ES2281658T3 - 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4. - Google Patents

3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4. Download PDF

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Gerhard Grundler
Rudiger Nave
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Armin Hatzelmann
Johannes Barsig
Degenhard Marx
Hans-Peter Kley
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Abstract

REIVINDICACIONES 1.¿ Compuestos de la fórmula I, *** en la cual R1 es hidroxilo, alcoxi 1¿4C, cicloalcoxi 3¿7C, ci- cloalquilmetoxi 3¿7C o alcoxi 1¿4C total o predomi- nantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi 1¿4C, cicloalcoxi 3¿7C, ci- cloalquilmetoxi 3¿7C o alcoxi 1¿4C total o predomi- nantemente sustituido con flúor, o en la cual R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi 1¿2C, R3 es hidrógeno o alquilo 1¿4C, R31 es hidrógeno o alquilo 1¿4C, R4 es hidrógeno, alquilo 1¿4C, alquilo 1¿4C total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1¿4C ¿alquilo 1¿4C, hidroxi¿alquilo 2¿4C o alquilcarbonilo 1¿7C, R5 es hidrógeno o alquilo 1¿4C, R6 es hidrógeno, alquilo 1¿4C, trifluorometilo, al-coxi 1¿4C, alcoxi 1¿4C total o predominantemente sus-tituido con flúor, cicloalcoxi 3¿7C, cicloalquilmetoxi 3¿7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi 1¿4C, amino, mono¿ o di¿alquilamino 1¿4C, fenilo, fenil¿alquilo 1¿4C, alquil-carbonilamino 1¿4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde R61 es hidrógeno, alquilo 1¿7C, cicloalquilo 3¿7C o cicloalquilmetilo 3¿7C, R7 es hidrógeno, alquilo 1¿4C, hidroxilo, halógeno, alcoxi 1¿4C, alcoxi 1¿4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3¿7C, cicloalquil-metoxi 3¿7C o C(O)OR61, y las sales, los N¿óxidos y las sales de los N¿óxidos de estos compuestos.

Description

3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de PDE-4.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevas 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
Las solicitudes internacionales WO 97/28131 (= USP 6.191.138), WO 97/35854 (= USP 6.127.378), WO 99/05113 (= USP 6.121.279), WO 99/05111 (= USP 6.410.551), WO 00/42018, WO 00/42020, WO 02/05616 y WO 02/06238 describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores de PDE4.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que las nuevas 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas descritas con mayor detalle más adelante difieren de las 6-fenilfenantridinas conocidas anteriormente por alteraciones estructurales no previstas y complejas y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención se refiere por tanto a compuestos de fórmula I,
1
en la cual
R1
es hidroxilo, alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C o alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es hidroxilo, alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C o alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor,
o en la cual
R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi 1-2C,
R3
es hidrógeno o alquilo 1-4C,
R31
es hidrógeno o alquilo 1-4C,
R4
es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquilo 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 2-4C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5
es hidrógeno o alquilo 1-4C,
R6
es hidrógeno, alquilo 1-4C, trifluorometilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi 1-4C, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, fenilo, fenil-alquilo 1-4C, alquilcarbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde
R61
es hidrógeno, alquilo 1-7C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilmetilo 3-7C,
R7
es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxilo, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C o C(O)OR61,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Alquilo 1-4C representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y con preferencia los radicales etilo y metilo.
Alquilo 1-7C representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neo-hexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo o metilo.
Alcoxi 1-4C representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y con preferencia los radicales etoxi y metoxi.
Cicloalcoxi 3-7C representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y ciclo-heptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
Cicloalquilmetoxi 3-7C representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Como alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, pueden mencionarse por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi, perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, en particular los radicales 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y con preferencia difluorometoxi. "Predominantemente" significa en este contexto que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alcoxi 1-4C están reemplazados por átomos de flúor.
Como alquilo 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor pueden mencionarse, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo y 1,2,2-trifluoroetilo, en particular 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometilo y con preferencia los radicales difluorometilo. "Predominantemente" significa en este contexto que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo 1-4C están reemplazados por átomos de flúor.
Alquilenodioxi 1-2C representa, por ejemplo, los radicales metilenodioxi [-O-CH_{2}O-] y etilenodioxi [-OCH_{2}CH_{2}-O-].
Alcoxi 1-4C -alquilo 1-4C representa uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi 1-4C mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoximetilo, metoxietilo e isopropoxietilo, particularmente los radicales 2-metoxietilo y 2-isopropoxietilo.
Alquil-carbonilo 1-4C representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente. Un ejemplo que puede mencionarse es el radical acetilo.
Alquilcarbonilo 1-7C representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo 1-7C mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales acetilo, propionilo, butanoílo y hexanoílo.
Hidroxi-alquilo 2-4C representa radicales alquilo 2-4C que están sustituidos con un grupo hidroxilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
Además del átomo de nitrógeno, los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C contienen uno o dos de los radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente. Se prefiere di-alquilamino 1-4C y en este caso, en particular, dimetil-, dietil- o diisopropilamino.
Dentro del significado de la invención, halógeno es bromo, cloro o flúor.
Cicloalquilo 3-7C representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Cicloalquilmetilo 3-7C representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo 3-7C mencionados anteriormente. Preferiblemente, pueden mencionarse los radicales cicloalquilmetilo 3-5C ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.
Fenil-alquilo 1-4C representa uno de los radicales alquilo 1-4C sustituidos con fenilo mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales fenetilo y bencilo.
Alquil-carboniloxi 1-4C representa un grupo carboniloxi al cual está unido uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente. Un ejemplo que puede mencionarse es el radical acetoxi [CH_{3}C(O)-O-].
Alquil-carbonilamino 1-4C representa un radical amino que está sustituido con uno de los radicales alquilcarbonilo 1-4C mencionados anteriormente. Un ejemplo que puede mencionarse es el radical acetamido [CH_{3}C(O)-NH-].
Como ejemplos ilustrativos de radicales fenilo sustituidos con R6 y R7 pueden mencionarse los radicales 4-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetoxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 4-dietilamino-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 4-cloro-3-nitrofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-fluoro-5-nitrofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-benzilfenilo, 4-bifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-ciclopentiloxifenilo, 4-ciclopentiloxifenilo, 4-ciclohexiloxifenilo, 3-ciclohexiloxifenilo, 3-ciclopropilmetoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-etoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-5-metoxifenilo, bis-3,4-ciclopropilmetoxifenilo, bis-3,5-ciclopropilmetoxifenilo, 3,4-diciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo, 4-ciclopentiloxi-3-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-ciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-5-metoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-ciclopentiloxifenilo, 3-ciclobutiloxi-4-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-acetilaminofenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4-isopropoxi-carbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 3-isopropoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonil-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilo, 3-bromo-4-metoxicarbonilfenilo, 3-fluoro-4-metoxicarbonilfenilo, 3-hidroxi-4-metoxicarbonilfenilo, 2-cloro-4-metoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-metoxicarbonilfenilo, 2-fluoro-4-metoxicarbonilfenilo, 2-metoxi-4-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonil-2-metilcarbonilfenilo, 4-fluoro-3-metoxicarbonilfenilo, 4-etoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 4-isopropoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonil-4-metilfenilo, 5-terc-butil-3-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonil-5-metilfenilo, 3-bromo-5-metoxicarbonilfenilo, 3-cloro-5-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxi-5-metoxicarbonilfenilo, 3-acetoxi-4-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxicarbonil-2-fenilfenilo, 2-ciano-4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonil-4-nitrofenilo, 3-metoxicarbonil-5-fenilfenilo, 5-ciano-3-metoxicarbonilfenilo o 5-metoxicarbonil-3-nitrofenilo, 4-metoxi-3-propoxi-fenilo, 4-butoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3,4-bis-difluorometoxifenilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo o 4-fenoxifenilo.
Sales posibles para los compuestos de la fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de las sales -dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee- en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.
Por otra parte, son también adecuadas sales con bases. Ejemplo de sales con bases que pueden mencionarse con sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en un relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que pueden obtenerse inicialmente, por ejemplo, como productos del proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.
Es conocido por las personas expertas en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, cuando se aíslan los mismos, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. La invención comprende por tanto también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la
fórmula I.
Los sustituyentes R6 y R7 de los compuestos de fórmula I pueden estar unidos en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo 6-fenilo está unido al sistema de anillos de la fenantridina, dándose preferencia particular a la unión en la posición meta o, particularmente, en la posición para.
\newpage
Una realización (realización a) de la invención son compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxietilo 2-4C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5
es hidrógeno,
R6
es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquil-carboniloxi 1-4C, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil-carbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde
R61
es hidrógeno o alquilo 1-7C,
R7
es hidrógeno, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos de la realización a que deben resaltarse son aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxietilo 1-2C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5
es hidrógeno,
R6
es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi 1-4C, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquilcarbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde
R61
es hidrógeno o alquilo 1-7C,
R7
es hidrógeno, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos de la realización a que deben resaltarse particularmente, son aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es metoxi o difluorometoxi,
R2
es metoxi, difluorometoxi o etoxi,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno o acetilo,
R5
es hidrógeno,
R6
es ciano o ciclopropilmetoxi,
R7
es hidrógeno o ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos de la realización a que deben resaltarse más particularmente son aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno o acetilo,
R5
es hidrógeno,
R6
es ciano o ciclopropilmetoxi,
R7
es hidrógeno o ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Una realización adicional (realización b) de la invención son compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquilo 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-2C-alquilo 1-2C, 2-hidroxietilo o alquilcarbonilo 1-7C,
R5
es hidrógeno,
R6
es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil-carbonilamino 1-4C o C(O)OR61,
en donde
R61
es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-5C o cicloalquilmetilo 3-5C,
R7
es hidrógeno, alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos de la realización b que deben resaltarse, son aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-2C,
R2
es alcoxi 1-2C,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-2C-alquilo 1-2C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5
es hidrógeno,
R6
es alcoxi 1-4C, alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C o cicloalquilmetoxi 3-7C,
R7
es hidrógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos de la realización b que deben resaltarse particularmente, son aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-2C,
R2
es alcoxi 1-2C,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno o alquil-carbonilo 1-4C,
R5
es hidrógeno,
R6
es cicloalquilmetoxi 3-7C,
R7
es cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos preferidos de la realización b son aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno o acetilo,
R5
es hidrógeno,
R6
es ciclopropilmetoxi,
R7
es ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos ilustrativos preferidos de la fórmula I son
(\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
il-éster de ácido acético,
(\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
il-éster de ácido acético,
(\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
ol,
(\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
ol,
(\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(4-cianofenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-éster de ácido
acético, y
(\pm)-4-((3SR,4aRS,10bRS)-3-hidroxi-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,-4a,10b)-hexahidrofenantridin-6-il)-benzonitrilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Una realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en la cual R1 y R2 son alcoxi 1-2C.
Una realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en la cual R1 y R2 son alcoxi 1-2C y R3, R31 y R5 son hidrógeno.
Otra realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en la cual R4 es hidrógeno.
Asimismo, otra realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R6
es alcoxi 1-4C, total o predominantemente sustituido con flúor alcoxi 1-4C, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, fenoxi, o C(O)OR61, en donde
R61
es hidrógeno o alquilo 1-7C, y
R7
es hidrógeno, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, o cicloalquilmetoxi 3-7C.
Otra realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-2C, o alcoxi 1-2C o total o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi 1-2C, o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
y R3, R31 y R5 son hidrógeno,
por lo cual en este contexto los compuestos a resaltar incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es etoxi, y
R2
es metoxi o difluorometoxi;
o, en particular,
R1
es metoxi o difluorometoxi, y
R2
es metoxi, difluorometoxi o etoxi;
o, de modo más particular,
o bien
R1
es difluorometoxi, y
R2
es metoxi o etoxi,
o
R1
es metoxi, y
R2
es etoxi o difluorometoxi;
y R3, R31 y R5 son hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales al menos en las posiciones 3, 4a y 10b y, dependiendo del significado de los sustituyentes R3, R31 y R5, centros quirales adicionales en las posiciones 1, 2 y 4.
2
La invención comprende por tanto todos los estereo-isómeros posibles en forma pura y en cualquier relación de mezcla.
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con relación a otro. Los diastereoisómeros cis puros, los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezcla y con inclusión de los racematos son más preferidos en este contexto. En relación con esto son particularmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I que tienen, con respecto a las posiciones 4a y 10b, la misma configuración que se muestra en la fórmula I*:
3
Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula I* R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 4a y R en la posición 10b.
Compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula I son aquéllos que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b, la misma configuración que se muestra en las fórmulas I**, I*** e I****:
4
Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula I** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 10b.
Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula I*** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b.
Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula I**** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b.
Compuestos muy preferidos de la fórmula I son aquéllos que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b, la misma configuración que se muestra en la fórmula I*****:
5
Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula I***** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 10b.
Como se ha expuesto anteriormente, todos los restantes estereoisómeros posibles de los compuestos de la fórmula I son también parte de esta invención.
Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Por ejemplo, puede realizarse una separación de enantiómeros en la etapa de los compuestos de partida de las fórmulas VII en las cuales R1, R2, R3, R31 y R5 tienen los significados arriba indicados, o XVIa, en la cual R1, R2, R3, R31 y R5 tienen los significados arriba indicados y PG representa un grupo protector adecuado, por ejemplo acetilo. Grupos protectores adecuados adicionales se mencionan, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª edición) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski Thieme Medical Publishers, 2000). Alternativamente, una separación de enantiómeros puede realizarse también en la etapa de los compuestos de partida de la fórmula XVIb, en la cual R1, R2, R3, R31, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente.
6
La separación de los enantiómeros puede realizarse, por ejemplo, por medio de formación de sal de los compuestos racémicos de las fórmulas VII, XVIa o XVIb con ácidos carboxílicos ópticamente activos, resolución subsiguiente de las sales y liberación del compuesto deseado a partir de la sal. Ejemplos de ácidos carboxílicos ópticamente activos que pueden mencionarse en este contexto son las formas enantiómeras de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoiltartárico, ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido canfosulfónico, ácido 3-bromocanfosulfónico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-tri-fluorometil-fenilacético y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, los compuestos de partida enantioméricamente puros de las fórmulas VII, XVIa o XVIb se pueden preparar por síntesis asimétricas. Los compuestos de partida enantioméricamente puros así como compuestos enantioméricamente puros de la fórmula I pueden obtenerse también por separación cromatográfica en columnas de separación quirales; por derivatización con reactivos quirales auxiliares, separación subsiguiente de diastereoisómeros y eliminación del grupo quiral auxiliar; o por cristalización (fraccionada) en un disolvente adecuado.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas de reacción siguientes.
En el primer paso de la reacción en el esquema de reacción I que sigue, el grupo nitro de los compuestos de la fórmula VIII, en la cual R1, R2, R3, R31 y R5 tienen los significados arriba indicados, se reduce para obtener los compuestos correspondientes de la fórmula VII. Dicha reacción de reducción se lleva a cabo de una manera conocida por las personas expertas en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los ejemplos siguientes. Más específicamente, la reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, poniendo en contacto los compuestos de la fórmula VIII con una mezcla productora de hidrógeno tal como, preferiblemente, cinc metálico en un medio moderadamente ácido tal como ácido acético en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a la temperatura ambiente o a temperatura elevada o, preferiblemente, a la temperatura de ebullición de la mezcla disolvente. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida por las personas expertas en la técnica, por ejemplo, por reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio o con preferencia níquel Raney, en un disolvente adecuado, con preferencia un alcohol inferior, utilizando por ejemplo formiato de amonio o con preferencia hidrato de hidrazina como donante de hidrógeno.
Esquema de reacción 1
7
Los compuestos de la fórmula VII obtenidos pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos que siguen con compuestos de la fórmula VI, en la cual R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y X representa un grupo lábil adecuado, con preferencia un átomo de cloro, para dar compuestos de la fórmula V, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba mencionados.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula V, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados, pueden prepararse también, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula VII, en la cual R1, R2, R3, R31 y R5 tienen los significados arriba indicados, y compuestos de la fórmula VI, en la cual R6 y R7 tienen los significados mencionados y X es hidroxilo, por reacción con reactivos de unión con enlaces amida conocidos por las personas expertas en la técnica. Reactivos de unión con enlaces amida ilustrativos conocidos por las personas expertas en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (v.g. diciclohexilcarbodiimida o, preferiblemente, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados de ácidos azodicarboxílicos (v.g. azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [v.g. tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio] y N,N'-carbonildiimidazol. Dentro del alcance de esta invención, reactivos con uniones de enlace amida preferidos son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, preferiblemente, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Los compuestos de la fórmula VI, en la cual R6 y R7 tienen los significados arriba mencionados son, o bien conocidos, o pueden prepararse de manera conocida.
En el paso siguiente, los compuestos de la fórmula V, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados, se convierten en compuestos correspondientes de la fórmula IV por una reacción de epoxidación, la cual puede llevarse a cabo como se describe en los ejemplos siguientes o de una manera conocida por una persona con experiencia ordinaria en la técnica empleando, por ejemplo, métodos de epoxidación adecuados o reactivos de epoxidación adecuados tales como, por ejemplo, perácidos (v.g. ácido m-cloroperbenzoico) o peróxidos orgánicos o inorgánicos (v.g. dimetildioxirano, peróxido de hidrógeno o persulfatos).
Los compuestos de la fórmula IV obtenidos se reducen por métodos conocidos en la técnica a los compuestos correspondientes de la fórmula III. Más específicamente, dicha reacción de reducción puede llevarse a cabo empleando como reductor, por ejemplo, como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos siguientes, borohidruro de sodio. Alternativamente, dicha reacción de reducción puede llevarse a cabo también utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o una mezcla reductora que comprende metales nobles, tales como dióxido de platino o paladio, y un donante de hidrógeno adecuado. Con ayuda de cada uno de dichos métodos de reducción indicados, los compuestos de la fórmula IV, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden convertir en gran parte regio- y diastereoselectivamente en compuestos de la fórmula III, en donde R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados y el radical hidroxilo de la posición 1 y el radical amido de la posición 3 están localizados en el mismo lado del plano definido por el anillo de ciclohexano.
Adicionalmente, es conocido por las personas con experiencia ordinaria en la técnica, que la configuración absoluta de un átomo de carbono quiral, preferiblemente, al cual están unidos un grupo hidroxilo y un átomo de hidrógeno, puede invertirse. Así, la configuración del átomo de carbono en la posición 1 de los compuestos de la fórmula III, en donde R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen dichos significados, puede invertirse opcionalmente. Dicha inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula III puede realizarse de una manera familiar para las personas expertas en la técnica, por ejemplo por derivatización de la posición 1 con un grupo lábil adecuado y reemplazamiento subsiguiente de dicho grupo lábil por un nucleófilo adecuado en una reacción de sustitución nucleófila de acuerdo con el mecanismo SN2. Alternativamente, dicha inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de la fórmula III puede obtenerse también, por ejemplo, como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos que siguen de acuerdo con el procedimiento de dos pasos especificado más adelante, que se muestra en el esquema de reacción 2 siguiente. De modo más detallado, en el primer paso de dicho procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 2, compuestos ilustrativos de la fórmula III*, en la cual R1, R2, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y R3, R31 y R5 son hidrógeno y la posición 1 tiene la configuración R, se convierten por una reacción de oxidación en compuestos correspondientes de la fórmula IX. Dicha oxidación se lleva a cabo análogamente en condiciones habituales per se utilizando, por ejemplo, cloranil, oxígeno atmosférico, dióxido de manganeso o, preferiblemente, óxidos de cromo como oxidante. A continuación, en el segundo paso, los compuestos de la fórmula IX obtenidos se convierten por una reacción de reducción del grupo ceto conocida en la técnica, con preferencia con hidruros metálicos o, más específicamente, borohidruros metálicos, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en compuestos de fórmula III**, en la cual R1, R2, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y R3, R31 y R5 son hidrógeno y la posición 1 tiene ahora la configuración S y por tanto la configuración del átomo de carbono en la posición 1 está ahora invertida con relación a los compuestos arriba mencionados de la fórmula III*.
Esquema de reacción 2
8
Como se muestra en el esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula III, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados, pueden procesarse ulteriormente por dos rutas diferentes designadas como ruta de síntesis A y ruta de síntesis B.
La ruta de síntesis A comprende los pasos de reacción especificados a continuación: en el primer paso de reacción de la ruta de síntesis A, el grupo hidroxilo libre de los compuestos de la fórmula III, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente, se protege por un grupo protector adecuado, por ejemplo acetilo o uno de los mencionados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª edición) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), para obtener compuestos de la fórmula IIa, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tiene los significados mencionados anteriormente y PG representa dicho grupo protector adecuado.
Como se muestra en el esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula Ia, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y PG representa dicho grupo protector adecuado, se pueden obtener de acuerdo con la ruta de síntesis A por ciclocondensación de compuestos correspondientes de la fórmula IIa. Dicha reacción de ciclocondensación se lleva a cabo de una manera conocida per se para las personas expertas en la técnica o como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos que siguen, de acuerdo con Bischler-Napieralski (v.g. como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, v.g. en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como acetato de isopropilo o acetonitrilo, o sin disolvente adicional utilizando un exceso de agente de condensación, a temperatura reducida, a la temperatura ambiente, o a temperatura elevada o a la temperatura de ebullición del disolvente o agente de condenación utilizado.
Los compuestos de la fórmula I, en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente, son accesibles a partir de compuestos de la fórmula Ia, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y PG representa dicho grupo protector adecuado, por reacciones conocidas por una persona con experiencia ordinaria en la técnica o por reacciones descritas en los ejemplos que siguen.
De modo más detallado, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y R4 es hidrógeno, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula Ia, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente y PG representa dicho grupo protector adecuado, por eliminación del grupo protector de una manera descrita en los ejemplos que siguen o de acuerdo con un procedimiento conocido en la técnica mencionado, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª edición) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers,
2000).
Opcionalmente, dichos compuestos de la fórmula I, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente y R4 es hidrógeno, pueden derivatizarse ulteriormente, con preferencia en el grupo hidroxilo libre de la posición 3, por reacciones adecuadas conocidas por las personas expertas en la técnica, para obtener compuestos adicionales de la fórmula I.
En una alternativa a la ruta de síntesis A especificada anteriormente, los compuestos de la fórmula III en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados, pueden procesarse también de acuerdo con la ruta de síntesis B, que se muestra asimismo en el esquema de reacción 1.
En el primer paso de reacción de dicha ruta de síntesis B, los compuestos de la fórmula IIb, en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba mencionados, se preparan a partir de compuestos de la fórmula III, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen dichos significados, por introducción del grupo R4. La reacción de introducción se lleva a cabo de una manera habitual per se o como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos siguientes.
El paso de reacción siguiente de la ruta de síntesis B que conduce a los compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados, puede llevarse a cabo, por ejemplo, como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos siguientes o de acuerdo con una manera conocida en la técnica o de modo análogo al mencionado arriba para la ruta de síntesis A.
Opcionalmente, los compuestos de la fórmula I obtenidos sea por la ruta de síntesis A o por la ruta de síntesis B pueden convertirse en compuestos ulteriores de la fórmula I por métodos conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. De un modo más específico, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I en la cual
a)
R6 y/o R7 son un grupo éster, los ácidos correspondientes se pueden obtener por hidrólisis ácida o alcalina;
b)
R6 es un grupo alquilcarboniloxi 1-4C, los compuestos de hidroxilo correspondientes se pueden obtener por hidrólisis ácida o alcalina;
c)
R6 es un grupo nitro, los aminocompuestos correspondientes que, por su parte, pueden derivatizarse de nuevo adicionalmente, se pueden obtener por reducción selectiva del grupo nitro;
d)
R4 es hidrógeno, los compuestos éster correspondientes pueden obtenerse por reacciones de esterificación;
e)
R4 es hidrógeno, los compuestos éter correspondientes pueden obtenerse por reacciones de eterificación;
f)
R4 es un grupo acilo, los compuestos de hidroxilo correspondientes pueden obtenerse por reacciones de desesterificación;
g)
R4 es un grupo acilo y R6 y/o R7 son un grupo éster, los compuestos correspondientes en donde R4 es hidrógeno y R6 y/o R7 son carboxilo pueden obtenerse por hidrólisis alcalina.
Los métodos mencionados en a), b), c), d), e), f) y g) se llevan a cabo convenientemente de modo análogo a los métodos conocidos por las personas expertas en la técnica o como se describe con carácter ilustrativo en los ejemplos que siguen.
Opcionalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en sus sales, u, opcionalmente, las sales de los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en los compuestos libres.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. Las personas exportas en la técnica están familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para la realización de la oxidación en N.
Los compuestos de la fórmula VIII, en la cual R1, R2, R3, R31 y R5 tienen los significados indicados, o bien son conocidos, o pueden obtenerse, por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 3, por la reacción de compuestos de la fórmula XI, en la cual R1 y R2 tienen los significados arriba mencionados, con compuestos de la fórmula X, en la cual R3, R31 y R5 tienen los significados arriba indicados.
Esquema de reacción 3
9
La cicloadición se lleva a cabo en este caso de una manera conocida por las personas expertas en la técnica de acuerdo con Diels-Alder, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581 o como se describe en los ejemplos que siguen.
Los compuestos de la fórmula VIII, en la cual el anillo de fenilo y el grupo nitro son trans uno con relación al otro, se pueden convertir como es conocido por las personas expertas en la técnica en los compuestos cis correspondientes, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de las fórmulas X y XI, o bien son conocidos, o pueden prepararse de manera conocida. Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida por las personas expertas en la técnica a partir de compuestos de la fórmula XII como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951, 2524 o en J. Org. Chem. 1944, 9, 170 o como se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de la fórmula XII, en la cual R1 y R2 tienen los significados arriba indicados, o bien son conocidos o pueden prepararse de manera conocida por las personas expertas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
El esquema de reacción 4 siguiente muestra rutas de síntesis alternativas para compuestos de la fórmula IIa, en la cual R1, R2, R3, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente y PG representa dicho grupo protector adecuado, y para los compuestos de la fórmula IIb, en la cual R1, R2, R3, R4, R31, R5, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados. Las reacciones incluidas en el esquema de reacción 3 pueden llevarse a cabo de una manera similar o análoga a la especificada anteriormente o de una manera conocida por las personas expertas en la técnica.
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Esquema de reacción 4
10
Adicionalmente, es conocido por las personas expertas en la técnica que, si existen varios centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos por grupos protectores a fin de permitir que una reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada del uso de un gran número de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª edición) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
El aislamiento y la purificación de las sustancias de acuerdo con la invención se llevan a cabo de una manera conocida per se, v.g. eliminando por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo resultante en un disolvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (v.g. una cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o base deseado(a), o al cual se añade luego el ácido o la base deseado(a).
Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse por alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales. De este modo, sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
Las personas expertas en la técnica conocen, sobre la base de su conocimiento y sobre la base de dichas rutas de síntesis, que se muestran y describen en la descripción de esta invención, el modo de encontrar otras rutas de síntesis posibles para los compuestos de fórmula I. Todas estas otras rutas de síntesis forman también parte de esta invención.
Una vez descrita la invención en detalle, el alcance de la presente invención no está limitado únicamente a las características o realizaciones descritas. Como resultará evidente para las personas expertas en la técnica, pueden hacerse modificaciones, analogías, variaciones y adaptaciones de la invención descrita sobre la base de la descripción (v.g., la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención sin desviarse del espíritu y alcance de esta invención.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin limitarla. Análogamente, otros compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, pueden prepararse también de manera análoga o de una manera familiar per se para las personas expertas utilizando técnicas de proceso habituales.
En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión, h horas, FE fórmula empírica, PM peso molecular, EM espectro de masas y M ion molecular.
De acuerdo con una práctica común en estereoquímica, se utilizan los símbolos RS y SR para designar la configuración específica de cada uno de los centros quirales de un racemato. De modo más detallado, por ejemplo, la expresión "(3SR, 4aRS, 10bRS)" representa un racemato que comprende el enantiómero que tiene la configuración (3S, 4aR, 10bR) teniendo el otro enantiómero la configuración (3R, 4aS, 10bS).
Los documentos mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.
Ejemplos Productos finales 1. (\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxi-fenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-éster de ácido acético
Se suspenden 3,0 g de pentacloruro de fósforo en 18,6 ml de acetato de isopropilo y se añaden poco a poco 3,1 g de (\pm)-(1RS,3RS,4RS)-3-{[1-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)metanoil]-amino}-4-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil-éster de ácido acético (compuesto A1). Después de ello, la mezcla de reacción se añade bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 30 ml de acetato de isopropilo/trietilamina en la relación 1/1. La mezcla se diluye con 20 ml de agua y se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca la fase orgánica utilizando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1 como eluyente. Después de la eliminación de los disolventes de las fracciones eluidas apropiadas, se obtienen 2,3 g del compuesto del título como una espuma.
FE: C_{31}H_{37}NO_{6}; PM: 519,64
EM: 520,3 (MH^{+})
2. (\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin- 3-il-éster de ácido acético
Se suspenden 3,0 g de pentacloruro de fósforo en 60 ml de acetato de isopropilo y se añaden poco a poco 2,7 g de (\pm)-(1SR,3RS,4RS)-3-{[1-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)metanoil]-amino}-4-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil-éster de ácido acético (compuesto A2). Después de ello, se añade la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 60 ml de acetato de isopropilo/trietilamina en la relación 1/1. La mezcla se lava con agua y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca la fase orgánica utilizando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1 como eluyente. Después de eliminación de los disolventes de las fracciones eluidas apropiadas, se obtienen 1,75 g del compuesto del título como aceite incoloro. FE: C_{31}H_{37}NO_{6}; PM: 519,64
EM: 520,3 (MH^{+})
3. (\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin- 3-ol
Se disuelven 1,25 g de (\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-éster de ácido acético (compuesto 1) en 8,5 ml de etanol, se tratan con 7 ml de una solución 1M de hidróxido de potasio y se agitan a 45ºC durante 1 h. La solución se concentra, el residuo se redisuelve en acetato de etilo y se extrae con agua. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1 como eluyente. Se obtienen 770 mg del compuesto del título de p.f. 137-138ºC.
4. (\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin- 3-ol
Se disuelven 1,65 g de (\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-éster de ácido acético (compuesto 2) en 60 ml de etanol absoluto, se tratan con 15 ml de una solución 1M de hidróxido de potasio en etanol y se agitan durante 0,5 h a la temperatura ambiente. Se concentra la solución, se redisuelve el residuo en acetato de etilo, se extrae con agua, se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 1,1 g del compuesto del título de p.f. 172,5-174ºC.
5. (\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(4-cianofenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-éster de ácido acético
Partiendo del compuesto inicial apropiado mencionado a continuación, puede obtenerse el compuesto del título análogamente al procedimiento del Ejemplo 2.
FE: C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}; PM: 404,47
EM: 405,2 (MH^{+})
6. (\pm)-4-((3SR,4aRS,10bRS)-3-hidroxi-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-6-il)-benzonitrilo
Partiendo de (\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(4-cianofenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-
éster de ácido acético (compuesto 5), puede obtenerse el compuesto del título análogamente al procedimiento del Ejemplo 4.
FE: C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}; PM: 362,43
EM: 363,3 (MH^{+})
Compuestos de partida A1. (\pm)-(1RS,3RS,4RS)-3-{[1-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)metanoil]-amino}-4-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil- éster de ácido acético
Se disuelven 3,2 g de (\pm)-(3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS,5RS)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxiciclo-hexil]-benzamida (compuesto D1) en 70 ml de anhídrido acético y la solución se calienta a 100ºC durante 5 h. Se concentra la solución y el residuo se recristaliza en etanol. Se obtienen 3,15 g del compuesto del título de p.f. 148-151ºC.
A2. (\pm)-(1SR,3RS,4RS)-3-{[1-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)metanoil]-amino}-4-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil- éster de ácido acético
Se disuelven 3,65 g de (\pm)-(3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS,5SR)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxiciclohexil]-benzamida (compuesto B2) en 50 ml de anhídrido acético y la solución se calienta a 100ºC durante 3 h. Se concentra la solución y el residuo se cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1. Se obtienen 1,8 g del compuesto del título de p.f. 90-95ºC.
A3. (\pm)-(1SR,3RS,4RS)-3-{[1-(4-ciano-fenil)metanoil]-amino}-4-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil-éster de ácido acético
Partiendo del compuesto inicial apropiado, que puede prepararse de una manera conocida por las personas expertas en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en esta memoria, puede obtenerse el compuesto del título análogamente al Ejemplo A2.
FE: C_{24}H_{26}N_{2}O_{5}; PM: 422,49
EM: 423,0 (MH^{+})
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B1. (\pm)-3,4-Bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS,5SR)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxiciclohexil]benzamida
Se disuelven 7,2 g de (\pm)-3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-oxo-ciclohexil]-benzamida (compuesto C1) en 550 ml de 1,2-dimetoxietano y 34 ml de metanol y se tratan poco a poco con 600 mg de borohidruro de sodio a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, se redisuelve el residuo en acetato de etilo y se extrae con agua. Se seca la capa orgánica utilizando sulfato de sodio, se concentra y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1. Se obtienen 6,35 g del compuesto del título.
C1. (\pm)-3,4-Bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-oxo-ciclohexil]benzamida
Una solución de 8,0 g de (\pm)-3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS,5RS)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxiciclohexil]benzamida (compuesto D1) en 80 ml de diclorometano se añade gota a gota a una suspensión de 10 g de óxido de cromo (III) en 160 ml de diclorometano y 16 ml de piridina. Después de agitar durante 2 h a la temperatura ambiente, se extrae la mezcla de reacción con solución 6N de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 2N y finalmente con agua. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 7,3 g del compuesto del título de p.f. 150-151,5ºC.
D1. (\pm)-3,4-Bis-ciclopropilmetoxi-N-[(1RS,2RS,5RS)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidroxiciclohexil]benzamida
Se disuelven 16,5 g de (\pm)-3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[(3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-7-oxabiciclo[4.1.0]-
hept-3-il]benzamida (compuesto E1) en 500 ml de terc-butanol, se añaden 5,0 g de borohidruro de sodio y se calienta la mezcla de reacción a ebullición. Después de la adición lenta de 70 ml de metanol, se enfría la mezcla de reacción y se trata con 200 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica utilizando sulfato de sodio, se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1/2. Se obtienen 11,3 g del compuesto del título.
E1. (\pm)-3,4-Bis-ciclopropilmetoxi-N-[(3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-7-oxabiciclo[4.10]-hept-3-il]benzamida
Se disuelven 37,7 g de (\pm)-cis-(3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enil]benzamida
(compuesto F1) en 470 ml de diclorometano y se trata con 27,4 g de ácido m-cloroperbenzoico. Después de agitar durante una noche a la temperatura ambiente, se extrae la mezcla de reacción con solución de hidrogenocarbonato de sodio y agua, se seca la fase orgánica utilizando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 4/4/1. Se obtienen 26,5 g del producto del título.
F1. (\pm)-Cis-(3,4-bis-ciclopropilmetoxi-N-[6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enil]benzamida
Se disuelven 20 g de (\pm)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina (compuesto G1) en 125 ml de diclorometano y se tratan con una solución de 24,1 g de cloruro de 3,4-bis-ciclopropilmetoxibenzoílo en 125 ml de diclorometano a la temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se extrae con ácido clorhídrico 2N y con agua, se seca la fase orgánica utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 38,3 g del compuesto del título de p.f. 152-153,5ºC.
G1. (\pm)-Cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina
Se disuelven 40 g de (\pm)-cis-(1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto H1) en 400 ml de etanol y se añaden 40 g de cinc en polvo. Después de calentar a la temperatura de ebullición, se añaden gota a gota 65 ml de ácido acético glacial. Después de ello, se filtra la mezcla de reacción y se concentra. El residuo se redisuelve en ácido clorhídrico diluido y se extrae con tolueno. La fase acuosa se alcaliniza utilizando solución 6N de hidróxido de sodio y se extrae varias veces con tolueno. Las fases orgánicas de la extracción alcalina reunidas se secan utilizando sulfato de sodio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice obteniendo una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1. Se obtienen 11,5 g del compuesto del título.
H1. (\pm)-Cis-(1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se disuelven 10,0 g de (\pm)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto I1) y 20,0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetilformamida. Se añade luego gota a gota una solución de 17,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de etanol de tal modo que la temperatura interna no exceda de 4ºC. Después de agitar durante 1 h, se añade la mezcla a 1 l de agua con hielo, se separa el precipitado por filtración con succión, se lava con agua y se seca, y el producto bruto se recristaliza en etanol. Se obtienen 8,6 g del compuesto del título de p.f. 82,5-84ºC.
I1. (\pm)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se suspenden 50,0 g de 3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno (compuesto J1), y 1,0 g (9,1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto y se tratan a -70ºC con 55,0 g (1,02 mol) de 1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160ºC durante 6 días en un autoclave y se enfría luego. Se separa algo del disolvente en un evaporador rotativo, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión y se recristaliza en etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
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J1. 3,4-Dimetoxi-\omega-nitroestireno
Se calientan 207,0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano a ebullición durante 3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de enfriar en un baño de hielo, se separa el precipitado por filtración con succión, se lava con ácido acético glacial y éter de petróleo y se seca. P.f.: 140-141ºC. Rendimiento: 179,0 g.
Utilidad comercial
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen industrialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de la nucleótido-fosfodiesterasa cíclica (PDE) (específicamente del tipo 4), los mismos son adecuados por una parte como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías aéreas teniendo en cuenta su acción dilatadora pero teniendo también en cuenta su acción aumentadora del ritmo respiratorio o del impulso respiratorio) así como para la eliminación de la disfunción eréctil teniendo en cuenta su acción vasodilatadora, pero por otra parte especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos, del CNS y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de las plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una toxicidad baja, una absorción enteral satisfactoria (biodisponibilidad alta), un margen terapéutico amplio y la ausencia de efectos secundarios significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en medicina humana y veterinaria como agentes terapéuticos, pudiendo utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades siguientes: trastornos agudos y crónicos de las vías aéreas (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de diverso origen (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como psoriasis (vulgar), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, líquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y extendidas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que están basados en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacción de rechazo inverso, rechazos de aloinjertos, tipos de choque (choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)) así como inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en reacciones inmunológicas falsas alérgicas y/o crónicas en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que pueden ser tratados por inhibidores de las PDE, tales como insuficiencia cardíaca, o trastornos que pueden ser tratados teniendo en cuenta la acción relajante tisular de los inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en conexión con cálculos renales. Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes insipidus y afecciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia senil(enfermedad de Alzheimer), deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson o demencia por infartos múltiples; así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia por arterioesclerosis.
La invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de fórmula I para preparar un medicamento útil para el tratamiento de los mamíferos, con inclusión de los humanos, que sufren una de las enfermedades arriba mencionadas. El método se caracteriza porque se administra al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.
La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos que están mediados por fosfodiesterasas, en particular trastornos mediados por PDE4, tales como, por ejemplo, los mencionados en la memoria descriptiva de esta invención o aquéllos que son evidentes o conocidos por las personas expertas.
La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.
Adicionalmente, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende material de empaquetado y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de empaquetado, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para antagonizar los efectos de la nucleótido-fosfodiesterasa cíclica de tipo 4 (PDE4), mejorando los síntomas de un trastorno mediado por PDE4, y en donde el material de empaquetado comprende una etiqueta o un prospecto que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos mediados por la PDE4, y en donde dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la invención. El material de empaquetado, la etiqueta y el prospecto corren parejas con o se asemejan a o que se considera generalmente como material estándar de empaquetado, etiquetas y prospectos para productos farmacéuticos que tienen utilidades afines.
Las composiciones farmacéuticas se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o con preferencia en combinación con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, "caplets", supositorios, parches, (v.g. como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%, y donde, por la elección apropiada de los adyuvantes y/o excipientes, puede conseguirse una forma de administración farmacéutica (v.g. una forma de liberación retardada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o el comienzo de acción deseado.
Las personas expertas en la técnica están familiarizadas con adyuvantes o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas teniendo en cuenta su conocimiento cualificado. Además de disolventes, pueden utilizarse formadores de gel, bases para ungüentos y otros excipientes del compuesto activo, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o productos de permeación.
La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede realizarse en cualquiera de los modos de administración aceptados disponibles generalmente en la técnica. Ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral.
Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también con preferencia por inhalación en la forma de un aerosol; teniendo con preferencia las partículas de aerosol de composición sólida, líquida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente 2 a 6 \mum.
La generación de aerosoles puede realizarse, por ejemplo, por medio de atomizadores de chorro impulsados a presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles dosificados impulsados por propelentes o por administración sin propelentes de los compuestos activos micronizados desde cápsulas de inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador utilizado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (v.g. Freón en el caso de aerosoles dosificados), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, saborizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso de inhaladores de polvo) o, en caso apropiado, otros compuestos activos.
Para los propósitos de inhalación, están disponibles un gran número de aparatos con los cuales pueden generarse y administrarse aerosoles de tamaño de partícula óptimo, utilizando una técnica de inhalación que sea lo más adecuada posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y envases en forma de pera (v.g. Nebulator®, Volumatic®) y dispositivos automáticos que emiten una pulverización a bocanadas (Autohaler®), para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles varias soluciones técnicas (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0505321), utilizando los cuales puede conseguirse una administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en particular en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan con preferencia con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se efectúa en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de PDE. Las formas de aplicación tópicas (tales como ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen así los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,01 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,003 y 3 mg/kg por día. En otra realización, la dosis para administración por inhalación está comprendida entre 0,1 y 3 mg por día, y la dosis en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,03 y 3 mg/kg por día.
Investigaciones biológicas
El segundo mensajero AMP cíclico (cAMP) es bien conocido como inhibidor de las células inflamatorias e inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 se expresa ampliamente en las células implicadas en la iniciación y propagación de las enfermedades inflamatorias (H Tenor y C. Schudt, en "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), y su inhibición conduce a un aumento en la concentración intracelular de cAMP y por tanto a la inhibición de la activación celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
El potencial antiinflamatorio de los inhibidores de PDE4 in vivo en diversos modelos animales ha sido descrito (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para la investigación de la inhibición de PDE4 al nivel celular (in vitro), pueden medirse una gran diversidad de respuestas proinflamatorias. Ejemplos son la producción de superóxidos por los granulocitos neutrófilos (C Schudt et al., Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991) o eosinófilos (A Hatzelmann et al., Brit. J. Pharmacol. 114: 821-831,1995), que puede medirse como quimioluminiscencia intensificada por luminol, o la síntesis del factor \alpha de necrosis tumoral en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al., Brit. J. Pharmacol. 121: 221-231, 1997, y Pulmonary Pharmacol Therap. 12: 377-386, 1999). Adicionalmente, el potencial inmunomodulador de los inhibidores de PDE4 es evidente por la inhibición de respuestas de las células T como la síntesis o proliferación de citoquinas (DM Essayan, Biochem. Pharmacol. 57: 965-973, 1999). Las sustancias que inhiben la secreción de los mediadores pro-inflamatorios arriba mencionados son aquéllas que inhiben la PDE4. La inhibición de la PDE4 por los compuestos de acuerdo con la invención es por tanto un indicador fundamental para la supresión de procesos inflamatorios.
Métodos para medir la inhibición de la actividad de PDE4
Método a
Se determinó la actividad de PDE4 como ha sido descrito por Thompson et al. (Adv. Cycl. Nucl. Res 10: 69-92, 1979) con algunas modificaciones (Bauer y Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311: 193-198, 1980). Para un volumen final de ensayo de 200 \mul (placas de microtitulación de 96 pocillos) la mezcla de ensayo contenía Tris 20 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, cAMP 0,5 \muM, [^{3}H]cAMP (aproximadamente 30.000 cpm/ensayo), el compuesto de ensayo y una parte alícuota de citosol de neutrófilos humanos que contiene principalmente actividad de PDE4 como ha sido descrito por Schudt et al. (Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991); se incluyó el inhibidor específico de PDE3 Motapizone (1 \muM) para suprimir la actividad de PDE3 procedente de las plaquetas contaminantes. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos en DMSO y se diluyeron ulteriormente en relación 1:100 (v/v) en los ensayos para obtener las concentraciones finales deseadas de los inhibidores a una concentración de DMSO de 1% (v/v) que por sí misma afectaba sólo ligeramente a la actividad de PDE4.
Después de preincubación durante 5 min a 37ºC, se inició la reacción por adición de sustrato (cAMP) y se incubaron los ensayos durante 15 min adicionales a 37ºC. Se añadieron 50 \mul de HCl 0,2N para parar la reacción y las muestras de ensayo se dejaron en hielo durante aproximadamente 10 min. Después de incubación con 25 \mug de 5'-nucleotidasa (veneno de la serpiente Crotalus atrox) durante 10 min a 37ºC, los ensayos se cargaron en QAE Sephadex A-25 (1 ml de volumen de lecho). Las columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 8,0) y el material eluido se sometió a recuento de radiactividad. Los resultados se corrigieron por los valores de una muestra en blanco (medidos en presencia de proteína desnaturalizada) que eran inferiores al 5% de la radiactividad total. La cantidad de nucleótidos cíclicos hidrolizados no excedía de 30% de la concentración original del sustrato. Los valores CI_{50} para los compuestos de acuerdo con la invención en cuanto a la inhibición de la actividad de PDE4, se determinaron a partir de las curvas concentración-inhibición por regresión no lineal.
Método b
La PDE4B2 (GB no. M97515) fue una donación del Prof. M. Conti (Universidad de Stanford, EE.UU.). La misma se amplificó a partir del plásmido original (pCMV5) por PCR con iniciadores Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAA
TAATGAAGG-3') y Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, Países Bajos).
El baculovirus recombinante se preparó por medio de recombinación homóloga en células de insecto SF9. El plásmido de expresión se cotransfectó con Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, Países Bajos) o Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburgo) utilizando un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo). Se seleccionó el sobrenadante de virus recombinante exento de virus de tipo salvaje utilizando métodos de ensayo en placa. Después de ello, se preparó un sobrenadante de virus de título alto por amplificación 3 veces. La PDE se expresó en células SF21 por infección de 2 x 10^{6} células/ml con una MOI (multiplicity of infection) entre 1 y 10 en medio SF900 exento de suero (Life Technologies, Paisley, Reino Unido). Las células se cultivaron a 28ºC durante 48-72 horas, después de lo cual se redujeron a un sedimento durante 5-10 min a 1000 g y 4ºC.
Las células de insecto SF21 se suspendieron de nuevo, a una concentración de aprox. 10^{7} células/ml, en tampón de homogeneización enfriado en hielo (4ºC) (Tris 20 mM), pH 8,2, que contenía las adiciones siguientes: NaCl 140 mM, KCl 3,8 mM, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, \beta-mercaptoetanol 10 mM, benzamidina 2 mM, Pefablock 0,4 mM, leupeptina 10 \muM, pepstatina A 10 \muM, inhibidor de tripsina 5 \muM) y se disgregaron por tratamiento con ultrasonidos. El homogeneizado se centrifugó luego durante 10 min a 1000 x g y el sobrenadante se guardó a -80ºC hasta su uso subsiguiente (véase más adelante). El contenido de proteínas se determinó por el método de Bradford (BioRad, Munich) utilizando BSA como patrón.
La actividad de PDE4B2 es inhibida por dichos compuestos en un ensayo SPA (Ensayo de Proximidad de Centelleo) modificado, suministrado por Amersham Biosciences (véanse las instrucciones de procedimiento "Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"), realizado en placas de microtitulación de 96 pocillos (MTP's). El volumen de ensayo es 100 \mul y contiene tampón Tris 20 mM (pH 7,4), 0,1 mg de BSA (seroalbúmina bovina)/ml, Mg^{2+} 5 mM, cAMP 0,5 \muM (que incluye aproximadamente 50.000 cpm de [3H]cAMP), 1 \mul de la dilución de la sustancia respectiva en DMSO y suficiente PDE recombinante (sobrenadante 1000 x g, véase arriba) para asegurarse de que el 10-20% del cAMP se convierte en las condiciones experimentales citadas. La concentración final de DMSO en el ensayo (1% v/v) no afecta sustancialmente a la actividad de la PDE investigada. Después de una preincubación de 5 min a 37ºC, se inicia la reacción por adición del sustrato (cAMP) y se incuba el ensayo durante 15 min adicionales; después de ello, se para el ensayo por adición de perlas de SPA (50 \mul). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se habían resuspendido previamente en agua, pero se diluyeron luego en relación 1:3 (v/v) en agua; la solución diluida contiene también IBMX 3 mM para asegurar una cesación completa de la actividad de PDE. Después que las perlas se han sedimentado (> 30 min), se analizan las MTP's en dispositivos de detección por luminiscencia disponibles comercialmente. Los valores CI_{50} correspondientes de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE se determinan a partir de las curvas concentración-efecto por medio de regresión no lineal.
Los valores inhibidores determinados para los compuestos de acuerdo con la invención se deducen de la tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Los valores inhibidores de los compuestos 3 y 4 se han determinado de acuerdo con el método A.
TABLA A
11

Claims (18)

1. Compuestos de la fórmula I,
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R1 es hidroxilo, alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C o alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es hidroxilo, alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C o alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor,
o en la cual
R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi 1-2C,
R3 es hidrógeno o alquilo 1-4C,
R31 es hidrógeno o alquilo 1-4C,
R4 es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquilo 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 2-4C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5 es hidrógeno o alquilo 1-4C,
R6 es hidrógeno, alquilo 1-4C, trifluorometilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi 1-4C, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, fenilo, fenil-alquilo 1-4C, alquilcarbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde
R61 es hidrógeno, alquilo 1-7C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilmetilo 3-7C,
R7 es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxilo, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C o C(O)OR61,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual
R1 es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquilo 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-2C-alquilo 1-2C, 2-hidroxietilo o alquilcarbonilo 1-7C,
R5 es hidrógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil-carbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61,
en donde
R61 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-5C o cicloalquilmetilo 3-5C,
R7 es hidrógeno, alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi 3-7C, o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual
R1 es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es alcoxi 1-2C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquilmetoxi 3-5C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-2C-alquilo 2-4C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5 es hidrógeno,
R6 es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquil-carboniloxi 1-4C, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil-carbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde
R61 es hidrógeno o alquilo 1-7C,
R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en la cual
R1 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxietilo 1-2C o alquilcarbonilo 1-7C,
R5 es hidrógeno,
R6 es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor, cicloalquilmetoxi 3-7C, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquil-carboniloxi 1-4C, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil-carbonilamino 1-4C, fenoxi o C(O)OR61, en donde
R61 es hidrógeno o alquilo 1-7C,
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\global\parskip0.950000\baselineskip
R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con flúor o cicloalquilmetoxi 3-7C,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en la cual
R1 es metoxi o difluorometoxi,
R2 es metoxi, difluorometoxi o etoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o acetilo,
R5 es hidrógeno,
R6 es ciano o ciclopropilmetoxi,
R7 es hidrógeno o ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, en la cual
R1 es metoxi,
R2 es metoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o acetilo,
R5 es hidrógeno,
R6 es ciano o ciclopropilmetoxi,
R7 es hidrógeno o ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual
R1 es metoxi,
R2 es metoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o acetilo,
R5 es hidrógeno,
R6 es ciclopropilmetoxi,
R7 es ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados del grupo constituido por
(\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
il-éster de ácido acético,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
il-éster de ácido acético,
(\pm)-(3RS,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
ol,
(\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(3,4-bis-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-
ol,
(\pm)-(3SR,4aRS,10bRS)-6-(4-cianofenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-3-il-éster de ácido
acético, y
(\pm)-4-((3SR,4aRS,10bRS)-3-hidroxi-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,-4a,10b)-hexahidrofenantridin-6-il)-benzonitrilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con relación a otro, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tienen con respecto a las posiciones 4a y 10b la configuración que se muestra en la fórmula I*:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
11. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tienen con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b la configuración que se muestra en la fórmula I**, I*** o I****:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\newpage
12. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tienen con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b la configuración que se muestra en la fórmula I*****:
15
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de enfermedades.
14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
15. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratamiento de trastornos respiratorios y/o dermatosis.
16. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratamiento de trastornos mediados por PDE.
17. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratamiento de enfermedades, tales como v.g. asma, COPD, rinitis alérgica, artritis reumatoide, dermatosis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
18. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratamiento de trastornos de las vías aéreas, tales como v.g. asma, COPD o rinitis alérgica.
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