EA003780B1 - Фенилфенантридины с ингибирующей фдэ-4 активностью - Google Patents

Фенилфенантридины с ингибирующей фдэ-4 активностью Download PDF

Info

Publication number
EA003780B1
EA003780B1 EA200100731A EA200100731A EA003780B1 EA 003780 B1 EA003780 B1 EA 003780B1 EA 200100731 A EA200100731 A EA 200100731A EA 200100731 A EA200100731 A EA 200100731A EA 003780 B1 EA003780 B1 EA 003780B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200100731A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100731A1 (ru
Inventor
Дитер Флокерзи
Герман Амшлер
Герхард Грундлер
Армин Хатцельманн
Даниела Бундшух
Рольф Бойме
Хильдегард Босс
Ханс-Петер Клей
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200100731A1 publication Critical patent/EA200100731A1/ru
Publication of EA003780B1 publication Critical patent/EA003780B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I), в которой R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 и R20 имеют значения, указанные в описании, являющиеся новыми активными бронхиальными терапевтическими средствами.

Description

Область применения изобретения
Изобретение относится к новым 6фенилфенантридинам, которые применяют в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных препаратов.
Известная информация, относящаяся к данному уровню техники
В Сйет.Вег. 1939, 72, 675-677, 1СЬет.8ос., 1956, 4280-4283 и 1.Сйеш.8ос.(С), 1971, 1805 описан синтез 6-фенилфенантридинов. В XVО 97/28131 и νθ 97/35854 6-фенил- и 6пиридилфенантридины описаны как ингибиторы ФДЭ4.
Описание изобретения
Было установлено, что новые 6фенилфенантридины, которые более подробно описаны ниже, отличны от ранее известных 6фенилфенантридинов другой картиной замещения при 6-фенильном кольце и обладают неожиданными и особенно ценными свойствами.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы I
в которой К.1 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, Сз-С7циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси,
К2 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси или в которой
К1 и К2 совместно обозначают ЦС2алкилендиоксигруппу,
К3 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К31 обозначает водородный атом или С1С4алкил, или в которой
К3 и К31 совместно обозначают ЦС4алкиленовую группу,
К4 обозначает водородный атом или ЦС4алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом, или в которой
К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-арил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-2-он, пирролидин-1-ил-2,5дион, пиперидин-1-ил, пиперидин-1-ил-2-он или пиперидин-1-ил-2,6-дион, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, С1 -С4алкокси-С1 -С4алкил, арил или фенил-С1-С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С|С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, арилкарбонил, трифторметил, дифторметил, трихлорметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,
К10 обозначает гидроксил, атом галогена, цианогруппу, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил,
Ν(Κ15)Κ16 или С1-С4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, амино-, моноили ди-С1-С4алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает гидроксил, атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, С1С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилокси или аминокарбонил,
К13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1С4алкил, С(О)ОК14, С(О)^(К.15)К16,
Ν(Κ17)Κ18, 8(О)2-К19, 8(О)2-^К15)К16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилметил,
К15 обозначает водородный атом, ЦС4алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилметил,
К16 обозначает водородный атом, ЦС4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил или арил, или когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пирролидиниловый, 1-пиперидиниловый, 1пиперазиниловый, 4-метилпиперазин-1-иловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С/С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, С3-С7циклоалкилкарбонил, С3С7циклоалкилметилкарбонил, 8(О)2-К19 или
8(О)2-арил, а
К19 обозначает С1-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси, СН2-К10, карбоксил, ЦС4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси,
Ц-Сдалкилкарбониламиногруппу или амино карбонил, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Понятием С1-С4алкил обозначен прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 4 углеродных атомов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат бутильный, изобутильный, вторбутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный, а предпочтительно этильный и метильный радикалы.
Понятием С1-С4алкокси обозначают радикалы, которые в дополнение к кислородному атому содержат прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 4 углеродных атомов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, а предпочтительно этокси и метоксирадикалы.
Понятием С3-С7циклоалкокси обозначают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, из которых предпочтительны циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси.
Понятием С3-С7циклоалкилметокси обозначают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых предпочтительны циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси.
В качестве примеров полностью или преимущественно фторзамещенных С1 -С4алкокси можно упомянуть 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, в частности 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси, а предпочтительно дифторметоксирадикалы. В связи с этим понятие преимущественно служит указанием на то, что больше половины водородных атомов замещено атомами фтора.
Примерами С1-С2алкилендиокси являются метилендиокси (-О-СН2-О-) и этилендиоксирадикалы (-О-СН2-СН2-О-).
Если КЗ и К31 совместно обозначают С1С4алкилен, углеродные атомы в положениях 1 и 4 в соединениях формулы I связаны между собой С1-С4алкиленовым мостиком, причем понятием С1-С4алкилен обозначают прямоцепочечные или разветвленные алкиленовые радикалы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат метиленовый (-СН2-), этиленовый (-СН2-СН2-), триметиленовый (-СН2СН2-СН2-), 1,2диметилэтиленовый [-СН(СН3)-СН(СН3)-] и изопропилиденовый [-С(СН3)2-] радикалы.
Если К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь, углеродные атомы в положениях 2 и 3 в соединениях формулы I связаны между собой двойной связью.
В объеме изобретения под атомом галогена подразумевается атом брома, хлора или фтора.
Понятием С3-С7циклоалкил обозначают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтительны циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Понятием С3-С7циклоалкилметил обозначают метильный радикал, который замещен одним или несколькими вышеупомянутыми С3С7циклоалкильными радикалами. В качестве предпочтительных С3-С5циклоалкилметильных радикалов можно упомянуть циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил.
Понятием С1-С4алкокси-С1-С4алкил обозначены вышеупомянутые С1-С4алкильные радикалы, которые замещены одним из вышеупомянутых С1-С4алкоксирадикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат метоксиметильный, метоксиэтильный и изопропоксиэтильный радикалы.
Под фенил-С1-С4алкилом подразумевают один из вышеупомянутых фенилзамещенных С1-С4алкильных радикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются фенетильный и бензильный радикалы.
Понятием С1-С4алкилкарбонил обозначают радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов. В качестве примера можно упомянуть ацетильный радикал.
Понятием С3-С7циклоалкилкарбонил обозначают радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеперечисленных С3-С7циклоалкильных радикалов. Примером, который можно упомянуть, является циклопентилкарбонильный радикал.
Под понятием С3-С7циклоалкилметилкарбонил подразумевают радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеперечисленных С3-С7циклоалкилметильных радикалов. В качестве примера можно упомянуть циклопропилметилкарбонильный радикал.
Понятием С1-С4алкоксикарбонил обозначают карбонильную группу, с которой связан один из вышеперечисленных С1-С4алкоксирадикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метоксикарбонильный [СН3О-С(О)-] и этоксикарбонильный [СН3СН2О-С(О)-] радикалы.
Под понятием С1-С4алкилкарбонилокси подразумевают карбонилоксигруппу, с которой связан один из вышеперечисленных С1С4алкильных радикалов. Примером, который можно упомянуть, служит ацетоксирадикал [СН3С(О)-О-].
В дополнение к карбонильной группе моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонильные радикалы содержат по одному из вышеперечисленных моно- или ди-С1-С4алкиламино радикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются Ν-метил-, Ν,Ν-диметил-, Ν-этил-, Ν-пропил-, Ν,Ν-диэтил- и Ν-изопропиламинокарбонильный радикалы.
В дополнение к азотному атому моно- или ди-С1-С4алкиламинорадикалы включают по одному или два вышеперечисленных С1С4алкильных радикала.
Предпочтителен ди-С1 -С4алкиламинорадикал, в частности диметил-, диэтил- и диизопропиламиновый радикалы.
В качестве примеров С1-С4алкилкарбониламиновых радикалов можно упомянуть пропиониламиновый [С3Н7С(О)ИН-] и ацетиламиновый [СН3С(О)ИН-] радикалы.
Примерами фенильных радикалов, замещенных Кб, К13 и В20. которые могут быть упомянуты, служат 3-феноксифенил, 4-феноксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил,
3- фенетоксифенил, 4-фенетоксифенил, 3- бензилокси-4-метоксифенил, 4-бензилокси-3метоксифенил, 3 -бензилокси-5-метоксифенил,
4- бензилокси-3 -циклопропилметоксифенил, 3 - циклопентилоксифенил, 4-циклопентилоксифенил, 4-циклогексилоксифенил, 3-циклогексилоксифенил, 3-циклопропилметоксифенил, 4-циклопропилметоксифенил, 3-циклопропилметокси-4-метоксифенил, 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил, 3-циклопропилметокси-4-этоксифенил, 4-циклопропилметокси-3-метоксифенил, 3-циклопропилметокси-5-метоксифенил, бис-3,4-циклопропилметоксифенил, бис-3,5-циклопропилметоксифенил, 3,4-дициклопентилоксифенил, 3-циклопентилокси-4-метоксифенил, 4-циклопентилокси-3-метоксифенил, 3-циклопропилметокси-
4- циклопентилоксифенил, 3-циклопентилокси-
5- метоксифенил, 4-циклопропилметокси-3- циклопентилоксифенил, 3-циклобутилокси-4метоксифенил, 4-(3-гидроксифенокси)фенил, 4(4-гидроксифенокси)фенил, 3-метоксиэтокси-4метоксифенил, 3-циклопропилметокси-4ацетиламинофенил, 4-меркаптофенил, 4-этилтиофенил, 2-метилтиофенил, 4-метилтиофенил, 4-трифторметилтиофенил, 4-метилтио-3нитрофенил, 4-фенилтиофенил, 3-фенилтиофенил, 2-метокси-4-метилтиофенил, 4-[(4хлорфенил)тио]-3-нитрофенил, 3-метилсульфонилоксифенил, 4-метилсульфонилоксифенил, 3-(п-толуолсульфонилокси)фенил, 4-(п-толуолсульфонилокси)фенил, 4-[(4-фторфенил) сульфонилокси] фенил, 3-[(4-фторфенил)сульфонилокси]-4-нитрофенил, 3-[(4-хлорфенил) сульфонилокси]фенил, 4-[(4-хлорфенил)сульфонилокси]фенил, 4-[(4-хлорфенил)сульфонилокси]фенил, 4-[(4-бромфенил)сульфонилокси] фенил, 4-(пирид-4-илкарбонил)фенил, 4-(4карбоксибензоил)фенил, 4-(2-карбоксибензоил) фенил, 4-(2-бромбензоил)фенил, 4-(3-бромбензоил)фенил, 4-(3-метоксибензоил)фенил, 4(4-метоксибензоил)фенил, 2-бензоилфенил, 3бензоилфенил, 4-бензоилфенил, 4-(4-хлорбензоил)фенил, 4-(3-хлорбензоил)фенил, 4-(4цианобензоил)фенил, 4-(4-нитробензоил)фенил, 4-(4-метилбензоил)фенил, 3-ацетилфенил, 4ацетилфенил, 4-этилкарбонилфенил, 4-изобутилкарбонилфенил, 4-циклопропилметилкарбонилфенил, 3,4-диацетилфенил, 3,5диацетилфенил, 5-ацетил-2-гидроксифенил, 3(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, 4-(пиперидин-
1- илкарбонил)фенил, 4-метоксикарбонилметил- фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(4метилпиперазин-1-илметил)фенил, 3-диметилсульфамоилоксифенил, 4-диметилсульфамоилоксифенил, 3-хлор-4-диметилсульфамоилоксифенил, 3-метилсульфонилокси-4-нитрофенил, 4-хлорметилфенил, 3-хлорметилфенил, 3(фенилсульфонил)фенил, 4-(фенилсульфонил) фенил, 3-(4-метоксифенокси)фенил, 3-(пирид-4илокси)фенил, 4-(пирид-4-илокси)фенил, 3пирролидинил-4-метоксифенил, 3-(пирролидин-
2- он-1-ил)фенил и 3-(пирролидин-2,5-дион-1ил)фенил.
В зависимости от заместителей все возможные соли соединений формулы I являются либо кислотно-аддитивными солями, либо солями оснований. Определенно можно упомянуть фармацевтически приемлемые соли минеральных и органических кислот и оснований, обычно используемые в фармацевтике. К этим солям, с одной стороны, относятся водорастворимые и не растворимые в воде кислотноаддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей можно применять кислоты в зависимости от того, какая кислота представляет интерес, одно- или многоосновная, и в зависимости от того, какая соль необходима, находящаяся ли с ней в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении.
С другой стороны, приемлемы также соли с основаниями. Примеры солей с основаниями, которые можно упомянуть, включают соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) или кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидина, причем при приготовлении соли основания применяют в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении.
Фармацевтически неприемлемые соли, которые первоначально могут быть приготовлены, например как продукты процесса получения соединений в соответствии с изобретением, проводимого в промышленном масштабе, превращают в фармацевтически приемлемые соли проведением процессов, которые специалисту в данной области техники известны.
Специалисту в данной области техники известно, что соединения в соответствии с изобретением и их соли, когда их выделяют, например, в кристаллической форме, могут включать различные количества растворителей. Таким образом, объемом изобретения охватываются также все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы I.
По одному из вариантов (по варианту А) выполнения изобретения предлагаются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2алкокси, С3С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси, С3-С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
КЗ обозначает водородный атом,
КЗ 1 обозначает водородный атом,
К4 обозначает водородный атом или С1С2алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом или в которой
К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-арил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-2-он или пирролидин-1-ил2,5-дион, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, С1 -С4алкокси-С4 -С4алкил, арил или фенил-С1-С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С1С4алкил, ацетил, фенилкарбонил, трифторметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил, 1пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С4-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1С4алкиламинокарбонил, Ν(Κ15)Κ16 или СрС4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, моно- или диС1-С4алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1-С4алкил, трифторметил или С1-С4алкокси,
К13 обозначает водородный атом, гидро ксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруп пу, С1-С4алкил, трифторметил, С4-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1-С4алкил, С(О)ОК14, С(О)-Ы(К15)К16, Ν(Κ17)Κ18, 8(О)2-К19, 8(Ό)2-Ν(Κ15)Κ16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К15 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К16 обозначает водородный атом, С1С4алкил или арил, или когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пиперидиловый, 1-пиперазиниловый, 1-метилпиперазин-4-иловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С1С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, С3-С7циклоалкилкарбонил, С3С7циклоалкилметилкарбонил, 8(О)2-К19 или
8(О)2-арил, а
К19 обозначает С1-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С4-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкилкарбонилокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Среди соединений формулы I по варианту А следует особенно выделить те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-фенил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1ил, пирролидин-1-ил-2-он или пирролидин-1ил-2,5-дион, где
К7 обозначает С3-С5циклоалкил, С3С5циклоалкилметил, С1-С2алкокси-С1-С2алкил, арил или фенил-С1-С2алкил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3С5циклоалкилметил, 1-пиперидинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, С4С4алкоксикарбонил или Ν(Κ15)Κ16, а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил, арил означает фенил, пиридил или
К12-замещенный фенил, где К12 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкокси, атом галогена, нитро- или цианогруппу,
К15 обозначает С1-С4алкил, а
К16 обозначает С1-С4алкил, или
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пиперидиниловый, 1-пиперазиниловый, 19 метилпиперазин-4-иловый или 4-морфолиниловый радикал, и у которых либо
К13 обозначает водородный атом, С|С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси, С1-С4алкилкарбониламино группу, а
К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает С3-С5циклоалкокси или С3-С5циклоалкилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Среди соединений формулы I по варианту А следует особенно подчеркнуть те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
КЗ, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СЩК10, 8(О)2-фенил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1ил или пирролидин-1-ил-2-он, где
К7 обозначает циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, 2-метоксиэтил, фенил, 4метоксифенил, бензил, фенетил или пиридил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает метил, этил, изобутил, циклопропилметил, 1-пиперидинил или арил,
К10 обозначает метоксикарбонил, морфолин-4-ил или 1-метилпиперазин-4-ил, а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает метокси, атом галогена, нитро- или цианогруппу, и у которых либо К13 обозначает водородный атом, метокси, этокси, дифторметокси или ацетиламиногруппу, а К20 обозначает водородный атом, либо
К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает циклопропилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
По другому варианту (по варианту Б) выполнения изобретения предлагаются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси,
К2 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси или в которой
К1 и К2 совместно обозначают С1С2алкилендиоксигруппу,
К3 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К31 обозначает водородный атом или С1С4алкил, или в которой
К3 и К31 совместно обозначают С1С4алкиленовую группу,
К4 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом, или в которой
К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10 или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, арил или фенил-С1С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, трифторметил, дифторметил, трихлорметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,
К10 обозначает гидроксил, атом галогена, цианогруппу, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил, ^К15)К16 или С1-С4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, амино-, моноили ди-С1-С4алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает гидроксил, атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, С1С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилокси или аминокарбонил,
К13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1С4алкил, С(О)ОК14, С(О)^(К15)К16, ^К17)К18, 8(О)2-К19, 8(О)2-Л(К15)К16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилметил,
К15 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3С7циклоалкилметил,
К16 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил или арил, или когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пирролидиниловый, 1-пиперидиниловый, 1пиперазиниловый, 4-метилпиперазин-1-иловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С1С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил, а
К19 обозначает С1-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1
С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7 циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси, СН2-К10, карбоксил, С1С4алкоксикарбонил, С1 -С4алкилкарбонилокси, С1 -С4алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Среди соединений формулы I по варианту Б следует особенно выделить те, у которых
К.1 обозначает С1-С2алкокси, С3-С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси, С3С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
К3 обозначает водородный атом,
КЗ 1 обозначает водородный атом,
К4 обозначает водородный атом или С1С2алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом, или в которой
К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10 или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, арил или фенил-С1С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С1С4алкил, ацетил, трифторметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4морфолинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил, Ν(Κ15)Κ16 или С1-С4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, моно- или диС1-С2алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12-замещенный фенил, где
К12 обозначает атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1-С4алкил, трифторметил или С1-С4алкокси,
К13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1С4алкил, С(О)ОК14, С(О)-Л(К15)К16,
Ν(Κ17)Κ18, 8(О)2-К19, 8(О)2-Л(К15)К16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К15 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К16 обозначает водородный атом, С1С4алкил или арил, или когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пиперидиловый, 1-пиперазиниловый, 4метилпиперазин-1-иловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С1С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил, а
К19 обозначает С1-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С£-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3С7циклоалкилметокси, карбоксил, С1С4алкоксикарбонил или С1-С4алкилкарбонилокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Среди соединений формулы I по варианту Б следует особенно подчеркнуть те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
КЗ, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10 или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С5циклоалкилметил, фенил или фенил-С1С2алкил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает метил, 1-пиперидинил или фенил,
К10 обозначает атом галогена, С|С4алкоксикарбонил или МК15)К16. а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил,
К15 обозначает С1-С4алкил, а
К16 обозначает С1-С4алкил, или где
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пиперидиниловый, 1-пиперазиниловый, 1метилпиперазин-4-иловый или 4-морфолиниловый радикал, и у которых либо К13 обозначает водородный атом, метокси или этокси, а К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает С3-С5циклоалкокси или С3С5циклоалкилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
По варианту Б предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10 или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает циклопентил, циклопропилметил, фенил, бензил или фенетил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает метил, 1-пиперидинил или фенил,
К10 обозначает атом галогена, метоксикарбонил, морфолин-4-ил или 1-метилпиперазин-4-ил, а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил, и у которых либо К13 обозначает водородный атом или метокси, а К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает циклопропилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
По еще одному варианту (по варианту В) выполнения изобретения предлагаются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2алкокси, С3С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
К2 обозначает СгС2алкокси, С3С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
К3 обозначает водородный атом,
КЗ 1 обозначает водородный атом,
К4 обозначает водородный атом или С1С2алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом, или в которой
К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-фенил или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает С3-С5циклоалкил, С3С5циклоалкилметил, С1 -С2алкокси-С1 -С2алкил, арил или фенил-С1-С2алкил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3-С5циклоалкилметил, 1-пиперидинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, а
К11 обозначает С1-С4алкил или арил, арил означает фенил или К12-замещенный фенил, где
К12 обозначает атом галогена, нитрогруппу, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
К13 обозначает водородный атом, С1С4алкокси, С1-С4алкил карбониламиногруппу или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси, а
К20 обозначает водородный атом, С3С5циклоалкокси или С3-С5циклоалкилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Среди соединений формулы I по варианту В следует особенно выделить те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-фенил или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает С3-С5циклоалкил, С3С5циклоалкилметил, С1 -С2алкокси-С1 -С2алкил, арил или фенил-С1-С2алкил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3С5циклоалкилметил, 1-пиперидинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, а
К11 обозначает С1-С4алкил или арил, арил означает фенил или К12-замещенный фенил, где
К12 обозначает атом галогена, нитрогруппу, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
К13 обозначает водородный атом, С1С4алкокси, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или полностью, или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси, а
К20 обозначает водородный атом, С3С5циклоалкокси или С3-С5циклоалкилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
По варианту В предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает ацетил, этилкарбонил, изобутилкарбонил, циклопропилметилкарбонил, бензоил, 4-метоксифенилкарбонил, 4-хлорфенилкарбонил, 3-хлорфенилкарбонил, 4нитрофенилкарбонил, тиофенокси, фенокси, 4метоксифенилокси, бензилокси, фенетилокси, метилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, фенилсульфонил, 4-хлорметил или пиперид-1-илкарбонил,
К13 обозначает водородный атом и
К20 обозначает водородный атом, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Другими предпочтительными по варианту В соединениями формулы I являются те, у которых
К1 обозначает С1-С2алкокси, К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает бензилокси, метоксиэтокси, циклопропилметокси или циклобутокси, и у которых либо К13 обозначает метокси, этокси или ацетиламиногруппу, а К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает циклопропилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Особенно предпочтительными по варианту В соединениями формулы I являются те, у которых
К1 обозначает метокси,
К2 обозначает метокси или этокси,
КЗ, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает ацетил, бензоил, фенокси или пиперид-1-илкарбонил,
К13 обозначает водородный атом и
К20 обозначает водородный атом, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Другими особенно предпочтительными по варианту В соединениями формулы I являются те, у которых
К1 обозначает метокси,
К2 обозначает метокси или этокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает циклопропилметокси или циклобутокси, и у которых либо К13 обозначает метокси или этокси, а К20 обозначает водородный атом, либо
К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает циклопропилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
Соединения формулы I являются хиральными соединениями, у которых имеются хиральные центры в положениях 4а и 10Ь и в зависимости от заместителей К3, К31, К4, К5 и К51 дополнительные хиральные центры в положениях 1, 2, 3 и 4.
Нумерация положений:
Таким образом, объем изобретения охватывает все возможные чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры, а также их смеси в любых соотношениях смешиваемых веществ, включая рацематы. Предпочтительны соединения формулы I, у которых положения 4а и 10Ь водородных атомов относительно друг друга соответствуют цис-конфигурации. Особенно предпочтительны чистые цис-энантиомеры.
В связи с этим особенно предпочтительны те соединения формулы I, у которых положения 4а и 10Ь соответствуют такой же самой абсолютной конфигурации, как у соединения (-)цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол, который может быть использован в качестве исходного соединения и характеризуется оптическим вращением [α]Β 20 = -58,5° (с = 1, этанол).
Энантиомеры можно разделять по методу, который известен (например, путем получения и выделения соответствующих диастереоизомер ных соединений). В предпочтительном варианте выделение энантиомера осуществляют на стадии исходных соединений формулы IV
например, посредством получения солей рацемических соединений формулы IV оптически активных карбоновых кислот. Примерами, которые в связи с этим могут быть упомянуты, служат энантиомерные формы миндальной кислоты, винной кислоты, О,О'-дибензоилвинной кислоты, камфорной кислоты, хинной кислоты, глутаминовой кислоты, яблочной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, 3-бромкамфорсульфоновой кислоты, α-метоксифенилуксусной кислоты, α-метокси-а-трифторметилфенилуксусной кислоты и 2-фенилпропионовой кислоты. По другому варианту энантиомерно чистые исходные соединения формулы IV могут быть получены посредством асимметрического синтеза.
Процесс получения соединений формулы I, в которой К1, К2, К3, К31, К4, К5, К51, К6, К13 и К20 имеют значения, указанные выше, и их солей можно проводить, например, по методу, который более подробно описан ниже.
Этот метод включает циклоконденсацию соединений формулы II
в которой К1, К2, К3, К31, К4, К5, К51, К6, К13 и К20 имеют значения, указанные выше, и необязательное последующее превращение полученных соединений формулы I в их соли или необязательное последующее превращение полученных солей соединений формулы I в свободные соединения.
Полученные соединения формулы I дериватизацией могут быть (что необязательно) превращены в другие соединения формулы I.
Так, например, из соединений формулы I, в которой
а) К12, и/или К13, и/или К20 обозначает сложноэфирную группу, соответствующие кислоты могут быть получены кислотным или основным гидролизом или соответствующие амиды могут быть получены реакцией с соответствующим образом замещенными аминами;
б) К12 и/или К20 обозначает С1С4алкилкарбонилоксигруппу, соответствующие гидроксильные соединения могут быть получены кислотным или основным гидролизом;
в) один или несколько радикалов К10, К12, К13 и К20 обозначают нитрогруппы, соответствующие аминосоединения, которые, со своей стороны, можно вновь подвергать дальнейшей дериватизации, могут быть получены селективной каталитической гидрогенизацией.
Методы, которые приведены в разделах а), б) и в), соответствующим образом осуществляют аналогично методам, известным специалистам в данной области техники.
Кроме того, соединения формулы I могут быть (что необязательно) превращены в их Νоксиды, например, с помощью перекиси водорода в метаноле или с использованием мхлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане. Если принять во внимание знания, которыми обладает специалист в данной области техники, то ему известны конкретные условия, которые необходимо создать при проведении реакции Νокисления.
Циклоконденсацию проводят таким путем, который специалисту в данной области техники известен, в соответствии с методом БишлераНапиральского (например, так, как изложено в ТСйет.8ос., 1956, 4280-4282), в присутствии приемлемого агента конденсации, такого как например, полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, пентоксид фосфора или, что предпочтительно, оксихлорид фосфора, в подходящем инертном растворителе, в частности в хлорированном углеводороде, таком как хлороформ, или в циклическом углеводороде, таком как толуол и ксилол, или другом инертном растворителе, таком как ацетонитрил, или без добавления растворителя, с использованием избытка агента конденсации, предпочтительно при повышенной температуре, в частности при температуре кипения растворителя или используемого агента конденсации.
Соединения формулы II, в которой К1, К2, КЗ, К31, К4, К5, К51, К6, К13 и К20 имеют значения, указанные выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулы IV, в которой К1, К2, КЗ, К31, К4, К5 и К51 имеют значения, указанные выше, реакцией с соединениями формулы III
Л (|||) Г ф—Кб
К20 К13 в которой К6, К13 и К20 имеют значения, указанные выше, а Х обозначает соответствующую уходящую группу, предпочтительно атом хлора. Так, например, ацилирование или бензоилирование проводят так, как изложено в последующих примерах или в ЕСйет.8ос. (С), 1971, 18051808.
Соединения формулы III и соединения формулы IV либо известны, либо могут быть получены известным путем.
Соединения формулы IV могут быть получены, например, из соединений формулы V К4Ч·?5
КЗ.. >Ц,К4
| рК51
К2Х
'укз1
КГ -М ΝΟ2 (V)
в которой К1, К2, К3, К31, К4, К5 и К51 имеют значения, указанные выше, восстановлением нитрогруппы.
Это восстановление проводят таким путем, который специалисту в данной области техники известен, например так, как изложено в ТОгд.Сйеш. 1962, 27, 4426 или как изложено в последующих примерах.
Восстановление можно проводить, например, каталитической гидрогенизацией, в частности в присутствии никеля Ренея, в низшем спирте, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре и под нормальным или повышенным давлением. В растворитель можно (но необязательно) добавлять каталитически эффективное количество кислоты, такой как, например, соляная кислота. Однако в предпочтительном варианте восстановление проводят с использованием металлов, таких как цинк и железо, вместе с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, или минеральными кислотами, такими как соляная кислота.
Соединения формулы IV, в которой К1, К2, К3, К31 и К4 имеют значения, указанные выше, а К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь, могут быть получены из соответствующих соединений формулы V селективным восстановлением нитрогруппы таким путем, который специалисту в данной области техники известен, например, в присутствии никеля Ренея в низшем спирте в качестве растворителя с применением в качестве донора водорода гидрозингидрата.
Соединения формулы V, в которой К1, К2, К3, К31 и К4 имеют значения, указанные выше, а К5 и К51 обозначают водородные атомы, либо известны, либо могут быть получены из соответствующих соединений формулы V, в которой К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь. Реакцию можно проводить таким путем, который специалисту в данной области техники известен, предпочтительно гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, в частности так, как изложено в ТС11ет.8ос. (С), 1971, 1805-1808.
Соединения формулы V, в которой К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь, либо известны, либо могут быть получены реакцией соединений формулы VI
в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, с соединениями формулы VII
К3-СН=С(К4)-С(К4)=СН-К31 (VII), в которой КЗ, КЗ 1 и К4 имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы V, в которой К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь, а КЗ и К31 совместно обозначают С1С4алкиленовую группу, могут быть получены, например, реакцией циклических соединений формулы VII, в которой К4 имеет значения, указанные выше, а К3 и К31 совместно обозначают С1-С4алкиленовую группу (например, циклогекса-1,3-диен, 2,3 -диметилциклогекса-1,3-диен, циклогепта-1,3-диен, 2,3 -диметилциклогепта1,3-диен или циклоокта-1,3-диен), с соединениями формулы VI, в которой К1 и К2 имеют вышеуказанные значения.
В этом случае циклоприсоединение проводят таким путем, который специалисту в данной области техники известен, в соответствии с методом Дильса-Альдера, например так, как изложено в 1.Ашег.Сйеш.8ос. 1957, 79, 6559 или в Ютд. С1еш. 1952, 17, 581, или так, как изложено в последующих примерах.
Соединения формулы V, полученные в результате циклоприсоединения, в которых фенильное кольцо и нитрогруппа находятся в транс-положении относительно друг друга, можно превращать таким путем, который специалисту в данной области техники известен, в соответствующие цис-соединения, например так, как изложено в 1.Ашег.Сйеш.8ос. 1957, 79, 6559 или так, как изложено в последующих примерах.
Соединения формул VI и VII либо известны, либо могут быть получены известным путем. Соединения формулы VI могут быть получены, например, по методу, который специалисту в данной области техники известен, из соответствующих соединений формулы VIII, как изложено, например, в 1Сйеш.8ос. 1951, 2524 или в Ютд.Сйеш. 1944, 9, 170, или так, как изложено в последующих примерах.
Соединения формулы VIII
в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, либо известны, либо могут быть получены таким путем, который специалисту в данной области техники известен, как изложено, например, в Вег.П18сй.Сйеш.Се8. 1925, 58, 203.
Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что при наличии у исходного или промежуточного соединения некоторого числа реакционноспособных центров может оказаться необходимым временное блокирование одного или нескольких реакционноспособных центров, защитными группами с тем, чтобы обеспечить протекание конкретной реакции по месту целевого реакционноспособного центра. Подробное описание применения большого числа опробированных защитных групп содер жится, например, в работе Т.^. Сгееп, Рто1есНуе Сгоирк ίη Огдашс ЗуиШеык, 1о1ш \УПеу & 8оп5.
1991.
Выделение и очистку веществ в соответствии с изобретением осуществляют таким путем, который известен, например отгонкой растворителя под вакуумом и перекристаллизацией полученного остатка из приемлемого растворителя или его обработкой по одному из обычных методов очистки, в частности такому, как хроматография в колонке на подходящем материалеподложке.
Соли получают растворением свободного соединения в приемлемом растворителе (например, в кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид и хлороформ, или в низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол и изопропанол), который включает целевую кислоту или основание или в который далее добавляют целевую кислоту или основание. Соли получают фильтрованием, повторным осаждением, осаждением нерастворителем в случае аддитивной соли или выпариванием растворителя. Подщелачиванием или подкислением полученные соли можно превращать в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превращать в соли. Таким путем фармакологически неприемлемые соли можно превращать в фармакологически приемлемые соли.
Последующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации изобретения без ограничения его объема. Аналогичным образом или таким путем, который специалисту в данной области техники известен, с применением известной технологии можно получать другие соединения формулы I, приготовление которых явно не описано.
В этих примерах аббревиатурой 1пл обозначена температура плавления, ч означает час (часы), КТ означает комнатную температуру, ЭФ означает эмпирическую формулу, М\т обозначена молекулярная масса, рассч. означает рассчитано, обнаруж. означает обнаружено. Соединения, упомянутые в примерах, и их соли являются предпочтительными объектами изобретения.
Примеры
Конечные продукты.
1. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-бензоилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
7,1 г (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-бензоилбензамида (соединение А1) растворяют в 100 мл ацетонитрила и 5,0 мл фосфорилхлорида и перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. После хроматографии на силикагеле с использованием петролей21 ного эфира (низкокипящая фракция)/этилацетата/триэтиламина в соотношении 6/3/1 и концентрирования содержащих продукт фракций получают 5,3 г указанного в заглавии соединения.
ЭФ: 028Η27Ν03; Мм: 425,53
Элементный анализ (х 0,08 Н2О): рассч.: С 78,77;Н 6,41;Ν 3,28 обнаруж.: С 78,55;Н 6,64;Ν 3,50
Оптическое вращение: |α|υ 20 = -70,6° (с = 0,2, этанол)
Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединения, приведенные ниже, получают следующее.
2. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-ацетофенил)1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С23Н^О3; Мм: 363,46
Элементный анализ:
рассч.: С 76,01;Н 6,93;Ν 3,85 обнаруж.: С 75,77;Н 6,98;Ν 3,82
Оптическое вращение: [а]с 20 = -97,4° (с = 0,2, этанол)
3. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-бензоилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С28Н2^О3; Мм: 425,53
Элементный анализ (х 0,15 Н2О): рассч.: С 78,54;Н 6,43;Ν 3,27 обнаруж.: С 78,39;Н 6,58;Ν 3,40
Оптическое вращение: [аЦ20 = -96,8° (с = 0,2, этанол)
4. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-феноксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: Ο27Η27ΝΘ3; Мм: 413,52; 1пл: 110-115°С
Элементный анализ:
рассч.: С 78,42;Н 6,58;Ν 3,39 обнаруж.: С 78,44;Н 6,61;Ν 3,29
Оптическое вращение: [а]с 20 = -63° (с = 0,2, этанол)
5. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3 -феноксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: Ο27Η27ΝΘ3; Мм: 413,52
Элементный анализ: (х 0,23 Н2О): рассч.: С 77,64;Н 6,63;Ν 3,35 обнаруж.: С 77,77;Н 6,71;Ν 3,22
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -46,4° (с = 0,2, этанол)
6. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(фенилтио) фенил] - 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: 027Η27Ν028; Мм: 429,59
Элементный анализ (х 0,32 Н2О): рассч.: С 74,48;Н 6,40;Ν 3,22;8 7,36 обнаруж.: С 74,82;Н 6,44; Ν
3,22;8 7,02
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -66° (с = 0,2, этанол)
7. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-бензилоксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: 028Η28Ν03; Мм: 427,55; 1пл: 118-120°С
Элементный анализ:
рассч.: С 78,66;Н 6,83;Ν 3,28 обнаруж.: С 78,62;Н 6,90;Ν 3,26
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -79,2° (с = 0,2, этанол)
8. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-фенетилоксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С29Н3^О3; Мм: 441,58
Элементный анализ (х 0,2 Н2О): рассч.: С 78,24;Н 7,11;Ν 3,15 обнаруж.: С 78,29;Н 7,26;Ν 3,03
Оптическое вращение: [а]с 20 = -73,6° (с = 0,2, этанол)
9. (-)-цис-6-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-8,9-диметокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин
ЭФ: 027Η33Ν04; Мм: 435,57
Элементный анализ (х 0,2 Η20): рассч.: С 73,84;Н 7,67;Ν 3,19 обнаруж.: С 73,59;Н 7,86;Ν 3,48
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -78,5° (с = 0,2, этанол)
10. (-)-цис-6-(4-Бензилокси-3-циклопропилметоксифенил)-8,9-диметокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: 032Η35Ν04; Мм: 497,64
Элементный анализ (х 0,27 Н2О): рассч.: С 76,50;Н 7,13;Ν 2,79 обнаруж.: С 76,44;Н 7,12;Ν 2,85
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -72,2° (с = 0,2, этанол)
11. (+)-цис-6-(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-8,9-диметокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: 029Η31Ν04; Мм: 457,57
Элементный анализ (х 0,22 Н2О): рассч.: С 75,46;Н 6,87;Ν 3,03 обнаруж.: С 75,57;Н 6,96;Ν 2,92
Оптическое вращение: [а]с 20 = +83,8° (с = 0,2, этанол)
12. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: 026Η31Ν04; Мм: 421,54
Элементный анализ:
рассч.: С 74,08;Н 7,41;Ν 3,32 обнаруж.: С 73,84;Н 7,54;Ν 3,44
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -92,2° (с = 0,2, этанол)
13. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-метансульфонилоксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: 022Η25Ν058; Мм: 415,51
Элементный анализ (х 0,35 Н20): рассч.: С 62,63; Н 6,14; Ν 3,32 обнаруж.: С 62,97; Н 6,26; Ν 3,14
Оптическое вращение: [а]с 20 = -82,6° (с = 0,2, этанол)
14. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(п-толуолсульфонилокси)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: СйГСХЮзЗ; Мм: 491,61
Элементный анализ (х 0,45 Н2О): рассч.: С 67,30; Н 6,03; Ν 2,80; 8 6,42 обнаруж.: С 67,52; Н 6,03; N 2,58; 8 6,20
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -52,2° (с = 0,2, этанол)
15. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3,4-бис (диклопропилметокси)фенил] - 1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: Ο29Η35ΝΘ4; Ми: 461,61
Элементный анализ (х 0,13 Н2О): рассч.: С 75,08; Н 7,66; N 3,02 обнаруж.: С 74,90; Н 7,64; N 3,21
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -80° (с = 0,2, этанол)
16. (-)-цис-8,9-Диметокси[4-(пиперидин-1илкарбонил)фенил]- 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: Ο27Η32Ν2Θ3; Ми: 432,57
Элементный анализ:
рассч.: С 75,95; Н 7,53; N 6,09 обнаруж.: С 75,80; Н 7,55; N 5,79
Оптическое вращение: [а]с 20 = -57,6° (с = 0,2, этанол)
17. (-)-цис-8,9-Диметокси[3-(пиперидин-1илкарбонил)фенил]- 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С27Н32^О3; Ми: 432,57; I : 182-185°С
Элементный анализ:
рассч.: С 75,95;Н 7,53; N 6,09 обнаруж.: С 75,19; Н 7,49; N 6,28
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -83,6° (с = 0,2, этанол)
18. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-метоксикарбонилметилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С24Н2^О2; Ми: 393,49; V 124-125°С
Элементный анализ:
рассч.: С 73,26; Н 6,92; N 3,56 обнаруж.: С 73,34; Н 6,94; N 3,55
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -91° (с = 0,2, этанол)
19. цис-6-(4-Хлорметилфенил)-9-этокси-8метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С23Н26СШО2; Ми: 383,92; V 151153°С
Элементный анализ (х 0,25 Н2О):
рассч.: С 71,09; Н 6,88; N 3,60; С1 9,12 обнаруж.: С 71,63; Н 6,87; N 3,50; С1 8,57
20. (-)-цис-6-(4-Хлорметилфенил)-8,9диметокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С22Н24СШО2; Ми: 369,9
Яг = 0,6 (нейтральный силикагель, толуол/диоксан, 2/1)
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -247,3° (с = 0,2, этанол)
21. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(морфолин4-илметил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
3,0 г (-)-цис-6-(4-хлорметилфенил)-8,9диметокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридина (соединение 20) и 2,2 г карбоната калия суспендируют в 150 мл диметилформамида, обрабатывают 1,1 г морфолина и при 50°С перемешивают в течение 3 ч. Суспензию обрабатывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя петролейный эфир (низкокипящая фракция)/этилацетат/триэтиламин в соотношении 6/3/1.
ЭФ: С26Н32^О3, Ми: 420,56 Элементный анализ (х 0,4 Н2О): рассч.: С 73,00; Н 7,73; N 6,55 обнаруж.: С 73,25; Н 7,69; N 6,22 Оптическое вращение: [а]с 20 = -73,5° (с = 0,2, этанол)
22. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]- 1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
Получают аналогично примеру 21 также с использованием в качестве исходного материала (+)-цис-6-(4-хлорметилфенил)-8,9-диметокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридина (соединение 20).
ЭФ: С27Н35№,О2; Ми: 433,60 'Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): 1,1-1,95 част./млн (т, 7Н), 2,02-2,2 част./млн (т, 1Н),
2,15 част./млн (8, 3Н), 2,2-2,55 част./млн (т, 8Н), 2,57-2,78 част./млн (т, 1Н), 3,45-3,59 част./млн (т, 1Н), 3,52 част./млн (8, 2Н), 3,6 част./млн (8, 3Н), 3,84 част./млн (8, 3Н), 6,72 част./млн (8, 1Н), 6,98 част./млн (8, 1Н), 7,35-7,54 част./млн (т, 4Н)
Оптическое вращение: |α|υ 20 = -66° (с = 0,2, этанол)
23. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(3-метилбутирил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
I : 114-117°С
ЭФ: С26Н3^О3; Ми: 405,54
Элементный анализ:
рассч.: С 77,01; Н 7,71; N 3,45 обнаруж.: С 76,90; Н 7,81; N 3,41 Оптическое вращение: [а]с 20 = -84,8° (с = 0,2, этанол)
24. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-циклопропилметилкарбонилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
Цй 93-98°С
ЭФ: С26Н2^О3; Ми: 403,53
Элементный анализ:
рассч.: С 77,39; Н 7,24; N 3,47 обнаруж.: С 76,99; Н 7,22; N 3,34 Оптическое вращение: [а]с 20 = -76,3° (с = 0,2, этанол)
25. (-)-цис-9-Этокси-8-метокси-6-(4-бензоилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С29Н2^О3; Ми: 439,56
Элементный анализ:
рассч.: С 79,24; Н 6,65; N 3,19 обнаруж.: С 78,94; Н 6,62; N 3,19
Оптическое вращение: [а]с 20 = -50° (с = 0,2, этанол)
26. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(4-метоксибензоил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С29Н29ЫО4; М»: 455,56
Элементный анализ:
рассч.: С 76,46; Н 6,42; N 3,07 обнаруж.: С 76,33; Н 6,55; N 2,97 Оптическое вращение: |α|υ 20 = -61,7° (с = 0,2, этанол)
27. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(4-хлорбензоил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С28Н26СШО3; М»: 459,98
Элементный анализ (х 18 толуола): рассч.: С 73,82; Н 5,82; N 2,93; С1 7,41 обнаруж.: С 73,91; Н 5,89; N 2,80; С1 7,17 Оптическое вращение: [а]с 20 = -67,6° (с = 0,2, этанол)
28. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(3-хлорбензоил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
I : 180-183,5°С
ЭФ: С28Н26СШО3; М»: 459,98
Элементный анализ:
рассч.: С 73,11; Н 5,70; N 3,04; С1 7,71 обнаруж.: С 72,93; Н 5,76; N 2,91; С1 7,84 Оптическое вращение: [а]с 20 = -14,3° (с = 0,2, этанол)
29. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(4-нитробензоил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С28Н2&Ы2О5; М»: 470,53
Элементный анализ (х 0,28 Н2О): рассч.: С 70,68; Н 5,63; N 5,89 обнаруж.:С 70,79; Н 5,85; N 5,77
Оптическое вращение: [а]с 20 = -65,1° (с = 0,2, этанол)
30. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(3-метоксибензоил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
1пл:146-148°С
ЭФ: С29Н2^О4; М»: 455,56
Элементный анализ:
рассч.: С 76,46; Н 6,42; N 3,07 обнаруж.: С 76,53; Н 6,42; N 3,00
Оптическое вращение: [а]с 20 = -2,4° (с = 0,1, этанол)
31. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(4-цианобензоил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С29Н2&Ы2О3; М»: 450,54
Оптическое вращение: [а]с 20 = -56° (с = 0,2, этанол)
32. (-)-цис-8,9-диметокси-6-[4-(пиридил-4карбонил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С27Н2&Ы2О3; М»: 426,52
Элементный анализ (х 0,3 Н2О):
рассч.: С 75,08; Н 6,21; N 6,49 обнаруж.: С 75,25; Н 6,32; N 6,42
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -72,9° (с = 0,2, этанол)
33. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(фенилсульфонил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
I : 164-166°С
ЭФ: С27Н2^О48; М»: 461,58
Элементный анализ (х 0,15 Н2О): рассч.: С 69,89; Н 5,92; N 3,02; 8 6,91 обнаруж.: С 69,75; Н 5,90; N 3,22; 8 6,68 Оптическое вращение: [а]с 20 = -106,3° (с = 0,2, этанол)
34. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(фенилсульфонил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
1пл:177-182°С
ЭФ: С27Н2^О48; М»: 461,58
Элементный анализ:
рассч.: С 70,26; Н 5,89; N 3,03; 8 6,96 обнаруж.: С 70,23; Н 5,95; N 2,89; 8 6,79
Оптическое вращение: [а]с 20 = -91,5° (с = 0,2, этанол)
35. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-циклопропилметоксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
1Ш: 54-61°С
ЭФ: С25Н2^О3; М»: 391,51
Элементный анализ:
рассч.: С 76,70; Н 7,47; N 3,58 обнаруж.: С 76,67; Н 7,61; N 3,56
Оптическое вращение: [а]с 20 = -80° (с = 0,2, этанол)
36. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(4-метоксифенокси)фенил] - 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С28Н2^О4; М»: 443,55
Элементный анализ:
рассч.: С 75,82; Н 6,59; N 3,16 обнаруж.: С 75,76; Н 6,79; N 3,25
Оптическое вращение: [а]с 20 = -41,3° (с = 0,2, этанол)
37. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(пирид-4илокси)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С26Н2&Ы2О3; М»: 414,51
Элементный анализ (х 0,4 Н2О): рассч.: С 74,05; Н 6,41; N 6,64 обнаруж.: С 74,25; Н 6,36; N 6,42
Оптическое вращение: [а]с 20 = -35,2° (с = 0,2, этанол)
38. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-циклопропилметокси-4-этоксифенил)-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: С27Н3^О4; М»: 435,57
Элементный анализ:
рассч.: С 74,45; Н 7,64; N 3,22 обнаруж.: С 74,29; Н 7,67; N 3,14
Оптическое вращение: [а]с 20 = -87,8° (с = 0,2, этанол)
39. (-)-цис-9-Этокси-8-метокси-6-[(3циклопропилметокси-4-этокси)фенил]1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
I : 102-105°С
ЭФ: С28Н35ЫО4; Мм: 449,60
Элементный анализ:
рассч.: С 74,80; Н 7,85; N 3,12 обнаруж.: С 74,82; Н 7,87; N 3,05
Оптическое вращение: [ц]с 20 = -58,7° (с = 0,2, этанол)
40. (-)-цис-9-Этокси-8-метокси-6-[3,4бис(циклопропилметокси)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: 030Η37ΝΟ4; Мм: 475,63
Элементный анализ:
рассч.: С 75,76; Н 7,84; N 2,94 обнаруж.: С 75,66; Н 7,90; N 3,01
Оптическое вращение: [ц]с 20 = -54,9° (с = 0,2, этанол)
41. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3,5-бис(циклопропилметокси)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: С29Н^О4; Мм: 461,61
Элементный анализ (х 0,17 Н2О): рассч.: С 74,96; Н 7,67; N 3,01 обнаруж.: С 74,99; Н 7,63; N 2,97
Оптическое вращение: [а]с 20 = -65,9° (с = 0,2, этанол)
42. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)1,2,3,4,4а,10Ь -гексагидрофенантридин.
ЭФ: С26Н29Е^О4; Мм: 457,52
Элементный анализ:
рассч.: С 68,26; Н 6,39; N 3,06; Г 8,30 обнаруж.: С 68,27; Н 6,45; N 3,11; Г 8,25 Оптическое вращение: |α|υ 20 = -91,3° (с = 0,2, этанол)
43. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(2-метоксиэтокси)-4-метоксифенил] -1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С25Н3^О5; Мм: 425,53
Элементный анализ:
рассч.: С 70,57; Н 7,34; N 3,29 обнаруж.: С 70,35; Н 7,44; N 3,25 Оптическое вращение: [а]с 20 = -82,9° (с = 0,2, этанол)
44. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[(3-циклобутокси-4-метокси)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С26Нз^О4; Мм: 421,54
Элементный анализ (х 0,17 Н2О): рассч.: С 73,55; Н 7,44; N 3,30 обнаруж.: С 73,36; Н 7,65; N 3,40
Оптическое вращение: [а]с 20 = -77,6° (с = 0,2, этанол)
45. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[(3-циклопропилметокси-4-ацетамидо)фенил]-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С27Н32^О4; Мм: 448,57
Элементный анализ:
рассч.: С 70,60; Н 7,29; N 6,10 обнаруж.: С 70,80; Н 7,35; N 5,88
Оптическое вращение: [а]с 20 = -80° (с = 0,2, этанол)
46. (-)-цис-8,9-диметокси-6-[(4-метокси-3пирролидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
ЭФ: С26Н32^О3; Мм: 420,56
Элементный анализ (х 0,23 Н2О): рассч.: С 73,51; Н 7,71; N 6,59 обнаруж.: С 73,75; Н 7,71; N 6,35 Оптическое вращение: [а]с 20 = -89,5° (с = 0,2, этанол)
47. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-метокси-3(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин.
V 147-152°С
ЭФ: С26Н30^О4; Мм: 434,54
Элементный анализ (х 0,39 Н2О): рассч.: С 70,71; Н 7,03; N 6,34 обнаруж.: С 70,82; Н 7,00; N 6,23 Оптическое вращение: [ц]с 20 = -61,6° (с = 0,2, этанол)
48. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-{[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-метокси]фенил}1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
2,5 г (-)-цис-8,9-диметокси-6-[(3-амино-4метокси)фенил]-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридина и 680 мг янтарного ангидрида выдерживают при повышенной температуре в течение 14 ч в водоотделителе. Раствор выпаривают под пониженным давлением и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием толуола/диоксана/триэтиламина в соотношении 10/1/1. После выпаривания содержащих продукт фракций получают 0,28 г указанного в заглавии соединения с 168-177°С.
ЭФ: С26Н28ЖО5; Мм: 448,52
Элементный анализ:
рассч.: С 69,63; Н 6,29; N 6,25 обнаруж.: С 69,29; Н 6,28; N 6,17 Оптическое вращение: [а]с 20 = -58,5° (с = 0,2, этанол)
49. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-ацетилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
1пл:112,5-114°С
ЭФ: С23Н25да3; Мм: 363,46
Элементный анализ:
рассч.: С 76,01; Н 6,93; N 3,85 обнаруж.: С 75,62; Н 6,90; N 3,83 Оптическое вращение: [а]с 20 = -168,7° (с = 0,2, этанол)
50. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-пропионилфенил)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
ЭФ: С24Н2^О3; Мм: 377,49
Элементный анализ (х 0,24 Н2О): рассч.: С 75,50; Н 7,25; N 3,67 обнаруж.: С 75,52; Н 7,34; N 3,55 Оптическое вращение: [ц]с 20 = -71,3° (с = 0,2, этанол)
Исходные соединения.
А1. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-бензоилбензамид.
4,0 г (-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензола (соединение Б4) растворяют в 40 мл метиленхлорида и 10,0 мл триэтиламина. По каплям при КТ добавляют раствор 4,9 г бензофенон-4-карбонилхлорида в 100 мл метиленхлорида и после перемешивания в течение ночи смесь экстрагируют, используя каждый раз по 50 мл воды, 2н. соляной кислоты, насыщенного раствора бикарбоната натрия и вновь воды. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют. В виде кристаллизующегося масла получают 7,78 г указанного в заглавии соединения.
I : 119-122,5°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -151,7° (с = 0,2, этанол)
С использованием исходных соединений, указанных ниже, аналогично примеру А1 получают следующие продукты.
А2. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-ацетобензамид.
ν 129-137°С.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -180,4° (с = 0,2, этанол)
А3. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-бензоилбензамид в виде масла.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -162,9° (с = 0,2, этанол)
А4. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-феноксибензамид.
I : 116-119,5°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -151,7° (с = 0,2, этанол)
А5. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-феноксибензамид в виде масла.
Оптическое вращение: |α|υ 20 = -97,1° (с = 0,2, этанол)
А6. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-фенилтиобензамид.
I : 157,5-159,5°С.
Оптическое вращение: [аЦ20 = -120,5° (с = 0,2, этанол)
А7. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-бензилоксибензамид.
I : 131-133°С.
Оптическое вращение: [аЦ20 = -108,8° (с = 0,2, этанол)
А8. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) диклогексил]-3-(2-фенилэтилокси)бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -100,9° (с = 0,2, этанол)
А9. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-(3-циклопентилокси-4-метокси) бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [аЦ20 = -117,3° (с = 0,2, этанол)
А10. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) диклогексил]-(3-циклопропилметокси-4-бензоилокси)бензамид.
I : 72,5-75,5°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -118° (с = 0,2, этанол)
А11. (-) -цис-Ы-[2-(3,4 -диметоксифенил) диклогексил]-(3-бензилокси-4-метокси)бензамид.
I : 129,5-132°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -108° (с = 0,2, этанол)
А12. (-) -цис-Ы-[2-(3,4 -диметоксифенил) циклогексил]-(3-циклопропилметокси-4метокси)бензамид в виде масла.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -133,2° (с = 0,2, этанол)
А13. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3 -метансульфонилоксибензамид.
I : 155-158°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -97,7° (с = 0,2, этанол)
А14. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-(п-толуолсульфонилокси)бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -60° (с = 0,2, этанол)
А15. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил](3,4-бисциклопропилметокси)бензамид.
I : 90-98°С.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -119,1° (с = 0,2, этанол)
А16. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(4-пиперидинилкарбонил) бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -128,3° (с = 0,2, этанол)
А17. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(3 -пиперидинилкарбонил) бензамид в виде масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -88,6° (с = 0,2, этанол)
А18. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-метоксикарбонилметилбензамид.
I : 88-98°С.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -116,2° (с = 0,2, этанол)
А19. (-)-цис-Ы-[2-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексил]-4-хлорметилбензамид.
I : 220-228°С.
А20. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-хлорметилбензамид.
и: 94-97°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -150,2° (с = 0,2, этанол)
А21. (-)-цис-6-(4-хлорметилфенил)-8,9диметокси-1,2,3,4,4а,10Ь -гексагидро фенантридин.
Сравнить с примером 20.
А22. (-)-цис-б-(4-хлорметилфенил)-8,9диметокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
Сравнить с примером 20.
А23. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(3-метилбутирил)бензамид.
ν 118-120°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -1б8,2° (с = 0,2, этанол)
А24. (-)-цис-4-(2-циклопропилметилкарбонил)-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил] бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -151,4° (с = 0,2, этанол)
А25. (-)-цис-Ы-[2-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексил]-4-бензоилбензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -151° (с = 0,2, этанол)
А2б. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(4-метоксибензоил)бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -152,2° (с = 0,2, этанол)
А27. (-)-цис-4-(4-хлорбензоил)-Ы-[2-(3,4диметоксифенил)циклогексил]бензамид.
ν 143-147,5°С.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -173,3° (с = 0,2, этанол)
А28. (-)-цис-4-(3-хлорбензоил)-Ы-[2-(3,4диметоксифенил)циклогексил]бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -14б,8° (с = 0,2, этанол)
А29. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(4-нитробензоил)бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -147,б° (с = 0,2, этанол)
А30. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(3-метоксибензоил)бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -140,9° (с = 0,2, этанол)
А31. (-)-цис-4-(4-цианобензоил)-Ы-[2-(3,4диметоксифенил)циклогексил]бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -143,3° (с = 0,2, этанол)
А32. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-(пирид-4-илкарбонил)бензамид.
I : 109-117°С
Оптическое вращение: [а]с 20 = -193,7° (с = 0,2, этанол)
А3 3. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3 -фенилсульфонилбензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: |α|υ 20 = -48,8° (с = 0,2, этанол)
А34. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-фенилсульфонилбензамид.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -134,1° (с = 0,2, этанол)
А35. (-)-цис-3-циклопропилметокси-Ы-[2(3,4-диметоксифенил)циклогексил]бензамид.
V 84,5-9б°С
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -95,5° (с = 0,2, этанол)
А3б. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-(4-метоксифенокси)бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -110,9° (с = 0,2, этанол)
А37. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-3-(пирид-4-илокси)бензамид.
!ш: 173-17б°С
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -110,7° (с = 0,2, этанол)
А38. (-)-цис-3-циклопропилметокси-Ы-[2(3,4-диметоксифенил)циклогексил]-4-этоксибензамид.
V 99-101°С
Оптическое вращение: [а]с 20 = -140,5° (с = 0,2, этанол)
А39. (-)-цис-3-циклопропилметокси-4этокси-Ы-[2-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексил]бензамид.
!ш: 98-100°С
Оптическое вращение: [а]с 20 = -119,5° (с = 0,2, этанол)
А40. (-)-цис-3,4-бис(циклопропилметокси)№[2-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексил] бензамид.
!ш: 91-98°С
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -107,1° (с = 0,2, этанол)
А41. (-)-цис-3,5-бис(циклопропилметокси)№[2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил] бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -71,б° (с = 0,2, этанол)
А42. (-)-цис-3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]бензамид.
!ш: 90-91°С
Оптическое вращение: [а]с 20 = -92,5° (с = 0,2, этанол)
А43. (-)-цис-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-метокси-3-(2-метоксиэтокси) бензамид.
Оптическое вращение: [α]ο 20 = -130,2° (с = 0,2, этанол)
А44. (-)-цис-3-циклобутокси-Ы-[2-(3,4диметоксифенил)циклогексил]-4-метоксибензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -135,3° (с = 0,2, этанол)
А45. (-)-цис-4-ацетамидо-3 -циклопропилметокси-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил]бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -153,3° (с = 0,2, этанол)
А46. (-)-цис-№[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-метокси-3 -пирролидин-1илбензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -125,1° (с = 0,2, этанол)
А47. (-)-цис-№[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-метокси-3 -(2-оксопирролидин1-ил)бензамид.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -113,5° (с = 0,2, этанол)
А48. (-)-цис-8,9-диметокси-6-[(3-амино-4метокси)фенил] - 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин.
Получают из (-)-цис-№[2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил]-4-метокси-3-нитробензамида [оптическое вращение: [а]с 20 = -119,1° (с = 0,2, этанол)] так, как изложено для получения соединения 1.
ЭФ: С22Н24^О5; Мд: 396,45
Элементный анализ:
рассч.: С 66,65; Н 6,10; N 7,07 обнаруж.: С 67,06; Н 6,21; N 6,77 Оптическое вращение: [а]с 20 = -137,5° (с = 0,2, этанол)
А49. (-)-цис-3-ацетил-№[2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил]бензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [α]Β 20 = -127,1° (с = 0,2, этанол)
А50. (-)-цис-№[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-пропионилбензамид в виде затвердевающего масла.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -160° (с = 0,2, этанол)
Б1. (+/-)-цис-2-этокси-1-метокси-4-(2аминоциклогексил)бензол.
40,0 г (+/-)-цис-2-этокси-1-метокси-4-(2нитроциклогекс-4-енил)бензола (соединения В1) растворяют в 1000 мл этанола и 500 мл тетрагидрофурана, обрабатывают 10 г никеля Ренея и в течение 4 дней гидрогенизируют в автоклава под давлением водорода 100 бар. После фильтрования и удаления растворителя под вакуумом в виде затвердевающего масла получают 35,9 г указанного в заглавии соединения.
Б2. (-)-цис-1-метокси-2-этокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол.
65,0 г (+/-)-цис-1-метокси-2-этокси-4-(2аминоциклогексил)бензола и 100,0 г (+)-О,О'дибензоилвинной кислоты растворяют в 900 мл диоксана и 900 мл метилизобутилкетона и при КТ раствор перемешивают в течение ночи. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, промывают перемешиванием с 500 мл ацетона и 1000 мл этилацетата, вновь отфильтровывают под вакуумом и сушат. Продукт обрабатывают 600 мл 2н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют под пониженным давлением. В виде бледно-желтого масла получают 15,3 г указанного в заглавии соединения.
Оптическое вращение: [а]с 20 = -47,5° (с = 0,2, этанол)
Б3. (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол.
125 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2нитроциклогексил)бензола и 120,0 г порошкообразного или гранулированного цинка суспендируют в 1300 мл этанола. При кипячении по каплям добавляют 220 мл уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают этанолом, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в соляной кислоте и экстрагируют толуолом. Водную фазу подщелачивают с использованием раствора гидроксида натрия 50%-ной крепости, осадок отфильтровывают под вакуумом и фильтрат экстрагируют толуолом. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют. В виде кристаллизующегося масла получают 98 г указанного в заглавии соединения.
Другой вариант.
8,5 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил)бензола растворяют в 400 мл метанола и при КТ в течение 8 ч обрабатывают 7 мл гидразингидрата и 2,5 г никеля Ренея добавлением в виде порций. После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси толуола/этилацетата/триэтиламина в соотношении 4/2/0,5. Указанное в заглавии соединение получают в виде масла.
Б4. (-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол.
12,0 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензола и 6,2 г (-)-миндальной кислоты растворяют в 420 мл диоксана и 60 мл тетрагидрофурана и при КТ раствор перемешивают в течение ночи. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, сушат, обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют под пониженным давлением. Получают 4,8 г указанного в заглавии соединения с 1пл: 80-81,5°С.
Удельное вращение: [а]с 20 = -58,5° (с = 0,1, этанол)
В1. (+/-)-цис-2-этокси-1-метокси-4-(2нитроциклогекс-4-енил)бензол.
89,25 г (+/-)-транс-2-этокси-1-метокси-4(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола (соединение Г1) и 37 г гидроксида калия растворяют в 500 мл абсолютного этанола. Далее раствор 23,5 мл концентрированной серной кислоты в 120 мл абсолютного этанола по каплям добавляют таким образом, чтобы температура внутри реакто ра не превышала -2°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь вводят в 4 л воды со льдом и осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат.
I : 66-67°С.
В2. (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол.
10,0 г (+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2нитроциклогекс-4-енил)бензола и 20,0 г гидроксида калия растворяют в 150 мл этанола и 35 мл диметилформамида. Раствор 17,5 мл концентрированной серной кислоты в 60 мл этанола по каплям добавляют таким образом, чтобы температура внутри реактора не превышала 4°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь вводят в 1 л воды со льдом, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат, а сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 8,6 г указанного в заглавии соединения с 1||л: 82,5-84°С.
ВЗ. (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил)бензол.
8,4 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола растворяют в 450 мл метанола, обрабатывают 2 мл концентрированной соляной кислоты и после добавлением 500 мг 10%-ного Рб/С гидрогенизируют. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют.
Щ 84-86,5°С.
Г1. (+/-)-транс-2-этокси-1 -метокси-4-(2нитроциклогекс-4-енил)бензол.
110 г 3-этокси-2-метокси-ш-нитростирола (соединение Д1) и 360 мг гидрохинона суспендируют в 360 мл абсолютного толуола и при -70°С обрабатывают 180 мл жидкого 1,3бутадиена. Смесь перемешивают при 160-180°С в течение 6 дней в автоклаве, а затем охлаждают. Продукт промывают с перемешиванием этанолом, отфильтровывают под вакуумом и сушат.
I : 130-131°С.
Г2. (+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол.
50,0 г 3,4-диметокси-ш-нитростирола и 1,0 г (9,1 ммоля) гидрохинона суспендируют в 200 мл абсолютного толуола и при -70°С обрабатывают 55 г (1,02 моля) жидкого 1,3-бутадиена. Смесь перемешивают при 160°С в течение 6 дней в автоклаве, а затем охлаждают. В роторном испарителе удаляют некоторое количество растворителя, а образовавшийся осадок отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из этанола.
I : 113,5-115,5°С.
Д1. 3 -этокси-2-метокси-ш-нитростирол.
236 г 3-этокси-2-метоксибензальдегида, 101 г ацетата аммония и 320 мл нитрометана при 100°С выдерживают в течение 4 ч в 655 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор вводят в 5 л воды со льдом и осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат. 1пл: 132133°С.
Д2. 3,4-диметокси-ш-нитростирол.
207,0 г 3,4-диметоксибензальдегида, 100,0 г ацетата аммония и 125 мл нитрометана кипятят в течение 3-4 ч в 1,0 л ледяной уксусной кислоты. После охлаждения на ледяной бане осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают ледяной уксусной кислотой и петролейным эфиром и сушат. 1пл: 140-141°С. Выход: 179,0 г.
Возможность технического применения.
Соединения в соответствии с изобретением обладают ценными фармакологическими свойствами, которые обуславливают возможность их технического применения. В качестве селективных ингибиторов циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ФДЭ) (а именно, типа 4) они, с одной стороны, пригодны как бронхиальные лекарственные средства (для лечения обструкции дыхательных путей вследствие их дилатирующего эффекта, а также за счет усиления частоты дыхания или стимуляции дыхания) и для устранения эректильных дисфункций благодаря их сосудорасширяющему действию, а с другой стороны, в особенности при лечении главным образом нарушений воспалительного характера, например, дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, центральной нервной системы, кишечника, глаз и суставов, которые обусловлены действием медиаторов, таких как гистамин, ТАФ (тромбоцит-активирующий фактор), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гаммаинтерфероны, фактор некроза опухоли (ФНО) или радикалы кислорода и протеаза. Соединения по изобретению отличаются низкой токсичностью, хорошей энтеральной абсорбцией (высокой биопригодностью), большим терапевтическим спектром действия и отсутствием значительных побочных эффектов.
Благодаря своим ФДЭ-ингибирущим свойствам соединения по изобретению можно применять в обычной терапии, ветеринарии и клинической медицине, где их можно использовать, например, при лечении и профилактике следующих заболеваний: острые и хронические (в особенности воспалительные и аллергениндуцированные) расстройства дыхательных путей различного происхождения (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ); дерматозы (особенно пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), как например, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экземы, атопический дерматит, себорейная экзема, простой и хронический лишай, солнечная эритема, зуд в аногенитальной области, гнездная алопеция, гипертрофичные шрамы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и сплошная пиодермия, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные заболевания; заболевания, связанные с избытком ФНО и лейкотриенов, например заболевания артритного типа (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные осложнения), заболевания иммунной системы (СПИД, рассеянный склероз), реакция имплантат против хозяина, реакции отторжения при трансплантации, шоковые симптомы (септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шок) и ЛКЭ8 (респираторный дистресс-синдром взрослых) и обширные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); заболевания, вызванные аллергическими и/или хроническими дефектными иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и прилегающих участков (придаточные пазухи носа, глаз), такие как, например, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит и назальные полипы; а также сердечные расстройства, которые можно лечить с помощью фДЭ-ингибиторов, например сердечная недостаточность, или заболевания, которые можно лечить благодаря тканезаживляющему действию фДЭ-ингибиторов, как, например, эректильные дисфункции или колики почек и мочеточника в сочетании с почечными камнями. Кроме того, соединения по изобретению можно применять для лечения несахарного диабета, расстройств, вызванных нарушениями мозгового метаболизма, как, например, церебральное угасание, старческое слабоумие (слабоумие Альцгеймера), послеинфарктное слабоумие или альтернативные нарушения ЦНС, как, например, депрессия или артериосклерозное слабоумие.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения млекопитающих, включая человека, которые страдают одним из вышеупомянутых заболеваний. Этот способ включает введение в организм заболевшего млекопитающего терапевтически эффективного и фармакологически допустимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением.
Далее объектом изобретения являются соединения в соответствии с изобретением, предназначенные для применения при осуществлении способа лечения млекопитающих, включая человека, которые страдают одним из вышеупомянутых заболеваний. Этот способ включает введение в организм заболевшего млекопитающего терапевтически эффективного и фармакологически допустимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением.
Кроме того, объектом изобретения являются соединения в соответствии с изобретением, предназначенные для применения при лече нии и/или профилактике заболеваний, в частности упомянутых заболеваний.
Подобным же образом объектом изобретения является применение соединений в соответствии с изобретением для изготовления лекарственных средств, которые используют при лечении и/или профилактике упомянутых заболеваний.
Кроме того, объектом изобретения являются лекарственные средства для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний, которые включают одно или несколько соединений в соответствии с изобретением.
Другим объектом изобретения является промышленный продукт, состоящий из обычной вторичной упаковки, первичного пакета, содержащего лекарственные средства (например, ампулы или блистерные фасовки) и необязательной вложенной упаковки. Лекарственные средства проявляют антагонистическое действие на циклонуклеотидфосфодиэстеразу типа 4 (ФДЭ4) и способствуют ослаблению симптомов заболеваний, связанных с циклонуклеотидфосфодиэстеразой типа 4. Пригодность лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые связаны с циклонуклеотидфосфодиэстеразой типа 4, указаны на вторичной упаковке и/или на вложенной упаковке технического продукта и лекарственных средств, содержащих одно или несколько соединений по изобретению формулы I. Вторичная упаковка, первичный набор, содержащий лекарственное средство, и вложенная упаковка при этом являются обычными понятиями для специалиста в области применения лекарственных средств этого типа.
Лекарственные средства готовят по способам, которые известны и специалисту в данной области техники знакомы. В качестве лекарственных средств соединения в соответствии с изобретением (т.е. действующие соединения) либо применяют самостоятельно, либо, что предпочтительно, в сочетании с приемлемыми фармацевтическими наполнителями, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем целесообразное содержание действующего соединения находится в пределах от 0,1 до 95%.
Если основываться на собственных знаниях квалифицированного специалиста в данной области техники, то ему знакомы наполнители, которые приемлемы для приготовления целевых фармацевтических композиций. В дополнение к растворителям, желатинизирующим агентам, основам для мазей и другим носителям для действующих соединений, можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы или агенты, содействующие проникновению.
Для лечения заболеваний дыхательных путей в предпочтительном варианте соединения в соответствии с изобретением вводят также путем ингаляции. С этой целью их вводят либо непосредственно в виде порошка (предпочтительно в тонкоизмельченной форме), либо путем пульверизации растворов или суспензий, которые их содержат. Что касается препаратов и форм введения, то за подробностями следует обратиться, например, к ЕР 163965.
Для лечения дерматозов соединения в соответствии с изобретением применяют, в частности, в форме тех лекарственных средств, которые приемлемы для местного применения. Для приготовления лекарственных средств соединения в предпочтительном варианте в соответствии с изобретением (т.е. действующие соединения) смешивают с подходящими фармацевтическими наполнителями и подвергают дальнейшей обработке для получения приемлемых фармацевтических композиций. Пригодными фармацевтическими композициями, которые могут быть упомянуты, являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели и растворы.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением готовят по методам, которые известны. Дозирование действующих соединений производят, придерживаясь примерно тех же значений, которые обычны для ингибиторов ФДЭ. Так, например, препаративные формы для местного применения (в частности, такие как мази), применяемые при лечении дерматозов, включают действующие соединения в концентрации, равной, например, от 0,1 до 99%. Доза для введения путем ингаляции обычно находится в пределах от 0,1 до 3 мг/день. В случае системной терапии обычная доза (для введения через рот или внутривенно) находится в пределах от 0,03 до 3 мг/кг/день.
Биологические исследования.
При исследовании ингибирования ФДЭ4 на клеточном уровне особенно важно активировать воспаленные клетки. Например, можно отметить продуцирование супероксида, индуцируемого ЕУЪР (Ν-формил-метионил-лейцилфенилаланином) в нейтрофильных гранулоцитах, которое можно определять с помощью люминол-зависимой хемилюминесценции [МсРйаб ЬС, 8биш 8Ь, Ьеопе РА апб 8οζζ;·ιηί 8, Тйе пеиборйй гезрпакгу Ьигз! шесйашзш. Ιη 1ттипо1оду зебез 1992, 57, 47-76; еб. СоНеу КС (Магсе1 Оескег, 1пс., №\ν Уогк-Вазк-Нопд Копд)].
Вещества, ингибирующие хемилюминесценцию, секрецию цитокинов и секрецию воспалительных медиаторов в воспаленных клетках, главным образом в нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, Т-лимфоцитах, моноцитах и макрофагах, являются веществами, ингибирующими ФДЭ4. Этот изофермент фосфодиэстеразного семейства представлен главным образом в гранулоцитах. Его ингибирование ведет к увеличению концентрации внутрикле точного циклического АМР и, тем самым, к ингибированию активации клеток. Таким образом, ингибирование ФДЭ4 соединениями по изобретению является главным индикатором подавления воспалительных процессов. (С1етбусζ МА, Сои1б ^8οеηζуте-8е1есбνе рйо8рйоб1е8!ега8е шЫЬйогз гепбег Ьгопсобба!огу !йегару гебипбап! т 1йе беа!теп! оГ ЬгопсЫа1 аЧйта? В1осйет.Рйагтасо1. 1992, 43, 2041-2051; Тогрйу Т1 и др., Рйо8рбоб1е8!ега8е шЫЬйогз: пе\у орроблшбез Гог 1геа1те1 оГ аЧйта. Тйогах 1991, 46, 512523; 8сйнб1 С и др., 2агбауебпе: а сусйс АМР РОЕ 3/4 1пй1Ьйог. 1п №\ν Эгиде Гог Ае1йта Тйегару, 379-402, ВбкйЭиеег Уег1ад Ваз1е 1991; 8сйиб! С и др., 1пГ1иепсе оГ 8е1есбуе рйоерйобб ее1егаее 1пй1Ьйог8 оп йитеп пеиборШ Гипсбопз апб 1еуе1е оГ сАМР апб Са; №шпуп8сйт1ебеЬегд5 Агсй Рйагтасо1 1991, 344, 682690; Тепог Н и 8сйиб1 С, Апа1у818 оГ РЭЕ 18оепζуте ргоГЛее т се11е апб бззиез Ьу рйагтасо1од1са1 тебюбе. 1п Рйоерйоб1ее1егаее шЫЬйогз, 2140, Тйе НапбЬоок оГ 1ттипорйагтасо1оду, Асабетк Ргсее, 1966; Наке1тапп А и др., Еηζутабс апб Гипсбопа1 аерес1е оГ биа1-8е1есбуе РЭЕ3/4-шй1Ьйог8. 1п Рйоерйоб1ее1егаее шй1Ь11оге, 147160. Тйе НапбЬоок оГ 1ттипорйагтасо1оду, Асабетк Ргсее, 1996).
Ингибирование ФДЭ4 активности. Методология.
Тест на активность выполняют согласно методу Бауера и Швабе, который адаптируют для титрационного микропланшета (Ыаипуп8сйткбеЬегд'в Агсй. Рйагтасо1. 1980, 311, 193198). ФДЭ-реакцию проводят уже на первом этапе. На втором этапе образующийся 5'нуклеотид расщепляют 5'-нуклеотидазой змеиного яда из Сго1а1ие абох с получением незаряженного нуклеозида. На третьем этапе нуклеозид отделяют от оставшегося заряженного субстрата на ионообменных колонках. Колонки элюируют непосредственно в минипробирки, в которые дополнительно добавляют по 2 мл сцинтилляционной жидкости, используя для подсчета 2 мл 30 мМ формиата аммония (с рН 6,0).
Ингибирующие значения, полученные для соединений по изобретению, [ингибирующая концентрация в виде -1од 1С50 (мол/л)] представлены в табл. А, в которой номера соединений соответствуют номерам образцов.
Таблица А Ингибирование активности ФДЭ4
Соединение -1од ИК50
1 7,82
2 7,27
3 8,64
4 7,52
5 8,54
7 8,40
8 8,41
9 7,79
10 8,09
11 8,03
12 7,80
13 8,33
14 8,44
15 7,89
16 8,02
17 8,13
18 7,49
19 8,59
21 7,35
22 7,27
23 7,5
24 7,48
25 8,87
26 7,46
27 7,3
28 7,61
29 7,28
30 7,94
31 7,8
32 7,45
33 8,23
34 7,89
35 7,43
36 8,78
37 7,92
38 7,47
39 8,87
40 8,65
41 8,03
42 7,43
44 7,58
45 8,04
46 7,16
47 7,33
48 7,67
49 7,17
50 7,98
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

1. Соединения формулы I в которой
К1 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный Ср -С4алкокси,
К2 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, или в которой К1 и К2 совместно обозначают С1-С2алкилендиоксигруппу,
К3 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К31 обозначает водородный атом или С1С4алкил, или в которой К3 и К31 совместно обозначают С1-С4алкиленовую группу,
К4 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом, или в которой К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-арил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-2-он, пирролидин-1-ил-2,5дион, пиперидин-1-ил, пиперидин-1-ил-2-он или пиперидин-1-ил-2,6-дион, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, С1 -С4алкокси-С1 -С4алкил, арил или фенил-С1-С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, арилкарбонил, трифторметил, дифторметил, трихлорметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил, 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,
К10 обозначает гидроксил, атом галогена, цианогруппу, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил,
Ν(Κ15)Κ16 или С1-С4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, амино-, моноили ди-С1-С4алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12-замещенный фенил, где
К12 обозначает гидроксил, атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, С1С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилокси или аминокарбонил,
К13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1-С4алкил, С(О)ОК14, С(О)-Ы(К15)К16, Ν(Κ17)Κ18, 8(О)2-К19, 8(О)2-И(К15)К16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилметил,
К15 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3С7циклоалкилметил,
К16 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил или арил или, когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пирролидиниловый, 1-пиперидиниловый, 1пиперазиниловый, 4-метилпиперазин-1-иловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С1С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, С3-С7циклоалкилкарбонил, С3С7циклоалкилметилкарбонил, 8(О)2-К19 или
8(О)2-арил, а
К19 обозначает С4-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидро ксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3С7циклоалкилметокси, СН2-К10, карбоксил, СрС4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
2. Соединения по п.1 формулы I, в которой
К1 обозначает С4-С2алкокси, С3С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси, С3С5циклоалкокси, С3-С5циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси,
КЗ обозначает водородный атом,
КЗ 1 обозначает водородный атом,
К4 обозначает водородный атом или С1С2алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом или в которой К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СЩК10, 8(О)2-арил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-2-он или пирролидин-1-ил2,5-дион, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, С1 -С4алкокси-С4 -С4алкил, арил или фенил-С1-С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С1С4алкил, ацетил, фенилкарбонил, трифторметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С4-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил, Ν(Κ15)Κ16 или С1С4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, моно- или диС1-С4алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1-С4алкил, трифторметил или С1-С4алкокси,
К13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1С4алкил, С(О)ОК14, С(О)-Ы(К15)К16,
Ν(Κ17)Κ18, 8(О)2-К19, 8(О)2-Ы(К15)К16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К15 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К16 обозначает водородный атом, С1С4алкил или арил или, когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пиперидиловый, 1-пиперазиниловый, 1-метилпиперазин-4-иловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С1С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1С4алкилкарбонил, С3-С7циклоалкилкарбонил, С3-С7циклоалкилметилкарбонил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил, а
К19 обозначает С1-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С4-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкилкарбонилокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
3. Соединения по п.1 формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С4-С2алкокси,
КЗ, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-фенил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1ил, пирролидин-1-ил-2-он или пирролидин-1ил-2,5-дион, где
К7 обозначает С3-С5циклоалкил, С3С5циклоалкилметил, С1-С2алкокси-С1-С2алкил, арил или фенил-С1-С2алкил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, С3С5циклоалкилметил, 1-пиперидинил или арил,
К10 обозначает атом галогена, С1С4алкоксикарбонил или Ν(Ρ15)Ρ16. а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкокси, атом галогена, нитро- или цианогруппу,
К15 обозначает С1-С4алкил, а
К16 обозначает С1-С4алкил или
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1пиперидиниловый, 1-пиперазиниловый, 1метилпиперазин-4-иловый или 4-морфолиниловый радикал, и у которых либо К13 обозначает водородный атом, С1С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С2алкокси, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, а К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает С3-С5циклоалкокси или С3С5циклоалкилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
4. Соединения по п.1 формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10, 8(О)2-фенил, О-8(О)2-К11, пирролидин-1ил или пирролидин-1-ил-2-он, где
К7 обозначает циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, 2-метоксиэтил, фенил, 4метоксифенил, бензил, фенетил или пиридил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает метил, этил, изобутил, циклопропилметил, 1-пиперидинил или арил,
К10 обозначает метоксикарбонил, морфолин-4-ил или 1-метилпиперазин-4-ил, а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил, арил означает фенил, пиридил или К12замещенный фенил, где
К12 обозначает метокси, атом галогена, нитро- или цианогруппу, и у которых либо К13 обозначает водородный атом, метокси, этокси, дифторметокси или ацетиламиногруппу, а К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает циклопропилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
5. Соединения по п.1 формулы I, в которой
К1 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси,
К2 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, или в которой
К1 и К2 совместно обозначают С1С2алкилендиоксигруппу,
К3 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К31 обозначает водородный атом или С1С4алкил, или в которой
К3 и К31 совместно обозначают С1С4алкиленовую группу,
К4 обозначает водородный атом или С1С4алкил,
К5 обозначает водородный атом,
К51 обозначает водородный атом, или в которой
К5 и К51 совместно обозначают дополнительную связь,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10 или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкилметил, арил или фенилС1-С4алкил,
К8 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, трифторметил, дифторметил, трихлорметил или фенил,
К9 обозначает С1-С4алкил, 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,
К10 обозначает гидроксил, атом галогена, цианогруппу, карбоксил, С1-С4алкокси, фенокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил, Ν(Κ15)Κ16 или С1-С4алкилкарбониламиногруппу, а
К11 обозначает С1-С4алкил, амино-, моноили ди-С1-С4алкиламиногруппу или арил, арил означает фенил, пиридил или К12-замещенный фенил, где
К12 обозначает гидроксил, атом галогена, карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, С1С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилокси или аминокарбонил,
К13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, фенил, фенил-С1-С4алкил, С(О)ОК14, С(ОЖК15)К16, Ν(Κ17)Κ18, 8(О)2-К19, 8(О)2-И(К15)К16 или имеет одно из значений К6, где
К14 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3С7циклоалкилметил,
К15 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилметил,
К16 обозначает водородный атом, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил или арил или, когда
К15 и К16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 147 пирролидиниловый, 1-пиперидиниловый, 1пиперазиниловый, 4-метилпиперазин-1-иловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал,
К17 обозначает водородный атом, С1С4алкил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил,
К18 обозначает С1-С4алкил, С1С4алкилкарбонил, 8(О)2-К19 или 8(О)2-арил, а
К19 обозначает С1-С4алкил,
К20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С1С4алкил, трифторметил, С1-С4алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси, СН2-К10, карбоксил, С1С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
6. Соединения по п.1 формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2алкокси,
К2 обозначает С1-С2алкокси,
К3, К31, К4, К5 и К51 обозначают водородные атомы,
К6 обозначает О-К7, 8-К8, С(О)-К9, СН2К10 или О-8(О)2-К11, где
К7 обозначает циклопентил, циклопропилметил, фенил, бензил или фенетил,
К8 обозначает фенил,
К9 обозначает метил, 1-пиперидинил или фенил,
К10 обозначает атом галогена, метоксикарбонил, морфолин-4-ил или 1метилпиперазин-4-ил, а
К11 обозначает метил или 4-метилфенил, и у которых либо
К13 обозначает водородный атом или метокси, а К20 обозначает водородный атом, либо К13 обозначает водородный атом, а К20 обозначает циклопропилметокси, а также соли, Ν-оксиды и соли Ν-оксидов этих соединений.
7. Соединения формулы I по одному из пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6, у которых положения 4а и 10Ь соответствуют такой же самой абсолютной конфигурации, как у соединения (-)-цис-1,2диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол, которое может быть использовано в качестве исходного продукта и характеризуется оптическим вращением [а]с 20 = -58,5° (с = 1, этанол).
8. Применение соединений формулы I по п.1 при лечении заболеваний дыхательных путей, заболеваний артритного типа, заболеваний иммунной системы и дерматозов.
9. Лекарство, включающее, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 вместе с фармацевтическими наполнителями и/или носителями.
10. Применение соединений формулы I по п.1 при приготовлении лекарств для лечения заболеваний дыхательных путей.
EA200100731A 1999-01-15 2000-01-12 Фенилфенантридины с ингибирующей фдэ-4 активностью EA003780B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100694 1999-01-15
PCT/EP2000/000172 WO2000042020A1 (en) 1999-01-15 2000-01-12 Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100731A1 EA200100731A1 (ru) 2002-02-28
EA003780B1 true EA003780B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=8237351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100731A EA003780B1 (ru) 1999-01-15 2000-01-12 Фенилфенантридины с ингибирующей фдэ-4 активностью

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6476025B1 (ru)
EP (2) EP1650193A3 (ru)
JP (1) JP4653314B2 (ru)
KR (1) KR100720906B1 (ru)
CN (1) CN1152864C (ru)
AT (1) ATE312081T1 (ru)
AU (1) AU774868B2 (ru)
BG (1) BG65126B1 (ru)
BR (1) BR0007527B1 (ru)
CA (1) CA2359440C (ru)
CY (1) CY1106436T1 (ru)
CZ (1) CZ300366B6 (ru)
DE (1) DE60024581T2 (ru)
DK (1) DK1147089T3 (ru)
EA (1) EA003780B1 (ru)
EE (1) EE05105B1 (ru)
ES (1) ES2254132T3 (ru)
HK (1) HK1040997B (ru)
HR (1) HRP20010578A2 (ru)
HU (1) HU227624B1 (ru)
ID (1) ID29070A (ru)
IL (2) IL144026A0 (ru)
NO (1) NO320182B1 (ru)
NZ (1) NZ512872A (ru)
PL (1) PL205670B1 (ru)
RS (1) RS50297B (ru)
SI (1) SI1147089T1 (ru)
SK (1) SK286946B6 (ru)
TR (2) TR200101938T2 (ru)
UA (1) UA69436C2 (ru)
WO (1) WO2000042020A1 (ru)
ZA (1) ZA200104864B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001267589A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
EP1537086A2 (en) * 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
ATE353217T1 (de) * 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
EP1658270A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenantridines
CA2533636A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
MXPA06002521A (es) * 2003-09-05 2006-06-20 Altana Pharma Ag Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.
AU2005212857B2 (en) * 2004-02-18 2011-04-28 Takeda Gmbh Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
CN104817534A (zh) 2004-03-03 2015-08-05 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
EP1745025A2 (en) * 2004-03-09 2007-01-24 Altana Pharma AG Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725532A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
CA2558390A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel thio-containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US20070185149A1 (en) * 2004-03-10 2007-08-09 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors
CA2579000C (en) * 2004-09-08 2013-02-05 Altana Pharma Ag Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006092422A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
EA015382B1 (ru) 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
CA2599368A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Nycomed Gmbh Amido-substituted 6-phenylphenanthridines
AU2008307195B2 (en) 2007-10-04 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
PT2961732T (pt) 2013-02-28 2017-06-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas e utilização das mesmas como medicamentos para o tratamento de hepatite b
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6441315B2 (ja) 2013-05-17 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
US10450270B2 (en) 2013-07-25 2019-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
EA001205B1 (ru) 1996-01-31 2000-12-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Новые фенантридины
EP0889886B1 (de) * 1996-03-26 2002-09-18 ALTANA Pharma AG Neue in 6-position substituierte phenanthridine
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
SK283269B6 (sk) * 1996-11-11 2003-04-01 Altana Pharma Ag Benzonaftyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2001514640A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のテトラゾール
JP2002502403A (ja) 1997-06-03 2002-01-22 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ベンゾナフチリジン
CZ293725B6 (cs) * 1997-07-25 2004-07-14 Altana Pharma Ag Tetrazolové deriváty
WO1999005113A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted 6-phenylphenanthridines
JP2002534507A (ja) * 1999-01-15 2002-10-15 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規６−アリールフェナントリジン
DK1147087T3 (da) * 1999-01-15 2005-09-05 Altana Pharma Ag Phenanthridin-N-oxider med PDE-IV-inhiberende aktivitet
CA2359449A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
CY1106436T1 (el) 2011-10-12
EP1650193A2 (en) 2006-04-26
ID29070A (id) 2001-07-26
EE200100350A (et) 2002-10-15
RS50297B (sr) 2009-09-08
EP1147089B1 (en) 2005-12-07
EA200100731A1 (ru) 2002-02-28
SK286946B6 (sk) 2009-08-06
PL348925A1 (en) 2002-06-17
AU774868B2 (en) 2004-07-08
BG65126B1 (bg) 2007-03-30
NO320182B1 (no) 2005-11-07
HK1040997B (zh) 2006-07-14
DK1147089T3 (da) 2006-04-10
SK9802001A3 (en) 2001-12-03
HK1040997A1 (en) 2002-06-28
US6476025B1 (en) 2002-11-05
NZ512872A (en) 2003-07-25
DE60024581T2 (de) 2006-08-10
UA69436C2 (ru) 2004-09-15
HUP0105001A3 (en) 2002-10-28
KR20010086164A (ko) 2001-09-08
EP1147089A1 (en) 2001-10-24
CZ300366B6 (cs) 2009-05-06
AU2289600A (en) 2000-08-01
EP1650193A3 (en) 2006-10-04
YU48701A (sh) 2004-05-12
JP2002534508A (ja) 2002-10-15
CZ20012248A3 (cs) 2001-09-12
EE05105B1 (et) 2008-12-15
HRP20010578A2 (en) 2002-08-31
CN1336919A (zh) 2002-02-20
CA2359440A1 (en) 2000-07-20
ES2254132T3 (es) 2006-06-16
ATE312081T1 (de) 2005-12-15
PL205670B1 (pl) 2010-05-31
SI1147089T1 (sl) 2006-04-30
ZA200104864B (en) 2003-04-15
IL144026A0 (en) 2002-04-21
CN1152864C (zh) 2004-06-09
NO20013341L (no) 2001-09-17
JP4653314B2 (ja) 2011-03-16
BR0007527A (pt) 2001-12-04
KR100720906B1 (ko) 2007-05-25
CA2359440C (en) 2009-04-14
TR200501553T2 (tr) 2005-06-21
HUP0105001A2 (hu) 2002-04-29
TR200101938T2 (tr) 2001-12-21
NO20013341D0 (no) 2001-07-05
HU227624B1 (en) 2011-09-28
BR0007527B1 (pt) 2011-12-27
DE60024581D1 (de) 2006-01-12
WO2000042020A1 (en) 2000-07-20
IL144026A (en) 2007-05-15
BG105561A (en) 2001-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003780B1 (ru) Фенилфенантридины с ингибирующей фдэ-4 активностью
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
AU756349B2 (en) Substituted 6-phenylphenanthridines
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
KR19990082143A (ko) 페난트리딘 화합물
AU757198B2 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1163226B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
EP1147088B1 (en) 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
EP1250325B1 (en) Phenanthridine-n-oxides
MXPA01007146A (en) Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU