CN101815512B

CN101815512B - 环丙基芳基酰胺衍生物和其用途

Info

Publication number: CN101815512B
Application number: CN2008801100940A
Authority: CN
Inventors: D·J·杜布瓦; D·N·赫斯特; D·G·拉菲德; H·马格; J·曼卡; D·B·史密斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-10-04
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2028-09-25
Also published as: US20090093525A1; IL204437A; CN101815512A; ES2460897T3; AU2008307195A1; AU2008307195B2; EP2207540A1; MX2010003155A; US7723391B2; CA2699625C; JP2010540586A; EP2207540B1; JP5362729B2; CA2699625A1; KR20100053677A; WO2009043784A1; KR101178674B1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文所定义。还提供了药物组合物、主题化合物的使用方法和制备方法。

Description

环丙基芳基酰胺衍生物和其用途

本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体配体(nAChR)，且特别涉及α7nAChR亚型的正变构调节剂以及制备和使用这些化合物的方法。

本发明的一个方面提供了式I化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar¹和Ar²各自独立地是：

任选取代的芳基；或

任选取代的杂芳基；且

R¹和R²各自独立地是：

氢；

氟；

C_1-6烷基；或

卤代-C_1-6烷基。

本发明还提供了药物组合物和上述化合物的使用方法以及合成上述化合物的方法。

本发明的另一个方面提供了式r化合物的制备方法：

其中Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文所定义，该方法包括：

使式s的肉桂酸酯化合物

其中R是烷基，

与式t的魏悌息(Wittig)试剂反应

形成式u的环丙基酯化合物

水解式u的环丙基化合物得到式p的环丙基酸化合物

用氯甲酸酯处理式p的环丙基酸化合物，随后用叠氮化钠处理，并酸化，得到式q的环丙基胺化合物

和

使式q的环丙基胺化合物与式j的酰基试剂反应

其中X是羟基、卤素或烷氧基，

形成式r的化合物。

烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是配体门控离子通道家族成员。当活化时，通过烟碱离子通道的离子电导增加。烟碱α7受体(α7nAChR)在体外形成可使钙阳离子高度透过的同源五聚体通道。各α7nAChR具有四种跨膜结构域，称作M1、M2、M3和M4。已表明M2结构域形成通道内层的壁。序列对比显示α7nAChR在进化过程中是高度保守的。衬于通道内层的M2结构域在蛋白质序列上从鸡到人是相同的。α7nAChR由Revah等(1991)，Nature，353，846-849；Galzi等(1992)，Nature 359，500-505；Fucile等(2000)，PNAS 97(7)，3643-3648；Briggs等(1999)，Eur.J.Pharmacol.366(2-3)，301-308；和Gopalakrishnan等(1995)，Eur.J.Pharmacol.290(3)，237-246描述。

α7nAChR通道在不同脑区域中被表达，并且认为其参与中枢神经系统(CNS)中的许多重要生物学过程，包括学习、记忆和注意力(Levin等，Psychopharmacology(1998)，138，217-230)。α7nAChR位于突触前和突触后末端，并且已显示其参与调节突触传递。已经表明α7nAChR激动剂改善阿尔茨海默病和注意力缺陷障碍疾病中的注意力和认知力(Wilens等，Am.J.Psychiatry(1999)，156(12)，1931-1937)。

长期以来已知烟碱的镇痛作用。已经表明α7nAChR激动剂调节促炎细胞因子的产生，所述促炎细胞因子包括白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子(TNF)α和高速泳动族框(high-mobility group box)(HMGB-1)，并抑制CNS中的炎症信号传导(de Jonge等，Br.J.Pharmacol.(2007)，1-15)。α7nAChR受体具有调节CNS疼痛传递的作用，且α7nAChR激动剂已经在急性疼痛模型中显示了镇痛效果(Damaj等，Neuropharmacol.(2000)39，2785-2791。

由于乙酰胆碱(ACh)是α7nAChR的内源性激动剂，所以与Ach作用于同一位点的激动剂可以刺激和可能通过脱敏和竞争性阻断过程阻断受体活性(Forman等，Biophysical J.(1988)，54(1)，149-158)，并且导致受体失活延长(Buisson等，J.Neurosci.(2001)，21(6)，1819-1829)。脱敏限制了离子通道在激动剂施用期间保持活化的持续时间。因此，由这样的激动剂提供的α7nAChR活性增强也会增加与Ach的竞争，且由此限制了激动剂作为药物的有用性。

烟碱α7受体通道的正变构调节剂增强了ACh和其它烟碱α7受体激动剂的活性。正变构调节剂在足够的Ach存在于中枢神经系统中时活化α7nAChR。α7nAChRs的正变构调节剂因此可用于治疗CNS、疼痛和炎症疾病或病症，调节CNS功能例如认知、学习、心境、情绪和注意力，并且控制与疼痛和炎性病症相关的促炎细胞因子的产生。因此，对新的烟碱α7受体通道的正变构调节剂存在需求。

定义

除非另外说明，否则在本申请包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有如下给出的定义。必须注意，除非上下文中另有清楚地指明，否则如本说明书和权利要求中所用，单数形式包括复数指示物。

“激动剂”意指提高另一种化合物或受体位点的活性的化合物。

“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、具有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“低级烷基”意指1-6个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”的实例是异丙基、异丁基、叔丁基等。优选的烷基是如本文所定义的低级烷基。

“亚烷基”意指1-6个碳原子的直链饱和的二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

″烷氧基烷基″意指式-R’-R”的基团，其中R’是亚烷基，且R”是如本文所定义的烷氧基。示例性的烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

″烷基羰基″意指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。

″烷基磺酰基″意指式-SO₂-R’的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。

″氨基″意指式-NRR’的基团，其中R和R’各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。

″氨基磺酰基″意指式-SO₂-R’的基团，其中R’是如本文所定义的氨基。

“烷基磺酰基烷基”意指式-R^b-SO₂-R^a的基团，其中R^a是烷基，且R^b是如本文所定义的亚烷基。示例性烷基磺酰基烷基例如包括3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。

“烷基磺酰氧基”意指式R^a-SO₂-O-的基团，其中R^a是如本文所定义的烷基。

“拮抗剂”意指减少或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。

“芳基”意指由单-、双-或三环芳香环组成的单价环状芳烃基团。芳基可以任选如本文所定义那样被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自可以任选被取代。优选的芳基是任选取代的苯基。

“芳基氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的芳基基团。

″芳基烷基″和″芳烷基″可以互换使用，其意指基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基，且R^b是如本文所定义的芳基；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。

“芳烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的芳烷基基团。

″氰基烷基″意指式-R’-R”的基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，R”是氰基或腈。

“环烷基”意指由单-或双环组成的单价饱和碳环基团。除非另外特别指明，否则环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。

″环烷基氧基″和″环烷氧基″可以互换使用，其意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的环烷基。示例性环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。

“环烷基烷基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是亚烷基，且R”是如本文所定义的环烷基。

″环烷基烷基氧基″和″环烷基烷氧基″可以互换使用，其意指式-OR的基团；其中R是如本文所定义的环烷基烷基。示例性环烷基氧基包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。

″杂烷基″意指如本文所定义的烷基，包括支链C₄-C₇-烷基，其中一个、两个或三个氢原子被独立选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0-2的整数)的取代基替代，应当理解杂烷基基团的连接点通过碳原子，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基、而当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。优选的杂烷基是羟基烷基、烷基羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。

“杂芳基”意指5-12个环原子的单环、双环或三环基团，其包含至少一个芳环，该芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，应当理解杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂

基、二氮杂

基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自可以任选被取代。优选的杂芳基包括吲哚基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基吡咯基、异噁唑基、咪唑基和吡唑基，它们各自可以任选被取代。

″杂芳基烷基″和″杂芳烷基″可以互换使用，其意指基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基，R^b是如本文所定义的杂芳基基团。

术语“卤代”和“卤素”可以互换使用，其意指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。示例性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟代烷基(例如-CF₃)等。

“卤代烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。

“羟基烷基”意指杂烷基的一个亚组，且特别意指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个优选一个、两个或三个羟基取代，前提是同一碳原子不携带一个以上羟基。有代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。

“杂环氨基”意指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且其余的环原子形成亚烷基基团。

“杂环基”意指由掺有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的1-3个环组成的单价饱和基团。杂环基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

″任选取代的″，在与″芳基″、苯基″、″杂芳基″(包括吲哚基例如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚基例如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基；吲唑基例如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基；苯并咪唑基例如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基；苯并呋喃基例如苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基；苯并噻吩基例如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基；苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；噁唑基；噻唑基；异噁唑基；异噻唑基；咪唑基；吡唑基；和喹啉基)″或″杂环基″联用时，意指任选独立地被1-4个取代基、优选1或2个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、苄基氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH₂)_q-S(O)_rR^f；-(CH₂)_q-NR^gR^h；-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^gR^h；-(CH₂)_q-C(＝O)-C(＝O)-NR^gR^h；-(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h；-(CH₂)_q-N(R^f)-C(＝O)-Rⁱ；-(CH₂)_q-C(＝O)-Rⁱ；或-(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g；其中q是0或1，r是0-2，R^f、R^g和R^h各自独立地是氢或烷基，每个Rⁱ独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。″芳基″、苯基″、″杂芳基″″环烷基″或″杂环基″的一些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基(即-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂)、氨基磺酰基(即-SO₂NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂)、烷基磺酰基和苯基，其任选被1、2或3个烷氧基、烷基或卤素(优选被烷氧基)取代。更优选的取代基是甲基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、氰基、氨基磺酰基(即氨磺酰基)、甲基氨基磺酰基(即甲基氨磺酰基)、二甲基氨基磺酰基(即二甲基氨磺酰基)、甲磺酰基和甲氧基苯基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基、氨基磺酰基和甲磺酰基。

“调节剂”意指与靶标发生相互作用的分子。这种相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选”或“任选地”意指然后描述的事件或情况可能但不一定发生，且该描述包括所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。“任选取代的”因此意指未被取代或被一个或多个如本文所述的取代基取代。

″疾病″和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应征。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与其相关的所述反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的说明，否则本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。

“药学上可接受的”意指可用于制备一般是安全的、无毒性的、且既不是生物学也不是其它方面不合需要的药物组合物，并且包括对兽和人类药用而言是可接受的。

化合物的“药学上可接受的盐”意指是如本文所定义的药学上可接受的并具有母体化合物的预期药理学活性的盐。这样的盐包括：

与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或

当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的药学上可接受的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应理解所有药学上可接受的盐还包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶型(多晶型物)。

“溶剂合物”意指包含化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固体状态下具有俘获固定摩尔比溶剂分子的趋向，由此形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇化物。通过一个或多个水分子与一个底物结合形成水合物，其中水保持其分子状态(即H₂O)，这样的结合能够形成一种或多种水合物。

“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳纲的任何成员，包括但不限于：人；非人的灵长类例如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。

本文所用的“疼痛”和疼痛疾病(状态)意指与任何原因相关的疼痛，包括但不限于炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、因烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和体育运动损伤)和与功能性肠紊乱例如肠易激综合征相关的疼痛。

“炎症”意指特征在于由细胞反应、化学反应或其它原因引起的组织损伤或破坏的任何病理过程。炎症可以由下列征兆显现：疼痛、发热、发红、肿胀和功能缺失。炎症适应征包括但不限于细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术、膀胱感染或特发性膀胱炎症、过度使用、老龄或营养缺乏、前列腺炎(prostatis)和结膜炎。

“认知”意指与获得和保留知识相关的任何心理过程。“认知障碍”意指与思考、推理、判断和记忆相关的精神过程的任何障碍。认知障碍可以由以下疾病导致或与之相关：帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、情绪障碍、偏头痛、阿尔茨海默病、睡眠障碍、进食障碍例如食欲减退、食欲亢进和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、从药物滥用例如可卡因、酒精、烟碱和苯二氮

类中戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤相关的疾病例如脑积水。

“治疗有效量”意指在对个体给药用于治疗疾病状态时足以使这样的治疗对疾病状态有效的化合物的量。“治疗有效量”根据化合物、所治疗的疾病状态、严重性或所治疗疾病、个体年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断和其它因素的不同而改变。

在涉及变量时，术语“上述定义的那些”和“本文定义的那些”通过参引该变量的宽定义以及优选的、更优选和最优选的定义(如果有的话)而引入。

疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防疾病状态，即致使疾病状态的临床症状在可能暴露或易于暴露于该疾病状态、但尚未经受或展示出该疾病状态症状的个体中不产生。

(ii)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状发展，或

(iii)缓解疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时或持久消退。

术语“处理”，“接触”和“反应”在涉及化学反应时意指在适合条件下加入或混合两种或多种试剂，以产生指定和/或期望的产物。应理解产生指定和/或期望产物的反应不一定直接起因于两种最初加入的试剂的合并，即可能存在一种或多种在混合物中产生的中间体，该中间体最终导致指定和/或期望的产物的形成。

命名和结构

一般而言，本申请中使用的命名基于AUTONOM^TM v.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构使用

2.2版制备。出现在本文结构中碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价表示存在氢原子。

当化学结构上存在手性碳时，该结构包括与该手性碳相关的所有立体异构体。

将本文确定的所有专利和公开文献完整引入本文作为参考。

本发明化合物

本发明提供了式I化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar¹和Ar²各自独立地是：

任选取代的芳基；或

任选取代的杂芳基；且

R¹和R²各自独立地是：

氢；

氟；

C_1-6烷基；或

卤代-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，本发明化合物可以具有式Ia或Ib的结构：

其中Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文所定义。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²是H或C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²是C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²是苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基吡咯基、异噁唑基、咪唑基或吡唑基，其各自任选如本文所定义那样被取代。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²是苯基、吡啶基或异噁唑基，其各自任选如本文所定义那样被取代。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基吡咯基、异噁唑基、咪唑基或吡唑基，其各自任选如本文所定义那样被取代；且Ar²是任选如本文所定义那样被取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是苯基、吡啶基或异噁唑基，其各自任选如本文所定义那样被取代；且Ar²是任选如本文所定义那样被取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²的任选取代基独立地选自以下的一种、两种或三种基团：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

任选被一个或多个烷氧基、卤素或烷基取代的苯基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；或

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

X是C(O)或S(O)_n；

m是0或1；

n是0、1或2；

R^a和R^b各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基；且

R³是：

氢；

C_1-6烷基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

C_3-7环烷基；

芳基；

杂芳基；

杂环基；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基；

芳基-C_1-6烷基；

杂芳基-C_1-6烷基；

杂环基-C_1-6烷基；

C_3-7环烷基氧基；

芳基氧基；

杂芳基氧基；

杂环基氧基；

C_3-7环烷基氧基-C_1-6烷基；

芳基氧基-C_1-6烷基；

杂芳基氧基-C_1-6烷基；

杂环基氧基-C_1-6烷基；或

-NR⁴R⁵，其中：

R⁴是：

氢；或

C_1-6烷基；且

R⁵是：

氢；

C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

C_3-7环烷基；

芳基；

杂芳基；

杂环基；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基；

芳基-C_1-6烷基；

杂芳基-C_1-6烷基；或

杂环基-C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²的任选取代基独立地选自如下的一种、两种或三种基团：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

任选被一个或多个烷氧基、卤素或烷基取代的苯基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；或

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是C(O)或S(O)₂；

R³是-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²的任选取代基独立地选自如下的一种、两种或三种基团：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基(即-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂)、氨基磺酰基(即-SO₂NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂)、烷基磺酰基和任选被1、2或3个烷氧基、烷基或卤素(优选被烷氧基)取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²的任选取代基独立地选自如下的一种、两种或三种基团：甲基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、氰基、氨基磺酰基(即氨磺酰基)、甲基氨基磺酰基(即甲基氨磺酰基)、二甲基氨基磺酰基(即二甲基氨磺酰基)、甲磺酰基和甲氧基苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹的任选取代基独立地选自如下的一种、两种或三种基团：甲基、叔丁基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基磺酰基(即氨磺酰基)、甲磺酰基或甲氧基苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²的任选取代基独立地选自如下的一种、两种或三种基团：甲基、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、氰基、氨基磺酰基(即氨磺酰基)、甲基氨基磺酰基(即甲基氨磺酰基)、二甲基氨基磺酰基(即二甲基氨磺酰基)或甲磺酰基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²是任选取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²是苯基，其各自任选被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地选自：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；或

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

X是C(O)或S(O)_n；

m是0或1；

n是0、1或2；

R^a和R^b各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基；且

R³是：

氢；

C_1-6烷基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

C_3-7环烷基；

芳基；

杂芳基；

杂环基；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基；

芳基-C_1-6烷基；

杂芳基-C_1-6烷基；

杂环基-C_1-6烷基；

C_3-7环烷基氧基；

芳基氧基；

杂芳基氧基；

杂环基氧基；

C_3-7环烷基氧基-C_1-6烷基；

芳基氧基-C_1-6烷基；

杂芳基氧基-C_1-6烷基；

杂环基氧基-C_1-6烷基；或

-NR⁴R⁵，其中：

R⁴是：

氢；或

C_1-6烷基；且

R⁵是：

氢；

C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

C_3-7环烷基；

芳基；

杂芳基；

杂环基；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基；

芳基-C_1-6烷基；

杂芳基-C_1-6烷基；或

杂环基-C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹和Ar²各自是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；和

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是C(O)或S(O)_n；其中n是0、1或2；

R³是-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自卤素、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自卤素和C_1-6烷氧基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是被独立地选自氯、氟、甲基和甲氧基的基团取代一、二或三次的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是5-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2，4-二甲氧基-苯基、苯基、4-甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基和3-氯苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是4-三氟甲基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-N-甲基氨基-苯基或4-N，N-二甲基氨基-苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是被甲氧基取代一次或两次且任选被氯取代一次的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是被独立地选自氯和甲氧基的基团取代一次、两次或三次的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是5-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2，4-二甲氧基-苯基、苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、4-叔丁基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-三氟甲基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-5-叔丁基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基或2，3-二甲氧基-苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是任选取代的杂芳基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基和异噁唑基，它们各自可以任选被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar¹是吡啶基或异噁唑基，它们各自可以任选被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、甲基和甲氧基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是任选在4-位上被下列基团取代一次的苯基：卤素、C_1-6烷基、氰基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是在4-位上被氰基、-SO₂-NR⁵R⁶或-SO₂-CH₃取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是在4-位上被-SO₂-NR⁵R⁶取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是在4-位上被-SO₂NH₂或-SO₂-CH₃取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是在4-位上被-SO₂NH₂取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是在4-位上被-SO₂CH₃取代的苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，Ar²是苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-甲基氨基磺酰基-苯基、4-二甲基氨基磺酰基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基或4-溴-苯基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²是C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²之一是氢，且另一个是C_1-6烷基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²之一是氢，且另一个是甲基或乙基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²是甲基。

在式I、Ia或Ib的一些实施方案中，R¹和R²是氢。

在本发明的一些实施方案中，主题化合物具有式II的结构：

其中：

p和q各自独立地是0-3；

R¹和R²是C_1-6烷基；且

R⁶和R⁷各自独立地是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；和

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式II化合物的一些实施方案中，R¹和R²是甲基。

在式II化合物的一些实施方案中，p是1-3，且每个R⁶独立地是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；或

卤代-C_1-6烷基。

在式II化合物的一些实施方案中，q是1，且R⁷是C-_1-6烷基、卤代-C-_1-6烷基或-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式II化合物的一些实施方案中，p是1-3，且R⁶是卤素或甲氧基。

在式II化合物的一些实施方案中，q是1，且R⁷是-SO₂NR⁴R⁵。

在一些实施方案中，本发明化合物可以具有式IIa或IIb的结构：

其中p、q、R¹、R²、R⁶和R⁷如本文所定义。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，R¹和R²是甲基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，R¹和R²之一是氢，且另一个是甲基或乙基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，R¹和R²是氢。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，p是0-3，且每一R⁶独立地是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；和

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，q是1，且R⁷是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；和

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，p是1-3，且每个R⁶独立地是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；或

卤代-C_1-6烷基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，p是1-3，且每一R⁶独立地是甲基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，p是1-3，且每一R⁶独立地是氯或甲氧基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，q是1，且R⁷是卤素、氰基、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基C_1-6烷氧基；或-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，q是1，且R⁷在苯基环的4-位上。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，q是1，且R⁷是-SO₂NR⁴R⁵。

在式II、IIa或IIb的一些实施方案中，q是1，且R⁷是-SO₂NH₂。

在本发明的一些实施方案中，主题化合物具有式III的结构：

其中：

p是0-3；

每一R⁶独立地选自：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；或

卤代-C_1-6烷基；且

R⁷是：

卤素；

氰基；

C_1-6烷基；

C_1-6烷氧基；或

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式III化合物的一些实施方案中，

p是0-3；

每一R⁶独立地选自：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；或

卤代-C_1-6烷基；且

R⁷是-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式III化合物的一些实施方案中，R³是-SO₂NR⁴R⁵。

在式III化合物的一些实施方案中，R⁴是氢或甲基。

在一些实施方案中，主题化合物可以具有式IIIa或IIIb的结构：

其中p、R⁶和R⁷如本文所定义。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，p是0-3，且每一R⁶独立地是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

C_1-6烷基-氨基；

二-C_1-6烷基-氨基；

硝基；和

-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，p是1-3，且每一R⁶独立地是：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；或

卤代-C_1-6烷基。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，p是1-3，且每一R⁶独立地是甲基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，p是2或3，且每一R⁶独立地是氯或甲氧基。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，R⁷是-(CR^aR^b)_m-X-R³，其中：

m是0；

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，R⁷是-SO₂NR⁵R⁶。

在式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，R⁷是-SO₂NH₂。

当本文中的任何R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^a或R^b是烷基或含有烷基部分时，则所述烷基优选是低级烷基，即C₁-C₆烷基，更优选C₁-C₄烷基。

本发明在另一个方面中提供了制备式r化合物的方法，

其中Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa和IIIb(以所有的组合和亚组)中所定义，该方法包括：

使式s的肉桂酸酯化合物

其中R是烷基，

与式t的魏悌息试剂反应

形成式u的环丙基酯化合物

水解式u的环丙基酯化合物，得到式p的环丙基酸化合物

用氯甲酸酯处理式p的环丙基酸化合物，然后用叠氮化钠处理，并酸化，得到式q的环丙基胺化合物

和

使式q的环丙基胺化合物与式j的酰基试剂反应

其中X是羟基、卤素或烷氧基，

形成式r的化合物。

根据本发明方法得到的代表性化合物如表1中所示。将鉴定为“顺式”或“反式”的化合物以外消旋物形式分离得到。

表1

表1

合成

可以通过下面示例性合成反应流程所示和下面描述的各种方法制备本发明化合物。

用于制备这些化合物的原料和试剂一般是购自商品供应商，例如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员公知的方法按照参考文献中所述方法制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistryof Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅是一些方法的示例，通过这些方法可以合成本发明化合物，并且可以对这些合成反应流程进行各种变型，参照本申请中包含的披露内容这些变型将显现于本领域技术人员面前。

可以使用常规技术分离和纯化(如果需要的话)合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规手段(包括物理常数和波谱数据)表征这些物质。

除非有相反的说明，否则本文所述反应优选在如下条件下进行：在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和便利地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度下。

下面的流程A例示了可用于制备本发明化合物的一种合成方法，其中R是低级烷基，X是羟基、卤素或烷氧基，且Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文所定义。

流程A

在流程A中，使芳基醛化合物a与氰基酯化合物b反应得到芳基腈酯化合物c。该反应可以在胺碱催化剂存在下进行。在步骤2中用硝基化合物d处理化合物c得到环丙基腈酯化合物e。在步骤3中，在碱性条件下水解腈酯化合物e得到环丙基腈酸化合物f。在步骤4中，在碱存在下加热化合物f得到环丙基腈化合物g。然后在步骤5中，在碱存在下通过用过氧化氢处理化合物g，将腈化合物g转化成环丙基酰胺化合物h。在步骤6中，用溴和NaOH或类似的碱处理环丙基酰胺化合物得到环丙基胺化合物i。然后在步骤7中胺化合物i与酸化合物j进行酰胺偶联反应，得到化合物k，它是本发明的式I化合物。

与流程A方法相关的大量变通方法是可行的，并且其对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如，可以在步骤5中将腈化合物g直接水解为羧酸化合物，然后用氯甲酸乙酯处理，随后用叠氮化物处理，形成化合物i。步骤7的酰胺形成可以使用碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(methiodide)或在常规酰胺偶联反应中使用的其它二酰亚胺。可以通过选择适合的原料和/或使用手性分离技术得到期望的立体化学。许多实施方案中的胺化合物i可以进行色谱手性拆分，以得到特定的对映体。

下面的流程B例示了可用于制备本发明化合物的另一种合成方法，其中R是低级烷基(优选甲基)，X是羟基、卤素或烷氧基，且Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文所定义。

流程B

在流程R的步骤1中，用三氟乙酸酐处理酰胺化合物m，然后用苯乙烯基化合物n处理，得到环丁酮化合物o。在步骤2中，用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理环丁酮o，然后用正-溴-琥珀酰亚胺或类似的溴化剂、然后用酸、然后用碱处理，得到环丙基酸化合物p。在步骤3中通过用氯甲酸酯、然后用叠氮化钠处理并且酸化，将环丙基化合物p转化成胺q。在步骤4中，使环丙基胺q与化合物j进行酰胺偶联，得到环丙基酰胺r，它是本发明的式I化合物。

流程C显示了本发明化合物的另一种合成途径，其中R是低级烷基，且Ar¹、Ar²、R¹和R²如本文所定义。

流程C

在流程C的步骤1中，使肉桂酸酯化合物s与魏悌息试剂t反应，以进行环化反应并得到环丙基酯化合物u。可以使用重氮甲烷替代魏悌息试剂t制备其中R¹和R²是氢的化合物。将环丙基酯u水解为环丙基酸化合物p。然后按照与流程B相同的方法，在步骤3中将化合物p转化成胺q并且在步骤4中进行酰胺偶联，得到环丙基酰胺r。

下文实施例部分描述了制备本发明化合物的具体细节。

用途

本发明化合物可用于治疗与烟碱α7(α7nACh)受体相关的疾病或病症，包括治疗精神病、神经变性疾病和涉及胆碱能系统功能障碍的认知损害以及记忆和/或认知损害的疾病，包括例如精神分裂症、焦虑、躁狂、抑郁、躁郁症、图雷特(Tourette’s)综合征、帕金森病、亨廷顿病、认知障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化、记忆损害、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷、注意力缺陷多动症)，和其它用途，例如治疗烟碱成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛(即镇痛用途)、提供神经保护和治疗时差综合征。

本发明化合物可用于提高或改善阿尔茨海默病患者和具有与下列疾病相关的认知损害或认知障碍的患者的认知：精神分裂症、焦虑、躁狂、抑郁、躁郁症、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化、记忆损害、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷或注意力缺陷多动症。

因此，本发明提供了治疗患有如下疾病的患者或个体、特别是哺乳动物且尤其是人的方法：精神病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经变性疾病和记忆和/或认知损害的病症，包括例如精神分裂症、焦虑、躁狂、抑郁、躁郁症[精神病障碍的实例]、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病[神经变性疾病的实例]和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化、记忆损害、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷、注意力缺陷多动症)，该方法包括对所述患者施用有效量的本发明化合物。

神经变性疾病包括但不限于治疗和/或预防阿尔茨海默病、皮克(Pick′s)病、弥漫性路易体病、进行性核上麻痹(斯-理(Steel-Richardson)综合征)、多系统变性(夏-德(Shy-Drager)综合征)、运动神经元病包括肌萎缩侧索硬化、变性共济失调、皮质基底变性、关岛型(Guam)ALS-帕金森-痴呆综合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿病、帕金森病、突触核蛋白病(synucleinopathies)、原发性进行性失语、纹状体黑质变性、马-约(Machado-Joseph)病/脊髓小脑共济失调3型、橄榄体脑桥小脑变性、图雷特(Gilles De La Tourette)病，延髓、假延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩(Kennedy病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦-霍(Werdnig-Hoffmann)病、库-韦(Kugelberg-Welander)病、泰-萨克斯(Tay-Sach′s)病、桑德霍夫(Sandhoff)病、家族性痉挛病、沃-库-韦(Wohlfart-Kugelberg-Welander)病、痉挛性轻截瘫、进行性多灶性脑白质病、朊病毒病(例如克-雅(Creutzfeldt-Jakob)病、格-施-沙(Gerstmann-

-Scheinker)病、库鲁(Kuru)和家族致命性失眠症)和因如下情况导致的神经变性疾病：脑缺血或梗塞包括栓塞阻塞(embolicocclusion)和血栓阻塞(thrombotic occlusion)以及任意类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和大脑内)和颅内和脊柱内损伤(包括但不限于挫伤、穿入、剪切、挤压和撕裂伤)。

此外，本发明化合物可以用于治疗与年龄相关的(age-related)痴呆和其它痴呆和伴有记忆丧失的疾病包括与年龄相关的记忆丧失、衰老、血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格(Binswanger′s)病)、源于内分泌或代谢的痴呆、头损伤和弥漫性脑损害的痴呆、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和额叶痴呆。因此，本发明提供了治疗患有与年龄相关的痴呆和其它痴呆和伴有记忆丧失的疾病的患者(尤其是人)以及提高阿尔茨海默病患者的认知记忆的方法，该方法包括对所述患者施用有效量的本发明化合物。

本发明提供了治疗患有如下疾病的个体的方法，所述疾病是因例如阿尔茨海默病引起的记忆损害、因衰老引起的认知损害、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死痴呆和其它神经学疾病以及HIV和心血管疾病，该方法包括施用有效量的本发明化合物。

已知淀粉样前蛋白(APP)和从其衍生的Aβ肽类例如Aβ_1-40、Aβ_1-42和其它片段牵涉阿尔茨海默病的病理学。Aβ_1-42肽类不仅涉及神经毒性，而且已知抑制胆碱能递质功能。此外，已确定Aβ肽类与α7nACh受体结合。因此，阻断Aβ肽类与α-7nAChRs结合的活性剂可用于治疗神经变性疾病。此外，刺激α7nACh受体可以保护神经元对抗与Aβ肽类相关的细胞毒性。因此，本发明提供了治疗和/或预防阿尔茨海默病患者的痴呆的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式I-IV的化合物，以抑制淀粉样蛋白β肽(优选Aβ_1-42)与nACh受体、优选α7nACh受体、最优选人α7nACh受体结合(以及治疗和/或预防阿尔茨海默病其它临床表现的方法，所述临床表现包括但不限于认知和语言缺失、失用症、抑郁、妄想和其它神经精神病症状和征兆以及动作和步态异常)。

本发明还提供了治疗其它淀粉样变性疾病的方法，所述淀粉样变性疾病例如是遗传性脑血管病、非神经病性遗传性淀粉样蛋白、唐氏(Down′s)综合征、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆-韦(Muckle-Wells)综合征、多发性骨髓瘤、胰腺-和心脏-相关的淀粉样变性、长期血液透析关节病(chronic hemodialysis anthropathy)和Finnish和Iowa淀粉样变性。

烟碱受体在身体对酒精摄入的反应中起作用，并且本发明化合物可用于治疗酒精戒断和用于抗中毒疗法。

α7nACh受体亚型的激动剂还可以用于神经保护，对抗中风和局部缺血和谷氨酸盐-诱导的兴奋性中毒相关的损害，因此本发明提供了治疗患者以提供对抗与中风和局部缺血和谷氨酸盐-诱导的兴奋性中毒相关的损害的神经保护的方法，该方法包括对所述患者施用有效量的本发明化合物。

α7nACh受体亚型的激动剂还可以用于治疗烟碱成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛和治疗时差综合征、肥胖、糖尿病和炎症，因此本发明提供了治疗患有烟碱成瘾、疼痛、时差综合征、肥胖、糖尿病和/或炎症的患者的方法或诱导患者戒烟的方法，该方法包括对所述患者施用有效量的本发明化合物。

炎症反射是对炎症信号的自主神经系统反应。在感觉到炎症刺激时，自主神经系统经迷走神经通过释放乙酰胆碱和活化巨噬细胞上的烟碱α7受体作出反应。这些巨噬细胞然后释放细胞因子。该通路中的功能障碍与人炎症疾病包括类风湿性关节炎、糖尿病和脓毒症有关。巨噬细胞表达烟碱α7受体，介导胆碱能抗炎反应的可能是该受体。因此，本发明化合物可以用于治疗患有炎症疾病或障碍的患者(例如哺乳动物，例如人)，所述炎症疾病或障碍例如但不限于类风湿性关节炎、糖尿病或脓毒症。

预期本发明化合物具有作为镇痛药用于治疗与因各种原因引起的疼痛相关的疾病和病症的用途，所述包括但不限于炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、因烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和体育运动损伤)和与功能性肠紊乱例如肠易激综合征相关的疼痛。

此外，本发明化合物可用于治疗呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。

此外，式I-IV化合物的标记衍生物(例如C¹¹或F¹⁸标记的衍生物)因其对α7nACh受体的亲和力而可以用于对例如脑内的受体进行神经成像。因此，可以采用例如PET成像使用这样标记的试剂使体内受体成像。

本发明还提供了治疗患有如下疾病的患者的方法：例如轻度认知损害(MCI)、血管性痴呆(VaD)、与年龄相关的认知减退(AACD)、与w/直视心脏手术相关的健忘症、心脏停搏和/或全身麻醉、由早期接触麻醉药导致的记忆缺失、睡眠剥夺诱导的认知损害、慢性疲劳综合征、发作性睡病、AIDS-相关性痴呆、与癫痫相关的认知损害、唐氏综合征、酒精中毒相关的痴呆、药物/物质诱导的记忆损害、拳击员痴呆(Boxer综合征)和动物痴呆(例如狗、猫、马等)，该方法包括对所述患者施用有效量的本发明化合物。

给药和药物组合物

本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或各异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防成分。

一般而言，通过用于类似应用的活性剂的任何可接受的给药方式以治疗有效量施用本发明化合物。适合的剂量范围典型地是1-500mg/日、优选1-100mg/日且最优选1-30mg/日，这取决于许多因素，例如所治疗疾病的严重性、个体年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所指向的适应征和相关医务人员的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员能够在不进行过度实验的情况下，依赖个人知识和本申请披露的内容确定本发明化合物对于指定疾病的治疗有效量。

可以将本发明化合物作为药物制剂给药(施用)，所述药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻部、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的那些或适合于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是采用根据疾病程度调整的便利的每日剂量方案口服。

可以将本发明化合物与一种或多种辅助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成(含有或不含其它活性化合物或成分)，并且单位剂型可以包含任何适合有效量的活性成分，其与待应用的预期每日剂量范围相当。可以将药物组合物以如下形式使用：固体，例如片剂或填充胶囊；半固体；粉末；缓释制剂；或液体例如口服应用的溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或用于胃肠外应用的无菌注射溶液形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分、或更宽泛地约0.01至约一百(100)毫克的制剂是适合的代表性的单位剂型。

可以将本发明化合物配制成各种口服给药剂型。所述药物组合物和剂型可以包含作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以充作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是微粉化的固体，其是含有微粉化活性成分的混合物。在片剂中，通常将活性成分与具有必需粘合能力的载体按照适合的比例混合并且压制成期望的形状和大小。散剂和片剂优选包含约百分之一(1)至约七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，提供胶囊，其中活性成分(含有或不含载体)被与它相关的载体包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服给药的固体形式。

适合于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂；或固体形式制剂，预期在使用前即刻将其转化成液体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以包含乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶于水并且添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备水性溶液剂。可以通过将微粉化的活性成分分散于含有粘性物质的水中制备水性混悬剂，所述粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬液剂和乳剂且除活性成分外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明化合物可以配制用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速浓注(bolus injection)或连续输注)，并且可以以在安瓿、预装填注射器、小体积输液或添加了防腐剂的多剂量容器中的单位剂型提供。所述组合物可以采取以下形式：例如油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳液，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液(在使用前用适合的介质、例如无菌无热原水构建)得到的粉末形式。

本发明化合物可以配制用于局部给药至表皮，如作为软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，可以使用水性或油性基质并且添加适合的增稠剂和/或胶凝剂配制软膏剂和乳膏剂。洗剂可以使用水性或油性基质配制，且其通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口腔中局部给药的制剂包括：包含在矫味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质例如明胶和甘氨酸或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适合的液体载体中的活性成分的漱口药。

可以将本发明化合物配制成栓剂给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将活性成分均匀地例如通过搅拌分散。然后将熔化的均匀混合物倾入合适大小的模子中，使其冷却并且固化。

本发明化合物可以配制用于阴道给药。除活性成分外还包含本领域中已知的那些载体的阴道栓(Pessaries)、阴道塞(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适合的。

所述主题化合物可以配制用于鼻部给药。通过常规方式，例如使用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一情况中，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。就喷雾器情况而言，这例如可以通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明化合物可以配制用于作为气雾剂给药，特别是给药至呼吸道并且包括鼻内给药。化合物通常具有例如约五(5)微米或更小的小粒度。可以通过本领域公知的方式例如通过微粉化得到这样的粒度。将活性成分提供在包含适合的抛射剂的加压容器中，所述抛射剂例如氯氟化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其它适合的气体。气雾剂还可以便利地包含表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干粉形式提供，所述干粉形式例如化合物在适当粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如明胶或泡罩包(blister packs)的例如胶囊或药筒中，可以通过吸入器从其中施用所述粉末。

当需要时，则可以使用适合于缓释或控释施用活性成分的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必需的时，和当患者对治疗方案的依从性是关键的时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘合固体支持物上。还可以将所关注的化合物与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解聚合物，例如聚乳酸中。

药物制剂优选是单位剂型。在这种剂型中，将制剂细分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含各独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或可以是包装形式的适当数量的任何上述这些制剂。

其它适合的药用载体及其制剂描述在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中。下文描述了包含本发明化合物的代表性的药物制剂。

实施例

给出下列制备和实施例，以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为限制本发明的范围，而仅应视为本发明的示例和代表。下列缩写可以用于实施例。

缩写

DCM 二氯甲烷/亚甲基氯

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

EDC-MeI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

tBuOH 叔丁醇

gc 气相色谱法

HMPA 六甲基磷酸酰胺

hplc 高效液相色谱法

mCPBA 间-氯过氧苯甲酸

MeCN 乙腈

NMP N-甲基吡咯烷酮

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

LDA 二异丙胺锂

LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

TBAF 氟化四丁基铵

TLC 薄层色谱法

制备1

2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲腈

该制备所述合成方法按照流程D中所示方法进行。

3/1顺式/反式混合物

流程D

步骤1(E)-2-氰基-3-苯基-丙烯酸乙酯

将苯甲醛(0.6mol，63.7g)、氰基乙酸乙酯(0.6mol，67.8g)和哌啶(1mL)在EtOH(60mL)中的混合物搅拌过夜。然后将澄清溶液放入冰水浴中进行结晶。过滤结晶物质，用EtOH洗涤，在50℃下、在真空烘箱中干燥，得到58.27g(E)-2-氰基-3-苯基-丙烯酸乙酯。减压浓缩母液和洗涤液；用冰水浴冷却残余物，又得到结晶产物。通过过滤收集该物质，用己烷和EtOH/己烷(1/4)混合物洗涤，然后在63℃下、在真空烘箱中干燥，得到38.01g(E)-2-氰基-3-苯基-丙烯酸乙酯(80％合并收率)。

步骤2 1-氰基-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸乙酯

将(E)-2-氰基-3-苯基-丙烯酸乙酯(83.6g，415mmol)、2-硝基丙烷(37g，415mmol)和碳酸钾(57.4g，415mmol)在EtOH(325mL)中的混合物在回流状态下加热4小时，然后加热至50℃反应18小时。然后将该反应混合物倾入NaCl水溶液(15％，2L)中，用DCM萃取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发。通过真空蒸馏纯化残余物，得到1-氰基-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸乙酯(64.26g，64％收率，淡黄色油状物)，其在118℃(油浴温度157℃)下蒸馏得到。

步骤3 1-氰基-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸

将碳酸钾(40g)的水(125mL)溶液加入到1-氰基-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸乙酯(64.26g，264mmol)的MeOH(500mL)溶液中。将该反应混合物在回流状态下加热1小时，然后在85℃下搅拌过夜。减压蒸发挥发性物质，用水稀释残余物，用EtOAc洗涤两次。分离各相，通过添加HCl(浓)酸化水相。加入乙醚，小心萃取该混合物。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发，得到27.2g(49％收率)1-氰基-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸，为灰白色固体。

步骤4 2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲腈

向1-氰基-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸(13.6g，63mmol)的DMSO(125mL)溶液中加入LiCl(10.72g，252mmol)，然后加入NaHCO₃(7.96g，94.5mmol)和水(4.55g，252mmol)。观察到气体放出，在30分钟内，足够的固体被溶解，以使乳状混合物能被搅拌。将该反应混合物在170℃下搅拌18小时，然后冷却，倾入水和盐水混合物(7/1，800mL)中，用乙醚萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，减压蒸发，得到7.79g(76％收率)的2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲腈(3/1，顺式/反式混合物)。

制备2

反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺

该制备所述合成方法根据流程E所示方法进行。

3/1顺式/反式混合物 100％(±) 反式异构体 (±)

流程E

步骤1

反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸

将2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲腈(顺式/反式混合物，3.2g，18.7mmol)和新近研磨的KOH(3.143g，56.1mmol)在乙二醇中的混合物在165℃下加热28小时。然后冷却该反应混合物并且倾入水与盐水的混合物(300mL)中。用乙醚将得到的混合物萃取3次，用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤并且减压蒸发，得到3.36g(95％收率)反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸。

步骤2

反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺

向反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸(1.78g，9.4mmol)在丙酮中的溶液中加入水(4mL)，然后在-5℃下加入氯甲酸乙酯(0.982mL，10.34mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，然后加入叠氮化钠(731mg，11.28mmol)的水(8mL)溶液。将得到的混合物搅拌45分钟，然后用1∶1的水与甲苯混合物稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，在100℃下加热1小时。然后减压除去溶剂，加入HCl水溶液(8M，30mL)，将得到的混合物在回流状态下加热45分钟。冷却该反应混合物，加入HCl水溶液(10％)；用乙醚洗涤得到的混合物，然后通过添加NaOH碱化。用乙醚萃取得到的混合物，用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，减压蒸发，得到1.05g(70％收率)反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺。

使用上述方法和适合的原料制备反式-2，2-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基胺。

制备3

顺式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺

该制备所述合成方法根据流程F所示方法进行。

流程F

步骤1

2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸酰胺

将碳酸钾(467mg)加入到2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲腈(3/1顺式/反式混合物，4g，23.4mmol)的DMSO(7mL)溶液中。将得到的混合物冷却至0℃，加入过氧化氢水溶液(30％，2.8mL)。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。加入第二等分部分的过氧化氢水溶液(30％，2.8mL)，将得到的混合物搅拌24小时。加入第三等分部分的过氧化氢水溶液(30％，3.0mL)，将得到的混合物搅拌3天。将该反应混合物倾入盐水中，用乙醚萃取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法(0％-65％在己烷中的EtOAc)纯化粗残余物，得到2.66 2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸酰胺(2/1顺式/反式混合物)和1.125g原料。

步骤2

顺式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺

在0℃下将溴(2.2mL，42.4mmol)加入到NaOH水溶液(10％)中。剧烈搅拌该混合物，然后在0℃下加入到含有顺式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸酰胺(2.01g，10.6mmol)的烧瓶中。将该反应混合物加热至85℃下反应3小时，然后冷却，倾入水与盐水的混合物中。用乙醚萃取得到的混合物，用HCl水溶液(10％)将合并的有机萃取物洗涤两次。碱化水层，用乙醚萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，减压蒸发，得到600mg2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺，顺式/反式5/1。

制备4

反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基胺

该制备中所述合成方法根据流程G所示方法进行。

流程G

步骤1

2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丁酮

在-10℃下、10分钟内将三氟乙酸酐(25g，0.09mol)分次加入到N，N-二甲基-异丁酰胺(9.16g)的DCM(100mL)溶液中。将得到的混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后在-10℃下分次加入4-甲基苯乙烯(8.2g)和可力丁(11.9mL)在DCM(15mL)中的粘性溶液。将得到混合物在回流状态下加热22小时，然后冷却，并减压浓缩。用乙醚洗涤油状残余物，倾倒出有机相。向油状物中加入DCM(75mL)和水(75mL)，将该混合物在100℃下加热6小时。将该混合物冷却至室温，分离，用DCM萃取水层。用Na₂SOC₄干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压蒸发，得到35g粗油状物，通过快速色谱法(5％-50％在己烷中的EtOAc)纯化，得到6.45g(50％收率)2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丁酮，为黄色油状物。

步骤2

反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙烷甲酸

在-78℃下、20分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1.0M在THF中，38mL)滴加到2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丁酮(6.4g，34mmol)的THF(340mL)溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，将得到的黄色溶液在0℃下搅拌15分钟；然后在-78℃下再次冷却，滴加N-溴代琥珀酰亚胺(6.6g)的THF(85mL)溶液。将得到的混悬液在0℃下搅拌30分钟，然后加入NaOH(8.43g)的水(85mL)溶液。将该反应混合物温至室温，搅拌1小时。然后减压蒸发挥发性物质。用乙醚萃取水性残余物，用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压蒸发，得到4.2g原料。用水稀释水层，通过添加浓HCl(25mL)酸化至pH1。将得到的混合物在4℃下贮存2天，在此期间黄色固体沉淀。通过过滤收集该物质，用冷水洗涤，干燥，得到3g(40％收率)反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙烷甲酸，为黄色固体。

步骤3

反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基胺

将氯甲酸乙酯(1.2mL)加入到反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙烷甲酸(2.3g，11mmol)和三乙胺(1.7mL)在丙酮(15mL)和水(2.9mL)的混合物中的溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟，然后加入叠氮化钠(0.81g)的水(5.8mL)溶液，将得到的混合物搅拌45分钟。使该反应混合物在水与甲苯(1/1混合物，50mL)之间分配，分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在100℃下加热有机层，然后冷却，在高度真空中蒸发，得到黄褐色油状物。向该油状物中加入HCl水溶液(10M，30mL)，在100℃下加热得到的混合物。将该反应混合物冷却至室温，用乙醚萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤，并减压蒸发，得到1.6g酸原料。通过添加NaOH水溶液碱化水层，然后用DCM萃取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到510mg反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基胺，为棕色油状物。

实施例1

5-氯-N-(反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺

该实施例中所述合成方法根据流程H所示方法进行。

流程H

向反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基胺(1.04g，6.5mmol)的DCM溶液中加入三乙胺(1.435g，14.3mmol)，然后加入5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.446g，7.44mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(2.696g，8.45mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，用DCM萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压蒸发。通过快速色谱法(0％-15％在己烷中的EtOAc)纯化粗残余物，得到1.71g(86％收率)反式-5-氯-N-(2，2-二甲基-3-苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，MS＝330[M+H]⁺。

按照类似方式，使用适当的原料制备下列化合物：

-顺式-5-氯-N-(2，2-二甲基-3-苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，

MS＝330[M+H]⁺；

-反式-5-氯-N-[2，2-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，

MS＝398[M+H]⁺；和

反式-5-氯-N-[2，2-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺，

MS＝428[M+H]⁺。

使用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。

实施例2

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺

该实施例中所述合成方法根据流程I所示方法进行。

流程I

将氯磺酸(0.4mL)滴加到顺式-5-氯-N-(2，2-二甲基-3-苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(119mg，0.362mmol)的氯仿溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后倒入水/冰/盐水混合物中，用乙醚萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压蒸发。将残余物溶于1，4-二噁烷中，加入NH₄OH(浓)。将得到的混合物搅拌45分钟，然后倒入水和盐水的混合物中，用EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压蒸发。使粗残余物从DCM中重结晶，得到10mg顺式-5-氯-N-[2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。减压蒸发母液，得到顺式和反式产物混合物。MS＝409[M+H]⁺。

按照类似方式，使用适当的原料制备下列化合物：

-顺式-5-氯-N-[3-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，

MS＝437[M+H]⁺；和

反式-5-氯-N-[2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，

MS＝409[M+H]⁺。

使用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。

实施例3

5-氯-N-(反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺

该实施例中所述合成方法根据流程J所示方法进行。

流程J

在0℃下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(130mg)加入到反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基胺(70mg，0.4mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(75mg)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(107mg)在DCM(2mL)中的混合物中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。使该混合物在HCl水溶液(1M)与DCM之间分配。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到160mg黄褐色泡沫状物。通过快速色谱法(0％-100％在己烷中的Et₂O)纯化该粗残余物，得到70mg 5-氯-N-(反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，MS＝344[M+H]⁺。

按照类似方式，使用适当的原料制备5-氯-N-(反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基)-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；MS＝374[M+H]⁺；MP＝148.3-150.9℃。

使用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。

实施例4

N-(反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基)-苯甲酰胺

该实施例中所述合成方法根据流程K所示方法进行。

流程K

在0℃下将苯甲酰氯(37μL)加入到反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基胺(50mg，0.28mmol)的吡啶(1mL)溶液中。将该反应混合物缓慢温至室温，然后在HCl(1M)水溶液与DCM之间分配。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到50mg黄褐色油状物，将其用制备型HPLC纯化。使用Zorbax 3.5um，4.6X50mmSB-苯基柱，以及溶剂A(含有0.1％(V/V)甲酸的水)和溶剂B(乙腈)，A/B75/25(0-1分钟)，A/B 5/95(在6分钟时)，A/B 75/25(在6.5分钟时)，A/B75/25(在7.0分钟时)，流速1.0mL/分钟。MS＝280[M+H]⁺。

按照类似方式，使用适当的原料，制备N-(反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，MS＝294[M+H]⁺。

使用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。

实施例5

5-氯-N-[反式-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺

该实施例中所述合成方法根据流程L所示方法进行。

流程L

在0℃下将氯磺酸(0.17mL)加入到5-氯-N-(反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(165mg，0.5mmol)的氯仿(8mL)的溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后通过添加冰淬灭反应，用乙醚萃取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。加入肼(0.05mL)，将得到的混合物搅拌18小时。减压蒸发反应混合物，将残余物溶于乙醇(15mL)中。加入乙酸钠(205mg)和碘甲烷(355mg)，将得到的混合物加热至回流，反应18小时。然后减压蒸发该反应混合物，使残余物在盐水与乙醚之间分配。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过快速色谱法(EtOAc/己烷，0-25％)纯化，得到37mg 5-氯-N-[反式-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，为无色粘稠油状物。

实施例6

5-氯-N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺和5-氯-N-[(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺的手性分离和绝对构型确定

峰#1(1S，3R) |峰#2(1R，3S)

采用制备型手性HPLC，通过在Chiralpak AD制备柱(20mm ID×250mm长，10微米填装材料)上多次进样，在30分钟内以6ml/min使用100％EtOH纯化反式-5-氯-N-[2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，得到两种对映体：

-峰#1保留时间8.9分钟(-)-对映体883mg；和

-峰#2保留时间16.9分钟(+)-对映体875mg。

分别重结晶这两种样品。使(-)-对映体从EtOH(7mL)中重结晶，在55℃下用P₂O₅将该固体干燥过夜。然后将该物质再溶于EtOAc中，减压蒸发3次。然后将得到的物质溶于DCM中，减压蒸发4次。将由此得到的物质在干燥枪中用回流丙酮在减压下干燥过夜，得到634.5mg泡沫状物，MP＝96.3-102.1℃，α_D＝-109.7°(c＝0.518，MeOH)。

将(+)-对映体(875mg)溶于DCM，在60℃下减压蒸发3次。将得到的固体溶于DCM中，加入己烷。在65℃下减压蒸发得到的溶液，将该操作重复3次，得到泡沫状物，将其在高度真空中干燥过夜。将一部分该物质(182mg)从2-丙醇中重结晶，得到每摩尔溶剂合物含有1摩尔2-丙醇的晶体。通过X-射线衍射解析该物质的晶体结构，使得确定如上所示的绝对1R，3S构型，α_D＝+86.2°(c＝，MeOH)。

实施例7

5-氯-2-甲氧基-N-[反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺

该实施例中所述合成方法根据流程M所示方法进行。

流程M

步骤1反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙烷甲酸乙酯

按照Ahmand等，J.Med.Chem 2001，44，3302-3310的方法进行3-甲氧基-肉桂酸甲酯的环丙烷化。如Grieco等，Tet.Lett.1972，36，3781-3783所述那样制备碘化异丙基-三苯基膦鎓。简言之，将3-甲氧基-肉桂酸乙酯(14.6g，70.9mmol)的300mL THF溶液在干冰/丙酮浴中冷却至约-78℃，滴加到碘化异丙基-三苯基膦鎓(51g.118mmol)和正丁基锂(54mL，135mmol)的-78℃搅拌的THF溶液中。将该反应混合物温至0℃，并且搅拌2小时，然后在室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾倒在冰上，通过添加1M H₂SO₄水溶液将得到的水混合物调节至中性pH。用己烷/EtOAc的1/1混合物将该水溶液萃取3次，用EtOAc萃取1次。通过二氧化硅过滤合并的有机层，用MgSO₄干燥滤液，过滤，并减压浓缩，得到15.22g粗制的反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙烷甲酸乙酯。

步骤2反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙烷甲酸

将反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙烷甲酸乙酯(15.22g，61mmol)加入到EtOH(200mL)和2M NaOH水溶液(100mL)的混合物中。加入固体NaOH(5.0g，125mmol)，将该反应混合物在N₂气氛中、室温下搅拌15小时。用水稀释该反应混合物，用己烷/乙醚的1/1混合物萃取2次，用EtOAc萃取1次。干燥(MgSO₄)合并的有机层，过滤，并减压浓缩，得到11.5g反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙烷甲酸，MS＝221[M+H]⁺。

步骤3反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基胺

按照上述制备4步骤3的方法，由反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙烷甲酸制备反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基胺，MS＝[M+H]⁺。

步骤4 5-氯-2-甲氧基-N-[(反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺

按照实施例3的方法，通过使(反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基胺与3-氯-5-甲氧基-苯甲酸反应制备5-氯-2-甲氧基-N-[反式-3-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺，MS＝360[M+H]⁺。

实施例8

制剂

如下表中所示配制通过各种途径递送的药物制剂。表中使用的″活性成分″或″活性化合物″意指一种或多种式I化合物。

口服给药组合物

成分	％重量/重量(wt./wt.)
		活性成分	20.0％
乳糖	79.5％
		硬脂酸镁	0.5％

混合所述成分并且分配至胶囊中，每一胶囊包含约100mg；1粒胶囊约为总日剂量。

口服给药组合物

成分	％重量/重量
		活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％
		交联羧甲基纤维素钠	2.0％

乳糖	76.5％
		PVP(聚乙烯吡咯烷)	1.0％

将所述成分混合，并且使用溶剂例如甲醇制粒。然后干燥制剂并且使用适合的压片机制成片剂(包含约20mg活性化合物)。

口服给药组合物

成分	量
		活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g
		氯化钠	2.0g
对羟基苯甲酸甲酯	0.15g
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05g
砂糖	25.5g
		山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g
		矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg
		蒸馏水	适量至100ml

将所述成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。

胃肠外制剂

成分	％重量/重量
		活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗
		注射用水	100ml

将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠，以使溶液等渗。将剩余的注射用水补充至溶液中，通过0.2微米膜滤器过滤并且在无菌条件下包装。

栓剂制剂

成分	％重量/重量
		活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％
		聚乙二醇4000	24.5％

在蒸汽浴上，将所述成分一起熔化并混合，倒入包含2.5g总重的模子中。

局部制剂

成分	克
		活性化合物	0.2-2
司盘60	2
		吐温60	2
矿物油	5
		矿脂	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁羟茴醚)	0.01
		水	适量至(q.s.)100

将除水外的所有成分混合，并且在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下在约60℃下加入足量的水，以使成分乳化，然后加入水适量至约100g。

鼻腔喷雾制剂

将包含约0.025-0.5百分比的活性化合物的数种水混悬液制备成鼻腔喷雾制剂。该制剂任选包含非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸以调节pH。可以通过鼻腔喷雾剂计量泵递送鼻腔喷雾制剂，所述泵每次启动(actuation)通常递送约50-100微升制剂。典型给药方案是每4-12小时喷2-4次。

实施例9

烟碱α7调节测定(assay)

细胞培养

细胞培养生长培养基：将F10培养基(Invitrogen)、2.5％胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology)；15％热灭活的供体马血清(Invitrogen)、250μg/ml潮霉素B(Invitrogen)；和100nM methyllicaconite(MLA，Sigma)以在水中制备的5μM的储备溶液的50-倍稀释液加入到各新的培养物。

在37C下、在含有4％CO₂的加湿气氛中，在细胞培养生长培养基(上述)中培养稳定表达人烟碱α7WT受体(RPA克隆#34.7)的GH₄C₁细胞(大鼠垂体-衍生的细胞系)。使用细胞在0.1-0.2x10⁶/ml下，在50ml培养基/T225烧瓶中启动新鲜细胞储备培养，使其生长2或3天，然后用于FLIPR测定。在储备烧瓶启动后2天收集的细胞通常产生～25x10⁶/T225烧瓶，并且在储备烧瓶启动后3天通常产生～40x10⁶/T225烧瓶。

测定前1天，将细胞置于补充了100nM新鲜MLA的新鲜细胞培养生长培养基中。为了变换培养基，移出培养物的混悬的细胞，并且即刻向储备烧瓶中加入45ml新鲜细胞培养生长培养基(含有100nM新鲜MLA)，因为大量细胞保持附着在表面上。然后通过离心收集混悬液中的细胞，重新混悬于5ml新鲜细胞培养生长培养基中并且使其返回到原始培养烧瓶中。

缓冲溶液

在测定中使用的缓冲溶液是HBSS FLIPR缓冲液(Invitrogen)、2mMCaCl₂(Sigma)、10mM HEPES(Invitrogen)、2.5mM丙磺舒(Sigma)和0.1％BSA(Sigma)

FLIPR测定

α7nAChR测定是为测定测试化合物直接活化烟碱受体通道和/或通过天然激动剂乙酰胆碱(ACh，Sigma)调节活化的效果而设计的基于细胞的功能读数分析。

在测定的当天，使用1x-浓度依地酸(Versene)(Gibco，目录号15040)提起贴壁细胞，与混悬液中的细胞合并，并且通过离心(5min，162xg)收集。将细胞沉淀以0.5x10⁶/ml重悬于FLIPR缓冲液中并且将细胞以0.5x10⁵个细胞/孔分配至96-孔聚-d-赖氨酸涂覆的黑色/澄清板(BectonDickinson)的样品孔中。然后给样品孔补充1μM测定终浓度(FAC)的在FLIPR缓冲液中的FLUO-3AM染料(TefLabs，在含有10％普流尼克酸(Pluronic acid)的无水DMSO中制备的2.5mM储备溶液)。细胞的染料负载通过在37C下、在含有4％CO₂的加湿气氛中将板孵育1小时来进行。为了除去胞外染料，用Biotek EL405板洗涤器洗涤FLIPR板，每样品孔留下0.1ml FLIPR缓冲液的残留体积。

通过测定由FLUO-3荧光增加而报告的胞质[Ca²⁺]升高，使用两次加入(two addition)实验设计和FLIPR^TM(Molecular Devices)测定测试化合物对α7烟碱受体通道活化的效果。30秒基线记录后，在线加入测试化合物(如下稀释流程)并且将细胞应答再记录5分钟。第二次添加ACh(30μM，FAC)后，再读取培养板4分钟。

测试化合物制备

在各96孔测定培养板中平行检验多个浓度的测试化合物。为了达到测试化合物最高FAC 100μM(1.00E-4M)，将24μl 10mM测试化合物储备溶液(100％DMSO)直接加入到576μl FLIPR缓冲液中(即最高[测试化合物]＝0.4mM＝4-倍FAC)。从0.4mM测试化合物样品开始，然后用FLIPR缓冲液连续稀释测试化合物(使用Biomek 2000)，得到下列测试化合物FAC：溶媒、1.00E-4M、3.16E-5、1.00E-5M、3.16E-6、1.00E-6M、3.16E-7、1.00E-7M。DMSO的最大FAC＝1％，在与100μM的测试化合物最高FAC接触的样品孔中。阴性对照通过添加溶媒，然后添加ACh制成。阳性对照通过添加1μM PNU-120596，然后添加Ach制成。

化合物活性

使用ACTIVITYBASETM数据分析软件测定α7nAChR的IC₅₀/EC₅₀值、内在激动活性和正变构调节作用。就剂量-响应数据而言，曲线拟合中点(偏转)或曲线通过阈活性值(典型地对照的50％)的点可以用于测定IC₅₀/EC₅₀。

使用上述测定法，本发明化合物测定为α7nAChR的正变构调节剂。例如，化合物5-氯-N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺显示EC₅₀为0.89，且内在活性为493.6，且正变构调节作用为469.6。

其它生物学数据如下表中所示：

#	EC₅₀	#	EC₅₀	#	EC₅₀	#	EC₅₀
								2	1.33	21	0.619	40	0.694	68	3.98
3	1.33	22	4.41	41	2.12	71	1.88
								4	0.89	25	2.3	42	0.357	72	4.05
6	2.93	26	3.12	43	2.14	73	8.95
								7	2.54	27	1.77	44	4.33	74	8.01
8	2.82	28	2.54	49	5.56	75	4.49
								9	1.8	29	1.19	50	4.14	76	3.9
10	3.48	30	3.1	51	8.96	77	3.24
								12	2.38	31	0.542	53	4.46	79	3.91
13	2.42	32	3.17	54	5.21	81	2.31
								14	0.013	33	1.29	55	2.8	82	3.61
16	2.25	34	0.098	64	1.33	83	9.88
								17	1.96	35	1.29	65	4.12	84	1.53
18	3.44	38	2.93	67	4.43	86	7.76

20

2.03

39

1.1

实施例10

认知提高

本发明化合物提高认知的特性可以在动物认知模型：新目标识别任务模型中证实。使用4-月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlands)。每日制备化合物，溶于生理盐水，在3种剂量下测试。始终在T1前60分钟腹腔内(i.p.)给药(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个等同的测试组由24只大鼠组成并且由两名实验者测试。随机确定测试剂量顺序。使用双盲方案进行实验。用各剂量条件将全部大鼠治疗1次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新试验测试。1：行为数据(A new one-trial testfor neurobiological studies of memory in rats.1：Behavioral data).Behav. Brain Res.31，47-59所述进行目标识别试验。

尽管已经参照其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应理解可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种改变和替代等效方案。此外，可以进行许多变型以使具体情况、材料、物质组成、方法、方法步骤适应于本发明的客观精神和范围。所有此类变型在随附的权利要求的范围内。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Ar¹是苯基或吡啶基，它们各自任选被独立地选自如下的一个、两个或三个基团取代：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

Ar²是苯基，其任选被独立地选自如下的一个、两个或三个基团取代：

C_1-6烷基；

卤素；

C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷氧基；

卤代-C_1-6烷基；

氰基；或

-X-R³，其中：

X是S(O)_n；

n是2；

R³是：

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；或

-NR⁴R⁵，其中：

R⁴是：

氢；或

C_1-6烷基；且

R⁵是：

氢；或

C_1-6烷基；且

R¹和R²是氢或C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物，其中Ar¹和Ar²是如权利要求1所述任选取代的苯基。

3.权利要求1或2的化合物，其中Ar¹是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自卤素、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

4.权利要求1或2的化合物，其中Ar¹是5-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2，4-二甲氧基-苯基、苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、4-叔丁基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-5-叔丁基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基或2，3-二甲氧基-苯基。

5.权利要求1或2的化合物，其中Ar²是任选在4-位上被下列基团取代一次的苯基：卤素、C_1-6烷基、氰基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或-X-R³，其中：

X是-SO₂-；

R³是C_1-6烷基或-NR⁴R⁵，且

R⁴和R⁵各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基。

6.权利要求1或2的化合物，其中Ar²是在4-位上被氰基、-SO₂NH₂或-SO₂-CH₃取代的苯基。

7.权利要求1或2的化合物，其中Ar²是苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-甲基氨基磺酰基-苯基、4-二甲基氨基磺酰基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基或4-溴-苯基。

8.选自以下的化合物：

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-苯基-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；

4-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-苯甲酰胺；

3，4-二氯-N-[(反式-2，2-二甲基-3-对甲苯基-环丙基]-苯甲酰胺；

5-氯-2，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-5-甲基-苯甲酰胺；

4-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲基-苯甲酰胺；

2，5-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

N-[3-(4-氯-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；

N-[3-(4-氯-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

3，4-二氯-N-[3-(4-氯-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

4-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

N-[3-(4-氯-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；

N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；

4-氯-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

4-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-反式-2，2-二甲基-环丙基]-苯甲酰胺；

5-氯-N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-(1S，3R)-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

3-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

4-叔丁基-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

3，4-二氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[反式-2-甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-苯甲酰胺；

5-氯-N-[反式-2-乙基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-5-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；

5-叔丁基-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4-二甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺；

5-氯-N-[反式-3-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

4-氯-N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；

5-氯-N-[2(反式-2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-烟酰胺；

5-氯-N-[反式-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-环丙基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；或

N-[反式-2，2-二甲基-3-(4-氨磺酰基-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-烟酰胺。

9.式r的化合物的制备方法

其中：

Ar¹和Ar²如权利要求1所述；且

R¹和R²各自独立地是：

氢；或

C_1-6烷基；

该方法包括：

使式s的肉桂酸酯化合物

其中R是烷基，

与式t的魏悌息试剂反应

形成式u的环丙基酯合物

水解所述式u的环丙基酯化合物，得到式p的环丙基酸化合物

用氯甲酸酯处理所述式p的环丙基酸化合物，然后用叠氮化钠处理，并酸化，得到式q的环丙基胺化合物

使所述式q的环丙基胺化合物与式j的酰基试剂反应

其中X是羟基、卤素或烷氧基，

形成所述的式r的化合物。

10.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

11.权利要求1-8中任一项的式I化合物在制备用作调节α7nAChR的认知增强剂的药物或在制备用于通过调节α7nAChR治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。