HRP20010578A2 - Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity - Google Patents

Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity Download PDF

Info

Publication number
HRP20010578A2
HRP20010578A2 HR20010578A HRP20010578A HRP20010578A2 HR P20010578 A2 HRP20010578 A2 HR P20010578A2 HR 20010578 A HR20010578 A HR 20010578A HR P20010578 A HRP20010578 A HR P20010578A HR P20010578 A2 HRP20010578 A2 HR P20010578A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
phenyl
aryl
Prior art date
Application number
HR20010578A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Grundler
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HRP20010578A2 publication Critical patent/HRP20010578A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Područje primjene izuma
Izum se odnosi na novi 6-fenilfenantridine, koji se upotrebljavaju u farmaceutskoj industriji za proizvodnju lijekova.
Prethodno poznata tehnička rješenja
Chem.Ber. 1939, T2, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 i J.Chem. Soc.(C), 1971, 1805 opisuje sintezu 6-fenilfenantridina. Međunarodna primjena WO 97/28131 i WO 97/35854 opisuje 6-fenil- i 6-piridilfenantridine kao PDE4 inhibitore.
Opis izuma
U materijalu su novi 6-fenilfenantridini niže detaljno opisani, različiti od prije poznatih 6-fenilfenantridina s različitim supstituirajućim skupinama na 6-fenilnom prstenu te iznenađujućim i osobitim svojstvima koja su prednost.
Izum se odnosi na supstanciju čija je formula I,
[image]
u kojoj,
R1 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi,
R1 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojem
R1 i R2 zajedno su 1-2C-alkilendioksi grupa,
R3 je vodik ili 1-4C-alkil,
R31 je vodik ili 1-4Calkil, ili u kojem
R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen grupa,
R4 je vodik ili 1-4C-alkil,
R5 je vodik,
R51 je vodik, ili u kojem
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-aril, O-S(O)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-i1-2-on, pirolidin-1-il-2,5-dion, piperidin-1-il, piperidin-1-i1-2-on ili piperidin-1-i1-2,6-dion, gdje
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkil karbonil, aril-karbonil ,trifluorometil, difluorometil, triklorometil ili fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 je hidroksil, halogen, cijano, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i R11 je 1-4C-alkil, amino-, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril,
aril je fenil, piridil ili R12 supstituirajući fenil, gdje
R12 je hidroksil, halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilkarboniloksi ili aminokarbonil,
R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, fenil-1-4C-alkil, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gdje
R14 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-ciklo-alkilmetil,
R15 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-ciklo-alkilmetil,
R16 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili aril, ili gdje
R15 i R16, zajedno uključeni atom dušika koji skupa povezuje, i predstavlja 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, 1-heksahidro-azepinil ili 4-morfolinil radikal,
R17 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, S (O) 2-R19 ili S(O)2-aril, i
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežito fluor-susptituirani 1-4C-alkoksi,3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi,CH2-R10, karboksil, 1-4C-alkoksi karbonil, 1-4C-alkoksikarboniloki, 1-4C-alkilkarbonil amino ili aminokarbonil,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedene supstancije.
1-4C-alkil predstavlja čvrsti lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1-4 atoma ugljika. Primjer koji može biti naveden su: butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, a etil i metil radikali imaju prednost.
1-4C-alkoksi predstavljaju radikale koji, uz dodatak atoma kisika, sadržavaju čvrsti lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1-4 atoma ugljika. Primjer koji može biti naveden su: butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi a etoksi i metoksi radikali imaju prednost.
3-7C-cikloalkoksi predstavljaju ciklopropiloksi, ciklobutil-oksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi imaju prednost.
3-7C-cikloalkilmetoksi predstavljaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih ciklopropilmetoksi, ciklobutil-metoksi, ciklopentilmetoksi imaju prednost.
Potpuno ili pretežito fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, na primjer, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2,-trifluoretoksi, te naročito 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2,-trifluoretoksi, trifluormetoksi, te spomenuti difluorometoksi radikali mogu imati prednost.
"Prevladavajući" u tom smislu znaci više od pola atoma vodika je zamijenjeno atomom fluora.
1-2C-alkilendioksi znači, na primjer, metilendioksi [-O-CH2-O-] i etilendioksi [-O-CH2-CH2-O-] radikale.
Ako R3 i R31 zajedno znače 1-4C-alkilen, mjesta l i 4 u supstanciji formule I povezani su jedan s drugim s 1-4C-alkilen mostom, 1-4C-alkilen predstavlja čvrsti lanac ili granu alkilenskih radikala s 1 do 4 atoma ugljika. Primjer koji možemo navesti su radikali metilen[-CH2-], etilen[-CH2-CH2-], trimetilen[-CH2-CH2-CH2-], 1,2-dimetiletilen[-CH(CH3)-CH(CH3)-] i izopropiliden[-C(CH3)2-].
Ako R5 i R51 zajedno su dodatna veza, tada atom ugljika na poziciji 2 i 3 u supstanciji formule I povezuje jedan s drugim preko duple veze.
Halogen u izumu znači brom, klor i fluor.
3-7C cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, a prednost imaju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
3-7C cikloalkilmetil predstavlja metilni radikal koji je zamijenjen jednim od gore spomenutih 3-7C cikloalkil radikala. Prednost imaju 3-5C-ciklometil radikali ciklopropilmetil, ciklobutilmetil i ciklofenilmetil, koje možemo spomenuti.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jednog od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala, koji je zamijenjen jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koje možemo spomenuti su metoksimetil, metoksietil i isipropoksietil radikali.
Fenil-1-4C alkil predstavlja jednog od gore spomenutih , fenil-supstituirani 1-4C-alkil radikal. Primjeri koji se mogu spomenuti su fenetil i benzil radikali.
1-4C-alkilkarponil predstavlja radikal koji, uz dodatak karbonilne skupine, sadržava jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala. Primjer koji možemo spomenuti je acetil radikal.
3-7C-cikloalkilkarbonil predstavlja radikal koji uz dodatak karbonilne skupine, sadržava jedan od spomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Primjer koji možemo spomenuti je ciklopentil-karbonil radikal.
3-7C-cikloalkilmetilkarbonil predstavlja radikal koji uz dodatak karbonilne skupine, sadržava jedan od gore spomenutih 3-7C-cikloalkilmetill radikala. Primjer koji možemo spomenuti je cikloprpilmetilkarbonil radikal.
1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonilnu grupu koja je veza jedna od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikal. Primjer koji možemo spomenuti su [CH3CH2O-C(O)-] radikali.
1-4C-alkilkarboniloksi predstavljaju karboniloksi grupu koja veza s jednom od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala. Primjer koji možemo spomenuti je acetil radikal [CH3C(O)-O-].
Dodatkom karbonilne skupine, mono- ili di-1-4C-alkil-aminokarbonil radikali sadržavaju jedan od gore spomenutih mono- ili di-1-4C-alkilamino radikala. Primjeri koje možemo navesti su N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil i N-isopropilaminokarbonil radikali.
Dodatkom atoma dušika, mono- ili di-1-4C-alkilamino radikali sadržavaju jedan ili dva gore spomenuta 1-4C-alkil radikala.
D-1-4C-alkilamino ima prednost, a ovdje osobito, dimetil-, dietil ili diisopropilamino.
Kao 1-4C-alkilkarbonilamino radikal, kao primjer, možemo navesti propionilamino [C3H7C(O)NH-] i acetilamino [CH3C(O)NH-].
Tipičan primjer fenil supstituiranog radikala s R6, R13 i R20 koje možemo navesti su 3-fenoksifenil, 4-fenoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-fenetoksifenil, 4-fenetoksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil, 4-benzil-oksi-3-metoksifenil, 3-benziloksi-5-metoksifenil, 4-benzil-oksi-3-ciklopropilmetoksifenil, 3-ciklopentiloksifenil, 4-ciklopentiloksifenil, 4-cikloheksiloksifenil, 3-cikloheksil-fenil, 3-ciklopropilmetoksifenil, 4-ciklopropilmetoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-etoksifenil, 4-ciklopropilmetoksi-3-metoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-5-metoksifenil, bis-3,4-ciklopropilmetoksifenil, bis-3,5-ciklo propilmetoksifenil, 3,4-dicikopentilokifenil, 3-cikopentiloksi-4-metoksifenil, 4-cikopentiloksi-3-metoksifenil, 3-ciklo propilmetoksi-4-ciklopentiloksifenil, 3-ciklopentiloksi-5-metoksifenil, 4-ciklopropilmetoksi-3-ciklopentiloksipentil, 3-ciklobutiloksi-4-metoksifenil, 4-(3-hidroksifenoksi)fenil, 4-(4-hidroksifenoksi)fenil, 3-metoksietoksi-4-metoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-acetilaminofenil, 4-merkaptofenil, 4-etiltiofenil, 2-metiltiofenil, 4-metiltiofenil, 4-trifluor metiltiofenil, 4-metiltio-3-nitrofenil, 4-feniltiofenil, 3-feniltiofenil, 2-metoksi-4-metiltiofenil, 4-[(4-klorfenil)tio]-3-nitrofenil, 3-metilsulfoniloksifenil, 4-metilsulfonil oksifenil, 3-(p-toluensulfoniloksi)fenil, 4-(p-toluen sulfoniloksi) fenil, 4-[(4-fluorfenil)sulfoniloksi]fenil, 3-[(4-fluorfenil)sulfoniloksi]-4-nitrofenil, 3-[(4-klorfenil)sulfoniloksi]-4-nitrofenil, 4-[(4-klorfenil)sulfoniloksi]fenil, 4-[(4-bromofenil)sulfoniloksi]fenil, 4-(pirid-4-il-karbonil)fenil, 4-(4-karboksibenzoil)fenil, 4-(2-karboksi benzoil)fenil, 4-(2-bromobenzoil)fenil, 4-(3-bromobenzoil) fenil, 4-(3-metoksibenzoil)fenil, 4-(-metoksibenzoil)fenil, 2-benzoilfenil, 3-benzoil fenil, 4-benzoilfenil, 4-(4-klorbenzoil)fenil, 4-(3-klorbenzoil)fenil, 4-(4-cijano benzoil)fenil, 4-(4-nitrobenzoil) fenil, 4-(4-metil benzoil)fenil, 3-acetilfenil, 4-acetil fenil, 4-etilkarbonil fenil, 4-izobutilkarbonilfenil, 4-ciklopropilmetilkarbonil fenil, 3,4-diacetilfenil, 3,5-diacetilfenil, 5-aceti1-2-hidroksi fenil, 3-(piperidin-1-ilkarbonil)-fenil, 4-(piperidin-1-il-karbonil)fenil, 4-metoksikarbonilmetil fenil, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 3-dimetilsulfamoiloksifenil, 3-kloro-4-dimetilsulfamoiloksifenil, 3-metilsulfoniloksi-4-nitrofenil, 4-klorometilfenil, 3-klorometilfenil, 3-(fenilsulfonil) fenil, 4-(fenilsulfonil)fenil, 3-(4-metoksifenoksi)fenil, 3-(pirid-4-iloksi)fenil, 4-(pirid-4-iloksi)fenil, 3-pirolidini1-4-metoksifenil, 3-(pirolidin-2-on-1-il)fenil i 3-(pirolidin-2,5-dion-1-il)fenil.
Moguće soli supstancija formule I -ovisno o supstituciji- sve su soli s kiselinama ili soli s bazama. Posebno možemo navesti farmakološki prihvatljive soli od anorganskih i organskih kiselina i baza koje se obično upotrebljavaju u farmaciji. Odgovarajuće, s jedne strane vodotopive i vodonetopive s kiselinama nastale soli kao što su na primjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoična kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurična kiselina, jabučna kiselina, fumarinska kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, emboična, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, postaje moguće da kiseline sudjeluju u nastajanju soli- ovisno da li se radi o mono ili polibazičnim kiselinama i ovisno o koja se soli traži- u kvantitativno ekvimolarnom omjeru ili različitom od toga.
S druge strane, soli s bazama također odgovaraju. Primjer soli s bazama koje možemo spomenuti su alkalni metali (litium, natrij, kalij) ili kalcij, aluminij, magnezij, titan, amonij, megluminska ili gvanidinska sol, gdje baze sudjeluju u nastajanju soli u ekvimolarnom kvantitativnim omjeru ili različitom od toga.
Farmakološki neprihvatljive soli koje se može na početku dobiti, na primjer, u procesu proizvodnje i pripreme supastancije u skladu s izumom u industrijskom mjerilu su se pretvaraju u farmakološki prihvatljive soli procesom koji je poznat stručnim osobama.
Poznato stručnim osobama da supstancije koje su u skladu s izumom i njihovim solima, kada su one izolirane, na primjer, u kristalnom obliku, mogu sadržavati različite količine otapala. Izum također obuhvaća sva rješenja i posebno hidrate supstancija formule I, i sva rješenja i posebno hidrate soli supstancija formule I.
Jedno ostvarenje (ostvarenje a) izuma su supstancije formule I, u kojoj
R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituirani 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituirani 1-2C-alkoksi,
R3 vodik,
R31 vodik,
R4 vodik ili 1-2C-alkil,
R5 vodik,
R51 vodik, ili u kojem
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10; SO2-aril, 0-s(O)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-i1-2-on ili pirolidin-1-il-2,5-dion, gdje
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodik, 1-4C-alkil, acetil, fenilkarbonil, trifluorometil ili fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-piperadinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfonlinil ili aril,
R10 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkil aminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i
R11 je 1-4C-alkil, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril, aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje je
R12 je halogen, karboksil, nitro, amino, cijano,1-4C-alkil, trifluorometil, ili 1-4C-alkoksi,
R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, ukupno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gdje je
R14 vodik ili 1-2C-alkil,
R15 vodik ili 1-2C-alkil,
R16 vodik ili 1-2C-alkil ili aril, ili gdje je
R15 i R16, zajedno i uključujući atom dušika koji im je veza, je 1-piperidil. 1-piperazil, 1-metilpiperazin-4-il ili 4-morfolinil radikal,
R17 vodik, 1-2C-alkil, S(O)2-R19 ili S(O2)-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, S(O)2-R19 ili S(O2)-aril,
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi,3-7C-cikloalkoksi ukupno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, karbonil, 1-4C-alkoksikarbonil ili 1-4C-alkilkarboniloki,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedene supstancije.
Supstancije formule I obuhvaćaju i naglasiti ćemo one u kojima je
R1 1-2C-alkoksi,
R2 1-2C-alkoksi,
R3,R31, R4, R5 i R51 su vodik
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH 2-R10, S(O)2-fenil, O-S(O)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-il-2-on ili pirolidin-1-il-2,5-dion, gdje
R7 je 3-5C-cikloalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkil, aril ili fenil-1-2C-alkil,
R8 je fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je halogen, 1-4C-alkoksikarbonil ili N(R15)R16, i
R11 je metil ili 4-metilfenil,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje
R12 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, nitro ili cijano
R15 je 1-4C-alkil, i
R16 je 1-4C-alkil, ili gdje
R15 i R16 zajedno i uključujući atom dušika koji ih povezuje, su 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-metilpiperazin-4-il ili 4-morfolinil radikal, i u kojem isto
R13 je vodik, 1-4Calkoksi, ukupno ili pretežito fluor-supstituirani 1-2C-alkoksi, ili 1-4C-alkilkarbonilamino i
R20 je vodik, ili
R13 je vodik, i
R20 je 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksid i soli N-oksida navedene supstancije.
Supstancije formule I obuhvaćaju i posebno ćemo naglasiti one u kojima je
R1 1-2C-alkoksi,
R2 1-2C-alkoksi,
R3,R31, R4, R5 i R51 su vodik,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenil, O-S(O)2-RH, pirolidin-1-il, ili pirolidin-1-i1-2-on, gdje
R7 je ciklobutil, ciklopentil, ciklopropilmetil, 2-metoksietil, fenil, 4-metoksifenil, benzil, penetil ili piridil,
R8 je fenil,
R9 je metil, etil, izobutil, ciklopropilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je metoksikarbonil, morfolin-4-il ili 1-metilpiperazin-4-il, i
R11 je metil ili 4-metilfenil,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje
R12 je metoksi, halogen, nitro ili cijano, i u kojima
R13 je vodik, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili acetilamino i
R20 je vodik, ili
R13 je vodik, i
R20 je ciklopropilmetoksi
i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedene supstancije.
Slijedeće ostvarenje (ostvarenje b) u izumu su supstancije formule I u kojih je
R1 hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili ukupno ili pretežno fluorom supstituiran 1-4C-alkoksi,
R2 hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili ukupno ili pretežno fluorom supstituiran 1-4C-alkoksi, ili u kojem
R1 i R2 zajedno su 1-2C-alkilendioksi skupina,
R3 je vodik ili 1-4C-alkil,
R31 je vodik ili 1-4C-alkil, ili u kojem
R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen skupina,
R4 je vodik ili 1-4C-alkil,
R5 je vodik,
R51 je vodik, ili u kojem
R5 i R51 zajedno su dodatna veza,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 ili O-S(O)2-RH, gdje
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetoksi, aril, ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, trifluorometil, difluorometil, triklorometil ili fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 hidroksil, halogen, cijano, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i
R11 je 1-4c-alkil, amino, mono ili di-1-4C-alkilamino ili aril,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje
R12 je hidroksil, halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilkarboniloksi ili aminokarbonil,
R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(O)-R14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R16, gdje
R14 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-ciklo-alkilmetil,
R15 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-ciklo-alkilmetil,
R16 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-ciklo-alkilmetil ili aril ili u kojima
R15 i R16, zajedno uključuju atom dušika koji ih povezuje, a oni su 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal,
R17 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R19, S(O)2-aril, i
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, S(O)2-R19, S(O)2-aril, i
R19 je 1-4C-alkil
R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, ukupno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, CH2-R10, karboksil, 1-4C-alkoksi karbonil, 1-4C-alkilkarboniloksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili aminokarbonil,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije
Supstancije formule I ostvarenje b, naglasiti ćemo one u kojima je
R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili ukupno ili pretežno fluorom supstituirani 1-2C-alkoksi
R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5Ccikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituirani 1-2C-alkoksi,
R3 je vodik,
R31 je vodik,
R4 je vodik ili 1-2C-alkil
R5 je vodik,
R51 je vodik ili u kojem
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 ili O-S(O)2-R11, gdje
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodik, 1-4C-alkil, acetil, trifluorometil, ili fenil
R9 je 1-4C-alkil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 halogen, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbinilamino, i
R11 je 1-4C-alkil, mono ili di-1-4C-alkilamino ili aril
aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje
R12 je halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, ili 1-4C-alkoksi,
R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, ukupno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(O)-R14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R16, gdje
R14 je vodik, 1-4C-alkil,
R15 je vodik, 1-4C-alkil,
R16 je vodik, 1-4C-alkil ili aril ili gdje
R15 i R16, zajedno uključuju atom dušika koji ih povezuje, a oni su 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, ili 4-morfonil radikal,
R17 je vodik, hidroksil, 1-4C-alkil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril,
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, ukupno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil ili 1-4C-alkilkarboniloksi,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije
Supstancije formule I ostvarenje b posebno ćemo naglasiti one u kojima je
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3,R31, R4, R5 i R51 su vodik,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 ili O-S(O)2-RH, gdje
R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil-1-2C-alkil,
R8 je fenil,
R9 je metil, 1-piperidinil ili fenil,
R10 je halogen, 1-4C-alkoksikarbonil ili N(R15)R16,
R11 je metil ili 4-metilfenil,
R15 je 1-4C-alkil, i
R16 je 1-4C-alkil, ili gdje
R15 i R16, zajedno uključuju atom dušika koji je veza, a oni su 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-4-il, ili 4-morfolinil radikal, i u kojima isto
R13 je vodik, metoksi ili etoksi,
R20 je vodik, ili
R13 je vodik, i
R20 je 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije
Supstancije formule I ostvarenje b koje imaju prednost su one u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 ili O-S(O)2-R11, gdje
R7 je ciklopentil, ciklopropilmetil, fenil, benzil ili penetil,
R8 je fenil,
R9 je metil, 1-piperidinil ili fenil
R10 je halogen, metoksikarbonil, morfolin-4-il ili metilpiperazin-4-il, i
R11 je metil ili 4-metilfenil, i u kojima isto
R13 je vodik ili metoksi, i
R20 je vodik, ili
R13 je vodik, i
R20 je ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksida i soli od N-oksida navedene supstancije.
Slijedeće ostvarenje (ostvarenje c) u patent su supstancije formule I u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili ukupno ili pretežno fluor-supstituirani 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili ukupno ili pretežno fluor-supstituirani 1-2C-alkoksi,
R3 je vodik,
R31 je vodik,
R4 je vodik ili 1-2C-alkil,
R5 je vodik,
R51 je vodik, ili gdje
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenil ili O-S(O)2-R11, gdje
R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkilaril ili fenil-1-2C-alkil,
R8 je fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-piperidinil, ili aril,
R10 halogen, i
R11 je 1-4C-alkil, ili aril,
aril je fenil ili R12-supstituirani fenil, gdje
R12 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, ili 1-4C-alkoksi,
R13 je vodik, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonilamino, potpuno ili pretežno fluorom supstituirani 1-4C-alkoksi, i
R20 je vodik, 3-5C-cikloalkoksi, ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije.
Supstancije formule I s ostvarenjem c su one u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik,
R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenil ili O-S(O)2-R11, gdje
R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkil, aril ili fenil-1-2C-alkil,
R8 je fenil,
R9 je 1-4C-alkilmetil, 3-5Ccikloalkilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je halogen,
R11 je 1-4C-alkil ili aril,
aril je fenil ili R12 supstituirani fenil, gdje
R12 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi
R13 je vodik, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili potpuno ili pretežno fluor-supstituiran 1-2C-alkoksi, i
R20 je vodik, 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije.
Supstancije formule I s ostvarenjem c u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik,
R6 je acetil, etilkarbonil, izobutilkarbonil, ciklopropil metilkarbonil, benzoil, 4-metoksifenilkarbonil, 4-klor fenilkarbonil, 3-klorfenilkarbonil, 4-nitrofenilkarbonil, tio-fenoksi, fenoksi, 4-metoksifeniloksi, benziloksi, fenetiloksi, metilsulfoniloksi, 4-metilfenilsulfoniloksi, 4-klorometil ili piperid-1-ilkarbonil,
R13 je vodik,
R20 je vodik,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije.
Slijedeće supstancije formule I s ostvarenjem c u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi
R2 je 1-2C-alkoksi
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik
R6 je benziloksi, metoksietoksi, ciklopropilmetoksi ili ciklobutoksi, i u kojima
R13 je vodik, etoksi ili acetilamino, i
R20 je vodik,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije.
Supstancije formule I s ostvarenjem c u kojima
R1 je metoksi,
R2 je metoksi ili etoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik
R6 je acetil, benzoil, fenoksi ili piperid-1-ilkarbonil,
R13 je vodik, i
R20 je vodik, ili
R13 je vodik,
R20 je ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksida i soli od N-oksida navedene supstancije.
Slijedeće supstancije formule I s uključivanjem c koje imaju posebnu prednost su one u kojih
R1 je metoksi
R2 je metoksi ili etoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik
R6 je ciklopropilmetoksi ili ciklobutoksi, i one isto u kojima
R13 je metoksi ili etoksi,
R20 je vodik, ili
R13 je vodik,
R20 je ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli od N-oksida navedene supstancije.
Supstancije formule I su kiralne supstancije koje imaju kiralni centar na poziciji 4a i 10b i, ovisno o značenju substituenasa R3, R31, R4, R5 i R51, nadalje kiralni centri su u poziciji 1,2,3 i 4.
[image]
Ovaj izum uključuje sve moguće čiste diastereomere i čiste enantiomere i sve njihove omjere smjesa, uključujući i racemate. Prednost imaju supstancije formule I koje imaju atom vodika na poziciji 4a i 10b, su cis do jedne druge. Čiste cis enentiomete imaju posebnu prednost.
U tom smislu posebnu prednost imaju supstancije formule I koje na poziciji 4a i 10b imaju savršenu konfiguraciju kao supstancija (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-amino-cikloheksil)benzen, supstancija upotrebljiva na početku koja ima optičku rotaciju [α]20D=-58.5° (0=1, etanol)
Enantiomere mogu se odvojiti na poznati način (na primjer preparacijom ili separacijom odgovarajućih diastomeričkih supstancija). Prednost ima separacija enantiomera provedena u stadiju početne supstancije formule IV
[image]
na primjer značenje formacije soli racemičnih supstancija formule IV s optički aktivnom dušičnom kiselinom. Primjer koji možemo navesti u vezi s time je enantiomerni oblik bademove kiseline, vinske kiseline. O,O'-dibenzoilvinske kiseline, kamforne kiseline, kinične kiseline, glutaminske kiseline, jabučne kiseline, kamforsulfonske kiseline, 3-bromkamforsulfonske kiseline, α-metoksifeniloctene kiseline, α-metoksi-α-trifluorometilfeniloctene kiseline i 2-fenil propionske kiseline. Alternativa, enentiomerno čista polazne supstancije formule IV mogu se također proizvesti putem asimetrične sinteze.
Proizvodnja supstancija formule I u kojoj R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 imaju gornje značenje i mogu prevesti u njihove soli, na primjer, postupkom dalje opisanim u detalje.
Postupak uključuje ciklokondenzaciju supstancija formule II
[image]
u kojoj R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 imaju gornje značenje i, optimalno, potom pretvaraju supstancije formule I u njezine soli, i, optimalno, potom pretvaraju soli supstancija I u slobodne supstancije.
Supstancije formule I mogu se dobiti pretvaranjem, optimalno, u slijedeće supstancije formule I deriviranjem.
Na primjer, od supstancija formule I u kojima
a) R12 i/ili R13 i/ili R20 su esterne grupe, odgovarajućih kiselina mogu se dobiti kiselom ili alkalnom hidrolizom, ili se mogu pripremiti odgovarajućom reakcijom supstituiranja aminima;
b) R12 i/ili R20 su 1-4C-alkilkarboniloksi skupina, odgovarajuće hidroksil supstancije mogu se dobiti s kiselom ili lužnatom hidrolizom
c) jedan ili više radikala R10, R12, R13 i R20 su ni tro grupe, odgovarajuće amino supstancije, koje, u njihovom djelu, mogu ponovo dalje derivirati, mogu se dobiti selektivnom katalitičkom hidrogenacijom.
Gore spomenute metode a), b) i c) su prikladno provedene analogno s metodama poznatim stručnim osobama.
Dodatno, supstancije formule I mogu se prevesti, optimalno, u njihove N-okside, na primjer uz pomoć vodikovog peroksida i metanola ili pomoću m-kloroperoksibenzoične kiseline u diklormetanu. Stručnim osobama na osnovu njenog/njegovog stručnog znanja o uvjetima reakcija koji su specifično potrebni za provođenje N-oksidacije.
Ciklokondenzacije provode se na način poznat stručnim osobama, u skladu s Bischler-Napieralski (npr. kako je opisano u J.Chem.Soc., 1956, 4280-4282) uz prisustvo odgovarajućeg sredstva za kondenzaciju, kao što je, na primjer, polifosforna kiselina, fosforni pentaklorid, fosforni pentoksid ili fosforni oksiklorid koji ima prednost, u odgovarajućem inertnom otapalu, npr. kloriniranom ugljikovodiku kao što je kloroform, ili u cikličnom ugljikovodiku kao što je toluen ili ksilen, ili neko drugo inertno otapalo kao što je acetonitril, ili bez gornjih otapala koristeći prekoračenje sredstva za kondenzaciju, prednost ima povišenje temperature, osobito temperature vrenja otapala ili upotrebljenog sredstva za kondenzaciju.
Supstancije formule II u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 imaju značenje gore pokazano su dostupni od odgovarajućih supstancija formule IV, u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 imaju značenje gore navedeno, s reakcijama supstancija formule III,
[image]
u kojoj R6, R13 i R20 imaju gore navedeno značenje i X predstavnika odgovarajuće ostatne grupe, prednost ima atom klora. Na primjer, acilacija ili benzoacilacija provode se kao što je opisano u slijedećem primjeru ili kao što je u J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808.
Supstancije formule III i supstancije formule IV isto se mogu proizvesti na poznati način.
Supstancije formule IV mogu se proizvesti, na primjer, iz supstancija formule V
[image]
u kojoj R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 imaju značenje gore navedeno, s redukcijom nitro skupine.
Redukcija se može provesti na način koji je poznat stručnim osobama, na primjer kao što je opisano u J.Org.Chem., 1962, 27, 4426 ili kao što je opisano u slijedećim primjerima.
Redukcija se može provesti, na primjer, katalitičkom hidrogenacijom, npr. uz prisustvo Raney nikel, u alkoholima, kao što su metanol ili etanol na sobnoj temperaturi ili pod normalnim ili povišenim tlakom. Optimalno, katalitična količina kiseline, kao što je, na primjer, klorovodične kiseline, može se dodati otapalu. Prednost, obično ima, provođenje redukcije upotrebom metala kao što je cink ili željezo s organskim kiselinama kao što je octena kiselina ili mineralnim kiselinama kao klorovodična kiselina.
Supstancije formule IV u kojima R1, R2, R3, R31 i R4 imaju gore navedeno značenje i R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu i mogu se pripremiti iz odgovarajućih supstancija formule V selektivnom redukcijom nitro skupine na način poznat stručnim osobama, na primjer uz prisustvo Raney nikel s alkoholom kao otapalom kada se koristi hidrazin hidrat kao izvor vodika.
Supstancije formule V u kojima R1, R2, R3, R31 i R4 imaju gore navedeno značenje i R5 i R51 su vodik, je isto poznato da se mogu pripremiti od odgovarajućih supstancija formule V u kojima su R5 i R51 zajedno dodatna veza. Reakcija se može provesti na način poznat stručnim osobama, prednost ima hidrogenacija u prisutnosti katalizatora, ako što je na primjer, paladium na aktivnom ugljenu, npr. kao što je opisano u J.Chem.Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Supstancije formule V, u kojima R5 i R51 zajedno su dodatna veza, je isto poznato ili se može dobiti reakcijom supstancija formule VI.
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju značenje navedeno gore, sa supstancijama formule VII,
R3-CH=C(R4)=CH-R31 (VII)
u kojoj R3, R31 i R4 imaju gore navedeno značenje.
Supstancije formule V u kojima R5 i R51 zajedno su dodatna veza i R3 i R31 skupa s 1-4C alkilen grupom mogu se dobiti, na primjer, reakcijom cikličkih supstancija formule VII, u kojima R4 ima značenje gore navedeno i R3 i R31 skupa su 1-4C-alkilen grupa [tj. cikloheksa-1,3-dien, 2,3-dimetil-cikloheksa-1,3dien, ciklohepta-1,3-dien, 2,3-dimetilciklo hepta-1,3-dien ili ciklookta-1,3-dien] sa supstancijama formule VI u kojoj R1 i R2 imaju gore navedena značenja.
Cikloadicija u ovom slučaju se provodi na način poznat stručnim osobama, u skladu s Diels-Alder, npr. kao što je opisano u J. Amer.Chem.Soc.,1957, 79, 6559 ili u Org.Chem. 1952, 17, 581, kao što je opisano u slijedećem primjeru.
Supstancije formule V dobivaju se cikloadicijom, u kojoj fenil prsten i nitro skupina prenose jednu na drugu, mogu se pretvoriti na način poznat stručnim osobama u odgovarajuću cis supstanciju, npr. Kao što je opisano u J.Amer.Chem.Soc., 1957, 79, 6559 ili kao što je opisano u slijedećim primjerima.
Za supstancije formule VI i VII isto je poznato da se mogu proizvesti na poznati način. Supstancije formule VI mogu se proizvesti, na primjer, na način poznat stručnim osobama iz odgovarajućih supstancija formule VIII kao što je opisano, na primjer, u J. Chem.Soc., 1951, 2524 ili u J. Org.Chem., 1944, 9, 170 ili kao što je opisano u slijedećem primjeru.
Supstancije formule VIII
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, je isto poznato ili bi se mogle proizvesti na način poznat stručnim osobama kao što je opisano, na primjer, u Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Osim toga poznato je stručnim osobama u mnogim reaktivnim centrima na početku ili intermedijerima može biti neophodno u bloku jedan ili više reaktivnih centara s privremenom zaštitom grupom po redu dopustiti reakcije po postupku određenom zahtjevanog reaktivnog centra. Detaljan opis za upotrebu velikog broja nađenih dokazano zaštitnih skupina, na primjer, u T.W. Greene, Protektive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Izolacija i purifikacija supstancija u skladu s patentom provedenih na način poznat nam, npr. destilacijom otapala u vakuumu i rekristalizacijom dobivenih ostataka odgovarajućeg otapala ili podvrgnut jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je , na primjer kolonska kromatografija na odgovarajućem pomoćnom materijalu.
Soli se mogu dobiti otapanjem slobodne supstancije u odgovarajućem otapalu (npr. ketonu, kao što je aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, eteru kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, klorirani ugljikovodik, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatski alkoholi male molekulske mase, kao što je etanol i izopropanol) koji sadržavaju zahtjevane kiseline ili baze, ili kojima su dodane zahtjevane kiseline ili baze. Soli se dobivaju filtracijom, reprecipitacijom, precipitacijom s netopivim za dodatne soli ili s otapalima koja se ispare. Soli se mogu dobiti pretvaranjem s alkalizacijom ili s acidifikacijom slobodnih supstancija, koje mješanjem mogu prijeći u soli. Na taj način farmakološki neprihvatljive soli mogu prijeći u farmakološki prihvatljive soli.
Slijedeći primjeri će poslužiti za ilustraciju izuma bez daljnjih ograničenja. Nadalje, slijedeće supstancije formule I, čija priprema nije precizno opisana, mogu se proizvesti na analogan način ili na način poznat stručnim osobama koje koriste uobičajene procesne tehnike.
U primjerima, m.p znači točka vrenja, h označava sat(e), RT sobnu temperaturu, EF empirijsku formulu, MW molekulsku masu, calc. za računski, fnd za rastopiti. Supstancije spomenute u primjerima i njihove soli su podneseni predmet izuma s prednosti.
Primjeri
Finalni proizvodi
1. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(4-benzoilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-fenantridin
7.1 g (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-benzoilbenzamid (supstancija A1) se otopi u 100 ml acetonitrila i 5.0 ml fosforil klorida i miješa preko noći na 80°C. Reakcijska smjesa se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostaci se ekstrahiraju s otopinom natrijevog hidrogen karbonata i etila cetata. Nakon kromatografije na silika gelu uz petrol etera (niski)/etilacetat/trietilamin u omjeru 6/3/1 i koncentraciju frakcije proizvoda, dobije se 5.3 g navedene supstancije EF: C27H28NO3; MW: 425.53
Osnovna analiza X 0.08 H2O:
calc: C 78.77 H 6.41 N 3.28
fnd: C 78.55 H 6.64 N 3.50
Optička rotacija: [α]20D= -70.6° (c=0.2, etanol)
Početak od početne supstancije je opisan kasnije, slijedeće je dobiveno u suglasnosti s postupkom u Primjeru 1.
2. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(4-acetofenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C23H25NO3; MW: 363.46
Osnovna analiza:
calc: C 76.01 H 6.93 N 3.85
fnd: C 75.77 H 6.98 N 3.82
Optička rotacija: [α]20D= -97.4° (c=0.2, etanol)
3. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-benzilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C28H27NO3; MW: 425.53
Osnovna analiza X 0.15 H2O:
calc: C 78.54 H 6.43 N 3.27
fnd: C 78.39 H 6.58 N 3.40
Optička rotacija: [α]20D= -96.5° (c=0.2, etanol)
4. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(4-fenoksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C27H27NO3; MW: 413.52; m.p. 110-115 °C
Osnovna analiza:
calc: C 78.42 H 6.58 N 3.39
fnd: C 78.44 H 6.61 N 3.29
Optička rotacija: [α]20D= -63° (c=0.2, etanol)
5. (-)-cis-S/g-đimetoksi-S-(3-£enoksi£enil)-1,2,3,4,4a, lOb-heksahiđrofenantriđin
EF: C27H27NO3; MW: 413.52
Osnovna analiza X 0.23 H2O:
calc: C 77.64 H 6.63 N 3.35
fnd: C 77.77 H 6.71 N 3.22
Optička rotacija: [α]20D= -46.4° (c=0.2, etanol)
6. (-)-cis-8/9-dimetoksi-6-[3-(feniltio)fenil]-1,2,3,4,4a/ lOb-heksahiđrofenantriđin
EF: C27H27NO2; MW: 429.59
Osnovna analiza X 0.32 H2O:
calc: C 74.48 H 6.40 N 3.22 S 7.36
fnd: C 74.82 H 6.44 N 3.22 S 7.02
Optička rotacija: [α]20D= -66° (c=0.2, etanol)
7. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-benziloksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C28H29NO3; MW: 427.55; m.p. 118-120°C
Osnovna analiza:
calc: C 78.66 H 6.83 N 3.28
fnd: C 78.62 H 6.90 N 3.26
Optička rotacija: [α]20D= -79.2° (c=0.2, etanol)
8. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-fenetiloksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H31NO3; MW: 441.58
Osnovna analiza X 0.2 H2O:
calc: C 78.24 H 7.11 N 3.15
fnd: C 78.29 H 7.26 N 3.03
Optička rotacija: [α]20D= -73.6° (c=0.2, etanol)
9. (-)-cis-6-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C27H33NO4; MW: 435.57
Osnovna analiza X 0.2 H2O:
calc: C 73.84 H 7.67 N 3.19
fnd: C 73.59 H 7.86 N 3.48
Optička rotacija: [α]2D= -78.5° (c=0.2, etanol)
10. (-)-cis-6-(4-benziloksi-3-ciklopropilmetoksifenil)-8.9-đimetoksi-1,2,3, 4,4a,lOb-heksahidrofenantriđin
EF: C32H35NO4; MW: 497.64
Osnovna analiza X 0.27 H2O:
calc: C 76.50 H 7.13 N 2.79
fnd: C 76.44 H 7.12 N 2.85
Optička rotacija: [α]20D= -72.2° (c=0.2, etanol)
11. (+)-cis-6-(3-benziloksi-4-metoksifenil)-8.9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H31NO4; MW: 457.57
Osnovna analiza X 0.22 H2O:
calc: C 75.46 H 6.87 N 3.03
fnd: C 75.57 H 6.96 N 2.92
Optička rotacija: [α]20D= +83.8° (c=0.2, etanol)
12. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C26H31NO4; MW: 421.54
Osnovna analiza X 0.2 H2O:
calc: C 74.08 H 7.41 N 3.32
fnd: C 73.84 H 7.54 N 3.44
Optička rotacija: [α]20D= -92.2° (c=0.2, etanol)
13. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-metansulfoniloksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C22H25NO5 S; MW: 415.51
Osnovna analiza X 0.35 H2O:
calc: C 62.63 H 6.14 N 3.32
fnd: C 62.97 H 6.26 N 3.14
Optička rotacija: [α]20D= -82.6° (c=0.2, etanol)
14. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[3-(p-toluensulfoniloksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C28H29NO5 S; MW: 491.61
Osnovna analiza X 0.45 H2O:
calc: C 67.30 H 6.03 N 2.80 S 6.42
fnd: C 67.52 H 6.03 N 2.58 S 6.20
Optička rotacija: [α]20D= -52.2° (c=0.2, etanol)
15. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[3,4-bis-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H35NO4; MW: 461.61
Osnovna analiza X 0.13 H2O:
calc: C 75.08 H 7.66 N 3.02
fnd: C 74.90 H 7.64 N 3.21
Optička rotacija: [α]20D= -80° (c=0.2, etanol)
16. (-)-cis-8,9-dimetoksi-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C27H32N2O3; MW: 432.57
Osnovna analiza:
calc: C 75.95 H 7.53 N 6.09
fnd: C 75.80 H 7.55 N 5.79
Optička rotacija: [α]20D= -57.6° (c=0.2, etanol)
17. (-)-cis-8,9-dimetoksi-[3-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C27H32N2O3; MW: 432.57, m.p. 182-185 °C
Osnovna analiza:
calc: C 75.95 H 7.53 N 6.09
fnd: C 75.19 H 7.49 N 6.28
Optička rotacija: [α]20D= -83.6° (c = 0.2, etanol)
18. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-(4-metoksikarbonilmetilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C24H27NO4; MW: 393.49, m.p. 124-125 °C
Osnovna analiza:
calc: C 73.26 H 6.92 N 3.56
fnd: C 73.34 H 6.94 N 3.55
Optička rotacija: [α]20D= -91° (c=0.2, etanol)
19. cis-6-(4-klormetilfenil)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C23H26ClNO4; MW: 383.92, m.p. 151-153 °C
Osnovna analiza X 0.25 H2O:
calc: C 71.09 H 6.88 N 3.60 Cl 9.12
fnd: C 763 H 6.87 N 3.50 Cl 8.57
20. (-)-Cis-6-(4-klormetilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C22H24ClNO2; MW: 369.9
Rf = 0.6 (neutralni silika gel, toluen:dioksan = 2:1)
Optička rotacija: [α]20D= -274.3° (c=0.2, etanol)
21. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
3.0 g (-)-cis-6-(4-klormetilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridina (supstancije 20) i 2.2 g kalijevog karbonata suspendira se u 150 ml dimetilformamida, obradi se s 1.1 g morfolina i miješa na 50°C 3 sata. Suspenzija se obradi s vodom i ekstrahira s dietilesterom. Organska faza se osuši upotrebom natrijevog sulfata i koncentrira. Ostaci se sakupe kromatografski na silika gelu upotrebom petroletera (niski)/etilacetat/trietilamin u omjeru 6/3/1.
EF: C26H32N2O3; MW: 420.56,
Osnovna analiza X 0.4 H2O:
calc: C 73.00 H 7.73 N 6.55
fnd: C 73.25 H 7.69 N 6.22
Optička rotacija: [α]2D = -73.5° (0=0.2, etanol)
22. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
Pripremom analognom pripremanju primjera 21 polazimo od ( + )-cis-6-(4-klormetilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin (supstancije 20).
EF: C27H35N3O2; MW: 433.60
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.1-1.95 ppm (m, 7H), 2.02-2.2 ppm (m, 1H); 2.15 ppm (s,3H), 2.2-2.55 ppm (m, 8H), 2.57-2.78 ppm (m, 1H), 3.45-3.59 ppm (m, 1H), 3.52 ppm (s, 2H), 3.6 ppm (s, 3H), 3.84 ppm (s, 3H), 6.72 ppm (s, 1H), 6.98 ppm (s, 1H), 7.35-7.54 ppm (m, 4H)
Optička rotacija: [α]20D= -66° (c=0.2, etanol)
23. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(3-metilbutiril)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 114-117 °C
EF: C26H31NO3; MW: 405,54
Osnovna analiza:
calc: C 77.01 H 7.71 N 3.45
fnd: C 76.90 H 7.81 N 3.41
Optička rotacija: [α]20D= -84.8° (0 = 0.2, etanol)
24. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-[4-ciklopripilmetilkarbonilfenil]-12,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 93-98 °C
EF: C26H29NO3; MW: 403,53
Osnovna analiza:
calc: C 77.39 H 7.24 N 3.47
fnd: C 76.99 H 7.22 N 3.34
Optička rotacija: [α]20D= -76.3° (c=0.2, etanol)
25. (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-6-(4-benzoilfenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H29NO3; MW: 439,56
Osnovna analiza:
calc: C 79.24 H 6.65 N 3.19
fnd: C 78.94 H 6.62 N 3.19
Optička rotacija: [α]20D= -50° (c=0.2, etanol)
26. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(4-metoksibenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H29NO4; MW: 455.56
Osnovna analiza:
calc: C 76.46 H 6.42 N 3.07
fnd: C 76.33 H 6.55 N 2.97
Optička rotacija: [α]20D= -61.7° (c=0.2, etanol)
27. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(4-klorbenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C28H26ClNO3; MW: 459.98
Osnovna analiza X 0.18 toluena:
calc: C 73.82 H 5.82 N 2.93 Cl 7.41
fnd: C 73.91 H 5.89 N 2.80 Cl 7.17
Optička rotacija: [α]20D= -67.6° (c=0.2, etanol)
28. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(3-klorbenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 180-183.5 °C
EF: C28H26ClNO3; MW: 459.98
Osnovna analiza:
calc: C 73.11 H 5.70 N 3.04 Cl 7.71
fnd: C 72.93 H 5.76 N 2.91 Cl 7.84
Optička rotacija: [α]20D= -14.3° (c=0.2, etanol)
29. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(4-nitrobenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C28H26N2O5; MW: 470.53
Osnovna analiza X 0.28 H2O:
calc: C 70.68 H 5.63 N 5.89
fnd: C 70.79 H 5.85 N 5.77
Optička rotacija: [α]20D= -65.1° (c=0.2, etanol)
30. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(3-metoksibenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 146-148 °C
EF: C29H29NO4; MW: 455.56
Osnovna analiza:
calc: C 76.46 H 6.42 N 3.07
fnd: C 76.53 H 6.42 N 3.00
Optička rotacija: [α]20D= -2.4° (c=0.2, etanol)
31. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(4-cijanobenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H26N2O3; MW: 450.54
Optička rotacija: [α]20D= -56° (c=0.2, etanol)
32. (-)-cis-8/9-dimetoksi-6-r4-(piridi1-4-karbonil)fenin-1,2,3f4,4a,lOb-heksahidrofenantridin
EF: C27H26N2O3; MW: 426.52
Osnovna analiza X 0.3 H2O:
calc: C 75.08 H 6.21 N 6.49
fnd: C 75.25 H 6.32 N 6.42
Optička rotacija: [α]20D= -72.9° (c=0.2, etanol)
33. (-) -cis-8,9-dimetoksi-6-[3-(fenilsulfonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 164-166 °C
EF: C27H27NO4S; MW: 461.58
Osnovna analiza X 0.15 H2O:
calc: C 69.89 H 5.92 N 3.02 S 6.91
fnd: C 69.75 H 5.90 N 3.22 S 6.68
Optička rotacija: [α]20D= -106.3° (c=0.2, etanol)
34. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 177-182°C
EF: C27H27NO4S; MW: 461.58
Osnovna analiza X 0.15 H2O:
calc: C 70.26 H 5.89 N 3.03 S 6.96
fnd: C 70.23 H 5.95 N 2.89 S 6.79
Optička rotacija: [α]20D= -91.5° (c=0.2, etanol)
35. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-ciklopropilmetoksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 54-61°C
EF: C25H29NO4; MW: 391.51
Osnovna analiza:
calc: C 76.70 H 7.47 N 3.58
fnd: C 76.67 H 7.61 N 3.56
Optička rotacija: [α]20D= -80° (c=0.2, etanol)
36. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[3-(4-metoksifenoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C28H29NO4; MW: 443.55
Osnovna analiza:
calc: C 75.82 H 6.59 N 3.16
fnd: C 76.76 H 6.79 N 3.25
Optička rotacija: [α]20D= -41.3° (c=0.2, etanol)
37. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[3-(pirid-4-iloksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C26H26N2O3; MW: 414.51
Osnovna analiza X 0.4 H2O:
calc: C 74.05 H 6.41 N 6.64
fnd: C 74.25 H 6.36 N 6.42
Optička rotacija: [α]20D= -35.2° (c=0.2, etanol)
38. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-ciklopropilmetoksi-4-etoksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C27H33NO4; MW: 435.57
Osnovna analiza:
calc: C 74.45 H 7.64 N 3.22
fnd: C 74.29 H 7.67 N 3.14
Optička rotacija: [α]20D= -87.8° (c=0.2, etanol)
39. (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-6-[(3-ciklopropilmetoksi-4-etoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 102-105°C
EF: C28H35NO4; MW: 449.60
Osnovna analiza:
calc: C 74.80 H 7.85 N 3.12
fnd: C 74.82 H 7.87 N 3.05
Optička rotacija: [α]20D= -58.7° (c=0.2, etanol)
40. (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-6-[(3,4-bis-ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C30H37NO4; MW: 475.63
Osnovna analiza:
calc: C 75.76 H 7.84 N 2.94
fnd: C 75.66 H 7.90 N 3.01
Optička rotacija: [α]20D= -54.9° (c=0.2, etanol)
41. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-[3,5-bis(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C29H35NO4; MW: 461.61
Osnovna analiza X 0.17 H2O:
calc: C 74.96 H 7.67 N 3.01
fnd: C 74.99 H 7.63 N 2.97
Optička rotacija: [α]20D= -65.9° (c = 0.2, etanol)
42. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C26H29F2NO4; MW: 457.52
Osnovna analiza:
calc: C 68.26 H 6.39 N 3.06 F 8.30
fnd: C 68.27 H 6.45 N 3.11 F 8.25
Optička rotacija: [α]20D= -91.3° (c=0.2, etanol)
43. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C25H31NO5; MW: 425.53
Osnovna analiza:
calc: C 70.57 H 7.34 N 3.29
fnd: C 70.35 H 7.44 N 3.25
Optička rotacija: [α]20D= -82.9° (c=0.2, etanol)
44. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-[(3-ciklobutoksi-4-metoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C26H31NO4; MW: 421.54
Osnovna analiza X 0.17 H2O:
calc: C 73.55 H 7.44 N 3.30
fnd: C 73.36 H 7.65 N 3.40
Optička rotacija: [α]20D= -77.6° (c=0.2, etanol)
45. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[(3-ciklopropilmetoksi-4-acetamido)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C27H32N2O4;MW: 448.57
Osnovna analiza:
calc: C 70.60 H 7.29 N 6.10
fnd: C 70.80 H 7.35 N 5.88
Optička rotacija: [α]20D= -80° (0=0.2, etanol)
46. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[(4-metoksi-3-pirolidin-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C26H32N2O3; MW: 420.56
Osnovna analiza X 0.23 H2O:
calc: C 73.51 H 7.71 N 6.59
fnd: C 73.75 H 7.71 N 6.35
Optička rotacija: [α]20D= -89.5° (c=0.2, etanol)
47. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[(4-metoksi-3-(2-oksipirolidin-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 147-152°C
EF: C26H30N2O4; MW: 434.54
Osnovna analiza X 0.39 H2O:
calc: C 70.71 H 7.03 N 6.34
fnd: C 70.82 H 7.00 N 6.23
Optička rotacija: [α]20D= -61.6° (c=0.2, etanol)
48. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-{[3-(25-diokspirolidin-1-il)-4-metoksi]fenil}-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
2.5 g (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[(3-amino-4-metoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin i 680 mg anhidrida sukcinske kiseline zagrijava se 14 h u vodenoj kupelji. Otopina se ispari pod smanjenim tlakom a ostaci se kromatografski odvoje na silika gelu s toluen/dioksan/trietilamin u omjeru 10/1/1. Nakon isparavanja dobije se 0.28 g navedene supstancije čija je m.p. 168-177°C.
EF: C26H28N2O5; MW: 448.52
Osnovna analiza:
calc: C 69.63 H 6.29 N 6.25
fnd: C 69.29 H 6.28 N 6.17
Optička rotacija: [α]20D= -58.5° (c=0.2, etanol)
49. (-)-cis-8/9-dimetoksi-6-(3-acetifenil)-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
M.p. 112.5-114°C
EF: C23H25NO5; MW: 363.46
Osnovna analiza:
calc: C 76.01 H 6.93 N 3.85
fnd: C 75.62 H 6.90 N 3.83
Optička rotacija: [α]20D= -168.7° (c=0.2, etanol)
50. (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[4-propionilfenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
EF: C24H27NO3; MW: 377.49
Osnovna analiza X 0.24 H2O:
calc: C 75.50 H 7.25 N 3.67
fnd: C 75.52 H 7.34 N 3.55
Optička rotacija: [α]20D= -71.3° (c=0.2, etanol)
Polazne supstancije:
A1. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-benzoilbenzamid
4 g (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)-benzena (supstancija B4) otopi se u 40 ml metilen klorida i 10.0 ml trietilamina. Otopina 4.9 g benzofenon-4-karbonilklorida i 100 ml metilen klorida dodaje se kap po kap u RT i smjesa se ekstrahira, nakon miješanja preko noći, s po 50 ml vode, 2N klorovodične kiseline, zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata i vode ponovo. Organska faza suši se upotrebom natrijevog sulfata i koncentrira. Dobije se 7.78 g kristaliziranog ulja navedene supstancije.
M.p. 119-122.5°C
Optička rotacija: [α]20D= -151.7° (c=0.2, etanol)
Polazeći od polazne supstancije dolje opisane, slijedeće se dobije u skladu s postupkom iz Primjera A1:
A2. (-)-cis-N-[2-(3y4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-acetobenzamid
M.p. 129-137°C
Optička rotacija: [α]20D= -180.4° (c=0.2, etanol)
A3. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-benzilbenzamid
ulje
Optička rotacija: [α]20D= -162.9° (c=0.2, etanol)
A4. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-fenoksibenzamid
M.p. 116-119.5°C
Optička rotacija: [α]20D= -151.7° (c=0.2, etanol)
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-fenoksibenzamid
ulje
Optička rotacija: [α]20D= -97.1° (c=0.2, etanol)
A6. (-)-Cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-feniltiobenzamid
M.p. 157.5-159.5°C
Optička rotacija: [α]20D= -120.5° (c=0.2, etanol)
A7. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-benziloksibenzamid
M.p. 131-133°C
Optička rotacija: [α]20D= -108.8° (c=0.2, etanol)
A8. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-(2-feniletiloksi)benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]2D= -100.9° (c=0.2, etanol)
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-(3-ciklopentiloksi-4-metoksi)benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -117.3° (c=0.2, etanol)
A10. (-)"Cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-(3-ciklopropilmetoksi-4-benziloksi)benzamid
M.p. 72.5-75.5°C
Optička rotacija: [α]20D= -118° (c=0.2, etanol)
A11. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-(3-benziloksi-4-metoksi)benzamid
M.p. 129.5-132°C
Optička rotacija: [α]20D= -108° (c=0.2, etanol)
A12. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi)benzamid
ulje
Optička rotacija: [α]20D= -133.2° (c=0.2, etanol)
A13. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-metansulfonilbenzamid
M.p. 155-158°C
Optička rotacija: [α]20D= -133.2° (c=0.2, etanol)
A14. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-(p-toluensulfoniloksi)benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -60° (c=0.2, etanol)
A15. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-(3,4-bis-ciklopropil metoksi)benzamid
M.p. 90-98°C
Optička rotacija: [α]20D= -119.1° (c=0.2, etanol)
A16. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-(4-piperidinilkarbonil)benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -128.3° (c = 0.2, etanol)
A17. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-(3-piperidinilkarbonil)benzamid
ulje
Optička rotacija: [α]20D= -88.6° (c=0.2, etanol)
A18. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-metoksikarbonilmetilbenzaitiiđ
M.p. 88-98°C
Optička rotacija: [α]20D= -116.2° (c=0.2, etanol)
A19. (-)-cis-N-[2-(3-etoksi-4-metoksifenil)cikloheksil]-4-klormetilbenzamid
M.p. 220-228°C
A20. (-)-Cis-N-[2-(3,4-dimetoksi£enil)cikloheksil]-4-klormetilbenzamid
M.p. 94-97°C
Optička rotacija: [α]20D= -150.2° (c=0.2, etanol)
A21. (-)-cis-6-(4-klorometilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
Usporedi s primjerom 20.
A22. (-)-cis-6-(4-klorometilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
Usporedi s primjerom 20.
A23. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-(3-metilbutiril)benzamid
M.p. 118-120°C
Optička rotacija: [α]20D= -168.2° (c=0.2, etanol)
A24. (-) -cis-4- (2-ciklopropilmetilkarbonil) -N-[2- (3,4-dimetoksifenil) cikloheksil] benzamiđ
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -151.4° (c=0.2, etanol)
A25. (-)-cis-N-2-(3-etoksi-4-metoksifenil)cikloheksil]-4-benzoilbenzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -151° (c=0.2, etanol)
A26. (-)-Cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-(4-metoksibenzoil)benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -152.2° (c=0.2, etanol)
A27. (-)-cis-4-[4-klorbenzoil]-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]benzamid
M.p. 143-147.5°C
Optička rotacija: [α]20D= -173.3° (c=0.2, etanol)
A28. (-)-cis-4-[3-klorbenzoli]-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -146.8° (c=0.2, etanol)
A29. (-)-cis-N-[2-(3/4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-[4-nitrobenzoil]benzamiđ
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -147.6° (c=0.2, etanol)
A30. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-[3-metoksibenzoil]benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -140.6° (c=0.2, etanol)
A31. (-)-Cis-4-[4-cijanobenzoil]-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -143.3° (c=0.2, etanol)
A32. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-(pirid-4-ilkarbonil)benzamid
M.p. 109-117°C
Optička rotacija: [α]20D= -193.7° (c=0.2, etanol)
A33. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-fenilsulfonilbenzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -48.8° (c = 0.2, etanol)
A34. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-fenil sulfonilbenzamid
Optička rotacija: [α]20D= -134.1° (c=0.2, etanol)
A35. (-)-Cis-3-ciklopropilmetoksi-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]benzamid
M.p. 84.5-96°C
Optička rotacija: [α]20D= -95.5° (c=0.2, etanol)
A36. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-(4-metoksifenoksi)benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -110.9° (c=0.2, etanol)
A37. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-3-(pirid-4-iloksi)benzamid
M.p. 173-176°C
Optička rotacija: [α]20D= -110.7° (c=0.2, etanol)
A38. (-)-cis-3-ciklopropilmetoksi-N-[2-(3,4-dimetoksi fenil) cikloheksil]-4-etoksibenzamid
M.p. 99-101°C
Optička rotacija: [α]20D= -140.5° (c=0.2, etanol)
A39. (-) -cis-3-ciklopropilmetoksi-4"etoksi-N-[2- (3-etoksi-4-metoksifeniDcikloheksil]-benzamiđ
M.p. 98-100°C
Optička rotacija: [α]20D= -119.5° (c=0.2, etanol)
A40. (-)-cis-3,4-bis(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-benzamid
M.p. 91-98°C
Optička rotacija: [α]20D= -107.1° (c=0.2, etanol)
A41. (-)-cis-3,5-bis(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -71.6° (c=0.2, etanol)
A42. (-)-cis-3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]benzamid
M.p. 90-91°C
Optička rotacija: [α]20D= -92.5° (c=0.2, etanol)
A43. (-)-Cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)benzamid
Optička rotacija: [α]20D= -130.2° (c=0.2, etanol)
A44. (-)-cis-3-ciklobutoksi-N-[2-(3,4-dimetoksifenil) cikloheksil]-4-metoksi-benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D -135.3° (0 = 0.2, etanol)
A45. (-)-cis-4-acetamido-3-Ciklopropilmetoksi-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -153.3° (c=0.2, etanol)
A46. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-metoksi-3-pirolidin-1-ilbenzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -125.1° (0=0.2, etanol)
A47. (-)-Cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-metoksi-3-(2-oksopirolidin-1-il)-benzamid
Optička rotacija: [α]20D= -113.5° (c=0.2, etanol)
A48. (-)-Cis-8,9-dimetoksi-6-[(3-amino-4-metoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin
Priprema se od (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-metoksi-3-nitro-benzamida [optička rotacija: [α]20D= -119.1° (c=0.2, etanol)] kao što je opisano za supstanciju 1.
EF: C22H24N2O5; MW: 396.45
Osnovna analiza:
calc: C 66.65 H 6.10 N 7.07
fnd: C 67.06 H 6.21 N 6.77
Optička rotacija: [α]20D= -137.5° (c=0.2, etanol)
A49. (-)-cis-3-acetil-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-benzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -127.1° (c=0.2, etanol)
A50. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-propionilbenzamid
kruto ulje
Optička rotacija: [α]20D= -160° (c=0.2, etanol)
B1. (+/-)cis-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzen
40.0 g (+/-)cis-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena (supstancija C1) otopi se u 1000 ml etanola i 500 ml tetrahidrofurana, tretira s 10 g Raney nickel-a i hidrogenira u autoklavu 4 dana pod tlakom vodika od 100 bara. Nakon filtracije i premještanja otapala u vakuum, dobijemo 35.9 g navedene supstancije u obliku krutog ulja.
B2. (-)cis-2-metoksi-2-etoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzen
65.0 g (+/-)cis-1-metoksi-2-etoksi-4-(2-aminocikloheksil) benzena i 100.0 g (+)-O,O'-dibenzoilvinske kiseline otopljene u 900 ml dioksana i 900 ml metil izobutil ketona miješamo u RT cijelu noć. Kruti dio odfiltriramo s usisavanjem, isperemo uz miješanje s 500 ml acetona i 1000 ml etilacetata, odfiltriramo sa usisavanjem i osušimo. Produkt tretiramo s 600 ml 2N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahiramo s etilacetatom. Organsku fazu isperemo vodom, osušimo s natrijevim sulfatom i koncentriramo pod reduciranim tlakom. Dobijemo 15.3 g navedene supstancije u obliku svijetlo žutog ul ja.
Optička rotacija: [α]20D= -47.5° (c=0.2, etanol)
B3. (+/-)cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzen
125 g (+/-)cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheksil)benzena i 120 g cinka u obliku praška ili granula suspendira se u 1300 ml etanola. 220 ml octene kiseline dada se kap po kap na temperaturi vrenja. Precipitat se filtrira uz usisavanje i ispere etanolom, a filtrat se koncentrira uz reducirani tlak. Ostaci se pokupe u klorovodičnu kiselinu i ekstrahiraju toluenom. Vodena faza se vraća u lužinu upotrebom 50% otopinom natrijevog hidroksida, precipitat se odfiltrira usisavanjem i filtrat se ekstrahira toluenom. Organska faza se suši upotrebom natrijevog sulfata i koncentrira. Dobijemo 98 g navedene supstancije u obliku kristaliziranog ulja.
Alternativa:
8.5 g (+/-)cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheksil)benzena se otopi u 400 ml metanola i tretira u RT s 7 ml hidrazin hidrata i 2.5 g Raney nickel-a u obrocima tijekom 8 h. Nakon miješanja kroz noć u RT, reakcijsku smjesu filtriramo, filtrat koncentriramo a ostatke sakupimo kromatografski na silika gelu koristeći smjesu toluen/etil acetat/trietilamin = 4/2/0.5. Navedenu supstanciju dobijemo u obliku ulja.
B4. (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzen
12.0 g (+/-)cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzena i 6.2 (-)-bademove kiseline otopi se u 420 ml dioksana i 60 ml tetrahidrofurana te se otopina miješa cijelu noć u RT. Kruta faza se filtrira uz usisavanje, tretira sa zasićenom otopinom natrijevog hidrokarbonati ekstrahiramo etilacetatom. Organska faza se suši upotrebom natrijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobije se 4.8 g navedene supstancije čija je m.p.80-81.5°C. Specifična rotacija: [α]20D= -58.5° (c=1, etanol)
Cl. (+/-)cis-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzen
89.25 g (+/-)trans-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena (supstancija D1) i 37 g kalijevog hidroksida otopi se u 500 ml apsolutnog etanola. Otopina 23.5 ml konc. sumporne kiseline i 120 ml absolutnog etanola dodaje se kap po kap tako da temperatura reakcije ne pređe -2°C. Nakon miješanja od l sat, smjesi se doda 4 l ledene vode, a precipitat se filtrira uz usisavanje, ispere vodom i osuši.
M.p. je 66-67°C.
C2. (+/-)cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzen
10.O g (+/-)trans-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena i 20.0 g kalijevog hidroksida otopi se u 150 ml etanola i 35 ml dimetilformamida. Otopina 17.5 ml konc. sumporne kiseline i 60 ml etanola dodaje se kap po kap tako da temperatura reakcije ne pređe 4°C. Nakon miješanja od 1 sat, smjesa se doda 1 l ledene vode, a precipitat se filtrira uz usisavanje, ispere vodom i osuši a sirovi produkt se rekristalizira s etanolom. Dobije se 86 g navedene supstancije čija je m.p.82-84°C.
C3. (+/-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikoheksil)benzen
(8.4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikoheks-4-enil)benzena se otopi u 450 ml metanola, tretira s 2 ml konc. Klorovodične kiseline i hidrogenira nakon dodavanja 500 ml 10% Pd/C. Reakcijska smjesa filtrira se a filltrat koncentrira. M.p. 84-86.5°C.
D1. (+/-)-trans-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzen
110 g 3-etoksi-2-metoksi-ω-nitrostirena (supstancija E1) i 360 mg hidrokvina suspendira se u 360 ml absolutnog toluena s 180 ml tekućeg 1,3-butadina na -70°C. Smjesa se miješa na 160-180°C tijekom 6 dana u autoklavu a potom ohladi. Produkt se ispere uz miješanje s etanolom, filtrirauz usisavanje i osuši. M.p.130-131°C.
D2. (+/-)-trans-2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil) benzen
50.0 g 3,4-dimetoksi-(D-nitrostirena i 1.0 g (9.1 mmol) hidrokvina suspendira se u 200 ml apsolutnog toluena i tretira se na -70°C s 55.0 g (1.02 mol) tekućeg 1,3-butadina. Smjesa se miješa na 160°C tijekom 6 dana u autoklavu a potom ohladi. Ostatak otapala se odstrani u rotacionom evaporatoru, a dobiveni precipitat se filtrira uz usisavanje i rekristalizira u etanolu. M.p.113.5-115.5°C.
E1. 3-etoksi-2-metoksi-co-nitrostiren
236 g 3-etoksi-2-metoksibenzaldehida, 101 g amonij acetata i 320 ml nitrometana zagrije se na 100°C kroz 4 sata u 655 ml ledene octene kiseline. Otopini se doda 5 l ledene vode, precipitat se filtrira uz usisavanje, ispere s vodom i osuši. M.p.l32-133°C.
El. 3,4-dimetoksi-ω-nitrostiren
207.0 g 3,4-dimetoksibenzaldehida, 100.0 g amonij acetata i 125 ml nitrometana zagrije do vrenja kroz 3-4 sata u 1.0 l ledene octene kiseline. Nakon hlađenja u ledenoj kupelji, precipitat se filtrira uz usisavanje, ispere se s ledenom octenom kiselinom i petrol eterom i osuši. M.p.140-141°C. Prinos: 179.0 g.
Komercijalna upotrebljivost
Supstancija koja je u skladu s izumom ima upotrebljiva farmakološka svojstva koja ju čine komercijalno iskoristivom. Kao selektivne cikličke nukleotide fosforodiesteraza (PDE) inhibitori (nazvani tip 4), odgovaraju s jedne strane kao bronhijalni terapeutici (za tretiranje obstrukcije zračnih putova zbog njihove dilatacije ali i zbog njihovih respiratornih rate- ili respiratory driveincreasing action.) i za eliminaciju erektilne disfunkcije zbog vazodilatacije, ali s druge strane posebno za tretman poremećaja, osobito upalne prirode, npr. dišnih putova (profilaksa astme), kože, centralnog nervnog sistema, crijeva, oči i skupa, koji su posredovali preko posrednika kao što je histamin, PAF-(plateled-activating faktor), derivati arahnidonske kiseline kao što su leukotrini i prostaglandini, citokini, interleukini, kemokini, alfa-, beta- i gama-interferon, tumor nekrozis faktor (TNF) ili radikali kisika i proteaze. Supstancije koje su u skladu s izumom ovdje su razdvojene po niskoj toksičnosti, dobroj resorpciji u crijevim (visokoj bioraspoloživosti) , širokom terapijskom spektru i odsutnosti značajnih nuspojava.
S obzirom na količinu njegovih PDE-inhibitornih svojstava, supstancije koje su predmet izuma mogu se koristiti za terapiju u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se mogu koristiti, na primjer za terapiju i profilaksu slijedećih oboljenja: akutnih i kroničnih (osobito upalom i alergijom-induciranih) poremećaja zračnih putova različitog porijekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, emfizem, COPD); dermatoze (posebno proliferativnog, upalnog i alergijskog tipa)kao što su, na primjer psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboroični ekcem, lišaj simpleks, opekotina od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecija areata, hipertrofični ožiljak, diskoidni lupus eritrematosus, folikularna ili na većim područjima piodermija, endogene i egzogene akne, rozacea akne i drugi proliferativni, upalni i alergijski poremećaji na koži, poremećaji koji se osnivaju na jakom otpuštanj TNF i leukotrina, npr. poremećaji artritisnog tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i ostala artritična stanja, poremećaji imunog sistema (AIDS, multipla skleroza) graft-versus-host reakcije, reakcije odbacivanja transplantata, simptomi šokova [septički šok, šok na endotoksine, sepsa prouzročena gram-negativanim mikrooragni zrnima, šok na toksični sindrom i ARDS ( respiratorni distres sindrom odraslih)], i generalizirane upale u gastrointestinalnom području (Kronova bolest i ulcerozni kolitis; poremećaji koji se baziraju alergijskim i/ili kroničnim, lošim imunološkim reakcijama u području gornjih dišnih putova (ždrijelo, nos) i susjednim područjima (paranazalni sinusi, oči) kao što su, na primjer, alergijski rinitis/sinusitis, alergijski konjuktivitisi polipi u nosu, ali isto poremećaji srca mogu se tretirati s PDE inhibitorima, kao što je, na primjer kardijalna insuficijencija, ili poremećaji koji se mogu tretirati zbog inhibitornog djelovanja PDE na akciju relaksacije tkiva, kao što je , na primjer erektivna disfunkcijas ili kolike bubrega i uretera koje su posijeddica bubrežnog kamenca. Dodatno, supstancije koje su u skladu s izumom mogu se koristiti u tretiranju dijabetes insipidusa i poremećaja koji su u vezi s porememečajima metabolizma u mozgu, ako što je , na primjer cerebralna senilnost, senilana demencija (Alzheimers dementi), multinfarktna demencija ili alternativni poremećaji CNS-a, ako što su, na primjer depresije ili ateroslketotična demencija.
Nadalje predmet ovog izuma je postupak tretiranja sisavaca, uključujući čovjeka, koji pate od gore spomenutih bolesti. Postupak obuhvaća aplikaciju sisavcima terapijski učinkovite i farmakološki prihvatljive količine jedne ili više supstancija koje su u skladu s ovim izumom.
Izum se nadalje odnosi na supstancije, koje su u skladu s izumom, a upotrebljavaju se za tretiranje sisavaca uključujući čovjeka, koje pate od gore spomenutih bolesti. Postupak obuhvaća aplikaciju sisavcima terapijski učinkovite i farmakološki prihvatljive količine jedne ili više supstancija koje su u skladu s izumom.
Izum se nadalje odnosi na supstancije, koje su u skladu s izumom, a upotrebljavaju se za tretiranje i/ili profilaksu oboljenja, posebno u spomenutih bolesti.
Izum se također odnosi i na upotrebu, supstancija koje su u skladu s izumom, za proizvodnju lijekova koje se koriste za liječenje i/ili sprečavanje navedenih bolesti. Lijekovi za liječenje ili sprečavanje navedenih bolesti, koji sadržavaju jednu ili više supstancija koje su u skladu s izumom, su uz to predmet izuma.
Osim toga predmet izuma su komercijalni proizvodi, koji sadržavaju uobičajeni sekundarni omot, a primarni omot sadržava lijek (na primjer ampule ili blister pakovanje) i optimalno, dio pakovanja, lijeka koji pokazuje antagonistično djelovanje prema cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 (PDE4) i vodeći u smanjivanju simptoma bolesti koje su u vezi cikličnom nukleotidnom fosfodiestearazom tipa 4, i odgovarajućim lijekom za sprečavanje ili liječenje oboljenja koja su u vezi s cikličnom nukleotidnom fosfodiestearazom tipa 4 pokazuju na sekundarnom pakovanju i/ili djelu pakovanja komercijalnog proizvoda, i lijek sadržava jednu ili više supstancija formule I koja je predmet izuma. Sekundarno pakovanje sadržava lijek u osnovnom pakovanju koje inače odgovara standardima koje će primjeniti stručne osobe vješte za lijekove tog tipa.
Lijekove će se proizvesti postupcima koji su nam poznati stručnim osobama. Lijekovi, supstancije koje su predmet patenta (=aktivne supstancije) također se koriste, ili osobito u kombinaciji s odgovarajućim farmaceutskim podlogama, npr. u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, supozitorija, flastera, emulzija, suspenzija, gela ili otopina, aktivna supstancija u poželjnoj 0.1 i 95% koncentraciji.
Stručne sobe koje su vješte na osnovu njenog/njegovog iskustva s podlogama koje odgovaraju određenim farmaceutskim formulacijama, dodaju otapala, formulacije gela, na osnovu kapi i drugih nosača supstancije, mogu se koristiti, na primjer, antioksidanati, sredstava za dispergiranje, konzervansi, solubilizatore ili tvari koje potpomažu prodiranje.
Za tretiranje poremećaja u dišnim putovima, supstancije koje su predmet ovog izuma imaju prednost jer se mogu aplicirati inhalacijom. Zato, one se mogu isto aplicirati direktno u obliku praška (prednost ima mikronizirani) ili nebulizacijom otopine ili suspenzije koje sadržavaju navedene supstancije. Uz pažljivu pripremu oblika za aplikaciju, upućenu na izradu, na primjer, detalji su u Europskom patentu 163 965.
Za tretiranje dermatoza, supstancije koje su predmet izuma se posebno koriste u obliku medikamenata koji su pogodni za topičku primjenu. Za produkciju medikamenata , supstancije koje su predmet izuma (=aktivna supstancija) su pogodne za miješanje s farmaceutskom podlogama i daljnje postupke koji će dati odgovarajuće farmaceutske formulacije. Odgovarajuće farmaceutske formulacije koje možemo spomenuti, na primjer, prašci, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, kapi, masne kapi, kreme, paste, gelovi ili otopine.
Lijekovi koji su u skladu s izumom pripremaju se poznatim metodama. Doze aktivne supstancije uzimaju mjesto uobičajeno za PDE inhibitore. Oblik topičke aplikacije (kao što su kapi) za tretiranje dermatoza sadržavaju aktivne tvari u koncentraciji, na primjer 0.1-99%. Doze za aplikaciju inhalacijom uobičajeno su između 0.1 i 3 mg dnevno. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije ( p.o. ili i.v.) je između 0.03 i 3 mg /kg dnevno.
Biološka ispitivanja
Tijekom ispitivanja PDE4 inhibitora na nivou stanice, aktivacija inflamtornih stanica ima posebno značenje. Na primjer, može se spomenuti FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanin)-iduktor produkcije superoksida neutrofilnih granulocita, koji se mogu mjeriti luminol-potenciranom hemulominescencijom [McPhail LC, Strum SL, Leone Pa i Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed.Coffey RG (Marcel Decker, Inc„New York-Basle-Hong Kong].
Supstancije koje inhibiraju hemulominescenciju i izlučivanje citokina i sekreciju upalnih posrednika u upaljenim stanicama, posebno neutrofila i eozinofila granulocita, T limfocita, monocita i makrofaga, koji su inhibitori PDE4. Ti enzimi iz familije fosfodiesteraza osobito su prisutni u granulocitima. Njihova inhibicija vodi u porastu u intracelularnim cikličkim AMP koncentracijama i njihovoj inhibiciji stanične aktivacije. PDE4 inhibicija supstancijom koja je predmet izuma je njihov središnji indikator supresije upalnih procesa (Glembycz MA, Could izoenzime-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the tretment of bronchial asthma?. Biochem. Pharmaco. 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al. , Phpsphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al. , Zardaverine: a cyclic AMP PDE l inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy" 379-402, Birkhauser VR1ag Basle 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ča; Naunyn-Schmiedebergs Arh Pharmacol 1991, 344, 628-690; Tenor and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacokological methods. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-24, "The Handbook of Immunopharmacology'', Academic Press; 1996; Hatzelmann A et al. , Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160. "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press; 1996).
Inhibicija PDE4 aktivnosti
Metodologija
Test aktivnosti proveden je i skladu s metodom Bauer i Schwabe, koja je prilagođena na mikrotitarske ploče (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1980, 311, 193-198). Prvi korak ovdje zauzima PDE reakcija. Drugi korak, rezultira 5'-nukleotida se cijepa s 5'-nukleotidazom otrova zmije Crotalus atrox na nepoznate nukleozide. U trećem koraku, nukleozide se odvajaju od preostalih poznatih supstrata na koloni ionskog izmjenjivača. Kolone se ispiru direktno u mini bočice, u kojima je 2 ml scintilatorske tekućine dodatno dodano, za računanje koristi se 2 ml 30 mM amonijeva formata (pH 6.0).
Inhibitorna veijednost određena za supstancije koje su predmet patenta [inhibitorna koncentarcija kao -log IC50 (mol/1)] kao što je u slijedećoj Tablici A, u kojoj je broj supstancija s odgovarajućim brojem primjera.
Tablica A
Inhibicija PDE4 aktivnosti
[image] [image]

Claims (10)

1. Spojevi formule I, [image] naznačeni time, da R1 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, ili da R1 i R2 zajedno su 1-2C-alkilenedioksi grupa, R3 je vodik ili 1-4C-alkil R31 je vodik ili 1-4C-alkil ili da R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen grupa, R4 je vodik ili 1-4C-alkil R5 je vodik R51 je vodik ili da R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu R6 je 0-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-aril, O-S(O)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-i1-2-on, pirolidin-1-il-2,5-dion, piperidin-1-il, piperidin-1-i1-2-on ili piperidin-1-i1-2,6-dion, gdje R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, aril ili fenil-1-4C-alkil, R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, aril-karbonil, trifluormetil, difluor metil, triklormetil ili fenil, R9 je 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril, R10 je hidroksil, halogen, ciano, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i R11 je 1-4C-alkil, aminomono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril, aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje R12 je hidroksil, halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilkarboniloksi ili aminokarbonil, R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-susptituirani 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gdje R14 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil R15 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil R16 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili aril ili gdje R15 i R16, zajedno i uključujući atom dušika kojim su povezani, predstavljaju 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, 1-heksahdroazepinil ili 4-morfolinil radikal, R17 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril, R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkil-karbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril, i R19 je 1-4C-alkil R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, CH2-R10, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarboniloksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili aminokarbonil i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedenih spojeva.
2. Spojevi formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkil-metoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-2C-alkoksi, R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-2C-alkoksi, R3 je vodik R31 je vodik R4 je vodik ili 1-2C-alkil R5 je vodik R51 je vodik ili da R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-aril, O-S (O)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-i1-2-on, pirolidin-1-il-2,5-dion, gdje R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, aril ili fenil-1-4C-alkil, R8 je vodik, 1-4C-alkil, acetil, fenilkarbonil trifluorometil ili fenil, R9 je 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-metil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-morfolinil ili aril, R10 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkil-karbonilamino, i R11 je 1-4C-alkil, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril, aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje R12 je halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-susptituirani 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gdje R14 je vodik, 1-4C-alkil, R15 je vodik, 1-4C-alkil, R16 je vodik, 1-4C-alkil ili aril ili gdje R15 i R16, zajedno i uključujući atom dušika kojim su povezani, su 1-piperidil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-4-il, ili 4-morfolinil radikal, R17 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril, R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkil-karbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril, i R19 je 1-4C-alkil R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-susptituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil ili 1-4C-alkoksikarboniloksi i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedenih spojeva.
3. Spojevi formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 je 1-2C-alkoksi R2 je 1-2C-alkoksi R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenil, O-S(O)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-i1-2-on ili pirolidin-1-i1-2,5-dion, gdje R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkil, aril ili fenil-1-2C-alkil, R8 fenil, R9 je 1-4C-alkil, 3-5C-cikloalkil-metil, 1-piperidinil, ili aril, R10 je halogen, 1-4C-alkoksikarbonil ili N(R15)R16, i R11 je metil ili 4-metilfenil, aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje R12 je, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, nitro, cijano R15 je 1-4C-alkil, R16 je 1-4C-alkil ili gdje R15 i R16, zajedno i uključujući atom dušika kojim su povezani, su 1-piperidil, 1-piperazinil, 1-metil-piperazin-4-il, ili 4-morfolinil radikal, i u kojima ili R13 je vodik, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-2C-alkoksi, ili 1-4C-alkil-karbonilamino i R20 je vodik, ili R13 je vodik, i R20 je 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi, i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedenih spojeva.
4. Spojevi formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 je 1-2C-alkoksi R2 je 1-2C-alkoksi R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, S(O)2-fenil, O-S(O)2-R11, pirolidin-1-il, ili pirolidin-1-i1-2-on, gdje R7 je ciklobutil, ciklopentil, ciklopropilmetil, 2-metoksietil, fenil, 4-metoksifenil, benzil, fenitril ili piridil, R8 fenil, R9 je metil, etil, izobutil, ciklopropilmetil, 1-piperidinil ili aril, R10 je metoksikarbonil, morfolin-4-il ili metil-piperazin-4-il, i R11 je metil ili 4-metilfenil, aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje R12 je metoksi, halogen, nitro ili cijano i u kojima ili R13 je vodik, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili acetilamino R20 je vodik, ili R13 je vodik, R20 je ciklopropilmetoksi, i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedenih spojeva.
5. Spojevi formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluor-supstituirani 1-4C-alkoksi, ili da R1 i R2 zajedno su 1-2C-alkilenedioksi grupa, R3 je vodik ili 1-4C-alkil R31 je vodik ili 1-4C-alkil ili da R3 i R31 zajedno su 1-2C-alkilen grupa, R4 je vodik ili 1-4C-alkil R5 je vodik R51 je vodik ili da R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10, O-S(O)2-R11, gdje R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, aril ili fenil-1-4C-alkil, R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, trifluorometil, difluorometil, triklorometil ili fenil, R9 je 1-4C-alkil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril, R10 je hidroksil, halogen, cijano, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkil karbonilamino, i R11 je 1-4C-alkil, amino- mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril, aril je fenil, piridil ili R12-supstituirani fenil, gdje R12 je hidroksil, halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilkarboniloksi ili aminokarbonil, R13 je vodik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-susptituirani 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S (O)2-R19, S (O)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gdje R14 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil R15 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil R16 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili aril ili gdje R15 i R16, zajedno i uključujući atom dušika kojim su povezani, su 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, 1-heksahdroazepinil ili 4-morfolinil radikal, R17 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R19 ili S(O)2-aril, R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, ili S(O)2-R19 ili S (O)2-aril, i R19 je 1-4C-alkil R20 je vodik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluor-susptituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3~7C-cikloalkilmetoksi, CH2-R10, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksi-karboniloksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili amino-karbonil i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedenih spojeva.
6. Spojevi formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 je 1-4C-alkoksi, R2 je 1-4C-alkoksi, R3, R31, R4, R5 i R51 su vodik R6 je O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2-R10 ili O-S(O)2-R11, gdje R7 je ciklopentil, ciklopropilmetil, fenil, benzil ili penetil, R8 je fenil, R9 je metil, 1-piperidinil, ili fenil R10 je halogen, metoksikarbonil, morfolin-4-il ili 1-metilpiperazin-4-il, i R11 je metil ili 4-metilfenil, i u kojima ili R13 je vodik ili metoksi R20 je vodik ili R13 je vodik i R20 e ciklopropilmetoksi i soli, N-oksidi i soli N-oksida navedenih spojeva.
7. Spojevi formule I, prema zahtjevima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, naznačeni time, da imaju istu apsolutnu konfiguraciju na poziciji 4a i 10b kao spoj (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzen, koji ima optičku rotaciju [α]20D = -58.5° (c=0.2, etanol), a koji se može koristiti kao polazni materijal.
8. Spojevi formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da služe za upotrebu u liječenju oboljenja.
9. Medikament, naznačen time, da obuhvaća jedan od spojeva formule I, u skladu sa zahtjevom 1, zajedno sa farmaceutskim podlogama i/ili nosačima.
10. Upotreba spojeva formule I, u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da služi za proizvodnju lijekova za tretiranje poteškoća kod zračnih putova.
HR20010578A 1999-01-15 2001-08-02 Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity HRP20010578A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100694 1999-01-15
PCT/EP2000/000172 WO2000042020A1 (en) 1999-01-15 2000-01-12 Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010578A2 true HRP20010578A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=8237351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010578A HRP20010578A2 (en) 1999-01-15 2001-08-02 Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6476025B1 (hr)
EP (2) EP1147089B1 (hr)
JP (1) JP4653314B2 (hr)
KR (1) KR100720906B1 (hr)
CN (1) CN1152864C (hr)
AT (1) ATE312081T1 (hr)
AU (1) AU774868B2 (hr)
BG (1) BG65126B1 (hr)
BR (1) BR0007527B1 (hr)
CA (1) CA2359440C (hr)
CY (1) CY1106436T1 (hr)
CZ (1) CZ300366B6 (hr)
DE (1) DE60024581T2 (hr)
DK (1) DK1147089T3 (hr)
EA (1) EA003780B1 (hr)
EE (1) EE05105B1 (hr)
ES (1) ES2254132T3 (hr)
HK (1) HK1040997B (hr)
HR (1) HRP20010578A2 (hr)
HU (1) HU227624B1 (hr)
ID (1) ID29070A (hr)
IL (2) IL144026A0 (hr)
NO (1) NO320182B1 (hr)
NZ (1) NZ512872A (hr)
PL (1) PL205670B1 (hr)
RS (1) RS50297B (hr)
SI (1) SI1147089T1 (hr)
SK (1) SK286946B6 (hr)
TR (2) TR200501553T2 (hr)
UA (1) UA69436C2 (hr)
WO (1) WO2000042020A1 (hr)
ZA (1) ZA200104864B (hr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001267589A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
US20060116518A1 (en) * 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
ES2281658T3 (es) * 2002-08-29 2007-10-01 Nycomed Gmbh 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
EP1658270A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenantridines
JP2007500686A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規の６−フェニルフェナントリジン
JP2007504201A (ja) * 2003-09-05 2007-03-01 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
JP4728259B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
WO2005085225A1 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
AU2005220034A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Nycomed Gmbh Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
WO2005087744A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel thio-containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
WO2005085203A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725534A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US7589205B2 (en) * 2004-09-08 2009-09-15 Nycomed Gmbh 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
NZ560268A (en) 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
US8017633B2 (en) 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CA2599368A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Nycomed Gmbh Amido-substituted 6-phenylphenanthridines
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
KR101939710B1 (ko) 2011-12-21 2019-01-17 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
KR20210081451A (ko) 2012-08-28 2021-07-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
PT2981536T (pt) 2013-04-03 2017-08-09 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida e sua utilização como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6441315B2 (ja) 2013-05-17 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
DK3060547T3 (en) 2013-10-23 2018-01-15 Janssen Sciences Ireland Uc CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATMENT OF HEPATITS B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2936947A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
US11078193B2 (en) 2014-02-06 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6845231B2 (ja) 2015-09-29 2021-03-17 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態
JP2019511542A (ja) 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
AU2019235522A1 (en) 2018-03-14 2020-09-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AU2020269897A1 (en) 2019-05-06 2021-10-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) * 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
PT882021E (pt) * 1996-01-31 2003-07-31 Altana Pharma Ag Novas fenantridinas
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
CA2250569C (en) * 1996-03-26 2005-05-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel phenanthridines substituted in the 6 position
ES2195189T3 (es) * 1996-11-11 2003-12-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas como agentes terapeuticos bronquiales.
US6143759A (en) 1997-03-07 2000-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrazoles
WO1998055481A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
CA2297911C (en) * 1997-07-25 2007-09-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted 6-phenylphenanthridines
SI0998460T1 (en) * 1997-07-25 2004-08-31 Altana Pharma Ag Novel tetrazole derivatives
CA2359404A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
EP1147088B1 (en) * 1999-01-15 2006-01-04 ALTANA Pharma AG 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2000042034A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE60024581D1 (de) 2006-01-12
US6476025B1 (en) 2002-11-05
SK286946B6 (sk) 2009-08-06
RS50297B (sr) 2009-09-08
EP1650193A2 (en) 2006-04-26
BR0007527B1 (pt) 2011-12-27
EP1147089B1 (en) 2005-12-07
HUP0105001A2 (hu) 2002-04-29
ZA200104864B (en) 2003-04-15
CZ300366B6 (cs) 2009-05-06
BG65126B1 (bg) 2007-03-30
BG105561A (en) 2001-12-29
CN1152864C (zh) 2004-06-09
BR0007527A (pt) 2001-12-04
NO320182B1 (no) 2005-11-07
AU774868B2 (en) 2004-07-08
ATE312081T1 (de) 2005-12-15
DK1147089T3 (da) 2006-04-10
TR200101938T2 (tr) 2001-12-21
KR20010086164A (ko) 2001-09-08
JP2002534508A (ja) 2002-10-15
EE200100350A (et) 2002-10-15
EA200100731A1 (ru) 2002-02-28
AU2289600A (en) 2000-08-01
HK1040997A1 (en) 2002-06-28
JP4653314B2 (ja) 2011-03-16
NO20013341D0 (no) 2001-07-05
UA69436C2 (uk) 2004-09-15
CY1106436T1 (el) 2011-10-12
ES2254132T3 (es) 2006-06-16
CA2359440C (en) 2009-04-14
YU48701A (sh) 2004-05-12
EA003780B1 (ru) 2003-08-28
TR200501553T2 (tr) 2005-06-21
PL205670B1 (pl) 2010-05-31
CA2359440A1 (en) 2000-07-20
EE05105B1 (et) 2008-12-15
SK9802001A3 (en) 2001-12-03
WO2000042020A1 (en) 2000-07-20
PL348925A1 (en) 2002-06-17
IL144026A (en) 2007-05-15
EP1147089A1 (en) 2001-10-24
ID29070A (id) 2001-07-26
HU227624B1 (en) 2011-09-28
DE60024581T2 (de) 2006-08-10
IL144026A0 (en) 2002-04-21
EP1650193A3 (en) 2006-10-04
CN1336919A (zh) 2002-02-20
NZ512872A (en) 2003-07-25
HUP0105001A3 (en) 2002-10-28
SI1147089T1 (sl) 2006-04-30
KR100720906B1 (ko) 2007-05-25
NO20013341L (no) 2001-09-17
HK1040997B (zh) 2006-07-14
CZ20012248A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1147089B1 (en) Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
EP0998460B1 (en) Novel tetrazole derivatives
IL133825A (en) Substituted 6-phenylphenanthridines, medicaments containing same and use thereof in the production of medicaments
US6534518B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
AU4370099A (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6538005B2 (en) Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity
WO2000042034A1 (en) Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
US6630483B2 (en) Phenanthridine-N-oxides
MXPA01007146A (en) Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: NYCOMED GMBH, DE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071231

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn