CZ300366B6 - Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití - Google Patents
Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300366B6 CZ300366B6 CZ20012248A CZ20012248A CZ300366B6 CZ 300366 B6 CZ300366 B6 CZ 300366B6 CZ 20012248 A CZ20012248 A CZ 20012248A CZ 20012248 A CZ20012248 A CZ 20012248A CZ 300366 B6 CZ300366 B6 CZ 300366B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cis
- phenyl
- ethanol
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 Phenylphenanthridine compound Chemical class 0.000 title claims description 188
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 336
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 100
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZFNQXLNGHNYKNW-URXFXBBRSA-N (4as,10bs)-6-[3,4-bis(cyclopropylmethoxy)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1OCC2CC2)=CC=C1OCC1CC1 ZFNQXLNGHNYKNW-URXFXBBRSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 54
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 46
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 26
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 19
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 16
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- DWNFOBAJQCRXLJ-LPHOPBHVSA-N (4as,10bs)-6-[4-(chloromethyl)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=C(CCl)C=C1 DWNFOBAJQCRXLJ-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 4
- XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 6-phenylphenanthridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N (1s,2s)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CCCC2)N)=C1 WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,2s)-2-nitrocyclohexyl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CCCC1 CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FVZFPSTZUVPBRE-DNQXCXABSA-N 4-benzoyl-n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 FVZFPSTZUVPBRE-DNQXCXABSA-N 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUCVREXKEGAVJF-QWHCGFSZSA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- CQATXYLMUKBBDE-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1-ethoxy-6-methoxy-6-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical compound C(C)OC=1C(C(C=C)C=CC1)([N+](=O)[O-])OC CQATXYLMUKBBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- WIBCYBBHYPEOOF-UGKGYDQZSA-N (4as,10bs)-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)C=C1OC1CCCC1 WIBCYBBHYPEOOF-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- UBGUSBZGIBUCLG-DHLKQENFSA-N (4as,10bs)-6-[3,4-bis(cyclopropylmethoxy)phenyl]-9-ethoxy-8-methoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OCC)=C1C(C=C1OCC2CC2)=CC=C1OCC1CC1 UBGUSBZGIBUCLG-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NNASUODQBLPQQC-OZXSUGGESA-N (4as,10bs)-6-[3,5-bis(cyclopropylmethoxy)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C(OCC1CC1)C=1)=CC=1OCC1CC1 NNASUODQBLPQQC-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- VKHSZPMOXXVRTD-URXFXBBRSA-N (4as,10bs)-6-[3-(benzenesulfonyl)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VKHSZPMOXXVRTD-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- AAXUZBFFKUZUNS-PXNSSMCTSA-N (4as,10bs)-6-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 AAXUZBFFKUZUNS-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- PGNUPVXDHVGXEY-UGKGYDQZSA-N (4as,10bs)-6-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-ethoxyphenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound CCOC1=CC=C(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)C=C1OCC1CC1 PGNUPVXDHVGXEY-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- QGQPDENSVICJPK-RXVVDRJESA-N (4as,10bs)-6-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)C=C1OCC1CC1 QGQPDENSVICJPK-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- JBKHDVWPWDCGJB-UGKGYDQZSA-N (4as,10bs)-6-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1CC1 JBKHDVWPWDCGJB-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- FVAVJKMIYIHRBB-URXFXBBRSA-N (4as,10bs)-6-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FVAVJKMIYIHRBB-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- PQVVWLKYUPPHJK-URXFXBBRSA-N (4as,10bs)-8,9-dimethoxy-6-(3-phenylsulfanylphenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=1)=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 PQVVWLKYUPPHJK-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- POUQJDDZMAHOHV-URXFXBBRSA-N (4as,10bs)-8,9-dimethoxy-6-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 POUQJDDZMAHOHV-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- XTGZKAJBZNYWER-DHLKQENFSA-N (4as,10bs)-8,9-dimethoxy-6-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)=C1 XTGZKAJBZNYWER-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QKNPSLFDPDMKGE-URXFXBBRSA-N (4as,10bs)-8,9-dimethoxy-6-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 QKNPSLFDPDMKGE-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- WBJKBKJKCCHWIR-PXNSSMCTSA-N (4as,10bs)-8,9-dimethoxy-6-[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)=C1 WBJKBKJKCCHWIR-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OPXQOTUWFKHYCC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydrophenanthridine Chemical compound C1=CC=CC2=CNC(CCCC3)C3=C21 OPXQOTUWFKHYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOZOQNLIABXJQ-PXNSSMCTSA-N 1-[3-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]ethanone Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 ABOZOQNLIABXJQ-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- DTYMUMZNVMZZSD-UGKGYDQZSA-N 1-[4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]-2-cyclopropylethanone Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)CC1CC1 DTYMUMZNVMZZSD-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- JWEGPYROWQFYFH-PXNSSMCTSA-N 1-[4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=N[C@@H]2[C@H]1CCCC2 JWEGPYROWQFYFH-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,4-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C([N+]([O-])=O)=C1OC NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FHFXFJOVEPRUPB-DNQXCXABSA-N 3-(benzenesulfonyl)-n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 FHFXFJOVEPRUPB-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- FBEORSZXSGWPHK-FGZHOGPDSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C=C1OCC1CC1 FBEORSZXSGWPHK-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFUTNDLXUQHJT-NHCUHLMSSA-N 3-cyclobutyloxy-n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=C(OC3CCC3)C(OC)=CC=2)CCCC1 ZAFUTNDLXUQHJT-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- RFFOODCKJPANTP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1OC RFFOODCKJPANTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJXPEWJSFMTQH-DNQXCXABSA-N 4-(benzenesulfonyl)-n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 VXJXPEWJSFMTQH-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- UXBKDQPBPNAGDZ-REWPJTCUSA-N 4-[[4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]methyl]morpholine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 UXBKDQPBPNAGDZ-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JTKIQRJYVVHKRH-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-2-ylphenanthridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 JTKIQRJYVVHKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- FZDZKLXZZHEBSL-DHLKQENFSA-N [3-[(4aS,10bS)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=1)=CC=CC=1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZDZKLXZZHEBSL-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- LEHNIUMJPLEKLH-LPHOPBHVSA-N [3-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl] methanesulfonate Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=CC(OS(C)(=O)=O)=C1 LEHNIUMJPLEKLH-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- IQMPXCWPLKIDFM-URXFXBBRSA-N [3-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 IQMPXCWPLKIDFM-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- RJRASRBSQRXJKL-RTBURBONSA-N [3-[[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]phenyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=C(OS(C)(=O)=O)C=CC=2)CCCC1 RJRASRBSQRXJKL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- OLBWEBVUNPWDHU-URXFXBBRSA-N [4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OLBWEBVUNPWDHU-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- RIROSQIOHPJZAD-DHLKQENFSA-N [4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@@H]3CCCC[C@@H]3N=2)C=C1 RIROSQIOHPJZAD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- FFDSXMWUQGJKFO-URXFXBBRSA-N [4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FFDSXMWUQGJKFO-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- UCDTUAZXJZNDCX-DHLKQENFSA-N [4-[(4as,10bs)-9-ethoxy-8-methoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OCC)=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UCDTUAZXJZNDCX-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWFZXAWLBTFHV-PXNSSMCTSA-N methyl 2-[4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=N[C@@H]2[C@H]1CCCC2 CTWFZXAWLBTFHV-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- PVIHZJUNMFDIFE-WOJBJXKFSA-N methyl 2-[4-[[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCC1 PVIHZJUNMFDIFE-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZLFXCRQDYTYGKF-DNQXCXABSA-N n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-3-phenoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)CCCC1 ZLFXCRQDYTYGKF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- QAXYENWVVHXDEF-JWQCQUIFSA-N n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)CCCC1 QAXYENWVVHXDEF-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- WSXZKVMMLFQJRT-IAGOWNOFSA-N n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxy-3-nitrobenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=C(C(OC)=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 WSXZKVMMLFQJRT-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- GJPVGULQQFWZRW-DNQXCXABSA-N n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCCC1 GJPVGULQQFWZRW-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- HBLUDLSFZDGCBA-WOJBJXKFSA-N n-[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-propanoylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCC1 HBLUDLSFZDGCBA-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Sloucenina vzorce I, její použití pro lécení onemocnení, zvlášte dýchacích cest, a farmaceutický prostredek s jejím obsahem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového derivátu 6-fenylfenanthridinu, který se používá ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Syntézu 6-fenylfenanthridinů popisují Chem. Ber. 1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4283 a J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805. Mezinárodní přihlášky WO 97/28131 a WO 97/35854 popisují 6-fenyl- a 6-pyridylfenanthridiny jako inhibitory PDE4.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové 6-fenylfenanthridiny popisované podrobněji dále se liší od dosud 20 známých 6-fenylfenanthridinů rozdílným rozložením substituentů na 6-fenylovém kruhu a mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Popis se tedy týká sloučenin vzorce I,
kde
Rl je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C—cykloalkylmethoxy nebo skupina l-4C-alkoxy, kteráje úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4 C-alkoxy, kteráje úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, nebo ve kterém
Rl a R2 společně znamenají skupinu l-2C-alkylendioxy,
R3 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R31 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo ve kterém
R3 a R31 znamenají společně l-4C-alkylenovou skupinu,
-1CZ 300366 B6
R4 je atom vodíku nebo l-4C-afkyI,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterém io R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)r-aryl, O-S(O)2-R11, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl-2-on, pyrrolidin-l-yl-2,5-dion, piperidin- 1-yl, piperidin-l-yl-2-on nebo piperidin-l-yl-2,6-dion, kde
R7 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkyI methyl, 1-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, aryl nebo fenyl-14C-alkyl,
R8 je atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, trifluormethyl, difluormethyl, trichlormethyl nebo fenyl,
R9 je l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 25 1-piperazinyl, 4-methyIpiperazinyl, 4-morfolinyl nebo aryl,
R10 je hydroxy, halogen, kyano, karboxy, l-4C-alkoxy, fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo di-WC-alkyl-aminokarbonyl, N(R15)R16 nebo WC-alkylkarbony lamino, a
Rl 1 je 1 alkyl, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino nebo aryl, aiyl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12je hydroxy, halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l-4C-alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, l^4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkyl-karbonylamino, l^lC-alkylkarbonyloxy nebo aminokarbonyl,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, l^tC-alkyl, trifluormethyl,
MC-aIkoxy, skupina l^tC-aIkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, fenyl, fenyl-l^tC-alkyl, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku, Í^IC-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cyklo-alkylmethyl,
R15 je atom vodíku, l^lC-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cyklo-alkylmethyl,
R16 je atom vodíku, 1—4C-alkyl, 3-7C—cykloalkyl, 3~7C-cvkloalky 1-methyl nebo aryl, nebo kde
R15 a R16 spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou obě navázány, znamenají radikál 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-l-yl, 1-hexahydroazepinyl nebo
4-morfolinyl,
-2CZ 300366 B6
R17 je atom vodíku, WC-alkyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl,
R18je l-4C-alkyl, l-4C-alky Ikarbony 1, 3-7C-cykIoalkylkarbonyl, 3-7C- cykloalkylmethylkarbonyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl, a
R19je 1-tC-aIkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, l-4C-a!kyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, skupina l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy, ío 3-7C—cykloalkylmethoxy, CH2-RIO, karboxy, WC-alkoxy karbony 1, WC-a Iky 1 karbony 1oxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo aminokarbonyl, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Skupina I-4C-alkyl znamená alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl a s výhodou skupiny ethyl a methyl.
Skupina MC-alkoxy znamená radikály, které navíc k atomu kyslíku obsahují alkylovou skupinu 20 s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, isopropoxy a s výhodou skupiny ethoxy a methoxy.
Skupina 3-7C-cykloalkoxy znamená skupiny cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, 25 cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, přičemž z těchto skupin jsou výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
Skupina 3-7C-cykloaIkylmethoxy znamená skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, přičemž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako skupiny l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituované atomy fluoru, je možno uvést například skupiny 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy a s výhodou difluormethoxy.
„Převážně“ znamená v tomto smyslu, že více než polovina atomů vodíku je nahrazena atomy fluoru.
Skupina l-2C-alkylendioxy znamená například skupiny methylendioxy [-O-CH2-O-j a ethylendioxy [-O-CH2-CH2-O-].
Jestliže skupiny R3 a R31 znamenají společně l-4C-alkylen, polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I jsou vzájemně spojeny 1—4C-alkylenovým můstkem, přičemž l-4C-alkylen znamená alky lenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny methylen pCH2-], ethylen [-CH2-CH2-], trimethylen [-CH2-CH245 CH2], 1,2-dimethyIethylen [-CH(CH3>-42H(CH3)-] a isopropyliden [-C(CH3)2-].
Jestliže znamenají skupiny R5 a R51 společně další vazbu, atomy uhlíku v polohách 2a3 ve sloučeninách vzorce I jsou vzájemně spojeny dvojnou vazbou.
Halogen ve významu vynálezu znamená brom, chlor nebo fluor.
Skupina 3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, přičemž výhodné jsou skupiny cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
-3CZ 300366 B6
Skupina 3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový radikál, který je substituovaný jednou nebo více skupinami 3-7C-cykloalkyl, uvedenými výše. Jako výhodné je možno uvést ze skupin
3- 5 C-cykloalkyl methyl skupiny cy klopropyl methyl, cyklobutyl methyl a cyklopentylmethyl.
Skupina l-4C-alkoxy-l-4C-alkyI znamená některou z výše uvedených l-4C-alkylových skupin, která je substituována jednou zvýše uvedených skupin 1-4C-alkoxy. Jako příklady je možno uvést skupiny methoxymethyl, methoxyethyl a isopropoxyethyk
Skupina fenyl-1—4C-alkyl znamená některou z výše uvedených skupin 1—4C-alkyl substituovalo ných skupinou fenyl. Jako příklady je možno uvést skupiny fenethyl a benzyl.
Skupina l-4C-alkyl karbonyl znamená skupinu, která navíc ke karbonylové skupině obsahuje jednu nebo více z výše uvedených l-4C-alkylových skupin. Jako příklad je možno uvést skupinu acetyl.
Skupina 3-7C-cykloalkylkarbonyl znamená skupinu, která navíc ke karbonylové skupině obsahuje jednu z 3-7C-cykloalkylových skupin uvedených výše. Jako příklad je možno uvést skupinu cyklopentylkarbonyl.
Skupina 3-7C-cykloalkylmethylkarbonyl znamená skupinu, která navíc ke karbonylové skupině obsahuje jednu nebo více skupin 3-7C-cykloalkylmethyl uvedených výše. Jako příklad může být uvedena skupina cyklopropylmethylkarbonyl.
Skupina l-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovou skupinu, na kterou je navázána jedna nebo více z výše uvedených skupin l-4C-alkoxy. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl [CH3O-C(O)-] a ethoxykarbonyl [CH3-CH2O-C(OH·
Skupina l-4C-alkylkarbonyloxy znamená skupinu karbonyloxy, na kterou je navázána jedna nebo více z výše uvedených skupin l-4C-alkyl. Jako příklad je možno uvést skupinu acetoxy [CH3C(O)-O-].
Navíc ke karbonylové skupině obsahují mono- nebo di-1^4C-alkyIaminokarbonylové skupiny jednu nebo více z výše uvedených skupin mono- nebo di-l-4C-alkylamino. Jako příklady je možno uvést skupiny Ν-methyl-, N, N-dimethyl- Ν-ethyl-, N-propyl-, Ν,Ν-diethyl- a N-iso35 propylaminokarbonyl.
Navíc k atomu dusíku obsahují skupiny mono- nebo di-l-4C-alkylamino jednu nebo více z výše uvedených skupin 1-4C-alkyl. Skupina di-l-4C-alkylamino je výhodná a zvláště výhodné jsou zejména skupiny dimethyl-, diethyl- nebo diisopropylamino.
Jako skupinu 1—4C-alkylkarbonylamino je možno uvést například skupiny proplonylamino [C3H7C(O)NH-] a acetylamino [CH3C(O)NH-].
Příklady fenylových skupin substituovaných skupinami R6, R13 a R20, které je možno uvést, jsou 3-fenoxyfenyI, 4—fenoxyfenyl, 3-benzyloxyfenyl, 4-benzy loxy fenyl, 3-fenethoxyfenyl,
4- fenethoxyfenyl, 3-benzylox>M—methoxy fenyl, 4-benzy Ioxy-3-methoxyfenyl, 3-benzyIoxy5- methoxyfenyl, 4-benzyloxy-3-cyklopropylmethoxyfenyl, 3-cyklopentyloxyfenyl, 4—cyklopentyloxyfenyl, 4-cyklohexyloxyfenyl, 3-cyklohexyloxyfenyl, 3-cyklopropyImethoxyfenyl, 4-cyklopropyl-methoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy-4—methoxy fenyl, 3-cyklopropyl50 methoxy-4-difluormethoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy-4~ethoxyfenyl, 4-cyklopropyltnethoxy-3-methoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy-5-methoxyfenyl, bis-3,4-cyklopropylmethoxyfenyl, bis-3,5-cyklopropyl-methoxyfenyl, 3,4-dicyklopentyloxyfenyl, 3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl, 4—cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl, 3-cy klopropyl methoxy—4cyklopentyloxyfenyl, 3-cyklopentyloxy-5-methoxyfenyl, 4— cyklopropylmethoxy-3-cyklo55 pentyloxyfenyl, 3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl, 4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl, 4-(4-hydroxy-4CZ 300366 B6 fenoxy )fenyl, 3-methoxyethoxy^t-methoxyfenyl, 3-cyklopropylmethoxy—4-acetylaminofenyl, 4-merkaptofenyl, 4-ethylthiofenyl, 2-methylthíofenyl, 4—methyithiofenyl, 4-trifluormethylthiofenyl, 4—methylthio-3-nitrofenyl, 4- fenylthiofenyl, 3-fenylthiofenyl, 2-methoxy-4-methylthiofenyl, 4-[(4-chlorfenyl)thio]-3-nitrofenyl, 3-methylsuI fony loxy fenyl, 4-methylsuIfonyIoxyfenyl, 3-(p~toluensulfonyloxy)fenyl, 4-(p-toluen-sulfonyloxy)fenyl, 4—[(4-fl uorfeny I)sul fony Ioxy] feny 1, 3-[(4-fl uorfenyl)~s u lfony loxy ]-4-n itrofeny 1, 3-[(4-ch lorfeny 1 )su 1 fony loxy]-4—n itrofenyl, 4-[(4-chlorfenyl)sulfonyloxy]fenyl, 4-[(4-bromfenyl)sulfonyloxy]fenyl, 4-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl, 4-(4-karboxybenzoyl)fenyl, 4-(2-karboxybenzoyl)fenyl, 4-(2-brombenzoyl)fenyl, 4-{3-brombenzoyl)fenyl, 4-(3-methoxybenzoyl)fenyl, 4-(4-methoxybenzoyl)fenyl, 2benzoylfenyl, 3-benzoylfenyl, 4-benzoyIfeny 1, 4-(4-chlorbenzoyl)fenyl, 4-(3-chlorbenzoyl)fenyl, 4-(4-kyanobenzoyl)fenyl, 4-(4-nitrobenzoyl)fenyl, 4-(4-methylbenzoyl)fenyl, 3acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 4- ethylkarbonylfenyl, 4-isobutylkarbonylfenyl, 4-cyklopropylmethylkarbonylfenyl, 3,4—diacetyl fenyl, 3,5-diacetylfenyl, 5-acetyl-2-hydroxyfenyl, 3(piperidin-1 -yl karbony I)fenyl, 4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl, 4-methoxy karbony Imethylfenyl, 4-(morfolin-4-ylmethyl)- fenyl, 4-(4_methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl, 3-dimethylsulfamoyl-oxyfenyl, 4—dimethylsulfamoyíoxyfenyl, 3-chlor-4-dimethyl-sulfamoyloxyfenyl, 3methylsulfonyloxy-4-nitrofenyl, 4-chlormethylfenyl, 3-chlormethyIfeny 1, 3-(fenylsulfonyl)fenyl, 4-(fenyl-sul fonyl )fenyl, 3-{4-methoxyfenoxy)fenyl, 3-(pyridin-4-yloxy)fenyI, 4— (pyridin-4-yloxy)fenyl, 3-pyrrolidinyM-methoxy fenyl, 3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)fenyl a 3(pyrrolidin-2,5-dion-]-yl)fenyl.
Možné soli sloučenin vzorce 1 jsou - v závislosti na substituci - veškeré adiční soli s kyselinami nebo veškeré soli s bázemi. Zvláště je zde možno uvést farmakologicky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, které se běžně používají ve farmacii. Vhodné soli jsou na druhé straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční solí s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-gl úkonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž je možné při přípravě solí používat kyseliny - v závislosti na tom, jestli jsou jedno- nebo vícesytné a v závislosti na tom, jaký druh solí se požaduje - v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v jiných poměrech.
Na druhé straně jsou vhodné také soli s bázemi. Příklady solí s bázemi, které mohou být uvedeny, jsou soli s alkalickými kovy (lithium, sodík, draslík) nebo soli s vápníkem, hliníkem, hořčíkem, titanem, amoniakem, megluminem nebo guanidinem, přičemž i zde se báze při přípravě solí používají v ekvimolárním kvantitativním poměru, nebo v odlišných poměrech.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které mohou být získány na počátku, například jako produkty způsobu výroby sloučenin podle popisu v průmyslovém měřítku, se převádějí na farmaceuticky přijatelné soli způsoby známými odborníkům v oboru.
Jak je odborníkům v oboru známo, sloučeniny podle popisu a jejich soli, jestliže se izolují například v krystalické formě, mohou obsahovat různá množství rozpouštědel. Popis proto také zahrnuje všechny sol váty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I, a také všechny sol váty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I,
Jedno provedení (provedení a) podle popisu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5 C-cykloalkyl methoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
-5CZ 300366 B6
R2 je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku, R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku nebo l-2C-alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, SO2-aryl, O-S(O)2-R11, pyrrolidin- 1-yl, pyrrolidinl-yl-2-on nebo pyrrolidin-l-yI-2,5-dion, kde
R7 je 3-7C-cykIoalkyl, 3-7C-cykIoaIkylmethyl, l-4C-alkoxy-WC-alkyl, aryl nebo fenyl-120 4C-alkyl,
R8 je atom vodíku, l-4C-atkyl, acetyl, fenylkarbonyl, trifluormethy 1 nebo fenyl,
R9 je 1—4C—alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyImethyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 425 methylpiperazinyl, 4-morfolinyl nebo aryl,
RlOje halogen, karboxy, l-4C-alkoxy, fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo di—1 -4C-alkylaminokarbony 1, N(R15)R16 nebo l-4C-alky!karbonylamino, a
Rl 1 je l-4C-alkyl, mono- nebo di-1-4C-alkylamino nebo aryl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l^lC-alkyl, trifl uormethy 1 nebo l^C-alkoxy,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, l-4C-alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, skupina l^lC-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, fenyl, fenyl-l^lC-alkyl, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R1 5)R16 nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
Rl5 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R16 je atom vodíku, 1 -4C-alky 1 nebo aryl, nebo kde
R15 a R16, spolu a včetně s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu 50 1—piperidyl, 1-piperazinyl, l-methylpiperazin-4-yl nebo 4-morfolinyl,
R17 je atom vodíku, l^JC-alkyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl,
R18je 1-4C-alkyl, l-4C-aIkylkarbonyl, 3-7C-cykloalkylkarbonyl, 3-7C- cykloalky Imethy 155 karbonyl, S(O)2-R19 nebo S(O2)-aryl, a
-6CZ 300366 B6
R19je l-4C-alkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, l-4C-alkyl, trifluormethyl, 1-4C-alkoxy, 5 skupina l~4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy,
3-7C-cykloal kyl methoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo l~4C-alkylkarbonyloxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zdůrazněny mohou být sloučeniny vzorce I podle provedení a, ve kterých io
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenyl, 0-S(O)2-Rll, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl-2-on nebo pyrroIidin-l-yl-2,5-dion, kde
R7 je 3-5C-cykloalkyl, 3-5 C-cykloal kyl methyl, l-2C-alkoxy-l-2C-a!kyl, aryl nebo fenyl-12C-alkyl,
R8 je fenyl,
R9 je 1-4C-alkyl, 3-5C-cykloalkylmethyl, 1—piperidinyl nebo aryl,
R10 je halogen, l-4C-alkoxykarbonyl nebo N(R15)R16, a
Rl 1 je methyl nebo 4-methylfenyl, aiyl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde R12 je l-4C-a!kyl, l-4C-alkoxy, halogen, nitro nebo kyano,
Rl 5 je l-4C-alkyl, a
Rl 6 je 1—4C-alkyl, nebo kde
Rl5 a R16, spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou obě navázány, znamenají skupinu 40 1—piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-methy l-piperazin-4-yl nebo 4-morfo li nyl, a kde buď
R13je atom vodíku, 1—4C-alkoxy, skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná 45 atomy fluoru, nebo l-4C-alkyl-karbonylamino a
R20 je atom vodíku, nebo
Rl3 je atom vodíku a
R20 je 3-SC-cykloalkoxy nebo 3-5C-cykloalkylmethoxy, a soli, N-oxidy 55 a soli N-oxidů těchto sloučenin.
-7CZ 300366 B6
Zvláště mohou být zdůrazněny sloučeniny vzorce l podle provedení a, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je I-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku, io R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-RIO, S(O)2-fenyl, O-S(O)2-R11, pyrrolidin-1—yl nebo pyrrolidin-l-yl-2-on, kde
R7 je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, 2-methoxyethyI, fenyl, 4-methoxyfenyI, benzyl, fenethyl nebo pyridyl,
R8 je fenyl,
R9 je methyl, ethyl, isobutyl, cyklopropylmethyl, 1-piperidinyl nebo aryl,
R10 je methoxy karbony 1, morfol in-4-yl nebo 1 -methy lpiperazin-4-yl, a
Rl 1 je methyl nebo 4-methylfenyl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je methoxy, halogen, nitro nebo kyano, a ve kterých buď
R13 je atom vodíku, methoxy, ethoxy, difluormethoxy nebo acetylamíno a
R20 je atom vodíku, nebo
R13 je atom vodíku a R20 je cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Další provedení (provedení b) podle popisu tvoří sloučeniny vzorce I, ve kterých
Rl je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykIoalkoxy, 3-7C-cyklo-alkylmethoxy, nebo skupina 45 l^tC-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, nebo ve kterých
Rl a R2 spolu znamenají skupinu l-2C-alkylendioxy,
R3 je atom vodíku nebo l^tC-alkyl,
-8CZ 300366 B6
R31 je atom vodíku I -WC-alky 1, nebo ve kterých
R3 a R31 spolu znamenají skupinu l-4C-alkylen,
R4 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 je atom vodíku, io
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 nebo O-S(O)2-R11, kde
R7 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkylmethyl, aryl nebo fenyl- WC-alkyl,
R8 je atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, trifluormethyl, difluormethyl, trichlormethyl nebo fenyl,
R9 je 1—4C—alkyl, l-pyrrolidinyl, 1-piperidiny 1, 1-piperaziny 1, 4-methy lpi perazinyl, 4-morfo25 linyl nebo aryl,
R10 je hydroxy, halogen, kyano, karboxy, l^tC-alkoxy, fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, N(R15)R16 nebo l-4C-alkylkarbonylamino, a
Rl 1 je l-4C-a!kyl, amino, mono-nebo di-l^lC-alkylamino nebo aryl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12je hydroxy, halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l^lC-alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylkarbonylamino, l-4C-alkylkarbonyloxy nebo aminokarbonyl,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, 1—4C-alkyl, trifluormethyl,
1—4C-alkoxy, skupina l-4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, fenyl, fenyl-1—4C-alkyl, C(O)-OR14, C(O}-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19,
S(O)2-N(R15)R16, nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku, WC-alkyl, 3-7C~cykloalkyl nebo 3-7C~cykloalkylmethyl,
R15 je atom vodíku, l-4C-alkyI, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
R16 je atom vodíku, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkylmethyl nebo aryl, nebo kde
R15 a R16 spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-l-yl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl,
-9CZ 300366 B6
R17 je atom vodíku, l^tC—alkyl, S(O)r-R19 nebo S(O)r-aryl,
R18 je l^lC-alkyl, l^tC-alky Ikarbony 1 nebo S(O)r-R19 nebo S(O>2-aryl, a
R19je 1—4C-alkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, WC-alkyl, trifluormethy!, l~4C-alkoxy, skupina 1—4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, CH2-R10, karboxy, l^tC-alkoxykarbony 1, 1 -4C-alkyIkarbony 1io oxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo aminokarbonyl, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zdůraznit je třeba sloučeniny vzorce I v provedení b, ve kterých 15
Rl je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, 20 úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku nebo l-2C-alkyl,
R5 je atom vodíku,
R51 je atom vodíku, nebo ve kterých
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 nebo O-S(O)2-R 11, kde
R7 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, aryl nebo fenyl-l-4C-alkyl,
R8 je atom vodíku, 1—4C-alkyl, acetyl, trifluormethyl nebo fenyl,
R9 je l-4C-alkyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-morfolinyl nebo aryl,
RlOje halogen, karboxy, 1^4C-alkoxy. fenoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, 45 mono- nebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, N(R15)R16 nebo 1^4C-alky Ikarbony lam ino, a
Rl 1 je l-4C-alkyl, mono- nebo di-l-4C-alkylamino nebo aryl, aryl je fenyl, pyridyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, karboxy, nitro, amino, kyano, l-4C-alkyl, trifl uormethy 1 nebo 1—4C-alkoxy,
R13je atom vodíku, hydroxy, halogen, kyano, nitro, amino, 1-4C- alkyl, trifluormethyl, l-4C-alkoxy, skupina l^lC-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
-10CZ 300366 B6 fenyl, fenyl-WC-alkyl, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16, nebo má jeden z významů skupiny R6, kde
R14 je atom vodíku nebo l—4C-alkyl,
Rl 5 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R16 je atom vodíku, l^tC-alkyl nebo aryl, io nebo kde
R15 a R16 spolu a včetně atomu dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu l-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-l-yl nebo 4-morfolinyl,
Rl 7 je atom vodíku, 1^4C-alkyl, S(O)r-R19 nebo S(O)2-aryl,
R18 je 1—4C-alkyl, WC-alkylkarbonyl, S(O)2-R19 nebo S(O)2-aryl, a R19je 1-4C-alkyl,
R20je atom vodíku, hydroxy, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkyl, trifluormethyl, MC-alkoxy, skupina 1^4C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloaIkyl methoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo I-4C-alkylkarbonyloxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zvláště je třeba zdůraznit sloučeniny vzorce I provedení b, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-a!koxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O>-R9, CH2-R10 nebo O-S(O)2-R11, kde
R7 je 3-5C-cykIoalkyl, 3-5C-cykloalky Imethyl, fenyl nebo fcnyl l-2C-a1kyl,
R8 je fenyl,
R9 je methyl, 1-piperidinyl nebo fenyl,
Rl 0 je halogen, 1 -4C-alkoxykarbonyl nebo N(R 15)R16 a
Rl 1 je methyl nebo 4~methylfenyl,
R15je l^JC-alkyla
R16je 1—4C-alkyl, nebo kde
R15 a R16 společně a včetně atomu dusíku, na který jsou navázány, znamenají skupinu 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, l-methylpiperazin-4-yI nebo 4-morfolinyl,
-11CZ 300366 B6 a ve kterých buď
R13 je atom vodíku, methoxy nebo ethoxy a
R20 je atom vodíku, nebo
R13 je atom vodíku a
R20 je 3-5C-cykloalkoxy nebo 3-5 C-cykloalkyl methoxy, a soli, N-oxidy a solí N-oxidů těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I provedení b jsou látky, ve kterých Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 nebo O-S(O>2-R11, kde
R7 je cyklopentyl, cyklopropylmethyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl,
R8 je fenyl,
R9 je methyl, 1-piperidinyl nebo fenyl,
R10 je halogen, methoxykarbonyl, morfolin-4-yl nebo 1 -methyIpiperazin-4-yl a Rl 1 je methyl nebo 4-methylfenyl, a ve kterých buď
R13 je atom vodíku nebo methoxy a
R20 je atom vodíku, nebo
R13 je atom vodíku a
R20 je cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Další provedení (provedení c) podle popisu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2 je l-2C-a!koxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
-12CZ 300366 B6
R3 je atom vodíku,
R31 je atom vodíku,
R4 je atom vodíku nebo l-2C-alkyl,
R5 je atom vodíku, io R51 je atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O>-R9, CH2-R10, S(O)2-fenyl nebo O-S(O)2-R1 b kde o
R7 je 3-7C-cykIoalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, l-2C-a!koxy-l-2C-alkyl, aryl nebo fenyl-1 -2C-alkyl,
R8 je fenyl
R9 je l-4C-alkyl, 3-5 C-cyk loalky I methyl, 1-piperidinyl, nebo aryl,
R10 je halogen, a
Rl 1 je 1^4C-alkyl nebo aryl, aryl je fenyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, nitro, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
Rl 3 je atom vodíku, l^tC-alkoxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, a
R20 je atom vodíku, 3-5C-cykloalkoxy nebo 3-5C-cykloalkyl methoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zdůraznit je třeba sloučeniny vzorce I provedení c, ve kterých
Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenyl nebo O-S(O)2-R11, kde
R7 je 3-5C-cykloalkyl, 3-5 C-cyk loalky Imethy 1, l-2C-alkoxy-l-2C-alkyl, aryl nebo fenyl—12C-alkyl,
R8 je fenyl,
R9 je l-4C-alkyl, 3-5 C-cyk loalky 1 methyl, 1-piperidinyl nebo aryl,
-13CZ 300366 B6
R10 je halogen,
Rl 1 je l-4C-alkyl nebo aryl, aryl je fenyl nebo R12-substituovaný fenyl, kde
R12 je halogen, nitro, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy, io R13 je atom vodíku, l-4C-alkoxy, l-4C-alkylkarbonylamino nebo skupina l-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, a
R20 je atom vodíku, 3-5C-cykloalkoxy nebo 3-5C-cykloalkylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I provedení c jsou látky, ve kterých Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je acetyl, ethylkarbonyl, isobutylkarbonyl, cyklopropyl-methylkarbonyl, benzoyl, 4methoxyfenylkarbonyl, 4-chlorfenyl karbony 1, 3-chlorfenylkarbonyl, 4-nitrofenylkarbonyl, thiofenoxy, fenoxy, 4-methoxyfenyloxy, benzyloxy, fenethyloxy, methyl sul fonyi oxy, 4methylfenylsulfonyloxy, fenylsulfonyl, 4-chlormethyl nebo piperidin-l-ylkarbonyl,
R13 je atom vodíku a
R20 je atom vodíku, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Další výhodné sloučeniny vzorce I provedení c jsou látky, ve kterých Rl je l-2C-alkoxy,
R2 je l-2C-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je benzyloxy, methoxyethoxy, cyklopropylmethoxy nebo cyklobutoxy, ve kterých buď
R13 je methoxy, ethoxy nebo acetylamino a
R20 je atom vodíku, nebo
Rl 3 je atom vodíku, a
-14CZ 300366 B6
R20 je cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I provedení c jsou látky, ve kterých Rl je methoxy,
R2 je methoxy nebo ethoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je acetyl, benzoyl, fenoxy nebo piperid-l-y Ikarbony 1,
R13 je atom vodíku, a
R20 je atom vodíku, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů těchto sloučenin.
Podle předkládaného vynálezu je nárokovaná (sloučenina podle vynálezu) sloučenina vzorce I provedení c, ve které
Rl je methoxy,
R2 je methoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atom vodíku,
R6 je 3-cyklopropylmethoxy,
R13 je atom vodíku, a
R20 je 4-cyklopropylmethoxy, a soli, N-oxidy a soli N-oxidů této sloučeniny, stejně jako jejich solváty.
Sloučeniny vzorce 1 jsou čhirální sloučeniny, které obsahují čhirální centra v polohách 4a a 10b, a v závislosti na významu substituentů R3, R31, R4, R5 a R51 další čhirální centra v polohách 1,
2, 3 a 4.
-15CZ 300366 B6
Číslování kruhů
Vynález proto zahrnuje všechny myslitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakýchkoli poměrech míšení, včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, ve kterých atomy vodíku v polohách 4a a 10b jsou ve vzájemné konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou čisté enantiomery cis.
V této souvislosti jsou zvláště výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých polohy 4a a 10b mají stejnou absolutní konfiguraci jako sloučenina (-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)io benzen, která je použitelná jako výchozí látka a má optickou otáčivost [a]20 D = -58,5° (c = 1, ethanol).
Enantiomery mohou být děleny způsobem známým v oboru (například přípravou a separací vhodných diastereo izomemích sloučenin), S výhodou se dělení enantiomerů provádí ve stupni výchozích sloučenin vzorce IV
například pomocí tvorby soli racemických sloučenin vzorce IV s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Jako příklady v této souvislosti je možno uvést enantiomemí formy kyseliny mandlové, vinné, Ο,Ο'-dibenzoylvinné, kafrové, chinové, glutamové, jablečné, kafr20 sulfonové, 3-bromkafrsulfonové, α-methoxy fenyl octové, a-methoxy-a-trifluormethylfenyloctové a 2-fenylpropionové. Alternativně mohou být enantiomemě čisté výchozí sloučeniny vzorce IV připraveny také asymetrickou syntézou.
Příprava sloučenin vzorce I, ve kterých skupiny Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 mají významy uvedené výše a jejich solí, může být prováděna například způsobem popisovaným podrobněji níže.
- 16CZ 300366 B6
Tento způsob zahrnuje cyklokondenzaci sloučenin vzorce 11
R13 kde Rl, R2, R3, R3l, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 mají významy uvedené výše, a popřípadě následné převedení získaných sloučenin vzorce I na jejich soli, nebo popřípadě následné převedení získaných solí sloučenin vzorce I na volné sloučeniny.
Získané sloučeniny vzorce I mohou být případně převedeny na další sloučeniny vzorce I derivatizací.
io Například ze sloučenin vzorce I, ve kterých
a) R12 a/nebo R13 a/nebo R20 znamenají esterovou skupinu, mohou být odpovídající kyseliny získány kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, nebo odpovídající amidy mohou být připraveny reakcí s vhodně substituovanými aminy;
b) Rl2 a/nebo R20 znamenají skupinu l-4C-aIkylkarbonyloxy, mohou být odpovídající hydroxy lové skupiny získány kyselou nebo alkalickou hydrolýzou;
c) jedna nebo více skupin R10, R12, Rl3 a R20 znamenají skupinu nitro, mohou být odpovída20 jící aminosloučeniny, které mohou být opět z části dále derivatizovány, získány selektivní katalytickou hydrogenaeí.
Způsoby uvedené v odstavcích a), b) a c) se vhodně provádějí analogicky se způsoby známými odborníkům v oboru.
Sloučeniny vzorce I mohou být navíc případně převedeny na své N-oxidy, například pomocí peroxidu vodíku v methanolu nebo pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové v dichlormethanu. Odborník v oboru na základě svých odborných znalostí snadno určí, které reakční podmínky jsou pro provedení N-oxidace zvláště vhodné.
Cyklokondenzace se provádí odborníkům v oboru známým způsobem, reakcí BischlerNapieralskiho (například jak se popisuje v J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4282), v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný, nebo s výhodou oxidochlorid fosforečný, ve vhodném inertním rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen, nebo v dalším inertním rozpouštědle jako je acetonitril, nebo bez dalšího rozpouštědla s použitím nadbytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.
- 17CZ 300366 B6
Sloučeniny vzorce II, ve kterých Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 a R20 mají významy uvedené výše, jsou dostupné zodpovídajících sloučenin vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají významy uvedené výše, reakcí sloučenin vzorce III,
kde R6 R13 a R20 mají významy uvedené výše a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom chloru. Například acylace nebo benzoylace se proved, podle popisu uvedeného v příkladech nebo v článku J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.
Sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce IV jsou bud známé samy o sobě nebo mohou být io připraveny známým způsobem.
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny například ze sloučenin vzorce V,
kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají významy uvedené výše, redukcí nitroskupiny.
Redukce se provádí způsobem známým odborníkům v oboru, například jak se popisuje v J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Redukce může být prováděna například katalytickou hydrogenaci, například v přítomnosti 20 Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. K rozpouštědlu může být popřípadě přidáno katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková. S výhodou se však redukce provádí použitím kovů jako je zinek nebo železo, s organickými kyselinami jako je kyselina octová, nebo minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají významy uvedené výše a R5 a R51 spolu tvoří další vazbu, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce V selektivní redukcí nitroskupiny způsobem známým odborníkům v oboru, například v přítomnosti Raneyova niklu v nižším alkoholu jako rozpouštědle, s použitím hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku.
Sloučeniny vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají významy uvedené výše a R5 a R51 jsou atomy vodíku, jsou buď známé nebo mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce V, ve kterých R5 a R51 spolu znamenají další vazbu. Reakce může být prováděna způsobem známým odborníkům v oboru, s výhodou hydrogenaci v přítomnosti katalyzátorů, jako je například paladium na aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808,
-18CZ 300366 B6
Sloučeniny vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu, jsou buď známé nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce VI, R2\^X^^NO2
R1 (VI) kde Rl a R2 mají výše uvedené významy, se sloučeninami vzorce VII, 5
R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VII), kde R3, R31 a R4 mají významy uvedené výše.
io Sloučeniny vzorce V, kde R5 a R51 spolu znamenají další vazbu a R3 a R31 spolu znamenají alkylenovou skupinu, mohou být získány například reakcí cyklických sloučenin vzorce VII, ve kterých R4 má významy uvedené výše a R3 a R31 spolu znamenají l-4C-alkylenovou skupinu [např. cyklohexa-1,3-dien, cyklohepta-l,3-dien nebo cyklookta-l,3-dien] se sloučeninami vzorce VI, kde Rl a R2 mají výše uvedené významy.
Cykloadice se v tomto případě provádí způsobem známým odborníkům v oboru podle Diels-Aldera, například jak je popsáno v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581, nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce V získané cykloadicí, ve kterých jsou fenylový kruh a skupina nitro ve vzájemné konfiguraci trans, mohou být převedeny způsobem známým odborníkům v oboru na odpovídající sloučeniny v konfiguraci cis, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorců VI a VII jsou buď známé nebo mohou být známým způsobem připraveny. Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny například způsobem známým odborníkům v oboru zodpovídajících sloučenin vzorce VIII, jak se popisuje například v J. Chem. Soc. 1951, 2524 nebo v J. Org. Chem. 1944, 9, 170 nebo jak se popisuje v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce VIII,
R2
R1
CHO (Vlil), kde Rl a R2 mají významy uvedené výše, jsou buď známé nebo mohou být připraveny způsobem známým odborníkům v oboru, například jak se popisuje v Ber. Dtsch. Chem. Ges, 1925, 58, 203.
Odborníkům v oboru je navíc známo, že jestliže je na výchozích sloučeninách nebo na meziproduktech přítomna celá řada reaktivních center, jedno nebo více těchto reaktivních center může být nezbytné blokovat, aby bylo možno zabezpečit specifický průběh reakce na požadovaném reakčním místě. Podrobný popis použití velkého počtu vyzkoušených ochranných skupin se uvádí například v publikaci T. W. Green, Protective Groups v Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1991.
Izolace a purifikace látek podle vynálezu se provádí způsobem, který je sám o sobě známý, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací výsledného zbytku z vhodného roz- 19CZ 300366 B6 pouštědla, nebo čištění běžnými metodami, jako je například chromatografie na koloně na vhodném nosiči.
Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například keton, jako 5 je aceton, methy lethy lketon, methylisobutylketon, ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, chlorovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo alifatický alkohol s nízkou molekulovou hmotností, jako je ethanol nebo isopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu nebo bázi, nebo ke kterému se požadovaná kyselina nebo báze potom přidá.
Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou, která adiční sůl nerozpouští, 10 nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, které mohou být zase převedeny na soli Tímto způsobem je možno převádět farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.
Následující příklady slouží pro ilustraci vynálezu, aniž by jej dále omezovaly. Podobně mohou 15 být připraveny další sloučeniny vzorce I, jejichž příprava není výslovně popsána, analogickým způsobem nebo způsobem známým odborníkům v oboru s použitím běžných metod.
Sloučeniny uvedené v příkladech a jejich soli představují výhodné provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-benzoyIfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydro-fenanthridin
7,1 g (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-benzoyl-benzamídu (sloučenina Al) bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu a 5,0 ml fosforylchloridu a mícháno přes noc při 80 °C.
Reakční směs se zakoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Po chromatografii na silikagelu s použitím směsi petrolether (nízkovroucí, teplota varu -40 °C)/ethylacetát/triethy lamin v poměru 6/3/1 a zakoncentrování frakcí produktu bylo získáno 5,3 g v názvu uvedené sloučeniny.
Empirický vzorec: C28H27NO3; molekulová hmotnost: 425,53
Elementární analýza x 0,08 H2O: vypočteno: C 78,77 H 6,41 N 3,28 nalezeno: C 78,55 H 6,64 N 3,50
Optická otáčivost: [a]20D = -70,6° (c = 0,2, ethanol)
S použitím dále popsaných výchozích sloučenin se postupem podle příkladu 1 získají následující sloučeniny:
2. (-)—cis-8,9-Dimethoxy~6—(4-acetofeny 1)-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C23H25NO3; molekulová hmotnost: 363,46
Elementární analýza: vypočteno: C 76,01 H 6,93 N 3,85 nalezeno: C 75,77 H 6,98 N 3,82
Optická otáčivost: [a]20D = -97,4° (c = 0,2, ethanol)
-20CZ 300366 B6
3, (-)-cis-8,9_Dimethoxy-6~(3-benzoylfenyl)-l ,2,3.4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H27NO3; molekulová hmotnost: 425,53
Elementární analýza x 0,15 H2O: vypočteno: C 78,54 H 6,43 N 3,27 nalezeno: C 78,39 H 6,58 N 3,40
Optická otáčivost: [a]20D = -96,8° (c = 0,2, ethanol)
4. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4~fenoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO3; molekulová hmotnost: 413,52; teplota tání 110 až 115 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 78,42 H 6,58 N 3,39 nalezeno: C 78,44 H 6,61 N 3,29
Optická otáčivost: [a]20D = -63° (c = 0,2, ethanol)
5. (-Hcis-8,9-Dimethoxy-6-(3-fenoxyfenyl)-l,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO3; molekulová hmotnost: 413,52
Elementární analýza x 0,23 H2O: vypočteno: C 77,64 H 6,63 N 3,35 nalezeno: C 77,77 H 6,71 N 3,22
Optická otáčivost: [a]20D = -46,4° (c = 0,2, ethanol)
6. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(fenylthio)fenyl]-l ,2,3.4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO2S; molekulová hmotnost: 429,59
Elementární analýza x 0,32 H2O: vypočteno: C 74,48 H 6,40 N 3,22 S 7,36 nalezeno: C 74,82 H 6,44 N 3,22 S 7,02
Optická otáčivost: [a]20D = -66° (c = 0,2, ethanol)
7. (~)~cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-benzyloxyfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H29NO3; molekulová hmotnost: 427,55; teplota tání 118 až 120 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 78,66 H 6,83 N 3,28 nalezeno: C 78,62 H 6,90 N 3,26
Optická otáčivost: [α]2θο = -79,2° (c = 0,2, ethanol)
8. (-)-c i S-8.9-D i methoxy-6-(3-fenethy loxy feny 1)-1,2,3,4,4a. 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H3iNO3; molekulová hmotnost: 441,58
Elementární analýza x 0,2 H2O: vypočteno: C 78,24 H 7,11 N 3,15 nalezeno: C 78,29 H 7,26 N 3,03
Optická otáčivost: [a]20D = -73,6° (c = 0,2, ethanol)
-21 CZ 300366 B6
9. (-)-cis-6-(3-CyklopentyloxyM-niethoxyfenyl)-8,9-dimethoxy-l, 2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H33NO4; molekulová hmotnost: 435,57
Elementární analýza x 0,2 H2O: vypočteno: C73,84 H 7,67 N 3,19 nalezeno: C 73,59 H 7,86 N 3,48
Optická otáčivost: [a]20D = -78,5° (c = 0,2, ethanol)
10. (-Fcis-6-(4-Benzyloxy-3-cyklopropylmethoxyfenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Obli exahydrofenanthrid in
Empirický vzorec: C32H35NO4; molekulová hmotnost: 497,64
Elementární analýza x 0,27 H2O, vypočteno: C 76,50 H 7,13 N 2,79 nalezeno: C 76,44 H 7,12 N 2,85
Optická otáčivost: [a]20D = -72,2° (c = 0,2, ethanol)
11. (+)-cis-6-(3-Benzyloxy-4-methoxyťenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a -1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H3iNO4; molekulová hmotnost: 457,57
Elementární analýza x 0,22 H2O: vypočteno: C 75,46 H 6,87 N 3,03 nalezeno: C 75,57 H 6,96 N 2,92
Optická otáčivost: [a]20D = +83,8 (c = 0,2, ethanol)
12. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyI]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexa hydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H3iNO4; molekulová hmotnost: 421,54
Elementární analýza: vypočteno: C 74,08 H 7,41 N 3,32 nalezeno: C 73,84 H 7,54 N 3,44
Optická otáčivost: [a]20D = -92,2° (c = 0,2, ethanol)
13. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methansulfonyloxyfeny1)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C22H25NO5S; molekulová hmotnost: 415,51
Elementární analýza x 0,35 H2O: vypočteno: C 62,63 H 6,14 N 3,32 nalezeno: C 62,97 H 6,26 N 3,14
Optická otáčivost: [a]20D = -82,6° (c = 0,2, ethanol)
14. (-}-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-[3-{p-toluensulfonyloxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H29NO5S; molekulová hmotnost: 491,61
-22CZ 300366 B6
Elementární analýza x 0,45 H2O: vypočteno: C 67,30 H 6,03 N 2,80 S 6,42 nalezeno: C 67,52 H 6,03 N 2,58 S 6,20
Optická otáčivost: [<x]2°d = -52,2° (c = 0,2, ethanol)
15. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3,4-bis(cyklopropyImethoxy)fenyl]-],2,3,4,4a,10b-hexahydro fenanthridin io Empirický vzorec: C29H35NO4; molekulová hmotnost: 461,61
Elementární analýza x 0,13 H2O: vypočteno: C 75,08 H 7,66 N 3,02 nalezeno: C 74,90 H 7,64 N 3,21
Optická otáčivost: [a]20D = -80° (c = 0,2 ethanol)
16. (—)—cis—8,9—Dimethoxy—6—[4—(piperidin—1—yl karbony l)fenyl]—l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H32N2O3; molekulová hmotnost: 432,57
Elementární analýza: vypočteno: C 75,95 H 7,53 N 6,09 nalezeno: C 75,80 H 7,55 N 5,79
Optická otáčivost: [a]20D = -57,6° (c = 0,2, ethanol)
17. (-}-cis-8,9-DimethoxyI-6“[3-(piperidin-l-ylkarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H32N2O3; molekulová hmotnost: 432,57, teplota tání 182 až 185 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 75,95 H 7,53 N 6,09 nalezeno: C 75,19 H 7,49 N 6,28
Optická otáčivost: [ct]20D = -83,6° (c = 0,2, ethanol)
18, (-}~cis-8,9-Dimethoxy-6-(4_methoxykarbonylmethylfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C24H27NO4; molekulová hmotnost: 393,49; teplota tání 124 až 125 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 73,26 H 6,92 N 3,56 nalezeno: C 73,34 H 6,94 N 3,55
Optická otáčivost: [α]20ο = -9Γ (c = 0,2, ethanol)
19. cis-6—(4-Chlormethy Ifeny I)-9-ethoxy-8-methoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C23H26CINO2; molekulová hmotnost: 383,92; teplota tání 151 až 153 °C
Elementární analýza x 0,25 H2O: vypočteno: C 71,09 H 6,88 N 3,60 Cl 9,12 nalezeno: C 71,63 H 6,87 N 3,50 Cl 8,57
-23CZ 300366 B6
20. (-)-cis-6-(4-Chlormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin Empirický vzorec: C22H24CINO2; molekulová hmotnost: 369,9
Rf = 0,6 (neutrální silikagel, toluen : dioxan = 2:1)
Optická otáčivost: [a]20D = -247,3° (c = 0,2, ethanol)
21. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(morfolin-4-ylmethyl)fenyI]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
3,0 g (-)-cis-6-(4-chlormethylfenyl)~8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a,-l Ob-hexahydrofenanthridinu (sloučenina 20) a 2,2 g uhličitanu draselného bylo suspendováno ve 150 ml dimethylformamidu, smíseno s 1,1 g morfolinu a mícháno při 50 C 3 hod. Suspenze se smísí s vodou a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší s použitím síranu sodného a zakoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi petrolether (nízkovroucí, teplota varu -40 °C)/ethylacetát/triethylamin v poměru 6/3/1.
Empirický vzorec: C26H32N2O3; molekulová hmotnost: 420,56
Elementární analýza x 0,4 H2O: vypočteno: C 73,00 H 7,73 N 6,55 nalezeno: C 73,25 H 7,69 N 6,22
Optická otáčivost: [a]20D ” -73,5° (c = 0,2, ethanol)
22. (-)~cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)feny]]-l ,2,3,4,4a,l Ob-hexahydrofenanthridin
Tato sloučenina byla připravena analogicky se způsobem popsaným v příkladu 21, přičemž se vycházelo také z (+)-cis-6-(4-chlormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu (sloučenina 20).
Empirický vzorec: C27H35N3O2; molekulová hmotnost: 433,60 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1,1-1,95 1.10* (m, 7H), 2,02-2,2 1.10^(m, IH), 2,15 1.10* (s, 3H), 2,2-2,55 1.10^011,8^,2,57-2,78 1.10“6 (m, IH), 3,45-3,59 1.10 * (m, 1H),3,52 1.10-4 (s, 2H), 3,6 I.106 (s, 3H), 3,84 1.10“6(s, 3H), 6,72 1.10^(s, IH), 6,98 1.106(s, IH), 7,35-7,54 1.10-4 (m, 4H)
Optická otáčivost: [a]20D = -66° (c = 0,2, ethanol)
23. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(3-methylbutyryl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro45 fenanthridin
Empirický vzorec: C26H3lNO3; molekulová hmotnost: 405,54; teplota tání 114 až 117 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 77,01 H 7,71 N 3,45 nalezeno: C 76,90 H 7,81 N 3,41
Optická otáčivost: [ct]20D = -84,8° (c = 0,2, ethanol)
-24CZ 300366 B6
24. (-)-cis-8,9~Dimethoxy-6-[4-cyklopropylmethylkarbonylfenyI]-l ,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H29NO3; molekulová hmotnost: 403,53; teplota tání 93 až 98 °C
| Elementární analýza: | vypočteno: C 77,39 H 7,24 N 3,47 nalezeno: C 76,99 H 7,22 N 3,34 |
| Optická otáčivost: | [α]2θη = -76,3° (c = 0,2, ethanol) |
25. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-6-(4~benzoylfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin Empirický vzorec: C29H29NO3; molekulová hmotnost: 439,56
| 15 Elementární analýza: | vypočteno: C 79,24 H 6,65 N 3,19 nalezeno: C 78,94 H 6,62 N 3,19 |
| Optická otáčivost: | [a]20D = -50° (c = 0,2, ethanol) |
26. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4-methoxybenzoyl)fenyl]“l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H29NO4; molekulová hmotnost: 455,56
| 25 Elementární analýza: | vypočteno: C 76,46 H 6,42 N 3,07 nalezeno: C 76,33 H 6,55 N 2,97 |
| Optická otáčivost: | [a]20D = -61,7° (c = 0,2, ethanol) |
27. (-)—cis-8,9-Dimethoxy-ó-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridín
Empirický vzorec: C28H26CINO3; molekulová hmotnost: 459,98 35 Elementární analýza x 0,18 toluen: vypočteno: C 73,82 H 5,82 N 2,93 Cl 7,41
| Optická otáčivost: | nalezeno: 073,91 H 5,89 N 2,80 Cl 7,17 [a]20D = -67,6° (c = 0,2, ethanol) |
28. (-}-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-3-chlorbenzoyI)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H26CINO3; molekulová hmotnost 459,98; teplota tání 180 až 183,5 °C
| Elementární analýza: | vypočteno: C 73,11 H 5,70 N 3,04 Cl 7,71 |
| 45 Optická otáčivost: | nalezeno: C 72,93 H 5,76 N 2,91 Cl 7,84 [oí]°d = -14,3° (c = 0,2, ethanol) |
29. (-)-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4-nÍtrobenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan50 thridin
Empirický vzorec: C28H26N2O5; molekulová hmotnost: 470,53 Elementární analýza x 0,28 H2O: vypočteno: C 70,68 H 5,63 N 5,89
-25CZ 300366 B6
Optická otáčivost:
nalezeno: C 70,79 H 5,85 N 5,77 [a]MD = -65,1 ° (c = 0,2, ethanol)
30. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4—(3-methoxybenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan thridin
Empirický vzorec: C29H29NO4; molekulová hmotnost 455,56; teplota tání 146 až 148 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 76,46 H 6,42 N,3,07 nalezeno: C 76,53 H 6,42 N 3,00
Optická otáčivost: [a]20D = -2,4° (c = 0,1, ethanol)
31. (—)—cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(4~kyanobenzoyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan thridin
Empirický vzorec: C29H26N2O3; molekulová hmotnost: 450,54 20 Optická otáčivost: [a]20D = -56° (c = 0,2, ethanol)
32. (-)—c i s-8,9-D i methoxy—6-[4-(pyridyl^4-karbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenan thridin
Empirický vzorec: C27H26N2O3; molekulová hmotnost: 426,52
Elementární analýza x 0,3 H2O: vypočteno: C 75,08 H 6,21 N 6,49 nalezeno: C 75,25 H 6,32 N 6,42
Optická otáčivost: [a]20D = -72,9° (c = 0,2, ethanol)
33. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6~[3-(fenylsulfonyl)fenyI]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO4S; molekulová hmotnost: 461,58; teplota tání 164 až 166 °C
Elementární analýza x 0,15 H2O: vypočteno: C 69,89 H 5,92 N 3,02 S 6,91 nalezeno: C 69,75 H 5,90 N 3,22 S 6,68
Optická otáčivost: [a]20D = -106,3 (c = 0,2, ethanol)
34. (-)—cis-8,9—D i methoxy-6-[4-( feny Isulfony l)fenyl]-l, 2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H27NO4S; molekulová hmotnost: 461,58; teplota tání 177 až 182 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 70,26 H 5,89 N 3,03 S 6,96 nalezeno: C 70,23 H 5,95 N 2,89 S 6,79
Optická otáčivost: [a]20D = -91,5°(c = 0,2, ethanol)
35. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-cyklopropylmethoxyfenyl)-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C25H29NO3; molekulová hmotnost: 391,51; teplota tání 54 až 61 °C
-26CZ 300366 B6
Elementární analýza: vypočteno: C 76,70 H 7,47 N 3,58 nalezeno: C 76,67 H 7,61 N 3,56
Optická otáčivost: [a]20D = -80° (c = 0,2, ethanol)
36. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin io Empirický vzorec: C28H29NO4; molekulová hmotnost: 443,55
Elementární analýza: vypočteno: C 75,82 H 6,59 N 3,16 nalezeno: C 75,76 H 6,79 N 3,25
Optická otáčivost: [a]20D = -41,3° (c = 0,2, ethanol)
37. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-pyrÍdÍn^l—yloxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H26N2O3; molekulová hmotnost: 414,51
Elementární analýza x 0,4 H2O: vypočteno: C 74,05 H 6,41 N 6,64 nalezeno: C 74,25 H 6,36 N 6,42
Optická otáčivost: [a]20D = -35,2° (c = 0,2, ethanol)
38. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-cyklopropylmethoxy-^-ethoxyfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H33NO4; molekulová hmotnost: 435,57
Elementární analýza: vypočteno: C 74,45 H 7,64 N 3,22 nalezeno: C 74,29 H 7,67 N 3,14
Optická otáčivost: [a]20D = -87,8° (c = 0,2, ethanol)
39. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-6-(3-cyklopropylmethoxy-4-ethoxyfenyl]-l ,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H35NO4; molekulová hmotnost: 449,60; teplota tání 102 až 105 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 74,80 H 7,85 N 3,12 nalezeno: C 74,82 H 7,87 N 3,05
Optická otáčivost: [a]20D = -58,7° (c = 0,2, ethanol)
40. (-)-cis-9~Ethoxy-8-methoxy-6-[3,4-bis(cyklopropylmethoxy)fenyl]-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexa hydrofenanthridin
Empirický vzorec: C30H37NO4; molekulová hmotnost: 475,63
Elementární analýza: vypočteno: C 75,76 H 7,84 N 2,94 nalezeno: C 75,66 H 7,90 N 3,01
Optická otáčivost: [a]20D = 754,9° (c = 0,2, ethanol)
-27CZ 300366 B6
41. (-)-CÍS-8,9-Dimethoxy-6-[3,5-bis(cykIopropylmethoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H35NO4; molekulová hmotnost: 461,61
Elementární analýza x 0,17 H2O: vypočteno: C 74,96 H 7,67 N 3,01 nalezeno: C 74,99 H 7,63 N 2,97
Optická otáčivost: [a]°D = -65,9° (c = 0,2, ethanol)
42. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-l ,2,3,4,4a,· 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H29F2NO4; molekulová hmotnost: 457,52
Elementární analýza: vypočteno: C 68,26 H 6,39 N 3,06 F 8,30 nalezeno: C 68,27 H 6,45 N 3,11 F 8,25
Optická otáčivost: [α]2°ο = -91,3° (c - 0,2, ethanol)
43. (—)—cis—8,9—Dimethoxy—6—[3—(2—methoxyethoxy)—4—methoxyfenyl]—1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C25H31NO5; molekulová hmotnost: 425,53
Elementární analýza: vypočteno: C 70,57 H 7,34 N 3,29 nalezeno: C 70,35 H 7,44 N 3,25
Optická otáčivost: [a]20D = -82,9° (c = 0,2, ethanol)
44. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[(3-cyklobutoxy-^-methoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H3iN04; molekulová hmotnost: 421,54
Elementární analýza x 0,17 H2O: vypočteno: C 73,55 H 7,44 N 3,30 nalezeno.: C 73,36 H 7,65 N 3,40
Optická otáčivost: [a]20D = -77,6° (c = 0,2, ethanol)
45. (-)-cis-8,9-DÍmethoxy-6~[(3-cyklopropylmethoxy-4—acetamido)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Obhexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C27H32N2O4; molekulová hmotnost: 448,57
Elementární analýza: vypočteno: C 70,60 H 7,29 N 6,10 nalezeno: C 70,80 H 7,35 N 5,88
Optická otáčivost: [a]20D = -80° (c = 0,2, ethanol)
46. (-)-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-[(4-methoxy-3-pyrrolidin-l-yl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C26H32N2O3; molekulová hmotnost: 420,56
-28CZ 300366 B6
Elementární analýza x 0,23 H2O: vypočteno: C 73,51 H 7,71 N 6,59 nalezeno: C 73,75 H 7,71 N 6,35
Optická otáčivost: [a]20D ~ -89,5° (c = 0,2, ethanol)
47, (-)-cis-8,9-DÍmethoxy-6-[4-methoxy-3-(2-oxopynOlidin-l-yl)fenyI]-l,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthrid i n io Empirický vzorec: C26H30N2O4; molekulová hmotnost: 434,54; teplota tání 147 až 152 °C
Elementární analýza x 0,39 H2O: vypočteno: C 70,71 H 7,03 N 6,34 nalezeno: C 70,82 H 7,00 N 6,23
Optická otáčivost: [a]20D = -61,6° (c = 0,2, ethanol)
48. (-)—cis-8,9-Dimethoxy—6-{[3-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)-4—methoxy]fenyl}-l,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydrofenanthridin
2,5 g (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[(3-amino-4-methoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu a 680 mg anhydridů kyseliny jantarové bylo zahříváno 14 hod v zařízení pro zachytávání vody. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl ehromatografován na silikagelu se směsí rozpouštědel to luen/dioxan/triethy lamin v poměru 10/1/1. Po odpaření frakcí obsahujících produkt bylo získáno 0,28 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 168 až 177 °C.
Empirický vzorec: C26H28N2O5; molekulová hmotnost: 448,52
Elementární analýza: vypočteno: C 69,63 H 6,29 N 6,25 nalezeno: C 69,29 H6,28 N 6,17
Optická otáčivost: [a]20D = -58,5° (c = 0,2, ethanol)
49. (-)-cÍs-8,9-Dimethoxy-6-(3-acetylfenyl)-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C23H25NO3; molekulová hmotnost: 363,46; teplota tání 112,5 až 114 °C
Elementární analýza: vypočteno: C 76,01 H 6,93 N 3,85 nalezeno: C 75,62 H 6,90 N 3,83
Optická otáčivost: [a]20D = -168,7° (c = 0,2, ethanol)
50. (-)-cís-8,9-Dimethoxy-6-[4-propionylfenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C24H27NO3; molekulová hmotnost: 377,49 45
Elementární analýza x 0,24 H2O: vypočteno: C 75,50 H 7,25 N 3,67 nalezeno: C 75,52 H 7,34 N 3,55
Optická otáčivost: [ct]20D = -71,3° (c = 0,2, ethanol)
Výchozí sloučeniny
-29CZ 300366 B6
A1. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]^l-benzoyIbenzamid
4,0 g (-)-cis—1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu (sloučenina B4) se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a 10,0 ml triethylaminu. Po kapkách se přidá roztok 4,9 g benzofenon4-karbonylchloridu ve 100 ml methylenchloridu při teplotě místnosti a směs se extrahuje za míchání přes noc vždy 50 ml vody, 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se usuší s použitím síranu sodného a zakoncentruje. Získá se 7,78 g v názvu uvedené sloučeniny jako krystalizujícího oleje. Teplota tání 119 až 122,5 °C.
Optická otáčivost: [aj°D - -151,7° (c = 0,2, ethanol)
Z dále uvedených výchozích sloučenin se způsobem popsaným v příkladu Al získají následující sloučeniny:
A2. (~)~cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-acetobenzamÍd teplota tání 129 až 137 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -180,4° (c = 0,2, ethanol)
A3. (~)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-benzoylbenzamid olej
Optická otáčivost: [a]2% - -162,9° (c = 0,2, ethanol)
A4. (-)—cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—4—fenoxybenzamid teplota tání 116 až 119,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = —151,7° (c = 0,2, ethanol)
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]~3-fenoxybenzamid olej
Optická otáčivost: [a]20D = -97,1 ° (c = 0,2, ethanol)
A6. (~)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylthiobenzamid teplota tání 157,5 až 159,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -120,5° (c = 0,2, ethanol)
-30CZ 300366 B6
A7. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-benzyloxybenzamid teplota tání 131 až 133 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -108,8° (c = 0,2, ethanol)
A8. (-)—cis-N-[2-(3,4—Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(2-fenylethyloxy)benzamid io tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -100,9° (c = 0,2, ethanol)
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexy 1]—(3-cyklopentyloxy^l—methoxy)benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -117,3° (c = 0,2, ethanol)
A10. (-)—cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—(3—cyklopropylmethoxy-4-benzyloxy)benzamid teplota tání 72,5 až 75,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -118° (c = 0,2, ethanol)
Al 1. (-)—cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—(3-benzyloxy—4—methoxy)benzamid teplota tání 129,5 až 132 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -108° (c = 0,2, ethanol)
A12. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-{3~cyklopropylmethoxy-4-methoxy)benzamid olej
Optická otáčivost: [a]20D = -133,2° (c = 0,2, ethanol)
A13. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-methansulfonyloxybenzamid teplota tání 155 až 158 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -97,7° (c = 0,2, ethanol)
A14. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfeny1)cyklohexyl]-3-(p-toluensu1fonyloxy)benzamid tuhnoucí olej
-31 CZ 300366 B6
Optická otáčivost: [a]20D = -60° (c = 0,2, ethanol)
A15. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-(3,4-biscyklopropylmethoxy)benzamid teplota tání 90 až 98 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -119,1° (c = 0,2, ethanol)
A16. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-(4-piperidinylkarbonyI)benzamid tuhnoucí olej 15
Optická otáčivost: [a]20D = -128,3° (c = 0,2, ethanol)
A17. (-)-c i s-N-[2-(3,4-Dimethoxy feny l)cyklohexyl]-4-(3-pt per id iny Ikarbony l)benzam i d olej
Optická otáčivost: [a]20D = -88,6° (c ~ 0,2, ethanol)
A18. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexylj—4-methoxykarbonylmethylbenzamid teplota tání 88 až 98 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -116,2° (c = 0,2, ethanol)
A19, c i s-N-[2-(3-Ethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-chlormethyl benzamid teplota tání 220 až 228 °C
A20. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)eyklohexyl]-4—chlormethylbenzainid 40 teplota tání 94 až 97 °C
Optická otáčivost: [<x]2°d= -150,2° (c = 0,2, ethanol)
A21. (-)—cis-6—(4-Chlormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Srv. Příklad 20.
A22. (-)-cis-6-(4-ChIormethylfenyl)-8,9-dimethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Srv. Příklad 20.
-32CZ 300366 B6
A23. (-)-cis-N-[2-{3,4—Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]^4-(3-methylbutyryl)benzamid teplota tání 118 až 120 °C
Optická otáčivost: [a]2°o ~ -168,2° (c = 0,2, ethanol)
A24. (-)—c i s^t—(2-Cyk lopropyl methyl karbony l)-N-[2-(3,4-dimethoxy fenyl )cyklohexyl] benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = 151,4° (c = 0,2, ethanol)
A25. (-)—cis-N-2-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]—4-benzoylbenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -151 ° (c = 0,2, ethanol)
A26. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]—4-(4-methoxybenzoyl)benzamid 25 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -152,2° (c = 0,2, ethanol)
A27. (-)-cis-4-[4-Chlorbenzoyl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 143 až 147,5 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -173,3° (c = 0,2, ethanol)
A28. (-)~cis-4-[3-Chlorbenzoyl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfeny1)cyklohexyl]benzamid tuhnoucí olej 40
Optická otáčivost: [a]20D = -146,8° (c = 0,2, ethanol)
A29. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl)-4-[4-nitrobenzoyI]benzamid 45 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [α]2θ0 = -147,6° (c = 0,2, ethanol)
A30. (-)—ci$-N-[2—(3,4-Dimethoxyťenyl)cyklohexylJ—4-[3-methoxybenzoyl]benzamid tuhnoucí olej
-33CZ 300366 B6
Optická otáčivost: [aj20D = -140,9° (c = 0,2, ethanol)
A31. (-)-cis-4—[4-K.yanobenzoyl]-N-[2-(3,4-dÍmethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [ct]20D = -143,3° (c = 0,2, ethanol)
A32. (-)-cis-N-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]^íl-pyridin-4-yl-karbonyl)benzamid teplota tání 109 až 117 °C
Optická otáčivost: [cí]2°d = -193,7° (c = 0,2, ethanol)
A33. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylsulfbnylbenzamid 20 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -48,8° (c - 0,2, ethanol)
A34. (-)-cis-N-[2-{3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-fenyl sul fony lbenzamid
Optická otáčivost: [a]20D = -134,l°(c = 0,2, ethanol)
A35, (-)-cis-3—Cyk.lopropylmethoxy-N-[2—(3,4—dimethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 84,5 až 96 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -95,5° (c = 0,2, ethanol)
A36. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-(4—methoxyfenoxy)benzamid tuhnoucí olej 40
Optická otáčivost: [α]20ο = -110,9° (c = 0,2, ethanol)
A37. (-}-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexy1]-3-pyridin-4-yIoxy)benzamid teplota tání 173 až 176 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -110,7° (c = 0,2, ethanol)
A38. (—)—cis—3—Cyklopropylmethoxy-N-[2—(3,4—dimethoxyfenyl)eyklohexyl] -4-ethoxybenz amid teplota tání 99 až 101 °C
-34CZ 300366 B6
Optická otáčivost: [a]20D = -140,5° (c = 0,2, ethanol)
A39. (-)-cis-3-Cyklopropylmethoxy^-ethoxy-N-[-2-(3-ethoxy^l—methoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 98 až 100 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -119,5° (c = 0,2, ethanol)
A40. (-)-cis-3,4-Bis(cyklopropylmethoxy)-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid teplota tání 91 až 98 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -107,l°(c = 0,2, ethanol)
A41. (-)-cis-3,5-Bis(cyklopropylmethoxy)-N-[2~(3,4—dimethoxyfenyl)cyklohexyljbenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -71,6° (c - 0,2, ethanol)
A42. (-)-cis-3-Cyklopropylmethoxy-4—difluormethoxy-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl] benzamid teplota tání 90 až 91 °C
Optická otáčivost: [a]20D = -92,5° (c = 0,2, ethanol)
A43. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4—methoxy-3-(2-methoxyethoxy)benzamid
Optická otáčivost: [a]20D = -130,2° (c = 0,2, ethanol)
A44. (-)-cis—3—Cyklobutoxy-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cykIohexyl]~4-methoxybenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -135,3° (c = 0,2, ethanol)
A45. (-)-cis-4-Acetamido-3-cyklopropylmethoxy-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -153,3° (c = 0,2, ethanol)
35CZ 300366 B6
A46. (-)-cis-N-[2-(3.4-Dimethoxyfenyl)cyklohexyl]M-methoxy-3-pyrrolidÍn-l-ylbenzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -125,1 ° (c = 0,2, ethanol)
A47. (-)-cis-N-[2-(3,4-DimethoxyfenyI)cyklohexyl]^-methoxy-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)io benzamid
Optická otáčivost: [a]20D = -113,5° (c = 0,2, ethanol)
A48. (-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[(3-amino-4-methoxy)fenyl]—1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Připravený z (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4methoxy-3-nitrobenzamidu [Optická otáčivost [ct]20D = -119,1° (c = 0,2, ethanol)], způsobem popsaným pro sloučeninu 1,
Empirický vzorec: C22H24N2O5; Molekulová hmotnost: 396,45
Elementární analýza: vypočteno: C 66,65 H 6,10 N 7,07 nalezeno: C 67,06 H 6,21 N 6,77
Optická otáčivost: [a]20D = -137,5° (c = 0,2, ethanol)
A49. (-)-cis-3-Acetyl-N-[2-(3,4-d imethoxy feny l)cyklohexy 1] benzamid 30 tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -127,1° (c = 0,2, ethanol)
A50. (—)-cís-N—[2—(3,4—Dimethoxy fenyl )cyklohexyl]—4—propionyl benzamid tuhnoucí olej
Optická otáčivost: [a]20D = -160° (c = 0,2, ethanol)
Β1. (±)—cis—2—Ethoxy—1 —methoxy—4—(2—aminocyklohexyl)benzen
40,0 g (±)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyk1ohex-4-eny1)benzenu (sloučenina Cl) se 45 rozpustí v 1000 ml ethanolu a 500 ml tetrahydrofuranu, smísí s 10 g Raneyova niklu a hydrogenuje v autoklávu 4 dny při tlaku vodíku 100 bar (10 MPa). Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 35,9 g v názvu uvedené sloučeniny jako tuhnoucího oleje.
B2. (-)-cis-l-Methoxy-2-ethoxy—4-(2-aminocyklohexyl)benzen
65,0 g (±)-cis-l-methoxy-2-ethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 100,0 g kyseliny (+)-O,O'-dibenzoylvinné se rozpustí v 900 ml dioxanu a 900 ml methyl i sobutylketonu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje odsátím, promyje za míchání
-36CZ 300366 B6
500 ml acetonu a 1000 ml ethylacetátu, znovu odfiltruje odsátím a suší. Produkt se smísí se 600 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší s použitím síranu sodného a koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 15,3 g sloučeniny jako bleděžlutého oleje.
Optická otáčivost: [a]20D = -47,5° (c = 0,2, ethanol).
B3. (±)—cis-1,2-D i methoxy—4-(2-aminocyklohexyI)benzen
125 g (+)—cis— 1,2-d i methoxy—4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu a 120 g práškového nebo granulovaného zinku se suspenduje v 1300 ml ethanolu. Pomalu se přikape 220 ml kyseliny octové při zahřívání k varu. Sraženina se odfiltruje odsátím a promyje ethanolem, a filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se převede do kyseliny chlorovodíkové a extrahuje toluenem. Vodná fáze se zalkalizuje použitím 50% roztoku hydroxidu sodného, sraženina se odfiltruje odsátím a filtrát se extrahuje toluenem. Organická fáze se suší s použitím síranu sodného a zakoncentruje. Získá se 98 g v názvu uvedené sloučeniny jako krystalizujícího oleje.
Alternativní postup:
8,5 g (±)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2_nitrocyklohexyl)benzenu se rozpustí ve 400 ml methanolu a při teplotě místnosti se po částech smísí se 7 ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu v průběhu 8 hod. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje, filtrát se zakoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi toluen/ethy lacetát/triethylamin = 4/2/0,5. V názvu uvedená sloučenina se získá jako olej.
B4. (-)—cis-1,2-D imethoxy-^4-(2-am inocy klohexy l)benzen
12,0 g (±)—cis—1,2—dimethoxy—4—(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g kyseliny (—)-mandlové se rozpustí ve 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje odsátím, suší, smísí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší s použitím síranu sodného a zakoncentruje za sníženého tlaku. Získají se 4,8 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 80 až 81,5 °C.
Specifická otáčivost: [α]2% ~ -58,5 °C (c = 1, ethanol).
C1. (±)—cis-2-Ethoxy-1 -methoxy-4-(2-nitrocyklohex—íl—enyl)benzen
89,25 g (±)-trans-2-ethoxy-l-methoxy-4—(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného se rozpustí v 500 ml absolutního ethanolu. Potom se po kapkách přidá roztok 23,5 ml koncentrované kyseliny sírové ve 120 ml absolutního ethanolu tak, že vnitřní teplota nepřekročí -2 °C, Po 1 hod míchání se ke směsi přidají 4 1 ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší. Teplota tání 66 až 67 °C.
C2. (±)-cis-l ,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex—4—enyl)benzen
10,0 g (±)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Po kapkách se přidává
17,5 ml roztoku koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu tak, že vnitřní teplota nepřekročí 4 °C. Po 1 hod míchání se ke směsi přidá 1 1 ledové vody, sraženina se odfiltruje odsátím,
-37CZ 300366 B6 promyje vodou a suší, a surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Získá se 8,6 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 82,5 až 84 °C.
C3. (±)-cÍs-l,2-DÍmethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
8,4 g (±}_cis-l ,2-dimethoxy-4-(2-mtrocyklohex^l·-enyl)benzenu se rozpustí ve 450 ml methanolu, smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuje, po přidání 500 mg 10% Pd/C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zakoncentruje. Teplota tání: 84 až 86,5 °C.
Dl. (±)-trans-2-Ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex^-enyl)benzen
110 g 3-ethoxy-2-methoxy-<o-nitrostyrenu (sloučenina El) a 360 mg hydrochinonu se suspen15 duje ve 360 ml absolutního toluenu a smísí se 180 ml kapalného 1,3-butadienu při -70 °C. Směs se míchá při 160 až 180 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Produkt se promyje ethanolem, zfiltruje odsátím a suší. Teplota tání: 130 až 131 °C.
D2. (±)-trans-l ,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
50,0 g 3,4-dimethoxy-úiwiitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu se suspenduje ve 200 ml absolutního toluenu a smísí se při teplotě -70 °C s 55,0 g (1,02 mol) kapalného 1,3-butadienu. Směs se míchá při 160 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Určitá část rozpouštědla se odstraní na rotační odparce a získaná sraženina se odfiltruje odsátím a rekrystalizuje v ethanolu. Teplota tání: 113,5 až 115,5 °C.
El. 3-Ethoxy-2-methoxy-co-nitrostyren
236 g 3-ethoxy-2-methoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitromethanu se zahřívá na 100 °C 4 hod v 655 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se přidá 5 1 ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší. Teplota tání Í32 až 133 °C.
E2. 3,4-Dimethoxy-<o-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu se zahřívá k varu 3 až 4 hod v 1,0 1 ledové kyseliny octové. Po ochlazení v ledové lázni se sraženina odfiltruje odsátím, propláchne ledovou kyselinou octovou a petroletherem a suší. Teplota tání: 140 až 141 °C. Výtěžek: 179,0 g.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, takže jsou průmyslově využitelné. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) (konkrétně typu 4), jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčiva (například pro léčení obstrukcí dýchacích cest v důsledku jejich dilatačního působení, ale také jejich působením na zvyšování rychlosti nebo hloubky dýchání) a pro eliminaci erektilní dysfunkce v důsledku jejich vazodilatačního působení, ale na druhé straně zvláště pro léčení poruch, zvláště zánětlivé povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, centrálního nervového systému, žaludku, očí a kloubů, které jsou podmíněny mediátory jako je histamin, PAF (faktor aktivující destičky), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama-interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF) nebo kyslíkaté radikály a proteá-38CZ 300366 B6 zy. Sloučeniny podle vynálezu se zde vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysokou biologickou dostupností), velkou terapeutickou šíří a nepřítomností významných vedlejších účinků.
V důsledku vlastností inh i bujících PDE mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v humánním a veterinárním lékařství, kde mohou být například použity pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různých původů (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emfyzém, COPD); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako je například psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrheický ekzém, lichen simplex, spálení sluncem, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulámí a plošné pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea a jiná proliferativní, zánětlivá a alergická kožní onemocnění; poruchy založené na nadměrném uvolňování TNF a leukotrienů, například poruchy artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylytida, osteoartritida a další artritické stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), reakce hostitele na štěp, reakce odmítání transplantátů, symptomy šoku (septický šok, endotoxinový šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a generálizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických a/nebo chronických, nesprávných imunologických reakcích v oblasti horních dýchacích cest (hrtan, nos) a v přilehlých oblastech (paranazální dutiny, oči), jako je například alergická rýma/zánět dutin, chronická rýma/zánět dutin, alergický zánět spojivek a nosní polypy; ale také poruchy srdce, které mohou být léčeny inhibitory PDE, jako je například srdeční nedostatečnost, nebo poruchy léčitelné tkáňově-relaxačním působením inhibitorů PDE, jako je například erek25 ti lni dysfunkce nebo ledvinové koliky a uretry spojené s ledvinovými kameny. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu použity pro léčení diabetes insipidus a onemocnění souvisejících s porušeným mozkovým metabolismem, jako je například mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova demence), multiinfarktní demence nebo alternativně poruchy CNS, jako jsou například deprese nebo arteriosklerotická demence.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců včetně člověka trpících některých z výše uvedených onemocnění. Tento způsob zahrnuje podávání nemocnému savci terapeuticky účinného a farmako logicky tolerovatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení savců včetně člověka trpících některým z výše uvedených onemocnění. Použití zahrnuje podávám nemocnému savci terapeuticky účinného a farmakologicky přijatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Předkládaný vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.
Stejně tak se vynález týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků používaných pro léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je komerční výrobek obsahující sekundární balení pro zákazníky, primární balení obsahující farmaceutický prostředek (například ampule nebo blisterový obal) a popřípadě vložený leták, přičemž farmaceutický prostředek má antagonistické účinky na fosfodiesterázy cyklických nukleotidů typu 4 (PDE4) a vede k zeslabení příznaků onemocnění souvisejících s fosfodiesterázami cyklických nukleotidů typu 4, a vhodnosti farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení onemocnění souvisejících s fosfodiesterázami cyklických nukleotidů typu 4, a tyto vlastnosti jsou uvedeny na sekundárním balení a/nebo příbalovém letáku
-39CZ 300366 B6 komerčního produktu, a farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu. Sekundární balení, primární balení obsahující farmaceutický prostředek a příbalový leták jinak vyhovují standardním požadavkům v oboru farmaceutických prostředků tohoto typu.
Farmaceutické prostředky se připravují způsoby, které jsou samy o sobě známy, a které jsou odborníkům v oboru běžné. Jako farmaceutické prostředky se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) používají buď jako takové, nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné sloučeniny je s výhodou mezi 0,1 a 95 % hmotnostními.
Odborník v oboru může snadno na základě odborných zkušeností určit, které pomocné látky jsou pro požadované farmaceutické prostředky vhodné. Navíc k rozpouštědlům, látkám umožňujícím tvorbu gelů, základům mastí a jiným pomocným látkám účinné sloučeniny je možno používat například antioxidanty, dispergační látky, emulgátory, ochranné látky, solubilizační látky nebo látky napomáhající pronikání do tkání.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalačně. Pro tento účel se buď podávají přímo ve formě prášku (s výhodou v mikronizované formě) nebo nebulizací roztoků nebo suspenzí s jejich obsahem. V souvislosti s těmito prostředky a formami podávání je možno nalézt informace a podrobnosti například v evropském patentu ΕΡ0 163 965.
Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu používají zvláště ve formě prostředků vhodných pro místní podávání. Pro výrobu farmaceutických prostředků se sloučeniny podle vynálezu (= účinné sloučeniny) s výhodou míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají za poskytnutí vhodných farmaceutických prostředků. Takové vhodné farmaceutické formulace, které je možno uvést, jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují způsoby, které jsou samy o sobě známé. Dávkování účinných sloučenin probíhá s použitím dávek stejného řádu, jako je běžné u inhibitorů PDE. Tak například formy pro místní podávání (jako jsou například masti) pro léčení dermatóz obsahují účinné sloučeniny v koncentraci například 0,1 až 99 % hmotnostních. Dávka pro inhalační podávání je běžně mezi 0,1 a 3 mg na den. Běžná dávka v případě systémového léčení (p.o. nebo i.v.) je mezi 0,03 a 3 mg na kilogram za den.
Biologické testy
Při výzkumu inhibice PDE4 na buněčné úrovni má zvláštní důležitost aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést produkci superoxidu neutrofilními granulocyty indukovanou FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin), která může být měřena jako chemiluminiscence zesílená luminolem [McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. V „Immunology Series“, 1992, 57, 47 - 76; red. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne, New York-Basle-Hong Kong)].
Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci zánětlivých mediátorů na zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytech, T-lymfocytech, monocytech a makrofázích, jsou látky inhibující PDE4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zvláště vyjádřen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení hladiny cyklického AMP a tím k inhibiei aktivace buňky, Inhibice PDE4 látkami podle vynálezu je tedy centrálním ukazatelem potlačení zánětlivých procesů (Glembycz M. A., Couid isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041 - 2051; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors:
-40CZ 300366 B6 new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512 - 523; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. V „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkhauser Verlag Basle 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions a levels of CAMP a Ca; Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol 1991, 344, 682 -690; Tenor H. a Schudt C., Analysis of PDE isoenzyme profíles in cells a tissues by pharmacological methods. V „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21 - 40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996; Hatzelmann A. a další, Enzymatic a functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. V „Phosphodiesterase Inhibitors“, 147 - 160. „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996).
io
Inhibiee aktivity PDE4 Metody
Test na aktivitu byl prováděn způsobem autorů Bauer a Schwabe, který byl upraven pro mikrotitrační destičky (Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193 - 198). Reakce PDE zde probíhá v prvním kroku. Ve druhém kroku se získaný 5-nukleotid štěpí 5'-nukIeotidázou hadího jedu Crotalus atrox na nenabitý nukleosid. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbývajícího nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují přímo do minilahviček, do kterých se potom přidají 2 ml scintilační kapaliny pro počítání s použitím 2 ml 30mM formiátu amonného (pH 6,0).
Hodnoty inhibiee stanovené pro sloučeniny podle vynálezu [(inhibiční koncentrace jako -log IC50 (mol/1)] vyplývají z následující tabulky A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům z příkladů.
-41 CZ 300366 B6
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE4
| Sloučenina | -log IC50 |
| 1 | 7,82 |
| 2 | 7,27 |
| 3 | 8,64 |
| 4 | 7,52 |
| 5 | 8,54 |
| 7 | 8,40 |
| 3 | 8,41 |
| 9 | 7,79 |
| 10 | 8,09 |
| 11 | 8,03 |
| 12 | 7,80 |
| 13 | 8,33 |
| 14 | 8,44 |
| 15 | 7,89 |
| 16 | 8,02 |
| 17 | 8,13 |
| 18 | 7,49 |
| 19 | 8,59 |
| 21 | 7,35 |
| 22 | 7,27 |
| 23 | 7,5 |
| 24 | 7,48 |
| 25 | 8,87 |
| 26 | 7,46 |
| 27 | 7,3 |
| 28 | 7,61 |
| 29 | 7,28 |
| 30 | 7,94 |
-42CZ 300366 B6
Tabulka A - pokračování
| Sloučenina | -log IC5o |
| 31 | 7,8 |
| 32 | 7,45 |
| 33 | 8,23 |
| 34 | 7,89 |
| 35 | 7,43 |
| 36 | 8,78 |
| 37 | 7,92 |
| 38 | 7,47 |
| 39 | 8,87 |
| 40 | 8,65 |
| 41 | 8,03 |
| 42 | 7,43 |
| 44 | 7,58 |
| 45 | 8,04 |
| 46 | 7,16 |
| 47 | 7,33 |
| 48 | 7,67 |
| 49 | 7,17 |
| 50 | 7,98 |
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Fenylfenanthridinová sloučenina vzorce I, (I), ve kterémRl je methoxy,-43CZ 300366 B6R2 je methoxy,R3, R31, R4, R5 a R51 jsou atomy vodíku,R6 je 3-cyklopropylmethoxy,R13 je atom vodíku aR20 je 4-cyklopropyImethoxy, io a soli, N-oxid a soli N-oxidu této sloučeniny, stejně jako jejich solváty.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, která má stejnou absolutní konfiguraci v polohách 4a a 10b jako sloučenina (-)-cis—1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen, která má optickou otáčivost [a]20D = -58,5° (c = 1, ethanol), která může být použita jako výchozí látka.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[3,4-bis(cyklopropylmethoxy)fenyl]-l,2,3,4,4a,l Ob-hexahydrofenanthridin a soli této sloučeniny.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[3,4-bis(cyklopropyImethoxy)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1,2, 3 nebo 4 pro použití při léčení onemocnění.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4 spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
- 7. Použití sloučenin podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4 pro výrobu farmaceutických pro30 středků pro léčení onemocnění dýchacích cest.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99100694 | 1999-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012248A3 CZ20012248A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ300366B6 true CZ300366B6 (cs) | 2009-05-06 |
Family
ID=8237351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012248A CZ300366B6 (cs) | 1999-01-15 | 2000-01-12 | Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476025B1 (cs) |
| EP (2) | EP1650193A3 (cs) |
| JP (1) | JP4653314B2 (cs) |
| KR (1) | KR100720906B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152864C (cs) |
| AT (1) | ATE312081T1 (cs) |
| AU (1) | AU774868B2 (cs) |
| BG (1) | BG65126B1 (cs) |
| BR (1) | BR0007527B1 (cs) |
| CA (1) | CA2359440C (cs) |
| CY (1) | CY1106436T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300366B6 (cs) |
| DE (1) | DE60024581T2 (cs) |
| DK (1) | DK1147089T3 (cs) |
| EA (1) | EA003780B1 (cs) |
| EE (1) | EE05105B1 (cs) |
| ES (1) | ES2254132T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040997B (cs) |
| HR (1) | HRP20010578A2 (cs) |
| HU (1) | HU227624B1 (cs) |
| ID (1) | ID29070A (cs) |
| IL (2) | IL144026A0 (cs) |
| NO (1) | NO320182B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512872A (cs) |
| PL (1) | PL205670B1 (cs) |
| RS (1) | RS50297B (cs) |
| SI (1) | SI1147089T1 (cs) |
| SK (1) | SK286946B6 (cs) |
| TR (2) | TR200501553T2 (cs) |
| UA (1) | UA69436C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000042020A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104864B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001267589A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines |
| AU2003253408A1 (en) * | 2002-08-17 | 2004-03-11 | Nycomed Gmbh | Novel phenanthridines |
| JP4587294B2 (ja) | 2002-08-29 | 2010-11-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン |
| DE60311662T2 (de) | 2002-08-29 | 2007-10-25 | Altana Pharma Ag | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren |
| US6894061B2 (en) | 2002-12-04 | 2005-05-17 | Wyeth | Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides |
| WO2005012252A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenantridines |
| CA2533636A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
| US7776893B2 (en) | 2003-09-05 | 2010-08-17 | Nycomed Gmbh | Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| AU2005212857B2 (en) * | 2004-02-18 | 2011-04-28 | Takeda Gmbh | Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors |
| MX341474B (es) | 2004-03-03 | 2016-08-19 | Takeda Gmbh | Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 ( pde4). |
| AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
| KR20060124784A (ko) * | 2004-03-09 | 2006-12-05 | 알타나 파마 아게 | 신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ４ 억제제로서의 이의 용도 |
| EP1725532A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Altana Pharma AG | Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
| MXPA06009892A (es) * | 2004-03-10 | 2007-03-01 | Altana Pharma Ag | Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con amido y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4). |
| US20080161339A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-07-03 | Altana Pharma Ag | Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors |
| US7589205B2 (en) | 2004-09-08 | 2009-09-15 | Nycomed Gmbh | 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives |
| US7411093B2 (en) * | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| KR101352687B1 (ko) * | 2005-03-02 | 2014-02-17 | 다케다 게엠베하 | 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의신규한 염 |
| BRPI0609371A2 (pt) | 2005-03-08 | 2010-03-30 | Nycomed Gmbh | usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus |
| EP1858880A1 (en) * | 2005-03-09 | 2007-11-28 | Nycomed GmbH | Amido-substituted 6-phenylphenanthridines |
| CA2699625C (en) | 2007-10-04 | 2016-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof |
| MX359634B (es) | 2011-12-21 | 2018-10-03 | Novira Therapeutics Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
| KR20210081451A (ko) | 2012-08-28 | 2021-07-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 |
| US10125094B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-11-13 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| MX353412B (es) | 2013-04-03 | 2018-01-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
| HUE040446T2 (hu) | 2013-05-17 | 2019-03-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Szulfamoiltiofenamid-származékok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk hepatitis B kezelésére |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| NO3024819T3 (cs) | 2013-07-25 | 2018-07-21 | ||
| JP6452119B2 (ja) | 2013-10-23 | 2019-01-16 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用 |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| CN106232136A (zh) | 2014-02-05 | 2016-12-14 | 诺维拉治疗公司 | 用于治疗hbv感染的联合疗法 |
| SG11201606370YA (en) | 2014-02-06 | 2016-09-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| HK1247147A1 (zh) | 2015-03-19 | 2018-09-21 | 诺维拉治疗公司 | 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法 |
| US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| EP3356328A1 (en) | 2015-09-29 | 2018-08-08 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
| WO2017181141A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novira Therapeutics, Inc. | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
| BR112020018601A2 (pt) | 2018-03-14 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo |
| CA3127152A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
| EP3966205A1 (en) | 2019-05-06 | 2022-03-16 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997035854A1 (de) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue in 6-position substituierte phenanthridine |
| CZ289340B6 (cs) * | 1996-01-31 | 2002-01-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| CZ293725B6 (cs) * | 1997-07-25 | 2004-07-14 | Altana Pharma Ag | Tetrazolové deriváty |
| CZ296064B6 (cs) * | 1997-07-25 | 2006-01-11 | Altana Pharma Ag | 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899494A (en) * | 1970-05-13 | 1975-08-12 | Sandoz Ltd | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines |
| US6127378A (en) | 1996-03-26 | 2000-10-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridines substituted in the 6 position |
| CZ288752B6 (cs) * | 1996-11-11 | 2001-08-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzonaftyridinové deriváty a farmaceutický prostředek |
| EP0968211B1 (en) | 1997-03-07 | 2003-08-27 | ALTANA Pharma AG | Tetrazole derivatives |
| WO1998055481A1 (en) | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzonaphthyridine |
| CA2359416A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| CA2359404A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| WO2000042034A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
-
2000
- 2000-01-12 AU AU22896/00A patent/AU774868B2/en not_active Ceased
- 2000-01-12 TR TR2005/01553T patent/TR200501553T2/xx unknown
- 2000-01-12 BR BRPI0007527-2A patent/BR0007527B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 HK HK02102714.9A patent/HK1040997B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 AT AT00901534T patent/ATE312081T1/de active
- 2000-01-12 DK DK00901534T patent/DK1147089T3/da active
- 2000-01-12 ID IDW00200101411A patent/ID29070A/id unknown
- 2000-01-12 SI SI200030806T patent/SI1147089T1/sl unknown
- 2000-01-12 NZ NZ512872A patent/NZ512872A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 HR HR20010578A patent/HRP20010578A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-01-12 EA EA200100731A patent/EA003780B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 SK SK980-2001A patent/SK286946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 EP EP05108689A patent/EP1650193A3/en not_active Withdrawn
- 2000-01-12 PL PL348925A patent/PL205670B1/pl unknown
- 2000-01-12 CZ CZ20012248A patent/CZ300366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 DE DE60024581T patent/DE60024581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 EP EP00901534A patent/EP1147089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 WO PCT/EP2000/000172 patent/WO2000042020A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-12 HU HU0105001A patent/HU227624B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 CN CNB008027951A patent/CN1152864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 ES ES00901534T patent/ES2254132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 US US09/889,144 patent/US6476025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 RS YUP-487/01A patent/RS50297B/sr unknown
- 2000-01-12 KR KR1020017008670A patent/KR100720906B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 TR TR2001/01938T patent/TR200101938T2/xx unknown
- 2000-01-12 JP JP2000593588A patent/JP4653314B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 IL IL14402600A patent/IL144026A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-12 EE EEP200100350A patent/EE05105B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 CA CA002359440A patent/CA2359440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 UA UA2001085778A patent/UA69436C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-04 BG BG105561A patent/BG65126B1/bg unknown
- 2001-06-14 ZA ZA200104864A patent/ZA200104864B/en unknown
- 2001-06-27 IL IL144026A patent/IL144026A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 NO NO20013341A patent/NO320182B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-14 CY CY20061100209T patent/CY1106436T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ289340B6 (cs) * | 1996-01-31 | 2002-01-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| WO1997035854A1 (de) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue in 6-position substituierte phenanthridine |
| CZ293725B6 (cs) * | 1997-07-25 | 2004-07-14 | Altana Pharma Ag | Tetrazolové deriváty |
| CZ296064B6 (cs) * | 1997-07-25 | 2006-01-11 | Altana Pharma Ag | 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300366B6 (cs) | Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití | |
| AU756349B2 (en) | Substituted 6-phenylphenanthridines | |
| US6127378A (en) | Phenanthridines substituted in the 6 position | |
| US6410551B1 (en) | Tetrazole derivatives | |
| CA2495597A1 (en) | Novel phenanthridines | |
| US6534518B1 (en) | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity | |
| AU757198B2 (en) | Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| US6538005B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity | |
| CA2556086A1 (en) | Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors | |
| US6630483B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
| MXPA01007146A (en) | Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160112 |