CZ293725B6 - Tetrazolové deriváty - Google Patents
Tetrazolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293725B6 CZ293725B6 CZ2000282A CZ2000282A CZ293725B6 CZ 293725 B6 CZ293725 B6 CZ 293725B6 CZ 2000282 A CZ2000282 A CZ 2000282A CZ 2000282 A CZ2000282 A CZ 2000282A CZ 293725 B6 CZ293725 B6 CZ 293725B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- substituted
- alkoxy
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- -1 2H-tetrazol-5-yl residue Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- WSSJGVWIESHLOL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenanthridine Chemical class C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3N=2)C=1C=1N=NNN=1 WSSJGVWIESHLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 10
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N (1s,2s)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CCCC2)N)=C1 WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 6-phenylphenanthridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,2s)-2-nitrocyclohexyl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CCCC1 CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,4-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C([N+]([O-])=O)=C1OC NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUCVREXKEGAVJF-QWHCGFSZSA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTLXXMFDHZDFW-PXNSSMCTSA-N (4as,10bs)-6-[4-(2-ethyltetrazol-5-yl)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound CCN1N=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)=N1 SCTLXXMFDHZDFW-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QOBIYPYWAZJTON-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3CCCCC3N=CC2=C1 QOBIYPYWAZJTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFOODCKJPANTP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1OC RFFOODCKJPANTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYQMWHYIMTIEB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyltetrazol-5-yl)benzoyl chloride Chemical compound CCN1N=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(Cl)=O)=N1 CUYQMWHYIMTIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CQATXYLMUKBBDE-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1-ethoxy-6-methoxy-6-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical compound C(C)OC=1C(C(C=C)C=CC1)([N+](=O)[O-])OC CQATXYLMUKBBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007180 Sunstroke Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWOIZJGLIFICL-WOJBJXKFSA-N n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-(2-ethyltetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound CCN1N=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=N1 FEWOIZJGLIFICL-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Nové 6-[(tetrazol-5-yl)-fenyl]fenanthridiny vzorce I, které mohou být použity ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu nových účinných léků pro léčení bronchiálních onemocnění.ŕ
Description
Tetrazolové deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových 6-[(tetrazol-5-yl)fenyl]fenanthridinů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léků.
Dosavadní stav techniky
Články Chem. Ber. 1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4283 a J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 popisují syntézu částečně hydrogenovaných 6-fenylfenanthridinů. V mezinárodních patentových přihláškách WO 97/35854 a WO 97/28131 se popisují částečně hydrogenované 6fenylfenanthridiny jako inhibitory typu 4 cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové 6-fenylfenanthridiny, které se popisují podrobněji dále a které se odlišují od dosavadního stavu techniky zvláště substitucí na 6-fenylovém kruhu, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I
kde
R1 je hydroxyl, (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina (l-4C)-alkoxy,
R2 je hydroxyl, (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina (l-4C)-alkoxy, nebo
R1 a R2 spolu znamenají skupinu (l-4C)-alkylendioxy,
R3 je atom vodíku nebo (l-4C)-alkyl,
R31 je atom vodíku nebo (1—4C)—alkyl, nebo
-1 CZ 293725 B6
R3 a R31 spolu znamenají skupinu (l-4C)-alkylen,
R4 je atom vodíku nebo (l-4C)-alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo
R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek, substituovaný zbytkem R8, kde
R8 je atom vodíku, (1—7C>—alkyl, (3-7C)-cykloalkyl, (3-7C)-cykloalkylmethyl nebo Ar-(14C)-alkyl, kde
Ar je fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a
R9 a R10 znamenají nezávisle halogen, nitro, kyano, (l-4C)-alkyl, trifluormethyl nebo (1—4C>— alkoxy, a solí těchto sloučenin.
(1^4C)-alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést butyl, izobutyl, seA-butyl, /erc-butyl, propyl, izopropyl a s výhodou ethylové a methylové radikály.
(l-4C)-alkoxy znamená zbytky, které navíc k atomu kyslíku obsahují alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést butoxy, izobutoxy, sei-butoxy, Zerc-butoxy, propoxy, izopropoxy a s výhodou radikály ethoxy a methoxy.
(3-7C)-cykloalkoxy znamená skupiny cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, z nichž jsou výhodné skupiny cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
(3-7C)-cykloalkylmethoxy znamená skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako skupiny l-4C-alkoxy úplně nebo převážně substituované atomy fluoru je možno uvést například zbytky 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, a s výhodou radikál difluormethoxy. Výraz „převážně“ znamená v této souvislosti, že atomy fluoruje substituována více než polovina atomů vodíku.
(l-2C)-alkylendioxy znamená například methylendioxy (-O-CFL-O-) a ethylendioxy (O-CH?CH2-O).
Jestliže skupiny R3 a R31 mají spolu význam (l-4C)-alkylenu, polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I jsou vzájemně spojeny (l-4C)-aIkylenovým můstkem, kde (l-4C)-alkylen znamená alkylenové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady
-2CZ 293725 B6 je možno uvést radikály methylen (-CH2), ethylen (-CH2-CH2), trimethylen (-CH2-CH2-CH2), 1,2-dimethyIethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] a izopropyliden [-C(CH3)2-].
Jestliže skupiny R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, potom jsou atomy uhlíku v polohách 2 a 3 ve sloučenině i vzájemně spojeny dvojnou vazbou.
Skupina (1—7C)—alkyl znamená alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést heptyl, izoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, izohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, izopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, izobutyl, se£-butyl, fórc-butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.
Skupina (3-7C)-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Jako výhodné mohou být uvedeny (5-7C)-cykloalkylové zbytky cyklopentyl, cyklohexyl a cykioheptyl.
Skupina (3-7C)-cykloalkylmethyl znamená methylový radikál, který je substituovaný jedním nebo více výše uvedenými (3-7C)-cykloalkylovými zbytky. Jako příklady je možno uvést radikály cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl.
Skupina Ar-(l-4C)-alkyl znamená jeden zvýše uvedených (l-4C)-alkylových zbytků, který je substituován jedním z výše uvedených arylových zbytků. Jako příklady lze uvést radikály pmethoxybenzyl, fenethyl a benzyl.
Halogen znamená v předkládaném vynálezu atom bromu, chloru a fluoru.
Vhodnými solemi sloučenin I - v závislosti na substituci - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště je možno uvést farmakologicky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi běžně používanými ve farmacii. Vhodné látky jsou na jedné straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny se používají při přípravě solí - v závislosti na tom, zdaje použita mono- nebo polybazická kyselina a v závislosti na požadované soli - buď v ekvimolámím kvantitativním poměru nebo v jiném poměru.
Na druhé straně - například pokud je tetrazol-5-ylový zbytek R7 substituovaný skupinou R8=H - jsou vhodné také soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli s alkalickými kovy (lithium, sodík, draslík), nebo soli s vápníkem, hliníkem, hořčíkem, titanem, amoniové soli, soli s megluminem nebo guanidiniové soli, přičemž i v tomto případě se při výrobě solí používají báze v ekvimolámím kvantitativním poměru nebo v jiném poměru.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které mohou být na počátku získány jako produkty výrobního procesu, například při přípravě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převádějí známými způsoby na farmaceuticky přijatelné soli.
Podle odborných znalostí mohou sloučeniny podle vynálezu stejně jako jejich soli obsahovat, například jestliže se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. Do rámce vynálezu tedy také patří všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I, stejně jako všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce 1.
-3 CZ 293725 B6
Sloučeniny vzorce I, které si zasluhují pozornosti, jsou látky, ve kterých:
R1 je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo skupina (1—2C)— alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo skupina (1—2C)— alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku, nebo
R3 aR31 znamenají spolu (l-2C)-alkylenovoii skupinu,
R4 je atom vodíku nebo (1—4C>—alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný zbytkem R8, kde
R8 je atom vodíku, (l-7C)-alkyl, (3-7C)-cykloalkyl, (3-7C)-cykloalkylmethyl nebo Ar-(14C)-alkyl, kde
Ar je fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a
R9 a R10 znamenají nezávisle (1—4C)—alky 1 nebo (l-4C)-alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou látky, ve kterých
R1 je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy nebo skupina (l-2C)-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je (1—4C)—alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy nebo skupina (l-2C)-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku, nebo
R3 a R31 spolu znamenají (l-2C)-alkylenovou skupinu,
-4CZ 293725 B6
R.4 je atom vodíku nebo (1—4C)—alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný zbytkem R8, kde
R8 je atom vodíku, (1-^4C)—alkyl, (5-7C)-cykloalkyl, (3-7C)-cykloaIkylmethyl nebo Ar-(12C)-alkyl, kde
Ar je fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9, a
R9 je (1—2C)—alkyl nebo (l-2C)-alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R1 j e (1 -4C)-al koxy,
R2 je (l-4C)-alkoxy,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku,
R6 je fenylový zbytek substituovaný R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný skupinou R8, kde
R8 je atom vodíku, (l-4C)-alkyl nebo 4-methoxybenzyl, a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce [jsou látky, ve kterých
R1 je methoxy nebo ethoxy,
R2 je methoxy nebo ethoxy,
R3 je atom vodíku,
-5 CZ 293725 B6
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je 2H-tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný skupinou R8, kde
R8 je atom vodíku, ethyl nebo 4-methoxybenzyl, a soli těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I jsou chirální sloučeniny, které mají centra chirality v polohách 4a a 10b, a v závislosti na významu substituentů R3, R31, R4, R5 a R51, mají další centra chirality v polohách 1, 2, 3 a 4.
Číslování
Vynález tedy zahrnuje všechny možné čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 10b ve vzájemné poloze cis. Zde jsou zvláště výhodné čisté cis-diastereomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru, včetně racemátů.
Enantiomery mohou být děleny známým způsobem (například přípravou a dělením vhodných diastereoizomemích sloučenin). S výhodou probíhá dělení enantiomerů ve fázi výchozích sloučenin vzorce III
-6CZ 293725 B6
Například přes tvorbu soli racemických sloučenin vzorce III s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Alternativně mohou být také enantiomemě čisté výchozí sloučeniny vzorce III vyrobeny asymetrickou syntézou.
Tetrazol-5-ylový zbytek R7 sloučenin vzorce I může být navázán na fenylový zbytek R6 buď v poloze ortho, meta nebo para fenanthridinového kruhu.
Výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých je tetrazol-6-ylový zbytek R7 navázán na fenylový zbytek R6 v polohách meta nebo para fenanthridinového kruhu. Sloučeniny vzorce I, ve kterých je tetrazol-5-ylový zbytek R7 navázán na polohu para, jsou v této souvislosti zvláště výhodné.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 a R7 mají významy uvedené výše a skupina R8 je atom vodíku, se vyskytují ve dvou tautomemích formách, které jsou ve vzájemné rovnováze (1H a 2H forma tetrazol-5-ylového zbytku). Vynález proto zahrnuje obě tautomemí formy v jakémkoliv poměru.
Navázáním substituentu R8 (R8+H) na skupinu tetrazol-5-yl je blokovaná vzájemná přeměna dvou tautomemích forem. Vynález se proto týká také 1H- a 2H-tetrazol-5-ylových sloučenin vzorce I substituovaných radikálem R8 (R8^H), jak v čisté formě, tak i ve směsi v jakémkoliv poměru. V této souvislosti jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých je tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný v poloze 2 jedním ze zbytků R8 (R8+H).
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin vzorce I, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, A a R6 mají výše uvedené významy, a jejich solí.
Tento způsob zahrnuje následující kroky:
a) Pro výrobu sloučenin vzorce I, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 a R7 mají výše uvedené významy a R8 je atom vodíku, se ponechají reagovat odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterých R6 je kyanofenyl, s azidy alkalických kovů a halogenovými solemi amoniaku, nebo
b) pro výrobu sloučeniny vzorce I, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R7 a R8 (R8^H) mají výše uvedené významy, se provede cyklokondenzace odpovídajících sloučenin vzorce II a,
(U) v případě potřeby se potom sloučeniny vzorce I získané v krocích a) nebo b) převedou na jejich soli, nebo se v případě potřeby potom převedou soli sloučenin vzorce I získané v krocích a) nebo b) na volné sloučeniny.
V případě potřeby mohou být sloučeniny vzorce 1 převedeny na další sloučeniny vzorce I derivatizací. Například sloučeniny vzorce I, ve kterých skupina R6 fenylový zbytek substituovaný skupinou R7 a R7 je nesubstituovaný 1H- nebo 2H-tetrazol-5-ylový zbytek, mohou být převedeny na odpovídající substituované tetrazolové sloučeniny vzorce I alkylačními reakcemi, přičemž atom vodíku na triazolovém kruhu se nahrazuje radikály uvedenými pro skupinu R8 kromě vodíku. Reakce se provádí analogicky jako způsoby známé odborníkům v oboru, například reakcí 1H- nebo 2H-tetrazolových sloučenin vzorce I se sloučeninami vzorce R8-X v přítomnosti báze, kde skupina R8 má výše uvedený význam - s vyloučením vodíku - a X je vhodná odštěpitelná skupina, jako například atom chloru, bromu nebo jodu nebo alkylsulfátový radikál. 1- a 2substituované tetrazolové prostorové izomery ve formě směsí, které se obvykle tvoří při alkylaci, se dělí metodami známými odborníkům v oboru, jako je cyklizace nebo chromatografie na vhodných nosičích. Analogická alkylace tetrazolů a dělení prostorových izomerů se popisuje například v J. Med. Chem. 1996, 39,2354.
Reakce kyanfenylových derivátů s azidy alkalických kovů a halogenovými solemi amoniaku za získání 2-, 3- nebo 4-(lH- nebo 2H-tetrazol-5-yl)fenylových derivátů, které jsou nesubstituované na tetrazolové skupině, se popisuje například v J. Med. Chem. 1993,36, 3246.
Cyklokondenzace se provádí známým způsobem reakcí podle Bischler-Napieralskiho (například jak se popisuje vJ. Chem. Soc., 1956, 4280- 4282) v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například kyselina fosforečná, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, thionylchlorid a s výhodou oxidochlorid fosforečný, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je chlorovaný uhlovodík jako chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen, nebo jiném inertním rozpouštědle jako je acetonitril, nebo bez dalšího rozpouštědla s použitím nadbytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.
Sloučeniny vzorce II, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy, jsou dostupné zodpovídajících sloučenin vzorce III, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedené významy, reakcí se sloučeninami vzorce R6-CO-X, kde R6 má výše uvedený význam a X je vhodná odštěpitelná skupina, s výhodou atom chloru. Například benzoylace se provádí jako v následujících příkladech podle Einhomova způsobu, SchottenBaumannovy varianty, nebo jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.
Sloučeniny vzorce R6-CO-X a sloučeniny vzorce III jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny známým způsobem.
Sloučeniny vzorce R6-CO-X mohou být vyrobeny například zodpovídajících karboxylových kyselin R6-COOH, kde R6 má výše uvedený význam, reakcí odborníkům v oboru známým způsobem.
Sloučeniny R6-COOH, kde R6 má výše uvedený význam jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny z alkyl 2-, 3- nebo 4—kyanbenzoátů, odborníkům v oboru známým způsobem, například reakcí s azidy alkalických kovů a halogenovými solemi amoniaku, za poskytnutí alkyl 2-, 3nebo 4-(lH- nebo 2H-tetrazol-5-yl)benzoátů, které jsou nesubstituované na tetrazolové skupině. Taková reakce se například popisuje v J. Med. Chem. 1993, 36, 3246. V případě potřeby mohou být tyto meziprodukty převedeny alkylaci sloučeninami vzorce R8-X v přítomnosti báze-jak se popisuje výše, pro 1H- nebo 2H-tetrazolové sloučeniny vzorce I nebo ve výše uvedené literatuře - na alkyl R6-karboxyláty, ve kterých R6 je fenylový radikál substituovaný R7, R7 je 1H- nebo 2H-tetrazol-5-ylový radikál substituovaný radikálem R8 a R8 není atom vodíku, ale má jeden z dalších výše uvedených významů pro skupinu R8. V podmínkách alkalické nebo kyselé hydrolýzy, známých odborníkům v oboru, se alkyl R6-karboxyláty převádějí na volné karboxylové kyseliny R6-COOH.
-8CZ 293725 B6
Sloučeniny vzorce III mohou být vyrobeny například ze sloučenin vzorce IV
kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 aR51 mají výše uvedený význam, redukcí nitroskupiny.
Redukce se provádí známým způsobem, například jak se popisuje vJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426, nebo jak se popisuje v následujících případech. Reakce se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. V případě potřeby může být k rozpouštědlu přidáno katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny vzorce III, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a R5 a R51 znamenají společně další vazbu, mohou být vyrobeny zodpovídajících sloučenin vzorce IV selektivní redukcí nitroskupiny způsobem známým odborníkům v oboru, například v přítomnosti Raneyova niklu v nižším alkoholu jako rozpouštědle, s použitím hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku.
Sloučeniny vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny zodpovídajících sloučenin vzorce IV, ve kterých R5 a R51 znamenají spolu další vazbu. Reakce se může provádět známým způsobem, s výhodou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.
Sloučeniny vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, jsou buď známé nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce V (V)y kde Rl a R2 mají výše uvedené významy, se sloučeninami vzorce VI
R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VI), kde R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy.
Cykloadice se zde provádí způsobem známým odborníkům v oboru podle Diels-Aldera, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581, nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce IV získané cykloadicí, ve kterých je fenylový kruh a nitroskupina ve vzájemné poloze trans, mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny známým způsobem, například jak
-9CZ 293725 B6 se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce V a VI jsou buď známé nebo mohou být připraveny známým způsobem. Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny například zodpovídajících sloučenin vzorce VII známým způsobem, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. 1951, 2524 nebo v J. Org. Chem. 1944, 9,170, nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce VII
kde R1 a R2 mají výše uvedené významy, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny způsobem známým odborníkům v oboru, například popsaným v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58. 203.
Izolace a čištění látek podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku z vhodného rozpouštědla, nebo čištěním zbytku některou z obvyklých metod, například chromatografií na koloně na vhodném nosiči.
Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo v nízkomolekulámím alifatickém alkoholu (ethanol, izopropylalkohol), které obsahují požadovanou kyselinu nebo bázi, nebo ke kterým se potom požadovaná kyselina nebo báze přidá. Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou snižující rozpustnost adiční soli nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být převedeny alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, které mohou být zase převedeny na soli. Tímto způsobem je možno převádět farmakologicky nepřijatelné soli na farmakologicky přijatelné soli.
Následující příklady slouží pro podrobnější vysvětlení vynálezu, aniž by jej měly omezit. Podobně mohou být analogickým způsobem nebo způsobem známým odborníkům v oboru a využívajícím běžné způsoby zpracování vyrobeny další sloučeniny vzorce I, jejichž výroba není výslovně popsána.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
4,2 g (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-kyanofenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu (sloučenina Al), 0,65 g chloridu amonného a 0,83 g azidu sodného se suspenduje ve 150 ml absolutního dimethylformamidu a směs se zahřívá při 120 °C 24 hod. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a diethylether a organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol v poměru 4/1. Po zakoncentrování odpovídajících frakcí eluátu se získá v názvu uvedená sloučenina jako ztuhlý olej.
Empirický vzorec: C73H25N5O2: Mh 403,48.
- 10CZ 293725 B6
| Elementární analýza x 0,7 H2O: | vypočteno: | C 66,39; | H 6,40; | N 16,83; |
| nalezeno: | C 66,34; | H 6,46; | N 16,45. |
2. (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
3,55 g (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexyl]-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)benzamidu (sloučenina A2) se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a 1,0 ml oxidochloridu fosforečného a roztok se míchá při 80 °C přes noc. Reakční směs se ponechá reagovat s 60 ml ethylacetátu a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se extrahuje se odfiltruje odsátím a suší. Získá se 2,06 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 167-170 °C.
Empirický vzorec: C25H29N5O2; Mh 431,54.
Elementární analýza:
vypočteno: C 69,58; H 6,77;
nalezeno: C 69,50; H 6,92;
N 16,23;
N 16,38.
Jestliže se vyjde z výchozích sloučenin popsaných dále, postupem podle příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
3. (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(2-p-methoxybenzyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-
1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: ztuhlý olej.
Empirický vzorec: C31H33N5O3; Mh 523,62.
Elementární analýza x 0,3 H2O:
vypočteno: C 70,38;
nalezeno: C 70,67;
H 6,40;
H 6,57;
N 13,24;
N 12,97.
4. (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: ztuhlý olej.
| Empirický vzorec: C24H27N5O2; Mh 417,52. | ||||
| Elementární analýza x 0,12 H2O: | vypočteno: | C 68,62; | H 6,55; | N 16,67; |
| nalezeno: | C 68,63; | H6,81; | N 16,59. |
Specifická otáčivost [a]20 D = -75,2° (c = 2, ethanol).
Výchozí sloučeniny
Al. (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-kyanofenyl]-l,2,3,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
5,1 g (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexyl]-4-kyanbenzamidu (sloučenina A5) se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a 3 ml oxidochloridu fosforečného a roztok se míchá při 50 °C 8 hod. Reakční směs se přidá k 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného
-11 CZ 293725 B6 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší síranem sodným a koncentruje. 4,3 g v názvu uvedené sloučeniny se získá jako ztuhlý olej.
A2. (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexyl]—4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
5,0 g (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy—4-(2-aminocyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl) se rozpustí v 60 ml methylenchloridu a 5,3 ml triethyiaminu. Po kapkách se přidá při pokojové teplotě roztok 7,4 g 4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)benzoylchloridu v 60 ml methylenchloridu a směs se extrahuje po míchání přes noc vždy 100 ml vody, 2N kyseliny chlorovodíkové, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu použitím směsi toluen/dioxan v poměru 10/1. Po zakoncentrování frakcí produktu se získá 3,6 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 157-159 °C.
S použitím dále popsaných výchozích sloučenin se postupem podle příkladu A2 získají dále popsané sloučeniny.
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexyl]-4-(2-p-methoxybenzyl-2Htetrazol-5-yl)benzamid
Teplota tání: 176 - 179 °C.
A4. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
Teplota tání: ztuhlý olej.
Optická otáčivost: [a]20 D = -195,5° (c = 0,2, ethanol).
A5. (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-kyanobenzamid
Teplota tání: ztuhlý olej.
Bl. (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
40,0 g (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Cl) se rozpustí v 1000 ml ethanolu a 500 ml tetrahydrofuranu, přidá se 10 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 10 MPa 4 dny v autoklávu. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 35,9 g v názvu uvedené sloučeniny jako ztuhlého oleje.
B2. (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyI)benzen
8,5 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno ve 400 ml methanolu a bylo přidáno 7 ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu po částech při pokojové teplotě v průběhu 8 hod. Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla reakční směs zfiltrována, filtrát zakoncentrován a zbytek chromatografován na silikagelu s použitím směsi toluen/ethylacetát/triethylamin = 4/2/0,5. V názvu uvedená sloučenina se získá jako olej.
B3. (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
12,0 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g kyseliny (-)-mandlové se rozpustí ve 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Pevná látka se odfiltruje odsáváním, suší, smísí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným a kon
-12CZ 293725 B6 centruje za sníženého tlaku. Získá se 4,8 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 80 -
81.5 °C.
Specifická otáčivost [a]20 D = -58,5° (c = 1, ethanol).
C1. (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex—4-enyl)benzen
89,25 g (+/-)-trans-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného se rozpustí v 500 ml absolutního ethanolu. Potom se po kapkách se 10 přidává roztok 23,5 ml koncentrované kyseliny sírové ve 120 ml absolutního ethanolu takovým způsobem, že vnitřní teplota nepřekročí -2 °C. Po míchání 1 hod se směs přidá do 4 1 ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší. Teplota tání 66 - 67 °C.
C2. (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
10,0 g (+/-)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex—4-enyl)-benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Po kapkách se přidává roztok 17,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu, takovým způsobem, že vnitřní teplota nepřekročí 4 °C. Po míchání 1 hod se směs přidá k 1 1 ledové vody, sraženina se odfiltruje 20 odsátím, promyje vodou a suší, a surový produkt je rekrystalizován z ethanolu. Získá se 8,6 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 82,5 - 84 °C.
C3. (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4—(2-nitrocyklohexyi)benzen
8,4 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-eny[)benzenu se rozpustí ve 450 ml methanolu, přidá se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje po přidání 500 mg 10% Pd/C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje. Teplota tání 84-
86.5 °C.
Dl. (+/-)-trans-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4—enytybenzen
110 g 3-ethoxy-2-methoxy-co-nitrostyrenu (sloučenina El) a 360 mg hydrochinonu je suspendováno ve 360 ml absolutního toluenu a smíchá se při -70 °C se 180 ml kapalného 1,3-butadienu. Směs se míchá při 160 až 180 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Produkt se extra35 huje za míchání ethanolem, zfiltruje odsátím a suší. Teplota tání 130 - 131 °C.
D2. (+/-)-trans-l ,2-dimethoxy-4-(2-nÍtrocyklohex-4-enyl)benzen
50,0 g 3,4-dimethoxy-oo-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu se suspenduje ve 200 ml 40 absolutního toluenu a přidá se při -70 °C 55,0 g (1,02 mmol) kapalného 1,3-butadienu. Směs se míchá při 160 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Určité množství rozpouštědla se odstraní na rotační odparce a získaná sraženina se odfiltruje odsáváním a rekrystalizuje v ethanolu. Teplota tání 113,5-115,5 °C.
El. 3-ethoxy-2-methoxy-<o-nitrostyren
236 g 3-ethoxy-2-methoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitromethanu se zahřívá na 100 °C 4 hod v 655 ml ledové kyseliny octové. Roztok se přidá k 5 I ledové vody a sraženina se odfiltruje odsáváním, promyje vodou a suší. Teplota tání: 132- 133 °C.
E2. 3,4-dimethoxy-o-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu se zahřívá k varu 3 až 4 hod v 1,0 1 ledové kyseliny octové. Po ochlazení v ledové lázni se sraženina odfiltruje odsátím, opláchne ledovou kyselinou octovou a petroletherem a suší. Teplota tání: 140- 141 °C. Výtěžek: 179,0 g.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, a jsou tedy průmyslově využitelné. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) zvláště typu 4 jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčebné prostředky (pro léčení obstrukcí dýchacích cest svým dilatačním působením, ale také působením na zvýšení dechové frekvence nebo prohloubení dýchání) a pro odstranění erektilní dysfunkce dilatačním působením na cévy, ale na druhé straně zvláště pro léčení poruch, zvláště zánětlivé povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, střev, očí nebo CNS a onemocnění kloubů podmíněných mediátoryjakoje histamin, PAF (faktor aktivují destičky), deriváty kyseliny arachidonové jako leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama-interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF) nebo volné kyslíkové radikály a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysoká biologická dostupnost), velkou terapeutickou šíří a nepřítomností významných vedlejších účinků.
Pro své inhibiční účinky na PDE mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity v humánním a veterinárním lékařství jako terapeutické látky, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako je psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrhoidní ekzém, Lichen simplex, úpal, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulámí a rozšířené pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea a jiná proliferativní, zánětlivá a alergická onemocnění kůže; onemocnění způsobená nadměrným uvolňováním TNF a leukotrienů, například onemocnění artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a jiné artritické stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), různé typy šoku (septický šok, endotoxinový šok, sepse způsobená gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a také generálizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických a/nebo chronických, imunologických chybných reakcích v oblasti horních cest dýchacích (nosohltan, nos) a přilehlých oblastech (vedlejší dutiny nosní, oči) jako je alergická rýma/sinusitida, chronická rýma/sinusitida, alergické záněty spojivek a také nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která lze léčit inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která lze léčit na základě relaxačního působení inhibitorů PDE na tkáně, jako je například erektilní dysfunkce nebo ledvinová kolika a močovodová kolia v souvislosti s ledvinovými kameny; a také onemocnění centrální nervové soustavy, jako jsou deprese nebo arteriosklerotické demence.
Vynález se dále týká způsobu léčení savců včetně lidí, trpících některým z výše uvedených onemocnění. Tento způsob se vyznačuje tím, že se savci s onemocněním podá terapeuticky účinné a farmakologicky účinné a tolerované množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, které se používají pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
- 14CZ 293725 B6
Farmaceutické prostředky se vyrábějí známými způsoby, které jsou pro odborníky v oboru běžné. Jako farmaceutické prostředky se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) buď používají jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah aktivní sloučeniny je s výhodou mezi 0,1 až 95 %.
Odborníkům v oboru jsou vhodné pomocné látky pro požadované farmaceutické formulace zřejmé na základě jeho odborných znalostí. Navíc k rozpouštědlům, látkám vytvářejícím gel, masťovým základům a jiným pomocným látkám mohou být použity například antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, ochranné látky, solubilizační prostředky nebo látky usnadňující pronikání do tkání.
Pro léčení poruch respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalačně. K tomuto účelu se podávají buď přímo ve formě prášku (s výhodou v mikronizované formě) nebo rozprašováním roztoků nebo suspenzí s jejich obsahem. Co se týče prostředků a forem podávání, lze odkázat například na podrobnosti uvedené v evropském patentu EP 163 965.
Pro léčení dermatóz jsou sloučeniny podle vynálezu podávány zvláště ve formě takových léků, které jsou vhodné pro místní podávání. Pro výrobu farmaceutických prostředků se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) s výhodou míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají za vzniku vhodných farmaceutických prostředků. Vhodnými farmaceutickými prostředky jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí známými způsoby. Dávkování aktivních látek se provádí v běžné oblasti dávek pro inhibitory PDE. Formy pro místní použití (například masti) pro léčení dermatóz tedy obsahují účinné sloučeniny v koncentraci například 0,2 až 99 %. Dávka pro podávání inhalací je běžně mezi 0,1 a 3 mg za den. Běžná dávka v případě systémové terapie (p.o. nebo i.v.) je mezi 0,03 a 3 mg/kg na den.
Biologické testy
Při výzkumu inhibice PDE 4 v buněčné rovině se zvláštní důležitost připisuje aktivaci zánětlivých buněk. Příkladem je produkce superoxidu neutrofilními granulocyty indukovaná FMLP (Nformylmethionyl-leucyl-fenylalanin), která může být měřena chemiluminiscencí zesílenou luminolem (McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, „Immunology Series“ 57: 47 - 76, 1992, ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong).
Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů vyvolávající záněty na zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytech, t-lymfocytech, monocytech a makrofázích jsou látky s inhibičním účinkem PDE 4. Tento izoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zvláště vyjádřen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulámí koncentrace cyklického AMP a tak k inhibici aktivace buňky. Inhibice PDE 4 látkami podle vynálezu je tedy centrálním ukazatelem pro potlačení zánětlivých procesů (Giembycz M. A., Could izoenzymeselective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem Pharmacol. 43: 2041 - 2051, 1992; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46: 512- 523, 1991; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkháuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682- 690, 1991; Tenor H. a Schudt C., Analysis of PDE izoenzyme profíles in cells and tissues by pharmacological methods, „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21 - 40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996; Hatzelmann A. a další, Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE 3/4—
-15CZ 293725 B6
Inhibitore, „Phosphodiesterase Inhibitore“, 147 - 160, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996.
1. Inhibice aktivity PDE 4
Metody
Test aktivity byl prováděn metodou podle Bauer a Schwabe, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1980, 311, 193 - 198). V této souvislosti se v prvním kroku provede reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí vzniklý 5'-nukleotid za získání nenabitého nukleosidu působením 5'-nukleotidázy hadího jedu Crotalus atrox. V třetím kroku se nukleosid oddělí od zbylého nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do minizkumavek, do kterých se potom přidá pro počítání 2 ml scintilátoru.
Inhibiční hodnoty stanovené pro sloučeniny podle vynálezu (inhibiční koncentrace jako -log IC50 (mol/1) jsou zřejmé z tabulky A níže, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům z příkladů.
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE 4
| Sloučenina | -log IC50 |
| 2 | 8,78 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Tetrazolový derivát vzorce I kde
R1 je skupina hydroxy, (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina (l-4C)-alkoxy,
R2 je skupina hydroxy, (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina (1^4C)-alkoxy,
-16CZ 293725 B6 nebo
R1 a R2 spolu znamenají skupinu (l-2C)-alkylendioxy,
R3 je atom vodíku nebo (1—4C)—alkyl,
R31 je atom vodíku nebo (l-4C)-alkyl, nebo
R3 a R31 spolu znamenají skupinu (l-4C)-alkylen,
R4 je atom vodíku nebo (1—4C)—alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo
R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek, substituovaný zbytkem R8, kde
R8 je atom vodíku, (1—7C)—alkyl, (3-7C)-cykloalkyl, (3-7C)-cykloalkylmethyl nebo Ar-(14C)-alkyl, kde
Ar je fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a
R9 a R10 znamenají nezávisle halogen, nitro, kyano, (l-4C)-alkyl, trifluormethyl nebo (1—4C)— alkoxy, nebo soli této sloučeniny.
2. Derivát podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
R1 je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy, (3-7C)-cykloalkylmethoxy nebo skupina (1—2C)— alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku, nebo
R3 a R31 znamenají spolu (l-2C)-aIkylenovou skupinu,
R4 je atom vodíku nebo (1—4C)—alkyl,
R5 je atom vodíku,
-17CZ 293725 Β6
R51 je atom vodíku, nebo
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný zbytkem R8, kde
R8 je atom vodíku, (1—7C)—alkyl, (3-7C)-cykloalkyl, (3-7C)-cykloalkylmethyl nebo Ar-(14C)-alkyl, kde
Ar je fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a
R9 a R10 znamenají nezávisle (l-4C)-alkyl nebo (l-4C)-alkoxy, nebo soli této sloučeniny.
3. Derivát podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
Rl je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy nebo skupina (l-2C)-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je (l-4C)-alkoxy, (3-7C)-cykloalkoxy nebo skupina (l-2C)-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku, nebo
R3 a R31 znamenají spolu (l-2C)-alkylenovou skupinu,
R4 je atom vodíku nebo (1—4C)—alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je zbytek tetrazol-5-ylový substituovaný zbytkem R8, kde
R8 je atom vodíku, (1XC)-alkyl, (5-7C)-cykloalkyl, (3-7C)-cykloalkylmethyl nebo Ar-(12C)-alkyl, kde
Ar je fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9, a
- 18CZ 293725 B6
R9 je (I—2C)—alkyl nebo (l-2C)-alkoxy, nebo soli této sloučeniny.
4. Derivát podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
R1 je (l-4C)-alkoxy,
R2 je (l-4C)-alkoxy,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku,
R6 je fenylový zbytek substituovaný R7, kde
R7 je tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný skupinou R8, kde
R8 je atom vodíku, (1-4C)-alkyl nebo 4-methoxybenzyl, nebo soli této sloučeniny.
5. Derivát podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
R1 je methoxy nebo ethoxy,
R2 je methoxy nebo ethoxy,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku,
R6 je fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je 2H-tetrazol-5-ylový zbytek substituovaný skupinou R8, kde
R8 je atom vodíku, ethyl nebo 4-methoxybenzyl, a soli této sloučeniny.
6. Derivát vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení onemocnění.
- 19CZ 293725 B6
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát vzorce I podle nároku 1, spolu s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
8. Použití derivátů vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení 5 onemocnění dýchacích cest.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112792 | 1997-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000282A3 CZ2000282A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ293725B6 true CZ293725B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=8227116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000282A CZ293725B6 (cs) | 1997-07-25 | 1998-07-18 | Tetrazolové deriváty |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410551B1 (cs) |
| EP (1) | EP0998460B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001510825A (cs) |
| AT (1) | ATE260899T1 (cs) |
| AU (1) | AU753615B2 (cs) |
| CA (1) | CA2297923A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293725B6 (cs) |
| DE (1) | DE69822162T2 (cs) |
| DK (1) | DK0998460T3 (cs) |
| EE (1) | EE04054B1 (cs) |
| ES (1) | ES2217575T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002510A3 (cs) |
| IL (1) | IL133824A (cs) |
| PL (1) | PL190685B1 (cs) |
| PT (1) | PT998460E (cs) |
| SI (1) | SI0998460T1 (cs) |
| WO (1) | WO1999005111A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300366B6 (cs) * | 1999-01-15 | 2009-05-06 | Nycomed Gmbh | Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001013953A2 (en) | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
| JP2002534507A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規６−アリールフェナントリジン |
| CA2359404A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| AU2290000A (en) | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Byk Gulden | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| JP2002534506A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン |
| AU782908B2 (en) | 2000-01-11 | 2005-09-08 | Altana Pharma Ag | Phenanthridine-N-oxides |
| WO2002006238A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Altana Pharma Ag | Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines |
| WO2002005616A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
| AU2001269126A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Phenanthridine n-oxides |
| DK1303506T3 (da) * | 2000-07-14 | 2005-05-30 | Altana Pharma Ag | 6-heteroarylphenanthridiner |
| EP1537086A2 (en) * | 2002-08-17 | 2005-06-08 | ALTANA Pharma AG | Novel phenanthridines |
| ES2281658T3 (es) * | 2002-08-29 | 2007-10-01 | Nycomed Gmbh | 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4. |
| DE60310576T2 (de) | 2002-08-29 | 2007-10-31 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer |
| CA2502443A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Pfizer Products Inc. | A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid |
| EP1624893A2 (en) | 2003-04-01 | 2006-02-15 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| EP1658270A1 (en) * | 2003-07-31 | 2006-05-24 | ALTANA Pharma AG | Novel 6-phenylphenantridines |
| WO2005012253A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
| JP4728259B2 (ja) | 2004-02-18 | 2011-07-20 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン |
| AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
| CN104817534A (zh) | 2004-03-03 | 2015-08-05 | 塔科达有限责任公司 | 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途 |
| WO2005084104A2 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Altana Pharma Ag | Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
| JP2007527901A (ja) * | 2004-03-10 | 2007-10-04 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | アミド置換された新規のヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン及びｐｄｅ４インヒビターとしてのそれらの使用 |
| BRPI0508473A (pt) * | 2004-03-10 | 2007-07-31 | Altana Pharma Ag | hidróxi-6-fenilfenantridinas contendo tiol e seu uso como inibidores de pde4 |
| US20070259909A1 (en) * | 2004-03-10 | 2007-11-08 | Altana Pharma Ag | Novel Difluoroethoxy-Substituted Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and Their Use as Pde4 Inhibitors |
| NZ560268A (en) | 2005-03-02 | 2010-12-24 | Nycomed Gmbh | Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives |
| AU2008307195B2 (en) | 2007-10-04 | 2012-11-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JP4138003B2 (ja) * | 1996-01-31 | 2008-08-20 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のフェナントリジン |
| SI0889886T1 (en) * | 1996-03-26 | 2003-02-28 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines substituted in the 6 position |
-
1998
- 1998-07-18 CA CA002297923A patent/CA2297923A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-18 DK DK98941361T patent/DK0998460T3/da active
- 1998-07-18 ES ES98941361T patent/ES2217575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 PL PL98338339A patent/PL190685B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 EE EEP200000033A patent/EE04054B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 AT AT98941361T patent/ATE260899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 DE DE69822162T patent/DE69822162T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 SI SI9830644T patent/SI0998460T1/xx unknown
- 1998-07-18 PT PT98941361T patent/PT998460E/pt unknown
- 1998-07-18 CZ CZ2000282A patent/CZ293725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 WO PCT/EP1998/004477 patent/WO1999005111A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-18 IL IL13382498A patent/IL133824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 HU HU0002510A patent/HUP0002510A3/hu unknown
- 1998-07-18 JP JP2000504110A patent/JP2001510825A/ja not_active Withdrawn
- 1998-07-18 EP EP98941361A patent/EP0998460B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 AU AU89770/98A patent/AU753615B2/en not_active Ceased
- 1998-07-18 US US09/446,703 patent/US6410551B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300366B6 (cs) * | 1999-01-15 | 2009-05-06 | Nycomed Gmbh | Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE260899T1 (de) | 2004-03-15 |
| IL133824A (en) | 2005-12-18 |
| PT998460E (pt) | 2004-07-30 |
| HUP0002510A3 (en) | 2002-10-28 |
| EE200000033A (et) | 2000-10-16 |
| PL338339A1 (en) | 2000-10-23 |
| US6410551B1 (en) | 2002-06-25 |
| CA2297923A1 (en) | 1999-02-04 |
| ES2217575T3 (es) | 2004-11-01 |
| EE04054B1 (et) | 2003-06-16 |
| EP0998460B1 (en) | 2004-03-03 |
| AU8977098A (en) | 1999-02-16 |
| DK0998460T3 (da) | 2004-07-05 |
| AU753615B2 (en) | 2002-10-24 |
| IL133824A0 (en) | 2001-04-30 |
| CZ2000282A3 (cs) | 2000-08-16 |
| PL190685B1 (pl) | 2005-12-30 |
| DE69822162D1 (de) | 2004-04-08 |
| JP2001510825A (ja) | 2001-08-07 |
| DE69822162T2 (de) | 2005-01-27 |
| SI0998460T1 (en) | 2004-08-31 |
| EP0998460A1 (en) | 2000-05-10 |
| WO1999005111A1 (en) | 1999-02-04 |
| HUP0002510A2 (hu) | 2000-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293725B6 (cs) | Tetrazolové deriváty | |
| JP4138003B2 (ja) | 新規のフェナントリジン | |
| AU756349B2 (en) | Substituted 6-phenylphenanthridines | |
| JP4653314B2 (ja) | Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン | |
| CA2495597A1 (en) | Novel phenanthridines | |
| US6214839B1 (en) | Substituted 6-alkylphenanthridines | |
| EP1163226B1 (en) | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity | |
| US6534519B1 (en) | Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity | |
| EP1147088B1 (en) | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity | |
| US6538005B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity | |
| WO2002005616A1 (en) | Novel 6-phenylphenanthridines | |
| ES2236288T3 (es) | 6-heteroarilfenantridinas. | |
| AU782908B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
| AU758194B2 (en) | Novel benzimidazoles and benzoxazoles | |
| SK102498A3 (en) | Phenanthridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| WO2002006239A1 (en) | Phenanthridine n-oxides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090718 |