ES2831416T3 - Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR - Google Patents

Abstract

Una combinacion farmaceutica, que comprende (i) un inhibidor de la tirosina quinasa MET que es INC280 que tiene la formula **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, (ii) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1Hbenzo[ d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, o una sal o hidrato del mismo farmaceuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR

Campo de la Divulgación

La presente divulgación se refiere a combinaciones farmacéuticas, p. ej., productos que comprenden una combinación de (i) un inhibidor de MET o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable y (ii) un inhibidor de EGFR (ErbB-1), que son conjuntamente activos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, correspondientes formulaciones farmacéuticas, usos, métodos, procedimientos, envases comerciales y realizaciones relacionadas.

Antecedentes De La Divulgación

A menudo, fármacos que fueron diseñados para actuar contra dianas moleculares individuales no son apropiados para combatir enfermedades con más de una diana como causa (enfermedades multigénicas), tales como el cáncer u otras enfermedades proliferativas.

Con el fin de combatir enfermedades de este tipo, un enfoque consiste en utilizar un único fármaco multidiana - sin embargo, aquí se requiere que las dianas implicadas causalmente en la manifestación de una enfermedad se vean todas afectados por el fármaco considerado. Por otro lado, los fármacos multidianas pueden conducir a efectos secundarios no deseados, ya que también pueden tener un impacto en las dianas no implicadas en la manifestación de la enfermedad.

Un enfoque diferente consiste en utilizar una combinación de fármacos como fármacos multidianas. En el mejor de los escenarios, esto puede conducir a una eficiencia combinada, p. ej., sinergia, permitiendo así incluso una reducción de los efectos secundarios provocados por los medicamentos individuales cuando se utilizan solos.

Ocasionalmente, los componentes (participantes en la combinación) de este tipo de fármacos pueden impactar contra dianas separadas para crear un efecto de combinación y, por lo tanto, pueden crear un efecto de combinación que va más allá de lo que se puede lograr con los compuestos individuales y/o al considerar sus efectos aislados, respectivamente, ya sea en la misma vía o vías separadas, dentro de una célula individual o en células separadas en tejidos separados. Alternativamente, un componente puede alterar la capacidad de otro para alcanzar su objetivo, p. ej., inhibiendo las bombas de eflujo o similares. Sin embargo, alternativamente, los participantes en la combinación pueden unirse a sitios separados de la misma diana. Estas variantes de conectividad de la diana dificultan la búsqueda de combinaciones apropiadas al aumentar enormemente los posibles tipos de interacciones que podrían ser útiles para la combinación o no.

Sin embargo, es posible que en muchos casos no se encuentre una cooperación deseada, o incluso una sinergia, utilizando fármacos de este tipo. A medida que aumenta el número de combinaciones de fármacos por pares (r = 2) aumenta de acuerdo con la fórmula n!/(r!(n-r)!), siendo el número de agentes n que están siendo testados (p. ej., testar 2000 agentes ya generaría 1.999.000 combinaciones únicas por pares), es necesario un método de rastreo apropiado que permita una alta eficiencia.

Además, antes de considerar cualquier combinación, existe un requisito crucial para identificar las vías, enzimas, estados metabólicos o similares que están implicados causalmente o de manera de apoyo en la manifestación de la enfermedad.

En muchos casos, ni siquiera se sabe en absoluto que una determinada enfermedad sea multigénica.

Por lo tanto, la búsqueda de combinaciones y cantidades apropiadas puede describirse adecuadamente para que corresponda con encontrar una aguja en un pajar.

El proto-oncógeno cMET (MET) codifica la proteína receptor para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) que tiene actividad tirosina quinasa y es esencial para el desarrollo embrionario y la cicatrización de heridas. Tras la estimulación del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), MET induce varias respuestas biológicas que conducen a un crecimiento invasivo. La activación anormal de MET desencadena el crecimiento del tumor, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la metástasis, en diversos tipos de neoplasias malignas, incluidos los cánceres de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro. Se conoce un cierto número de inhibidores de MET quinasa y, alternativamente, inhibidores de la activación de MET inducida por HGF (= HGFR). Las funciones biológicas de c-MET (o ruta de señalización de c-MET) en tejidos normales y neoplasias malignas humanas tales como el cáncer han sido bien documentadas (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).

Una vía de c-Met desregulada (c-MET) juega un papel importante y, a veces, es la causante (en el caso de alteraciones genéticas) en la formación, el crecimiento, el mantenimiento y la progresión del tumor (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF y/o c-Met se sobre-expresan en porciones significativas de la mayoría de los cánceres humanos y, a menudo, se asocian con resultados clínicos deficientes, tales como una enfermedad más agresiva, progresión de la enfermedad, metástasis de tumores y una menor supervivencia del paciente. Además, los pacientes con niveles elevados de proteínas HGF/c-Met son más resistentes a la quimioterapia y la radioterapia. Además de la expresión anormal de HGF/c-Met, el receptor de c-Met también puede activarse en pacientes con cáncer a través de mutaciones genéticas (tanto de la línea germinal como somáticas) y amplificación de genes. Aunque la amplificación y las mutaciones de genes son las alteraciones genéticas más comunes que han sido reseñadas en los pacientes, el receptor también puede activarse mediante deleciones, truncamientos y reordenamiento de genes.

Los diversos cánceres en los que está implicado c-MET incluyen, pero no se limitan a: carcinomas (p. ej., de vejiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colorrectal, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, nasofaríngeo, de ovario, páncreas, próstata, tiroides); sarcomas musculo-esqueléticos (p. ej., osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejidos blandos (p. ej., MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); neoplasias malignas hematopoyéticas (p. ej., mieloma múltiple, linfomas, leucemia de células T adultas, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica); y otras neoplasias (p. ej., glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilm (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).

La noción de que la vía c-M ET activada contribuye a la formación y progresión de tumores y podría ser una buena diana para una intervención eficaz contra el cáncer se ha solidificado aún más mediante numerosos estudios preclínicos (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1 ):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6): 284-292). Por ejemplo, los estudios demostraron que el gen de fusión tpr-met, la sobre-expresión de c-met y mutaciones de c-met activadas (a las que se alude colectivamente en esta memoria como MET) provocaron todos la transformación oncogénica de diversas líneas celulares modelo y resultaron en la formación de tumores y metástasis en ratones. De manera más importante, se han demostrado actividades antitumorales (a veces regresión tumoral) y anti-metástasis significativas in vitro e in vivo con agentes que perjudican y/o bloquean específicamente la señalización de HGF/c-MET. Esos agentes incluyen anticuerpos anti-HGF y anti-c-Met, antagonistas peptídicos de HGF, receptor señuelo de c-Met, antagonistas del péptido c-Met, mutaciones de c-Met dominantes negativas, oligonucleótidos y ribozimas antisentido específicos para c-Met e Inhibidores de c-Met quinasa de moléculas pequeñas selectivos (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).

Además del papel establecido en el cáncer, la señalización anormal de HGF/MET también está implicada en la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y regeneración, enfermedades hepáticas, trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios y autoinmunes, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares, afecciones asociadas con el trasplante de órganos (Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1 ):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001,59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también conocido como ErbB-1; HER1 en seres humanos) es un receptor para ligandos de la familia del factor de crecimiento epidérmico. Existe constancia de que varios tipos de cánceres dependen de la sobre-actividad o sobre-expresión de EGFR, tales como el cáncer de pulmón, cánceres anales, glioblastoma multiforme y muchos otros cánceres principalmente epiteliales.

El cáncer depende, a menudo, de la alteración genética de los receptores de tirosina quinasas (RTKs), p. ej., por mutación puntual, amplificación de genes o translocación cromosómica que conduce a una actividad descontrolada de estos RTKs que, por tanto, se vuelven oncogénicos. La proliferación celular de células cancerosas depende de la actividad de estas RTKs aberrantes.

Cuando se tratan las enfermedades proliferativas resultantes, a menudo se utilizan inhibidores del oncogén RTK involucrado. Sin embargo, a menudo, después de un cierto tiempo de tratamiento, se observa resistencia al fármaco utilizado. Un mecanismo de resistencia puede involucrar el RTK diana, comprometiendo la unión o la actividad del agente terapéutico. Otro mecanismo es la activación compensatoria de una quinasa alternativa que continúa impulsando el crecimiento del cáncer cuando se inhibe la quinasa primaria. Un ejemplo bien caracterizado que cubre ambos tipos de mecanismos es la resistencia adquirida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr ) gefitinib y erlotinib en cánceres de células no pequeñas (NSCLC) que llevan mutaciones activadoras de EGFR (véase Lynch, T. J., et al., N Engl J Med, 3502129-2139, 2004; o Paez, J. G., et al., Science, 304: 1497-1500, 2004). Por ejemplo, la activación de MET puede compensar la pérdida de actividad de EGFR (por inhibición) mediante la activación posterior de moléculas señal tales como HER3, por ejemplo, la amplificación de MET puede ofrecer compensación, o su factor de crecimiento de hepatocitos ligando puede activar MET (véase Engelman, J.A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cancer Res, 68: 9479-9487, 2008; y Turke, A. B., et al., Cancer Cell, 17: 77-88, 2010). También se sabe que líneas celulares de cáncer dependientes de MET (cuya proliferación depende de la actividad de MET) pueden rescatarse de los inhibidores de MET mediante la activación de EGFR inducida por ligando (véase Bachleitner-Hofmann, T., et al, Mol Cáncer Ther, 7: 3499-3508, 2008).

El documento WO2013/149581 describe la combinación de diversos inhibidores de cMET con diversos inhibidores de EGFR. Se refiere a productos farmacéuticos que comprenden una combinación de (i) un inhibidor de MET y (ii) un inhibidor de EGFR, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, respectivamente, o un profármaco del mismo, que son conjuntamente activos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, correspondientes formulaciones farmacéuticas, usos, métodos, procedimientos, envases comerciales y realizaciones relacionadas.

Sumario de la divulgación

La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica, que comprende

(i) un inhibidor de la tirosina quinasa MET que es INC280 que tiene la fórmula

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,

(ii) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es (R,£)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, que tiene la estructura

(Compuesto A).

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

El inhibidor de tirosina quinasa de EGFR de la presente divulgación, Compuesto A, se describe como Ejemplo 5 en el documento WO2013/184757.

En una realización de la combinación, INC280 está en su forma de sal de ácido diclorhídrico.

En otra realización, el INC280 está en forma de la sal dihidrocloruro monohidrato.

En una realización de la combinación, el inhibidor de tirosina quinasa MET y el inhibidor del EGFR tirosina quinasa son administrados simultáneamente, por separado o secuencialmente.

La presente divulgación también se refiere a una combinación para uso en un método de tratamiento de un cáncer mediado por la actividad de tirosina quinasa de EGFR y/o actividad de tirosina quinasa MET, que comprende administrar una combinación farmacéutica que comprende

(i) un inhibidor de la tirosina quinasa MET que es INC280 que tiene la fórmula

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,

(ii) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es Compuesto A, que es (R,£)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, y tiene la estructura

(Compuesto A).

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

Compuesto A puede estar en una forma farmacéuticamente aceptable, p. ej., la forma de sal de ácido clorhídrico o una forma de sal mesilato.

En una realización del método,el INC280 está en su forma de sal de ácido diclorhídrico.

En otra realización, el INC280 está en forma de la sal dihidrocloruro monohidrato.

En una realización del método, el inhibidor de tirosina quinasa MET y el inhibidor de tirosina quinasa de EGFR son administrados simultáneamente, por separado o secuencialmente.

En una realización del método, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinomas (p. ej., de vejiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colorrectal, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, nasofaríngeo, de ovario, páncreas, próstata, tiroides); sarcomas musculo-esqueléticos (p. ej., osteosarcaoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejidos blandos (p. ej., MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); neoplasias malignas hematopoyéticas (p. ej., mieloma múltiple, linfomas, leucemia de células T adultas, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica) y otras neoplasias (p. ej., glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilm).

En una realización del método, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

En otra realización del método, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico

En otra realización del método, el cáncer es cáncer colorrectal (CRC).

En otra realización del método, el cáncer es cáncer colorrectal metastásico (mCRC).

En otra realización del método, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello.

En otra realización del método, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello metastásico.

En otra realización del método, el cáncer es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. (HNSCC).

Descripción Detallada de las Figuras

Las Figuras 1-4 demuestran los efectos de la combinación de Compuesto A e INC280.

La Figura 5 ilustra el estudio del donante y la confirmación del modelo de xenoinjerto NCI-HCC827 resistente a erlotinib. La Figura 6 ilustra la confirmación de la actividad de fosfo MET mediante análisis de pRTK.

Figura 7 ilustra el estudio del donante y la confirmación del modelo de xenoinjerto NCI-HCC827 resistente a Compuesto A.

La Figura 8 ilustra la confirmación de la actividad de fosfo MET mediante análisis de pRTK.

La Figura 9 ilustra la PD western utilizando lisados de tumores que muestra el agotamiento selectivo de la expresión de pEGFR y pMET utilizando Compuesto A y/o INC280.

La Figura 10 ilustra la eficacia in vivo de Compuesto A en combinación con INC280 en un modelo de xenoinjerto de ratón NCI-HCC827 resistente a Compuesto A.

La Figura 11 muestra el cambio porcentual del peso corporal en el estudio de combinación.

La Figura 12 ilustra los resultados de IHC e histología.

Descripción Detallada de la Divulgación

La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica (p. ej., producto de combinación) que comprende (i) un inhibidor de MET que es INC280 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable y (ii) un inhibidor de EGFR, que es Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en esta memoria.

La presente divulgación, de acuerdo con una realización, se refiere a una combinación farmacéutica (p. ej., producto de combinación) que comprende (i) un inhibidor de MET que es INC280 o una sal farmacéuticamente aceptable y (ii) un inhibidor de EGFR, que es Compuesto A tal como se describe en esta memoria o o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

El compuesto A puede estar en forma libre (es decir, no como sal). Alternativamente, el Compuesto A puede estar presente como una sal. Compuesto A puede estar presente como la sal hidrocloruro o la sal mesilato (metilsulfonato), más preferiblemente como la sal mono-mesilato. Dichas sales mesilato pueden estar en un estado amorfo o cristalino. Una forma de sal particularmente útil del Compuesto A es su sal mono-mesilato trihidrato. Las formas libres y las formas de sal de Compuesto A se describen en la solicitud PCT PCT/IB2014/066475, que se publicó como WO/2015/083059. El nombre químico de INC280 es 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b]triazin-2-il]benzamida, que tiene la fórmula

INC280 se describe en el documento WO 2008/064157, Ejemplo 7. Ejemplos no limitantes de formas de sal de INC280 son la forma de ácido diclorhídrico y las sales de ácido dibencenosulfónico. En particular, INC280 puede estar en forma de sal dihidrocloruro monohidrato (también descrita en la Patente de EE.UU. N° 8.420.645). INC280 también es conocido por su INN, que es capmatinib.

Una realización adicional de esta divulgación proporciona una combinación (p. ej., producto de combinación ) que comprende una cantidad que es terapéuticamente eficaz conjuntamente contra un cáncer mediado por la actividad de tirosina quinasa de EGFR y/o la actividad de tirosina quinasa MET, que comprende los participantes en la combinación (i) inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es de Compuesto A tal como se describe en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor de tirosina quinasa MET que es INC280 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente al menos un material de soporte farmacéuticamente aceptable.

También se proporciona una combinación tal como se describe en esta memoria, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por la actividad de tirosina quinasa de EGFR y/o la actividad de tirosina quinasa MET. La combinación puede ser una combinación fija o una combinación no fija.

Una realización adicional se refiere a una combinación para uso en un método para el tratamiento de un cáncer mediado por la actividad de tirosina quinasa de EGFR y/o la actividad tirosina quinasa MET, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz de una combinación de o un producto de combinación que comprende (i) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es Compuesto A descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor de tirosina quinasa MET que es INC280 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que lo necesite, tal como un animal de sangre caliente, en particular un ser humano.

Aún una realización adicional de la presente divulgación se refiere a un producto farmacéutico o un paquete comercial que comprende un producto de combinación de acuerdo con la divulgación descrita en esta memoria, en particular junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial (especialmente por ser conjuntamente activo) en el tratamiento.de un cáncer mediado por la actividad de tirosina quinasa de EGFR y/o la actividad de tirosina quinasa MET.

Una realización adicional de la presente divulgación se refiere al uso de (i) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR, que es Compuesto A descrito en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor de tirosina quinasa MET que es INC280 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una combinación (p. ej., un producto de combinación) de acuerdo con la presente divulgación.

Las siguientes definiciones muestran realizaciones más específicas de características o expresiones generales que pueden utilizarse para reemplazar una, más de una o todas las características o expresiones generales en las realizaciones descritas anteriormente y en lo sucesivo en esta memoria, conduciendo así a realizaciones más específicas.

Definiciones

Compuestos útiles de acuerdo con la divulgación también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C, y 14C. Compuestos marcados isotópicamente de este tipo son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluye ensayos de distribución de fármacos o tejido de sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más adelante sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible para un reactivo no marcado isotópicamente.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de Fórmula (X) y/o compuesto A. La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza en esta memoria, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta divulgación se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio). En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) pretende representar deuterio, por ejemplo, en los intervalos arriba dados.

Compuestos inhibidores de tirosina quinasa de EGFR y/o MET marcados isotópicamente que forman parte de un producto de combinación de acuerdo con la divulgación se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos. utilizando un reactivos apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Las realizaciones de la presente divulgación también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos útiles de acuerdo con la divulgación descrita en esta memoria. Tal como se utiliza en esta memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos carácter básico, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos de carácter ácido, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto de carácter básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos útiles de acuerdo con la divulgación (= que se incluyen en una combinación, especialmente un producto de combinación, de acuerdo con la divulgación, respectivamente, o que se utilizan de acuerdo con la divulgación, opcionalmente también incluyen co-agentes adicionales tal como se define a continuación, es decir, todos los ingredientes activos), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden estar presentes como tautómeros, N-óxidos o solvatos, p. ej., hidratos. Todas estas variantes, así como cualquiera de las mismas o una combinación de dos o más a menos de todas estas variantes, están incluidas y deben leerse en esta memoria cuando se menciona un compuesto incluido en los productos de combinación de la invención, p. ej., un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR y/o un inhibidor de tirosina quinasa MET.

La presente divulgación, de acuerdo con una realización arriba mencionada y a continuación, se refiere a una combinación farmacéutica, especialmente un producto de combinación farmacéutica, que comprende los participantes en la combinación mencionados y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

La presente divulgación también proporciona una combinación farmacéutica, especialmente un producto de combinación farmacéutica, que comprende los participantes en la combinación mencionados.

"Combinación" se refiere a formulaciones de participantes separados con o sin instrucciones para uso combinado o productos de combinación. Por lo tanto, los participantes en la combinación pueden ser formas de dosificación farmacéuticas o composiciones farmacéuticas completamente separadas que también se venden de forma independiente entre sí y en donde solo se proporcionan instrucciones para su uso combinado en el equipo del paquete, p. ej., folleto o similar, o en otra información, p. ej., proporcionada a médicos y personal médico (p. ej., comunicaciones orales, comunicaciones por escrito o similares), para uso simultáneo o secuencial para ser activos en conjunto, especialmente como se define más adelante.

"Producto de combinación" se refiere especialmente a una combinación fija en una forma de unidad de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en que un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR y un inhibidor de tirosina quinasa m Et (y opcionalmente un participante de combinación adicional (p. ej., otra fármaco como se explica más adelante, también denominado "co-agente") se puede administrar de forma independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los participantes en la combinación muestren un efecto cooperativo (= conjunto), p. ej., sinérgico. Los términos "coadministración" o la expresión "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en esta memoria pretenden abarcar la administración del participante en la combinación seleccionado a un solo sujeto que lo necesite (p. ej., un paciente), y pretenden incluir regímenes de tratamiento en que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración y/o al mismo tiempo. La expresión "producto de combinación", tal como se utiliza en esta memoria significa un producto farmacéutico que resulta de la mezcladura o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos (que también pueden combinarse).

La expresión "combinación fija" significa que los ingredientes activos, p. ej. un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR y un inhibidor de tirosina quinasa MET, se administran ambos simultáneamente a un paciente en forma de una entidad o dosis única. En otros términos: los ingredientes activos están presentes en una forma de dosificación, p. ej., en un comprimido o en una cápsula.

La expresión "combinación no fija" significa que los ingredientes activos se administran a un paciente en forma de entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, p. ej., la administración de tres o más ingredientes activos. La expresión "combinación no fija" define, por lo tanto, especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los participantes en la combinación (i) inhibidor de tirosina quinasa de EGFR e (ii) inhibidor de tirosina quinasa MET (y si están presentes, además uno o más co-agentes adicionales) tal como se define en esta memoria, se pueden dosificar independientemente uno de otro o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los participantes en la combinación, es decir, simultáneamente o en diferentes momentos, en donde los participantes en la combinación también se pueden utilizar como formas de dosificación farmacéuticas o formulaciones farmacéuticas completamente separadas.que también se venden independientemente unas de otras y solo se proporciona o proporcionan instrucciones sobre la posibilidad de uso combinado en el equipo del paquete, p. ej., un prospecto o similar, o en otra información, p. ej. proporcionada a médicos y personal médico. Las formulaciones independientes o las partes del kit de partes pueden administrarse entonces, p. ej., de forma simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría utilizando solo uno de los participantes en la combinación (i) y (ii), siendo así conjuntamente activos. La proporción de las cantidades totales del participante en la combinación (i) al participante en la combinación (ii) que se administrará en la preparación combinada se puede variar, p. ej., para hacer frente a las necesidades de una sub-población de pacientes a tratar o a las necesidades de un solo paciente cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes.

La divulgación también se refiere a (i) un inhibidor de MET que es INC280 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor de EGFR que es Compuesto A descrito en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso combinado en un método de tratamiento de un cáncer mediado por la actividad tirosina quinasa de EGFR y/o la actividad tirosina quinasa MET.

Los participantes (i) y (ii) en cualquier realización se formulan o utilizan preferiblemente para que sean conjuntamente (profilácticamente o en especial terapéuticamente) activos. Esto significa, en particular, que hay al menos un efecto beneficioso, p. ej., una mejora mutua del efecto de los participantes (i) y (ii) en la combinación, en particular un sinergismo, p. ej., un efecto más que aditivo, efectos ventajosos adicionales (p. ej., un efecto terapéutico adicional no encontrado para ninguno de los compuestos individuales), menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosis no efectiva de uno o ambos de los participantes (i) y (ii) en la combinación, y muy preferiblemente un claro sinergismo de los participantes (i) y (ii) en la combinación. Por ejemplo, la expresión "conjuntamente (terapéuticamente) activo" puede significar que los compuestos pueden administrarse por separado o secuencialmente (de manera escalonada crónicamente, especialmente de manera específica para la secuencia) en intervalos de tiempo tales que preferiblemente, en los animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, a ser tratados, y todavía muestran una interacción (preferiblemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Un efecto terapéutico conjunto puede determinarse, entre otros, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se ha de tratar al menos durante determinados intervalos de tiempo, pero esto no excluye el caso en el que los compuestos son activos conjuntamente, aunque no están presentes en la sangre simultáneamente.

Por tanto, la presente divulgación pertenece a un producto de combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, tal como una preparación combinada o una combinación farmacéutica fija, o una combinación de una preparación y combinación de este tipo.

En las terapias de combinación de la divulgación, los compuestos útiles de acuerdo con la divulgación pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Además, los participantes en la combinación se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo el asesoramiento de un médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico.

En determinadas realizaciones, cualquiera de los métodos anteriores implica la administración adicional de uno o más (p. ej., terceros) co-agentes, especialmente un agente quimioterapéutico.

Por tanto, la divulgación se refiere, en una realización adicional, a un producto de combinación, particularmente una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (i) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es de Compuesto A descrito en esta memoria o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y (ii) un inhibidor de tirosina quinasa MET que es INC280 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos un tercer agente (co-agente) terapéuticamente activo, p. ej., otro compuesto (i) y/o (ii) o un co-agente diferente. El co-agente adicional se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un agente anti-canceroso; un agente antiinflamatorio.

También en este caso, los participantes en la combinación que forman un producto correspondiente de acuerdo con la divulgación pueden mezclarse para formar una composición farmacéutica fija o pueden administrarse por separado o por pares (es decir, antes, simultáneamente con o después de la otra u otras sustancias farmacéuticas).

Un producto de combinación de acuerdo con la divulgación puede administrarse aparte o además, especialmente para la terapia del cáncer en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible, así como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, tal como se ha descrito anteriormente. Otros posibles tratamientos son una terapia para mantener el estado del paciente después de una regresión tumoral, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.

Posibles agentes anti-cáncer (p. ej., para quimioterapia) como co-agentes incluyen, pero no se limitan a inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de la topoisomerasa I; inhibidores de la topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; Inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos que fijan como objetivo/disminuyen la actividad de una proteína o lípido quinasa; compuestos anti-angiogénicos; compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de la heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas, compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; Inhibidores de Hsp90; inhibidores de la proteína del huso de quinesina; Inhibidores de MEK; leucovorina; ligantes de EDG; compuestos antileucemia; inhibidores de la ribonucleótido reductasa; Inhibidores de la S-adenosilmetionina descarboxilasa; esteroides angiostáticos; corticosteroides; otros compuestos quimioterapéuticos (tal como se define más adelante); compuestos fotosensibilizantes.

Además, alternativamente o además, los productos de combinación de acuerdo con la divulgación se pueden utilizar en combinación con otros enfoques de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, p. ej. con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizadores.

La expresión "inhibidor de la aromatasa", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. La expresión incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol.

El término "antiestrógeno", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno.

El término "antiandrógeno", según se utiliza en esta memoria, se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas andrógenas e incluye, pero no exclusivamente, la bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, p. ej., como se da a conocer en el documento US 4.636.505.

La expresión "agonista de la gonadorelina", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, sin carácter limitante, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La expresión "inhibidor de la topoisomerasa I" tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a topotecán, gimatecán, irinotecán, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (compuesto A1 en el documento WO99/17804).

La expresión "inhibidor de la topoisomerasa II", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a las antraciclinas, tales como la doxorrubicina (incluida la formulación liposomal, p. ej., CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido.

La expresión "compuesto activo que actúa sobre los microtúbulos" se refiere a compuestos que estabilizan los microtúbulos, que desestabilizan los microtúbulos y a inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluidos, sin carácter limitante, los taxanos, p. ej., paclitaxel y docetaxel, los alcaloides de la vinca, p. ej., vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colchicina y epotilonas y derivados de estos, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de ésta.

La expresión "compuesto alquilante", tal como se utiliza en esta memoria incluye, pero no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel).

La expresión "inhibidores de la histona desacetilasa" o "inhibidores de HDAC" se refiere a los compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye compuestos descritos en el documento WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metiMH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además incluye particularmente el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA). Los compuestos que utilizan como diana, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC) tales como el butirato de sodio y el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histonadesacetilasas. Inhibidores específicos de HDAC incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A y compuestos descritos en el documento US 6.552.065, en particular, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metiMH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente la sal lactato.

La expresión "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed.

La expresión "compuesto de platino", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a carboplatino, cisplatino, cisplatino y oxaliplatino.

La expresión "compuestos que fijan como objetivo/disminuyen la actividad de una proteína o lípido quinasa" o una "actividad de proteína o lípido fosfatasa" ; o "compuestos anti-angiogénicos adicionales", tal como se utiliza en este memoria incluye, pero no se limita a, tirosina quinasa c-Met y/o inhibidores de serina y/o treonina quinasa o inhibidores de lípido quinasa, p. ej.,

a) los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben al receptor de PDGF, p. ej., un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, p. ej., imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111;

b) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-IR), tales como compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad quinasa del receptor I de IGF, tales como los compuestos descritos en el documento WO 02/092599, o anticuerpos que fijan como objetivo el dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento;

c) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor de tirosina quinasas Trk o inhibidores de la familia de efrina quinasa;

d) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor de tirosina quinasas Axl;

e) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de tirosina quinasas Ret;

f) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de tirosina quinasas Kit / SCFR, p. ej., imatinib;

g) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina quinasas del receptor C-kit (parte de la familia PDGFR), tales como compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasas del receptor c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, p. ej., imatinib;

h) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (p.ej. BCR-ABl quinasa) y mutantes, tales como compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, p. ej., un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, p. ej. imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; pDl73955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825);

i) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la proteína quinasa C (PKC) y de la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y miembros de la familia Ras/MAPK y/o miembros de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK) y son especialmente los derivados de estaurosporina descritos en el documento US 5.093.330, p. ej., midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen, p. ej., UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 y r O 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 / LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como los descritos en el documento WO 00/09495; FTI; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK);

j) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de inhibidores de las proteínas tirosina quinasas, tales como los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de las proteínas tirosina quinasas incluyen mesilato de imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es preferentemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente un compuesto elegido entre la clase de compuestos bencilidenomalonitrilo o la clase de compuestos S-arilbencenomalonitrilo o quinolina bisustrato, más especialmente cualquier compuesto elegido del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 enantiómero (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina éster de adamantilo del ácido (4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina);

k) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina quinasas del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros) y sus mutantes, tales como los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico, son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de receptores tirosina quinasas EGF, p. ej., el receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o que se unen a EGF o a ligandos relacionados con EGF, y son, en particular, aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos genéricamente y específicamente en el documento WO 97/02266, p. ej. el compuesto del ej. 39, o en los documentos EP 0 564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y especialmente, el documento WO 96/30347 (p. ej., el compuesto conocido como CP 358774), el documento WO 96/33980 (p. ej. el compuesto ZD 1839) y el documento w O 95/03283 (p. ej. el compuesto ZM105180); p. ej. trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, e6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3 y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que se describen en el documento WO 03/013541; y

l) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben del receptor c-Met, tales como compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad quinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que fijan como objetivo el dominio extracelular de c-Met o se une a HGF;

m) compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de tirosina quinasas Ron;

Otros compuestos antiangiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo diferente para su actividad, p. ej., no relacionado con la inhibición de proteína o lípido quinasas, p. ej., talidomida (THALOMID) y TNP-470.

La expresión "compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa" incluye, pero no se limita a inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, p. ej., ácido okadaico o un derivado del mismo. La expresión “Compuestos que inducen procesos de diferenciación celular” incluye, pero no se limita a, p. ej., ácido retinoico, a- y- o 5- tocoferol o a- y- o 5- tocotrienol.

La expresión "inhibidor de ciclooxigenasa", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a, p. ej., inhibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, p. ej., ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) enil acético, lumiracoxib. El término "bisfosfonatos" tal como se utiliza en esta memoria incluye, pero no se limita a ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico.

La expresión "inhibidores de mTOR» se refiere a compuestos que inhiben la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa, tal como sirolimus (Rapamune® ), everolimus (Certican™), CCI-779 y ABT578.

La expresión "inhibidor de la heparanasa", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina. La expresión incluye, pero no se limita a PI-88.

La expresión "modificador de la respuesta biológica", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una linfocina o a interferones, p. ej., el interferón y.

La expresión "inhibidor de las isoformas oncogénicas de Ras", p. ej., H-Ras, K-Ras o N-Ras, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras, p. ej., un "inhibidor de la farnesil-transferasa", p.ej., L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).

La expresión "inhibidor de la telomerasa", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, p. ej., telomestatina.

La expresión «inhibidor de la metionina-aminopeptidasa", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina-aminopeptidasa. Los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina-aminopeptidasa son, p. ej., la bengamida o un derivado de ésta.

La expresión "inhibidor del proteasoma", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, p. ej., Bortezomid (Velcade™) y MLN 341.

La expresión "inhibidor de las metaloproteinasas de matriz" o (inhibidor de "MMP") según se utiliza en esta memoria, incluye, pero no exclusivamente, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos del colágeno, derivados de tetraciclina, p. ej. el inhibidor hidroxamato peptidomimético batimastat y su análogo biodisponible por vía oral marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.

La expresión "compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a inhibidores de tirosina-quinasa tipo FMS, p. ej., compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de la tirosina-quinasa tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, p. ej.,compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la quinasa del linfoma anaplásico.

La expresión "Compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R) " son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia de receptores quinasas Flt-3R, p. ej., PKC412, midostaurina, a derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.

La expresión "inhibidores de HSP90", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a los compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; que degradan, fijan como objetivo, disminuyen o inhiben las proteínas cliente de HSP90 a través de la vía ubiquitina-proteasoma. Compuestos que fijan como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, p. ej., 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG, 17-DMAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; inhibidores de radicicol e inhibidores de HDAC: IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida, AUY922 de Novartis.

La expresión "anticuerpos antiproliferativos", tal como se utiliza en esta memoria, incluye, pero no se limita a erbitux, bevacizumab, rituximab, PRO64553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4. Se pretende que el término anticuerpos se refiera, p. ej., a anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre y cuando presenten la actividad biológica deseada.

La expresión "aglutinantes de EDG", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de los linfocitos, tal como FTY720.

La expresión "inhibidores de la proteína del huso de quinesina" se conoce en el sector e incluye SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx.

La expresión "inhibidores de MEK" es conocido en el campo e incluye ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina.

La expresión "inhibidores de la ribonucleótido reductasa" incluye, pero no se limita a pirimidina o análogos de nucleósidos de purina, que incluyen, pero no se limita a fludarabina y/o arabinósido de quitosina (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Inhibidores de la ribonucleótido-reductasa son especialmente derivados de hidroxiurea o 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, p L-7 o PL-8 mencionados en Nandy et al., Acta Oncológica, Vol. 33, No. 8, págs. 953-961 (1994).

La expresión "inhibidores de la S-adenosilmetionina descarboxilasa", tal como se utiliza en esta memoria incluye, pero no se limita a los compuestos descritos en el documento US 5.461.076.

También se incluyen en particular, aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF / VEGFR descritos en el documento WO 98/35958, p. ej.,1-(4-doroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p. ej., el succinato, o en los documentos WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0769947; aquellos como los descritos por Prewett et al, Cáncer Res, Vol. 59, págs. 5209­ 5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, págs. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cáncer Res, Vol. 58, págs. 3209-3214 (1998); y Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, págs. 14-21 (1999); en los documentos WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descritos por O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, págs. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, págs. 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti-VEGF, p. ej. rhuMAb y RHUFab, aptámero de VEGF, p. ej. Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgG1 v Eg FR-2, Angiozima (r Pi 4610) y Bevacizumab.

"Terapia fotodinámica", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una terapia que utiliza determinados productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos tales como, p. ej., VISUDYNE y porfímero sódico.

"Esteroides angiostáticos", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, p. ej., anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17ahidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.

"Corticosteroides", tal como se utiliza en esta memoria,incluye, pero no se limita a compuestos, tales como, p.ej., fluocinolona, dexametasona; en particular en forma de implantes.

Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; ARNhc o ARNip; o compuestos misceláneos o compuestos con otro mecanismo de acción o desconocido.

Un producto de combinación de acuerdo con la divulgación también puede utilizarse en combinación con o puede comprender una o más sustancias medicamentosas adicionales seleccionadas del grupo de sustancias medicamentosas antiinflamatorias; sustancias medicamentosas antihistamínicas; sustancias medicamentosas broncodilatadoras, NSAID; antagonistas de receptores de quimioquinas.

Fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en los documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente los de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51,60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas del receptor de glucocorticoides no esteroides, tales como los descritos en los documentos WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 y WO 04/005229.

Antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 y los descritos en el documento US 5451700; Antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; Inhibidores de PDE4, tales como cilomilast, Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los descritos en los documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas de A2a, tales como los descritos en los documentos EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; antagonistas de A2b, tales como los descritos en el documento WO 02/42298; y agonistas de los adrenorreceptores beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y compuestos (en forma libre o sal o solvato) de fórmula I del documento WO 0075114, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de fórmula

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables así como compuestos (en forma libre o de sal o solvato) de fórmula I del documento WO 04/16601, y también compuestos del documento WO 04/033412.

Fármacos broncodilatadores adecuados incluyen compuestos anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi) y glicopirrolato, pero también los descritos en los documentos WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422.

Receptores de quimioquinas adecuados incluyen, p. ej., CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-pi ran-4-aminio (TAK-770) y antagonistas de CCR- 5 descritos en los documentos US 6166037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.

Sustancias farmacológicas antihistamínicas adecuadas incluyen hidrocloruro de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e hidrocloruro de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como los descritos en los documentos WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, p. ej., Patents International (p. ej., IMS World Publications).

La expresión "farmacéuticamente eficaz" se refiere preferiblemente a una cantidad que es terapéuticamente o en un sentido más amplio también profilácticamente eficaz contra la progresión de una enfermedad o trastorno tal como se describe en esta memoria.

La expresión "un envase comercial", tal como se utiliza en esta memoria, define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) inhibidor de tirosina quinasa MET y (b) inhibidor de tirosina quinasa de EGFR tal como se definen arriba y a continuación y, opcionalmente co-agentes adicionales, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los componentes (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes momentos. Además, estas expresiones comprenden un envase comercial que comprende (especialmente combina) como ingredientes activos los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para el uso simultáneo, secuencial (crónicamente escalonado, en secuencia temporal específica, preferentemente) o (menos preferentemente) el uso separado en el retraso de la progresión o el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Las partes del kit de partes pueden administrarse entonces, p. ej., de forma simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría utilizando solo uno cualquiera de los participantes (a) y (b) en la combinación (como se puede determinar de acuerdo con métodos estándares). La relación de las cantidades totales del participante (a) en la combinación al participante (b) en la combinación que se ha de administrar en la preparación combinada se puede variar, p. ej., con el fin de hacer frente a las necesidades de una sub-población de pacientes a tratar o a las necesidades de un solo paciente cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la edad, el sexo, el peso corporal, etc. particulares de los pacientes. Preferiblemente, existe al menos un efecto beneficioso, p. ej., un potenciamiento mutuo del efecto de los participantes (a) y (b) en la combinación, en particular un efecto más que aditivo, que, por lo tanto, podría lograrse con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, que las tolerables en el caso de tratamiento con los medicamentos individuales solamente sin combinación, produciendo efectos ventajosos adicionales, p. ej., menos efectos secundarios o un efecto terapéutico combinado en una dosis no eficaz de uno o ambos de los participantes (componentes) (a) y (b) en la combinación, y muy preferiblemente un fuerte sinergismo de los participantes (a) y (b) en la combinación.

Tanto en el caso del uso de la combinación de componentes (a) y (b) como del envase comercial, también es posible cualquier combinación de uso simultáneo, secuencial y separado, lo que significa que los componentes (a) y (b) pueden administrarse en un momento simultáneamente, seguido de la administración de solo un componente con menor toxicidad para el huésped ya sea de forma crónica, p. ej., más de 3-4 semanas de dosificación diaria, en un momento posterior, y posteriormente el otro componente o la combinación de ambos componentes en un momento aún posterior (en ciclos posteriores de tratamiento de combinación de fármacos para un efecto óptimo) o similares.

Los productos de combinación de acuerdo con la presente divulgación son apropiados para el tratamiento de diversos cánceres que están mediados por, especialmente dependen de la actividad de EGFR y/o MET tirosina quinasa, respectivamente. Por tanto, pueden utilizarse en el tratamiento de cualquiera de los cánceres que pueden ser tratados por inhibidores de tirosina quinasa de EGFR e inhibidores de tirosina quinasa MET.

La combinación de la presente divulgación puede ser particularmente útil para el tratamiento de un cáncer en el que el cáncer es un tumor resistente a EGFR con una activación/amplificación de c-MET. Por ejemplo, el cáncer puede ser cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico.

La combinación de la presente divulgación puede ser particularmente útil para el tratamiento del cáncer (p. ej., NSCLC) cuando el cáncer no responde al tratamiento previo, p. ej., con Compuesto A, con erlotinib, gefitinib o afatinib. Por lo tanto, se puede haber encontrado que el cáncer a tratar es resistente al tratamiento con un agente terapéutico que se selecciona del grupo que consiste en erlotinib, gefitinib, afatinib, Compuesto A o una combinación de los mismos.

Inhibidores de EGFR son útiles, p. ej., en el tratamiento de una o más de las enfermedades que responden a una inhibición de la actividad de EGFR, especialmente una enfermedad neoplásica o tumoral, especialmente un tumor sólido, más especialmente aquellos cánceres en los que están implicadas quinasas de EGFR, incluido el cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga y cáncer de endometrio. Otros cánceres incluyen cáncer de riñón, hígado, glándulas suprarrenales, estómago, ovarios, colon, recto, páncreas, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas y numerosos tumores de cabeza y cuello, así como leucemias y mieloma múltiple. Son especialmente preferidos los cánceres de mama u ovarios; cáncer de pulmón, p. ej., NSCLC o SCLC; cáncer de cabeza y cuello, renal, colorrectal, de páncreas, de vejiga, gástrico o de próstata; o glioma; en particular, se mencionan glioma o cáncer de colon, recto o colorrectal o más particularmente cáncer de pulmón. También se incluyen enfermedades dependientes de ligandos de EGFR, tales como EGF; TGF-a; HB-EGF; anfirregulina; epirregulina; betacelulina.

Inhibidores de MET son útiles, p. ej., en el tratamiento de enfermedades relacionadas con MET, especialmente cánceres que muestran evidencia de activación simultánea de MET y FGFR, incluyendo la amplificación de genes, mutaciones de activación, expresión de ligandos de RTK afines, fosforilación de RTKs en residuos indicativos de activación, p. ej., en los casos en los que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de estómago, cáncer genital, cáncer urinario, cáncer de próstata, cáncer de vejiga (urinario) (superficial y músculo invasivo), cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer colorrectal, glioma ( incluyendo glioblastoma, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodendroglioma), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular (HCC) incluyendo HCC infantil, cáncer de cabeza y cuello (incluyendo carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo), carcinoma de células de Hürthle, cáncer epitelial, cáncer de piel, melanoma (incluyendo melanoma maligno), mesotelioma, linfoma, mieloma (incluyendo mieloma múltiple), leucemias, cáncer de pulmón (incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas (incluyendo todos los subtipos histológicos: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma broncoalveolar, carcinoma de células grandes y adenoescamoso de tipo mixto), cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de riñón (incluyendo, pero no limitado a carcinoma papilar de células renales), cáncer de intestino, cáncer de células renales (que incluye cáncer de células renales papilar hereditario y esporádico, cáncer de células renales de células claras de Tipo I y Tipo II); sarcomas, en particular osteosarcomas, sarcomas de células claras y sarcomas de tejidos blandos (incluyendo rabdomiosarcomas alveolares y (p. ej., embrionarios), sarcomas de partes blandas alveolares); carcinoma de tiroides (papilar y otros subtipos).

Inhibidores de MET también son útiles, p. ej., en el tratamiento del cáncer en donde el cáncer es de estómago, colon, hígado, genital, urinario, melanoma o próstata. En una realización particular, el cáncer es de hígado o de esófago.

Inhibidores de MET también son útiles, p. ej., en el tratamiento del cáncer de colon, incluyendo las metástasis, p. ej., en el hígado, y del carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

Inhibidores de MET también se pueden utilizar, p. ej., en el tratamiento del carcinoma renal papilar hereditario (Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997) y otras enfermedades proliferativas en las que c-MET se sobre-expresa o se activa constitutivamente.por mutaciones (Jeffers y Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999; y referencia citada en el mismo) o reordenamientos cromosómicos (p. ej., TPR-MET; Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986).

Inhibidores de MET son, p. ej., más útiles en el tratamiento de cánceres y afecciones adicionales tal como se proporcionan en esta memoria o se conocen en la técnica.

El producto de combinación de la presente divulgación es especialmente apropiado para el tratamiento de cualquiera de los cánceres arriba mencionados susceptibles de tratamiento con inhibidores de EGFR o Met, especialmente un cáncer seleccionado de adenocarcinoma (especialmente de mama o más especialmente de pulmón), rabdomiosarcoma, osteosarcoma, carcinoma de vejiga urinaria, cáncer colorrectal y glioma.

La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente divulgación se refiere a una cantidad del compuesto de la presente divulgación que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad de proteína, o mejorar los síntomas, aliviar afecciones, retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente divulgación que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos en parte una afección, un trastorno o una enfermedad (i) mediada por cMet (MET) y/o mediada por la actividad de EGFR, o (ii) caracterizado por la actividad (normal o anormal) de cMet y/ o de EGFR; o (2) reducir o inhibir la actividad de cMet y/o de EGFR; o (3) reducir o inhibir la expresión de cMet y/o EGFR. En otra realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente divulgación que, cuando se administra a una célula, o un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de cMet y/o EGFR; o al menos reducir o inhibir parcialmente la expresión de MET y/o EGFR.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término " sujeto " se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En aún otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.

"Y/o" significa que cada uno o ambos o todos los componentes o características de una lista son posibles variantes, especialmente dos o más de los mismos de una manera alternativa o acumulativa.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dado, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, " tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aún otra realización, " tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra realización, " tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.

El término "tratamiento" comprende, por ejemplo, la administración profiláctica o especialmente terapéutica de los participantes en la combinación a un animal de sangre caliente, preferiblemente a un ser humano, que necesite un tratamiento de este tipo con el objetivo de curar la enfermedad o tener un efecto sobre la regresión de la enfermedad o sobre el retraso de la progresión de una enfermedad.

Tal como se utiliza en esta memoria, un sujeto " necesita " un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológica, médicamente o en la calidad de vida de dicho tratamiento.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "un", "una", "el","la", y términos similares utilizados en el contexto de la presente divulgación (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en esta memoria o se contradiga claramente por el contexto.

Combinaciones de acuerdo con la divulgación se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de at al menos un participante en la combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. En una realización de la divulgación, uno o más de los ingredientes activos se administran por vía oral.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "soporte" o la expresión "soporte farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como conocerán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Salvo en lo que concierne a cualquier soporte convencional que sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El producto de combinación farmacéutica de acuerdo con la divulgación (como combinación fija o como kit, p. ej., como combinación de una combinación fija y formulaciones individuales para uno o ambos participantes en la combinación o un kit de formulaciones individuales de los participantes en la combinación) comprende los participantes en la combinación (al menos un inhibidor de tirosina quinasa MET, al menos un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR y opcionalmente uno o más co-agentes adicionales) de la presente divulgación y uno o más materiales soportes farmacéuticamente aceptables (soportes, excipientes). Los productos de combinación o los participantes en la combinación que lo constituyen se pueden formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, los productos de combinación de la presente divulgación se pueden preparar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los productos de combinación y/o sus participantes en la combinación pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tampón, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes. y tampones, etc.

En una realización, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con uno o más soportes comúnmente conocidos, p. ej., uno o más soportes seleccionados del grupo que consiste en

a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también

c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y

e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.

Los comprimidos pueden revestirse con película o revestirse entéricamente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

Composiciones adecuadas para la administración oral incluyen especialmente una cantidad eficaz de uno o más, o en el caso de formulaciones de combinación fija, cada uno de los participantes en la combinación (ingredientes activos) en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y este tipo de composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionan preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos pueden contener el o los ingredientes activos en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no están recubiertos o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, con ello, proporcionan una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Formulaciones para uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Determinadas composiciones inyectables (especialmente útiles, p. ej., cuando se utilizan anticuerpos como inhibidores de EGFR) son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico.

Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcladura, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.

Composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de uno o más ingredientes activos con un soporte adecuado. Soportes adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con soportes, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un período de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Composiciones adecuadas para aplicación tópica, p. ej., a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, p. ej., para el suministro por aerosol o similares. Tales sistemas de suministro tópico serán, en particular, apropiados para la aplicación dérmica, p. ej., para el tratamiento del cáncer de piel, p. ej., para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Tal como se utiliza en esta memoria, una aplicación tópica también puede pertenecer también a una inhalación o a una aplicación intranasal. Se pueden suministrar convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizados, con o sin el uso de un propulsor adecuado.

La divulgación se refiere también a un kit de partes o a una composición farmacéutica fija que comprende una cantidad eficaz, especialmente una cantidad eficaz en el tratamiento de una de las enfermedades arriba mencionadas de al menos un inhibidor de la tirosina quinasa MET, al menos un inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente y, opcionalmente, de al menos un co-agente adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para uso tópico, enteral, por ejemplo oral o rectal, o administración parenteral y que puede ser inorgánica u orgánica, sólida o líquida.

En todas las formulaciones, el o los ingredientes activos que forman parte de un producto de combinación de acuerdo con la presente divulgación pueden estar presentes cada uno en una cantidad relativa de 0,5 a 95% del peso de la formulación correspondiente (con respecto a la formulación como tal, es decir, sin envase y prospecto), p. ej., de 1 a 90, 5 a 95, 10 a 98 o 10 a 60 o 40 a 80% en peso, respectivamente.

La dosificación del ingrediente activo que se ha de aplicar a un animal de sangre caliente depende de una diversidad de factores que incluyen el tipo, la especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección que se ha de tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración del fármaco dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica una consideración de la distribución, el equilibrio y la eliminación de un fármaco. La dosis de cada uno de los participantes en la combinación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, es preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg. a aproximadamente 1,5 g por persona al día, p. ej. divididos preferiblemente en 1 a 3 dosis únicas, p. ej. para uso una o dos veces al día, que pueden, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Habitualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos.

El producto de combinación farmacéutica de la presente divulgación puede estar, p. ej., en dosificación unitarias de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente o ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg o de aproximadamente 1-50 mg de cualquiera o, en particular, la suma de los ingredientes activos; o (especialmente para el inhibidor de EGFR) de 50 a 900, 60 a 850, 75 a 800 o 100 a 600 mg, respectivamente, para uno cualquiera o, en particular, la suma de los ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o de la enfermedad o de la gravedad de los mismos que están siendo tratados. Un facultativo, médico o veterinario (en el uso con animales) experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la evolución del trastorno o la enfermedad.

Realizaciones específicas de la divulgación también se dan en las reivindicaciones que se incorporan aquí como referencia, así como en los Ejemplos.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos ilustran la divulgación y proporcionan realizaciones específicas, sin embargo, sin limitar el alcance de la divulgación.

Ejemplo 1 Datos de Cultivo Celular

Reactivos:

INC 280 (NVP-INC280) y Compuesto A se disolvieron en DMSO a razón de 10 mM y se almacenaron en partes alícuotas a -20°C.

Cultivo Celular:

HCC827 se obtuvo de ATCC. HCC827 GR5 (resistente a Gefitinib) se obtuvo del laboratorio Jeff Engleman en e1Hospital General de Massachusetts. Ambas células se cultivaron en Rp M i-1640 (ATCC, n° 30-2001) con FBS al 10% (Thermo Scientific, n° SH30071.03) y se mantuvieron en una incubadora de CO2 al 5% a 37°C. Las células se hicieron pasar dos veces por semana utilizando TrypLE™ Express (Invitrogen, n° 12604-013), una enzima recombinante libre de origen animal utilizada para disociar células de mamífero adherentes en comparación con la tripsina regular.

Ensayo de Proliferación Celular:

La viabilidad celular se determinó midiendo el contenido de ATP celular utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega n° G7573) de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, se sembraron células (3100 para HCC827 y HCC827 GR5) en 80 |jl de medio de crecimiento por pocillo en placas negras de 96 pocillos de fondo transparente (Costar, n° 3904) por triplicado. Se dejó que las células se unieran durante la noche antes de las 72 horas de tratamiento con los compuestos indicados (diluidos en serie en los casos en los que fuera aplicable) para el experimento de combinación de Chalice (+ 20 j l de compuesto A 20 j l de compuesto B). Al final del tratamiento con el fármaco, se añadieron 100 ul de reactivo CTG a cada uno de los pocillos para lisar las células y se registraron las señales de luminiscencia en el lector de placas Envision (Perkin Elmer).

Método para calcular el efecto de combinaciones :

Para evaluar el efecto de la combinación de manera no sesgada y para identificar el efecto sinérgico en todas las concentraciones posibles, los estudios de combinación se realizaron con una "matriz de dosis", en que se testa una combinación en todas las posibles permutaciones de compuestos diluidos en serie. En todos los ensayos de combinación, los compuestos se aplicaron simultáneamente. Esta "matriz de dosis" utilizada en este estudio es la siguiente: El compuesto A se sometió a una dilución en serie de 7 dosis 3X con la dosis más alta a 3 uM y la dosis más baja a aproximadamente 1,37 nM. INC280 se sometió a una dilución en serie de 7 dosis 3X con la dosis más alta a 1,5 jM y la dosis más baja a aproximadamente 686 pM. La interacción sinérgica se analizó utilizando el software Chalice (CombinatoRx, Cambridge MA). La sinergia se calculó comparando la respuesta de una combinación con las de sus agentes individuales, frente al modelo de referencia de dosis aditiva de fármaco consigo mismo. Las desviaciones de los aditivos de dosis se pueden evaluar numéricamente con un Índice de Combinación que cuantifica la fuerza general de los efectos de combinación, que es esencialmente una puntuación de volumen V^hsa= I^x ,^y Infx InfY (Idata - I^hsa), y también se calcula entre los datos y la superficie de agente único más alta, normalizada para factores de dilución de agente único fx ,fY (Lehar et al, 2009).

Resultados:

Las Figuras 1-4 demuestran los resultados de la combinación. Compuesto A e INC280 se benefician entre sí en la línea resistente a Gefitinib HCC-827 (cMet amplificado), mientras que la línea parental solo responde al Compuesto A (sin efecto combinado).

Ejemplo 2 Estudio de combinación in vivo utilizando Compuesto A e INC280 en NSCLC humano Erlotinib y el modelo de xenoinierto HCC827 resistente al Compuesto A que alberga la mutación EGFR Ex19Del activadora

Lista de abreviaturas

Abreviatura Descripción

ANOVA Análisis de varianza

ABC Área bajo la curva

BIW BI-Semanalmente

BLQ Por debajo del límite de cuantificación

Abreviatura Descripción

BW Peso corporal

Cmáx Concentración máxima en plasma

DLT Toxicidad limitante de dosis

EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico

EMSI Inhibidor selectivo mutante de EGFR

EX19Del Deleción del exón 19

GI Gastrointestinal

h Hora

HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión

IACUC Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales

LC/MS/MS Espectrometría de Masas en Tándem de Cromatografía Líquida

LLOQ Límite inferior de cuantificación

MC Metilcelulosa

MTD Dosis máxima tolerada

NSCLC Cáncer de pulmón de células no pequeñas

PK Farmacocinética

PK/PD Farmacocinética/farmacodinámica

p.o. per os = administración oral

QOD Cada dos días

RPMI-1640 Medio del Instituto Roswell Park Memorial

TV Volumen del tumor

%T/C Cambio porcentual del volumen del tumor tratado sobre el grupo de control

T máx Tiempo para alcanzar la Cmáx

T1/2 Semivida aparente de eliminación terminal

TCI Inhibidor covalente fijado como objetivo

TKI Inhibidor de tirosina quinasa

TSC Concentración estática del tumor

OW Una vez a la semana

WT Tipo salvaje

Se investigó la actividad antitumoral in vivo de Compuesto A en combinación con INC280 utilizando la línea celular HCC827 de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) humano resistente al Compuesto A como un xenoinjerto implantado por vía subcutánea en ratones beige SCID. NCI-HCC827 alberga la mutación activadora y oncogénica Ex19Del EGFR. INC280 es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor c-MET, biodisponible por vía oral.

Como se ilustra en detalle más adelante, Compuesto A en combinación con INC280 logró una actividad antitumoral significativa en ratones beige SCID con tumor HCC827 de NSCLC resistente al Compuesto A. La administración oral diaria de 30 mg/kg de Compuesto A en combinación con una dosis oral dos veces al día de 10 mg/kg de INC280 durante el curso del tratamiento dio como resultado regresiones tumorales significativas en comparación con el control del vehículo (p < 0,0001). Los niveles de regresión tumoral logrados en combinación fueron significativamente mejores que INC280 o Compuesto A en los brazos de monoterapia solos (p < 0,0001). Además, el compuesto A solo fue bien tolerado con poca o ninguna pérdida de peso corporal significativa a la dosis testada. INC280 en la monoterapia un programa BID para este experimento tuvo un descanso del fármaco los días 7, 8, mientras que en el brazo de combinación no se dosificó los días 9, 10 y 11. Compuesto A, cuando se dosificó en combinación con INC280, mostró regresiones tumorales significativas en una configuración resistente a EGFR con activación/amplificación de c-MET.

Métodos

Compuestos de ensayo

Compuesto A (en forma de sal HCl)

Erlotinib (utilizado para acondicionar la resistencia) e

INC280 (en forma de sal dihidrocloruro)

Formulación:

Compuesto A (en forma de HCl) a 30 mg/kg en MC (metilcelulosa) al 0,5% Tween 80 al 0,5%, suspensión.

Erlotinib a 30-100 mg/kg en 90% de agua, 10% de etanol/cremofor (1:1), suspensión.

INC280-AA-3 (en forma de sal dihidrocloruro) a 10 mg/kg en MC (metilcelulosa) al 0,25% Tween 80 al 0,05% en agua, suspensión fina.

Materiales

Se utilizaron ratones Harlan hembra Foxn1 inmunológicamente deficientes y SCID beige (de 6 a 8 semanas de edad) como animales experimentales. La línea celular NCI-HCC827 se adquirió de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA). Erlotinib (sal HCl) se adquirió de LC Laboratories (Woburn, MA) Cat n° E-4007 Lote BBE-106. Formalina tamponada neutra, Solución Ponceau S n° P7170, BSA, TBST, cóctel Inhibidor de Fosfatasa I y II se adquirieron de Sigma-Aldrich. Anticuerpo Primario - Receptor anti-Fosfo-EGF (Tyr1173)(53A5) (conejo, 1:1000, Cat n° 4407, EGFR total (conejo, 1:1000, Cat n° 2232) Fosfo-Akt (Ser473) (193H12), (conejo, 1:1000, Cat n° 4058) y Akt Total Conejo, 1:1000, Cat n° 9272, Fosfo-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (197G2) Conejo 1:1000 Cat n° 4377, p44/42 MAPK Total (Erk1/2) Conejo 1:1000, Cat n° 9102, Fosfo-MET (Tyr1234/1235) (mAb conejo-XP, 1:1000, Cell Signaling, Cat n° 3077) y MET total (conejo 1:1000, Cell Signaling, Cat n° 4560) se adquirieron todos de Cell Signaling Technology (Danvers, Ma ). Anticuerpo de Control - Isotipo de IgG de Conejo se adquirió de Jackson Immunoresearch (West Grove, PA). Sustrato Quimioluminiscente Super Signal West Pico se adquirió de Thermo Scientific, Cat n° 34087. Tabletas de inhibidor de proteasa 3X Complete se adquirieron de Roche (Cat. n° 04693159001). Borrones RTK se adquirieron de R&D Systems, matrices de anticuerpos Proteome Profiler - Matriz de Fosfo-Quinasa Humana cat. ARY003B y Kit de Matriz de Fosfo-RTK Humano cat. ARY001B.

Para todos los experimentos, los animales se alojaron en una instalación de ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y tuvieron acceso a alimentos y agua ad libitum.

Todos los procedimientos relacionados con animales se llevaron a cabo bajo un protocolo aprobado por GNF IACUC (P11-308-DD) de acuerdo con las regulaciones de la Ley de Bienestar Animal y la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.

Establecimiento de un modelo de tumor NCI-HCC827 resistente a Erlotinib/Compuesto A

Esta línea tumoral se estableció originalmente mediante implantación de células y luego pases consecutivos (pase 3) de tejido tumoral en ratones beige SCID para crear una línea tumoral estable. Esta línea tumoral estable se utilizó para crear una línea tumoral resistente a Erlotinib/Compuesto A tal como se describe más adelante, Figuras 5 y 7.

La matriz Fosfo RTK muestra lisados tumorales de HCC827 parental y animal 8 (Figura 6). E1HCC827 parental muestra la regulación de pEGFR, mientras que pMet está regulado a la baja. El borrón RTK en HCC827 resistente a erlotinib muestra pEGFR ligeramente regulado a la baja, mientras que pMET está regulado al alza en comparación con e1HCC827 parental.

Reserva de tumor HCC827 resistente a Erlotinib/Compuesto A con amplificación cMet

Las reservas de tumores del donante procedían del estudio 11-308-29 de ratón n° 8 para erlotinib y n° 10, n° 12 para la resistencia a Compuesto A para el estudio 11308-138. En el estudio 11-308-29, a los tumores sin tratamiento previo se les administró erlotinib partiendo de 30 mg/kg durante 75 días, se aumentó la dosis a 100 mg/kg el día 76 y se continuó durante 32 días. El compuesto A a 10 mg/kg se dosificó durante dos semanas consecutivas y tuvo un descanso del fármaco desde los días 14 al 30. La dosificación del compuesto A se reanudó a 10 mg/kg del día 30 al día 60. La dosis de Compuesto A aumentó a 20 mg/kg desde el día. 60-85 y la dosis aumentó de nuevo a 50 mg/kg desde el día 85 hasta el día 106. Cuando los tumores alcanzaron 1700 mm3, se recogieron. Para la implantación de tejido, los ratones se anestesiaron con flujo continuo de una mezcla de isoflurano/oxígeno al 2-4% utilizando la cámara de inducción de anestesia portátil (Vetequip Inc., Pleasanton, CA), se implantaron por vía subcutánea 2-3 trozos del tejido tumoral en 40 ratones SCID beige con matrigel (Paso 2) para el estudio 11-308-138 y como se describe en las Figuras 5 y 7.

El borrón de RTK en la Figura 8 muestra lisados tumorales de animales 10, 12 del estudio 11-308-29 (11-308-29 Animal n° 10 fuente de donante para 11-308-138) pEGFR pMET ligeramente regulado a la baja y regulado al alza en comparación con HCC827 parental mostrado anteriormente en la sección de resistencia a erlotinib. De manera similar a los tumores HCC827 resistentes a erlotinib, pEGFR está regulado ligeramente a la baja y al alza de pMET como con los tumores HCC827 resistentes a Compuesto A en comparación con HCC827 parentales.

Transferencia Western para PD aguda con erlotinib, Compuesto A e INC280 como monoterapias o en combinación en los tumores resistentes a NCI-HCC827

Ratones SCID beige portadores de tumores resistentes a Erlotinib (Animales 2-5), n = 1 por grupo, un total de 4 grupos y aleatorizados 50 días después de la implantación del fragmento de tumor con un volumen tumoral medio de 1236,18 mm3 y una DE de 316,57 mm3. Tumores HCC827 resistentes a Compuesto A (Animales 6-16) se distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos (n = 3 ratones por grupo) 24 días después de la implantación del fragmento tumoral con un volumen tumoral medio de 963,24 mm3 con una DE de 179,56 mm3 Los animales en cada uno de los grupos recibieron una vez al día una administración oral de Compuesto A a razón de 30 mg/kg o dos veces al día de INC280-AA-3 a razón de 10 mg/kg solo o en combinación.

Medición farmacodinámica

La evaluación de la inhibición diana de pEGFR y pMET se realizó mediante análisis de transferencia Western. 40 □ g de proteínas de lisados tumorales se sometieron a electroforesis por muestra utilizando el Criterio de geles de Bis-Tris al 4-12% (Bio-Rad, Cat n° 345-0124). Una vez completada la transferencia de proteínas, las membranas se incubaron con BSA al 5% (Sigma) en TBST (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, Tween-20 al 0,1%) durante 1 h a temperatura ambiente para bloquear la unión no específica. A continuación, las membranas se incubaron con anticuerpos primarios diluidos en BSA-TBST al 5% contra Eg Fr fosforilado (EGFR, Y1173) (conejo, 1:1000, Cell Signaling, Cat n° 4407, Danvers, MA) y EGFR total (conejo, 1:1000, Cell Signaling, Cat n° 2232); MET fosforilado (Y1234/1235), (mAb de conejo-XP, 1:1000, Cell Signaling, Cat n° 3077) y MET total (conejo, 1:1000, Cell Signaling Cat n° 4560) durante la noche a 4° C en una plataforma basculante criba vibradora. Después de lavar 3 veces en TBST, 10 minutos cada vez, las membranas se incubaron con anticuerpo secundario anti-conejo conjugado con HRP (1:2000, Cell Signalling, Cat n° 7074) en BSA-TBST al 5% durante 1 h a temperatura ambiente. Después, las membranas se lavaron 5 veces en TBST, 5 minutos cada lavado, y se incubaron con Sustrato Quimioluminiscente Super Signal West Pico (Thermo Scientific Cat n° 34087) durante 2 minutos a temperatura ambiente. Las señales quimioluminiscentes se detectaron mediante la exposición de la película de 20 s a 2 min (película Thermo CL-XPosure Cat n° 34091).

Estudio de eficacia en un modelo de xenoinjerto de ratón HCC827 resistente a Compuesto A (GNF-11-308-138) Ratones hembras SCID beige que portan los tumores resistentes a HCC827 Erlotinib se asignaron al azar en 4 grupos (n = 6 ratones por grupo) 6 días después de la implantación de células tumorales con un intervalo medio del volumen del tumor de 89,30 - 386,24 mm3 (Tabla 1). Compuesto A-AA-14 se formuló en una formulación en suspensión de MC al 0,5%, Tween 80 al 0,5%. INC280-AA-3 se formuló en una solución de MC (metilcelulosa) al 0,25% Tween 80 al 0,05% en agua. Los animales de cada uno de los grupos recibieron vehículo, Compuesto A-AA-14 30 mg/kg por vía oral una vez al día e INC280-AA-310 mg/kg por vía oral dos veces al día a un volumen de dosificación de 5 mL/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Los animales se pesaron los días de dosificación y las dosis se ajustaron al peso corporal. Los volúmenes de los tumores se midieron con un calibre digital 3 veces a la semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales durante todo el estudio.

Análisis de los Datos

Medición del tumor y peso corporal:

El peso corporal se controló diariamente y el % de cambio en el peso corporal se calculó como (BWactual - BWinicial)/(BWinicial) x 100. Los datos se presentan como porcentaje de cambio del peso corporal desde el día de inicio del tratamiento. Los tamaños de los tumores se evaluaron tres veces por semana una vez que los tumores fueron palpables. Los tamaños de los tumores se determinaron utilizando mediciones de calibre. Los volúmenes de los tumores se calcularon con la fórmula: (Longitud x Anchura x Anchura)/2.

Los valores porcentuales de tratamiento/control (T/C) para el tumor se calcularon utilizando la siguiente fórmula:

% T/C = 100 x AT/AC, si AT > 0

% Regresión = 100 x AT/Tinicial, si AT <0

en que:

T = volumen medio del tumor del grupo tratado con fármaco el día final del estudio;

AT = volumen medio del tumor del grupo tratado con fármaco en el último día del estudio - volumen medio del tumor del grupo tratado con fármaco el día inicial de la dosificación;

Tinicial = volumen medio del tumor del grupo tratado con fármaco el día inicial de la dosificación;

C = volumen medio del tumor del grupo de control el día final del estudio; y

AT = volumen medio del tumor del grupo control en el último día del estudio - volumen medio del tumor del grupo control el día inicial de la dosificación;

Todos los datos se expresaron como media ± error típico de la media (SEM). Para el análisis estadístico se utilizaron el delta volumen del tumor y el peso corporal. Comparaciones entre grupos se llevaron a cabo utilizando un ANOVA de una vía, seguido de un test post hoc de Tukey o Dunn. Para todas las evaluaciones estadísticas, el nivel de significación se estableció en p <0,05. Se reseña la importancia en comparación con el grupo control de vehículo a menos que se indique lo contrario.

Resultados

La actividad antitumoral y la tolerabilidad de Compuesto A e INC280 se examinaron en un modelo de xenoinjerto de ratón HCC827 resistente a EGFRi. Tanto erlotinib como modelos de tumores resistentes a Compuesto A se establecieron internamente. Se confirmó que estos tumores tenían amplificación/activación de c-MET mediante análisis de western y pRTK. Una evaluación de la farmacodinámica (PD) de dosis única con Compuesto A, INC280 como monoterapia o en combinación sugirió que la combinación era la más eficaz para inhibir la fosforilación de EGFR y cMET. Vehículo y Compuesto A a una dosis de 30 mg/kg se administraron por vía oral una vez al día y se administró por vía oral INC280 a una dosis de 10 mg/kg BID (dos veces al día) mediante sonda oral durante 14 días. Sin embargo, debido a las pérdidas de peso corporal que se produjeron con el programa INC280 BID, se promulgó un descanso del fármaco los días 7 y 8 en el brazo de monoterapia y los días 9, 10 y 11 en el brazo de combinación del estudio. La combinación de Compuesto A e INC280 y ningún agente individual solo conduce a regresiones del tumor in vivo.

La fosforilación de EGFR y cMet se demuestra utilizando lisados tumorales de HCC827 parental y son tumores resistentes a Erlotinib/Compuesto A (Figura 3-1) Erlotinib 100 mg/kg, Compuesto A 30 mg/kg e INC280 10 mg/kg fueron todos dosificados a niveles eficaces y los tumores se tomaron 6 horas después de la dosis.

Eficacia de Compuesto A en xenoinjerto de ratón HCC827:

Como se muestra en la Figura 10, vehículo o Compuesto A a razón de 30 mg/kg se dosificó por vía oral una vez al día, e INC280 a razón de 10 mg/kg se dosificó por vía oral dos veces al día. Compuesto A también se evaluó en combinación con INC280. La figura muestra que Compuesto A solo no fue significativamente diferente del vehículo (p > 0,05) con una T/C del 64%. Compuesto A solo fue significativamente diferente (p < 0,001) con una T/C del 23%. Compuesto A en combinación con INC280 fue significativamente diferente del vehículo (p < 0,0001) e indujo una regresión del tumor estadísticamente significativa (T/C -86%). Además, la combinación de Compuesto A e INC280 fue significativamente mejor que los agentes individuales, Compuesto A o INC280 solo (p < 0,0001). Mediciones detalladas del volumen del tumor y los cambios en el volumen del tumor se enumeran en las Tablas 1 y 2 de los Anejos.

Tolerabilidad de Compuesto A en el modelo de xenoinjerto de ratón HCC827

La tolerabilidad del compuesto se vigiló mediante el cambio de peso corporal porcentual del grupo tal como se muestra en la Figura 11. Compuesto A solo se toleró bien y los pesos corporales se mantuvieron durante el transcurso del tratamiento de 14 días. Sin embargo, a INC280 solo se le tuvo que dar un descanso del fármaco los días 7 y 8 debido a un cambio de peso corporal de -8,5% y -5,66%, respectivamente, pero la dosis se reanudó el día 9. Debido a que INC280 también era parte del grupo de combinación y mostró un tendencia hacia la pérdida de peso corporal el día 9, el grupo de combinación también recibió un descanso del fármaco los días 9, 10 y 11 en base a los cambios de peso corporal del grupo de -4,72%, -3,91 y -1,0% y la dosificación se reanudó desde los días 12 hasta día 14. Las medidas de peso corporal inicial y final se detallan en la Tabla 3.

Evaluación inmunohistoquímica de pEGFR (400x) y pMET (200x) en el estudio de combinación

La IHC y la histología se muestran en la Figura 12, el Panel superior es la IHC de pEGFR (pEGFR(D).MS,HU; Histología Inmunohistoquímica SOP 33) 100x El Panel inferior es la IHC de pMET (p-Met (D).HU;; Histología Inmunohistoquímica SOP 53) 100x. De izquierda a derecha, vehículo, Compuesto A, INC280, combinación de Compuesto A/INC280.

Conclusión y Discusión

El avance de la terapéutica fijada molecularmente como objetivo contra mutaciones de EGFR es una estrategia de tratamiento importante para los pacientes con NSCLC. De éstos, se encuentra que aproximadamente el 5% de tumores de EGFR mutación-positiva con resistencia adquirida a TKIs de EGFR tienen amplificación génica de MET.

Compuesto A está diseñado para mejorar la eficacia de los inhibidores de EGFR de primera y segunda generación al tiempo que tienen toxicidades asociadas limitantes de dosis reducidas en comparación con TKIs de EGFR anteriores. Compuesto A tiene el potencial de proporcionar una terapia eficaz para el tratamiento de NSCLC en combinación con INC280 en la población de pacientes que tienen activación/amplificación de Met.

Compuesto A logró una actividad antitumoral significativa y regresiones de tumores en combinación con INC280 en tumores HCC827 que son resistentes a la monoterapia del compuesto A. Después de 14 días de administración oral una vez al día de 30 mg/kg de Compuesto A en combinación con 10 mg/kg de INC280 dosificado BID, se logró una regresión del tumor significativa (T/C -86%). Compuesto A solo fue bien tolerado con poca o ninguna pérdida de peso corporal significativa observada a 30 mg/kg. INC280 solo mostró una ligera pérdida de peso corporal el día 7 a -8,5% y fue bien tolerado durante el resto del estudio. En combinación, aunque se toleró la combinación de Compuesto A e INC280, se promulgó una suspensión del fármaco los días 9, 10 y 11 debido a los efectos de agente único de INC280. En conclusión, Compuesto A en combinación con INC280 puede proporcionar un beneficio clínico en pacientes con NSCLC que también son impulsados por cMet.

Tabla 1. Medición del volumen del tumor individual después del tratamiento en xenoinjerto de ratón HCC827 (estudio n° GNF-11-308-138-Eff-EGFR-Compuesto A-INC280- Compuesto A HCC827 resistente)

Tabla 1. Fragmentos de tumor NSCLC HCC827 resistentes a Compuesto A humanos se trasplantaron por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones hembra SCID beige de 6 - 8 semanas de edad. El tratamiento comenzó cuando el volumen del tumor medio alcanzó ~580 mm3 Se administró vehículo (MC al 0,5%, Tween80 al 0,5%) o Compuesto A a razón de 30 mg/kg una vez al día e INC280-AA-3 a razón de 10 mg/kg dos veces al día por sonda oral durante 14 días consecutivos. Los volúmenes de los tumores se calcularon mediante la medición del calibre, (longitud x anchura x anchura)/2, y se registraron 3 veces por semana.

Tabla 2. Volumen del tumor inicial y final medio en el xenoinjerto de ratón HCC827 y sumario de T/C del efecto antitumoral (porcentaje tratado frente al control) el día 14 después de la dosificación oral una vez al día de Compuesto A y/o la dosificación oral de INC280 dos veces al día (estudio n° GNF-11-308-138-Eff-EGFR-Compuesto A-HCC827)

Tabla 2. Fragmentos de tumor NSCLC HCC827 resistentes a Compuesto A humanos se trasplantaron por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones hembra SCID beige de 6 - 8 semanas de edad. El tratamiento comenzó cuando el volumen del tumor medio alcanzó ~580 mm3. Se administró vehículo (MC al 0,5%, Tween80 al 0,5%) o Compuesto A a razón de 30 mg/kg una vez al día e INC280-AA3 a razón de 10 mg/kg dos veces al día por sonda oral durante 14 días consecutivos. Los volúmenes de los tumores se calcularon mediante la medición del calibre, (longitud x anchura x anchura)/2, y se registraron 3 veces por semana. ET: error típico. Los cambios en el volumen del tumor para cada uno de los grupos tratados (T) y control (C) se miden restando el volumen medio del tumor el día del primer tratamiento (día de estadificación) del volumen medio del tumor el día de observación especificado. Estos valores se utilizan para calcular un porcentaje de T/C de la siguiente manera:

% T/C = (A T / A C) x 100; cuando A T > 0

% T/C = (A T / Tⁱ) x 100; cuando A T < 0,

T ⁱ es el peso medio del tumor al inicio del tratamiento.

Tabla 3. Pesos corporales inicial y final medios y cambio porcentual del peso corporal el día 14 en xenoinjerto de ratón HCC827 resistente a Compuesto A después de la dosificación oral una vez al día de Compuesto A o Vehículo y dosificación oral dos veces al día de INC280 (estudio n° 11-308-138).

Tabla 3. Fragmentos de tumor NSCLC HCC827 resistentes a Compuesto A humanos se trasplantaron por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones hembra SCID beige de 6 - 8 semanas de edad. El tratamiento comenzó cuando el volumen del tumor medio alcanzó ~580 mm3. Se administró vehículo (MC al 0,5%, Tween80 al 0,5%) o Compuesto A a razón de 30 mg/kg una vez al día e INC280 a razón de 10 mg/kg dos veces al día por sonda oral durante 14 días consecutivos. Los pesos corporales se calcularon utilizando el balance de Mettler (gramos) y se registraron desde el día 1 hasta el día 14. DE: desviación estándar. El cambio porcentual en el peso corporal se calculó como (BWactual - BWinicial)/(BWinicial) x 100. Los datos se presentan como porcentaje de cambio del peso corporal desde el día de inicio del tratamiento.

Ejemplo 3. Compuesto A en combinación con INC280 en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas mutado en EGFR

Pacientes con NSCLC L858R o ex19del mutante de EGFR avanzado o metastásico pueden tratarse con la combinación de Compuesto A e INC280.

Compuesto A se administra diariamente con dosis de 50 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg u 800 mg. INC280 se administra 100 mg bid, 200 mg bid, 400 mg bid o 600 mg bid.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica, que comprende

(i) un inhibidor de la tirosina quinasa MET que es INC280 que tiene la fórmula

(ii) un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR que es (£,£)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. La combinación de la reivindicación 1, en donde el INC280 está en su forma de sal de ácido diclorhídrico.

3. La combinación de la reivindicación 1, en donde el INC280 está en forma de una sal monohidrato diclorhídrica.

4. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR es la sal hidrocloruro o la sal mesilato de (£,£)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida.

5. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que opcionalmente comprende, además, al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

6. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde (i) y (ii) se administran simultáneamente, por separado o secuencialmente.

7. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por la actividad de tirosina quinasa de EGFR y/o la actividad de tirosina quinasa MET.

8. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es carcinomas (p. ej., de vejiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colorrectal, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, nasofaríngeo, de ovarios, páncreas, próstata, tiroides); sarcomas musculo-esqueléticos (p. ej., osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejidos blandos (p. ej., MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); neoplasias malignas hematopoyéticas (p. ej., mieloma múltiple, linfomas, leucemia de células T adultas, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica) u otras neoplasias (p. ej., glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilm).

9. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el cáncer es un tumor resistente a EGFR con una activación/amplificación de c-MET.

10. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8 o 9, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

11. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8, 9 o 10, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico.

12. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8, 9, 10 u 11, en donde el cáncer es resistente al tratamiento con erlotinib, gefitinib o afatinib.

13. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en donde el cáncer es resistente al tratamiento con (£,£)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida como monoterapia.

14. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, en donde el cáncer es cáncer colorrectal (CCR) o cáncer colorrectal metastásico (CCRm).

15. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, en donde el cáncer es cáncer de cabeza y cuello o cáncer de cabeza y cuello metastásico o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).