｉの化合物を調製するための有用な中間体である。
エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリラートをシクロヘキサン－１，３－ジオンと、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で反応させると、化合物７１が得られる。化合物７１を、Ｒ８が式Ｉについて定義したとおりである試薬Ｒ８－Ｉと反応させると、化合物７２が得られる。
Figure 0007337133000100
スキーム２０は、Ｒ９が式Ｉについて定義したとおりである化合物７９、およびＲ９およびＲ２が式Ｉについて定義したとおりである化合物８０を調製するための一般プロセスを示しており、これらは、Ｘ１がＣＨである式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
Ｐ３がアミノ保護基（例えば、パラ－メトキシベンジル；ＰＭＢ）である化合物７３を、Ｒ９が式Ｉについて定義したとおりである化合物７４と、塩基の存在下で反応させると、化合物７５が得られる。化合物７５のアミノ保護基を標準的な条件（例えば、ＴＦＡ）下で除去すると、化合物７６が得られる。化合物７６をＩ２で、塩基（例えば、ＫＯＨ）の存在下で処理すると、化合物７７が得られる。化合物７７のアミノ基を標準的な条件下で保護すると、Ｐ３がアミノ保護基（例えば、パラ－メトキシベンジル；ＰＭＢ）である化合物７８が得られる。化合物７８のニトロ基を標準的な条件（例えば、塩化スズ（ＩＩ））下で還元すると、化合物７９が得られる。化合物７９を、式Ｈ２ＮＲ２を有し、Ｒ２が式Ｉについて定義したとおりである化合物で、ＣｕＩ、リガンド（例えば、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸）、および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で処理すると、化合物８０が得られる。
Figure 0007337133000101
スキーム２１は、Ｒ２が水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ２、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である化合物８６を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｘ１がＮであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ２が水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ２、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
化合物８１をＩ２で、塩基（例えば、ＫＯＨ）の存在下で処理すると、化合物８２が得られる。化合物８２のアミノ基を標準的な条件下で（例えば、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンで処理することにより）保護すると、Ｐ３がアミノ保護基（例えば、ＰＭＢ）である化合物８３が得られる。化合物８３を２－クロロ－５－ヒドロキシピリジンで、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で処理すると、化合物８４が得られる。化合物８４を、Ｒ２が水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ２、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である試薬Ｈ２ＮＲ２で、ＣｕＩ、リガンド（例えば、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸）、および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で処理すると、化合物８５が得られる。化合物８５を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドで、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）およびリガンド（例えば、Ｘ－Ｐｈｏｓ）の存在下で処理すると、化合物８６が得られる。
Figure 0007337133000102
スキーム２２は、Ｒ２がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｐ３がアミノ保護基である化合物９１を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｘ１がＮであり、Ｒ９が水素である式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体である。
Ｐ３がアミノ保護基である化合物８７（スキーム２１のとおり調製）を、式Ｈ２ＮＲ２を有し、Ｒ２がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルである化合物で、ＣｕＩ、リガンド（例えば、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸）、および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で処理すると、化合物８８が得られる。化合物８８のＲ２基のヒドロキシル部分を、標準的な条件下で（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドでの処理により）保護すると、Ｒ２ａがヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、ヒドロキシル部分が保護されている化合物８９が得られる。化合物８９をｔｅｒｔ－ブチルカルバマートで、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）およびリガンド（例えば、Ｘ－Ｐｈｏｓ）の存在下で処理すると、化合物９０が得られる。標準的な条件下でヒドロキシル保護基を除去して、化合物９１が得られる。
Figure 0007337133000103
スキーム２３は、化合物９６を調製するための一般プロセスを示しており、これは、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｒ９およびＧが式Ｉについて定義したとおりである式Ｉの化合物である。
Ｒ９およびＸ１が式Ｉについて定義したとおりであり、Ｐ３がアミノ保護基である化合物９２を、Ｇが式Ｉについて定義したとおりである化合物９３で、カップリング試薬の存在下で（例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で）処理すると、化合物９４が得られる。化合物９４を、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ２部分がヒドロキシル基を含む場合には、そのヒドロキシル基がヒドロキシル保護基で保護されていてもよい試薬Ｒ１Ｒ２ＮＨで、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、かつ塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）および１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の存在下またはリガンド（例えば、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン）および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下のいずれかで処理すると、化合物９５が得られる。存在するならば、アミノ保護基およびヒドロキシル基を標準的な条件（例えば、トリフルオロ酢酸）下で除去すると、化合物９６が得られる。ＧがＢ－１である実施形態では（例えば、スキーム１９のとおり）、ＧがＢ－２である化合物９５を、化合物９４を化合物９５に変換する反応ステップ中に酸化副生成物として形成する。
Figure 0007337133000104
スキーム２４は、化合物９６を調製するための代替の一般プロセスを示しており、これは、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｒ９およびＧが、式Ｉについて定義したとおりである式Ｉの化合物である。
Ｒ９およびＸ１が式Ｉについて定義したとおりであり、Ｐ３がアミノ保護基である化合物９２を、式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ２部分がヒドロキシル基を含む場合には、ヒドロキシル基がヒドロキシル保護基で保護されていてもよい試薬で、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、かつ塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）および１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の存在下またはリガンド（例えば、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン）および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下のいずれかで処理すると、化合物９７が得られる。化合物９７を、Ｇが式Ｉについて定義したとおりである化合物９３で、カップリング試薬の存在下で（例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で）処理すると、化合物９５が得られる。存在するならば、アミノ保護基およびヒドロキシル基を標準的な条件（例えば、トリフルオロ酢酸）下で除去して、化合物９６が得られる。
本明細書で使用する「アミノ保護基」という用語は、化合物の他の官能基上で反応が実施されている間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのいずれかで使用するために適切な保護基の例には、カルバマート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、さらには所望のアミン基を再生するために除去することができる多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミノ保護基の非限定的な例は、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基のさらなる例、および他の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６において見い出される。
ヒドロキシル基を、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６に記載されているとおりの任意の簡便なヒドロキシル保護基で保護することができる。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
一実施形態では、本明細書において、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下式を有する化合物
Figure 0007337133000105
 ［式中、Ｘ１、Ｇ、およびＲ９は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｐ３は、アミノ保護基である］を、式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ２部分がヒドロキシル基を含む場合には、そのヒドロキシル基がヒドロキシル保護基で保護されていてもよい試薬と、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、かつ塩基および１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の存在下またはリガンドおよび塩基の存在下のいずれかで反応させ、続いて、アミノ保護基を除去し、存在する場合にはヒドロキシル基を除去するステップ；または
（ｂ）下式を有する化合物
Figure 0007337133000106
 ［式中、Ｒ９およびＸ１は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｐ３は、アミノ保護基であり、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ２部分がヒドロキシル基を含む場合には、そのヒドロキシル基がヒドロキシル保護基で保護されていてもよい］を、下式を有する試薬
Figure 0007337133000107
 ［式中、Ｇは、式Ｉについて定義したとおりである］と、カップリング試薬の存在下で反応させ、続いて、アミノ保護基を除去し、存在する場合にはヒドロキシル基を除去するステップと、
場合により、その薬学的に許容できる塩を形成するステップと
を含むプロセスを提供する。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、１種または複数のＴＡＭキナーゼの活性を調節または阻害することができる。１種または複数のＴＡＭキナーゼの阻害薬として作用する式Ｉの化合物の能力は、実施例Ａ、ＢおよびＣに記載のアッセイにより実証することができる。ＩＣ５０値は、実施例の表に示す。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を調節または阻害することができる。野生型およびある特定の突然変異型ｃ－Ｍｅｔキナーゼの阻害薬として作用する式Ｉの化合物の能力は、実施例Ｄに記載のアッセイにより実証することができる。ＩＣ５０値は、表９に示す。
本明細書で使用する場合、「ＴＡＭキナーゼ」という用語は、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼの１種、２種または３種全部、すなわち、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲを指す。
本明細書で使用する場合、「ＴＡＭキナーゼ阻害薬」という用語は、ＴＡＭ受容体キナーゼの１種、２種または３種全部に対して阻害活性を示す任意の化合物を指し、すなわち、その化合物は、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲおよび／またはＴＹＲＯ３に対して阻害活性を示す。
本明細書で使用する場合、「ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬」という用語は、野生型およびある特定の突然変異型ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対して阻害活性を示す任意の化合物を指す。一実施形態では、「ｃ－ｍｅｔキナーゼ阻害薬」という用語は、野生型ｃ－ＭｅｔキナーゼまたはＤｅｌ１４、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｆ１２００Ｉ、Ｌ１１９５Ｖ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０ＨおよびＹ１２３０Ｓから選択される突然変異型ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対して阻害活性を示す任意の化合物を指す。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＡＸＬに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＭＥＲに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＡＸＬおよびＭＥＲに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＡＸＬ、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３に対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＴＹＲＯ３、およびｃ－Ｍｅｔから選択される１種または複数の受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、エクソン１４によりコードされるアミノ酸を含まないｃ－Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、突然変異型ｃ－Ｍｅｔ（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の突然変異型ｃ－Ｍｅｔタンパク質の例のいずれか）（例えば、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性をもたらすｃ－Ｍｅｔの突然変異）に対する阻害活性を有する。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
一実施形態では、例示的な式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＡＸＬに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＭＥＲに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＭＥＲに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＴＹＲＯ３に対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおりのアッセイで測定した場合に、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のｃ－Ｍｅｔに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＴＡＭキナーゼの３種のすべて（すなわち、ＡＸＬ、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３）を約５倍の差の範囲内で阻害する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＭＥＲよりもＡＸＬについて選択的である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＭＥＲよりもＡＸＬについて少なくとも２倍の選択性；少なくとも３倍の選択性；少なくとも４倍の選択性；少なくとも５倍の選択性；少なくとも６倍の選択性；少なくとも７倍の選択性；少なくとも８倍の選択性；少なくとも９倍の選択性；少なくとも１０倍の選択性；少なくとも１１倍の選択性；少なくとも１２倍の選択性；少なくとも１３倍の選択性；少なくとも１４倍の選択性；少なくとも１５倍の選択性；少なくとも２０倍の選択性；少なくとも２５倍の選択性；少なくとも３０倍の選択性；少なくとも３５倍の選択性；少なくとも４０倍の選択性；少なくとも４５倍の選択性；少なくとも５０倍の選択性；または少なくとも５５倍の選択性を示す。一部の実施形態では、ＡＸＬおよびＭＥＲについての選択性を酵素アッセイ（例えば、本明細書に記載のとおりの酵素アッセイ）で測定する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＴＹＲＯ３よりもＡＸＬについて少なくとも５倍の選択性；少なくとも１０倍の選択性；少なくとも１５倍の選択性；少なくとも２０倍の選択性；少なくとも２５倍の選択性；少なくとも３０倍の選択性；少なくとも３５倍の選択性、少なくとも４０倍の選択性；少なくとも５０倍の選択性；少なくとも６０倍の選択性；少なくとも７０倍の選択性；少なくとも８０倍の選択性；少なくとも９０倍の選択性；少なくとも１００倍の選択性；少なくとも１２５倍の選択性；少なくとも１５０倍の選択性；または少なくとも２００倍の選択性を示す。一部の実施形態では、ＡＸＬおよびＴＹＲＯ３についての選択性を酵素アッセイ（例えば、本明細書に記載のとおりの酵素アッセイ）で測定する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＴＹＲＯ３よりもＭＥＲについて少なくとも５倍の選択性；少なくとも１０倍の選択性；少なくとも１５倍の選択性；少なくとも２０倍の選択性；少なくとも２５倍の選択性；少なくとも３０倍の選択性；少なくとも３５倍の選択性；または少なくとも４０倍の選択性を示す。一部の実施形態では、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３についての選択性を酵素アッセイ（例えば、本明細書に記載のとおりの酵素アッセイ）で測定する。
一部の実施形態では、本明細書において、ＡＸＬキナーゼを式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ＡＸＬキナーゼを阻害するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書において、ＭＥＲキナーゼを式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ＭＥＲキナーゼを阻害するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書において、ＴＹＲＯ３キナーゼを式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ＴＹＲＯ３キナーゼを阻害するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書において、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む、ｃ－Ｍｅｔキナーゼ（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔキナーゼのいずれか）を阻害するための方法を提供する。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ（例えば、がん細胞または免疫細胞における）の１種または複数の発現、レベル、および／または活性の上昇（例えば、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも４％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、または少なくとも３００％）（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）と関連する様々な疾患の処置において有用である。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、がんなどの増殖性障害の処置または予防において有用である。一実施形態では、受容体チロシンキナーゼをコードする遺伝子における活性化突然変異（例えば、点突然変異または染色体転座）および／または受容体チロシンキナーゼ（例えば、本明細書に記載のＴＡＭキナーゼまたはｃ－Ｍｅｔキナーゼのいずれか）の発現の上方制御を伴う腫瘍は特に、式Ｉの化合物に感受性があり得る。一実施形態では、ｍＲＮＡスプライシング中にエクソン１４のスキッピングをもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異を有する腫瘍は式Ｉの化合物に対する感受性がある。一実施形態では、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を有するｃ－Ｍｅｔタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異を有する腫瘍は、式Ｉの化合物に対する感受性がある。
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、治療的または姑息的手段を指す。有利か、または所望の臨床結果には、検出可能または検出不可能であるかにかかわらず、これに限定されないが、疾患または障害または状態と関連する症状の全体的または部分的緩和、疾患の程度の低下、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態（例えば、疾患の１種または複数の症状）の改善または寛解、および緩解（部分的でも全体的でも）が含まれる。「処置」は、処置を受けていない場合の予測生存期間と比較した場合の生存期間の延長も意味し得る。
本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を指す。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、対象は、処置および／または予防すべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験している、および／または示している。一部の実施形態では、対象は、ＴＡＭ関連疾患または障害（例えば、ＴＡＭ関連がん）を有すると同定または診断されている、および／またはｃ－Ｍｅｔ関連疾患または障害（例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連がん）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局承認、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定した場合）。一部の実施形態では、対象は、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼと関連するがん（例えば、ＴＡＫ関連がん）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局承認、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定した場合）。一部の実施形態では、対象は、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ（例えば、対照、例えば、非がん組織、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織と比較した場合に、細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）における１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇）と関連する腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを使用して決定した場合）。一部の実施形態では、対象は、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると疑われる。一部の実施形態では、対象は、その対象が１種または複数のＴＡＭキナーゼ（例えば、ＴＡＭ関連がん）および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼと関連する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および場合により、臨床記録は、対象が本明細書に提示の組成物のいずれかで処置されるべきことを示している）。一部の実施形態では、患者は小児患者である。
本明細書で使用する「小児患者」という用語は、診断または処置時に２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語をさらに、新生児（誕生から1か月齢まで）；乳児（１か月齢から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日までではあるが２２歳は含まない））を含む様々な分集団に分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ． Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｏｒｃｓ、２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。一部の実施形態では、小児患者は、誕生から２８日齢まで、２９日齢から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までではあるが２２歳は含まない）である。一部の実施形態では、小児患者は、誕生から２８日齢、２９日齢から１歳未満、１か月齢から４か月齢未満、３か月齢から７か月齢未満、６か月齢から１歳未満、１歳から２歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５歳から２２歳未満である。
「治療有効量」という語句は、そのような処置を必要とする患者に投与した場合に、（ｉ）ＴＡＭキナーゼ関連疾患もしくは障害（例えば、ＴＡＭ関連がん）および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ関連疾患もしくは障害（例えば、ＭＥＴ関連がん）を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱させる、改善する、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させるために十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応するであろう式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする患者のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するはずであるが、それにもかかわらず、当業者であればルーチン的に決定することができる。
「規制当局」という用語は、その国で医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
本明細書で使用する「ＴＡＭ関連疾患または障害」という用語は、細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）におけるＴＡＭキナーゼの１種または複数と関連する、またはその発現および／または活性が上昇している（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）、および／または非がん細胞上に発現されるＴＡＭキナーゼの活性化が疾患に寄与している疾患または障害を指す。ＴＡＭ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がん（ＴＡＭ関連がん）、例えば、本明細書に記載のがんのいずれかが含まれる。一実施形態では、疾患は、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか１種または複数）、例えば、本明細書に記載のとおりのキナーゼ標的治療薬および／または化学療法薬での処置後に１種または複数のＴＡＭキナーゼを過剰発現するがんである。一実施形態では、疾患は、免疫系の細胞（例えば、腫瘍関連マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および腫瘍関連樹状細胞のサブセットの群から選択される免疫細胞）で発現される１種または複数のＴＡＭキナーゼを介するシグナル伝達と関連し、ここで、免疫細胞における１種または複数のＴＡＭキナーゼの発現は、有効な抗腫瘍応答を行う患者の免疫系の能力を制限し得る。
本明細書で使用する「ＴＡＭ関連がん」という用語は、がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼの１種または複数と関連する、またはその発現および／または活性が上昇している（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）がんを指す。ＴＡＭ関連がんの非限定的な例を本明細書に記載する。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質（例えば、ＴＭＥＭ８７Ｂのアミノ酸１～５５およびＭＥＲＴＫのアミノ酸４３３～１０００）またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有するがんである。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質の発現をもたらす例示的な染色体転座の記載は、Ｓｈａｖｅｒら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６（１６）：４８５０～４８６０、２０１６）に示されている。ＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす例示的な染色体転座の記載は、Ｓｅｏら（Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．２２：２１０９～２１１９、２０１２）に示されている。染色体転座またはその結果生じるＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫまたはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現は、インサイチューハイブリダイゼーション（例えば、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））を使用して検出することができる。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫまたはＡＸＬ－ＭＢＩＰの発現をもたらす染色体転座は、対象から得られたサンプル（例えば、対象から得られた血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞潅注液、胆汁、リンパ液流体、嚢胞液、糞便腹水、または腫瘍生検）からのＤＮＡを配列決定することにより検出することができる。ＤＮＡを配列決定するために使用することができる例示的な方法は当技術分野で公知であり、これには、例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、およびマイクロアレイ分析が含まれる。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現、またはＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を検出するために使用することができる追加の方法は当技術分野で公知である。
本明細書で使用する「ｃ－Ｍｅｔ関連疾患または障害」という用語は、細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼと関連する、またはその発現、レベル、および／または活性が上昇している（例えば、対照、例えば、非がん組織もしくは細胞、またはがんを有さない対照対象からの対応する組織もしくは細胞と比較した場合）、および／または非がん細胞上に発現されるｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性化が疾患に寄与している疾患または障害を指す。ｃ－ＭＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がん（ｃ－Ｍｅｔ関連がん）、例えば、本明細書に記載のがんのいずれかが含まれる。一実施形態では、疾患は、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか１種または複数）、例えば、本明細書に記載のとおりのキナーゼ標的治療薬および／または化学療法薬での処置後にｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現するがんである。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの比較的高いタンパク質レベルを（例えば、哺乳類細胞におけるｃ－ＭＥＴキナーゼのプロテアソーム分解の減少をもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異により）有するがんである。一部の実施形態では、疾患は、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔ遺伝子の活性化突然変異（例えば、本明細書に記載のｃ－Ｍｅｔ遺伝子の活性化突然変異のいずれか）によるｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性の比較的高いレベルまたはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現の上昇を有するがんである。一部の実施形態では、疾患は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対して（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に、少なくともある程度）抵抗性であるｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するがんである。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境からのシグナルを細胞質および核に伝えて、生存、成長、増殖、分化、接着および遊走などの細胞事象を制御する細胞表面タンパク質である。すべてのＲＴＫは、細胞外リガンド結合ドメインおよび細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含有する。リガンド結合は、ＲＴＫの二量体化をもたらし、これが、細胞質キナーゼの活性化を惹起し、下流のシグナル伝達経路を開始する。ＲＴＫは、それらの配列類似性に基づき別個のサブファミリーに分類され得る。
ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ（ＵＦＯとしても公知）およびＭＥＲ）は、抗腫瘍免疫の重要なステップに関与する先天免疫チェックポイントの新たに出現したクラスである（Ａｋａｌｕ，Ｔら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１７；２７６：１６５～１７７）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインにより特徴づけられる。２つのリガンド、すなわち、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）およびプロテインＳ（ＰＲＯＳ１）がＴＡＭキナーゼでは同定されている。ＧＡＳ６は３種すべてのＴＡＭキナーゼに結合し、それを活性化し得るが、ＰＲＯＳ１はＭｅｒおよびＴＹＲＯ３のためのリガンドである（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５）。
ＴＡＭキナーゼは、乳房、結腸、腎臓、皮膚、肺、肝臓、脳、卵巣、前立腺、および甲状腺悪性疾患を含む広範囲の様々ながんで局所的に発現するか、または過剰発現し（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；およびＬｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）、腫瘍の開始および維持において重要な役割を果たす。活性化されると、ＡＸＬおよびＭＥＲは、腫瘍細胞の生存、増殖、遊走および侵襲、血管新生、ならびに腫瘍－宿主相互作用を制御し得る（Ｓｃｈｏｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１７；１９（３）；１９）。したがって、ＴＡＭシグナル伝達の遮断は、適応免疫のエンゲージメントおよび補体Ｔ細胞チェックポイント遮断を促進し得る（Ａｋａｌｕ，Ｔ，ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１７；２７６：１６５～１７７）。したがって、ＴＡＭ阻害は、別のクラスの発がん性ＲＴＫを標的とするための魅力的なアプローチを示している（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４、７６９～７８５；およびＬｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。
ＡＸＬは元々、慢性骨髄性白血病の患者のＤＮＡからのトランスフォーミング遺伝子として同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１、５０１６～５０３１）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、続いてＡＸＬチロシンキナーゼの自己リン酸化および活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ、ＲＡＦ－ＭＡＰＫ、ＰＬＣ－ＰＫＣを含むいくつかの下流のシグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １３、２１４１～２１４８；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＡＸＬタンパク質の過剰発現または過剰活性化は、複数の腫瘍発生プロセスの促進と相関している。高レベルのＡＸＬ発現は、多形性神経膠芽細胞腫（Ｈｕｔｔｅｒｅｒ，Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｅｒ Ｒｅｓ．２００８、１４、１３０～１３８）、乳がん（Ｗａｎｇ，Ｘ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３、７３、６５１６～６５２５）、肺がん（Ｎｉｅｄｅｒｓｔ，Ｍ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２０１３、６、ｒｅ６）、骨肉腫（Ｈａｎ，Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３、４３５、４９３～５００）、および急性骨髄性白血病（Ｂｅｎ－Ｂａｔａｌｌａ，Ｌ．ら、Ｂｌｏｏｄ ２０１３、１２２、２４４３～２４５２）などの種々のがんにおける不十分な予後と関連している。ＡＸＬは、肺がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、黒色腫、および腎細胞癌を含む様々な悪性疾患において過剰発現または増幅され（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）、ＡＸＬの過剰発現は、不十分な予後と相関する（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＡＸＬ活性化は、がん細胞の生存、増殖、血管新生、転移、ならびに化学治療および標的治療に対する抵抗性を促進する。ＡＸＬノックダウンまたはＡＸＬ抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで乳がんおよびＮＳＣＬＣがんの遊走を阻害することができ、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を遮断した（Ｌｉら、２００９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８、３４４２～３４５５）。膵臓がん細胞では、ＡＸＬの阻害は、細胞の増殖および生存を減少させた（Ｋｏｏｒｓｔｒａら、２００９、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ８、６１８～６２６）。前立腺がんでは、ＡＸＬ阻害は、細胞の遊走、侵襲、および増殖を減少させた（Ｔａｉら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７、４０４４～４０５５）。三種陰性乳がんでは、患者は典型的には、著しい臨床的な困難を示すが、それというのも、患者が、ＲＴＫ活性化の明らかな欠如により、様々な標的がん治療に対して応答しないためである。しかしながら、三種陰性乳がんを有する患者はタキサンベースの化学療法には多少の応答を示し、研究は、抗有糸分裂薬（例えば、ドセタキセル）をＡＸＬ阻害薬と組み合わせることで、がん細胞が抗有糸分裂薬に対して増感され、抗有糸分裂薬と組み合わせたＡＸＬは、この疾患状況における適当な併用療法であり得ることを示唆している（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、７４（２０）、５８７８～５８９０）。
ＴＡＭキナーゼは、少なくとも３つの機構：腫瘍細胞における固有の生存シグナル伝達、発癌遺伝子－標的薬で処置されたことがある腫瘍での逃避機構としてのＴＡＭキナーゼの誘導、および腫瘍微小環境における免疫抑制により、治療抵抗性に寄与し得る（Ｇｒａｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１４、１４、７６９～７８５）。
ＴＡＭキナーゼは、白血病細胞および固形腫瘍細胞において細胞傷害性化学療法に対する抵抗性（化学療法抵抗性）を促進することが見い出された（Ｇｒａｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１４、１４、７６９～７８５）。ＭＥＲを異所性に発現するトランスジェニックリンパ球は、野生型リンパ球よりもデキサメタゾンに対して抵抗性が高いことが見い出されており（Ｋｅａｔｉｎｇ，Ａ．Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００６、２５、６０９２～６１００）、ＧＡＳ６でのＢ－ＡＬＬ細胞の刺激は、シタラビンに対する抵抗性を上昇させた（Ｓｈｉｏｚａｗａ，Ｙ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２０１０、１２、１１６～１２７）。ＡＸＬは、細胞傷害性化学療法で処置されたことがある急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞において誘導され、これは、化学療法抵抗性の上昇を媒介する（Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２００８、２６８、３１４～３２４）。化学療法抵抗性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株は、ＡＸＬのレベルを上方制御し、ＡＸＬのｓｈＲＮＡ媒介ノックダウンは、ＣＭＬ細胞および異種移植片モデルにおいて化学療法感受性を上昇させる（Ｚｈａｏ，Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２、３０、２８７～２９４）。同様に、ｓｈＲＮＡ媒介ＭＥＲノックダウンは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）およびＴ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）細胞を幅広い化学療法に対して増感させる（Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１３、１２２、１５９９～１６０９；Ｂｒａｎｄａｏ，Ｌ．Ｎ．ら、Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．、２０１３、３、ｅ１０１）。非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状膠細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫などの固形腫瘍では、ＡＸＬまたはＭＥＲの過剰発現は化学療法抵抗性を促進し、ｓｈＲＮＡ媒介阻害は、細胞を、細胞傷害性化学療法での処置に対して増感させる（Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｎ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１３、３２、３４２０～３４３１；Ｓｏｎｇ，Ｘ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、２０１１、１１７、７３４～７４３；Ｋｅａｔｉｎｇ，Ａ．Ｋ．ら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０、９、１２９８～１３０７；Ｌａｙ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７、６７、３８７８～３８８７；Ｚｈａｏ，Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ、２０１２、３０、２８７～２９４；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｋ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５、６７８９～６８００；Ｚｈｕ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００９、１０６、１７０２５～１７０３０；Ｗａｎｇ，Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１３、３２、８７２～８８２）。
化学療法抵抗性とは対照的に、ＴＡＭキナーゼでの後天性抵抗性の例は現在、ＡＸＬに限られている。ＡＸＬは、イマチニブ抵抗性ＣＭＬおよび消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞株および腫瘍サンプルにおいて上方制御され（Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００７、２６、３９０９～３９１９；Ｄｕｆｉｅｓ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１１、２、８７４～８８５；Ｇｉｏｉａ，Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、２２１１～２２２１）、ＡＸＬのｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは、抵抗性細胞株に対するイマチニブ感受性を回復させる（Ｄｕｆｉｅｓ，Ｍ．ら）。同様に、ＡＸＬは、ラパチニブ抵抗性ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２としても公知）陽性乳がん細胞株において誘導され、ＡＸＬ阻害は、ラパチニブ感受性を回復させる（Ｌｉｕ，Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９、６９、６８７１～６８７８）。ＡＸＬは、三種陰性乳がん（Ｍｅｙｅｒ，Ａ．Ｓ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ ２０１３、６、ｒａ６６）、結腸直腸がん（Ｂｒａｎｄら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、７４：５１５２～５１６４）、頭頚部がん（Ｋｉｌｅｓ，Ｋ．Ｍら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３、１２、２５４１～２５５８）細胞株、および非小細胞肺がん（Ｚｈａｎｇ、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１３、４４（８）、８５２～８６０）における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、ラパチニブおよびエルロチニブ）および治療用抗体（例えば、セツキシマブ）に対する後天性抵抗性と関連している。ＡＸＬはまた、頭頚部および食道扁平上皮細胞癌におけるアペリシブ（ＢＹＬ７１９）などのＰＩ３Ｋα阻害薬（Ｅｌｋａｂｅｔｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５、２７：５３３～５４６）、三種陰性乳癌細胞株および黒色腫細胞株におけるＭＥＫ阻害薬（例えば、Ｕ０１２６（１，４－ジアミノ－２，３－ジシアノ－１，４－ビス（ｏ－アミノフェニルメルカプト）ブタジエン）およびＰＤ３２５９０１（１，４－ジアミノ－２，３－ジシアノ－１，４－ビス（ｏ－アミノフェニルメルカプト）ブタジエン）（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１６、６：３８２～３９）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦＲ）（Ｗａｒｅ，Ｋ．Ｅ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１３、２、ｅ３９）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）（Ｋｉｍ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３、７、１０９３～１１０２）およびインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）（Ｈｕａｎｇ，Ｒ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０、７０、７２２１～７２３１）を含む、他のキナーゼを標的とする阻害薬に対する後天性抵抗性と関連しており、ＡＸＬ阻害は、これらの阻害薬に対する抵抗性を克服する、または遅延させることが実証されている。ＡＸＬは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬（エルロチニブ）および抗体薬物（セツキシマブ）に対して抵抗性であるＮＳＣＬＣ細胞株および異種移植片において上方制御され（Ｂｒａｄ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、７４、５１５２～５１６４；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．２０１２、４４、８５２～８６０）、これは、ＥＧＦＲ阻害薬エルロチニブに対する抵抗性の発生後にＮＳＣＬＣを有する患者から採取されたマッチした腫瘍サンプルの２０％で誘導される。
ＭＥＲおよびＡＸＬ二重阻害薬に関しては、先天免疫媒介炎症およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞応答の予防または停止におけるＭＥＲおよびＡＸＬの正常な役割が、腫瘍微小環境において覆される。ＭＥＲおよびＡＸＬはＮＫ細胞抗腫瘍活性を低下させ、転移の増加を可能にする。
ＭＥＲは元々、リンパ芽球系発現ライブラリからのリンタンパク質として同定された（Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０、２３４９～２３５９）。ＧＡＳ６およびＰｒｏＳは両方とも、ＭＥＲに結合し、ＭＥＲキナーゼのリン酸化および活性化を誘導し得る（Ｌｅｗら、２０１４．ｅＬｉｆｅ、３：ｅ０３３８５）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲ活性化は、ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＲａｆ－ＭＡＰＫを含む下流のシグナル伝達経路も運搬する（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＭＥＲは、多発性骨髄腫、胃、前立腺、乳房、黒色腫および横紋筋肉腫を含む多くのがんで過剰発現される（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。ＭＥＲノックダウンは、多発性骨髄腫細胞の増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏで、および異種移植片モデルで阻害する（Ｗａｉｚｅｎｅｇｇｅｒら、２０１４、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１～９）。急性骨髄性白血病では、ＭＥＲノックダウンは、マウスモデルにおいてアポトーシスを誘導し、コロニー形成を減少させ、生存を増加させた（Ｌｅｅ－Ｓｈｅｒｉｃｋら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、５３５９～５３６８）。ＭＥＲ阻害は、ＮＳＣＬＣにおいてアポトーシスを増加させ、コロニー形成を減少させ、化学療法感受性を上昇させ、腫瘍成長を減少させた（Ｌｉｎｇｅｒら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、３４２０～３４３１）。同様の作用が、ＭＥＲノックダウンで、黒色腫（Ｓｃｈｌｅｇｅｌら、２０１３）および神経膠芽細胞腫（Ｗａｎｇら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２、８７２～８８２）において観察される。
ＴＹＲＯ３は元々、ＰＣＲをベースとするクローニング研究を介して同定された（ＬａｉおよびＬｅｍｋｅ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｎ ６、６９１～７０４）。リガンドのＧＡＳ６およびＰｒｏＳは両方とも、ＴＹＲＯ３に結合し、それを活性化し得る。ＴＹＲＯ３はまた、がん成長および増殖において役割を果たす。ＴＹＲＯ３は黒色腫細胞で過剰発現され、ＴＹＲＯ３のノックダウンはこれらの細胞においてアポトーシスを誘導する（Ｄｅｍａｒｅｓｔら、２０１３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２、３１０２～３１１８）。
ＴＡＭキナーゼが、有望な免疫腫瘍学標的として出現している。がん患者において観察される免疫チェックポイント遮断に対する永続的な臨床応答は明らかに、免疫系が腫瘍の開始および維持において重要な役割を果たしていることを示している。がん細胞由来の遺伝子突然変異は多様なセットの抗原を提示し得て、それらを、免疫細胞は腫瘍細胞をそれらの正常なカウンターパートから識別するために使用することができる。しかしながら、がん細胞は、宿主の免疫学的監視を逃れる複数の機構を展開している。実際に、ヒトがんの特徴の１つは、免疫破壊を回避するその能力である。がん細胞は、Ｍ２腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、および制御性Ｔ細胞の形成を促進することにより、免疫抑制微小環境を誘導し得る。がん細胞はまた、高レベルのＰＤ－Ｌ１などの免疫チェックポイントタンパク質を産生して、Ｔ細胞アネルギーまたは消耗を誘導することができる。今や、腫瘍が、ある特定の免疫チェックポイント経路を免疫抵抗性の主な機構として利用していることは明らかである（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２、Ｃａｎｃｅｒ １２、２５２～２６４）。Ｔ細胞機能のこれらのマイナスの制御因子に抗体で対抗することは、進行黒色腫、非小細胞肺および膀胱がんを含む多くの悪性疾患の治験において顕著な有効性を示している。これらの治療は期待を持てる結果を示しているが、すべての患者が抗腫瘍応答を開始したわけではなく、これは、他の免疫抑制経路も重要であり得ることを示唆している。
ＴＡＭキナーゼは、腫瘍環境における免疫活性化のためのチェックポイントとして機能することが示されている。すべてのＴＡＭキナーゼはＮＫ細胞で発現され、ＴＡＭキナーゼは、ＮＫ細胞の抗腫瘍活性を阻害する。低分子ＴＡＭキナーゼ阻害薬であるＬＤＣ１２６７はＮＫ細胞を活性化し、種々の組織学を有する腫瘍モデルにおいて転移を遮断する（Ｐａｏｌｉｎｏら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ ５０７、５０８～５１２）。加えて、ＭＥＲキナーゼは、ＩＬＩＯおよびＩＬ４などの免疫抑制サイトカインの分泌の増加を介して腫瘍関連マクロファージの活性を低下させ、ＩＬ１２などの免疫活性化サイトカインの産生を減少させる（Ｃｏｏｋら、２０１３、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２３、３２３１～３２４２）。ＭＥＲ阻害は、この作用を逆転させることが示されている。結果として、ＭＥＲノックアウトマウスは、ＰｙＶｍＴ腫瘍形成に対して抵抗性である（Ｃｏｏｋら、２０１３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２３、３２３１～３２４２）。免疫応答におけるＴＡＭキナーゼの役割は、ノックアウトマウス研究によっても裏付けられている。ＴＡＭトリプルノックアウトマウス（ＴＫＯ）は生存可能である。しかしながら、これらのマウスは、脾臓およびリンパ節肥大、自己抗体産生、足蹠および関節の腫脹、皮膚病変、ならびに全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患の徴候を示す（ＬｕおよびＬｅｍｋｅ、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３、３０６～３１１）。これは、ＣＴＬＡ４およびＰＤ－１などの承認されている免疫腫瘍学標的でのノックアウト表現型と一致する。ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１の両方のノックアウトマウスは、自己免疫疾患の徴候を示し、これらのマウスは生後数週以内に死亡する（Ｃｈａｍｂｅｒｓら、１９９７、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７、８８５～８９５；およびＮｉｓｈｉｍｕｒａら、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９１、３１９～３２２）。したがって、ＴＡＭキナーゼの阻害は単独で、または他の免疫療法との組合せで、がんに対する治療的に有益な免疫応答を行う免疫系の能力を増大させ得る。
ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｃ－Ｍｅｔ）は、がん細胞において成長、侵襲および転移を制御する。ｃ－Ｍｅｔは、ヒトがんにおいて、様々な異なる分子機構により活性化される（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ４：３４５－３５５、２０１６を参照されたい）。例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連疾患または状態（例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連がん）は（ｉ）配列を変化させ、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる突然変異；（ｉｉ）ｃ－Ｍｅｔ発現を制御する制御配列またはｃ－Ｍｅｔの発現の増大を付与するｃ－Ｍｅｔ発現の制御因子における突然変異；（ｉｉｉ）ｃ－Ｍｅｔポリペプチド配列を変化させてｃ－Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する突然変異（例えば、哺乳類細胞においてｍＲＮＡスプライシング中にエクソン１４スキッピングをもたらし、ｃ－Ｍｅｔのレベルの上昇をもたらすＭＥＴ遺伝子の突然変異）；（ｉｖ）ＭＥＴ遺伝子のメチル化（例えば、Ｎｏｎｅｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３５：１１１０～８、２０１４を参照されたい）；（ｖ）エクソン２とエクソン３との間のＭＥＴイントロンに存在する長鎖散在反復配列（Ｌ１）のメチル化（Ｗｅｂｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２９：５７７５～５７８４、２０１０）；（ｖｉ）ＭＥＴ遺伝子増幅；または（ｖｉｉ）がん細胞の自己分泌刺激をもたらす受容体およびリガンドの同時発現による（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：９１５～９２５、２００３）を含む。
ｃ－Ｍｅｔキナーゼの配列を変化させ、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に）ＭＥＴ遺伝子における例示的な突然変異には、これに限定されないが、表１に列挙の突然変異が含まれる。
Figure 0007337133000108
ｃ－Ｍｅｔポリペプチド配列を変化させてｃ－Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する（野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に）例示的な突然変異には、これに限定されないが、ｍＲＮＡスプライシング中にＭＥＴエクソン１４のスキッピングを促進する表２に列挙の突然変異が含まれる。ｍＲＮＡスプライシング中にＭＥＴエクソン１４のスキッピングを促進すると予測される他の例示的な突然変異には、これに限定されないが、Ｆｒａｍｐｔｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５（８）：８５０～９、２０１５；およびＨｅｉｓｔら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２１（４）：４８１～６、２０１６に開示のものが含まれる。エクソン１４によりコードされるｃ－Ｍｅｔタンパク質の部分、最も顕著にはＤｐＹＲモチーフ中のＹ１００３は、ユビキチン媒介分解のためにＭＥＴを標的とするＥ３ユビキチン－タンパク質リガーゼＣＢＬの効率的な動員に必要とされる（Ｌｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１９４５７～６１、１９９４；Ｌｅｅら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３８：５６５～７３、２００６；Ｌｅｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３３：３４～４３、２０１４）。ｍＲＮＡスプライシングにおけるＭＥＴエクソン１４のスキッピングは、リーディングフレームを維持し、かつ発がん可能性の上昇をもたらすｃ－Ｍｅｔタンパク質安定性の上昇およびＨＧＦ刺激での長時間のシグナル伝達を実証しているｃ－Ｍｅｔキナーゼをもたらす（Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ８：９９５～１００４、２００１；Ａｂｅｌｌａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：９６３２～４５、２００５）。ｃ－Ｍｅｔポリペプチド配列を変化させてｃ－Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する他の例示的な突然変異には、これに限定されないが、Ｙ１００３でのアミノ酸置換が含まれる（例えば、Ｙ１００３Ｆアミノ酸置換）（Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ８：９９５～１００４、２００１）。
Figure 0007337133000109
例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんには、これに限定されないが、表３に列挙のものが含まれる。
Figure 0007337133000110
Figure 0007337133000111
Figure 0007337133000112
Figure 0007337133000113
Figure 0007337133000114
Figure 0007337133000115
Figure 0007337133000116
一部の実施形態では、式Ｉの化合物を、ｃ－Ｍｅｔ阻害薬（例えば、I型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬）に対して（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較した場合に、少なくともある程度）抵抗性であるｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するｃ－Ｍｅｔ関連がんを処置するために使用することができる。ｃ－Ｍｅｔ阻害薬（例えば、I型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬）に対する抵抗性をもたらすアミノ酸置換の非限定的な例には：１０９２位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＶ１０９２Ｉアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＶ１１１０Ｉアミノ酸置換）；１０９４位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＨ１０９４Ｌアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＨ１１１２Ｌアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＨ１０９４Ｙアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＨ１１１２Ｙアミノ酸置換）；１１５５位でのアミノ酸置換（例えば、アイソフォーム１でのＶ１１５５Ｌアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＶ１１７３Ｌアミノ酸置換）；１１６３位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＧ１１６３Ｒアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＧ１１８１Ｒアミノ酸置換）；１１９５位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＬ１１９５Ｆアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＬ１２１３Ｆアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＬ１１９５Ｖアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＬ１２１３Ｖアミノ酸置換）；１２００位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＦ１２００Ｉアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＦ１２１８Ｉアミノ酸置換）；１２１１位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＭ１２１１Ｌアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＭ１２２９Ｌアミノ酸置換）；１２２８位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ａアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ａアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｇアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｇアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｈアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｈアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｎアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｎアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｖアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｖアミノ酸置換；またはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＤ１２２８Ｙアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＤ１２４６Ｙアミノ酸置換）；１２３０位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＹ１２３０Ｃアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＹ１２４８Ｃアミノ酸置換；ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＹ１２３０Ｈアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＹ１２４８Ｈアミノ酸置換；またはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＹ１２３０Ｓアミノ酸置換もしくはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＹ１２４８Ｓアミノ酸置換）；または１２５０位でのアミノ酸置換（例えば、ｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム１でのＭ１２５０Ｔアミノ酸置換またはｃ－Ｍｅｔのアイソフォーム２でのＭ１２６８Ｔアミノ酸置換）が含まれる。Ｉ型阻害薬の非限定的な例には、クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６）、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、およびテポチニブが含まれる。一部の実施形態では、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対するｃ－Ｍｅｔの抵抗性をもたらすアミノ酸置換には、Ｌ１１９５Ｖ、Ｆ１２００Ｉ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０Ｈ、およびＹ１２３０Ｓが含まれる。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物を、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較して上昇したｃ－Ｍｅｔ活性を有するｃ－Ｍｅｔキナーゼドメインを含む融合タンパク質をもたらす染色体転座（例えば、Ｍｅｔ－ＴＰＲ融合タンパク質（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：６７１１～６７２２、１９９３）およびＣｏｏｐｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１１（５９８１）：２９～３３、１９８４に記載の融合タンパク質／染色体転座を有するｃ－Ｍｅｔ関連がんを処置するために使用することができる。
したがって、一実施形態では、本明細書において、それを必要とする患者においてＴＡＭ関連疾患または障害（例えば、ＴＡＭ関連がん）、ｃ－Ｍｅｔ関連疾患または障害（例えば、ｃ－Ｍｅｔ関連がん）、または両方を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象の集団と比較した場合に、転移または追加の転移を発症する患者のリスクの少なくとも１％の低下（例えば、少なくとも２％の低下、少なくとも３％の低下、少なくとも４％の低下、少なくとも５％の低下、少なくとも６％の低下、少なくとも８％の低下、少なくとも１０％の低下、少なくとも１２％の低下、少なくとも１４％の低下、少なくとも１６％の低下、少なくとも１８％の低下、少なくとも２０％の低下、少なくとも２５％の低下、少なくとも３０％の低下、少なくとも３５％の低下、少なくとも４０％の低下、少なくとも４５％の低下、少なくとも５０％の低下、少なくとも５５％の低下、少なくとも６０％の低下、少なくとも６５％の低下、少なくとも７０％の低下、少なくとも７５％の低下、少なくとも８０％の低下、少なくとも８５％の低下、少なくとも９０％の低下、少なくとも９５％の低下、または少なくとも９９％の低下）をもたらす。
がんを有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、（ａ）患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象の集団と比較した場合に、転移または追加の転移を発症する患者のリスクの少なくとも１％の低下（例えば、少なくとも２％の低下、少なくとも３％の低下、少なくとも４％の低下、少なくとも５％の低下、少なくとも６％の低下、少なくとも８％の低下、少なくとも１０％の低下、少なくとも１２％の低下、少なくとも１４％の低下、少なくとも１６％の低下、少なくとも１８％の低下、少なくとも２０％の低下、少なくとも２５％の低下、少なくとも３０％の低下、少なくとも３５％の低下、少なくとも４０％の低下、少なくとも４５％の低下、少なくとも５０％の低下、少なくとも５５％の低下、少なくとも６０％の低下、少なくとも６５％の低下、少なくとも７０％の低下、少なくとも７５％の低下、少なくとも８０％の低下、少なくとも８５％の低下、少なくとも９０％の低下、少なくとも９５％の低下、または少なくとも９９％の低下）をもたらす。
ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させるであって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象におけるがん細胞またはがん細胞集団の遊走および／または侵襲と比較した場合に、患者におけるがん細胞の遊走および／または侵襲の少なくとも１％の減少（例えば、少なくとも２％の減少、少なくとも３％の減少、少なくとも４％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも６％の減少、少なくとも８％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１２％の減少、少なくとも１４％の減少、少なくとも１６％の減少、少なくとも１８％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少）をもたらす。
本明細書では、がんを有する患者においてがん細胞の遊走および／または侵襲を減少させる方法であって、（ａ）患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、例えば、同様のＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有するが、異なる処置を受けているか、または処置を受けていない対象におけるがん細胞またはがん細胞集団の遊走および／または侵襲と比較した場合に、患者におけるがん細胞の遊走および／または侵襲の少なくとも１％の減少（例えば、少なくとも２％の減少、少なくとも３％の減少、少なくとも４％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも６％の減少、少なくとも８％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１２％の減少、少なくとも１４％の減少、少なくとも１６％の減少、少なくとも１８％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少）をもたらす。
これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の例示的な追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。例えば、一部の例では、少なくとも１種の抗がん薬または治療は、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、化学療法、放射線、および外科手術の群から選択され得る。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）で以前に処置され、少なくとも１種の追加の抗がん薬でのその以前の処置は不成功であった（例えば、患者は少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対する抵抗性を以前に発生させた）。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬は、化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬（例えば、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬）、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、ＭＡＰキナーゼ経路阻害薬の群から選択される。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、キナーゼ阻害薬が含まれ得、患者は、キナーゼ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の抗がん薬には、ボジチニブ、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－［７（Ｓ）－（１－ピロリジニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（ＢＧＢ３２４）、クリゾチニブ、フォレチニブ、（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ－７７７６０７）、アムバチニブ、ＢＭＳ－７９６３０２、カボザンチニブ、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］－１，５－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＮＰＳ－１０３４）、Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（ＬＤＣ１２６７）、ギルテリチニブ、［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、デュベルマチニブ（ＴＰ－０９０３）、ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、３－［３－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオンヒドロクロリド（Ｓ４９０７６）、スニチニブ、１２Ａ１１、Ｍａｂ１７３、ＹＷ３２７．６Ｓ２、Ｄ９、Ｅ８、メレスチニブ、［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、およびテポチニブの群から選択されるキナーゼ阻害薬が含まれる。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、デキサメタゾンが含まれ、患者は、デキサメタゾンに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、シタラビンが含まれ、患者は、シタラビンに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、イマチニブが含まれ、患者は、イマチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、ラパチニブが含まれ、患者は、ラパチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、セツキシマブが含まれ、患者は、セツキシマブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、エルロチニブが含まれ、患者は、エルロチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、アルペリシブが含まれ、患者は、アルペリシブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、シスプラチンが含まれ、患者は、シスプラチンに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、スニチニブが含まれ、患者は、スニチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、メトホルミンが含まれ、患者は、メトホルミンに対する抵抗性を以前に発生させた。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、抗ＰＤ１抗体が含まれ、患者は、抗ＰＤ１抗体に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、ドセタキセルが含まれ、患者は、ドセタキセルに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、ＥＧＦＲ阻害薬が含まれ、患者は、ＥＧＦＲ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させた。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬は、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬であり、患者は、ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、クリゾチニブが含まれ、患者は、クリゾチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、カプマチニブが含まれ、患者は、カプマチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２が含まれ、患者は、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、ＡＭＧ３３７が含まれ、患者は、ＡＭＧ３３７に対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、ボジチニブが含まれ、患者は、ボジチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、グルメチニブが含まれ、患者は、グルメチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、サボリチニブが含まれ、患者は、サボリチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬には、テポチニブが含まれ、患者は、テポチニブに対する抵抗性を以前に発生させた。
一部の実施形態では、腫瘍は、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬での処置後に抵抗性突然変異を発生させた。一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔにおける抵抗性突然変異は、次のアミノ酸置換：Ｌ１１９５Ｖ、Ｆ１２００Ｉ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｄ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０Ｈ、およびＹ１２３０Ｓの１つまたは複数を含むｃ－Ｍｅｔタンパク質の発現をもたらす。
本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者のために、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を選択するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態はさらに、患者に、選択された式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む。
本明細書では、患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定するステップと、（ｂ）ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者のために式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を選択するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態はさらに、選択された式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定されている患者に投与するステップを含む。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象を、ＴＡＭ関連がんを有する（例えば、本明細書に記載のＴＡＭ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なＴＡＭ突然変異のいずれかを有する）と同定または診断する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象を、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載のＴＡＭ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なＴＡＭ突然変異のいずれかを有する）およびｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ突然変異のいずれかを有する）の両方を有すると同定または診断する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象を、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか、例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連突然変異のいずれかを有する）を有すると同定または診断する。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる突然変異を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性を上昇させる突然変異は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼにおいて１つまたは複数のアミノ酸置換をもたらす。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔの発現を増加させる突然変異を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼの半減期の増大を付与する突然変異を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、哺乳類細胞におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼの半減期の増大を付与する突然変異は、ｍＲＮＡスプライシング中にｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピングをもたらす突然変異である。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、ＭＥＴ遺伝子増幅を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を有するｃ－Ｍｅｔ関連がんである。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、胃腸がん（ＧＩ）、胃がん、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、遺伝性乳頭状腎臓癌（ＨＰＲＣ）、乳頭状腎臓癌、黒色腫、胃腺癌、虫垂腺癌、十二指腸腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺髄様癌、ユーイング肉腫、前立腺腺癌、頭頚部および子宮頸部の扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、褐色細胞腫および混合褐色細胞腫、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣混合癌、漿液性腹膜癌、乳管腺癌、子宮平滑筋肉腫、子宮内膜腺癌、子宮悪性混合ミュラー管腫瘍、神経膠芽腫、未分化膠腫、乏突起神経膠腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、直腸の扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、心臓血管肉腫、消化管間質腫瘍、侵襲性胸腺腫、および紡錘肉腫の群から選択される。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法であって、（ａ）患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者のために式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を選択するステップとを含む方法も提供する。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか少なくとも１種）を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がんを有すると同定または診断されており、かつ１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を以前に投与された患者からのがん細胞または免疫細胞においてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、１つまたは複数の用量の少なくとも１種の追加の抗がん薬を以前に投与されたことがあり、かつＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、本方法はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇していると同定または診断されている患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。
がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）１つまたは複数の用量の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を以前に投与されたことがあり、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定されている、がんを有すると同定または診断されている患者を選択するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、選択された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇をがん細胞または免疫細胞において検出する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ＴＡＭキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定または診断されている。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭキナーゼおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇をがん細胞または免疫細胞において検出する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ＴＡＭキナーゼおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定または診断されている。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇は、ＴＲＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座から生じる。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性の上昇を、がん細胞または免疫細胞において検出する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／または活性が上昇しているがん細胞または免疫細胞を有すると同定または診断されている。
ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量のＴＡＭキナーゼ阻害薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、ＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｃ）（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。
ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたＴＡＭキナーゼ阻害薬に対する患者におけるＴＡＭ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんを有すると同定または診断されており、かつＴＡＭキナーゼ阻害薬に対して以前に発生させた抵抗性を有すると決定されている患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。
本明細書では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されている患者に、１つまたは複数の用量のｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬を投与するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬に対する患者におけるｃ－Ｍｅｔ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｃ）、（ｂ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の追加の抗がん薬のいずれか）を投与するステップを含む。一実施形態では、ステップ（ａ）で投与されるｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬である。一実施形態では、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。
本明細書では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬に対する患者におけるｃ－Ｍｅｔ関連がんの抵抗性を検出するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。一実施形態では、ステップ（ａ）で投与されたｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬である。一実施形態では、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。
本明細書では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定または診断されており、かつｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬に対する抵抗性を以前に発生させていると決定された患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬を投与するステップを含む。一実施形態では、患者は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を発生させた。一実施形態では、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、患者を、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定するステップは、患者から得られた生検サンプルでアッセイを行うステップを含む。一部の実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）の群から選択される。一部の実施形態では、アッセイは、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲベースのアッセイおよび変性高速液体クロマトグラフィーの群から選択される。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者から生検サンプルを得るステップを含み得る。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１～２０１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～２０；ｉｉ）実施例番号２１～４０；ｉｉｉ）実施例番号４１～６０；ｉｖ）実施例番号６１～８０；ｖ）実施例番号８１～１００；ｖｉ）実施例番号１０１～１２０；ｖｉｉ）実施例番号１２１～１４０；ｖｉｉｉ）実施例番号１４１～１６０；ｉｘ）実施例番号１６１～１８０；ｘ）実施例番号１８１～２０１またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
本明細書に記載の化合物および方法は、腫瘍およびがん（例えば、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がん）の処置に有用である。処置されるＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんは、原発性腫瘍または転移性腫瘍であり得る。一態様では、本明細書に記載の方法を使用して、固形ＴＡＭ関連腫瘍、例えば、黒色腫、肺がん（肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、気管支原性癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳がん（腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌、漿膜腔（ｓｅｒｏｓａｌ ｃａｖｉｔｉｅｓ）乳癌を含む）；結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；肛門がん；膵臓がん（膵臓腺癌、膵島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺がん；前立腺腺癌；尿路がん；卵巣がんまたは癌腫（漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍および粘液性嚢胞腺癌を含む卵巣上皮性卵巣癌または表層上皮性－間質性腫瘍）；肝臓および胆管癌（肝細胞癌、胆管癌、血管腫を含む）；食道癌腫またはがん（食道腺癌および扁平上皮細胞癌を含む）；口腔および口咽頭扁平上皮細胞癌；唾液腺腺様嚢胞癌：膀胱がん；膀胱癌腫；子宮癌（子宮内膜がんまたは子宮内膜腺癌、眼性、子宮漿液性乳頭状癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫、混合ミュラー管腫瘍を含む）；膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽腫、および他の脳の腫瘍；腎臓がん（腎がん、腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む）；下垂体腺腫；頭頚部がん（扁平上皮細胞癌を含む）；胃のがん（胃がん、胃腺癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））；睾丸がん；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸がん；胃腸管、乳房、および他の器官の類癌腫；印環細胞癌；肉腫を含む間葉腫瘍（例えば、カポジ肉腫）、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮細胞腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、黒色腫を含む皮膚（例えば、扁平上皮細胞皮膚がん）、頸部、網膜芽細胞腫、頭頚部がん、膵臓、脳、甲状腺、精巣、腎臓、膀胱、軟部組織、副腎、尿道、陰茎がん、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮細胞癌；類表皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、肝細胞癌、肝細胞癌腫、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、小児睾丸腫瘍、未分化神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ ａｎａｐｌａｓｔｉｃ）；多形性神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、悪性髄膜腫、悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺の髄様癌、気管支類癌腫、褐色細胞腫、膵島細胞癌、悪性類癌腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、葉状嚢胞肉腫、唾液腺がん、胸腺癌、および膣がんを特に処置する。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を使用して、リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害または異常（例えば、ＴＡＭ関連リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害または異常）を処置することもできる。例えば、ＴＡＭ関連がんは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり得る。例えば、対象は、これに限定されないが：ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；芽球性Ｎ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫：バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小型リンパ球性リンパ腫：皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；エントクロパシー型（Ｅｎｔｃｒｏｐａｔｈｙ－Ｔｙｐｅ）Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫：マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；変換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンストレームマクログロブリン血症などのＴＡＭ関連非ホジキンリンパ腫に罹患していてよい。
別法では、対象は、これに限定されないが、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球欠失型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優位型ＨＬなどのＴＡＭ関連ホジキンリンパ腫に罹患していてもよい。
一実施形態では、本明細書に記載のとおりの方法は、特異的ＴＡＭ関連Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞をベースとするリンパ腫、増殖性障害、または異常に罹患している患者を処置するために有用であり得る。例えば、患者は、特異的ＴＡＭ関連Ｔ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、これに限定されないが：末梢性Ｔ細胞リンパ腫、例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫および末梢性Ｔ細胞リンパ腫－非特定型（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）；未分化大細胞リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ滲出性障害；原発性皮膚進行性表皮向性（ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｒｏｐｉｃ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小型／中型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、およびリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫：腸症型Ｔ細胞リンパ腫；血液脾臓（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫：リンパ芽球性リンパ腫、鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器または骨髄移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；進行性ＮＫ細胞性白血病；小児期の全身ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ滲出性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；エンテロパシー関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪識脂肪識炎様Ｔ細胞リンパ腫に罹患していてもよい。
一実施形態では、本明細書に記載のとおりの方法は、これに限定されないが、多発性骨髄腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞細胞リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；縦隔大Ｂ細胞リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大Ｂ細胞リンパ腫；原発性体液性リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；ヘアリーセル白血病；分類不可能型脾リンパ腫／白血病；脾臓びまん性赤脾髄小Ｂ細胞リンパ腫；ヘアリーセル白血病突然変異型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；細胞／組織球豊富型大Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫；下肢型原発性皮膚ＤＬＢＣＬ；ＡＬＫ＋大Ｂ細胞リンパ腫；形質芽球リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性で生じる大Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有する分類不可能型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有する分類不可能型Ｂ細胞リンパ腫；結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫；リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫；混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫；またはリンパ球欠失型古典的ホジキンリンパ腫などの特異的ＴＡＭ関連Ｂ細胞リンパ腫または増殖性障害に罹患している患者を処置するために有用であり得る。
一実施形態では、本明細書に記載のとおりの方法は、ＴＡＭ関連白血病に罹患している患者を処置するために有用であり得る。例えば、対象は、これに限定されないが：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄性白血病（ＡＭＬの亜型）；Ｔ細胞前リンパ球性白血病（ＴＰＬＬ）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人性Ｔ細胞慢性白血病；大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）などのリンパ球または骨髄由来の急性または慢性ＴＡＭ関連白血病に罹患していてもよい。一実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍｌ；最小の細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）に罹患している。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物および方法は、患者において、例えば、（例えば、同じか、または別の対象からの）対照の非がん性組織または対照細胞と比較した場合に、ＡＸＬ、ＭＥＲ、もしくはＴＹＲＯ３、またはそれらの組合せを過剰発現するＴＡＭ関連がんを処置するために有用である。一実施形態では、がんは、ＡＸＬを過剰発現する。一実施形態では、がんは、ＭＥＲを過剰発現する。代替の実施形態では、がんは、ＭＥＲを異所性発現する。一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、乳、結腸、腎臓、皮膚、肺（非小細胞肺がんを含む）、肝臓、胃、脳（神経膠芽細胞腫を含む）、卵巣、膵臓、前立腺、多形性神経膠芽細胞腫、骨肉腫、甲状腺悪性疾患、横紋筋肉腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、神経鞘腫、およびマントル細胞リンパ腫である。
一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、乳、結腸、腎臓、皮膚、肺（小細胞肺がんを含む）、肝臓、胃、脳（神経膠芽細胞腫を含む）、卵巣、膵臓、前立腺、多形性神経膠芽細胞腫、骨肉腫、甲状腺悪性疾患、横紋筋肉腫、および黒色腫から選択される。
一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、赤血球系白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。
一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、乳がん（例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんおよび三重陰性乳がん）、頭頚部がん、および非小細胞肺がんから選択される。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、例えば、同じ患者または別の対象における非がん組織または細胞と比較した場合に、ＴＡＭキナーゼの過剰発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＡＭキナーゼの異所性発現を有するがんである。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＹＲＯ３タンパク質の過剰発現または異所性発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＴＹＲＯ３の発現をもたらす、ＴＹＲＯ３をコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＹＲＯ３のキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＴＹＲＯ３の過剰発現または異所性発現、あるいは１つもしくは複数の点突然変異を有するＴＹＲＯ３またはＴＹＲＯ３融合タンパク質の発現をもたらすＴＹＲＯ３遺伝子の突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例には：ＡＭＬ、多発性骨髄腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、神経鞘腫、膵臓がん、および脳腫瘍が含まれる。ＴＹＲＯ３の発現および／または活性が上昇しているＴＡＭ関連がんの非限定的な態様を表４に列挙する。
Figure 0007337133000117
ＴＹＲＯ３阻害薬である追加の抗がん薬には、例えば、６ｇ、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＡＳＬＡＮ００２（ＢＭＳ－７７７６０７；（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、ＬＤＣ１２６７（Ｎ－［４－［（６，７－Ｄｉメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド、およびＵＮＣ２０２５（ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］シクロヘキサノール）が含まれる。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬタンパク質の過剰発現または異所性発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＡＸＬの発現をもたらす、ＡＸＬをコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＡＸＬの過剰発現または異所性発現、あるいは１つもしくは複数の点突然変異を有するＡＸＬまたはＡＸＬ融合タンパク質の発現をもたらす、ＡＸＬ遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例には：ＡＭＬ、ＣＭＬ、Ｂ－ＣＬＬ、肺がん、神経膠芽細胞腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、食道がん、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮細胞癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経鞘腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、骨肉腫、腎臓がん、ＰＨ＋ＣＭＬ、非小細胞肺がん、三種陰性転移性乳がん、およびＨＥＲ２＋乳がんが含まれる。ＡＸＬの発現および／または活性が上昇しているＴＡＭ関連がんの非限定的な態様を表５に列挙する。
Figure 0007337133000118
ＡＸＬ阻害薬である追加の抗がん薬には、例えば、ボジチニブ（ＳＫＩ－６０６、ＰＦ－５２０８７６５、Ｂｏｓｕｌｉｆ）、ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４；Ｒ４２８）、クリゾチニブ（ＰＦ－２３４１０６６、Ｘａｌｋｏｎ）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ－７７７６０７；ＡＳＬＡＮ００２）、ＬＹ２８０１６５３（メレスチニブ）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ－９０７３５１、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ＮＰＳ－１０３４（２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］－１，５－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）、ＬＤＣ１２６７（Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド）、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＳＧＩ－７０７９（［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－ｙｌ）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル）、デュベルマチニブ（ｄｕｂｅｒｍａｔｉｎｉｂ）（ＴＰ－０９０３）、ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－ｙｌ）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－ｙｌ］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、３－［３－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオンヒドロクロリド（Ｓ４９０７６）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８、Ｓｕｔｅｎｔ）、ならびに１２Ａ１１、Ｍａｂ１７３、ＹＷ３２７．６Ｓ２、Ｄ９、およびＥ８のモノクローナル抗体が含まれる。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＭＥＲタンパク質の過剰発現または異所性発現を有するがんである。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＭＥＲの発現をもたらす、ＭＥＲをコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＭＥＲのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＭＥＲの過剰発現または異所性発現、あるいは１つもしくは複数の点突然変異を有するＭＥＲまたはＭＥＲ融合タンパク質の発現をもたらす、ＭＥＲ遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例には：ＡＭＬ、ＡＬＬ（Ｂ－ＡＬＬ、Ｔ－ＡＬＬ）、肺がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、および乳がんが含まれる。ＭＥＲの発現および／または活性が上昇しているＭＥＲ関連がんの非限定的な態様を表６に列挙する。
Figure 0007337133000119
ＭＥＲ阻害薬である追加の抗がん薬には、例えば、フォレチニブ、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、（Ｎ－［４－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イルオキシ）－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＳＬＡＮ００２；ＢＭＳ－７７７６０７）、［３－（２－［［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、デュベルマチニブ（ＴＰ－０９０３）、ｔｒａｎｓ－４－［２－（ブチルアミノ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、および３－［３－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオンヒドロクロリド（Ｓ４９０７６）が含まれる。
それを必要とする患者において、がん（例えば、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がん）を処置するための方法であって、（ａ）患者においてがんがＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方であるかどうかを決定するステップと、（ｂ）がんがＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方であると決定された場合には、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉの化合物は含まれない。
本明細書では、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に開示の例示的なＴＡＭ関連がんのいずれか）、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に開示の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか）、または両方と診断されているか、またはそれらを有すると同定されている患者を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法およびまたは外科手術で以前に処置されている。一実施形態では、患者は、以前に投与された少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉの化合物は含まれない。
一実施形態では、本明細書では、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方）と診断されている（または有すると同定されている）患者を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。本明細書では、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、患者は、患者または患者からの生検サンプルにおけるＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の検査またはアッセイの使用を介してか、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことにより、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、検査またはアッセイを、キットとして提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）、化学療法、放射線療法およびまたは外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して抵抗性であるがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
それを必要とする患者またはＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載のＴＡＭ関連がんのいずれか）、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載のｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか）、もしくは両方を有すると同定もしくは診断されている患者におけるがんの処置において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者においてがんを処置するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。一部の実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんである。一部の実施形態では、がんは、ｃ－Ｍｅｔ関連がんである。一部の実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんおよびｃ－Ｍｅｔ関連がんの両方である。一部の実施形態では、患者は、例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を介して、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉの化合物は含まれない。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、患者は、例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有するがんを有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、本明細書では、そのような処置を必要とする患者においてＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を処置するための方法であって、ａ）例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現および／または活性の異常（例えば、上昇）を検出するステップと、ｂ）ａ）の後に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップとを含む方法を提供する。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に治療されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬には、式Ｉの化合物は含まれない。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、患者は、その患者が、例えば、同じまたは別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する。一部の実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書において提供する式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または組成物の１種または複数で処置されるべきことを示している。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
患者を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、その患者が例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有するがんを有することを示す臨床記録を有する患者に投与するステップを含む方法も提供する。患者が例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）と関連するか、またはそれを有するがんを有することを示す臨床記録を有する患者において、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を処置するための医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。これらの方法および使用の一部の実施形態はさらに、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性を有するかどうか（例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）を決定するために、患者から得られたサンプル（例えば、生検サンプル）でアッセイを行うステップと、患者の臨床ファイル（例えば、コンピューター読取り可能媒体）に、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現および／または活性を有すると同定されているという情報を記録するステップとを含み得る。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
本明細書では、それを必要とする患者を処置する方法も提供する。本方法は、対象が、例えば、同じ患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有するかどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む。本方法はまた、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有する（例えば、同じ患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）と決定された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者のために処置を選択する方法（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法）も提供する。一部の実施形態はさらに、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に、選択された治療を投与するステップを含み得る。例えば、選択された処置は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与を含み得る。一部の実施形態はさらに、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有するかどうか（例えば、同じ患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）を決定するために、患者から得られたサンプル（例えば、生検サンプル）でアッセイを行うステップと、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性を有すると決定された患者を、それぞれＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると同定および診断するステップとを含み得る。一部の実施形態では、患者は、患者または患者からの生検サンプルにおいてＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の異常（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を介して、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、本明細書に記載か、または当技術分野で公知のがんである。一部の実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ関連がんは、本明細書に記載か、または当技術分野で公知のがんである。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法、および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
本明細書では、患者のために処置を選択する方法であって、患者が、例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合にＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有するかどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む方法も提供する。一部の実施形態はさらに、選択された処置を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に投与するステップを含む。例えば、選択された処置は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断されている患者に投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、患者に少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、免疫療法）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術で以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
処置のために患者を選択する方法であって、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者を選択、同定、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与を含む処置のために患者を選択するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、患者を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると同定または診断するステップは、患者が、ＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有する（例えば、患者または別の対象からの非がん組織または細胞と比較した場合に）かどうかを、それぞれＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ－Ｍｅｔ関連がんを有すると決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含み得る。一部の実施形態では、処置を選択する方法を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方の様々な処置の投与を含む臨床試験の一部として使用することができる。一部の実施形態では、アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。これらの方法の一部の実施形態はさらに、対象に、少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬の１種または複数に対して抵抗性であるがんを有する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に、式Ｉの化合物は含まれない。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、アッセイを、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の（例えば、上昇）発現、レベル、および／または活性の異常を有するかどうかを決定するために使用することができる。一部の実施形態では、サンプルは、患者からの生体サンプルまたは生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル）である。一部の実施形態では、患者は、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有することが疑われる患者、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方の１つまたは複数の症状を有する患者、および／またはＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を発症するリスクが上昇している患者である。
本明細書に記載のいずれかの方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の追加の治療または治療薬、例えば、同じか、または異なる作用機序により作用する薬剤から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗がん薬と組み合わせて投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１～２０１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～２０；ｉｉ）実施例番号２１～４０；ｉｉｉ）実施例番号４１～６０；ｉｖ）実施例番号６１～８０；ｖ）実施例番号８１～１００；ｖｉ）実施例番号１０１～１２０；ｖｉｉ）実施例番号１２１～１４０；ｖｉｉｉ）実施例番号１４１～１６０；ｉｘ）実施例番号１６１～１８０；ｘ）実施例番号１８１～２０１またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
追加の抗がん薬の非限定的な例には、免疫療法薬を含む免疫標的薬、抗ウイルス薬、キナーゼ－標的治療薬、抗ウイルスウイルスワクチン、抗ホルモン薬、シグナル伝達経路阻害薬、化学療法薬または他の抗がん薬、血管新生阻害薬、および放射線療法が含まれる。
本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか１種または複数を、本化合物と共に単一の剤形で組み合わせることもできるし、または本化合物および少なくとも１種の追加の抗がん薬を、同時に、または連続的に、別々の剤形として投与することもできる。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、２８日周期で、連続する２８日間、毎日投与する。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、免疫療法薬を含む免疫標的薬と組み合わせることができる。
「免疫療法薬」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫系の制御因子の発現および／または活性を上昇させ得る。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫系の制御因子の発現および／または活性を低下させ得る。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫細胞を動員する、および／またはその活性を増強し得る。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害薬」または「チェックポイント阻害薬」という用語は、１種または複数のチェックポイントタンパク質の発現および／または活性を全部、または部分的に低下させる、阻害する、干渉する、または調節する分子を指す。一部の実施形態では、免疫療法は、１種または複数の免疫チェックポイント阻害薬を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）またはＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌｌモノクローナル抗体）である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害薬は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、またはピジリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））、ＭＥＤＩ４７３６、またはＭＰＤＬ３２８０Ａである。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害薬は、低分子（例えば、米国特許出願第２０１８／３０５３１３号およびＷＯ２０１８／１９５３２１に開示のもの）である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）およびＰＦ－０５０８２５６６（ＰＦ－２５６６））、ＣＤ２７（例えば、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）、ＣＤ４０（例えば、ＣＰ－８７０，８９３）、ＯＸ４０、ＴＩＭ－３、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、およびＶＩＳＴＡを標的とし得る。免疫チェックポイント阻害薬の追加の非限定的な例には、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ＰＦ０５０８２５６６、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ＰＤＲ００１ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＭＥＤＩ６４６９、ガルニセルチブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、リリルマブ、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、ランブロイズマブ（ｌａｍｂｒｏｉｚｕｍａｂ）、ＣＣ９０００２、ＢＭＳ－９３６５５９、およびＭＧＡ２７１が含まれる。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせ、ここで、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１日または複数日で投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を２８日周期で連続する２８日間、毎日投与する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせ、ここで、免疫チェックポイント阻害薬を週１回投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２週ごとに投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を３週ごとに投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を４週ごとに投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１日目に投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１および７日目に投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１、７および１４日目に投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１、７、１４および２１日目に投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を２８日周期で１、７、１４および２８日目に投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を２８日周期で連続する２８日間、毎日投与する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を静脈内注入により投与する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせ、ここで、免疫チェックポイント阻害薬を周期１から１３までの１日目に投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を２８日周期で連続する２８日間、毎日投与する。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、またはナチュラルキラー細胞療法）である。一部の実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１～１０８）である。一部の実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。一部の実施形態では、細胞免疫療法はＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。一部の実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕａｂ）（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（ｄｉｎｕｔｉｘｉｍａｂ）（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、抗体－薬物コンジュゲートである。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
一部の実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫療法薬には、毒素が含まれる。一部の実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、サイトカイン療法である。一部の実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法またはエリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法である。一部の実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。一部の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、阻害性核酸ベースの免疫療法薬（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、阻害性核酸ベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．１０（１１）：３１４６～５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。一部の実施形態では、免疫療法薬は、腫瘍融解性ウイルス療法である。一部の実施形態では、腫瘍融解性ウイルス療法は、タリモジンラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、がんワクチンである。一部の実施形態では、ワクチンは、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはヴィアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
一部の実施形態では、免疫療法薬は、ペプチドワクチンである。一部の実施形態では、ペプチドワクチンは、ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個別化ネオアンチゲンワクチンである（例えば、Ｏｔｔら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７～２２１；Ｓａｈｉｎら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２～２２６を参照されたい）。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。一部の実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍら（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
一部の実施形態では、免疫標的薬は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル－Ｔから選択される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用するために企図される適切な抗ウイルス薬は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（ＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害薬、および他の抗ウイルス薬を含み得る。
例示的な適切なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）；ＢＣＨ－１０６５２；エミトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］；ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６，－ジアミノ－プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が含まれる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）；ＰＮＵ－１４２７２１；ＡＧ－１５４９；ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）；ならびに（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）およびＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害薬には、サクイナビル（Ｒｏ３１－８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ－５３８）；インジナビル（ＭＫ－６３９）；ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）；アムプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）；ＤＭＰ－４５０；ＢＭＳ－２３２２６２３；ＡＢＴ－３７８；およびＡＧ－１ ５４９が含まれる。他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩を、１つまたは複数のシグナル伝達経路により影響を受けるがんなどの疾患を処置するための１種または複数の他のキナーゼ阻害薬と組み合わせて使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法で処置されるべき患者は、併用療法の投与前に、追加の抗がん薬で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法で処置されるべき患者は、単独か、または本明細書に記載の併用療法と組み合わせて使用するための式Ｉの化合物の投与前に、少なくとも１種の追加の抗がん薬で治療されたことがある。ある特定の実施形態では、単独治療としての、または本明細書に記載の併用療法での式Ｉの化合物で処置されるべき患者は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対する薬物抵抗性を発生させたことがあるか、またはそれに対して難治性であるがんを有する。
一実施形態では、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩を、がんを処置するために、次のキナーゼ：ＰＩＭ（ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３）、ＩＤＯ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３、ＴＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦａＲ、ＰＤＧＦ Ｒ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－ＭＥＴ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、ＦＡＫ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、およびＢ－Ｒａｆの１種または複数の阻害薬と組み合わせることができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩を、化学療法薬などの１種または複数の追加の抗がん薬と組み合わせて使用することもできる。例示的な化学療法薬には、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレアート（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロネートのいずれかが含まれる。
一部の実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路のキナーゼ阻害薬（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路のキナーゼ阻害薬（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、ならびに他のキナーゼ阻害薬、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、セマキサニブ、（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、またはベムラフェニブと組み合わせた式Ｉの化合物の組合せは、それぞれビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、またはベムラフェニブに対して抵抗性である腫瘍の増感をもたらす。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ビニメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ビニメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）エンコラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）エンコラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セルメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セルメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ソラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ソラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）トラメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）トラメチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ベムラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ベムラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブ、（ｉｉ）セルメチニブ、（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、（ｉｖ）ソラフェニブ、（ｖ）トラメチニブ、および（ｖｉ）ベムラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ビニメチニブおよび（ｉｉ）エンコラフェニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにそのいずれかの組合せとを含む医薬組合せを提供する。
上記の組合せのそれぞれで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬を、がんの処置のために同時に、別々に、または連続的に使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化することができ、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である。本明細書では、そのような組合せを含む医薬組成物も提供する。本明細書では、がん（例えば、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連がん）を処置するための医薬を調製するための、そのような組合せの使用も提供する。本明細書では、そのような組合せを、同時に、別々に、または連続的に使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品；およびそれを必要とする患者においてがんを処置する方法も提供する。
がんを有する個体を処置する方法であって、がん（例えば、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連がん）を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の本組合せのいずれかを投与するステップを含む方法も提供する。
本明細書では、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連を有すると同定または診断されている患者を処置する方法であって、ＴＡＭ関連がんまたはｃ－Ｍｅｔ関連を有すると同定または診断されている患者に、治療有効量の本組合せのいずれかを投与するステップを含む方法も提供する。
ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、本明細書に記載のＥＧＦＲ阻害薬のいずれか）と組み合わせた式Ｉの化合物の組合せは、ＥＧＦＲ阻害薬に対する抵抗性を有するがん細胞またはｃ－Ｍｅｔ阻害薬に対する抵抗性を有するがん細胞の増殖の有効な減少をもたらす。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）エルロチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ラパチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ゲフィチニブまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のセツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のパニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のエルロチニブ、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のラパチニブ、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のゲフィチニブ、およびその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）セツキシマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）パニツムマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）エルロチニブ、（ｉｖ）ラパチニブ、および（ｖ）ゲフィチニブからなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せを含む医薬組合せを提供する。
免疫チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）と組み合わせた式Ｉの化合物の組合せは、免疫チェックポイント阻害薬療法に対する腫瘍の増感をもたらす。例えば、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた式Ｉの化合物は、樹状細胞依存性抗原提示の増加、ＮＫ細胞応答の増大、Ｔ細胞移動の増大、免疫刺激サイトカインの産生をもたらす１型マクロファージの増加、ならびに先天および適応免疫応答の両方の増強の１つまたは複数（例えば、２、３、４、または５つ）をもたらし得る。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）、およびその任意の組合せからなる群から選択される追加の抗がん薬とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のセミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のアテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のアベルマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態のデュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）、ならびにその組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
一実施形態では、（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）それぞれ場合によりその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の形態の（ｉ）ニボルマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉ）ペムブロリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｉｉ）セミプリマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｉｖ）ピジリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖ）１１４１ＰＤＣＡ－１７０（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉ）アテゾリズマブ（またはそのバイオ後続品）、（ｖｉｉ）アベルマブ（またはそのバイオ後続品）、および（ｖｉｉｉ）デュルバルマブ（またはそのバイオ後続品）からなる群から選択される追加の抗がん薬、ならびにその任意の組合せとを含む医薬組合せを提供する。
血管新生阻害薬は、一部の腫瘍において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせると有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害薬が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブおよびアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害薬および他の抗血管新生阻害薬には、これに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、およびバンデタニブが含まれる。
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ素療法、体外照射療法、およびラジウム２２３療法が含まれる。
外科手術の非限定的な例には、例えば、観血手術または最小侵襲手術が含まれる。外科手術には、例えば、腫瘍全体の切除、腫瘍の減量、または対象において疼痛もしくは圧を引き起こしている腫瘍の切除が含まれ得る。がんを有する患者において観血手術および最小侵襲手術を行う方法は、当技術分野で公知である。
したがって、本明細書では、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、がんを処置するために同時に、別々に、または連続的に使用するための（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含むがんを処置するための医薬組合せを投与するステップを含み、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である方法も提供する。
本明細書では、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん療法とを含むがんを処置するための医薬組合せを投与するステップを含み、ここで、療法が放射線療法および外科手術から選択される方法も提供する。一実施形態では、追加の抗がん療法は放射線療法である。一実施形態では、追加の抗がん療法は外科手術である。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬には、がんがＴＡＭ関連がんである際のがんの標準治療である上記で列挙した療法または治療薬のいずれか１つが含まれる。一実施形態では、式Ｉの化合物、追加の抗がん薬は、免疫療法薬である。一実施形態では、免疫療法薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）またはＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌｌモノクローナル抗体）である。
一実施形態では、本明細書において、式Ｉの化合物を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与するステップを含む、がんを処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、免疫療法には、１種または複数の免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤＲ００１または本明細書に記載の他の例示的な免疫チェックポイント阻害薬のいずれか）が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）、ＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）、ＮＯＸ２阻害薬、Ａ２Ａ４阻害薬、Ｂ７－Ｈ３阻害薬（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４阻害薬（例えば、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、例えば、Ｄａｎｇａｊら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７３（１５）：４８２０～４８２９、２０１３に記載のもの）、ＩＤＯ阻害薬（例えば、コプチシン、１－メチル－Ｄ－トリプトファン、ＮＬＧ－９１９、インドキシモド、１－ＤＬ－メチルトリプトファン、またはＢｒａｓｔｉａｎｏｓら、ＪＡＣＳ １２８（５０：１６０４６～１６０４７、２００６に記載の阻害薬）、ＴＩＭ３阻害薬、ＬＡＧ３阻害薬（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６）、ＴＩＧＩＴ阻害薬、ＢＴＬＡ阻害薬、ＶＩＳＴＡ阻害薬（例えば、１１４１ＰＤＣＡ－１７０）、ＩＣＯＳ阻害薬、ＫＩＲ阻害薬（例えば、リリルマブ）、ＣＤ３９阻害薬、ＳＩＧＬＥＣ７阻害薬、またはＳＩＧＬＥＣ９阻害薬である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害薬は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、またはＳａｎｔｕｌｌｉ－Ｍａｒｏｔｔｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３（２１）：７４８３～７４８９、２００３に記載のアプタマーである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ピジリズマブ、または１１４１ＰＤＣＡ－１７０である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号１～２０１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例番号１～２０；ｉｉ）実施例番号２１～４０；ｉｉｉ）実施例番号４１～６０；ｉｖ）実施例番号６１～８０；ｖ）実施例番号８１～１００；ｖｉ）実施例番号１０１～１２０；ｖｉｉ）実施例番号１２１～１４０；ｖｉｉｉ）実施例番号１４１～１６０；ｉｘ）実施例番号１６１～１８０；ｘ）実施例番号１８１～２０１またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、本明細書において、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、患者をさらに電離放射線で処置する方法を提供する。一実施形態では、がんは、ＡＸＬを過剰発現する。一実施形態では、がんは、Ｂ－ＲＡＦ突然変異を有さない。一実施形態では、がんはＢ－ＲＡＦ突然変異を有する。一実施形態では、がんはＲＡＳ突然変異を有する。一実施形態では、がんはＥＧＦＲ突然変異を有する。一実施形態では、がんはＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、がんは肺癌である。一実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一実施形態では、がんは結腸がんである。一実施形態では、がんは前立腺がんである。一実施形態では、がんは黒色腫である。一実施形態では、がんは急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。一実施形態では、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
本明細書に記載のとおりの併用療法は、本明細書に記載の疾患または障害を有する患者に療法を投与する順序について制限なく投与することができる。したがって、一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を対象に、第２の治療薬（例えば、本明細書に記載の追加の抗がん薬のいずれか）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、または続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、第２の治療薬（例えば、本明細書に記載の抗がん薬のいずれか）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、または続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。
一実施形態では、本明細書において、式Ｉの化合物を投与することにより、がんを抗有糸分裂薬に対して増感させるステップを含む、がんを処置するための方法を提供する。一実施形態では、抗有糸分裂薬は、ドセタキセルなどのタキサンベースの化学療法薬である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して原発性または後天性抵抗性を有する患者を処置するための他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
がんを処置するための本明細書に開示の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、単剤治療として使用することができる。
一実施形態では、式Ｉの化合物を、がんにおいて少なくとも１種の追加の抗がん薬に対する抵抗性を克服するために使用することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物を、がんが抵抗性を発生させている少なくとも１種の追加の抗がん薬と組み合わせて使用する。
一実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対する抵抗性を遅延させるために使用することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬と組み合わせて使用する。
本明細書で使用する場合、「抵抗性」という用語は、がんが標的治療または免疫療法に応答し得ないという臨床シナリオを指す。例えば、がんの抵抗性を、例えば、対象における腫瘍負荷の増加速度の低下、対象における腫瘍負荷の減少の欠如、患者において同じ治療効果を達成するために必要とされる治療薬の投薬量の経時的な増加、および単剤療法としての治療薬の以前の投与と同じ治療効果を達成するための追加の抗がん薬の同時投与の必要性により観察することができる。
本明細書で使用する場合、内因性抵抗としても公知の「原発性抵抗」という用語は、がんが標的治療または免疫療法に応答し得ない、すなわち、がんが、ある治療に対して、その治療に以前に暴露されたことがないのに抵抗性であるという臨床シナリオを指す。
本明細書で使用する場合、「後天性抵抗性」という用語は、がんが当初は標的治療または免疫療法に対して応答したが、ある期間の後に、そのがんがその処置に対する応答を停止している（例えば、がんが再発および進行している）という臨床シナリオを指す。
がんを処置するための本明細書に開示の方法の一実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん薬に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、式Ｉの化合物を単剤治療として使用することができる。
がんを処置するための本明細書に開示の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、標的治療薬）の１種または複数に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、少なくとも１種の追加の抗がん薬との組合せとして使用することができる。
標的治療薬には、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＯＳ、ｃ－Ｋｉｔ、またはＦｌｔ－３に対する、ならびにＢｃｒ－ＡｂｌおよびＥＭＬ４－Ａｌｋなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害薬または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害薬には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびナザルチニブ（例えば、米国特許第１０，１９５，２０８号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９（１４）：６６７１～６６８９、２０１６を参照されたい）が含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害薬には、これに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブおよびネラチニブが含まれる。ＥＧＦＲに対する抗体には、これに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブおよびネシツムマブが含まれる。ｃ－Ｍｅｔの阻害薬を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる。ｃ－ＭＥＴ阻害薬には、オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ、およびＩＮＣ－２８０が含まれる。ＦＧＦＲに対する阻害薬には、これに限定されないが、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＮＪ－４２７５６４９３、およびＤｅｂｉｏｌ３４７が含まれる。Ｔｒｋに対する阻害薬には、これに限定されないが、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１）、およびエントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する阻害薬には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、およびポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対するものには、クリゾチニブが含まれる。
一実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物ではない第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処理する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬は、エルロチニブまたはラパチニブである。一実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＰＩ３Ｋα阻害薬である。一実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害薬は、アルペリシブである。一実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、Ｕ０１２６、またはＰＤ３２５９０１である。一実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＦＧＦＲ阻害薬である。一実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＡＬＫ阻害薬である。一実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＩＧＦＲ１阻害薬である。一実施形態では、がんは、乳がん（例えば、三種陰性乳がん）、頭頚部がん（例えば、扁平上皮細胞頭頚部がん）、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、食道扁平上皮細胞癌、または黒色腫である。
一実施形態では、本明細書では、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、ＥＧＦＲ抗体で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法を提供する。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および以前に投与されたＥＧＦＲ抗体の組合せで処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に投与されたＥＧＦＲ抗体を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、がんは、乳がん、頭頚部がん、または非小細胞肺がんである。
一実施形態では、式Ｉの化合物ではない第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）前記がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、患者または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップとを含む方法を提供する。一実施形態では、がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現するかどうかを決定するステップは、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ、例えば、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲおよび／またはＴＹＲＯ３および／またはｃ－Ｍｅｔの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常（例えば、上昇）を有する（例えば、患者または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）かどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんはＡＸＬを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＴＹＲＯ３を過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する。一実施形態では、本方法はさらに、患者からサンプルを得るステップを含む。一実施形態では、サンプルは、生検サンプルである。一実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬は、エルロチニブまたはラパチニブである。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＰＩ３Ｋα阻害薬である。一実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害薬は、アルペリシブである。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、Ｕ０１２６、またはＰＤ３２５９０１である。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＦＧＦＲ阻害薬である。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＡＬＫ阻害薬である。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＩＧＦＲ１阻害薬である。一実施形態では、がんは、乳がん（例えば、三重陰性乳がん）、頭頚部がん（例えば、扁平上皮細胞頭頚部がん）、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、食道扁平上皮細胞癌、または黒色腫である。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に処方されたキナーゼ阻害薬を別々の投薬で任意の順序で連続的に投与する。
一実施形態では、本明細書において、がんを有する対象を処置する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１つまたは複数の用量の、式Ｉの化合物ではない第１のキナーゼ阻害薬を以前に投与された対象から得られたサンプル中のがん細胞が、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、対象または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を単剤治療として、または以前に投与された第１のキナーゼ阻害薬と組み合わせて、対象に投与するステップとを含む方法を提供する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＡＸＬを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ＴＹＲＯ３を過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬で以前に処置されたがんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬は、エルロチニブまたはラパチニブである。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＰＩ３Ｋα阻害薬である。一実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害薬は、アルペリシブである。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、Ｕ０１２６、またはＰＤ３２５９０１である。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＦＧＦＲ阻害薬である。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＡＬＫ阻害薬である。一実施形態では、第１のキナーゼ阻害薬は、ＩＧＦＲ１阻害薬である。一実施形態では、がんは、乳がん（例えば、三重陰性乳がん）、頭頚部がん（例えば、扁平上皮細胞頭頚部がん）、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、食道扁平上皮細胞癌、または黒色腫である。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および第１のキナーゼ阻害薬の組合せで処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に処方されたキナーゼ阻害薬を、別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。
がんを処置するための本明細書に開示の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物を、化学療法に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、単剤治療として使用することができる。
がんを処置するための本明細書に開示の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物を、化学療法薬に対して原発性または後天性抵抗性を発生させている患者を処置するために、化学療法薬との組合せとして使用することができる。
一実施形態では、本明細書では、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、化学療法薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法を提供する。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および以前に投与された化学療法薬の組合せで処置する。一実施形態では、化学療法薬は、タキサンベースの化学療法（例えば、ドセタキセル）、デキサメタゾン、およびシタラビンから選択される。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、以前に投与された化学療法薬と組み合わせた式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に投与された化学療法薬を、別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一実施形態では、がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。
一実施形態では、本明細書では、化学療法薬で以前に処置されたことがあるがんを有する患者を処置する方法であって、（ａ）前記がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、患者または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）（ａ）の後に、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、がんがＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するかどうかを決定するステップは、患者がＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ、例えば、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲおよび／またはＴＹＲＯ３および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼの１種または複数の発現、レベル、および／または活性の異常を有するかどうかを決定するために、患者から得られたサンプルでアッセイを行うステップを含む。一実施形態では、本方法はさらに、患者からサンプルを得るステップを含む。一実施形態では、サンプルは、生検サンプルである。一実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および以前に投与された化学療法薬の組合せで処置する。一実施形態では、化学療法薬は、タキサンベースの化学療法（例えば、ドセタキセル）、デキサメタゾン、およびシタラビンから選択される。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、以前に投与された化学療法薬と組み合わせた式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に投与された化学療法薬を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一実施形態では、がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。
一実施形態では、本明細書において、がんを有する対象を処置する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１つまたは複数の用量の化学療法薬を以前に投与された対象から得られたサンプル中のがん細胞が、１種または複数のＴＡＭキナーゼおよび／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する（例えば、対象または異なる対象における非がん組織または細胞と比較した場合に）ことを決定するステップと、（ｂ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を単剤治療として、または以前に投与された化学療法薬または異なる化学療法薬との組合せで投与するステップとを含む方法を提供する。一実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ＡＸＬを過剰発現する。一実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ＭＥＲを過剰発現する。一実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ＴＹＲＯ３を過剰発現する。一実施形態では、化学療法薬で以前に処置されたがんは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現する。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、式Ｉの化合物および以前に投与された化学療法薬の組合せで処置する。一実施形態では、化学療法薬は、タキサンベースの化学療法（例えば、ドセタキセル）、デキサメタゾン、およびシタラビンから選択される。一実施形態では、患者を、単一薬剤としての式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、患者を、以前に投与された化学療法薬と組み合わせた式Ｉの化合物で処置する。一実施形態では、式Ｉの化合物および以前に投与された化学療法薬を別々の投薬として、任意の順序で連続的に投与する。一実施形態では、がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびＴ系細胞性急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、黒色腫、および多形性神経膠芽細胞腫から選択される。
本明細書では、（ｉ）がんを処置するために同時に、別々に、または連続的に使用するための（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の例示的な追加の抗がん薬のいずれか）とを含み、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、それを必要とする患者においてがんを処置するための医薬組合せ；（ｉｉ）そのような組合せを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを処置するための医薬を調製するためのそのような組合せの使用；ならびに（ｉｖ）そのような組合せを、同時に、別々に、または連続的に使用するための組合せ調製物として含む市販用パッケージまたは製品；ならびにそれを必要とする患者においてがんを処置する方法も提供する。一実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、がんはＴＡＭ関連がんである。
「医薬組合せ」という用語は、本明細書で使用する場合、１種以上の活性成分の混合または組合せから生じる医薬療法を指し、活性成分の固定および非固定の組合せの両方を含む。「固定の組合せ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、化学療法薬）の両方を、単一の組成物または投薬の形態で同時に患者に投与することを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、化学療法薬）を別々の組成物または投薬として製剤化し、それらを同時に、別々に、または連続的に様々な介在時限で、それを必要とする患者に投与することができ、ここで、そのような投与が患者の身体において２種以上の化合物の有効な濃度をもたらすようにすることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
したがって、本明細書では、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、がんを処置するために同時に、別々に、または連続的に使用するための（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含み、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の抗がん薬の量が一緒に、がんの処置において有効である、がんを処置するための医薬組合せを投与するステップを含む方法も提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および追加の抗がん薬を、別々の投薬として同時に投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および追加の抗がん薬を、別々の投薬として、任意の順序で連続的に、一緒に治療有効量で、例えば毎日か、間欠的な投薬で投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および追加の抗がん薬を同時に、組み合わせた投薬として投与する。
したがって、本明細書では、それを必要とする患者においてがんの転移を阻害する、予防する、その予防を補助する、またはその症状を減少させるための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。そのような方法は、本明細書に記載のがんの１つまたは複数の処置において使用することができる。一部の実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、免疫療法を含む追加の抗がん薬と組み合わせて使用する。
「転移」という用語は、当技術分野で公知の用語であり、対象または患者における原発性腫瘍から遠位の部位での追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、ここで、追加の腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または類似のがん細胞を含む。
ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、患者をＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると選択する、同定する、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有すると選択された、同定された、または診断された患者に投与するステップとを含む方法も提供する。ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクを低下させる方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒を、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者に投与するステップを含む方法も提供する。ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者において転移または追加の転移が発生するリスクの低下は、処置前に患者において転移または追加の転移が発生するリスクと比較するか、または処置を受けていないか、もしくは異なる処置を受けている、同様か、または同じＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方を有する患者または患者集団と比較することができる。
「転移が発生するリスク」という語句は、原発性腫瘍を有する対象または患者が、設定された期間にかけて対象または患者において原発性腫瘍から遠位の部位で追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発生させるリスクを意味し、ここで、追加の腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。がんを有する対象または患者において転移が発生するリスクを低下させる方法は本明細書に記載されている。
「追加の転移が発生するリスク」という語句は、原発性腫瘍および原発性腫瘍から遠位の部位に１つまたは複数の追加の腫瘍を有する対象または患者（ここで、１つまたは複数の追加の腫瘍は原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む）が、原発性腫瘍から遠位に１つまたは複数のさらなる腫瘍を発生させるリスクを意味し、ここで、さらなる腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。追加の転移が発生するリスクを低下させる方法は本明細書に記載されている。
細胞（例えば、哺乳類細胞）においてＴＡＭキナーゼ活性を阻害する、および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。一実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏである。一実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏであり、ここで、本方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ＴＡＭキナーゼ活性および／またはｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞（例えば、ヒトがん細胞）である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載のとおりの任意のがんである。一部の実施形態では、がん細胞は、ＴＡＭ関連がん細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、ｃ－Ｍｅｔ関連がん細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、ＴＡＭ関連がん細胞およびｃ－Ｍｅｔ関連がん細胞の両方である。
一部の実施形態では、哺乳類細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一部の実施形態では、哺乳類細胞はｉｎ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、哺乳類細胞はｅｘ ｖｉｖｏである。
本明細書では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供する。
本明細書では、それを必要とする対象において免疫寛容を低下させる方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。本明細書で使用する場合、「免疫寛容」という用語は、例えば、対照（例えば、がんを有さない同様の対象における対応レベル））と比較した場合に、対象における（例えば、対象の固形腫瘍における）抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による腫瘍関連抗原のプロセシング、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞に対する抗原の提示、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の活性化および増殖、ならびにＴ細胞応答の維持の１つまたは複数の低下（例えば、１％～約９９％の低下、または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）を指す。これらの方法の一部の実施形態では、対象は、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なＴＡＭ関連がんのいずれか）、ｃ－Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載の例示的なｃ－Ｍｅｔ関連がんのいずれか）、または両方）を有すると同定または診断されている。一部の例では、対象における免疫寛容の低下は、対象における（例えば、対象から得られた血液または生検サンプルを含むサンプルにおける）骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）（例えば、ＣＤ３３、ＣＤ１４、および低レベルのＨＬＡ ＤＲの発現により特徴づけられる細胞）のレベルの約１％～約９９％（例えば、約１％～約９５％、約１％～約９０％、約１％～約８５％、約１％～約８０％、約１％～約７５％、約１％～約７０％、約１％～約６５％、約１％～約６０％、約１％～約５５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約９９％、約５％～約９０％、約５％～約８５％、約５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１０％、約１０％～約９９％、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％）の低下（例えば、処置の投与前の（例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかの投与前の）対象におけるＭＤＳＣのレベルと比較した場合に）を観察することにより検出することができる。
一部の例では、対象における免疫寛容の低下は、対象における（例えば、対象から得られた血液または生検サンプルを含むサンプルにおける）Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、およびＣＤ２５の発現により特徴づけられる細胞）のレベルの約１％～約９９％（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）の低下（例えば、処置の投与前の（例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかの投与前の）対象におけるＴｒｅｇのレベルと比較した場合に）を観察することにより検出することができる。
一部の例では、対象における免疫寛容の低下は、対象における（例えば、対象から得られた血液または生検サンプルを含むサンプルにおける）ＣＤ８０／ＣＤ８６の発現の減少を伴う樹状細胞のレベルの約１％～約９９％（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）の低下（例えば、処置の投与前の（例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかの投与前の）対象におけるＣＤ８０／ＣＤ８６の発現の減少を伴う樹状細胞のレベルと比較した場合に）を観察することにより検出することができる。ＭＤＳＣ、Ｔｒｅｇ、およびＣＤ８０／ＣＤ８６の発現の減少を伴う樹状細胞のレベルを検出するための例示的な方法には、蛍光補助細胞ソーティングおよび免疫蛍光顕微鏡検査法が含まれる。
本明細書では、それを必要とする対象において血管新生を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義したとおりの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、血管新生は、腫瘍血管新生であり、対象は、がん（例えば、ＴＡＭ関連がん、ｃ－Ｍｅｔ関連がん、または両方）を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、これらの方法は、新生血管の発生率の低下（例えば、１％～約９９％の低下、または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）（例えば、プラセボまたは異なる処置を投与された同様の対象における、同様の期間にわたる新生血管の発生率と比較した場合に）をもたらす。新生血管の形成を検出するための例示的な方法には、ドップラー超音波（例えば、カラードップラーフローイメージング）、超音波誘導拡散光トモグラフィ、ＭＲＩ、潅流ＣＴ（機能マルチ検出器列ＣＴ（ｆ－ＭＤＣＴ）とも呼ばれる）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、動的ＭＲＩ、動的感受性コントラスト増強ＭＲＩ（ＤＳＣ－ＭＲＩ）、およびＴ１重み付き動的ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）が含まれる。新生血管の形成（血管新生）を検出するために使用することができる非限定的な方法は、Ｊｅｓｗａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ５（１）：１３１～１３８、２００５に記載されている。
本明細書では、それを必要とする対象において治療薬に対する抵抗性を抑制する（例えば、低下させる、例えば、１％～約９９％の低下、または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）方法であって、対象に、治療有効量の（ｉ）本明細書に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または医薬組成物のいずれかと、（ｉｉ）化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬からなる群から選択される治療薬とを投与するステップを含む方法も提供する。これらの方法の一部の例では、ｃ－Ｍｅｔ阻害薬は、１型ｃ－Ｍｅｔ阻害薬、例えば、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブである。これらの方法の一部の例では、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物、および治療薬を、実質的に同時に対象に投与する。これらの方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物、および治療薬を、単一の剤形で製剤化する。これらの方法の一部の実施形態では、（ｉ）本明細書に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与し、その後、（ｉｉ）治療薬を対象に投与する。これらの方法の一部の実施形態では、（ｉｉ）治療薬を対象に投与し、その後、（ｉ）本明細書に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物のいずれかを投与する。
これらの方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を対象に投与し、その後、治療薬を対象に投与する。これらの方法の一部の実施形態では、治療薬を対象に投与し、その後、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を対象に投与する。
本明細書で使用する場合、「治療薬に対する抵抗性」という用語は、対象における治療薬（例えば、化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬（例えば、１型ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬、例えば、クリゾチニブ、カプマチニブ、およびＮＶＰ－ＢＶＵ９７２）、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬）での処置に対する感受性のレベルの低下または減少（例えば、同様の対象と比較した場合、またはより早い時点での治療薬に対する感受性のレベルと比較した場合に）を指す。例えば、対象における治療薬に対する抵抗性は、医師により、例えば、患者において同じ治療効果を達成するために経時的に治療薬の投薬量を増加させる必要性が観察されること、対象において同じ治療効果を達成するために経時的に治療薬の投与回数を増加させる、および／または投与頻度を増加させる必要性が観察されること、経時的に治療薬の同じ投薬量での処置に対して観察される治療反応の減少、または治療薬を投与された対象における疾患の進行または疾患の再発の観察により観察することができる。
医薬品として使用する場合、式Ｉの化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の手法で調製することができ、局所または全身処置が望ましいかどうか、かつ処置される領域に応じて、様々な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含めて、散剤またはエアロゾル剤の吸入または通気による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であってよい。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された剤形を含み得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内もしくは注射もしくは注入；または脳内、例えば、髄腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単一ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば、連続潅流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、散剤が含まれ得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油基材、増粘剤などが必要であり得るか、望まれ得る。一実施形態では、式Ｉの化合物を錠剤として製剤化する。一実施形態では、式Ｉの化合物をカプセル剤として製剤化する。一実施形態では、式Ｉの化合物を経口投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物を１日１回経口投与する。一実施形態では、式Ｉの化合物を１日２回経口投与する。
本明細書では、活性成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体（添加剤）と組合せて含有する医薬組成物も提供する。一部の実施形態では、本組成物は、局所投与に適している。本明細書において提供する組成物の作製では、活性成分を典型的には、添加剤と混合するか、賦形剤により希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、ペーパー、または他の容器の形態のそのような担体内に密閉する。添加剤が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体の物質であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば、活性化合物１０重量％までを含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用液剤、および無菌包装された散剤の形態であり得る。一実施形態では、本組成物を経口投与のために製剤化する。一実施形態では、本組成物を錠剤またはカプセル剤として製剤化する。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を単位剤形に製剤化することができ、各投薬量は、活性成分約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、さらに通常は約１００ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬品添加剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質（すなわち、本明細書において提供するとおりの式Ｉの化合物）を含有する。
一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する。当業者は、これが活性成分約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する化合物または組成物を表すことが分かるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。当業者は、これが、活性成分約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する化合物または組成物を表すことが分かるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇを含有する。当業者は、これが活性成分約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇを含有する化合物または組成物を表すことが分かるであろう。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲で有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師により、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って決定されるであろうことは理解されるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物を約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。一部の実施形態では、そのような投与は１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与であってよい。
当業者は、一般的に許容される適切で既知の細胞および／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方で、所与の障害を処置または予防する試験化合物の能力を予測し得ることを理解するであろう。
当業者はさらに、健康な患者および／または所定の障害に罹患している患者におけるファースト－イン－ヒューマン、用量設定および有効性試験を含むヒト治験を、臨床および医学分野で周知の方法に従って完了することができることを理解するであろう。
次の実施例で、本発明を例示する。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
ＡＸＬ酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、式Ｉの化合物を、ＡＸＬキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。Ｈｉｓタグ付き組み換えヒトＡＸＬ細胞質ドメインを、試験化合物に加えて２０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＰＲ９０７８Ａ）、２ｎＭのビオチン化抗Ｈｉｓ（カタログ番号Ｍ４４０８）、および２ｎＭのユーロピウム標識Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（カタログ番号ＰＶ５８９９）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度を得た。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｅｍｉｓｓｉｏｎｆａｃｔｏｒ）を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。
（実施例Ｂ）
ＭＥＲ酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、式Ｉの化合物を、ＡＸＬキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。Ｈｉｓタグ付き組み換えヒトＭＥＲ細胞質ドメイン（５ｎＭ）を、試験化合物に加えて２０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＰＲ９０７８Ａ）、２ｎＭのビオチン化抗Ｈｉｓ（カタログ番号Ｍ４４０８）、および２ｎＭのユーロピウム標識Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（カタログ番号ＰＶ５８９９）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度を得た。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。
（実施例Ｃ）
ＴＹＲＯ３酵素アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、式Ｉの化合物を、ＴＹＲＯ３キナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。Ｃａｒｎａ製のＧＳＴタグ付き組み換えヒトＴＹＲＯ３キナーゼドメイン（５ｎＭ；カタログ番号ＰＲ７４８０Ａ）を、試験化合物に加えて２０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＰＲ９０７８Ａ）および２ｎＭのユーロピウム－抗ＧＳＴ（カタログ番号Ａ１５１１６）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートした。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度を得た。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。
実施例Ａ、ＢおよびＣのアッセイで試験された化合物の平均ＩＣ５０を表７に示す。
Figure 0007337133000120
Figure 0007337133000121
Figure 0007337133000122
Figure 0007337133000123
Figure 0007337133000124
Figure 0007337133000125
Figure 0007337133000126
（実施例Ｄ）
ｃ－Ｍｅｔ酵素アッセイ
実験
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ技術を使用して、野生型および突然変異型ヒトＭＥＴキナーゼに結合する化合物の親和性を測定する。簡単に述べると、Ｓｉｇｎａｌ Ｃｈｅｍ製のＧＳＴタグ付き組み換えヒトＭＥＴキナーゼドメイン（アッセイでの濃度については下の表８を参照されたい）を、試験化合物に加えて５０ｎＭのＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＲ９０７８Ａ）および２ｎＭのユーロピウム－抗ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ１５１１６）と共に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１ｍＭのＤＴＴ、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中でインキュベートする。化合物を典型的にはＤＭＳＯ中での３倍系列希釈で調製し、アッセイに添加して、適当な最終濃度が得られる。２２℃での６０分間のインキュベーション後に、ＴＲ－ＦＲＥＴ二重波長検出を介するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を、比率算出発光因子を使用して計算する。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、酵素を完全に阻害する濃度の対照化合物を使用して決定する。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点とする。
Figure 0007337133000127
結果
Figure 0007337133000128
Figure 0007337133000129
Figure 0007337133000130
Figure 0007337133000131
Figure 0007337133000132
合成例
合成中間体の合成
調製１
３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン
Figure 0007337133000133
 ステップＡ：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール（２３．５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１４．６ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０．０ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（７５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１×３００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を水（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３６．４ｇ、１００％）を得た。
ステップＢ：ＴＦＡ（２５０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＮ２下で、付属の還流凝縮器を用いて１８時間、６０℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（３×７５ｍＬ）を利用して、残留ＴＦＡを共沸した。暗色の混合物を、撹拌しながら水性ＮａＨＣＯ３（合計１５０ｍＬ）で慎重に処理した。二相混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。淡褐色の懸濁液が生じ、これを１０分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過した。固体（生成物）を水（５０ｍＬ）、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。固体中の残留水をトルエン共沸により、回転蒸発（３×１００ｍＬ）により６０℃で除去して、４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２３ｇ、８８％）を得た。
ステップＣ：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２２ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）（乳鉢および乳棒により破砕）の撹拌混合物に、Ｉ２（４１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下で１時間、６０℃に加熱した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ＬｉＣｌ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２９ｇ、７０％）を得た。
ステップＤ：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２９ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１３．６ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、水（５００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。暗茶色の油状物をシリカゲル（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２４．２ｇ、６１％）を得た。
ステップＥ：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＳｎＣｌ２－２Ｈ２Ｏ（５９．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、Ｎ２下で６５℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。濃厚な混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、固体が溶解するまで撹拌し、次いで、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で塩基性にした。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を分離漏斗に移し、相を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３－フルオロ－４－（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イルオキシ）アニリン（２６．９ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
調製２
２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
Figure 0007337133000134
 ステップＡ：２Ｌ丸底フラスコに、オキサルアルデヒドの４０％水溶液（２１８ｇ、１５０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら、１－（４－フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（４８．９ｇ、３０１ｍｍｏｌ）、酢酸（８６．１ｍｌ、１５０４ｍｍｏｌ）、および水（２００ｍＬ）の混合物を添加した。暗赤茶色の混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去し、水で洗浄した。固体を真空炉に終夜入れて、（Ｅ）－２－（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（４８ｇ、９７．５％）を赤レンガ色の固体として得た。
ステップＢ：（Ｅ）－２－（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（４８ｇ、２８９ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４３．７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコに添加し、トルエン（４００ｍＬ）に懸濁した。酢酸（１．６５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．８５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空炉中で乾燥して、（Ｅ）－５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８４．８ｇ、９９％）を明赤色の固体として得た。
ステップＣ：温度プローブ、機械式撹拌機および２個の還流凝縮器を備えた３Ｌ四つ口丸底に、（Ｅ）－５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８４．８ｇ、２９０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解した。ＭｅＯＨ（溶液の２５重量％）中のナトリウムメトキシド（７９．６２ｍＬ、３４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、暗茶色の溶液を撹拌し、１時間還流加熱した。ＭｅＯＨの体積を蒸発により減少させ、１Ｎ ＨＣｌ５００ｍＬを添加した。沈殿物を濾過により除去し、水およびエーテルで洗浄し、完全真空（炉６０～７０℃）で一晩乾燥して、２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（５６．４ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
調製２による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000135
調製４
２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000136
 ステップＡ：室温で、窒素下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシクロヘキサン－１，３－ジオン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、続いて、エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリラート（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）を添加しながら撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ０～６０％／ヘキサン）上で精製して、エチル２，５－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキシラート（６．２ｇ、５９％）を暗ピンク色のオイルとして得た。
ステップＢ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２，５－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキシラート（５４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アニリン（２１０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥して、２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。
調製４による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000137
調製７
３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007337133000138
 ステップＡ：ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のジエチル２－（アミノメチレン）マロナート（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フルオロ－４－イソシアナトベンゼン（１．５９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＥＡ（２．５７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで、終夜、室温に冷却した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、ジエチル２－（（３－（４－フルオロフェニル）ウレイド）メチレン）マロナート（３．３８ｇ、７８％）を白色の固体として得た。
ステップＢ：エタノール（１５ｍＬ）中のジエチル２－（（３－（４－フルオロフェニル）ウレイド）メチレン）マロナート（３．３８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（６．２３ｍＬ、２１％、１６．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｍクエン酸（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（２．８３ｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。
ステップＣ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－ヨードプロパン（７１９μＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管内で終夜、７０℃で加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１．１４ｇ、９９％）を淡黄色の泡として得た。
ステップＤ：４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１．１４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸をふわふわした白色の固体として得た。
調製７による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000139
Figure 0007337133000140
Figure 0007337133000141
調製２２
３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸ヒドロクロリド
Figure 0007337133000142
 ステップＡ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシラート（２．０４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管内で、終夜７０℃で加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨ）上で精製して、エチル１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（０．５７９ｇ、３７％）を得た。
ステップＢ：ＤＣＭ（８ｍＬ）中のエチル１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮して、粗製のエチル１－（アゼチジン－３－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート２，２，２－トリフルオロアセタート（４１３ｍｇ、１００％）を得た。
ステップＣ：ジクロロエタン（５ｍＬ）中のエチル１－（アゼチジン－３－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート２，２，２－トリフルオロアセタート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、１８１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間、激しく撹拌した。混合物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のエチル３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１２７ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
ステップＤ：４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮して、粗製の３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸塩酸塩（１１６ｍｇ、６５％）を得た。
調製２３
１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007337133000143
 ステップＡ：ジクロロエタン（６ｍＬ）中のエチル３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（９００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８３４ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０２８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温ジクロロエタン（６ｍＬ）中のジアセトキシ銅（１７６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジン（５０５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を２時間、７０℃に加熱した。追加のＮａ２ＣＯ３（１０２８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８３４ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（１７６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジン（５０５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１８０ｍｇ、１４％）を得た。
ステップＢ：エチル１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）に、塩化水素（１４１４μｌ、５．６５ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）および水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を３時間、７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１８０ｍｇ、１１０％）を得た。
調製２４
４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000144
 ステップＡ：エチル４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、キノリン－８－オール（２７５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、Ａｒで５分間パージした。ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（２７１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（８１９μＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉容器内で１００℃で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（１．３８ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
ステップＢ：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（１．３８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で終夜撹拌した。冷却後に、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．４１８ｇ、３３％）を白色の固体として得た。
調製２４による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000145
調製２６
２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 0007337133000146
 ステップＡ：（４－フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（３．１３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（５．３２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジエチル２－（エトキシメチレン）マロナート（３．８５ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。冷却した反応物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で酸性化して、ｐＨを３にした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で摩砕し、固体を乾燥して、エチル２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（２．８８ｇ、６０％）を得た。
ステップＢ：２０ｍＬバイアルに、エチル２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１．５６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびメチルトリフルオロメタンスルホナート（２．１１ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、８０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中７０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（４－（エトキシカルボニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－イリデン）（メチル）オキソニウムトリフルオロメタンスルホナート（２．１４３ｇ、１００％）を得た。
ステップＣ：４０ｍＬバイアルに、（４－（エトキシカルボニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－イリデン）（メチル）オキソニウム（１．７４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（９．３５ｍｌ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。１時間後に、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮して、揮発性溶媒を除去した。溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを１にした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１．２６ｇ、８５．８％）を得た。
調製２６による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000147
調製２８
１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000148
 ステップＡ：ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の４－フルオロアニリン（１．７２ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０１ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、アルゴンバルーンでパージした。溶液を氷浴内で０℃に冷却した。エチル３－クロロ－３－オキソプロパノアート（２．７１９ｍＬ、２１．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、この溶液を５分かけて反応物に滴下添加した。反応混合物を終夜、ゆっくり室温に加温した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分離し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×４）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のエチル３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－３－オキソプロパノアート（４．３２ｇ、１０６％）を得た。
ステップＢ：エチル３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－３－オキソプロパノアート（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）に溶解した。この溶液を、（Ｅ）－４－メトキシブタ－３－エン－２－オン（１．３６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。１０分間一緒に撹拌した後に、ナトリウムエタノラート（４．９７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間、還流加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１００％）を得た。
調製２９
１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000149
 ステップＡ：ジエチル２－（プロパン－２－イリデン）マロナート（９．８０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の４－フルオロアニリン（１．７３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（０．２４９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管内で合わせ、アルゴン下で３時間、２００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲル（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル２－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－メチルブタ－２－エノアート（２．１３ｇ、３１％）を得た。
ステップＢ：エチル２－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－メチルブタ－２－エノアート（２．１３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．９５７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）に溶解し、９０分間、密閉管内で９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ３０ｍＬで希釈し、１５分間、撹拌した。相を分離し、有機相をＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、エチル１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（３２０ｍｇ、１５％）を得た。
ステップＣ：エチル１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜３７℃に加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、メタノールを減圧下で除去した。水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで１に低下させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１２１ｍｇ、４６％）を得た。
調製３０
１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000150
 エチル３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－３－オキソプロパノアート（１８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－３－エトキシ－２－メチルアクリルアルデヒド（１３．７、１１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、ナトリウムエタノラート（４４．７ｍｌ、１１９．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１重量％）を添加し、反応混合物を３時間、還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌの撹拌水溶液（２Ｌ）に添加し、混合物を終夜、室温で撹拌した。固体を濾過し、２Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキおよび濾紙を大型Ｂｕｃｈｉ真空フラスコに移し、終夜乾燥して、１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５．９ｇ、８０％）を得た。
調製３０による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000151
調製３３
５－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000152
 ステップＡ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（２．８４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（４．６２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（４．３４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を投入した。活性化分子ふるい（１ｇ）を、続いて、ピリジン（３．８６ｍｌ、４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間、室温で、気圧下で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで２００ｍＬに希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。濾液を水（３×２５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、メチル５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（３．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を得た。
ステップＢ：メチル５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（０．４００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１０：１のトルエン：水（１６ｍＬ）に溶解し、窒素をこの溶液に５分間吹き込んだ。シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．７２６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０３８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．２６０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に窒素を１分間吹き込みながら添加した。ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（０．１７２ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に窒素を１分間吹き込み、次いで、密閉し、終夜１０５℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（８０：２０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）上で精製して、メチル５－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（０．２４０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を得た。
ステップＣ：メチル５－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。これに、最小量の水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（５５０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２．５時間後に、反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＨＣｌで１に調整した。得られた固体を濾過し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥して、５－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を得た。
調製３４
５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000153
 ステップＡ：丸底フラスコに、メチル５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．６３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（１．５３ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を投入した。活性化分子ふるい（１ｇ）を、続いて、ピリジン（１．３６ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温で、空気下で撹拌した。青色のスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。濃縮物をＤＣＭと水との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、メチル５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（０．８４ｇ、収率６０％）を得た。
ステップＢ：メチル５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（３８２．３ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。これに、最小量の水約１ｍＬ中の水酸化リチウム水和物（４９１．９ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２．５時間後に、反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＨＣｌで１に調整した。得られた固体を濾過し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥して、５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２８７．６ｍｇ、０．９２１５ｍｍｏｌ、収率７８．６１％）を得た。
調製３４による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000154
調製３６
４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸
Figure 0007337133000155
 ステップＡ：０℃の酢酸（２１１．２ｍｌ、３６９０ｍｍｏｌ）中の４－フルオロベンゼンアミン（４１ｇ、３６９．０ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）中のＫＣＮ（３１．２３ｇ、４７９．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ホルムアルデヒド（４１．２ｍｌ、５５３．５ｍｍｏｌ、水中３７％）を滴下添加した。暗色の溶液を０℃で１５分間撹拌し、終夜、室温に加温した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の２－（４－フルオロフェニルアミノ）アセトニトリル（５２ｇ、９３％）を得た。
ステップＢ：１，２－ジクロロベンゼン（１３９ｍｌ、３４６ｍｍｏｌ）中の２－（４－フルオロフェニルアミノ）アセトニトリル（５２ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、二塩化オキサリル（１３２ｇ、１０３９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、５．５時間撹拌した。ジクロロベンゼンを真空蒸留（７５℃で１０ｍｍＨｇ）により除去し、粗製の物質をシリカゲル（ＤＣＭ中アセトニトリル０～１％）上で精製して、３，５－ジクロロ－１－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（１８ｇ、２０％）を得た。
ステップＣ：３，５－ジクロロ－１－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（１８ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（２３．８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）で０℃でゆっくり処理した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１７．４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、２Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液）で中和し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に入れ、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシピラジン－２（１Ｈ）－オン（１６．１ｇ、９１％）を得た。
ステップＤ：５－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシピラジン－２（１Ｈ）－オン（４３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に懸濁し、５０℃に加熱して、すべての固体を溶解した。反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２３．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）および１０％（乾燥量基準：水約５０％）Ｐｄ／Ｃ（１８．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加した。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。４時間後に、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５００ｍＬ）に入れ、水（１０００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシピラジン－２（１Ｈ）－オン（２２．７ｇ、６１％）を得た。
ステップＥ：１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシピラジン－２（１Ｈ）－オン（２２．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁した。混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（２２．９ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を２時間、９０℃に加熱し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物を、飽和酢酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を添加し、０℃に冷却することによりクエンチした。２０分後に、微細な沈殿物が形成した。固体を濾過により除去し、少量（５０ｍＬ）の飽和酢酸ナトリウム溶液、続いて、氷水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を終夜乾燥して、３－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（１４．７ｇ）を得た。
ステップＦ：３－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（１７．９ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５．６３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４．４３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３６０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を窒素下で、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ：濃ＮＨ４ＯＨ：水の４：１：４混合物およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１％ＭｅＯＨ）上で精製して、４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボニトリル（１０．７６ｇ、６２％）を得た。
ステップＧ：４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボニトリル（１０．５０ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１０４．０ｍｌ、１９５２ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノール（７００ｍＬ）にゆっくり注いだ。添加の完了後に、混合物を７０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷１５００ｍＬに注いだ。ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで１２に調整した。次いで、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（９．２ｇ、７８％）を得た。
調製３７
６－シクロプロピル－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
Figure 0007337133000156
 ステップＡ：２－シクロプロピル－２－オキソアセトアルデヒド（０．４２４ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらＡｃＯＨ（４．２５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）および水（４．２５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）中の４－フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（０．８２９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間添加した。混合物を冷水（２００ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、単離した固体を水（５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｅ）－２－シクロプロピル－２－（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（０．０８０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率７．６１％）副異性体を得た。
ステップＢ：トルエン（３．８８ｍＬ）中の（Ｅ）－２－シクロプロピル－２－（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（０．０８０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（０．０６７１ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．００２２２ｍＬ、０．０３８８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．００３８３ｍｌ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、有機層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６－シクロプロピル－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を淡褐色の固体として得た。
調製３７による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000157
調製３９
４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
Figure 0007337133000158
 ステップＡ：エタノール（１００ｍＬ）中のジエチル２－オキソマロナート（４．１２ｍＬ、２６．９９ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－フルオロフェニル）ヒドラジンカルボチオアミド（５．０ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）の混合物を２日間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、エチル４－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（３．８５ｇ、４８％）を黄色の粉末として得た。
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル４－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、２．８６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－ヨードプロパン（２８７μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を得た。混合物を密閉管内で１時間、６５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（２１１ｍｇ、収率４６％）を得た。
ステップＣ：硫酸（５ｍＬ）を、エチル４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（２１１．１ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物に慎重に添加した。数分後に、混合物は均一になった。反応混合物を４０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、次いで、氷に慎重に添加した。混合物を固体のＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１９５ｍｇ、１００％）を得た。
調製４０
４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
Figure 0007337133000159
 ステップＡ：ＤＭＦ（３５ｍＬ）および酢酸（１４．２ｍＬ、２４８．０ｍｍｏｌ）中のエチル４－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（３．８５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体を得た。得られた固体をエーテルで摩砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカ（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル４－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（１．６ｇ、４５％）を得た。
ステップＢ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル４－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７９２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－ヨードプロパン（５７３μＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管内で１時間、６５℃で加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（７６３ｍｇ、８３％）を得た。
ステップＣ：硫酸（１０ｍＬ）を、エチル４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシラート（７６３．７ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の混合物に慎重に添加した。数分後に、混合物は均一になった。反応混合物を４０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、氷に慎重に添加した。混合物を固体のＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（７１３ｍｇ、１０２％）を得た。
調製４０による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000160
調製４１
５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000161
 ステップＡ：メチル５－ブロモ－４－ヒドロキシニコチナート（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下に置き、１０分間、７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＭｅＩ（４０．４μｌ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１０％メタノール、ＮＨ４ＯＨ１％含有）上で精製して、メチル５－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（９２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、収率８６．８％）を得た。
ステップＢ：メチル５－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（５６１μｌ、１．１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、終夜、９０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、冷却した混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。混合物をＤＣＭ／ＩＰＡ（３／１）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をジエチルエーテルで摩砕して、５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を得た。
調製４１による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000162
調製４７
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－ビニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000163
 ステップＡ：１２５ｍＬスクリュートップ圧力バイアル内で、メチル５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（０．４００ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を１０：１のトルエン：水（１６ｍＬ）に溶解し、窒素をこの溶液に５分間吹き込んだ。トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．６５７２ｇ、４．９０６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０４１３１ｇ、０．１８４０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．７８１１ｇ、３．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、ここで、窒素を反応物に１分間吹き込んだ。ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（０．１７１７ｇ、０．３６８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に窒素を１分間吹き込み、次いで、密閉し、終夜、１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、メチル１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－ビニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラートを得た。
ステップＢ：メチル１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－ビニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラートをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物を１．５時間、４０℃に加熱した。ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、水（５０ｍＬ）で希釈した。濃ＨＣｌを、ｐＨ１まで添加した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－ビニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２０９．６ｍｇ、収率６６％）を得た。
調製４７による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000164
調製５０
５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 0007337133000165
 ステップＡ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（５４１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴内で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（６８４μＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を、次いで、トリエチルアミン（１７０８μｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、室温に加温した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホナート（９７６ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップＢ：ジエチルマロナート（７６５μｌ、５．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２４３ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホナート（９７６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４日間還流した。反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間で分配し、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）でＭＴＢＥを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル（ヘキサン中５～９５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ジエチル２－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）マロナート（４３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を得た。
ステップＣ：ジエチル２－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）マロナート（２７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ Ｐａｒｒシェーカーボトル内で、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＰｔＯ２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２５０ｐｓｉ下で４８時間維持した。追加のＰｔＯ２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカーに添加し、反応物をＨ２５０ｐｓｉ下で終夜維持した。反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨ）上で精製して、エチル６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシラート（９８ｍｇ、収率４３．２％）を得た。
ステップＤ：エチル６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシラート（０．０９８ｇ、０．４９６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８５７ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－オール（０．０２８８５ｇ、０．１９８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、アルゴン下で５分間、パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３７８５ｇ、０．１９８７ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（０．０８５９５ｍＬ、０．７４５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、密閉管内で、アルゴン下で１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃ（３×２５）との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１３７３ｍｍｏｌ、収率２７．６３％）を得た。
ステップＥ：エチル５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシラート（３２．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（９．４２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を固体として添加した。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を３５℃に加熱した。１時間後に、追加の水酸化リチウム水和物（９．４２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後に、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水（２５ｍＬ）を残渣に添加し、ｐＨを、濃ＨＣｌの添加で２未満に低下させた。濁った懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（２３ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を白色の固体として得た。
調製５１
１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カルボン酸
Figure 0007337133000166
 ステップＡ：エチル２－オキソピペリジン－３－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８５５ｍｇ、８．７６２ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－オール（１６９．６ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、アルゴン下で５分間パージした。この溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２２２．５ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（５０５．２μＬ、４．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、密閉管内で１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシラート（４６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。
ステップＢ：エチル１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシラート（４６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（２２９９ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ヨードメタン（６５９μｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。追加のヨードメタン（６５９μｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間、３５℃に加熱し、次いで、週末にかけて室温にした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率８５．２％）を澄明な油状物として得、これをさらに精製せず、次のステップでそのまま使用した。
ステップＣ：エチル１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（６３．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、続いて、水（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を３５℃に加熱した。２時間後に、追加の水酸化リチウム水和物（６３．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜、撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＨＣｌの添加により２未満に低下させた。濁った混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カルボン酸（３９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。
調製５２
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 0007337133000167
 ステップＡ：４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１１．６ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、摩砕した水酸化カリウム（１２．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｉ２（３４．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗色の溶液を窒素下で、５０℃で、２時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（７５ｍＬ）の添加によりクエンチした。懸濁液をさらに、水（１００ｍＬ）の添加により希釈し、濾過した。得られた沈殿物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、トルエン共沸剤（３×５０ｍＬ）により、回転蒸発により乾燥して、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２１．０ｇ、８８％）を得た。
ステップＢ：４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２１．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１２．３ｍｌ、９０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。単離した固体を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲル（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４－クロロ－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得た。
ステップＣ：ＤＭＡ（３２ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヒドロキシオキシピリジン（１．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．６１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間、１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過し、シリカゲル（ヘキサン中２５～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．８７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を白色の固体として得た。
ステップＤ：（２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル）アミン（０．１８５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５６１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（０．０２８２ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４８３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下で６６時間、７０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水５０ｍＬに添加し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．１４７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を得た。
ステップＥ：トルエン（０．５ｍＬ）中の４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（０．００６６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４９ｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０４０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間、Ａｒで脱気し、週末にかけて８０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．０３３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
調製５３
（Ｒ）－２－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール
Figure 0007337133000168
 ３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（調製１；１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（１１３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物を５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（１９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤ－アラニノール（４７６μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉管内で終夜、６０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）－２－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（０．７１６ｇ、８０％）を薄茶色の泡状物として得た。
調製５３による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000169
Figure 0007337133000170
調製６０
（Ｒ）－２－（（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール
Figure 0007337133000171
 ステップＡ：Ｄ－アラニノール（０．１４２ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）、４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６７３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（０．０３３８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６．０９ｍｌ、０．６０９ｍｍｏｌ）に懸濁し、次いで、この混合物を５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４８３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で終夜、６０℃に加熱した。冷却した反応混合物を、撹拌しながら冷水２５ｍＬに添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサン１０ｍＬで洗浄した。固体をシリカゲル（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｒ）－２－（（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（０．１５５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率５７．９％）を澄明な油状物として得た。
ステップＢ：（Ｒ）－２－（（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（０．１５５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５２ｍｌ、０．３５２ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、イミダゾール（０．０３６０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）で、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．０７９７ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．２１８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率１１２％）を澄明な油状物として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（０．２７７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５６ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３６０ｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）、および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル（０．０３７５ｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（３．９ｍｌ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．２１８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を２分間、Ａｒで脱気し、１６時間、密閉管内で１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバマート（０．１４７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を白色の固体として得た。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバマート（０．１４７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（９．２６ｍｌ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－２－（（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（０．０９１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率９３．５％）を得た。
調製６０による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000172
調製６３
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000173
 ２００ｍＬフラスコに、３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（２．８７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンヒドロクロリド（２．９３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、および１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（２．０７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物をＭｅＯＨで摩砕し、乾燥して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（６．６８ｇ、９２％）を黄茶色の固体として得た。
調製６３による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000174
調製６５
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007337133000175
 室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８８７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８１３μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、続いて、３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（７６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．１３ｇ、９５％）を得た。
調製６５による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000176
（実施例１）
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000177
 ステップＡ：エタノールアミン（０．０２１３ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（調製６３；０．０５０ｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０４８９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（０．００４０７ｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．７０８ｍＬ）に懸濁し、５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．００６７４ｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で終夜、８０℃に加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のＮ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミドを得、これをさらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップＢ：ＤＣＭ２ｍＬ中の粗製のＮ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（０．０４５３ｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ４ｍＬを添加し、反応混合物を２時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＦＡ２％を含有する６０：４０のＡＣＮ：水の溶液２ｍＬに再懸濁した。生成物をＣ１８ ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．２％を含有する水中５～９５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で遊離塩基化（ｆｒｅｅ－ｂａｓｅｄ）し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。貯留した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（０．００２２ｇ、０．００４２４ｍｍｏｌ、収率５．９８％）をオフホワイト色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 520.1 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.39 (d,
1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51
(t, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.04 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.36 (t, 2H).
実施例１による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000178
Figure 0007337133000179
Figure 0007337133000180
Figure 0007337133000181
Figure 0007337133000182
Figure 0007337133000183
Figure 0007337133000184
Figure 0007337133000185
（実施例１７）
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000186
 １－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンヒドロクロリド（０．０８７ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（調製６３；０．１５０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（０．０１１８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．１２ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）に懸濁し、反応混合物を５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で２２時間、６０℃に加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）上で精製した。単離した生成物をＤＣＭ５ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬに懸濁し、１６時間、５０℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＦＡ２％を含有する６０：４０のＡＣＮ：水の溶液２ｍＬに懸濁した。生成物をＣ１８ ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．２％を含有する水中５～９５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で遊離塩基化し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（０．０２２１ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ、収率１８．６％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 560.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.38
(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 1H),
7.48 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.25 (s,
3H), 0.82 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
実施例１７による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000187
Figure 0007337133000188
Figure 0007337133000189
Figure 0007337133000190
Figure 0007337133000191
Figure 0007337133000192
Figure 0007337133000193
（実施例３２）
Ｎ－（４－（（３－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000194
 ２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール（０．０６７０ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（調製６３；０．１５０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（０．０１１８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．１２ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）に懸濁し、５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で、２２時間、６０℃に加熱した。この混合物に、ＣｕＩ０．５当量、ピロール－２－カルボン酸（０．５当量）および２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール１当量を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製した。単離した生成物をＤＣＭ２ｍＬおよびＴＦＡ４ｍＬに懸濁し、１６時間、５０℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ５ｍＬおよび１Ｍ ＬｉＯＨ５ｍＬに懸濁し、室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＴＦＡ２％を含有する６０：４０のＡＣＮ：水の溶液３ｍＬに懸濁した。生成物をＣ１８クロマトグラフィー（ＴＦＡ０．２％を含有する水中５～９５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で遊離塩基化し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－（（３－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（０．０１２７ｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、収率１０．６％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 564.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.21 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.38
(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 1H),
7.50 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.04 (dd, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.87 (t, 2H), 3.65
(dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 1.32 (s, 3H).
実施例３２による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000195
Figure 0007337133000196
Figure 0007337133000197
Figure 0007337133000198
Figure 0007337133000199
Figure 0007337133000200
Figure 0007337133000201
Figure 0007337133000202
Figure 0007337133000203
Figure 0007337133000204
Figure 0007337133000205
Figure 0007337133000206
（実施例５７）
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000207
 ステップＡ：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（調製６３；１５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、（１－アミノシクロプロピル）メタノールヒドロクロリド（２６．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１１．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁し、窒素を混合物に５分間吹き込んだ。ヨウ化銅（Ｉ）（２０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、濾過した。単離した固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁し、硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を黄色の固体として得た。
ステップＢ：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を終夜、５０℃に加熱し、次いで、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、過剰のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を１０分間撹拌し、水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率５４％）をオレンジ色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 546.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.38
(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 1H),
7.48 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 0.75 (m,
4H).
実施例５７による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000208
Figure 0007337133000209
Figure 0007337133000210
Figure 0007337133000211
Figure 0007337133000212
Figure 0007337133000213
Figure 0007337133000214
（実施例７１）
２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000215
 ４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（調製５２；０．０３３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、３０分間撹拌し、次いで、濾過した。単離した固体を水およびヘキサンで洗浄した。固体をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、終夜、５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｃ１８クロマトグラフィー（ＴＦＡ０．２％を含有する水中５～９５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で遊離塩基化し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（０．００２０ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ、収率５．０％）を得た。マススペクトル: m/z = 545.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.40
(d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.22 (m,
2H), 6.10 (d, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
（実施例７２）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007337133000216
 ステップＡ：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（調製６５；２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（６１μＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（０．０１４５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁し、混合物を５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を添加し、混合物を密閉管内で終夜、６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。
ステップＢ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を３５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、真空中で乾燥した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～７．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（６８ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 592.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16
(d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.22 (d, 1H),
6.12 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 1.51
(d, 6H), 1.34 (d, 3H).
実施例７２による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000217
Figure 0007337133000218
Figure 0007337133000219
Figure 0007337133000220
Figure 0007337133000221
（実施例８２）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 0007337133000222
 ステップＡ：室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（６６．４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３０４ｇ、０．３４２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１１９μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、続いて、（Ｒ）－２－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（調製５３；１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１２３ｍｇ、７９％）を得た。
ステップＢ：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１２３．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を３５℃で７時間撹拌し、次いで、室温に終夜、冷却した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７４．６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）で処理し、５．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）上で精製した。精製した化合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮し、真空中で乾燥して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド（２０．３ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 564.2 (M+H-HCl). 1H NMR (CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26
(d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 6.22 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (m,
1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 1.35 (d, 3H).
実施例８２による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000223
Figure 0007337133000224
Figure 0007337133000225
Figure 0007337133000226
Figure 0007337133000227
Figure 0007337133000228
Figure 0007337133000229
Figure 0007337133000230
Figure 0007337133000231
Figure 0007337133000232
Figure 0007337133000233
Figure 0007337133000234
Figure 0007337133000235
Figure 0007337133000236
Figure 0007337133000237
Figure 0007337133000238
Figure 0007337133000239
Figure 0007337133000240
Figure 0007337133000241
Figure 0007337133000242
Figure 0007337133000243
Figure 0007337133000244
Figure 0007337133000245
Figure 0007337133000246
Figure 0007337133000247
Figure 0007337133000248
Figure 0007337133000249
Figure 0007337133000250
Figure 0007337133000251
Figure 0007337133000252
（実施例１４２）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリンｅ－３－カルボキサミド
Figure 0007337133000253
 ステップＡ：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキサミド（調製６６；４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（１２４μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびピロール－２－カルボン酸（０．０２９４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁し、混合物を５分間、Ａｒで脱気した。ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を添加し、混合物を密閉管内で終夜、６０℃に加熱した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、２つの生成物を得た。Ｒｆが低い方の物質を単離して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、１１％）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を４時間、３５℃に加温した。冷却した混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。残渣を、溶解性を補助するために少量のＤＣＭを含むＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ）を添加した。２時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（１１．２ｍｇ、３３％）を得た。マススペクトル: m/z = 581.2 (M+H). 1H NMR (CD3OD) δ 12.23 (s, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.13
(d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.40 (ddd, 1H), 7.35-7.29 (m, 6H),
7.23 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.09 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.70 (d,
2H), 1.34 (d, 3H).
（実施例１４３）
（Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 0007337133000254
 （Ｒ）－２－（（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（調製６０；０．０３０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（０．０３３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、撹拌しながら水５０ｍＬを添加した。得られた固体を濾過し、水（１５ｍＬ）およびヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｃ１８クロマトグラフィー（ＴＦＡ０．２％を含有する水中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製した。精製した物質をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、４時間、５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと１Ｍ ＬｉＯＨとの間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８クロマトグラフィー（ＴＦＡ０．２％を含有する水中５～９５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、次いで、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。少量のメタノール（５ｍＬ）を添加して、すべてが溶解していることを保証した。混合物を真空中で濃縮した。単離した固体を終夜乾燥して、（Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド（０．００５４ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、収率１３％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 517.2 (M+H-HCl). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42
(d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.69 (m, 2H),
7.41 (m, 2H), 6.13 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H),
1.22 (d, 3H).
実施例１４３による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000255
（実施例１４６）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 0007337133000256
 ステップＡ：３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（調製７；１１．３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１４．７ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（１３．４ｍｌ、９６．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１４．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を終夜、撹拌した。反応混合物を８０％ブラインとＭＴＢＥとの間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、その間に、固体が形成した。濃縮した溶液を濾過して、純粋な生成物を得た。濾液をシリカゲル（ヘキサン中４０～８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、追加の生成物を得た。合わせたロットで、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２２．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、収率９５．７％）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２２．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。４時間後に、追加のＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。８時間後に、反応混合物を冷却し、激しく撹拌しながらＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に慎重に注いだ。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中７０～１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、固体を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＩＰＡ中５Ｍ ＨＣｌを添加した（１．５当量）。溶液を、撹拌しながらＥｔ２Ｏ７００ｍＬにゆっくり添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。単離した固体を真空炉内で乾燥して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド（１３．９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を明黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 606.2 (M+H-HCl). 1H NMR (d6-DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24
(d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m,
2H), 6.11 (dd, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H),
1.43 (d, 6H), 1.23 (d, 3H).
実施例１４６による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000257
Figure 0007337133000258
Figure 0007337133000259
Figure 0007337133000260
Figure 0007337133000261
Figure 0007337133000262
Figure 0007337133000263
Figure 0007337133000264
Figure 0007337133000265
Figure 0007337133000266
Figure 0007337133000267
Figure 0007337133000268
Figure 0007337133000269
Figure 0007337133000270
Figure 0007337133000271
Figure 0007337133000272
（実施例１７９）
（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007337133000273
 １－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（調製１０；０．０４３８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６３７ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４４９ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．１ｍｌ）を添加し、終夜、撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら冷水３０ｍＬに添加した。得られた固体を濾過し、水（１５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。単離した固体をＤＣＭ５ｍＬに懸濁し、ＴＦＡ５ｍＬで処理し、２時間、５０℃で撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中５～５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（５４ｍｇ、７１％）を得た。マススペクトル: m/z = 618.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.92
(s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.36 (m,
2H), 6.02 (dd, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.50 (dd, 1H),
3.37 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
実施例１７９による手順を使用して、次の化合物も作製した。
Figure 0007337133000274
（実施例１８２）
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure 0007337133000275
 ステップＡ：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（調製６３；７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メチル１－アミノシクロペンタン－１－カルボキシラートヒドロクロリド（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（５．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、窒素を５分間吹き込んだ。ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、メチル１－（（４－（２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
ステップＢ：メチル１－（（４－（２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（９９μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロペンチル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
ステップＣ：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロペンチル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３７℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１～１５％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（９．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 602.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.42
(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (ddd, 1H), 7.32-7.22
(m, 3H), 6.10 (dd, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.85 (m, 4H),
1.55 (s, 6H).
（実施例１８３）
２－（（４－（２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロピル水素スルファート
Figure 0007337133000276
 Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（実施例３；５０ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、５０℃に加温した。塩化スルホン酸（９μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間、激しく撹拌した。反応混合物をデカンテーションし、残りの油状物を、激しく撹拌しながら水（２ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、乾燥して、２－（（４－（２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロピル水素スルファート（４４ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 548.2 (M+H-SO3). 1H NMR (CDCl3) δ 12.38 (br s, 1H), 11.70 (s, 1H),
8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.03 (dd, 1h), 7.69 (m, 2H),
7.61-7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
（実施例１８４および１８５）
（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（実施例１８４）および（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド（実施例１８５）
Figure 0007337133000277
 Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミドを、ＳＦＣを介してＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラム（５～７０％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＩＥＡ ８０：２０：０．１）で精製して、それぞれの精製した鏡像異性体を得た。絶対配置は未知である。ピーク１：質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５６２．１（Ｍ＋Ｈ）。ピーク２：質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８４の手順に従って、上記のとおりラセミ体として調製した次の単一の鏡像異性体を、それらのラセミ混合物から単離した。
Figure 0007337133000278
Figure 0007337133000279
Figure 0007337133000280
Figure 0007337133000281
Figure 0007337133000282
（実施例１９６）
Ｎ－（４－（（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007337133000283
 ステップＡ：ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（調製６５；１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（０．１５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０３２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０～６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバマート（４５．８ｍｇ、４６％）を得た。
ステップＢ：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバマート（４５．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を３５℃で６時間、次いで、室温で終夜、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｎ－（４－（（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０．３ｍｇ、６０％）を得た。マススペクトル: m/z = 534.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.69
(s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 6.11
(dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.51 (d, 6H).
実施例１９６による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000284
（実施例１９９）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 0007337133000285
 ステップＡ：１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（調製４８；９３．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間撹拌し、続いて、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１９μｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロパン－１－オール（調製５３；１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後に、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１９４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率１２３％）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５ｍＬに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を水素バルーンでパージし、水素のバルーン圧力下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中２０％ＤＣＭ）上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を得た。
ステップＣ：（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中でスラリー化し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、４時間、５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し、単離した生成物をＨＣｌ塩に変換して、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドヒドロクロリドを黄色の固体として得た。マススペクトル: m/z = 575.2 (M+H-HCl). 1H NMR (CDCl3) δ 12.30 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.68
(d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.12 (d, 1H),
5.32 (br s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.38
(d, 3H), 1.30 (d, 6H).
実施例１９９による手順を使用して、次の化合物も合成した。
Figure 0007337133000286
略語：
Figure 0007337133000287
例示的実施形態
実施形態１。実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、式Ｉの化合物。
実施形態２。（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む、医薬組合せ。
実施形態３。治療において使用するための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態４。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２の、または実施形態３の使用のための医薬組合せ。
実施形態５。（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
実施形態６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態７。追加の治療薬がビニメチニブおよびエンコラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態８。追加の治療薬がビニメチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態９。追加の治療薬がエンコラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１０。追加の治療薬がセルメチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１１。追加の治療薬がソラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１２。追加の治療薬がトラメチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１３。追加の治療薬がベムラフェニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１４。追加の治療薬がＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１５。追加の治療薬がセツキシマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１６。追加の治療薬がパニツムマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１７。追加の治療薬がエルロチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１８。追加の治療薬がラパチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態１９。追加の治療薬がゲフィチニブである、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２０。追加の治療薬がチェックポイント阻害薬である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２１。追加の治療薬がニボルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２２。追加の治療薬がペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２３。追加の治療薬がセミプリマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２４。追加の治療薬がピジリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２５。追加の治療薬がアテゾリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２６。追加の治療薬がアベルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２７。追加の治療薬がデュルバルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２の、もしくは実施形態３の使用のための医薬組合せ、または実施形態５の医薬組成物。
実施形態２８。（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む、医薬組合せ。
実施形態２９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態３０。実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２８の、または実施形態２９の使用のための医薬組合せ。
実施形態３１。（ａ）実施例番号２５、３７、４６、４８、５５、５８、７２、７６、７７、７８、８３、８４、８５、９１、９７、１００、１０３、１０５、１０７、１０８、１１４、１１５、１１９、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２９、１５１、１５２、１６３、１６９、１８８、１９０、１９９、２００、もしくは２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
実施形態３２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３３。追加の治療薬がビニメチニブおよびエンコラフェニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３４。追加の治療薬がビニメチニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３５。追加の治療薬がエンコラフェニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３６。追加の治療薬がセルメチニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３７。追加の治療薬がソラフェニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３８。追加の治療薬がトラメチニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態３９。追加の治療薬がベムラフェニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４０。追加の治療薬がＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４１。追加の治療薬がセツキシマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４２。追加の治療薬がパニツムマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４３。追加の治療薬がエルロチニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４４。追加の治療薬がラパチニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４５。追加の治療薬がゲフィチニブである、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４６。追加の治療薬がチェックポイント阻害薬である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４７。追加の治療薬がニボルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４８。追加の治療薬がペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態４９。追加の治療薬がセミプリマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態５０。追加の治療薬がピジリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態５１。追加の治療薬がアテゾリズマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態５２。追加の治療薬がアベルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態５３。追加の治療薬がデュルバルマブまたはそのバイオ後続品である、実施形態２８の、もしくは実施形態２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態３１の医薬組成物。
実施形態５４。（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態５５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態５６。実施例番号２５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態５４の、または実施形態５５の使用のための医薬組合せ。
実施形態５７。（ａ）実施例番号２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態５８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態５４の、もしくは実施形態５５の使用のための医薬組合せ、または実施形態５７の医薬組成物。
実施形態５９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態５４の、もしくは実施形態５５の使用のための医薬組合せ、または実施形態５７の医薬組成物。
実施形態６０。（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態６１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態６２。実施例番号３７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号３７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態６０の、または実施形態６１の使用のための医薬組合せ。
実施形態６３。（ａ）実施例番号３７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態６４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態６０の、もしくは実施形態６１の使用のための医薬組合せ、または実施形態６３の医薬組成物。
実施形態６５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態６０の、もしくは実施形態６１の使用のための医薬組合せ、または実施形態６３の医薬組成物。
実施形態６６。（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態６７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態６８。実施例番号４６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号４６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態６６の、または実施形態６７の使用のための医薬組合せ。
実施形態６９。（ａ）実施例番号４６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態７０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態６６の、もしくは実施形態６７の使用のための医薬組合せ、または実施形態６９の医薬組成物。
実施形態７１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態６６の、もしくは実施形態６７の使用のための医薬組合せ、または実施形態７０の医薬組成物。
実施形態７２。（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態７３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態７４。実施例番号４８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号４８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態７２の、または実施形態７３の使用のための医薬組合せ。
実施形態７５。（ａ）実施例番号４８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態７６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態７２の、もしくは実施形態７３の使用のための医薬組合せ、または実施形態７５の医薬組成物。
実施形態７７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態７２の、もしくは実施形態７３の使用のための医薬組合せ、または実施形態７５の医薬組成物。
実施形態７８。（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態７９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態８０。実施例番号５５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号５５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態７８の、または実施形態７９の使用のための医薬組合せ。
実施形態８１。（ａ）実施例番号５５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態８２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態７８の、もしくは実施形態７９の使用のための医薬組合せ、または実施形態８１の医薬組成物。
実施形態８３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態７８の、もしくは実施形態７９の使用のための医薬組合せ、または実施形態８１の医薬組成物。
実施形態８４。（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態８５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態８６。実施例番号５８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号５８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態８４の、または実施形態８５の使用のための医薬組合せ。
実施形態８７。（ａ）実施例番号５８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態８８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態８４の、もしくは実施形態８５の使用のための医薬組合せ、または実施形態８７の医薬組成物。
実施形態８９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態８４の、もしくは実施形態８５の使用のための医薬組合せ、または実施形態８７の医薬組成物。
実施形態９０。（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態９１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態９２。実施例番号７２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号７２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態９０の、または実施形態９１の使用のための医薬組合せ。
実施形態９３。（ａ）実施例番号７２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態９４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態９０の、もしくは実施形態９１の使用のための医薬組合せ、または実施形態９３の医薬組成物。
実施形態９５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態９０の、もしくは実施形態９１の使用のための医薬組合せ、または実施形態９３の医薬組成物。
実施形態９６。（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態９７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態９８。実施例番号７６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号７６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態９６の、または実施形態９７の使用のための医薬組合せ。
実施形態９９。（ａ）実施例番号７６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１００。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態９６の、もしくは実施形態９７の使用のための医薬組合せ、または実施形態９９の医薬組成物。
実施形態１０１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態９６の、もしくは実施形態９７の使用のための医薬組合せ、または実施形態９９の医薬組成物。
実施形態１０２。（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１０３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１０４。実施例番号７７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号７７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１０２の、または実施形態１０３の使用のための医薬組合せ。
実施形態１０５。（ａ）実施例番号７７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１０６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１０２の、もしくは実施形態１０３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１０５の医薬組成物。
実施形態１０７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１０２の、もしくは実施形態１０３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１０５の医薬組成物。
実施形態１０８。（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１０９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１１０。実施例番号７８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号７８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１０８の、または実施形態１０９の使用のための医薬組合せ。
実施形態１１１。（ａ）実施例番号７８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１１２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１０８の、もしくは実施形態１０９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１１の医薬組成物。
実施形態１１３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１０８の、もしくは実施形態１０９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１１の医薬組成物。
実施形態１１４。（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１１５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１１６。実施例番号８３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号８３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１１４の、または実施形態１１５の使用のための医薬組合せ。
実施形態１１７。（ａ）実施例番号８３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１１８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１１４の、もしくは実施形態１１５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１７の医薬組成物。
実施形態１１９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１１４の、もしくは実施形態１１５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１１７の医薬組成物。
実施形態１２０。（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１２１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１２２。実施例番号８４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号８４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１２０の、または実施形態１２１の使用のための医薬組合せ。
実施形態１２３。（ａ）実施例番号８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１２４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１２０の、もしくは実施形態１２１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２３の医薬組成物。
実施形態１２５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１２０の、もしくは実施形態１２１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２３の医薬組成物。
実施形態１２６。（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１２７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１２８。実施例番号８５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号８５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１２６の、または実施形態１２７の使用のための医薬組合せ。
実施形態１２９。（ａ）実施例番号８５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１３０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１２６の、もしくは実施形態１２７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２９の医薬組成物。
実施形態１３１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１２６の、もしくは実施形態１２７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１２９の医薬組成物。
実施形態１３２。（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１３３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１３４。実施例番号９１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号９１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１３２の、または実施形態１３３の使用のための医薬組合せ。
実施形態１３５。（ａ）実施例番号９１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１３６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１３２の、もしくは実施形態１３３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１３５の医薬組成物。
実施形態１３７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１３２の、もしくは実施形態１３３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１３５の医薬組成物。
実施形態１３８。（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１３９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１４０。実施例番号９７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号９７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１３８の、または実施形態１３９の使用のための医薬組合せ。
実施形態１４１。（ａ）実施例番号９７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１４２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１３８の、もしくは実施形態１３９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４１の医薬組成物。
実施形態１４３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１３８の、もしくは実施形態１３９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４１の医薬組成物。
実施形態１４４。（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１４５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１４６。実施例番号１００の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１００の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１４４の、または実施形態１４５の使用のための医薬組合せ。
実施形態１４７。（ａ）実施例番号１００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１４８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１４４の、もしくは実施形態１４５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４７の医薬組成物。
実施形態１４９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１４４の、もしくは実施形態１４５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１４７の医薬組成物。
実施形態１５０。（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１５１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１５２。実施例番号１０３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１０３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１５０の、または実施形態１５１の使用のための医薬組合せ。
実施形態１５３。（ａ）実施例番号１０３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１５４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１５０の、もしくは実施形態１５１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５３の医薬組成物。
実施形態１５５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１５０の、もしくは実施形態１５１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５３の医薬組成物。
実施形態１５６。（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１５７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１５８。実施例番号１０５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１０５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１５６の、または実施形態１５７の使用のための医薬組合せ。
実施形態１５９。（ａ）実施例番号１０５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１６０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１５６の、もしくは実施形態１５７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５９の医薬組成物。
実施形態１６１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１５６の、もしくは実施形態１５７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１５９の医薬組成物。
実施形態１６２。（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１６３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１６４。実施例番号１０７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１０７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１６２の、または実施形態１６３の使用のための医薬組合せ。
実施形態１６５。（ａ）実施例番号１０７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１６６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１６２の、もしくは実施形態１６３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１６５の医薬組成物。
実施形態１６７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１６２の、もしくは実施形態１６３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１６５の医薬組成物。
実施形態１６８。（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１６９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１７０。実施例番号１０８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１０８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１６８の、または実施形態１６９の使用のための医薬組合せ。
実施形態１７１。（ａ）実施例番号１０８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１７２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１６８の、もしくは実施形態１６９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１７１の医薬組成物。
実施形態１７３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１６８の、もしくは実施形態１６９の使用のための医薬組合せ、または実施形態１７１の医薬組成物。
実施形態１７４。（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１７５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１７６。実施例番号１１４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１１４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１７４の、または実施形態１７５の使用のための医薬組合せ。
実施形態１７７。（ａ）実施例番号１１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１７８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１７４の、もしくは実施形態１７５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１７７の医薬組成物。
実施形態１７９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１７４の、もしくは実施形態１７５の使用のための医薬組合せ、または実施形態１７７の医薬組成物。
実施形態１８０。（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１８１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１８２。実施例番号１１５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１１５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１８０の、または実施形態１８１の使用のための医薬組合せ。
実施形態１８３。（ａ）実施例番号１１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１８４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１８０の、もしくは実施形態１８１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１８３の医薬組成物。
実施形態１８５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１８０の、もしくは実施形態１８１の使用のための医薬組合せ、または実施形態１８３の医薬組成物。
実施形態１８６。（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１８７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１８８。実施例番号１１９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１１９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１８６の、または実施形態１８７の使用のための医薬組合せ。
実施形態１８９。（ａ）実施例番号１１９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１９０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１８６の、もしくは実施形態１８７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１８９の医薬組成物。
実施形態１９１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１８６の、もしくは実施形態１８７の使用のための医薬組合せ、または実施形態１８９の医薬組成物。
実施形態１９２。（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１９３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１９４。実施例番号１２１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１２１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１９２の、または実施形態１９３の使用のための医薬組合せ。
実施形態１９５。（ａ）実施例番号１２１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１９６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１９２の、もしくは実施形態１９３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１９５の医薬組成物。
実施形態１９７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１９２の、もしくは実施形態１９３の使用のための医薬組合せ、または実施形態１９５の医薬組成物。
実施形態１９８。（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態１９９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２００。実施例番号１２４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１２４の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態１９８の、または実施形態１９９の使用のための医薬組合せ。
実施形態２０１。（ａ）実施例番号１２４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２０２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態１９８の、もしくは実施形態１９９の使用のための医薬組合せ、または実施形態２０１の医薬組成物。
実施形態２０３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態１９８の、もしくは実施形態１９９の使用のための医薬組合せ、または実施形態２０１の医薬組成物。
実施形態２０４。（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２０５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２０６。実施例番号１２５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１２５の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２０４の、または実施形態２０５の使用のための医薬組合せ。
実施形態２０７。（ａ）実施例番号１２５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２０８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２０４の、もしくは実施形態２０５の使用のための医薬組合せ、または実施形態２０７の医薬組成物。
実施形態２０９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２０４の、もしくは実施形態２０５の使用のための医薬組合せ、または実施形態２０７の医薬組成物。
実施形態２１０。（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２１１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２１２。実施例番号１２６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１２６の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２１０の、または実施形態２１１の使用のための医薬組合せ。
実施形態２１３。（ａ）実施例番号１２６の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２１４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２１０の、もしくは実施形態２１１の使用のための医薬組合せ、または実施形態２１３の医薬組成物。
実施形態２１５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２１０の、もしくは実施形態２１１の使用のための医薬組合せ、または実施形態２１３の医薬組成物。
実施形態２１６。（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２１７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２１８。実施例番号１２７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１２７の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２１６の、または実施形態２１７の使用のための医薬組合せ。
実施形態２１９。（ａ）実施例番号１２７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２２０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２１６の、もしくは実施形態２１７の使用のための医薬組合せ、または実施形態２１９の医薬組成物。
実施形態２２１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２１６の、もしくは実施形態２１７の使用のための医薬組合せ、または実施形態２１９の医薬組成物。
実施形態２２２。（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２２３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２２４。実施例番号１２９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１２９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２２２の、または実施形態２２３の使用のための医薬組合せ。
実施形態２２５。（ａ）実施例番号１２９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２２６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２２２の、もしくは実施形態２２３の使用のための医薬組合せ、または実施形態２２５の医薬組成物。
実施形態２２７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２２２の、もしくは実施形態２２３の使用のための医薬組合せ、または実施形態２２５の医薬組成物。
実施形態２２８。（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２２９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２３０。実施例番号１５１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１５１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２２８の、または実施形態２２９の使用のための医薬組合せ。
実施形態２３１。（ａ）実施例番号１５１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２３２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２２８の、もしくは実施形態２２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態２３１の医薬組成物。
実施形態２３３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２２８の、もしくは実施形態２２９の使用のための医薬組合せ、または実施形態２３１の医薬組成物。
実施形態２３４。（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２３５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２３６。実施例番号１５２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１５２の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２３４の、または実施形態２３５の使用のための医薬組合せ。
実施形態２３７。（ａ）実施例番号１５２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２３８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２３４の、もしくは実施形態２３５の使用のための医薬組合せ、または実施形態２３７の医薬組成物。
実施形態２３９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２３４の、もしくは実施形態２３５の使用のための医薬組合せ、または実施形態２３７の医薬組成物。
実施形態２４０。（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２４１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２４２。実施例番号１６３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１６３の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２４０の、または実施形態２４１の使用のための医薬組合せ。
実施形態２４３。（ａ）実施例番号１６３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２４４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２４０の、もしくは実施形態２４１の使用のための医薬組合せ、または実施形態２４３の医薬組成物。
実施形態２４５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２４０の、もしくは実施形態２４１の使用のための医薬組合せ、または実施形態２４３の医薬組成物。
実施形態２４６。（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２４７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２４８。実施例番号１６９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１６９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２４６の、または実施形態２４７の使用のための医薬組合せ。
実施形態２４９。（ａ）実施例番号１６９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２５０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２４６の、もしくは実施形態２４７の使用のための医薬組合せ、または実施形態２４９の医薬組成物。
実施形態２５１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２４６の、もしくは実施形態２４７の使用のための医薬組合せ、または実施形態２４９の医薬組成物。
実施形態２５２。（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２５３。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２５４。実施例番号１８８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１８８の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２５２の、または実施形態２５３の使用のための医薬組合せ。
実施形態２５５。（ａ）実施例番号１８８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２５６。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２５２の、もしくは実施形態２５３の使用のための医薬組合せ、または実施形態２５５の医薬組成物。
実施形態２５７。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２５２の、もしくは実施形態２５３の使用のための医薬組合せ、または実施形態２５５の医薬組成物。
実施形態２５８。（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２５９。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２６０。実施例番号１９０の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１９０の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２５８の、または実施形態２５９の使用のための医薬組合せ。
実施形態２６１。（ａ）実施例番号１９０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２６２。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２５８の、もしくは実施形態２５９の使用のための医薬組合せ、または実施形態２６１の医薬組成物。
実施形態２６３。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２５８の、もしくは実施形態２５９の使用のための医薬組合せ、または実施形態２６１の医薬組成物。
実施形態２６４。（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２６５。治療において使用するための、（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２６６。実施例番号１９９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号１９９の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２６４の、または実施形態２６５の使用のための医薬組合せ。
実施形態２６７。（ａ）実施例番号１９９の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２６８。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２６４の、もしくは実施形態２６５の使用のための医薬組合せ、または実施形態２６７の医薬組成物。
実施形態２６９。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２６４の、もしくは実施形態２６５の使用のための医薬組合せ、または実施形態２６７の医薬組成物。
実施形態２７０。（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２７１。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２７２。実施例番号２００の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２００の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２７０の、または実施形態２７１の使用のための医薬組合せ。
実施形態２７３。（ａ）実施例番号２００の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２７４。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２７０の、もしくは実施形態２７１の使用のための医薬組合せ、または実施形態２７３の医薬組成物。
実施形態２７５。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２７０の、もしくは実施形態２７１の使用のための医薬組合せ、または実施形態２７３の医薬組成物。
実施形態２７６。（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２７７。治療において使用するための、（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬とを含む医薬組合せ。
実施形態２７８。実施例番号２０１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬が、治療において使用するために同時に、別々に、または連続して使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化され、ここで、実施例番号２０１の化合物またはその薬学的に許容できる塩および追加の治療薬の量が一緒に、治療上有効である、実施形態２７６の、または実施形態２７７の使用のための医薬組合せ。
実施形態２７９。（ａ）実施例番号２０１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
実施形態２８０。追加の治療薬が抗がん薬である、実施形態２７６の、もしくは実施形態２７７の使用のための医薬組合せ、または実施形態２７９の医薬組成物。
実施形態２８１。追加の治療薬が、ビニメチニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セツキシマブまたはそのバイオ後続品、パニツムマブまたはそのバイオ後続品、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ニボルマブまたはそのバイオ後続品、ペムブロリズマブまたはそのバイオ後続品、セミプリマブまたはそのバイオ後続品、ピジリズマブまたはそのバイオ後続品、アテゾリズマブまたはそのバイオ後続品、アベルマブまたはそのバイオ後続品、およびデュルバルマブまたはそのバイオ後続品からなる群から選択される、実施形態２７６の、もしくは実施形態２７７の使用のための医薬組合せ、または実施形態２７９の医薬組成物。

Claims (21)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0007337133000288
     またはその薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
    （ｄ）ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキル、
    （ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、
    （ｆ）（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、
    （ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
    （ｈ）Ｃｙｃ１、
    （ｉ）Ｃｙｃ２、
    （ｊ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
    （ｋ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
    （ｌ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
    （ｍ）（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
    であり、
    Ｃｙｃ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
    Ｒ’およびＲ”は独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｃｙｃ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されている５員シクロアルキル環であり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、前記環は、オキソで置換されていてもよく、
    Ａｒ１は、フェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ１は、ピリジルであり、
    Ｇは、
    Figure 0007337133000289
     であり、
    Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
    環Ａは、結合点の原子を含めて、Ｘ２がＮである場合には追加の１～２個の環窒素原子を有してもよく、Ｘ２がＣである場合には１個の環窒素原子を有する、５～６員複素環式環であり、
    Ｒ３は、水素、メチルであるか、または存在せず、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ただし、Ｒ６が、式Ｉの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子上にある場合、Ｒ６は、ハロゲンではなく、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソまたはチオキソであるか、
    Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子上にある場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成していてもよく、
    ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有し、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環であり、
    環Ｂは、結合点の原子を含めて、オキソで置換されていてもよい６員飽和炭素環式またはＯＨで置換されていてもよい６員芳香族炭素環式環であり、
    Ｒ８は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
    ｈｅｔＣｙｃ３は、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
    Ｒ９は、水素またはハロゲンであり、
    ただし、式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドではない。］
    を含む、医薬組成物。
  2. Ｇが、
    Figure 0007337133000290
     である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｇが、式Ａ－１
    Figure 0007337133000291
     を有する基であり、
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ２が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
    （ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
    （ｈ）Ｃｙｃ１
    であり、
    Ｃｙｃ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
    Ｘ２がＮであり、Ｒ３が存在せず、環Ａが１個の追加の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、Ｒ７がオキソであって、Ｇが式Ａ－１
    Figure 0007337133000292
     を有する基であり、
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、
    ｈｅｔＣｙｃ２が、環窒素原子を有し、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環であり、
    Ｒ８が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ２が、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
    ｈｅｔＣｙｃ３が、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
    Ｒ９が、水素またはハロゲンである、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 式Ｉの化合物が、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－（（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（シクロブチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－（（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（メトキシメチル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（メトキシメチル）シクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（ｃｉｓ－２－（メトキシメチル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（２－オキソピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－ヒドロキシ－１－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－ヒドロキシ－１－メトキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－４－メトキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４，４，４－トリフルオロ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（ｃｉｓ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    ２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－シクロブチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１－（ペンタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，３－ジイソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－オキソ－３－チオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－シクロプロピル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－シクロブチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    １－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－シクロブチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－（（３－（（４，４－ジフルオロブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－（（３－（（４，４－ジフルオロブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（３－（（１－エトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－（（１－エトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－（（１－エトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    ２－（（４－（２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロピル水素スルファート；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－ヒドロキシ－１－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（４－ヒドロキシ－１－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－４－メトキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシ－４－メトキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－（（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（（３－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および
    （Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. がんを処置するために用いられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療と組み合わせて、がんを処置するために用いられる、式Ｉの化合物
    Figure 0007337133000293
     またはその薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、
    （ｄ）ジヒドロキシＣ２～Ｃ６アルキル、
    （ｅ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、
    （ｆ）（ジ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ２～Ｃ６アルキル－、
    （ｇ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
    （ｈ）Ｃｙｃ１、
    （ｉ）Ｃｙｃ２、
    （ｊ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
    （ｋ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（Ａｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、
    （ｌ）アルキル部分がＯＨで置換されていてもよい（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または
    （ｍ）（ＨＯＳＯ３）Ｃ１～Ｃ６アルキル－
    であり、
    Ｃｙｃ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３～４員シクロアルキル環であり、
    Ｒ’およびＲ”は独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｃｙｃ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル－から独立に選択される１～２個の置換基で置換されている５員シクロアルキル環であり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和複素環式環であり、前記環は、オキソで置換されていてもよく、
    Ａｒ１は、フェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ１は、ピリジルであり、
    Ｇは、
    Figure 0007337133000294
     であり、
    Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
    環Ａは、結合点の原子を含めて、Ｘ２がＮである場合には追加の１～２個の環窒素原子を有してもよく、Ｘ２がＣである場合には１個の環窒素原子を有する、５～６員複素環式環であり、
    Ｒ３は、水素、メチルであるか、または存在せず、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ただし、Ｒ６が、式Ｉの－ＮＨＣ（＝Ｏ）－部分に連結した炭素に隣接する環炭素原子上にある場合、Ｒ６は、ハロゲンではなく、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソまたはチオキソであるか、
    Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子上にある場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成していてもよく、
    ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有し、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環であり、
    環Ｂは、結合点の原子を含めて、オキソで置換されていてもよい６員飽和炭素環式またはＯＨで置換されていてもよい６員芳香族炭素環式環であり、
    Ｒ８は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
    ｈｅｔＣｙｃ３は、環酸素原子を有する５～６員複素環式環であり、
    Ｒ９は、水素またはハロゲンである。］
    を含む、医薬組成物。
  9. 少なくとも１種の追加の抗がん薬または治療が、免疫チェックポイント阻害薬、キナーゼ阻害薬、化学療法、放射線、および外科手術からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 少なくとも１種の追加の抗がん薬が、化学療法薬、ＰＩ－３キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＥＲ４阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＦＴＬ－３阻害薬、およびＭＡＰキナーゼ経路阻害薬および免疫チェックポイント阻害薬からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 少なくとも１種の追加の抗がん薬が、免疫チェックポイント阻害薬である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ１抗体である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも１種の追加の抗がん薬が、ＶＥＧＦＲ阻害薬である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. ＶＥＧＦＲ阻害薬が、アキシチニブである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 抗ＰＤ１抗体と組み合わせてがんを処置するために用いられる、以下の式：
    Figure 0007337133000295
     を有する（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  17. 抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 更にＶＥＧＦＲ阻害薬と組み合わせて用いられる、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. ＶＥＧＦＲ阻害薬が、アキシチニブである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. がんが、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、未分化膠腫、虫垂腺癌、星状細胞腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞骨髄性白血病、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜がん、赤血球系白血病、食道がん、ユーイング肉腫、胃腸がん、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部がん、心臓血管肉腫、ホジキンリンパ腫、侵襲性胸腺腫、カポジ肉腫、リンパ球または骨髄由来の白血病、肝臓がん、肺がん、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、中皮腫、マイクロサテライト不安定性-高腫瘍、ＮＫ細胞リンパ腫、乏突起神経膠腫、口腔扁平上皮細胞癌、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、漿液性腹膜癌、褐色細胞腫および混合褐色細胞腫、下垂体腺腫、前立腺がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、神経鞘腫、紡錘肉腫、直腸の扁平上皮細胞癌、頭頸部および子宮頸部の扁平上皮細胞癌、扁平上皮細胞皮膚がん、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺がん、尿路がんおよび子宮癌から選択される、請求項７から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. がんが、子宮頸がん、胃腸がん、食道がん、子宮内膜がん、肝臓がん、黒色腫、メルケル細胞新生物、肺がん、頭頸部がん、腎細胞がんおよび膀胱がんから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
JP2021177253A 2018-08-30 2021-10-29 ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物 Active JP7337133B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862724829P 2018-08-30 2018-08-30
US62/724,829 2018-08-30
US201962858686P 2019-06-07 2019-06-07
US62/858,686 2019-06-07
PCT/US2019/048701 WO2020047184A1 (en) 2018-08-30 2019-08-29 PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TAM AND MET KINASES
JP2021510177A JP6970859B2 (ja) 2018-08-30 2019-08-29 ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021510177A Division JP6970859B2 (ja) 2018-08-30 2019-08-29 ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022009720A JP2022009720A (ja) 2022-01-14
JP7337133B2 true JP7337133B2 (ja) 2023-09-01

Family

ID=67928919

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021510177A Active JP6970859B2 (ja) 2018-08-30 2019-08-29 ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
JP2021177253A Active JP7337133B2 (ja) 2018-08-30 2021-10-29 ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021510177A Active JP6970859B2 (ja) 2018-08-30 2019-08-29 ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物

Country Status (24)

Country Link
US (3) US11104676B2 (ja)
EP (1) EP3843850B1 (ja)
JP (2) JP6970859B2 (ja)
KR (1) KR20210049898A (ja)
CN (1) CN112930215A (ja)
AU (3) AU2019330017B2 (ja)
BR (1) BR112021002722A2 (ja)
CA (1) CA3110502C (ja)
CL (1) CL2021000467A1 (ja)
CO (1) CO2021002651A2 (ja)
CR (1) CR20210098A (ja)
CU (1) CU20210015A7 (ja)
DO (1) DOP2021000038A (ja)
EC (1) ECSP21012498A (ja)
IL (1) IL281127B2 (ja)
MA (1) MA53487A (ja)
MX (1) MX2021001952A (ja)
NI (1) NI202100007A (ja)
PE (1) PE20211779A1 (ja)
PH (1) PH12021500017A1 (ja)
SG (1) SG11202101148UA (ja)
TW (1) TW202024071A (ja)
UY (1) UY38349A (ja)
WO (1) WO2020047184A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3109891A1 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. Quinoline derivative inhibitor: tam, ntrk, and csf1r kinases
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
US20220324869A1 (en) * 2019-09-06 2022-10-13 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Compound having axl and c-met kinase inhibitory activity, preparation thereof and application thereof
JP2022549678A (ja) * 2019-09-24 2022-11-28 薬捷安康（南京）科技股▲分▼有限公司 複素環誘導体及びその使用
WO2021176330A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Array Biopharma Inc. Methods to treat cancer using (r)-n-(3-fluoro-4-((3-((1-hydroxypropan-2-yl)amino)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide
WO2022217100A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Tachyon Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with kdm4 inhibitors
WO2023002360A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Pfizer Inc. Solid forms and formulations of an inhibitor of tam and c-met kinases
IT202100022682A1 (it) * 2021-09-01 2023-03-01 Luigi Frati Derivati pirimidinici e loro uso nel trattamento di tumori
CN115850301A (zh) * 2021-09-24 2023-03-28 中山医诺维申新药研发有限公司 吡唑酮类化合物及其组合物和用途
CN118159538A (zh) * 2021-11-05 2024-06-07 上海海和药物研究开发股份有限公司 含met受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及应用
AU2022383315A1 (en) * 2021-11-05 2024-06-20 Haihe Biopharma Co., Ltd. Solid dispersion, preparation method therefor, and solid formulation containing same
WO2023114809A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of met kinase
CN116003406B (zh) * 2021-12-29 2024-01-23 北京鞍石生物科技有限责任公司 杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007103308A2 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1773826A4 (en) 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
CN102816175B (zh) 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
WO2013032797A2 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 New Hope R & D Bioscience, Inc. Oxetane 3,3-dicarboxamide compounds and methods of making and using same
JP2014534949A (ja) * 2011-09-19 2014-12-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃ−ｍｅｔアンタゴニストおよびｂ−ｒａｆアンタゴニストを含む組合せ処置
EP3045453A1 (en) 2011-11-14 2016-07-20 Cephalon, Inc. Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
US10028956B2 (en) 2013-08-02 2018-07-24 Ignyta, Inc. Methods of treating various cancers using an AXL/cMET inhibitor in combination with other agents
ES2654931T3 (es) * 2013-12-26 2018-02-15 Ignyta, Inc. Derivados de pirazolo[1,5-a]piridina y procedimientos de uso de los mismos
US9580416B2 (en) 2014-07-02 2017-02-28 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
GB201509338D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Bergenbio As Combination therapy
KR101829998B1 (ko) 2015-11-04 2018-02-19 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 착색 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 차광성 스페이서
LT3436461T (lt) * 2016-03-28 2024-03-12 Incyte Corporation Pirolotriazino junginiai kaip tam inhibitoriai
EP3490676A1 (en) 2016-07-29 2019-06-05 Eli Lilly and Company Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2018026663A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2018039275A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
CN109982700A (zh) 2016-11-16 2019-07-05 伊莱利利公司 具有外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型的癌症的治疗
CN108250200A (zh) 2016-12-28 2018-07-06 中国科学院上海药物研究所 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
JP7377798B2 (ja) 2017-11-24 2023-11-10 南京明徳新薬研発有限公司 ｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物
WO2019113190A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 Array Biopharma Inc. Bicyclic fused pyridine compounds as inhibitors of tam kinases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007103308A2 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Toxicology and Applied Pharmacology，2013年，266，pp.86-94
Xenobiotica，2011年，41(4)，pp.327-339

Also Published As

Publication number Publication date
IL281127B1 (en) 2023-12-01
IL281127B2 (en) 2024-04-01
MA53487A (fr) 2021-12-08
PE20211779A1 (es) 2021-09-08
US11780835B2 (en) 2023-10-10
CN112930215A (zh) 2021-06-08
US11104676B2 (en) 2021-08-31
CA3110502C (en) 2023-10-03
WO2020047184A1 (en) 2020-03-05
EP3843850B1 (en) 2023-11-15
CO2021002651A2 (es) 2021-03-08
AU2022221514A1 (en) 2022-09-22
US20240174666A1 (en) 2024-05-30
EP3843850A1 (en) 2021-07-07
IL281127A (en) 2021-04-29
JP2022009720A (ja) 2022-01-14
CA3110502A1 (en) 2020-03-05
AU2019330017B2 (en) 2022-05-26
DOP2021000038A (es) 2021-04-15
BR112021002722A2 (pt) 2021-08-10
JP2021527114A (ja) 2021-10-11
US20200079770A1 (en) 2020-03-12
CR20210098A (es) 2021-07-01
CL2021000467A1 (es) 2021-10-22
AU2022202946A1 (en) 2022-05-26
ECSP21012498A (es) 2021-03-31
KR20210049898A (ko) 2021-05-06
MX2021001952A (es) 2021-04-19
CU20210015A7 (es) 2021-10-12
JP6970859B2 (ja) 2021-11-24
PH12021500017A1 (en) 2021-09-13
UY38349A (es) 2020-03-31
AU2022221514B2 (en) 2023-11-02
AU2022202946B2 (en) 2023-08-03
US20230011441A1 (en) 2023-01-12
TW202024071A (zh) 2020-07-01
SG11202101148UA (en) 2021-04-29
NI202100007A (es) 2021-06-22
AU2019330017A1 (en) 2021-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7337133B2 (ja) ＴＡＭおよびＭＥＴキナーゼの阻害薬としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物
JP7060694B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3595651A1 (en) Macrocyclic compounds as ros1 kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US11247990B1 (en) Bicyclic fused pyridine compounds as inhibitors of TAM kinases
US20220112214A1 (en) Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
TWI745824B (zh) 作為tam及met激酶抑制劑之喹啉化合物
RU2773611C1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ ТАМ И МЕТ
OA20534A (en) Pyrazolo[3,4-b]Pyridine compounds as inhibitors of TAM and MET kinases.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220804

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230726

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230822

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7337133

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150