ES2254132T3 - Fenilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv. - Google Patents

Fenilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv.

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ES2254132T3
ES2254132T3 ES00901534T ES00901534T ES2254132T3 ES 2254132 T3 ES2254132 T3 ES 2254132T3 ES 00901534 T ES00901534 T ES 00901534T ES 00901534 T ES00901534 T ES 00901534T ES 2254132 T3 ES2254132 T3 ES 2254132T3
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hydrogen
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Hermann Di Amschler
Gerhard Grundler
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Beate Gutterer
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Altana Pharma AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es metoxi, R2 es metoxi, R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno, R6 es 3-ciclopropilmetoxi, R13 es hidrógeno, y R20 es 4-ciclopropilmetoxi, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos, así como sus solvatos.

Description

Fenilfenantridinas con actividad inhibidora de PDE-IV.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevas 6-fenil-fenantridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.
Antecedentes técnicos conocidos
Los documentos Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4248-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 describen la síntesis de 6-fenilfenantridinas. Las Solicitudes Internacionales WO 97/28131 y WO 97/35854 describen 6-fenil- y 6-piridilfenantridinas como inhibidores de PDE4.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que las nuevas 6-fenilfenantridinas, descritas con más detalle a continuación, difieren de las 6-fenilfenantridinas conocidas previamente por un patrón de sustitución diferente sobre el anillo 6-fenílico, y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
De este modo, la descripción se refiere a compuestos de la fórmula I,
1
en la que
R1
es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, (cicloalquil C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor,
R2
es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, (cicloalquil C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor,
o en la que
R1 y R2 juntos son un grupo (alquilen C1-2)-dioxi,
R3
es hidrógeno o alquilo C1-4,
R31
es hidrógeno o alquilo C1-4,
o en la que
R3 y R31 juntos son un grupo alquileno (C1-4),
R4
es hidrógeno o alquilo C1-4,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en la que
R5 y R51 juntos representan un enlace adicional,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, S(O)_{2}-arilo, O-S(O)_{2}-R11, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-il-2-ona, pirrolidin-1-il-2,5-diona, piperidin-1-ilo, piperidin-1-il-2-ona o piperidin-1-il-2,6-diona, en los que
R7
es cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)metilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, arilo, o fenil-alquilo C1-4,
R8
es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil (C1-4)-carbonilo, arilcarbonilo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, o fenilo,
R9
es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)metilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-morfolinilo, o arilo,
R10
es hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxi C1-4, fenoxi, alcoxi (C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, [mono- o di-alquil (C1-4)]-aminocarbonilo, N(R15)R16, o alquil (C1-4)-carbonilamino, y
R11
es alquilo C1-4, amino, mono- o di-alquil (C1-4)-amino, o arilo,
arilo
es fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es hidroxilo, halógeno, carboxilo, nitro, amino, ciano, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil (C1-4)-carbonilamino, alquil (C1-4)-carboniloxi o aminocarbonilo,
R13
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, fenilo, fenil-alquilo C1-4, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)_{2}-R19, S(O)_{2}-N(R15)R16, o tiene uno de los significados de R6, en los que
R14
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7)metilo,
R15
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7)metilo,
R16
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)metilo, o arilo,
o en la que R15 y R16, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, representan un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo,
R17
es hidrógeno, alquilo C1-4, S(O)_{2}-R19 o S(O)_{2}-arilo,
R18
es alquilo C1-4, alquil (C1-4)-carbonilo, cicloalquil (C3-7)-carbonilo, cicloalquil (C3-7)-metilcarbonilo, S(O)_{2}- R19 o S (O)_{2}-arilo, y
R19
es alquilo C1-4,
R20
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil (C3-7)-metoxi, CH_{2}-R10, carboxilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil (C1-4)-carboniloxi, alquil (C1-4)-carbonilamino o aminocarbonilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Alquilo C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, y preferiblemente los radicales etilo y metilo.
Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.
Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
(Cicloalquil C3-7)metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Como "alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor" se pueden mencionar, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, y en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y preferiblemente el difluorometoxi. A este respecto, "predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de flúor.
Alquilendioxi C1-2 representa, por ejemplo, los radicales metilendioxi [-O-CH_{2}-O-] y etilendioxi [-O-CH_{2}-CH_{2}-O-].
Si R3 y R31 tienen juntos el significado alquileno C1-4, las posiciones 1 y 4 en los compuestos de la fórmula I están unidas entre sí mediante un puente alquilénico C1-4, representando el alquileno C1-4 radicales alquilénicos de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metileno [-CH_{2}-], etileno [-CH_{2}-CH_{2}-], trimetileno [-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-], 1,2-dimetiletileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-] e isopropidileno [-C(CH_{3})_{2}-].
Si R5 y R51 son juntos un enlace adicional, entonces los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3, en los compuestos de fórmula I, están unidos entre sí vía un doble enlace.
Halógeno, dentro del significado de la invención, es bromo, cloro o flúor.
Cicloalquilo C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
(Cicloalquil C3-7)metilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquílicos C3-7 anteriormente mencionados. Preferiblemente, como radicales cicloalquil(C3-5)metílicos se pueden mencionar ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.
Alcoxi(C1-4)alquilo C1-4 representa uno de los radicales alquilo C1-4 anteriormente mencionados que está sustituido con uno de los radicales alcoxi C1-4 anteriormente mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metoximetilo y metoxietilo, y el radical isopropoxietilo.
Fenil-alquilo C1-4 representa uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente, sustiuido con fenilo. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales fenetilo y bencilo.
Alquilcarbonilo C1-4 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetilo.
(Cicloalquil C3-7)carbonilo representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales cicloalquilo C3-7 mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical ciclopentilcarbonilo.
(Cicloalquil C3-7)metilcarbonilo representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales (cicloalquil C3-7)metilo mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical ciclopropilmetilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo C1-4 representa un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alcoxi C1-4 anteriormente mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo [CH_{3}O-C(O)-] y el etoxicarbonilo [CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Alquil(C1-4)carboniloxi representa un grupo carboniloxi al que está enlazado uno de los radicales alquilo C1-4 anteriormente mencionados. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetoxi [CH_{3}C(O)-O-].
Además del grupo carbonilo, los radicales mono- o di-alquil(C1-4)aminocarbonílicos contienen uno de los radicales mono- o di-alquil(C1-4)amínicos anteriormente mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- y el N-isopropilaminocarbonilo.
Además del átomo de nitrógeno, los radicales mono- o di-alquil(C1-4)amínicos contienen uno o dos de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Se prefiere di-alquil(C1-4)amino, y en particular, en este documento, dimetil-, dietil- o diisopropilamino.
Como un radical alquil(C1-4)carbonilamino se pueden mencionar, por ejemplo, los radicales propionilamino [C_{3}H_{7}C(O)NH-] y acetilamino [CH_{3}C(O)NH-].
Los radicales fenilo ejemplares, sustituidos con R6, R13 y R20, que se pueden mencionar son 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 3-benciloxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3-fenetoxifenilo, 4-fenetoxifenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, 4-benciloxi-3-metoxifenilo, 3-benciloxi-5-metoxi-fenilo, 4-benciloxi-3-ciclopropilmetoxifenilo, 3-ciclopentiloxifenilo, 4-ciclopentiloxifenilo, 4-ciclohexiloxifenilo, 3-ciclohexiloxifenilo, 3-ciclopropil-metoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxifenilo, 3-ciclopropil-metoxi-4-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-etoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-5-metoxifenilo, bis-3,4-ciclopropilmetoxifenilo, bis-3,5-ciclopropilmetoxifenilo, 3,4-diciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo, 4-ciclopentiloxi-3-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-ciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-5-metoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-ciclopentiloxifenilo, 3-ciclobutiloxi-4-metoxifenilo, 4-(3-hidroxifenoxi)fenilo, 4-(4-hidroxifenoxi)fenilo, 3-metoxietoxi-4-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-acetil-aminofenilo, 4-mercaptofenilo, 4-etiltiofenilo, 2-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluoro-metiltiofenilo, 4-metiltio-3-nitrofenilo, 4-feniltiofenilo, 3-feniltiofenilo, 2-metoxi-4-metiltiofenilo, 4-[(4-clorofenil)tio]-3-nitrofenilo, 3-metilsulfoniloxifenilo, 4-metilsulfoniloxifenilo, 3-(p-toluenosulfoniloxi)fenilo, 4-(p-toluenesulfoniloxi)fenilo, 4-[(4-fluorofenil)-sulfoniloxi]fenilo, 3-[(4-fluorofenil)sulfoniloxi]-4-nitrofenilo, 3-[(4-clorofenil)sulfoniloxi]-4-nitrofenilo, 4-[(4-clorofenil)-sulfoniloxi]fenilo, 4-[(4-bromofenil)-sulfoniloxi]fenilo, 4-(pirid-4-ilcarbonil)fenilo, 4-(4-carboxibenzoil)fenilo, 4-(2-carboxibenzoil)fenilo, 4-(2-bromobenzoil)fenilo, 4-(3-bromobenzoil)fenilo, 4-(3-metoxibenzoil)fenilo, 4-(4-metoxibenzoil)fenilo, 2-benzoilfenilo, 3-benzoilfenilo, 4-benzoilfenilo, 4-(4-clorobenzoil)fenilo, 4-(3-clorobenzoil)fenilo, 4-(4-cianobenzoil)fenilo, 4-(4-nitrobenzoil)fenilo, 4-(4-metilbenzoil)fenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-etilcarbonilfenilo, 4-isobutilcarbonilfenilo, 4-ciclopropilmetilcarbonilfenilo, 3,4-diacetilfenilo, 3,5-diacetilfenilo, 5-acetil-2-hidroxifenilo, 3-(piperidin-1-ilcarbonil)-fenilo, 4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenilo, 4-metoxicarbonilmetilfenilo, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilo, 3-dimetilsulfamoiloxi-fenilo, 4-dimetilsulfamoiloxifenilo, 3-cloro-4-dimetilsulfamoiloxifenilo, 3-metilsulfoniloxi-4-nitro-fenilo, 4-clorometilfenilo, 3-clorometilfenilo, 3-(fenilsulfonil)-fenilo, 4-(fenilsulfonil)fenilo, 3-(4-metoxifenoxi)fenilo, 3-(pirid-4-iloxi)fenilo, 4-(pirid-4-il-oxi)fenilo, 3-pirrolidinil-4-metoxifenilo, 3-(pirrolidin-2-on-1-il)fenilo y 3-(pirrolidin-2,5-dion-1-il)fenilo.
Las sales posibles para los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Por un lado, las adecuadas son las sales de adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de si es un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee- en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.
Por otro lado, también son adecuadas las sales con bases. Los ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio, de meglumina o de guanidinio, en las que, también aquí, las bases se emplean, en la preparación de las sales, en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del procedimiento en la preparación de los compuestos según la invención, a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los compuestos según la descripción, y sus sales, cuando se aíslan, por ejemplo en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. Por lo tanto, la descripción también incluye todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Una realización (realización a) de la descripción son los compuestos de la fórmula I, en la que
R1
es alcoxi C1-2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil (C3-5)-metoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi C1-2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil (C3-5)-metoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, o alquilo C1-2,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en la que
R5 y R51 juntos representan un enlace adicional,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, SO_{2}-arilo, O-S(O)_{2}-R11, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-il-2-ona, o pirrolidin-1-il-2,5-diona, en los que
R7
es cicloalquilo C3-7, cicloalquil (C3-7)-metilo, alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, arilo, o fenil-alquilo C1-4,
R8
es hidrógeno, alquilo C1-4, acetilo, fenilcarbonilo, trifluorometilo o fenilo,
R9
es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil (C3-7)-metilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-morfolinilo, o arilo,
R10
es halógeno, carboxilo, alcoxi C1-4, fenoxi, alcoxi (C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, [mono- o di-alquil (C1-4)]-aminocarbonilo, N(R15)R16 o alquil (C1-4)-carbonilamino, y
R11
es alquilo C1-4, [mono- o di-alquil (C1-4)]-amino, o arilo,
arilo
es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es halógeno, carboxilo, nitro, amino, ciano, alquilo C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4,
R13
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, fenilo, fenil-alquilo C1-4, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)_{2}-R19, S(O)_{2}-N(R15)R16, o tiene uno de los significados de R6, en los que
R14
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
R15
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
R16
es hidrógeno, alquilo C1-4, o arilo,
o en los que R15 y R16, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, son un radical 1-piperidilo, 1-piperazinilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, o 4-morfolinilo,
R17
es hidrógeno, alquilo C1-4, S(O)_{2}-R19, o S(O)_{2}-arilo,
R18
es alquilo C1-4, alquil (C1-4)-carbonilo, cicloalquil (C3-7)-carbonilo, cicloalquil (C3-7)-metilcarbonilo, S(O)_{2}-R19, o S(O)_{2}-arilo, y
R19
es alquilo C1-4,
R20
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil (C3-7)-metoxi, carboxilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, o alquil (C1-4)-carboniloxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I de la realización a enfatizar son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, S(O)_{2}-fenilo, O-S(O)_{2}-R11, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-il-2-ona, o pirrolidin-1-il-2,5-diona, en los que
R7
es cicloalquilo C3-5, cicloalquil (C3-5)-metilo, alcoxi (C1-2)-alquilo C1-2, arilo, o fenil-alquilo C1-2,
R8
es fenilo,
R9
es alquilo C1-4, cicloalquil (C3-5)-metilo, 1-piperidinilo, o arilo,
R10
es halógeno, alcoxi (C1-4)-carbonilo, o N(R15)R16, y
R11
es metilo, o 4-metilfenilo,
arilo
es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, nitro o ciano,
R15
es alquilo C1-4, y
R16
es alquilo C1-4, o en los que
R15 y R16, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, son un radical 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, o 4-morfolinilo,
y en los que
R13
es hidrógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor, o alquil (C1-4)-carbonilamino, y
R20
es hidrógeno,
o
R13
es hidrógeno y
R20
es cicloalcoxi C3-5, o cicloalquil (C3-5)-metoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I de la realización a enfatizar particularmente son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, S(O)_{2}-fenilo, O-S(O)_{2}-R11, pirrolidin-1-ilo, o pirrolidin-1-il-2-ona, en los que
R7
es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, o piridilo,
R8
es fenilo,
R9
es metilo, etilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, 1-piperidinilo, o arilo,
R10
es metoxicarbonilo, morfolin-4-ilo, o 1-metilpiperazin-4-ilo, y
R11
es metilo, o 4-metilfenilo,
arilo
es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es metoxi, halógeno, nitro, o ciano,
y en los que
R13
es hidrógeno, metoxi, etoxi, difluorometoxi, o acetilamino y
R20
es hidrógeno, o
R13
es hidrógeno, y
R20
es ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Otra realización (realización b) de la descripción son los compuestos de la fórmula I en la que
R1
es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil (C3-7)-metoxi, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil (C3-7)-metoxi, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
o en la que
R1 y R2 juntos son un grupo alquilen (C1-2)-dioxi,
R3
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
R31
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
o en la que
R3 y R31 juntos son un grupo alquileno (C1-4),
R4
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en la que
R5 y R51 juntos son un enlace adicional,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, o O-S(O)_{2}-R11, en los que
R7
es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-metilo, arilo, o fenil-alquilo C1-4,
R8
es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil (C1-4)-carbonilo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, o fenilo,
R9
es alquilo C1-4, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-morfolinilo, o arilo,
R10
es hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxi C1-4, fenoxi, alcoxi (C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, [mono- o di-alquil (C1-4)]-aminocarbonilo, N(R15)R16, o alquil (C1-4)-carbonilamino, y
R11
es alquilo C1-4, amino, [mono- o di-alquilo (C1-4)]amino, o arilo,
arilo
es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es hidroxilo, halógeno, carboxilo, nitro, amino, ciano, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil (C1-4)-carbonilamino, alquil (C1-4)-carboniloxi, o aminocarbonilo,
R13
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, fenilo, fenil-alquilo C1-4, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)_{2}-R19, S(O)_{2}-N(R15)R16, o tiene uno de los significados de R6, en los que
R14
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, o cicloalquil (C3-7)-metilo,
R15
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, o cicloalquil (C3-7)-metilo,
R16
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil (C3-7)-metilo, o arilo,
o en los que R15 y R16, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1-hexahidroazepinilo, o 4-morfolinilo,
R17
es hidrógeno, alquilo C1-4, S(O)_{2}-R19, o S(O)_{2}-arilo,
R18
es alquilo C1-4, alquil (C1-4)-carbonilo, o S(O)_{2}-R19, o S(O)_{2}-arilo, y
R19
es alquilo C1-4,
R20
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluormetilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil (C3-7)-metoxi, CH_{2}-R10, carboxilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil (C1-4)-carboniloxi, alquil (C1-4)-carbonilamino, o aminocarbonilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I de la realización b a enfatizar son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil (C3-5)-metoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi C1-2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil (C3-5)-metoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, o alquilo C1-2,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en los que
R5 y R50 juntos representan un enlace adicional,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, o O-S(O)_{2}-R11, en los que
R7
es cicloalquilo C3-7, cicloalquil (C3-7)-metilo, arilo, o fenil-alquilo C1-4,
R8
es hidrógeno, alquilo C1-4, acetilo, trifluorometilo, o fenilo,
R9
es alquilo C1-4, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-morfolinilo, o arilo,
R10
es halógeno, carboxilo, alcoxi C1-4, fenoxi, alcoxi (C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, [mono- o di-alquil (C1-4)]-aminocarbonilo, N(R15)R16, o alquil (C1-4)-carbonilamino, y
R11
es alquilo C1-4, [mono- o di-alquil (C1-4)]-amino o arilo,
arilo
es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es halógeno, carboxilo, nitro, amino, ciano, alquilo C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4,
R13
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, fenilo, fenil-alquilo C1-4, C(O)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(O)_{2}-R19, S(O)_{2}-N(R15)R16, o tiene uno de los significados de R6, en los que
R14
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
R15
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
R16
es hidrógeno, alquilo C1-4, o arilo,
o en los que R15 y R16, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, son un radical 1-piperidilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-morfolinilo,
R17
es hidrógeno, alquilo C1-4, S(O)_{2}-R19, o S(O)_{2}-arilo,
R18
es alquilo C1-4, alquil (C1-4)-carbonilo, S(O)_{2}-R19, o S(O)_{2}-arilo, y
R19
es alquilo C1-4,
R20
es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil (C3-7)-metoxi, carboxilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, o alquil (C1-4)-carboniloxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I de la realización b a enfatizar particularmente son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, o O-S(O)_{2}-R11, en los que
R7
es cicloalquilo C3-5, cicloalquil (C3-5)-metilo, fenilo, o fenil-alquilo C1-2,
R8
es fenilo,
R9
es metilo, 1-piperidinilo, o fenilo,
R10
es halógeno, alcoxi (C1-4)-carbonilo, o N(R15)R16, y
R11
es metilo, o 4-metilfenilo,
R15
es alquilo C1-4, y
R16
es alquilo C1-4, o en los que
R15 y R16, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, son un radical 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, o 4-morfolinilo,
y en los que
R13
es hidrógeno, metoxi, o etoxi, y
R20
es hidrógeno,
o
R13
es hidrógeno, y
R20
es cicloalcoxi C3-5, o cicloalquil (C3-5)-metoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la realización b son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, o O-S(O)_{2}-R11, en los que
R7
es ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, bencilo, o fenetilo,
R8
es fenilo,
R9
es metilo, 1-piperidinilo, o fenilo,
R10
es halógeno, metoxicarbonilo, morfolin-4-ilo, o 1-metilpiperazin-4-ilo, y
R11
es metilo, o 4-metilfenilo,
y en los que
R13
es hidrógeno, o metoxi, y
R20
es hidrógeno,
o
R13
es hidrógeno, y
R20
es ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Una realización adicional (realización c) de la descripción son compuestos de la fórmula I en la que
R1
es alcoxi C1-2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil (C3-5)-metoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R2
es alcoxi C1-2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil (C3-5)-metoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno, o alquilo C1-2,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en la que
R5 y R51 juntos representan un enlace adicional,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, S(O)_{2}-fenilo, o O-S(O)_{2}-R11, en los que
R7
es cicloalquilo C3-5, cicloalquil (C3-5)-metilo, alcoxi (C1-2)-alquilo C1-2, arilo, o fenil-alquilo C1-2,
R8
es fenilo,
R9
es alquilo C1-4, cicloalquil (C3-5)-metilo, 1-piperidinilo, o arilo,
R10
es halógeno, y
R11
es alquilo C1-4, o arilo,
arilo
es fenilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es halógeno, nitro, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4,
R13
es hidrógeno, alcoxi C1-4, alquil (C1-4)-carbonilamino, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y
R20
es hidrógeno, cicloalcoxi C3-5, o cicloalquil (C3-5)-metoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I de la realización c a enfatizar son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH_{2}-R10, S(O)_{2}-fenilo, o O-S(O)_{2}-R11, en los que
R7
es cicloalquilo C3-5, cicloalquil (C3-5)-metilo, alcoxi (C1-2)-alquilo C1-2, arilo, o fenil-alquilo C1-2,
R8
es fenilo,
R9
es alquilo C1-4, cicloalquil (C3-5)-metilo, 1-piperidinilo, o arilo,
R10
es halógeno,
R11
es alquilo C1-4, o arilo,
arilo
es fenilo, o fenilo sustituido con R12, en el que
R12
es halógeno, nitro, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4,
R13
es hidrógeno, alcoxi C1-4, alquilo (C1-4)-carbonilamino, o alcoxi C1-2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y
R20
es hidrógeno, cicloalcoxi C3-5, o cicloalquil (C3-5)-metoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la realización c son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es acetilo, etilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclopropilmetilcarbonilo, benzoilo, 4-metoxi-fenilcarbonilo, 4-clorofenil-carbonilo, 3-clorofenil-carbonilo, 4-nitrofenilcarbonilo, tiofenoxi, fenoxi, 4-metoxi-feniloxi, benciloxi, fenetiloxi, metilsulfoniloxi, 4-metilfenil-sulfoniloxi, fenilsulfonil, 4-clorometilo, o piperid-1-il-carbonilo,
R13
es hidrógeno, y
R20
es hidrógeno,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Compuestos adicionales preferidos de la fórmula I de la realización c son aquellos en los que
R1
es alcoxi C1-2,
R2
es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es benciloxi, metoxietoxi, ciclopropilmetoxi, o ciclobutoxi,
y en los que
R13
es metoxi, etoxi, o acetilamino, y
R20
es hidrógeno,
o
R13
es hidrógeno, y
R20
es ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I de la realización c son aquellos en los que
R1
es metoxi,
R2
es metoxi, o etoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es acetilo, benzoilo, fenoxi, o piperid-1-ilcarbonilo,
R13
es hidrógeno, y
R20
es hidrógeno,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Se reivindica según la presente invención (el compuesto según la invención) el compuesto de fórmula I de la realización c en la que
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es 3-ciclopropilmetoxi,
R13
es hidrógeno, y
R20
es 4-ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos, así como sus solvatos.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales en las posiciones 4a y 10b, y, dependiendo del significado de los sustituyentes R3, R31, R4, R5 y R51, otros centros quirales en las posiciones 1, 2, 3 y 4.
Numeración: 
\hskip3cm
2
Por lo tanto, la invención comprende todos los diastereómeros puros y enantiómeros puros concebibles, y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en cis entre sí. Se prefieren particularmente los enantiómeros cis puros.
A este respecto, los compuestos de la fórmula I particularmente preferidos son aquellos en los que las posiciones 4a y 10b tienen la misma configuración absoluta que el compuesto (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)-benceno, utilizable como compuesto de partida, y que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol).
Los enantiómeros se pueden separar de manera conocida per se (por ejemplo, mediante preparación y separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Preferiblemente, la separación de enantiómeros se lleva a cabo en la etapa de los compuestos de partida de la fórmula IV
3
por ejemplo, mediante la formación de la sal de los compuestos racémicos de la fórmula IV con ácidos carboxílicos ópticamente activos. Los ejemplos que se pueden mencionar a este respecto son las formas enantiómeras de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoiltartárico, ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido canfosulfónico, ácido 3-bromocanfosulfónico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-trifluorometil-fenilacético y ácido 2-fenilpropiónico. Como alternativa, también se pueden preparar compuestos de partida enantioméricamente puros de la fórmula IV, vía síntesis asimétrica.
La preparación de los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 y R20 tienen los significados indicados anteriormente, y de sus sales, se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito más abajo con más detalle.
El procedimiento comprende ciclocondensar compuestos de la fórmula II
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4 
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en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 y R20 tienen los significados indicados anteriormente, y, si se desea, convertir después los compuestos de la fórmula I obtenidos en sus sales; o, si se desea, convertir entonces las sales de los compuestos de la fórmula I obtenidas en los compuestos libres.
Los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden convertir, opcionalmente en otros compuestos de la fórmula I mediante derivatización.
Por ejemplo, a partir de los compuestos de fórmula I, en la que
a)
R12 y/o R13 y/o R20 son un grupo éster, se pueden obtener los ácidos correspondientes mediante hidrólisis ácida o alcalina, o se pueden preparar las amidas correspondientes mediante reacción con aminas adecuadamente sustituidas;
b)
R12 y/o R20 son un grupo alquil(C1-4)carboniloxi, se pueden obtener los compuestos hidroxilados correspondientes mediante hidrólisis ácida o alcalina;
c)
uno o más de los radicales R10, R12, R13 y R20 son un grupo nitro, se pueden obtener, mediante hidrogenación catalítica selectiva, los aminocompuestos correspondientes, los cuales, por su parte, nuevamente se pueden derivatizar posteriormente.
Los métodos mencionados en a), b) y c) se llevan a cabo de forma análoga a los métodos conocidos por la persona experta en la técnica.
Además, si se desea, los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol, o con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona experta en la técnica está familiarizada, basándose en su conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para llevar a cabo la N-oxidación.
La ciclocondensación se lleva a cabo de manera conocida per se por la persona experta en la técnica, según Bischler-Napieralski (por ejemplo, como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282), en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo o preferiblemente oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como acetonitrilo, o sin ningún otro disolvente, usando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente o del agente de condensación usado.
Los compuestos de la fórmula II, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R16, R13 y R20 tienen los significados indicados anteriormente, son accesibles a partir de los compuestos de la fórmula IV correspondientes, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados indicados anteriormente, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III
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5 
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en la que R6, R13 y R20 tienen los significados indicados anteriormente, y X es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la acilación o benzoilación se lleva a cabo como se describe en los siguientes ejemplos, o en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Los compuestos de la fórmula III y los compuestos de la fórmula IV son conocidos o se pueden preparar de manera conocida.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula V,
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6 
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en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados mencionados anteriormente, mediante reducción del grupo nitro.
La reducción se lleva a cabo de manera conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426, o como se describe en los siguientes ejemplos.
La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de níquel Raney, en un alcohol inferior, tal como metanol o etanol, a temperatura ambiente y a presión normal o elevada. Si se desea, se puede añadir al disolvente una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico. Sin embargo, preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando metales, tales como cinc o hierro, con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, o con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, y R5 y R51 representan juntos un enlace adicional, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula V mediante reducción selectiva del grupo nitro de manera conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo en presencia de níquel Raney en un alcohol inferior como disolvente, usando hidrato de hidrazina como donante de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula V, en la que R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, y R5 y R51 son hidrógeno, son conocidos o se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula V, en la que R5 y R51 son juntos un enlace adicional. La reacción se puede llevar a cabo de manera conocida por la persona experta en la técnica, preferiblemente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo, por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
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Los compuestos de la fórmula V, en la que R5 y R51 son juntos un enlace adicional, son conocidos o se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula VI,
7
en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, con compuestos de la fórmula VII
(VII)R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31
en la que R3, R31 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula V, en la que R5 y R51 son juntos un enlace adicional, y R3 y R31 son juntos un grupo alquileno C1-4, se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos cíclicos de la fórmula VII, en la que R4 tiene los significados indicados anteriormente, y R3 y R31 son juntos un grupo alquileno C1-4 [por ejemplo, ciclohexa-1,3-dieno, 2,3-dimetilciclohexa-1,3-dieno, ciclohepta-1,3-dieno, 2,3-dimetilciclohepta-1,3-dieno o cicloocta-1,3-dieno], con compuestos de la fórmula VI en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente.
La cicloadición se lleva a cabo, en este caso, de manera conocida por la persona experta en la técnica, según Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula V obtenidos en la cicloadición, en los que el anillo fenílico y el grupo nitro están en trans entre sí, se pueden convertir, de manera conocida por la persona experta en la técnica, en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de las fórmulas VI y VII son conocidos o se pueden preparar de manera conocida. Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar, por ejemplo, de manera conocida por la persona experta en la técnica, a partir de compuestos correspondientes de la fórmula VIII, como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951, 2524, o en J. Org. Chem. 1944, 9, 170, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula VIII
8
en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, son conocidos o se pueden preparar de manera conocida por la persona experta en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
La persona experta en la técnica sabe que, en caso de un número de centros reactivos en un compuesto de partida o en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos, mediante grupos protectores, a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. Por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, se encuentra una descripción detallada del uso de un gran número de grupos protectores demostrados.
El aislamiento y purificación de las sustancias según la invención se lleva a cabo de manera conocida per se, por ejemplo separando por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo resultante en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular tal como etanol o isopropanol), el cual contiene el ácido o base deseado, o al que se añade entonces el ácido o base deseado. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante alcalinización o mediante acidificación, en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención adicionalmente sin restringirla. Igualmente, se pueden preparar compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, de manera análoga o de manera familiar per se para la persona experta en la técnica, usando técnicas de procedimiento habituales.
En los ejemplos, p.f. representa el punto de fusión, h representa hora(s), RT representa temperatura ambiente, EF representa fórmula empírica, MW representa peso molecular, calc. representa calculado, y enc. representa encontrado. Los compuestos mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.
Ejemplos Productos finales (ejemplo 15 como se reivindica) 1. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Se disolvieron 7,1 g de (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]-4-benzoilbenzamida (compuesto A1) en 100 ml de acetonitrilo y 5,0 ml de cloruro de fosforilo, y se agitó todo la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se extrajo con disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, y con acetato de etilo. Después de la cromatografía sobre gel de sílice, usando éter de petróleo (bajo)/acetato de etilo/trietilamina, en la relación 6/3/1, y de la concentración de las fracciones del producto, se obtienen 5,3 g del compuesto del título.
EF: C_{28} H_{27} N O_{3}; MW: 425,53
Análisis elemental x 0,08 H_{2}O calc. C 78,77 H 6,41 N 3,28
Enc. C 78,55 H 6,64 N 3,50
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -70,6° (c = 0,2, etanol)
Partiendo de los compuestos de partida descritos a continuación, se obtienen los siguientes según el procedimiento como en el Ejemplo 1.
2. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-acetofenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{23} H_{25} N O_{3}; MW: 363,46
Análisis elemental calc. C 76,01 H 6,93 N 3,85
Enc. C 75,77 H 6,98 N 3,82
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -97,4º (c = 0,2, etanol)
3. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benzoilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{28} H_{27} N O_{3}; MW: 425,53
Análisis elemental x 0,15 H_{2}O calc. C 78,54 H 6,43 N 3,27
Enc. C 78,39 H 6,58 N 3,40
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -96,8° (c = 0,2, etanol)
4. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-fenoxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{27} N O_{3}; MW: 413,52; p.f. 110-115ºC
Análisis elemental calc. C 78,42 H 6,58 N 3,39
Enc. C 78,44 H 6,61 N 3,29
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -63° (c = 0,2, etanol)
5. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenoxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{27} N O_{3}; MW: 413,52
Análisis elemental x 0,23 H_{2}O calc. C 77,64 H 6,63 N 3,35
Enc. C 77,77 H 6,71 N 3,22
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -46,4º (c = 0,2, etanol)
6. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(feniltio)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{27} N O_{2} S; MW: 429,59
Análisis elemental x 0,32 H_{2}O calc. C 74,48 H 6,40 N 3,22 S 7,36
Enc. C 74,82 H 6,44 N 3,22 S 7,02
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -66° (c = 0,2, etanol)
7. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benciloxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{28} H_{29} N O_{3}; MW: 427,55; p.f. 118-120ºC
Análisis elemental calc. C 78,66 H 6,83 N 3,28
Enc. C 78,62 H 6,90 N 3,26
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -79,2º (c = 0,2, etanol)
8. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenetiloxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{31} N O_{3}; MW: 441,58
Análisis elemental x 0,2 H_{2}O calc. C 78,24 H 7,11 N 3,15
Enc. C 78,29 H 7,26 N 3,03
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -73,6° (c = 0,2, ethenol)
9. (-)-cis-6-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{33} N O_{4}; MW: 435,57
Análisis elemental x 0,2 H_{2}O calc. C 73,84 H 7,67 N 3,19
Enc. C 73,59 H 7,86 N 3,48
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -78,5° (c = 0,2, etanol)
10. (-)-cis-6-(4-Benciloxi-3-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{32} H_{35} N O_{4}; MW: 497,64
Análisis elemental x 0,27 H_{2}O calc. C 76,50 H 7,13 N 2,79
Enc. C 76,44 H 7,12 N 2,85
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -72,2º (c = 0,2, etanol)
11. (+)-cis-6-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{31} N O_{4}; MW: 457,57
Análisis elemental x 0,22 H_{2}O calc. C 75,46 H 6,87 N 3,03
Enc. C 75,57 H 6,96 N 2,92
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +83,8° (c = 0,2, etanol)
12. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{26} H_{31} N O_{4}; MW: 421,54
Análisis elemental calc. C 74,08 H 7,41 N 3,32
Enc. C 73,84 H 7,54 N 3,44
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -92,2º (c = 0,2, etanol)
13. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metanosulfoniloxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{22} H_{25} N O_{5} S; MW: 415,51
Análisis elemental x 0,35 H_{2}O calc. C 62,63 H 6,14 N 3,32
Enc. C 62,97 H 6,26 N 3,14
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -82,6° (c = 0,2, etanol)
14. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(p-toluenosulfoniloxi)fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{28} H_{29} N O_{5} S; MW: 491,61
Análisis elemental x 0,45 H_{2}O calc. C 67,30 H 6,03 N 2,80 S 6,42
Enc. C 67,52 H 6,03 N 2,58 S 6,20
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -52,2º (c = 0,2, etanol)
15. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetoxi)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{35} N O_{4}; MW: 461,61
Análisis elemental x 0,13 H_{2}O calc. C 75,08 H 7,66 N 3,02
Enc. C 74,90 H 7,64 N 3,21
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -80° (c = 0,2, etanol)
16. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{32} N_{2} O_{3}; MW: 432,57
Análisis elemental calc. C 75,95 H 7,53 N 6,09
Enc. C 75,80 H 7,55 N 5,79
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -57,6° (c = 0,2, etanol)
17. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{32} N_{2} O_{3}; MW: 432,57, p.f. 182-185ºC
Análisis elemental calc. C 75,95 H 7,53 N 6,09
Enc. C 75,19 H 7,49 N 6,28
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -83,6° (c = 0,2, etanol)
18. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-metoxicarbonilmetilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{24} H_{27} N O_{4}; MW: 393,49; p.f. 124-125ºC
Análisis elemental calc. C 73,26 H 6,92 N 3,56
Enc. C 73,34 H 6,94 N 3,55
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -91º (c = 0,2, etanol)
19. cis-6-(4-Clorometilfenil)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{23} H_{26} Cl N O_{2}; MW: 383,92; p.f. 151-153ºC
Análisis elemental x 0,25 H_{2}O calc. C 71,09 H 6,88 N 3,60 Cl 9,12
Enc. C 71,63 H 6,87 N 3,50 Cl 8,57
20. (-)-cis-6-(4-Clorometilfenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{22} H_{24} Cl N O_{2}; MW: 369,9
R_{f} = 0,6 (gel de sílice neutra, tolueno:dioxano = 2:1)
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -247,3° (c = 0,2, etanol)
21. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Se suspendieron 3,0 g de (-)-cis-6-(4-clorometilfenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina (compuesto 20) y 2,2 g de carbonato de potasio en 150 ml de dimetilformamida, se trataron con 1,1 g de morfolina, y se agitaron a 50ºC durante 3h. La suspensión se trató con agua, y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se seco usando sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando éter de petróleo (bajo)/acetato de etilo/trietilamina en la relación 6/3/1.
EF: C_{26} H_{32} N_{2} O_{3}; MW: 420,56
Análisis elemental x 0,4 H_{2}O calc. C 73,00 H 7,73 N 6,55
Enc. C 73,25 H 7,69 N 6,22
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -73,5° (c = 0,2, etanol)
22. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Preparado análogamente a la preparación del ejemplo 21, partiendo también de (+)-cis-6-(4-clorometilfenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina (compuesto 20).
EF: C_{27} H_{35} N_{3} O_{2}; MW: 433,60
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,1-1,95 ppm (m, 7H), 2,02-2,2 ppm (m, 1H), 2,15 ppm (s, 3H), 2,2-2,55 ppm (m, 8H), 2,57-2,78 ppm (m, 1H), 3,45-3,59 ppm (m, 1H), 3,52 ppm (s, 2H), 3,6 ppm (s, 3H), 3,84 ppm (s, 3H), 6,72 ppm (s, 1H), 6,98 ppm (s, 1H), 7,35-7,54 ppm (m, 4H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -66° (c = 0,2, etanol)
23. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metilbutiril)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 114-117ºC
EF: C_{26} H_{31} N O_{3}; MW: 405,54
Análisis elemental calc. C 77,01 H 7,71 N 3,45
Enc. C 76,90 H 7,81 N 3,41
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -84,8° (c = 0,2, etanol)
24. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-ciclopropilmetilcarbonil-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 93-98ºC
EF: C_{26} H_{29} N O_{3}; MW: 403,53
Análisis elemental calc. C 77,39 H 7,24 N 3,47
Enc. C 76,99 H 7,22 N 3,34
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -76,3° (c = 0,2, etanol)
25. (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-(4-benzoilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{29} N O_{3}; MW: 439,56
Análisis elemental calc. C 79,24 H 6,65 N 3,19
Enc. C 78,94 H 6,62 N 3,19
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -50° (c = 0,2, etanol)
26. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{29} N O_{4}; MW: 455,56
Análisis elemental calc. C 76,46 H 6,42 N 3,07
Enc. C 76,33 H 6,55 N 2,97
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -61,7º (c = 0,2, etanol)
27. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-clorbenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{28} H_{26} Cl N O_{3}: MW: 459,98
Análisis elemental x 0,18 Tolueno calc. C 73,82 H 5,82 N 2,93 Cl 7,41
Enc. C 73,91 H 5,89 N 2,80 Cl 7,17
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -67,6° (c = 0,2, etanol)
28. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-clorbenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 180-183,5ºC
EF: C_{28} H_{26} Cl N O_{3}; MW: 459,98
Análisis elemental calc. C 73,11 H 5,70 N 3,04 Cl 7,71
Enc. C 72,93 H 5,76 N 2,91 Cl 7,84
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -14,3° (c = 0,2, etanol)
29. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-nitrobenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{28} H_{26} N_{2} O_{5}; MW: 470,53
Análisis elemental x 0,28 H_{2}O calc. C 70,68 H 5,63 N 5,89
Enc. C 70,79 H 5,85 N 5,77
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -65,1° (c = 0,2, etanol)
30. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metoxibenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 146-148ºC
EF: C_{29} H_{29} N O_{4}; MW: 455,56
Análisis elemental calc. C 76,46 H 6,42 N 3,07
Enc. C 76,53 H 6,42 N 3,00
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -2,4º (c = 0,1, etanol)
31. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-cianobenzoil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{26} N_{2} O_{3}; MW: 450,54
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -56° (c = 0,2, etanol)
32. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(piridil-4-carbonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{26} N_{2} O_{3}; MW: 426,52
Análisis elemental x 0,3 H_{2}O calc. C 75,08 H 6,21 N 6,49
Enc. C 75,25 H 6,32 N 6,42
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -72,9° (c = 0,2, etanol)
33. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(fenilsulfonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 164-166ºC
EF: C_{27} H_{27} N O_{4} S; MW: 461,58
Análisis elemental x 0,15 H_{2}O calc. C 69,89 H 5,92 N 3,02 S 6,91
Enc. C 69,75 H 5,90 N 3,22 S 6,68
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -106,3º (c = 0,2, etanol)
34. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 177-182ºC
EF: C_{27} H_{27} N O_{4} S; MW: 461,58
Análisis elemental calc. C 70,26 H 5,89 N 3,03 S 6,96
Enc. C 70,23 H 5,95 N 2,89 S 6,79
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -91,5° (c = 0,2, etanol)
35. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 54-61ºC
EF: C_{25} H_{29} N O_{3}; MW: 391,51
Análisis elemental calc. C 76,70 H 7,47 N 3,58
Enc. C 76,67 H 7,61 N 3,56
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -80° (c = 0,2, etanol)
36. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{28} H_{29} N O_{4}; MW: 443,55
Análisis elemental calc. C 75,82 H 6,59 N 3,16
Enc. C 75,76 H 6,79 N 3,25
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -41,3° (c = 0,2, etanol)
37. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(pirid-4-iloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{26} H_{26} N_{2} O_{3}; MW: 414,51
Análisis elemental x 0,4 H_{2}O calc. C 74,05 H 6,41 N 6,64
Enc. C 74,25 H 6,36 N 6,42
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -35,2º (c = 0,2, etanol)
38. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{33} N O_{4}; MW: 435,57
Análisis elemental calc. C 74,45 H 7,64 N 3,22
Enc. C 74,29 H 7,67 N 3,14
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -87,8° (c = 0,2, etanol)
39. (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxi)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 102-105ºC
EF: C_{28} H_{35} N O_{4}; MW: 449,60
Análisis elemental calc. C 74,80 H 7,85 N 3,12
Enc. C 74,82 H 7,87 N 3,05
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -58,7º (c = 0,2, etanol)
40. (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[3,4-bis(ciclopropilmetoxi)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{30} H_{37} N O_{4}; MW: 475,63
Análisis elemental calc. C 75,76 H 7,84 N 2,94
Enc. C 75,66 H 7,90 N 3,01
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -54,9° (c = 0,2, etanol)
41. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,5-bis(ciclopropilmetoxi)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{29} H_{35} N O_{4}; MW: 461,61
Análisis elemental x 0,17 H_{2}O calc. C 74,96 H 7,67 N 3,01
Enc. C 74,99 H 7,63 N 2,97
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -65,9° (c = 0,2, etanol)
42. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{26} H_{29} F_{2} N O_{4}; MW: 457,52
Análisis elemental calc. C 68,26 H 6,39 N 3,06 F 8,30
Enc. C 68,27 H 6,45 N 3,11 F 8,25
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -91,3° (c = 0,2, etanol)
43. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(2-metoxietoxi)-4-metoxifenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{25} H_{31} N O_{5}; MW: 425,53
Análisis elemental calc. C 70,57 H 7,34 N 3,29
Enc. C 70,35 H 7,44 N 3,25
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -82,9° (c = 0,2, etanol)
44. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclobutoxi-4-metoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{26} H_{31} N O_{4}; MW: 421,54
Análisis elemental x 0,17 H_{2}O calc. C 73,55 H 7,44 N 3,30
Enc. C 73,36 H 7,65 N 3,40
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -77,6° (c = 0,2, etanol)
45. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-acetamido)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{27} H_{32} N_{2} O_{4}; MW: 448,57
Análisis elemental calc. C 70,60 H 7,29 N 6,10
Enc. C 70,80 H 7,35 N 5,88
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -80° (c = 0,2, etanol)
46. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(4-metoxi-3-pirrolidin-1-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{26} H_{32} N_{2} O_{3}; MW: 420,56
Análisis elemental x 0,23 H_{2}O calc. C 73,51 H 7,71 N 6,59
Enc. C 73,75 H 7,71 N 6,35
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -89,5° (c = 0,2, etanol)
47. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-metoxi-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 147-152ºC
EF: C_{26} H_{30} N_{2} O_{4}; MW: 434,54
Análisis elemental x 0,39 H_{2}O calc. C 70,71 H 7,03 N 6,34
Enc. C 70,82 H 7,00 N 6,23
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -61,6° (c = 0,2, etanol) 
\vskip1.000000\baselineskip
48. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-{[3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-4-metoxi]fenil}-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
En un colector de agua, se calentaron durante 14 h 2,5 g de (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[(3-amino-4-metoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina y 680 mg de anhídrido de ácido succínico. La disolución se evaporó a presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con tolueno/dioxano/trietilamina, en una relación 10/1/1. Después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto, se obtuvieron 0,28 g del compuesto del título con un p.f. de 168-177ºC
EF: C_{26} H_{28} N_{2} O_{5}; MW: 448,52
Análisis elemental calc. C 69,63 H 6,29 N 6,25
Enc. C 69,29 H 6,28 N 6,17
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -58,5° (c = 0,2, etanol) 
\vskip1.000000\baselineskip
49. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
P.f. 112,5-114ºC
EF: C_{23} H_{25} N O_{3}; MW: 363,46
Análisis elemental calc. C 76,01 H 6,93 N 3,85
Enc. C 75,62 H 6,90 N 3,83
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -168,7° (c = 0,2, etanol) 
\vskip1.000000\baselineskip
50. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-propionilfenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
EF: C_{24} H_{27} N O_{3}; MW: 377,49
Análisis elemental x 0,24 H_{2}O calc. C 75,50 H 7,25 N 3,67
Enc. C 75,52 H 7,34 N 3,55
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -71,3° (c = 0,2, etanol) 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de partida A1. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-benzoil-benzamida
Se disolverion 4,0 g de (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)-benceno (compuesto B4) en 40 ml de cloruro de metileno y 10,0 ml de trietilamina. Se añadio gota a gota, a RT, una disolución de 4,9 g de cloruro de benzofenona-4-carbonilo en 100 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se extrajo, después de agitar toda la noche, con 50 ml cada uno de agua, ácido clorhídrico 2N, disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa, y nuevamente agua. La fase orgánica se seco usando sulfato de sodio, y se concentró. Se obtuvieron 7,78 g del compuesto del título como un aceite que cristaliza. P.f. 119-122, 5ºC.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -151,7° (c = 0,2, etanol)
Partiendo de los compuestos de partida descritos más abajo, se obtienen los siguientes según el procedimiento como en el Ejemplo A1:
A2. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-acetobenzamida
P.f. 129-137ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -180,4° (c = 0,2, etanol)
A3. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-benzoilbenzamida
Aceite
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -162,9° (c = 0,2, etanol)
A4. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-fenoxibenzamida
P.f. 116-119,5ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -151,7° (c = 0,2, etanol)
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-fenoxibenzamida
Aceite
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -97,1º (c = 0,2, etanol)
A6. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-feniltiobenzamida
P.f. 157,5-159,5ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -120,5° (c = 0,2, etanol)
A7. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-benciloxibenzamida
P.f. 131-133ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -108,8° (c = 0,2, etanol)
A8. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-(2-feniletiloxi)benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -100,9° (c = 0,2, etanol)
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -117,3° (c = 0,2, etanol)
A10. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-(3-ciclopropilmetoxi-4-benziloxi)benzamida
P.f. 72,5-75,5ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -118° (c = 0,2, etanol)
A11. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-(3-benciloxi-4-metoxi)benzamida
P.f. 129,5-132ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -108° (c = 0,2, etanol)
A12. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi)benzamida
Aceite
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -133,2º (c = 0,2, etanol)
A13. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-metanosulfoniloxibenzamida
P.f. 155-158ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -97,7º (c = 0,2, etanol)
A14. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-(p-toluenosulfoniloxi)benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -60° (c = 0,2, etanol)
A15. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-(3,4-bis-ciclopropilmetoxi)benzamida
P.f. 90-98ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -119,1º (c = 0,2, etanol)
A16. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-(4-piperidinilcarbonil)benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -128,3° (c = 0,2, etanol)
A17. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-(3-piperidinilcarbonil)benzamida
Aceite
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -88,6° (c = 0,2, etanol)
A18. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-metoxicarbonilmetilbenzamida
P.f.: 88-98ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -116,2º (c = 0,2, etanol)
A19. cis-N-[2-(3-Etoxy-4-metoxifenil)ciclohexil]-4-clorometilbenzamida
P.f. 220-228ºC
A20. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-clorometilbenzamida
P.f. 94-97ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -150,2º (c = 0,2, etanol)
A21. (-)-cis-6-(4-Clorometilfenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Compárese con el ejemplo 20
A22. (-)-cis-6-(4-Clorometilfenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Compárese con el ejemplo 20
A23. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-(3-metilbutiril)benzamida
P.f. 118-120ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -168,2º (c = 0,2, etanol)
A24. (-)-cis-4-(2-Ciclopropilmetilcarbonil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -151,4º (c = 0,2, etanol)
A25. (-)-cis-N-2-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-ciclohexil]-4-benzoilbenzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -151º (c = 0,2, etanol)
A26. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-(4-metoxibenzoil)benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -162,2º (c = 0,2, etanol)
A27. (-)-cis-4-[4-Clorobenzoil]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]benzamida
P.f. 143-147,5°C
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -173,3° (c = 0,2, etanol)
A28. (-)-cis-4-[3-Clorobenzoil]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -146,8º (c = 0,2, etanol)
A29. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-[4-nitrobenzoil]benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -147,6° (c = 0,2, etanol)
A30. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-[3-metoxibenzoil]benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -140,9° (c = 0,2, etanol)
A31. (-)-cis-4-[4-Cianobenzoil]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -143,3° (c = 0,2, etanol)
A32. (-)-cis-N-2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-(pirid-4-ilcarbonil)benzamida
P.f. 109-117ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -193,7º (c = 0,2, etanol)
A33. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-fenilsulfonilbenzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -48,8° (c = 0,2, etanol)
A34. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-fenilsulfonilbenzamida
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -134,1º (c = 0,2, etanol)
A35. (-)-cis-3-Ciclopropilmetoxi-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]benzamida
P.f. 84,5-96ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -95,5° (c = 0,2, etanol)
A36. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-(4-metoxifenoxi)benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -110,9° (c = 0,2, etanol)
A37. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3-(pirid-4-iloxi)benzamida
P.f. 173-176ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -110,7º (c = 0,2, etanol)
A38. (-)-cis-3-Ciclopropilmetoxi-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]-4-etoxibenzamida
P.f. 99-101°C
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -140,5° (c = 0,2, etanol)
A39. (-)-cis-3-Ciclopropilmetoxi-4-etoxi-N-[-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexil]-benzamida
P.f. 98-100ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -119,5° (c = 0,2, etanol)
A40. (-)-cis-3,4-Bis(ciclopropilmetoxi)-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexil]-benzamida
P.f. 91-98°C
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -107,1º (c = 0,2, etanol)
A41. (-)-cis-3,5-Bis(ciclopropilmetoxi)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -71,6° (c = 0,2, etanol)
A42. (-)-cis-3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]-benzamida
P.f. 90-91ºC
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -92,5° (c = 0,2, etanol)
A43. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzamida
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -130,2º (c = 0,2, etanol)
A44. (-)-cis-3-Ciclobutoxi-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -135,3° (c = 0,2, etanol)
A45. (-)-cis-4-Acetamido-3-ciclopropilmetoxi-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]-benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -153,3° (c = 0,2, etanol)
A46. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-metoxi-3-pirrolidin-1-ilbenzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -125,1º (c = 0,2, etanol)
A47. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-metoxi-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -113,5° (c = 0,2, etanol)
\newpage
A48. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-amino-4-metoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Preparado a partir de (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]-4-metoxi-3-nitrobenzamida [rotación óptica:
[\alpha]_{D}^{20} = -119,1° (c = 0,2, etanol)] como se describe para el compuesto 1.
EF: C_{22} H_{24} N_{2} O_{5}; MW: 396,45
Análisis elemental calc. C 66,65 H 6,10 N 7,07
Enc. C 67,06 H 6,21 N 6,77
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -137,5° (c = 0,2, etanol)
A49. (-)-cis-3-Acetil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexil]-benzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -127,1º (c = 0,2, etanol)
A50. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-propionilbenzamida
Aceite que solidifica
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -160° (c = 0,2, etanol)
B1. (+/-)-cis-2-Etoxi-1-metoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
Se disolvieron 40,0 g de (+/-)-cis-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto C1) en 1000 ml de etanol y 500 ml de tetrahidrofurano, se trataron con 10 g de níquel Raney y se hidrogenaron en un autoclave durante 4 días a una presión de hidrógeno de 100 bar (10 MPa). Después de la filtración y de la eliminación del disolvente a vacío, se obtuvieron 35,9 g del compuesto del título como un aceite que solidifica.
B2. (-)-cis-1-Metoxi-2-etoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
Se disolvieron 65,0 g de (+/-)-cis-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno y 100,0 g de ácido (+)-O,O'-dibenzoiltartárico en 900 ml de dioxano y 900 ml de metilisobutilcetona, y la disolución se agitó toda la noche a RT. El sólido se separó por filtración con succión, se lavó agitando con 500 ml de acetona y 1000 ml de acetato de etilo, nuevamente se separó por filtración con succión, y se secó. El producto se trató con 600 ml de disolución 2N de hidróxido sódico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánico se lavó con agua, se secó usando sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 15,3 g del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -47,5° (c = 0,2, etanol)
B3. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
Se suspendieron 125 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno y 120 g de polvo o gránulos de cinc en 1300 ml de etanol. Se añadieron gota a gota 220 ml de ácido acético a la temperatura de ebulición. El precipitado se separó por filtración con succión, y se lavó con etanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en ácido clorhídrico, y se extrajo con tolueno. La fase acuosa se hizo alcalina usando una disolución de hidróxido sódico de concentración de 50%, el precipitado se separó por filtración con succión y el filtrado se extrajo con tolueno. La fase orgánica se secó usando sulfato de sodio, y se concentró. Se obtuvieron 98 g del compuesto del título como un aceite que cristaliza.
Alternativamente
Se disolvieron 8,5 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno en 400 ml de metanol, y se trataron a RT con 7 ml de hidrato de hidrazina y 2,5 g de níquel Raney en porciones, durante 8 h. Después de agitar toda la noche a RT, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetato de etilo/trietilamina = 4/2/0,5. El compuesto del título se obtiene como un aceite.
B4. (-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
Se disolvieron 12,0 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno y 6,2 g de ácido (-)-mandélico en 420 ml de dioxano y 60 ml de tetrahidrofurano, y la disolución se agitó toda la noche a RT. El sólido se separó por filtración con succión, se secó, se trató con 100 ml de disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó usando sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 4,8 g del compuesto del título, de p.f.: 80-81,5ºC.
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{20} = -58,5º (c = 1, etanol).
C1. (+/-)-cis-2-Etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se disolvieron 89,25 g de (+/-)-trans-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto D1) y 37 g de hidróxido potásico en 500 ml de etanol absoluto. Después se añadió gota a gota una disolución de 23,5 ml de ácido sulfúrico conc. en 120 ml de etanol absoluto, de forma que la temperatura interna no supere -2ºC. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se añadió a 4 l de agua con hielo, y el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó. P.f. 66-67ºC.
C2. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se disolvieron 10,0 g de (+/-)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno y 20,0 g de hidróxido potásico en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetilformamida. Después se añadió gota a gota una disolución de 17,5 ml de ácido sulfúrico conc. en 60 ml de etanol, de forma que la temperatura interna no superara 4ºC. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se añadió a 1 l de agua con hielo, el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó, y el producto bruto se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 8,6 g del compuesto del título de p.f. 82,5-84ºC.
C3. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno
Se disolvieron 8,4 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno en 450 ml de metanol, se trataron con 2 ml de ácido clorhídrico conc., y se hidrogenaron después de la adición de 500 mg de Pd de fuerza 10%/C. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. P.f.: 84-86,5ºC.
D1. (+/-)-trans-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno
Se suspendieron 110 g de 3-etoxi-2-metoxi-\omega-nitroestireno (compuesto E1) y 360 mg de hidroquinona en 360 ml de tolueno absoluto, y se trataron con 180 ml de 1,3-butadieno líquido a -70ºC. La mezcla se agitó a 160-180ºC durante 6 días en un autoclave, y después se enfrió. El producto se lavó agitando con etanol, se separó por filtración con succión, y se secó. P.f.: 130-131ºC.
D2. (+/-)-trans-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se suspendieron 50,0 g de 3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno y 1,0 g (9,1 mmoles) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto, y se trató a -70ºC con 55,0 g (1,02 moles) de 1,3-butadieno líquido. La mezcla se agitó a 160ºC durante 6 días en un autoclave, y después se enfrió. Parte del disolvente se eliminó en un evaporador giratorio, y el precipitado resultante se separó por filtración con succión, y se recristalizó en etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
E1. 3-Etoxi-2-metoxi-\omega-nitroestireno
Se calentaron a 100ºC, durante 4 h, 236 g de 3-etoxi-2-metoxibenzaldehído, 101 g de acetato de amonio y 320 ml de nitrometano, en 655 ml de ácido acético glacial. La disolución se añadió a 5 l de agua con hielo, y el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua, y se secó. P.f. 132-133ºC
E2. 3,4-Dimetoxi-\omega-nitroestireno
Se calentaron hasta ebullición, durante 3-4 h, 207,0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano, en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de enfriar en un baño de hielo, el precipitado se separó por filtración con succión, se enjuagó con ácido acético glacial y con éter de petróleo, y se secó. P.f.: 140-141ºC. Rendimiento: 179,0 g.
Aplicabilidad comercial
Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE) nucleotídicas cíclicas (principalmente de tipo 4), son adecuados, por un lado, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en cuenta su acción dilatadora, pero también teniendo en cuenta su acción elevadora del ritmo respiratorio o de la frecuencia respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil (teniendo en cuenta la acción vasodilatadora), pero por otro lado especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF), o radicales oxigenados y proteasas. En este contexto, los compuestos según la invención se distinguen por una baja toxicidad, una buena absorción entérica (una elevada biodisponibilidad), un amplio espectro terapéutico, y la ausencia de efectos secundarios significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como compuestos terapéuticos en medicina para seres humanos y en medicina veterinaria, en las que se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias (en particular trastornos inflamatorios e inducidos por alérgenos) de origen diverso (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de naturaleza proliferativa, inflamatoria y alérgica), tales como, por ejemplo, psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el área anogenital, alopecia circunscrita, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de áreas amplias, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y de leucotrienos, por ejemplo, trastornos del tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras patologías artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacciones de injerto frente a hospedante, reacciones de rechazo de transplante, síntomas de choque [choque séptico, choque endotóxico, septicemia por Gram-negativas, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome disneico del adulto)], e inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas en el área de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que se pueden tratar mediante inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, o trastornos que se pueden tratar teniendo en cuenta la acción relajante de tejidos de los inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en relación con piedras en el riñón. Además, los compuestos según la invención se pueden emplear para el tratamiento de diabetes insípida, y trastornos relacionados con perturbaciones del metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo, senilidad cerebral, demencia senil (demencia de Alzheimer), demencia multiinfarto, o, como alternativa, trastornos del SNC, tales como, por ejemplo, depresiones o demencia arteriosclerótica.
Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para el tratamiento de mamíferos, incluyendo el hombre, que padecen una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El procedimiento comprende administrar a un mamíofero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen una de las enfermedades anteriormente mencionadas. El procedimiento comprende administrar al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere igualmente al uso de los compuestos según la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Un objeto adicional de la invención son medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la invención.
Un objeto adicional de la invención es un producto comercial que consiste en un envase secundario habitual, un envase primario que contiene el medicamento (por ejemplo una ampolla o un paquete de blíster) y, si se desea, un folleto informativo adjunto, mostrando el medicamento una acción antagónica frente a fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4 (PDE4) y conduciendo a una disminución de los síntomas de las enfermedades que están relacionadas con fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4, y estando indicada la idoneidad del medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades que están relacionadas con fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4 en el envase secundario y/o en la hoja informativa adjunta del producto comercial, y conteniendo el medicamento uno o más compuestos de la fórmula I según la invención. El envase secundario, el envase primario que contiene el medicamento, y la hoja informativa incluida, corresponden de otro modo a lo que la persona experta en la técnica consideraría como un estándar para medicamentos de este tipo.
Los medicamentos se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y que son familiares para la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se usan como tales, o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95%.
Los excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas son familiares para la persona experta en la técnica en base a su conocimiento experto. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases para ungüentos y otros vehículos para compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de trastornos del conducto respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente mediante inhalación. Para ello, éstos se administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma micronizada) o mediante nebulización de disoluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y a las formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en la Patente Europea 163965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos según la invención se usan, en particular, en forma de aquellos medicamentos que son adecuados para la aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.
Los medicamentos según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos es del orden de magnitud habitual para inhibidores de PDE. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como, por ejemplo, ungüentos), para el tratamiento de dermatosis, contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre 0,03 y 3 mg por kilo por día.
Investigaciones biológicas
En la investigación de la inhibición de PDE4 a nivel celular, es de particular importancia la activación de células inflamatorias. Un ejemplo que se puede mencionar es la producción de superóxido, inducida por FMLP (N-formil-metionil-leucilfenil-alanina), de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por luminol [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia y la secreción de citoquinas y la secreción de mediadores proinflamatorios en células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos, son aquellas que inhiben PDE4. Esta isoenzima de las familias de fosfodiesterasas está particularmente representada en granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la concentración de AMP cíclico intracelular, y de este modo a la inhibición de la activación celular. La inhibición de PDE4 mediante las sustancias según la invención es, de este modo, un indicador central de la supresión en procesos inflamatorios. (Glembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basilea 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. En "Phosphodiesterase inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press,
1996).
Inhibición de la actividad de PDE4 Metodología
El ensayo de actividad se llevó a cabo según el método de Bauer y Schwabe, que se adaptó para placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). En este ensayo, la reacción de PDE tiene lugar en la primera etapa. En una segunda etapa, el 5'-nucleótido resultante se escinde mediante una 5'-nucleotidasa del veneno de serpiente de Crotalus atrox, para dar el nucleósido sin cargar. En la tercera etapa, el nucleósido se separa, en columnas de intercambio iónico, del sustrato cargado que queda. Las columnas se eluyen directamente en miniviales a los que se añaden adicionalmente 2 ml de fluido para contador de centelleo para el recuento usando 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0).
Los valores inhibidores determinados para los compuestos según la invención [concentración inhibidora como -log IC_{50} (mol/l)] resulta de la siguiente Tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA A Inhibición de la actividad de PDE4
compuesto -log IC_{50}
1 7,82
2 7,27
3 8,64
4 7,52
5 8,54
7 8,40
8 8,41
9 7,79
10 8,09
11 8,03
12 7,80
13 8,33
14 8,44
15 7,89
16 8,02
17 8,13
18 7,49
19 8,59
21 7,35
22 7,27
23 7,5
24 7,48
25 8,87
26 7,46
27 7,3
28 7,61
29 7,28
30 7,94
31 7,8
32 7,45
TABLA A (continuación)
compuesto -log IC_{50}
33 8,23
34 7,89
35 7,43
36 8,78
37 7,92
38 7,47
39 8,87
40 8,65
41 8,03
42 7,43
44 7,58
45 8,04
46 7,16
47 7,33
48 7,67
49 7,17
50 7,98

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula I,
9
en la que
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es 3-ciclopropilmetoxi,
R13
es hidrógeno, y
R20
es 4-ciclopropilmetoxi,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos, así como sus solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la misma configuración absoluta, en las posiciones 4a y 10b, que el compuesto (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno, que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol), que por su parte se puede emplear como material de partida.
3. cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetoxi)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina y las sales de este compuesto.
4. cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetoxi)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para uso en el tratamiento de enfermedades.
6. Un medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, junto con los excipientes y/o vehículos farmacéuticos.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.
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