CZ300366B6 - Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití - Google Patents

Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300366B6
CZ300366B6 CZ20012248A CZ20012248A CZ300366B6 CZ 300366 B6 CZ300366 B6 CZ 300366B6 CZ 20012248 A CZ20012248 A CZ 20012248A CZ 20012248 A CZ20012248 A CZ 20012248A CZ 300366 B6 CZ300366 B6 CZ 300366B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cis
phenyl
ethanol
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20012248A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012248A3 (cs
Inventor
Gutterer@Beate
Flockerzi@Dieter
Amschler@Hermann
Grundler@Gerhard
Hatzelmann@Armin
Bundschuh@Daniela
Beume@Rolf
Boss@Hildegard
Kley@Hans-Peter
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of CZ20012248A3 publication Critical patent/CZ20012248A3/cs
Publication of CZ300366B6 publication Critical patent/CZ300366B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Sloucenina vzorce I, její použití pro lécení onemocnení, zvlášte dýchacích cest, a farmaceutický prostredek s jejím obsahem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového derivátu 6-fenylfenanthridinu, který se používá ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Syntézu 6-fenylfenanthridinů popisují Chem. Ber. 1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4283 a J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805. Mezinárodní přihlášky WO 97/28131 a WO 97/35854 popisují 6-fenyl- a 6-pyridylfenanthridiny jako inhibitory PDE4.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové 6-fenylfenanthridiny popisované podrobněji dále se liší od dosud 20 známých 6-fenylfenanthridinů rozdílným rozložením substituentů na 6-fenylovém kruhu a mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Popis se tedy týká sloučenin vzorce I,
kde
Rl je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C—cykloalkylmethoxy nebo skupina l-4C-alkoxy, kteráje úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4 C-alkoxy, kteráje úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, nebo ve kterém
Rl a R2 společně znamenají skupinu l-2C-alkylendioxy,
R3 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R31 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo ve kterém
R3 a R31 znamenají společně l-4C-alkylenovou skupinu,
-1CZ 300366 B6
R4 je atom vodíku nebo l-4C-afkyI,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterém io R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)r-aryl, O-S(O)2-R11, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl-2-on, pyrrolidin-l-yl-2,5-dion, piperidin- 1-yl, piperidin-l-yl-2-on nebo piperidin-l-yl-2,6-dion, kde
R7 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkyI methyl, 1-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, aryl nebo fenyl-14C-alkyl,
R8 je atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, trifluormethyl, difluormethyl, trichlormethyl nebo fenyl,
R9 je l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 25 1-piperazinyl, 4-methyIpiperazinyl, 4-morfolinyl nebo aryl,
R10 je hydroxy, halogen, kyano, karboxy, l-4C-alkoxy, fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo di-WC-alkyl-aminokarbonyl, N(R15)R16 nebo WC-alkylkarbony lamino, a
Rl 1 je 1 alkyl, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino nebo aryl, aiyl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12je hydroxy, halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l-4C-alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, l^4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkyl-karbonylamino, l^lC-alkylkarbonyloxy nebo aminokarbonyl,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, l^tC-alkyl, trifluormethyl,
MC-aIkoxy, skupina l^tC-aIkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, fenyl, fenyl-l^tC-alkyl, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku, Í^IC-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cyklo-alkylmethyl,
R15 je atom vodíku, l^lC-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cyklo-alkylmethyl,
R16 je atom vodíku, 1—4C-alkyl, 3-7C—cykloalkyl, 3~7C-cvkloalky 1-methyl nebo aryl, nebo kde
R15 a R16 spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou obě navázány, znamenají radikál 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-l-yl, 1-hexahydroazepinyl nebo
4-morfolinyl,
-2CZ 300366 B6
R17 je atom vodíku, WC-alkyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl,
R18je l-4C-alkyl, l-4C-alky Ikarbony 1, 3-7C-cykIoalkylkarbonyl, 3-7C- cykloalkylmethylkarbonyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl, a
R19je 1-tC-aIkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, l-4C-a!kyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, skupina l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy, ío 3-7C—cykloalkylmethoxy, CH2-RIO, karboxy, WC-alkoxy karbony 1, WC-a Iky 1 karbony 1oxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo aminokarbonyl, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Skupina I-4C-alkyl znamená alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl a s výhodou skupiny ethyl a methyl.
Skupina MC-alkoxy znamená radikály, které navíc k atomu kyslíku obsahují alkylovou skupinu 20 s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, isopropoxy a s výhodou skupiny ethoxy a methoxy.
Skupina 3-7C-cykloalkoxy znamená skupiny cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, 25 cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, přičemž z těchto skupin jsou výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
Skupina 3-7C-cykloaIkylmethoxy znamená skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, přičemž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako skupiny l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituované atomy fluoru, je možno uvést například skupiny 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy a s výhodou difluormethoxy.
„Převážně“ znamená v tomto smyslu, že více než polovina atomů vodíku je nahrazena atomy fluoru.
Skupina l-2C-alkylendioxy znamená například skupiny methylendioxy [-O-CH2-O-j a ethylendioxy [-O-CH2-CH2-O-].
Jestliže skupiny R3 a R31 znamenají společně l-4C-alkylen, polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I jsou vzájemně spojeny 1—4C-alkylenovým můstkem, přičemž l-4C-alkylen znamená alky lenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny methylen pCH2-], ethylen [-CH2-CH2-], trimethylen [-CH2-CH245 CH2], 1,2-dimethyIethylen [-CH(CH3>-42H(CH3)-] a isopropyliden [-C(CH3)2-].
Jestliže znamenají skupiny R5 a R51 společně další vazbu, atomy uhlíku v polohách 2a3 ve sloučeninách vzorce I jsou vzájemně spojeny dvojnou vazbou.
Halogen ve významu vynálezu znamená brom, chlor nebo fluor.
Skupina 3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, přičemž výhodné jsou skupiny cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
-3CZ 300366 B6
Skupina 3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový radikál, který je substituovaný jednou nebo více skupinami 3-7C-cykloalkyl, uvedenými výše. Jako výhodné je možno uvést ze skupin
3- 5 C-cykloalkyl methyl skupiny cy klopropyl methyl, cyklobutyl methyl a cyklopentylmethyl.
Skupina l-4C-alkoxy-l-4C-alkyI znamená některou z výše uvedených l-4C-alkylových skupin, která je substituována jednou zvýše uvedených skupin 1-4C-alkoxy. Jako příklady je možno uvést skupiny methoxymethyl, methoxyethyl a isopropoxyethyk
Skupina fenyl-1—4C-alkyl znamená některou z výše uvedených skupin 1—4C-alkyl substituovalo ných skupinou fenyl. Jako příklady je možno uvést skupiny fenethyl a benzyl.
Skupina l-4C-alkyl karbonyl znamená skupinu, která navíc ke karbonylové skupině obsahuje jednu nebo více z výše uvedených l-4C-alkylových skupin. Jako příklad je možno uvést skupinu acetyl.
Skupina 3-7C-cykloalkylkarbonyl znamená skupinu, která navíc ke karbonylové skupině obsahuje jednu z 3-7C-cykloalkylových skupin uvedených výše. Jako příklad je možno uvést skupinu cyklopentylkarbonyl.
Skupina 3-7C-cykloalkylmethylkarbonyl znamená skupinu, která navíc ke karbonylové skupině obsahuje jednu nebo více skupin 3-7C-cykloalkylmethyl uvedených výše. Jako příklad může být uvedena skupina cyklopropylmethylkarbonyl.
Skupina l-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovou skupinu, na kterou je navázána jedna nebo více z výše uvedených skupin l-4C-alkoxy. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl [CH3O-C(O)-] a ethoxykarbonyl [CH3-CH2O-C(OH·
Skupina l-4C-alkylkarbonyloxy znamená skupinu karbonyloxy, na kterou je navázána jedna nebo více z výše uvedených skupin l-4C-alkyl. Jako příklad je možno uvést skupinu acetoxy [CH3C(O)-O-].
Navíc ke karbonylové skupině obsahují mono- nebo di-1^4C-alkyIaminokarbonylové skupiny jednu nebo více z výše uvedených skupin mono- nebo di-l-4C-alkylamino. Jako příklady je možno uvést skupiny Ν-methyl-, N, N-dimethyl- Ν-ethyl-, N-propyl-, Ν,Ν-diethyl- a N-iso35 propylaminokarbonyl.
Navíc k atomu dusíku obsahují skupiny mono- nebo di-l-4C-alkylamino jednu nebo více z výše uvedených skupin 1-4C-alkyl. Skupina di-l-4C-alkylamino je výhodná a zvláště výhodné jsou zejména skupiny dimethyl-, diethyl- nebo diisopropylamino.
Jako skupinu 1—4C-alkylkarbonylamino je možno uvést například skupiny proplonylamino [C3H7C(O)NH-] a acetylamino [CH3C(O)NH-].
Příklady fenylových skupin substituovaných skupinami R6, R13 a R20, které je možno uvést, jsou 3-fenoxyfenyI, 4—fenoxyfenyl, 3-benzyloxyfenyl, 4-benzy loxy fenyl, 3-fenethoxyfenyl,
4- fenethoxyfenyl, 3-benzylox>M—methoxy fenyl, 4-benzy Ioxy-3-methoxyfenyl, 3-benzyIoxy5- methoxyfenyl, 4-benzyloxy-3-cyklopropylmethoxyfenyl, 3-cyklopentyloxyfenyl, 4—cyklopentyloxyfenyl, 4-cyklohexyloxyfenyl, 3-cyklohexyloxyfenyl, 3-cyklopropyImethoxyfenyl, 4-cyklopropyl-methoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy-4—methoxy fenyl, 3-cyklopropyl50 methoxy-4-difluormethoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy-4~ethoxyfenyl, 4-cyklopropyltnethoxy-3-methoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy-5-methoxyfenyl, bis-3,4-cyklopropylmethoxyfenyl, bis-3,5-cyklopropyl-methoxyfenyl, 3,4-dicyklopentyloxyfenyl, 3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl, 4—cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl, 3-cy klopropyl methoxy—4cyklopentyloxyfenyl, 3-cyklopentyloxy-5-methoxyfenyl, 4— cyklopropylmethoxy-3-cyklo55 pentyloxyfenyl, 3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl, 4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl, 4-(4-hydroxy-4CZ 300366 B6 fenoxy )fenyl, 3-methoxyethoxy^t-methoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy—4-acetylaminofenyl, 4-merkaptofenyl, 4-ethylthiofenyl, 2-methylthíofenyl, 4—methyithiofenyl, 4-trifluormethylthiofenyl, 4—methylthio-3-nitrofenyl, 4- fenylthiofenyl, 3-fenylthiofenyl, 2-methoxy-4-methylthiofenyl, 4-[(4-chlorfenyl)thio]-3-nitrofenyl, 3-methylsuI fony loxy fenyl, 4-methylsuIfonyIoxyfenyl, 3-(p~toluensulfonyloxy)fenyl, 4-(p-toluen-sulfonyloxy)fenyl, 4—[(4-fl uorfeny I)sul fony Ioxy] feny 1, 3-[(4-fl uorfenyl)~s u lfony loxy ]-4-n itrofeny 1, 3-[(4-ch lorfeny 1 )su 1 fony loxy]-4—n itrofenyl, 4-[(4-chlorfenyl)sulfonyloxy]fenyl, 4-[(4-bromfenyl)sulfonyloxy]fenyl, 4-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl, 4-(4-karboxybenzoyl)fenyl, 4-(2-karboxybenzoyl)fenyl, 4-(2-brombenzoyl)fenyl, 4-{3-brombenzoyl)fenyl, 4-(3-methoxybenzoyl)fenyl, 4-(4-methoxybenzoyl)fenyl, 2benzoylfenyl, 3-benzoylfenyl, 4-benzoyIfeny 1, 4-(4-chlorbenzoyl)fenyl, 4-(3-chlorbenzoyl)fenyl, 4-(4-kyanobenzoyl)fenyl, 4-(4-nitrobenzoyl)fenyl, 4-(4-methylbenzoyl)fenyl, 3acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 4- ethylkarbonylfenyl, 4-isobutylkarbonylfenyl, 4-cyklopropylmethylkarbonylfenyl, 3,4—diacetyl fenyl, 3,5-diacetylfenyl, 5-acetyl-2-hydroxyfenyl, 3(piperidin-1 -yl karbony I)fenyl, 4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl, 4-methoxy karbony Imethylfenyl, 4-(morfolin-4-ylmethyl)- fenyl, 4-(4_methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl, 3-dimethylsulfamoyl-oxyfenyl, 4—dimethylsulfamoyíoxyfenyl, 3-chlor-4-dimethyl-sulfamoyloxyfenyl, 3methylsulfonyloxy-4-nitrofenyl, 4-chlormethylfenyl, 3-chlormethyIfeny 1, 3-(fenylsulfonyl)fenyl, 4-(fenyl-sul fonyl )fenyl, 3-{4-methoxyfenoxy)fenyl, 3-(pyridin-4-yloxy)fenyI, 4— (pyridin-4-yloxy)fenyl, 3-pyrrolidinyM-methoxy fenyl, 3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)fenyl a 3(pyrrolidin-2,5-dion-]-yl)fenyl.
Možné soli sloučenin vzorce 1 jsou - v závislosti na substituci - veškeré adiční soli s kyselinami nebo veškeré soli s bázemi. Zvláště je zde možno uvést farmakologicky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, které se běžně používají ve farmacii. Vhodné soli jsou na druhé straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční solí s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-gl úkonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž je možné při přípravě solí používat kyseliny - v závislosti na tom, jestli jsou jedno- nebo vícesytné a v závislosti na tom, jaký druh solí se požaduje - v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v jiných poměrech.
Na druhé straně jsou vhodné také soli s bázemi. Příklady solí s bázemi, které mohou být uvedeny, jsou soli s alkalickými kovy (lithium, sodík, draslík) nebo soli s vápníkem, hliníkem, hořčíkem, titanem, amoniakem, megluminem nebo guanidinem, přičemž i zde se báze při přípravě solí používají v ekvimolárním kvantitativním poměru, nebo v odlišných poměrech.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které mohou být získány na počátku, například jako produkty způsobu výroby sloučenin podle popisu v průmyslovém měřítku, se převádějí na farmaceuticky přijatelné soli způsoby známými odborníkům v oboru.
Jak je odborníkům v oboru známo, sloučeniny podle popisu a jejich soli, jestliže se izolují například v krystalické formě, mohou obsahovat různá množství rozpouštědel. Popis proto také zahrnuje všechny sol váty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I, a také všechny sol váty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I,
Jedno provedení (provedení a) podle popisu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5 C-cykloalkyl methoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
-5CZ 300366 B6
R2 je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku, R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku nebo l-2C-alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, SO2-aryl, O-S(O)2-R11, pyrrolidin- 1-yl, pyrrolidinl-yl-2-on nebo pyrrolidin-l-yI-2,5-dion, kde
R7 je 3-7C-cykIoalkyl, 3-7C-cykIoaIkylmethyl, l-4C-alkoxy-WC-alkyl, aryl nebo fenyl-120 4C-alkyl,
R8 je atom vodíku, l-4C-atkyl, acetyl, fenylkarbonyl, trifluormethy 1 nebo fenyl,
R9 je 1—4C—alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyImethyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 425 methylpiperazinyl, 4-morfolinyl nebo aryl,
RlOje halogen, karboxy, l-4C-alkoxy, fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo di—1 -4C-alkylaminokarbony 1, N(R15)R16 nebo l-4C-alky!karbonylamino, a
Rl 1 je l-4C-alkyl, mono- nebo di-1-4C-alkylamino nebo aryl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l^lC-alkyl, trifl uormethy 1 nebo l^C-alkoxy,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, l-4C-alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, skupina l^lC-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, fenyl, fenyl-l^lC-alkyl, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R1 5)R16 nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
Rl5 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R16 je atom vodíku, 1 -4C-alky 1 nebo aryl, nebo kde
R15 a R16, spolu a včetně s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu 50 1—piperidyl, 1-piperazinyl, l-methylpiperazin-4-yl nebo 4-morfolinyl,
R17 je atom vodíku, l^JC-alkyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl,
R18je 1-4C-alkyl, l-4C-aIkylkarbonyl, 3-7C-cykloalkylkarbonyl, 3-7C- cykloalky Imethy 155 karbonyl, S(O)2-R19 nebo S(O2)-aryl, a
-6CZ 300366 B6
R19je l-4C-alkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, l-4C-alkyl, trifluormethyl, 1-4C-alkoxy, 5 skupina l~4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy,
3-7C-cykloal kyl methoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo l~4C-alkylkarbonyloxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zdůrazněny mohou být sloučeniny vzorce I podle provedení a, ve kterých io
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenyl, 0-S(O)2-Rll, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl-2-on nebo pyrroIidin-l-yl-2,5-dion, kde
R7 je 3-5C-cykloalkyl, 3-5 C-cykloal kyl methyl, l-2C-alkoxy-l-2C-a!kyl, aryl nebo fenyl-12C-alkyl,
R8 je fenyl,
R9 je 1-4C-alkyl, 3-5C-cykloalkylmethyl, 1—piperidinyl nebo aryl,
R10 je halogen, l-4C-alkoxykarbonyl nebo N(R15)R16, a
Rl 1 je methyl nebo 4-methylfenyl, aiyl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde R12 je l-4C-a!kyl, l-4C-alkoxy, halogen, nitro nebo kyano,
Rl 5 je l-4C-alkyl, a
Rl 6 je 1—4C-alkyl, nebo kde
Rl5 a R16, spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou obě navázány, znamenají skupinu 40 1—piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-methy l-piperazin-4-yl nebo 4-morfo li nyl, a kde buď
R13je atom vodíku, 1—4C-alkoxy, skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná 45 atomy fluoru, nebo l-4C-alkyl-karbonylamino a
R20 je atom vodíku, nebo
Rl3 je atom vodíku a
R20 je 3-SC-cykloalkoxy nebo 3-5C-cykloalkylmethoxy, a soli, N-oxidy 55 a soli N-oxidů těchto sloučenin.
-7CZ 300366 B6
Zvláště mohou být zdůrazněny sloučeniny vzorce l podle provedení a, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je I-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku, io R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-RIO, S(O)2-fenyl, O-S(O)2-R11, pyrrolidin-1—yl nebo pyrrolidin-l-yl-2-on, kde
R7 je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, 2-methoxyethyI, fenyl, 4-methoxyfenyI, benzyl, fenethyl nebo pyridyl,
R8 je fenyl,
R9 je methyl, ethyl, isobutyl, cyklopropylmethyl, 1-piperidinyl nebo aryl,
R10 je methoxy karbony 1, morfol in-4-yl nebo 1 -methy lpiperazin-4-yl, a
Rl 1 je methyl nebo 4-methylfenyl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je methoxy, halogen, nitro nebo kyano, a ve kterých buď
R13 je atom vodíku, methoxy, ethoxy, difluormethoxy nebo acetylamíno a
R20 je atom vodíku, nebo
R13 je atom vodíku a R20 je cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Další provedení (provedení b) podle popisu tvoří sloučeniny vzorce I, ve kterých
Rl je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykIoalkoxy, 3-7C-cyklo-alkylmethoxy, nebo skupina 45 l^tC-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, nebo ve kterých
Rl a R2 spolu znamenají skupinu l-2C-alkylendioxy,
R3 je atom vodíku nebo l^tC-alkyl,
-8CZ 300366 B6
R31 je atom vodíku I -WC-alky 1, nebo ve kterých
R3 a R31 spolu znamenají skupinu l-4C-alkylen,
R4 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 je atom vodíku, io
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 nebo O-S(O)2-R11, kde
R7 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkylmethyl, aryl nebo fenyl- WC-alkyl,
R8 je atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, trifluormethyl, difluormethyl, trichlormethyl nebo fenyl,
R9 je 1—4C—alkyl, l-pyrrolidinyl, 1-piperidiny 1, 1-piperaziny 1, 4-methy lpi perazinyl, 4-morfo25 linyl nebo aryl,
R10 je hydroxy, halogen, kyano, karboxy, l^tC-alkoxy, fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, N(R15)R16 nebo l-4C-alkylkarbonylamino, a
Rl 1 je l-4C-a!kyl, amino, mono-nebo di-l^lC-alkylamino nebo aryl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12je hydroxy, halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l^lC-alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylkarbonylamino, l-4C-alkylkarbonyloxy nebo aminokarbonyl,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, 1—4C-alkyl, trifluormethyl,
1—4C-alkoxy, skupina l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, fenyl, fenyl-1—4C-alkyl, C(O)-OR14, C(O}-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19,
S(O)2-N(R15)R16, nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku, WC-alkyl, 3-7C~cykloalkyl nebo 3-7C~cykloalkylmethyl,
R15 je atom vodíku, l-4C-alkyI, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
R16 je atom vodíku, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkylmethyl nebo aryl, nebo kde
R15 a R16 spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-l-yl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl,
-9CZ 300366 B6
R17 je atom vodíku, l^tC—alkyl, S(O)r-R19 nebo S(O)r-aryl,
R18 je l^lC-alkyl, l^tC-alky Ikarbony 1 nebo S(O)r-R19 nebo S(O>2-aryl, a
R19je 1—4C-alkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, WC-alkyl, trifluormethy!, l~4C-alkoxy, skupina 1—4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, CH2-R10, karboxy, l^tC-alkoxykarbony 1, 1 -4C-alkyIkarbony 1io oxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo aminokarbonyl, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zdůraznit je třeba sloučeniny vzorce I v provedení b, ve kterých 15
Rl je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, 20 úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku nebo l-2C-alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 nebo O-S(O)2-R 11, kde
R7 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, aryl nebo fenyl-l-4C-alkyl,
R8 je atom vodíku, 1—4C-alkyl, acetyl, trifluormethyl nebo fenyl,
R9 je l-4C-alkyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-morfolinyl nebo aryl,
RlOje halogen, karboxy, 1^4C-alkoxy. fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, 45 mono- nebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, N(R15)R16 nebo 1^4C-alky Ikarbony lam ino, a
Rl 1 je l-4C-alkyl, mono- nebo di-l-4C-alkylamino nebo aryl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l-4C-alkyl, trifl uormethy 1 nebo 1—4C-alkoxy,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, 1-4C- alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, skupina l^lC-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
-10CZ 300366 B6 fenyl, fenyl-WC-alkyl, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16, nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku nebo l—4C-alkyl,
Rl 5 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R16 je atom vodíku, l^tC-alkyl nebo aryl, io nebo kde
R15 a R16 spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu l-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-l-yl nebo 4-morfolinyl,
Rl 7 je atom vodíku, 1^4C-alkyl, S(O)r-R19 nebo S(O)2-aryl,
R18 je 1—4C-alkyl, WC-alkylkarbonyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl, a R19je 1-4C-alkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkyl, trifluormethyl, MC-alkoxy, skupina 1^4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloaIkyl methoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo I-4C-alkylkarbonyloxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zvláště je třeba zdůraznit sloučeniny vzorce I provedení b, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-a!koxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O>-R9, CH2-R10 nebo O-S(O)2-R11, kde
R7 je 3-5C-cykIoalkyl, 3-5C-cykloalky Imethyl, fenyl nebo fcnyl l-2C-a1kyl,
R8 je fenyl,
R9 je methyl, 1-piperidinyl nebo fenyl,
Rl 0 je halogen, 1 -4C-alkoxykarbonyl nebo N(R 15)R16 a
Rl 1 je methyl nebo 4~methylfenyl,
R15je l^JC-alkyla
R16je 1—4C-alkyl, nebo kde
R15 a R16 společně a včetně atomu dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, l-methylpiperazin-4-yI nebo 4-morfolinyl,
-11CZ 300366 B6 a ve kterých buď
R13 je atom vodíku, methoxy nebo ethoxy a
R20 je atom vodíku, nebo
R13 je atom vodíku a
R20 je 3-5C-cykloalkoxy nebo 3-5 C-cykloalkyl methoxy, a soli, N-oxidy a solí N-oxidů těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I provedení b jsou látky, ve kterých Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 nebo O-S(O>2-R11, kde
R7 je cyklopentyl, cyklopropylmethyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl,
R8 je fenyl,
R9 je methyl, 1-piperidinyl nebo fenyl,
R10 je halogen, methoxykarbonyl, morfolin-4-yl nebo 1 -methyIpiperazin-4-yl a Rl 1 je methyl nebo 4-methylfenyl, a ve kterých buď
R13 je atom vodíku nebo methoxy a
R20 je atom vodíku, nebo
R13 je atom vodíku a
R20 je cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Další provedení (provedení c) podle popisu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je l-2C-a!koxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
-12CZ 300366 B6
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku nebo l-2C-alkyl,
R5 je atom vodíku, io R51 je atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O>-R9, CH2-R10, S(O)2-fenyl nebo O-S(O)2-R1 b kde o
R7 je 3-7C-cykIoalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, l-2C-a!koxy-l-2C-alkyl, aryl nebo fenyl-1 -2C-alkyl,
R8 je fenyl
R9 je l-4C-alkyl, 3-5 C-cyk loalky I methyl, 1-piperidinyl, nebo aryl,
R10 je halogen, a
Rl 1 je 1^4C-alkyl nebo aryl, aryl je fenyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, nitro, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
Rl 3 je atom vodíku, l^tC-alkoxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, a
R20 je atom vodíku, 3-5C-cykloalkoxy nebo 3-5C-cykloalkyl methoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zdůraznit je třeba sloučeniny vzorce I provedení c, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenyl nebo O-S(O)2-R11, kde
R7 je 3-5C-cykloalkyl, 3-5 C-cyk loalky Imethy 1, l-2C-alkoxy-l-2C-alkyl, aryl nebo fenyl—12C-alkyl,
R8 je fenyl,
R9 je l-4C-alkyl, 3-5 C-cyk loalky 1 methyl, 1-piperidinyl nebo aryl,
-13CZ 300366 B6
R10 je halogen,
Rl 1 je l-4C-alkyl nebo aryl, aryl je fenyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, nitro, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy, io R13 je atom vodíku, l-4C-alkoxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, a
R20 je atom vodíku, 3-5C-cykloalkoxy nebo 3-5C-cykloalkylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I provedení c jsou látky, ve kterých Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je acetyl, ethylkarbonyl, isobutylkarbonyl, cyklopropyl-methylkarbonyl, benzoyl, 4methoxyfenylkarbonyl, 4-chlorfenyl karbony 1, 3-chlorfenylkarbonyl, 4-nitrofenylkarbonyl, thiofenoxy, fenoxy, 4-methoxyfenyloxy, benzyloxy, fenethyloxy, methyl sul fonyi oxy, 4methylfenylsulfonyloxy, fenylsulfonyl, 4-chlormethyl nebo piperidin-l-ylkarbonyl,
R13 je atom vodíku a
R20 je atom vodíku, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Další výhodné sloučeniny vzorce I provedení c jsou látky, ve kterých Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je benzyloxy, methoxyethoxy, cyklopropylmethoxy nebo cyklobutoxy, ve kterých buď
R13 je methoxy, ethoxy nebo acetylamino a
R20 je atom vodíku, nebo
Rl 3 je atom vodíku, a
-14CZ 300366 B6
R20 je cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I provedení c jsou látky, ve kterých Rl je methoxy,
R2 je methoxy nebo ethoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je acetyl, benzoyl, fenoxy nebo piperid-l-y Ikarbony 1,
R13 je atom vodíku, a
R20 je atom vodíku, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Podle předkládaného vynálezu je nárokovaná (sloučenina podle vynálezu) sloučenina vzorce I provedení c, ve které
Rl je methoxy,
R2 je methoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je 3-cyklopropylmethoxy,
R13 je atom vodíku, a
R20 je 4-cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů této sloučeniny, stejně jako jejich solváty.
Sloučeniny vzorce 1 jsou čhirální sloučeniny, které obsahují čhirální centra v polohách 4a a 10b, a v závislosti na významu substituentů R3, R31, R4, R5 a R51 další čhirální centra v polohách 1,
2, 3 a 4.
-15CZ 300366 B6
Číslování kruhů
Vynález proto zahrnuje všechny myslitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakýchkoli poměrech míšení, včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, ve kterých atomy vodíku v polohách 4a a 10b jsou ve vzájemné konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou čisté enantiomery cis.
V této souvislosti jsou zvláště výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých polohy 4a a 10b mají stejnou absolutní konfiguraci jako sloučenina (-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)io benzen, která je použitelná jako výchozí látka a má optickou otáčivost [a]20 D = -58,5° (c = 1, ethanol).
Enantiomery mohou být děleny způsobem známým v oboru (například přípravou a separací vhodných diastereo izomemích sloučenin), S výhodou se dělení enantiomerů provádí ve stupni výchozích sloučenin vzorce IV
například pomocí tvorby soli racemických sloučenin vzorce IV s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Jako příklady v této souvislosti je možno uvést enantiomemí formy kyseliny mandlové, vinné, Ο,Ο'-dibenzoylvinné, kafrové, chinové, glutamové, jablečné, kafr20 sulfonové, 3-bromkafrsulfonové, α-methoxy fenyl octové, a-methoxy-a-trifluormethylfenyloctové a 2-fenylpropionové. Alternativně mohou být enantiomemě čisté výchozí sloučeniny vzorce IV připraveny také asymetrickou syntézou.
Příprava sloučenin vzorce I, ve kterých skupiny Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 mají významy uvedené výše a jejich solí, může být prováděna například způsobem popisovaným podrobněji níže.
- 16CZ 300366 B6
Tento způsob zahrnuje cyklokondenzaci sloučenin vzorce 11
R13 kde Rl, R2, R3, R3l, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 mají významy uvedené výše, a popřípadě následné převedení získaných sloučenin vzorce I na jejich soli, nebo popřípadě následné převedení získaných solí sloučenin vzorce I na volné sloučeniny.
Získané sloučeniny vzorce I mohou být případně převedeny na další sloučeniny vzorce I derivatizací.
io Například ze sloučenin vzorce I, ve kterých
a) R12 a/nebo R13 a/nebo R20 znamenají esterovou skupinu, mohou být odpovídající kyseliny získány kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, nebo odpovídající amidy mohou být připraveny reakcí s vhodně substituovanými aminy;
b) Rl2 a/nebo R20 znamenají skupinu l-4C-aIkylkarbonyloxy, mohou být odpovídající hydroxy lové skupiny získány kyselou nebo alkalickou hydrolýzou;
c) jedna nebo více skupin R10, R12, Rl3 a R20 znamenají skupinu nitro, mohou být odpovída20 jící aminosloučeniny, které mohou být opět z části dále derivatizovány, získány selektivní katalytickou hydrogenaeí.
Způsoby uvedené v odstavcích a), b) a c) se vhodně provádějí analogicky se způsoby známými odborníkům v oboru.
Sloučeniny vzorce I mohou být navíc případně převedeny na své N-oxidy, například pomocí peroxidu vodíku v methanolu nebo pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové v dichlormethanu. Odborník v oboru na základě svých odborných znalostí snadno určí, které reakční podmínky jsou pro provedení N-oxidace zvláště vhodné.
Cyklokondenzace se provádí odborníkům v oboru známým způsobem, reakcí BischlerNapieralskiho (například jak se popisuje v J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4282), v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný, nebo s výhodou oxidochlorid fosforečný, ve vhodném inertním rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen, nebo v dalším inertním rozpouštědle jako je acetonitril, nebo bez dalšího rozpouštědla s použitím nadbytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.
- 17CZ 300366 B6
Sloučeniny vzorce II, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 mají významy uvedené výše, jsou dostupné zodpovídajících sloučenin vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají významy uvedené výše, reakcí sloučenin vzorce III,
kde R6 R13 a R20 mají významy uvedené výše a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom chloru. Například acylace nebo benzoylace se proved, podle popisu uvedeného v příkladech nebo v článku J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.
Sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce IV jsou bud známé samy o sobě nebo mohou být io připraveny známým způsobem.
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny například ze sloučenin vzorce V,
kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají významy uvedené výše, redukcí nitroskupiny.
Redukce se provádí způsobem známým odborníkům v oboru, například jak se popisuje v J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Redukce může být prováděna například katalytickou hydrogenaci, například v přítomnosti 20 Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. K rozpouštědlu může být popřípadě přidáno katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková. S výhodou se však redukce provádí použitím kovů jako je zinek nebo železo, s organickými kyselinami jako je kyselina octová, nebo minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají významy uvedené výše a R5 a R51 spolu tvoří další vazbu, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce V selektivní redukcí nitroskupiny způsobem známým odborníkům v oboru, například v přítomnosti Raneyova niklu v nižším alkoholu jako rozpouštědle, s použitím hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku.
Sloučeniny vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají významy uvedené výše a R5 a R51 jsou atomy vodíku, jsou buď známé nebo mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce V, ve kterých R5 a R51 spolu znamenají další vazbu. Reakce může být prováděna způsobem známým odborníkům v oboru, s výhodou hydrogenaci v přítomnosti katalyzátorů, jako je například paladium na aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808,
-18CZ 300366 B6
Sloučeniny vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu, jsou buď známé nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce VI, R2\^X^^NO2
R1 (VI) kde Rl a R2 mají výše uvedené významy, se sloučeninami vzorce VII, 5
R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VII), kde R3, R31 a R4 mají významy uvedené výše.
io Sloučeniny vzorce V, kde R5 a R51 spolu znamenají další vazbu a R3 a R31 spolu znamenají alkylenovou skupinu, mohou být získány například reakcí cyklických sloučenin vzorce VII, ve kterých R4 má významy uvedené výše a R3 a R31 spolu znamenají l-4C-alkylenovou skupinu [např. cyklohexa-1,3-dien, cyklohepta-l,3-dien nebo cyklookta-l,3-dien] se sloučeninami vzorce VI, kde Rl a R2 mají výše uvedené významy.
Cykloadice se v tomto případě provádí způsobem známým odborníkům v oboru podle Diels-Aldera, například jak je popsáno v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581, nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce V získané cykloadicí, ve kterých jsou fenylový kruh a skupina nitro ve vzájemné konfiguraci trans, mohou být převedeny způsobem známým odborníkům v oboru na odpovídající sloučeniny v konfiguraci cis, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorců VI a VII jsou buď známé nebo mohou být známým způsobem připraveny. Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny například způsobem známým odborníkům v oboru zodpovídajících sloučenin vzorce VIII, jak se popisuje například v J. Chem. Soc. 1951, 2524 nebo v J. Org. Chem. 1944, 9, 170 nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce VIII,
R2
R1
CHO (Vlil), kde Rl a R2 mají významy uvedené výše, jsou buď známé nebo mohou být připraveny způsobem známým odborníkům v oboru, například jak se popisuje v Ber. Dtsch. Chem. Ges, 1925, 58, 203.
Odborníkům v oboru je navíc známo, že jestliže je na výchozích sloučeninách nebo na meziproduktech přítomna celá řada reaktivních center, jedno nebo více těchto reaktivních center může být nezbytné blokovat, aby bylo možno zabezpečit specifický průběh reakce na požadovaném reakčním místě. Podrobný popis použití velkého počtu vyzkoušených ochranných skupin se uvádí například v publikaci T. W. Green, Protective Groups v Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1991.
Izolace a purifikace látek podle vynálezu se provádí způsobem, který je sám o sobě známý, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací výsledného zbytku z vhodného roz- 19CZ 300366 B6 pouštědla, nebo čištění běžnými metodami, jako je například chromatografie na koloně na vhodném nosiči.
Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například keton, jako 5 je aceton, methy lethy lketon, methylisobutylketon, ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, chlorovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo alifatický alkohol s nízkou molekulovou hmotností, jako je ethanol nebo isopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu nebo bázi, nebo ke kterému se požadovaná kyselina nebo báze potom přidá.
Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou, která adiční sůl nerozpouští, 10 nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, které mohou být zase převedeny na soli Tímto způsobem je možno převádět farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.
Následující příklady slouží pro ilustraci vynálezu, aniž by jej dále omezovaly. Podobně mohou 15 být připraveny další sloučeniny vzorce I, jejichž příprava není výslovně popsána, analogickým způsobem nebo způsobem známým odborníkům v oboru s použitím běžných metod.
Sloučeniny uvedené v příkladech a jejich soli představují výhodné provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-benzoyIfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydro-fenanthridin
7,1 g (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-benzoyl-benzamídu (sloučenina Al) bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu a 5,0 ml fosforylchloridu a mícháno přes noc při 80 °C.
Reakční směs se zakoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Po chromatografii na silikagelu s použitím směsi petrolether (nízkovroucí, teplota varu -40 °C)/ethylacetát/triethy lamin v poměru 6/3/1 a zakoncentrování frakcí produktu bylo získáno 5,3 g v názvu uvedené sloučeniny.
Empirický vzorec: C28H27NO3; molekulová hmotnost: 425,53
Elementární analýza x 0,08 H2O: vypočteno: C 78,77 H 6,41 N 3,28 nalezeno: C 78,55 H 6,64 N 3,50
Optická otáčivost: [a]20D = -70,6° (c = 0,2, ethanol)
S použitím dále popsaných výchozích sloučenin se postupem podle příkladu 1 získají následující sloučeniny:
2. (-)—cis-8,9-Dimethoxy~6—(4-acetofeny 1)-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C23H25NO3; molekulová hmotnost: 363,46
Elementární analýza: vypočteno: C 76,01 H 6,93 N 3,85 nalezeno: C 75,77 H 6,98 N 3,82
Optická otáčivost: [a]20D = -97,4° (c = 0,2, ethanol)
-20CZ 300366 B6
3, (-)-cis-8,9_Dimethoxy-6~(3-benzoylfenyl)-l ,2,3.4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H27NO3; molekulová hmotnost: 425,53
Elementární analýza x 0,15 H2O: vypočteno: C 78,54 H 6,43 N 3,27 nalezeno: C 78,39 H 6,58 N 3,40
Optická otáčivost: [a]20D = -96,8° (c = 0,2, ethanol)
4. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4~fenoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO3; molekulová hmotnost: 413,52; teplota tání 110 až 115 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 78,42 H 6,58 N 3,39 nalezeno: C 78,44 H 6,61 N 3,29
Optická otáčivost: [a]20D = -63° (c = 0,2, ethanol)
5. (-Hcis-8,9-Dimethoxy-6-(3-fenoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO3; molekulová hmotnost: 413,52
Elementární analýza x 0,23 H2O: vypočteno: C 77,64 H 6,63 N 3,35 nalezeno: C 77,77 H 6,71 N 3,22
Optická otáčivost: [a]20D = -46,4° (c = 0,2, ethanol)
6. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(fenylthio)fenyl]-l ,2,3.4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO2S; molekulová hmotnost: 429,59
Elementární analýza x 0,32 H2O: vypočteno: C 74,48 H 6,40 N 3,22 S 7,36 nalezeno: C 74,82 H 6,44 N 3,22 S 7,02
Optická otáčivost: [a]20D = -66° (c = 0,2, ethanol)
7. (~)~cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-benzyloxyfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H29NO3; molekulová hmotnost: 427,55; teplota tání 118 až 120 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 78,66 H 6,83 N 3,28 nalezeno: C 78,62 H 6,90 N 3,26
Optická otáčivost: [α]2θο = -79,2° (c = 0,2, ethanol)
8. (-)-c i S-8.9-D i methoxy-6-(3-fenethy loxy feny 1)-1,2,3,4,4a. 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H3iNO3; molekulová hmotnost: 441,58
Elementární analýza x 0,2 H2O: vypočteno: C 78,24 H 7,11 N 3,15 nalezeno: C 78,29 H 7,26 N 3,03
Optická otáčivost: [a]20D = -73,6° (c = 0,2, ethanol)
-21 CZ 300366 B6
9. (-)-cis-6-(3-CyklopentyloxyM-niethoxyfenyl)-8,9-dimethoxy-l, 2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H33NO4; molekulová hmotnost: 435,57
Elementární analýza x 0,2 H2O: vypočteno: C73,84 H 7,67 N 3,19 nalezeno: C 73,59 H 7,86 N 3,48
Optická otáčivost: [a]20D = -78,5° (c = 0,2, ethanol)
10. (-Fcis-6-(4-Benzyloxy-3-cyklopropylmethoxyfenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Obli exahydrofenanthrid in
Empirický vzorec: C32H35NO4; molekulová hmotnost: 497,64
Elementární analýza x 0,27 H2O, vypočteno: C 76,50 H 7,13 N 2,79 nalezeno: C 76,44 H 7,12 N 2,85
Optická otáčivost: [a]20D = -72,2° (c = 0,2, ethanol)
11. (+)-cis-6-(3-Benzyloxy-4-methoxyťenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a -1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H3iNO4; molekulová hmotnost: 457,57
Elementární analýza x 0,22 H2O: vypočteno: C 75,46 H 6,87 N 3,03 nalezeno: C 75,57 H 6,96 N 2,92
Optická otáčivost: [a]20D = +83,8 (c = 0,2, ethanol)
12. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyI]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexa hydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H3iNO4; molekulová hmotnost: 421,54
Elementární analýza: vypočteno: C 74,08 H 7,41 N 3,32 nalezeno: C 73,84 H 7,54 N 3,44
Optická otáčivost: [a]20D = -92,2° (c = 0,2, ethanol)
13. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methansulfonyloxyfeny1)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C22H25NO5S; molekulová hmotnost: 415,51
Elementární analýza x 0,35 H2O: vypočteno: C 62,63 H 6,14 N 3,32 nalezeno: C 62,97 H 6,26 N 3,14
Optická otáčivost: [a]20D = -82,6° (c = 0,2, ethanol)
14. (-}-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-[3-{p-toluensulfonyloxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H29NO5S; molekulová hmotnost: 491,61
-22CZ 300366 B6
Elementární analýza x 0,45 H2O: vypočteno: C 67,30 H 6,03 N 2,80 S 6,42 nalezeno: C 67,52 H 6,03 N 2,58 S 6,20
Optická otáčivost: [<x]2°d = -52,2° (c = 0,2, ethanol)
15. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3,4-bis(cyklopropyImethoxy)fenyl]-],2,3,4,4a,10b-hexahydro fenanthridin io Empirický vzorec: C29H35NO4; molekulová hmotnost: 461,61
Elementární analýza x 0,13 H2O: vypočteno: C 75,08 H 7,66 N 3,02 nalezeno: C 74,90 H 7,64 N 3,21
Optická otáčivost: [a]20D = -80° (c = 0,2 ethanol)
16. (—)—cis—8,9—Dimethoxy—6—[4—(piperidin—1—yl karbony l)fenyl]—l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H32N2O3; molekulová hmotnost: 432,57
Elementární analýza: vypočteno: C 75,95 H 7,53 N 6,09 nalezeno: C 75,80 H 7,55 N 5,79
Optická otáčivost: [a]20D = -57,6° (c = 0,2, ethanol)
17. (-}-cis-8,9-DimethoxyI-6“[3-(piperidin-l-ylkarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H32N2O3; molekulová hmotnost: 432,57, teplota tání 182 až 185 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 75,95 H 7,53 N 6,09 nalezeno: C 75,19 H 7,49 N 6,28
Optická otáčivost: [ct]20D = -83,6° (c = 0,2, ethanol)
18, (-}~cis-8,9-Dimethoxy-6-(4_methoxykarbonylmethylfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C24H27NO4; molekulová hmotnost: 393,49; teplota tání 124 až 125 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 73,26 H 6,92 N 3,56 nalezeno: C 73,34 H 6,94 N 3,55
Optická otáčivost: [α]20ο = -9Γ (c = 0,2, ethanol)
19. cis-6—(4-Chlormethy Ifeny I)-9-ethoxy-8-methoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C23H26CINO2; molekulová hmotnost: 383,92; teplota tání 151 až 153 °C
Elementární analýza x 0,25 H2O: vypočteno: C 71,09 H 6,88 N 3,60 Cl 9,12 nalezeno: C 71,63 H 6,87 N 3,50 Cl 8,57
-23CZ 300366 B6
20. (-)-cis-6-(4-Chlormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin Empirický vzorec: C22H24CINO2; molekulová hmotnost: 369,9
Rf = 0,6 (neutrální silikagel, toluen : dioxan = 2:1)
Optická otáčivost: [a]20D = -247,3° (c = 0,2, ethanol)
21. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(morfolin-4-ylmethyl)fenyI]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
3,0 g (-)-cis-6-(4-chlormethylfenyl)~8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a,-l Ob-hexahydrofenanthridinu (sloučenina 20) a 2,2 g uhličitanu draselného bylo suspendováno ve 150 ml dimethylformamidu, smíseno s 1,1 g morfolinu a mícháno při 50 C 3 hod. Suspenze se smísí s vodou a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší s použitím síranu sodného a zakoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi petrolether (nízkovroucí, teplota varu -40 °C)/ethylacetát/triethylamin v poměru 6/3/1.
Empirický vzorec: C26H32N2O3; molekulová hmotnost: 420,56
Elementární analýza x 0,4 H2O: vypočteno: C 73,00 H 7,73 N 6,55 nalezeno: C 73,25 H 7,69 N 6,22
Optická otáčivost: [a]20D ” -73,5° (c = 0,2, ethanol)
22. (-)~cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)feny]]-l ,2,3,4,4a,l Ob-hexahydrofenanthridin
Tato sloučenina byla připravena analogicky se způsobem popsaným v příkladu 21, přičemž se vycházelo také z (+)-cis-6-(4-chlormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu (sloučenina 20).
Empirický vzorec: C27H35N3O2; molekulová hmotnost: 433,60 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1,1-1,95 1.10* (m, 7H), 2,02-2,2 1.10^(m, IH), 2,15 1.10* (s, 3H), 2,2-2,55 1.10^011,8^,2,57-2,78 1.10“6 (m, IH), 3,45-3,59 1.10 * (m, 1H),3,52 1.10-4 (s, 2H), 3,6 I.106 (s, 3H), 3,84 1.10“6(s, 3H), 6,72 1.10^(s, IH), 6,98 1.106(s, IH), 7,35-7,54 1.10-4 (m, 4H)
Optická otáčivost: [a]20D = -66° (c = 0,2, ethanol)
23. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(3-methylbutyryl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro45 fenanthridin
Empirický vzorec: C26H3lNO3; molekulová hmotnost: 405,54; teplota tání 114 až 117 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 77,01 H 7,71 N 3,45 nalezeno: C 76,90 H 7,81 N 3,41
Optická otáčivost: [ct]20D = -84,8° (c = 0,2, ethanol)
-24CZ 300366 B6
24. (-)-cis-8,9~Dimethoxy-6-[4-cyklopropylmethylkarbonylfenyI]-l ,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H29NO3; molekulová hmotnost: 403,53; teplota tání 93 až 98 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 77,39 H 7,24 N 3,47 nalezeno: C 76,99 H 7,22 N 3,34
Optická otáčivost: [α]2θη = -76,3° (c = 0,2, ethanol)
25. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-6-(4~benzoylfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin Empirický vzorec: C29H29NO3; molekulová hmotnost: 439,56
15 Elementární analýza: vypočteno: C 79,24 H 6,65 N 3,19 nalezeno: C 78,94 H 6,62 N 3,19
Optická otáčivost: [a]20D = -50° (c = 0,2, ethanol)
26. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4-methoxybenzoyl)fenyl]“l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H29NO4; molekulová hmotnost: 455,56
25 Elementární analýza: vypočteno: C 76,46 H 6,42 N 3,07 nalezeno: C 76,33 H 6,55 N 2,97
Optická otáčivost: [a]20D = -61,7° (c = 0,2, ethanol)
27. (-)—cis-8,9-Dimethoxy-ó-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridín
Empirický vzorec: C28H26CINO3; molekulová hmotnost: 459,98 35 Elementární analýza x 0,18 toluen: vypočteno: C 73,82 H 5,82 N 2,93 Cl 7,41
Optická otáčivost: nalezeno: 073,91 H 5,89 N 2,80 Cl 7,17 [a]20D = -67,6° (c = 0,2, ethanol)
28. (-}-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-3-chlorbenzoyI)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H26CINO3; molekulová hmotnost 459,98; teplota tání 180 až 183,5 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 73,11 H 5,70 N 3,04 Cl 7,71
45 Optická otáčivost: nalezeno: C 72,93 H 5,76 N 2,91 Cl 7,84 [oí]°d = -14,3° (c = 0,2, ethanol)
29. (-)-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4-nÍtrobenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan50 thridin
Empirický vzorec: C28H26N2O5; molekulová hmotnost: 470,53 Elementární analýza x 0,28 H2O: vypočteno: C 70,68 H 5,63 N 5,89
-25CZ 300366 B6
Optická otáčivost:
nalezeno: C 70,79 H 5,85 N 5,77 [a]MD = -65,1 ° (c = 0,2, ethanol)
30. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4—(3-methoxybenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan thridin
Empirický vzorec: C29H29NO4; molekulová hmotnost 455,56; teplota tání 146 až 148 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 76,46 H 6,42 N,3,07 nalezeno: C 76,53 H 6,42 N 3,00
Optická otáčivost: [a]20D = -2,4° (c = 0,1, ethanol)
31. (—)—cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4~kyanobenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan thridin
Empirický vzorec: C29H26N2O3; molekulová hmotnost: 450,54 20 Optická otáčivost: [a]20D = -56° (c = 0,2, ethanol)
32. (-)—c i s-8,9-D i methoxy—6-[4-(pyridyl^4-karbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan thridin
Empirický vzorec: C27H26N2O3; molekulová hmotnost: 426,52
Elementární analýza x 0,3 H2O: vypočteno: C 75,08 H 6,21 N 6,49 nalezeno: C 75,25 H 6,32 N 6,42
Optická otáčivost: [a]20D = -72,9° (c = 0,2, ethanol)
33. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6~[3-(fenylsulfonyl)fenyI]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO4S; molekulová hmotnost: 461,58; teplota tání 164 až 166 °C
Elementární analýza x 0,15 H2O: vypočteno: C 69,89 H 5,92 N 3,02 S 6,91 nalezeno: C 69,75 H 5,90 N 3,22 S 6,68
Optická otáčivost: [a]20D = -106,3 (c = 0,2, ethanol)
34. (-)—cis-8,9—D i methoxy-6-[4-( feny Isulfony l)fenyl]-l, 2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO4S; molekulová hmotnost: 461,58; teplota tání 177 až 182 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 70,26 H 5,89 N 3,03 S 6,96 nalezeno: C 70,23 H 5,95 N 2,89 S 6,79
Optická otáčivost: [a]20D = -91,5°(c = 0,2, ethanol)
35. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-cyklopropylmethoxyfenyl)-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C25H29NO3; molekulová hmotnost: 391,51; teplota tání 54 až 61 °C
-26CZ 300366 B6
Elementární analýza: vypočteno: C 76,70 H 7,47 N 3,58 nalezeno: C 76,67 H 7,61 N 3,56
Optická otáčivost: [a]20D = -80° (c = 0,2, ethanol)
36. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin io Empirický vzorec: C28H29NO4; molekulová hmotnost: 443,55
Elementární analýza: vypočteno: C 75,82 H 6,59 N 3,16 nalezeno: C 75,76 H 6,79 N 3,25
Optická otáčivost: [a]20D = -41,3° (c = 0,2, ethanol)
37. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-pyrÍdÍn^l—yloxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H26N2O3; molekulová hmotnost: 414,51
Elementární analýza x 0,4 H2O: vypočteno: C 74,05 H 6,41 N 6,64 nalezeno: C 74,25 H 6,36 N 6,42
Optická otáčivost: [a]20D = -35,2° (c = 0,2, ethanol)
38. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-cyklopropylmethoxy-^-ethoxyfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H33NO4; molekulová hmotnost: 435,57
Elementární analýza: vypočteno: C 74,45 H 7,64 N 3,22 nalezeno: C 74,29 H 7,67 N 3,14
Optická otáčivost: [a]20D = -87,8° (c = 0,2, ethanol)
39. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-6-(3-cyklopropylmethoxy-4-ethoxyfenyl]-l ,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H35NO4; molekulová hmotnost: 449,60; teplota tání 102 až 105 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 74,80 H 7,85 N 3,12 nalezeno: C 74,82 H 7,87 N 3,05
Optická otáčivost: [a]20D = -58,7° (c = 0,2, ethanol)
40. (-)-cis-9~Ethoxy-8-methoxy-6-[3,4-bis(cyklopropylmethoxy)fenyl]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexa hydrofenanthridin
Empirický vzorec: C30H37NO4; molekulová hmotnost: 475,63
Elementární analýza: vypočteno: C 75,76 H 7,84 N 2,94 nalezeno: C 75,66 H 7,90 N 3,01
Optická otáčivost: [a]20D = 754,9° (c = 0,2, ethanol)
-27CZ 300366 B6
41. (-)-CÍS-8,9-Dimethoxy-6-[3,5-bis(cykIopropylmethoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H35NO4; molekulová hmotnost: 461,61
Elementární analýza x 0,17 H2O: vypočteno: C 74,96 H 7,67 N 3,01 nalezeno: C 74,99 H 7,63 N 2,97
Optická otáčivost: [a]°D = -65,9° (c = 0,2, ethanol)
42. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-l ,2,3,4,4a,· 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H29F2NO4; molekulová hmotnost: 457,52
Elementární analýza: vypočteno: C 68,26 H 6,39 N 3,06 F 8,30 nalezeno: C 68,27 H 6,45 N 3,11 F 8,25
Optická otáčivost: [α]2°ο = -91,3° (c - 0,2, ethanol)
43. (—)—cis—8,9—Dimethoxy—6—[3—(2—methoxyethoxy)—4—methoxyfenyl]—1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C25H31NO5; molekulová hmotnost: 425,53
Elementární analýza: vypočteno: C 70,57 H 7,34 N 3,29 nalezeno: C 70,35 H 7,44 N 3,25
Optická otáčivost: [a]20D = -82,9° (c = 0,2, ethanol)
44. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[(3-cyklobutoxy-^-methoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H3iN04; molekulová hmotnost: 421,54
Elementární analýza x 0,17 H2O: vypočteno: C 73,55 H 7,44 N 3,30 nalezeno.: C 73,36 H 7,65 N 3,40
Optická otáčivost: [a]20D = -77,6° (c = 0,2, ethanol)
45. (-)-cis-8,9-DÍmethoxy-6~[(3-cyklopropylmethoxy-4—acetamido)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Obhexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H32N2O4; molekulová hmotnost: 448,57
Elementární analýza: vypočteno: C 70,60 H 7,29 N 6,10 nalezeno: C 70,80 H 7,35 N 5,88
Optická otáčivost: [a]20D = -80° (c = 0,2, ethanol)
46. (-)-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-[(4-methoxy-3-pyrrolidin-l-yl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H32N2O3; molekulová hmotnost: 420,56
-28CZ 300366 B6
Elementární analýza x 0,23 H2O: vypočteno: C 73,51 H 7,71 N 6,59 nalezeno: C 73,75 H 7,71 N 6,35
Optická otáčivost: [a]20D ~ -89,5° (c = 0,2, ethanol)
47, (-)-cis-8,9-DÍmethoxy-6-[4-methoxy-3-(2-oxopynOlidin-l-yl)fenyI]-l,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthrid i n io Empirický vzorec: C26H30N2O4; molekulová hmotnost: 434,54; teplota tání 147 až 152 °C
Elementární analýza x 0,39 H2O: vypočteno: C 70,71 H 7,03 N 6,34 nalezeno: C 70,82 H 7,00 N 6,23
Optická otáčivost: [a]20D = -61,6° (c = 0,2, ethanol)
48. (-)—cis-8,9-Dimethoxy—6-{[3-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)-4—methoxy]fenyl}-l,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydrofenanthridin
2,5 g (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[(3-amino-4-methoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu a 680 mg anhydridů kyseliny jantarové bylo zahříváno 14 hod v zařízení pro zachytávání vody. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl ehromatografován na silikagelu se směsí rozpouštědel to luen/dioxan/triethy lamin v poměru 10/1/1. Po odpaření frakcí obsahujících produkt bylo získáno 0,28 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 168 až 177 °C.
Empirický vzorec: C26H28N2O5; molekulová hmotnost: 448,52
Elementární analýza: vypočteno: C 69,63 H 6,29 N 6,25 nalezeno: C 69,29 H6,28 N 6,17
Optická otáčivost: [a]20D = -58,5° (c = 0,2, ethanol)
49. (-)-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-(3-acetylfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C23H25NO3; molekulová hmotnost: 363,46; teplota tání 112,5 až 114 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 76,01 H 6,93 N 3,85 nalezeno: C 75,62 H 6,90 N 3,83
Optická otáčivost: [a]20D = -168,7° (c = 0,2, ethanol)
50. (-)-cís-8,9-Dimethoxy-6-[4-propionylfenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C24H27NO3; molekulová hmotnost: 377,49 45
Elementární analýza x 0,24 H2O: vypočteno: C 75,50 H 7,25 N 3,67 nalezeno: C 75,52 H 7,34 N 3,55
Optická otáčivost: [ct]20D = -71,3° (c = 0,2, ethanol)
Výchozí sloučeniny
-29CZ 300366 B6
A1. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]^l-benzoyIbenzamid
4,0 g (-)-cis—1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu (sloučenina B4) se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a 10,0 ml triethylaminu. Po kapkách se přidá roztok 4,9 g benzofenon4-karbonylchloridu ve 100 ml methylenchloridu při teplotě místnosti a směs se extrahuje za míchání přes noc vždy 50 ml vody, 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se usuší s použitím síranu sodného a zakoncentruje. Získá se 7,78 g v názvu uvedené sloučeniny jako krystalizujícího oleje. Teplota tání 119 až 122,5 °C.
Optická otáčivost: [aj°D - -151,7° (c = 0,2, ethanol)
Z dále uvedených výchozích sloučenin se způsobem popsaným v příkladu Al získají následující sloučeniny:
A2. (~)~cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-acetobenzamÍd teplota tání 129 až 137 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -180,4° (c = 0,2, ethanol)
A3. (~)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-benzoylbenzamid olej
Optická otáčivost: [a]2% - -162,9° (c = 0,2, ethanol)
A4. (-)—cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—4—fenoxybenzamid teplota tání 116 až 119,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = —151,7° (c = 0,2, ethanol)
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]~3-fenoxybenzamid olej
Optická otáčivost: [a]20D = -97,1 ° (c = 0,2, ethanol)
A6. (~)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylthiobenzamid teplota tání 157,5 až 159,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -120,5° (c = 0,2, ethanol)
-30CZ 300366 B6
A7. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-benzyloxybenzamid teplota tání 131 až 133 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -108,8° (c = 0,2, ethanol)
A8. (-)—cis-N-[2-(3,4—Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(2-fenylethyloxy)benzamid io tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -100,9° (c = 0,2, ethanol)
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexy 1]—(3-cyklopentyloxy^l—methoxy)benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -117,3° (c = 0,2, ethanol)
A10. (-)—cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—(3—cyklopropylmethoxy-4-benzyloxy)benzamid teplota tání 72,5 až 75,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -118° (c = 0,2, ethanol)
Al 1. (-)—cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—(3-benzyloxy—4—methoxy)benzamid teplota tání 129,5 až 132 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -108° (c = 0,2, ethanol)
A12. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-{3~cyklopropylmethoxy-4-methoxy)benzamid olej
Optická otáčivost: [a]20D = -133,2° (c = 0,2, ethanol)
A13. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-methansulfonyloxybenzamid teplota tání 155 až 158 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -97,7° (c = 0,2, ethanol)
A14. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfeny1)cyklohexyl]-3-(p-toluensu1fonyloxy)benzamid tuhnoucí olej
-31 CZ 300366 B6
Optická otáčivost: [a]20D = -60° (c = 0,2, ethanol)
A15. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-(3,4-biscyklopropylmethoxy)benzamid teplota tání 90 až 98 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -119,1° (c = 0,2, ethanol)
A16. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(4-piperidinylkarbonyI)benzamid tuhnoucí olej 15
Optická otáčivost: [a]20D = -128,3° (c = 0,2, ethanol)
A17. (-)-c i s-N-[2-(3,4-Dimethoxy feny l)cyklohexyl]-4-(3-pt per id iny Ikarbony l)benzam i d olej
Optická otáčivost: [a]20D = -88,6° (c ~ 0,2, ethanol)
A18. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexylj—4-methoxykarbonylmethylbenzamid teplota tání 88 až 98 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -116,2° (c = 0,2, ethanol)
A19, c i s-N-[2-(3-Ethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-chlormethyl benzamid teplota tání 220 až 228 °C
A20. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)eyklohexyl]-4—chlormethylbenzainid 40 teplota tání 94 až 97 °C
Optická otáčivost: [<x]2°d= -150,2° (c = 0,2, ethanol)
A21. (-)—cis-6—(4-Chlormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Srv. Příklad 20.
A22. (-)-cis-6-(4-ChIormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Srv. Příklad 20.
-32CZ 300366 B6
A23. (-)-cis-N-[2-{3,4—Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]^4-(3-methylbutyryl)benzamid teplota tání 118 až 120 °C
Optická otáčivost: [a]2°o ~ -168,2° (c = 0,2, ethanol)
A24. (-)—c i s^t—(2-Cyk lopropyl methyl karbony l)-N-[2-(3,4-dimethoxy fenyl )cyklohexyl] benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = 151,4° (c = 0,2, ethanol)
A25. (-)—cis-N-2-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]—4-benzoylbenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -151 ° (c = 0,2, ethanol)
A26. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—4-(4-methoxybenzoyl)benzamid 25 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -152,2° (c = 0,2, ethanol)
A27. (-)-cis-4-[4-Chlorbenzoyl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 143 až 147,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -173,3° (c = 0,2, ethanol)
A28. (-)~cis-4-[3-Chlorbenzoyl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfeny1)cyklohexyl]benzamid tuhnoucí olej 40
Optická otáčivost: [a]20D = -146,8° (c = 0,2, ethanol)
A29. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl)-4-[4-nitrobenzoyI]benzamid 45 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [α]2θ0 = -147,6° (c = 0,2, ethanol)
A30. (-)—ci$-N-[2—(3,4-Dimethoxyťenyl)cyklohexylJ—4-[3-methoxybenzoyl]benzamid tuhnoucí olej
-33CZ 300366 B6
Optická otáčivost: [aj20D = -140,9° (c = 0,2, ethanol)
A31. (-)-cis-4—[4-K.yanobenzoyl]-N-[2-(3,4-dÍmethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [ct]20D = -143,3° (c = 0,2, ethanol)
A32. (-)-cis-N-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]^íl-pyridin-4-yl-karbonyl)benzamid teplota tání 109 až 117 °C
Optická otáčivost: [cí]2°d = -193,7° (c = 0,2, ethanol)
A33. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylsulfbnylbenzamid 20 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -48,8° (c - 0,2, ethanol)
A34. (-)-cis-N-[2-{3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-fenyl sul fony lbenzamid
Optická otáčivost: [a]20D = -134,l°(c = 0,2, ethanol)
A35, (-)-cis-3—Cyk.lopropylmethoxy-N-[2—(3,4—dimethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 84,5 až 96 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -95,5° (c = 0,2, ethanol)
A36. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(4—methoxyfenoxy)benzamid tuhnoucí olej 40
Optická otáčivost: [α]20ο = -110,9° (c = 0,2, ethanol)
A37. (-}-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexy1]-3-pyridin-4-yIoxy)benzamid teplota tání 173 až 176 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -110,7° (c = 0,2, ethanol)
A38. (—)—cis—3—Cyklopropylmethoxy-N-[2—(3,4—dimethoxyfenyl)eyklohexyl] -4-ethoxybenz amid teplota tání 99 až 101 °C
-34CZ 300366 B6
Optická otáčivost: [a]20D = -140,5° (c = 0,2, ethanol)
A39. (-)-cis-3-Cyklopropylmethoxy^-ethoxy-N-[-2-(3-ethoxy^l—methoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 98 až 100 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -119,5° (c = 0,2, ethanol)
A40. (-)-cis-3,4-Bis(cyklopropylmethoxy)-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 91 až 98 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -107,l°(c = 0,2, ethanol)
A41. (-)-cis-3,5-Bis(cyklopropylmethoxy)-N-[2~(3,4—dimethoxyfenyl)cyklohexyljbenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -71,6° (c - 0,2, ethanol)
A42. (-)-cis-3-Cyklopropylmethoxy-4—difluormethoxy-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl] benzamid teplota tání 90 až 91 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -92,5° (c = 0,2, ethanol)
A43. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4—methoxy-3-(2-methoxyethoxy)benzamid
Optická otáčivost: [a]20D = -130,2° (c = 0,2, ethanol)
A44. (-)-cis—3—Cyklobutoxy-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cykIohexyl]~4-methoxybenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -135,3° (c = 0,2, ethanol)
A45. (-)-cis-4-Acetamido-3-cyklopropylmethoxy-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -153,3° (c = 0,2, ethanol)
35CZ 300366 B6
A46. (-)-cis-N-[2-(3.4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]M-methoxy-3-pyrrolidÍn-l-ylbenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -125,1 ° (c = 0,2, ethanol)
A47. (-)-cis-N-[2-(3,4-DimethoxyfenyI)cyklohexyl]^-methoxy-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)io benzamid
Optická otáčivost: [a]20D = -113,5° (c = 0,2, ethanol)
A48. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[(3-amino-4-methoxy)fenyl]—1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Připravený z (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4methoxy-3-nitrobenzamidu [Optická otáčivost [ct]20D = -119,1° (c = 0,2, ethanol)], způsobem popsaným pro sloučeninu 1,
Empirický vzorec: C22H24N2O5; Molekulová hmotnost: 396,45
Elementární analýza: vypočteno: C 66,65 H 6,10 N 7,07 nalezeno: C 67,06 H 6,21 N 6,77
Optická otáčivost: [a]20D = -137,5° (c = 0,2, ethanol)
A49. (-)-cis-3-Acetyl-N-[2-(3,4-d imethoxy feny l)cyklohexy 1] benzamid 30 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -127,1° (c = 0,2, ethanol)
A50. (—)-cís-N—[2—(3,4—Dimethoxy fenyl )cyklohexyl]—4—propionyl benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -160° (c = 0,2, ethanol)
Β1. (±)—cis—2—Ethoxy—1 —methoxy—4—(2—aminocyklohexyl)benzen
40,0 g (±)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyk1ohex-4-eny1)benzenu (sloučenina Cl) se 45 rozpustí v 1000 ml ethanolu a 500 ml tetrahydrofuranu, smísí s 10 g Raneyova niklu a hydrogenuje v autoklávu 4 dny při tlaku vodíku 100 bar (10 MPa). Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 35,9 g v názvu uvedené sloučeniny jako tuhnoucího oleje.
B2. (-)-cis-l-Methoxy-2-ethoxy—4-(2-aminocyklohexyl)benzen
65,0 g (±)-cis-l-methoxy-2-ethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 100,0 g kyseliny (+)-O,O'-dibenzoylvinné se rozpustí v 900 ml dioxanu a 900 ml methyl i sobutylketonu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje odsátím, promyje za míchání
-36CZ 300366 B6
500 ml acetonu a 1000 ml ethylacetátu, znovu odfiltruje odsátím a suší. Produkt se smísí se 600 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší s použitím síranu sodného a koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 15,3 g sloučeniny jako bleděžlutého oleje.
Optická otáčivost: [a]20D = -47,5° (c = 0,2, ethanol).
B3. (±)—cis-1,2-D i methoxy—4-(2-aminocyklohexyI)benzen
125 g (+)—cis— 1,2-d i methoxy—4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu a 120 g práškového nebo granulovaného zinku se suspenduje v 1300 ml ethanolu. Pomalu se přikape 220 ml kyseliny octové při zahřívání k varu. Sraženina se odfiltruje odsátím a promyje ethanolem, a filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se převede do kyseliny chlorovodíkové a extrahuje toluenem. Vodná fáze se zalkalizuje použitím 50% roztoku hydroxidu sodného, sraženina se odfiltruje odsátím a filtrát se extrahuje toluenem. Organická fáze se suší s použitím síranu sodného a zakoncentruje. Získá se 98 g v názvu uvedené sloučeniny jako krystalizujícího oleje.
Alternativní postup:
8,5 g (±)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2_nitrocyklohexyl)benzenu se rozpustí ve 400 ml methanolu a při teplotě místnosti se po částech smísí se 7 ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu v průběhu 8 hod. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje, filtrát se zakoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi toluen/ethy lacetát/triethylamin = 4/2/0,5. V názvu uvedená sloučenina se získá jako olej.
B4. (-)—cis-1,2-D imethoxy-^4-(2-am inocy klohexy l)benzen
12,0 g (±)—cis—1,2—dimethoxy—4—(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g kyseliny (—)-mandlové se rozpustí ve 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje odsátím, suší, smísí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší s použitím síranu sodného a zakoncentruje za sníženého tlaku. Získají se 4,8 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 80 až 81,5 °C.
Specifická otáčivost: [α]2% ~ -58,5 °C (c = 1, ethanol).
C1. (±)—cis-2-Ethoxy-1 -methoxy-4-(2-nitrocyklohex—íl—enyl)benzen
89,25 g (±)-trans-2-ethoxy-l-methoxy-4—(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného se rozpustí v 500 ml absolutního ethanolu. Potom se po kapkách přidá roztok 23,5 ml koncentrované kyseliny sírové ve 120 ml absolutního ethanolu tak, že vnitřní teplota nepřekročí -2 °C, Po 1 hod míchání se ke směsi přidají 4 1 ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší. Teplota tání 66 až 67 °C.
C2. (±)-cis-l ,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex—4—enyl)benzen
10,0 g (±)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Po kapkách se přidává
17,5 ml roztoku koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu tak, že vnitřní teplota nepřekročí 4 °C. Po 1 hod míchání se ke směsi přidá 1 1 ledové vody, sraženina se odfiltruje odsátím,
-37CZ 300366 B6 promyje vodou a suší, a surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Získá se 8,6 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 82,5 až 84 °C.
C3. (±)-cÍs-l,2-DÍmethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
8,4 g (±}_cis-l ,2-dimethoxy-4-(2-mtrocyklohex^l·-enyl)benzenu se rozpustí ve 450 ml methanolu, smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuje, po přidání 500 mg 10% Pd/C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zakoncentruje. Teplota tání: 84 až 86,5 °C.
Dl. (±)-trans-2-Ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex^-enyl)benzen
110 g 3-ethoxy-2-methoxy-<o-nitrostyrenu (sloučenina El) a 360 mg hydrochinonu se suspen15 duje ve 360 ml absolutního toluenu a smísí se 180 ml kapalného 1,3-butadienu při -70 °C. Směs se míchá při 160 až 180 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Produkt se promyje ethanolem, zfiltruje odsátím a suší. Teplota tání: 130 až 131 °C.
D2. (±)-trans-l ,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
50,0 g 3,4-dimethoxy-úiwiitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu se suspenduje ve 200 ml absolutního toluenu a smísí se při teplotě -70 °C s 55,0 g (1,02 mol) kapalného 1,3-butadienu. Směs se míchá při 160 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Určitá část rozpouštědla se odstraní na rotační odparce a získaná sraženina se odfiltruje odsátím a rekrystalizuje v ethanolu. Teplota tání: 113,5 až 115,5 °C.
El. 3-Ethoxy-2-methoxy-co-nitrostyren
236 g 3-ethoxy-2-methoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitromethanu se zahřívá na 100 °C 4 hod v 655 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se přidá 5 1 ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší. Teplota tání Í32 až 133 °C.
E2. 3,4-Dimethoxy-<o-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu se zahřívá k varu 3 až 4 hod v 1,0 1 ledové kyseliny octové. Po ochlazení v ledové lázni se sraženina odfiltruje odsátím, propláchne ledovou kyselinou octovou a petroletherem a suší. Teplota tání: 140 až 141 °C. Výtěžek: 179,0 g.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, takže jsou průmyslově využitelné. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) (konkrétně typu 4), jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčiva (například pro léčení obstrukcí dýchacích cest v důsledku jejich dilatačního působení, ale také jejich působením na zvyšování rychlosti nebo hloubky dýchání) a pro eliminaci erektilní dysfunkce v důsledku jejich vazodilatačního působení, ale na druhé straně zvláště pro léčení poruch, zvláště zánětlivé povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, centrálního nervového systému, žaludku, očí a kloubů, které jsou podmíněny mediátory jako je histamin, PAF (faktor aktivující destičky), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama-interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF) nebo kyslíkaté radikály a proteá-38CZ 300366 B6 zy. Sloučeniny podle vynálezu se zde vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysokou biologickou dostupností), velkou terapeutickou šíří a nepřítomností významných vedlejších účinků.
V důsledku vlastností inh i bujících PDE mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v humánním a veterinárním lékařství, kde mohou být například použity pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různých původů (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emfyzém, COPD); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako je například psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrheický ekzém, lichen simplex, spálení sluncem, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulámí a plošné pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea a jiná proliferativní, zánětlivá a alergická kožní onemocnění; poruchy založené na nadměrném uvolňování TNF a leukotrienů, například poruchy artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylytida, osteoartritida a další artritické stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), reakce hostitele na štěp, reakce odmítání transplantátů, symptomy šoku (septický šok, endotoxinový šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a generálizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických a/nebo chronických, nesprávných imunologických reakcích v oblasti horních dýchacích cest (hrtan, nos) a v přilehlých oblastech (paranazální dutiny, oči), jako je například alergická rýma/zánět dutin, chronická rýma/zánět dutin, alergický zánět spojivek a nosní polypy; ale také poruchy srdce, které mohou být léčeny inhibitory PDE, jako je například srdeční nedostatečnost, nebo poruchy léčitelné tkáňově-relaxačním působením inhibitorů PDE, jako je například erek25 ti lni dysfunkce nebo ledvinové koliky a uretry spojené s ledvinovými kameny. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu použity pro léčení diabetes insipidus a onemocnění souvisejících s porušeným mozkovým metabolismem, jako je například mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova demence), multiinfarktní demence nebo alternativně poruchy CNS, jako jsou například deprese nebo arteriosklerotická demence.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců včetně člověka trpících některých z výše uvedených onemocnění. Tento způsob zahrnuje podávání nemocnému savci terapeuticky účinného a farmako logicky tolerovatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení savců včetně člověka trpících některým z výše uvedených onemocnění. Použití zahrnuje podávám nemocnému savci terapeuticky účinného a farmakologicky přijatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Předkládaný vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.
Stejně tak se vynález týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků používaných pro léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je komerční výrobek obsahující sekundární balení pro zákazníky, primární balení obsahující farmaceutický prostředek (například ampule nebo blisterový obal) a popřípadě vložený leták, přičemž farmaceutický prostředek má antagonistické účinky na fosfodiesterázy cyklických nukleotidů typu 4 (PDE4) a vede k zeslabení příznaků onemocnění souvisejících s fosfodiesterázami cyklických nukleotidů typu 4, a vhodnosti farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení onemocnění souvisejících s fosfodiesterázami cyklických nukleotidů typu 4, a tyto vlastnosti jsou uvedeny na sekundárním balení a/nebo příbalovém letáku
-39CZ 300366 B6 komerčního produktu, a farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu. Sekundární balení, primární balení obsahující farmaceutický prostředek a příbalový leták jinak vyhovují standardním požadavkům v oboru farmaceutických prostředků tohoto typu.
Farmaceutické prostředky se připravují způsoby, které jsou samy o sobě známy, a které jsou odborníkům v oboru běžné. Jako farmaceutické prostředky se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) používají buď jako takové, nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné sloučeniny je s výhodou mezi 0,1 a 95 % hmotnostními.
Odborník v oboru může snadno na základě odborných zkušeností určit, které pomocné látky jsou pro požadované farmaceutické prostředky vhodné. Navíc k rozpouštědlům, látkám umožňujícím tvorbu gelů, základům mastí a jiným pomocným látkám účinné sloučeniny je možno používat například antioxidanty, dispergační látky, emulgátory, ochranné látky, solubilizační látky nebo látky napomáhající pronikání do tkání.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalačně. Pro tento účel se buď podávají přímo ve formě prášku (s výhodou v mikronizované formě) nebo nebulizací roztoků nebo suspenzí s jejich obsahem. V souvislosti s těmito prostředky a formami podávání je možno nalézt informace a podrobnosti například v evropském patentu ΕΡ0 163 965.
Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu používají zvláště ve formě prostředků vhodných pro místní podávání. Pro výrobu farmaceutických prostředků se sloučeniny podle vynálezu (= účinné sloučeniny) s výhodou míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají za poskytnutí vhodných farmaceutických prostředků. Takové vhodné farmaceutické formulace, které je možno uvést, jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují způsoby, které jsou samy o sobě známé. Dávkování účinných sloučenin probíhá s použitím dávek stejného řádu, jako je běžné u inhibitorů PDE. Tak například formy pro místní podávání (jako jsou například masti) pro léčení dermatóz obsahují účinné sloučeniny v koncentraci například 0,1 až 99 % hmotnostních. Dávka pro inhalační podávání je běžně mezi 0,1 a 3 mg na den. Běžná dávka v případě systémového léčení (p.o. nebo i.v.) je mezi 0,03 a 3 mg na kilogram za den.
Biologické testy
Při výzkumu inhibice PDE4 na buněčné úrovni má zvláštní důležitost aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést produkci superoxidu neutrofilními granulocyty indukovanou FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin), která může být měřena jako chemiluminiscence zesílená luminolem [McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. V „Immunology Series“, 1992, 57, 47 - 76; red. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne, New York-Basle-Hong Kong)].
Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci zánětlivých mediátorů na zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytech, T-lymfocytech, monocytech a makrofázích, jsou látky inhibující PDE4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zvláště vyjádřen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení hladiny cyklického AMP a tím k inhibiei aktivace buňky, Inhibice PDE4 látkami podle vynálezu je tedy centrálním ukazatelem potlačení zánětlivých procesů (Glembycz M. A., Couid isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041 - 2051; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors:
-40CZ 300366 B6 new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512 - 523; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. V „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkhauser Verlag Basle 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions a levels of CAMP a Ca; Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol 1991, 344, 682 -690; Tenor H. a Schudt C., Analysis of PDE isoenzyme profíles in cells a tissues by pharmacological methods. V „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21 - 40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996; Hatzelmann A. a další, Enzymatic a functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. V „Phosphodiesterase Inhibitors“, 147 - 160. „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996).
io
Inhibiee aktivity PDE4 Metody
Test na aktivitu byl prováděn způsobem autorů Bauer a Schwabe, který byl upraven pro mikrotitrační destičky (Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193 - 198). Reakce PDE zde probíhá v prvním kroku. Ve druhém kroku se získaný 5-nukleotid štěpí 5'-nukIeotidázou hadího jedu Crotalus atrox na nenabitý nukleosid. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbývajícího nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují přímo do minilahviček, do kterých se potom přidají 2 ml scintilační kapaliny pro počítání s použitím 2 ml 30mM formiátu amonného (pH 6,0).
Hodnoty inhibiee stanovené pro sloučeniny podle vynálezu [(inhibiční koncentrace jako -log IC50 (mol/1)] vyplývají z následující tabulky A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům z příkladů.
-41 CZ 300366 B6
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE4
Sloučenina -log IC50
1 7,82
2 7,27
3 8,64
4 7,52
5 8,54
7 8,40
3 8,41
9 7,79
10 8,09
11 8,03
12 7,80
13 8,33
14 8,44
15 7,89
16 8,02
17 8,13
18 7,49
19 8,59
21 7,35
22 7,27
23 7,5
24 7,48
25 8,87
26 7,46
27 7,3
28 7,61
29 7,28
30 7,94
-42CZ 300366 B6
Tabulka A - pokračování
Sloučenina -log IC5o
31 7,8
32 7,45
33 8,23
34 7,89
35 7,43
36 8,78
37 7,92
38 7,47
39 8,87
40 8,65
41 8,03
42 7,43
44 7,58
45 8,04
46 7,16
47 7,33
48 7,67
49 7,17
50 7,98

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Fenylfenanthridinová sloučenina vzorce I, (I), ve kterém
    Rl je methoxy,
    -43CZ 300366 B6
    R2 je methoxy,
    R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atomy vodíku,
    R6 je 3-cyklopropylmethoxy,
    R13 je atom vodíku a
    R20 je 4-cyklopropyImethoxy, io a soli, N-oxid a soli N-oxidu této sloučeniny, stejně jako jejich solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která má stejnou absolutní konfiguraci v polohách 4a a 10b jako sloučenina (-)-cis—1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen, která má optickou otáčivost [a]20D = -58,5° (c = 1, ethanol), která může být použita jako výchozí látka.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[3,4-bis(cyklopropylmethoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,l Ob-hexahydrofenanthridin a soli této sloučeniny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[3,4-bis(cyklopropyImethoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1,2, 3 nebo 4 pro použití při léčení onemocnění.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4 spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
  7. 7. Použití sloučenin podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4 pro výrobu farmaceutických pro30 středků pro léčení onemocnění dýchacích cest.
    Konec dokumentu
CZ20012248A 1999-01-15 2000-01-12 Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití CZ300366B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100694 1999-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012248A3 CZ20012248A3 (cs) 2001-09-12
CZ300366B6 true CZ300366B6 (cs) 2009-05-06

Family

ID=8237351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012248A CZ300366B6 (cs) 1999-01-15 2000-01-12 Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6476025B1 (cs)
EP (2) EP1650193A3 (cs)
JP (1) JP4653314B2 (cs)
KR (1) KR100720906B1 (cs)
CN (1) CN1152864C (cs)
AT (1) ATE312081T1 (cs)
AU (1) AU774868B2 (cs)
BG (1) BG65126B1 (cs)
BR (1) BR0007527B1 (cs)
CA (1) CA2359440C (cs)
CY (1) CY1106436T1 (cs)
CZ (1) CZ300366B6 (cs)
DE (1) DE60024581T2 (cs)
DK (1) DK1147089T3 (cs)
EA (1) EA003780B1 (cs)
EE (1) EE05105B1 (cs)
ES (1) ES2254132T3 (cs)
HK (1) HK1040997B (cs)
HR (1) HRP20010578A2 (cs)
HU (1) HU227624B1 (cs)
ID (1) ID29070A (cs)
IL (2) IL144026A0 (cs)
NO (1) NO320182B1 (cs)
NZ (1) NZ512872A (cs)
PL (1) PL205670B1 (cs)
RS (1) RS50297B (cs)
SI (1) SI1147089T1 (cs)
SK (1) SK286946B6 (cs)
TR (2) TR200101938T2 (cs)
UA (1) UA69436C2 (cs)
WO (1) WO2000042020A1 (cs)
ZA (1) ZA200104864B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
AU2003253408A1 (en) * 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Novel phenanthridines
DE60310576T2 (de) 2002-08-29 2007-10-31 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer
WO2004019945A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
JP2007500686A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規の６−フェニルフェナントリジン
WO2005012252A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenantridines
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP4728259B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
AU2005219576B2 (en) 2004-03-03 2011-06-30 Takeda Gmbh Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
WO2005084104A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
BRPI0508471A8 (pt) * 2004-03-10 2019-01-15 Altana Pharma Ag compostos de hidróxi-6-fenilfenantidinas substituídas por difluoroetóxi, composição farmacêutica e uso para a produção dos mesmos
US20080161339A1 (en) * 2004-03-10 2008-07-03 Altana Pharma Ag Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors
US20070185149A1 (en) * 2004-03-10 2007-08-09 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors
AU2005281703B2 (en) 2004-09-08 2011-11-17 Takeda Gmbh Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
KR101352687B1 (ko) 2005-03-02 2014-02-17 다케다 게엠베하 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의신규한 염
AU2006222060B2 (en) 2005-03-08 2011-09-01 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
EA200701813A1 (ru) * 2005-03-09 2008-06-30 Никомед Гмбх Новые амидозамещенные 6-фенилфенантридины
MX2010003155A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
DK2794565T3 (da) 2011-12-21 2017-11-13 Novira Therapeutics Inc Antivirale midler mod hepatitis b
JOP20130256B1 (ar) 2012-08-28 2021-08-17 Janssenٍ Sciences Ireland Uc مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
DK2981536T3 (en) 2013-04-03 2017-09-25 Janssen Sciences Ireland Uc N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SI2997019T1 (sl) 2013-05-17 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc, Derivati sulfamoiliofenamida in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B
ES2670571T3 (es) 2013-07-25 2018-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
EP3060547B1 (en) 2013-10-23 2017-10-11 Janssen Sciences Ireland UC Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JP6553059B2 (ja) 2014-02-05 2019-07-31 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法
US11078193B2 (en) 2014-02-06 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN113795486A (zh) 2019-05-06 2021-12-14 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035854A1 (de) * 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
CZ289340B6 (cs) * 1996-01-31 2002-01-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ293725B6 (cs) * 1997-07-25 2004-07-14 Altana Pharma Ag Tetrazolové deriváty
CZ296064B6 (cs) * 1997-07-25 2006-01-11 Altana Pharma Ag 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) * 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
ES2195189T3 (es) * 1996-11-11 2003-12-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas como agentes terapeuticos bronquiales.
JP2001514640A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のテトラゾール
US6384047B1 (en) 1997-06-03 2002-05-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
DE60019894T2 (de) * 1999-01-15 2006-01-12 Altana Pharma Ag Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
AU2107700A (en) * 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
CA2359416A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ289340B6 (cs) * 1996-01-31 2002-01-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
WO1997035854A1 (de) * 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
CZ293725B6 (cs) * 1997-07-25 2004-07-14 Altana Pharma Ag Tetrazolové deriváty
CZ296064B6 (cs) * 1997-07-25 2006-01-11 Altana Pharma Ag 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek

Also Published As

Publication number Publication date
HK1040997B (zh) 2006-07-14
AU774868B2 (en) 2004-07-08
EA200100731A1 (ru) 2002-02-28
EP1147089B1 (en) 2005-12-07
NZ512872A (en) 2003-07-25
SK286946B6 (sk) 2009-08-06
RS50297B (sr) 2009-09-08
CA2359440A1 (en) 2000-07-20
KR20010086164A (ko) 2001-09-08
JP2002534508A (ja) 2002-10-15
DE60024581T2 (de) 2006-08-10
CN1152864C (zh) 2004-06-09
YU48701A (sh) 2004-05-12
ZA200104864B (en) 2003-04-15
BG65126B1 (bg) 2007-03-30
EP1650193A2 (en) 2006-04-26
PL348925A1 (en) 2002-06-17
HRP20010578A2 (en) 2002-08-31
CA2359440C (en) 2009-04-14
DE60024581D1 (de) 2006-01-12
NO320182B1 (no) 2005-11-07
SK9802001A3 (en) 2001-12-03
JP4653314B2 (ja) 2011-03-16
WO2000042020A1 (en) 2000-07-20
TR200501553T2 (tr) 2005-06-21
BR0007527A (pt) 2001-12-04
ES2254132T3 (es) 2006-06-16
EP1147089A1 (en) 2001-10-24
KR100720906B1 (ko) 2007-05-25
SI1147089T1 (sl) 2006-04-30
NO20013341L (no) 2001-09-17
IL144026A (en) 2007-05-15
EP1650193A3 (en) 2006-10-04
HUP0105001A2 (hu) 2002-04-29
HK1040997A1 (en) 2002-06-28
TR200101938T2 (tr) 2001-12-21
CZ20012248A3 (cs) 2001-09-12
NO20013341D0 (no) 2001-07-05
EE05105B1 (et) 2008-12-15
CN1336919A (zh) 2002-02-20
EA003780B1 (ru) 2003-08-28
IL144026A0 (en) 2002-04-21
BR0007527B1 (pt) 2011-12-27
ATE312081T1 (de) 2005-12-15
PL205670B1 (pl) 2010-05-31
ID29070A (id) 2001-07-26
AU2289600A (en) 2000-08-01
EE200100350A (et) 2002-10-15
BG105561A (en) 2001-12-29
DK1147089T3 (da) 2006-04-10
HUP0105001A3 (en) 2002-10-28
US6476025B1 (en) 2002-11-05
HU227624B1 (en) 2011-09-28
UA69436C2 (uk) 2004-09-15
CY1106436T1 (el) 2011-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300366B6 (cs) Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití
AU756349B2 (en) Substituted 6-phenylphenanthridines
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
US6410551B1 (en) Tetrazole derivatives
CA2495597A1 (en) Novel phenanthridines
US6534518B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
AU757198B2 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2556086A1 (en) Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
US6538005B2 (en) Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity
US6630483B2 (en) Phenanthridine-N-oxides
MXPA01007146A (en) Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160112