CN101821246B - 四唑取代的芳基酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

四唑取代的芳基酰胺衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、Ar1、Ar2和n如本发明所定义的。本发明还涉及药物组合物，应用方法和制备主题化合物的方法。

Description

四唑取代的芳基酰胺衍生物及其用途
本发明涉及烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)，并且特别涉及用于α7nAChR亚型的正向变构调节剂，以及制备和应用此类化合物的方法。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
n是1至3；
Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢，或者R2可以与Ar2形成亚烷基桥；
条件是当Ar1是4-甲基-苯基、5-甲基-吡啶基或5-氯-吡啶基时，n是2或3；和
条件是当n是2，R2和R3是氢并且Ar1是苯基或2-甲氧基-苯基时，Ar2不是4-甲氧基-苯基或3，4-二甲氧基-苯基。
本发明还提供了药物组合物、应用方法以及制备上述化合物的方法。
烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)是配体门控型离子通道家族的成员。当被激活时，穿过烟碱性离子通道的离子电导增加。烟碱性α7受体(α7nAChR)在体外形成对钙阳离子高度可透过的同源五聚体(homopentameric)通道。每个α7 nAChR具有四个跨膜结构域，被称为M1、M2、M3和M4。已经表明M2结构域形成覆盖通道内层的壁。序列排比表明α7 nAChR在进化过程中是高度保守的。覆盖通道内层的M2结构域的蛋白质序列从鸡到人是相同的。Revah等人(1991)，Nature，353，846-849；Galzi等人(1992)，Nature 359，500-505；Fucile等人(2000)，PNAS 97(7)，3643-3648；Briggs等人(1999)，Eur.J.Pharmacol.366(2-3)，301-308；和Gopalakrishnan等人(1995)，Eur.J.Pharmacol.290(3)，237-246描述了α7nAChR。
α7 nAChR通道在多种脑区域中表达并且被认为参与中枢神经系统(CNS)的许多重要的生物学过程，包括学习、记忆和注意(Levin等人，Psychopharmacology(1998)，138，217-230)。α7 nAChR位于突触前末梢和突触后末梢，并且已表明其参与调节突触传递。α7 nAChR的激动剂已经显示出在阿尔茨海默病和注意缺陷障碍病症中改善了注意和认知(Wilens等人，Am.J.Psychiatry(1999)，156(12)，1931-1937)。
很久以前人们已经知道了烟碱的镇痛作用。α7 nAChR受体的激动剂已经显示出调节促炎细胞因子的产生，所述的促炎细胞因子包括白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子(TNF)α和高速泳动族蛋白(HMGB-1)，并且显示出抑制CNS中的炎性信号传导(de Jonge等人，Br.J.Pharmacol.(2007)，1-15)。α7 nAChR受体在调节CNS疼痛传递中具有作用，并且α7 nAChR激动剂已经在急性疼痛模型中显示出抗伤害性作用(Damaj等人，Neuropharmacol.(2000)39，2785-2791)。
由于乙酰胆碱(ACh)是α7 nAChR的内源性激动剂，在相同的位点起到ACh作用的激动剂能够通过脱敏作用和竞争性阻断过程刺激和可能阻断受体活性(Forman等人，Biophysical J.(1988)，54(1)，149-158)并且导致受体失活延长(Buisson等人，J.Neurosci.(2001)，21(6)，1819-1829)。脱敏作用限制了激动剂应用过程中离子通道保持活化的持续时间。因此，由此类激动剂提供的α7 nAChR活性的增强也会增加与ACh的竞争，并且为此限制激动剂作为药物的有用性。
烟碱性α7受体通道的正向变构调节剂增强了ACh和其它烟碱性α7受体激动剂的活性。当足够的ACh存在于中枢神经系统时，正向变构调节剂使α7 nAChR活化。因此，α7 nAChR的正向变构调节剂可用于治疗CNS、疼痛和炎性疾病或病症，以调节CNS功能例如认知、学习、情绪、情感和注意，并且控制与疼痛和炎性病症有关的促炎细胞因子的产生。因此，需要新的烟碱性α7受体通道的正向变构调节剂。
定义
“激动剂”指的是增强其它化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”指的是单价直链或支链的饱和的烃基团，只包含碳和氢原子，具有1至12个碳原子。
“低级烷基”指的是具有1至6个碳原子的烷基，即C1-6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基等。
“支链烷基”的实例是异丙基、异丁基、叔丁基等。优选的烷基是如本文定义的低级烷基。
“亚烷基”指的是具有1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是如本文定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R’-R”基团，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是如本文定义的烷氧基。以实例的方式，示例性的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-C(O)-R基团，其中R是如本文定义的烷基。
“烷氧基羰基”指的是式-C(O)-R基团，其中R是如本文定义的烷氧基。
“烷基硫烷基”指的是式-S-R基团，其中R是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-SO2-R’基团，其中R’是如本文定义的烷基。
“亚烷基二氧基”指的是式基团，其中n是1(亚甲基二氧基)或2(亚烷基二氧基)。当亚烷基二氧基是芳基例如苯基上的取代基时，亚烷基二氧基占据两个相邻的环原子。例如，被亚甲基二氧基取代的苯基是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，以及被亚乙基二氧基取代的苯基是2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯。
“氨基”指的是式-NRR’基团，其中R和R’各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“氨基磺酰基”指的是式-SO2-R’基团，其中R’是如本文定义的氨基。
“拮抗剂”指的是减小或阻止其它化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”指的是包含单环、二环或三环芳族环的单价环状芳族烃基团。芳基可以如本文定义的任选被取代。优选的芳基包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。优选的芳基是任选取代的苯基。
“杂芳基”指的是包含5至12个环原子、具有至少一个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子(其余的环原子是C)的芳族环的单环、二环或三环基团，应当理解的是杂芳基的连接点在芳族环上。杂芳基可以如本文定义的任选被取代。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂
Figure GPA00001084368000042
基、吖啶基等，它们各自可以任选被取代。优选的杂芳基包括吲哚基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基和吡唑基，它们各自可以任选被取代。特别优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、噻吩基和吡咯基，它们各自如本文描述的任选被取代。
“卤代烷基”指的是如本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同的或不同的卤素代替。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的亚组，并且特别指的是如本文定义的烷基，其被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代，条件是同一个碳原子不携带多于一个羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
当与“芳基”和“杂芳基”结合应用时，“任选取代的”指的是独立地被1至3个取代基、优选1或2个选自下列的取代基任选取代的芳基或杂芳基：烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、苄基氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰基氧基。“芳基”或“杂芳基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、羟基烷基和亚烷基二氧基。更优选的取代基是甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、氨基磺酰基、甲磺酰基、甲基硫烷基、乙酰基(即-C(O)Me)、羟基甲基、羟基、-C(O)OEt、C(O)O-叔丁基和氰基。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选”或“任选地”指的是随后被描述的事件或情况可以但不必需出现，并且描述包括事件或情况出现的情况和事件或情况不出现的情况。因此，“任选取代的”指的是未取代的或者被如本文描述的一个或多个取代基取代。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、病症、症状、障碍或适应证。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在与其结合被描述的反应条件下溶剂是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另外规定，在本发明的反应中所应用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”指的是其可用于制备通常是安全的、无毒的并且既不是生物学的也不是不希望的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物应用是可接受的。
化合物的“可药用盐”指的是如本文所定义的可药用的并且具有预期的母体化合物的药理学活性的化合物。此类盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替时形成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与下列物质形成的盐：乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁。
应当理解的是，所有提及的可药用盐包括相同的酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“认知”指的是任何与获取和记住知识有关的心理过程。“认知障碍”指的是心理过程或与思考、推理、判断和记忆有关的过程的任何紊乱。认知障碍可以由以下的疾病导致或与这些疾病相关：帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病、睡眠障碍、饮食障碍(例如厌食、食欲过盛和肥胖)、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类)滥用的戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或脑损伤(例如脑积水)有关的障碍。
术语“以上定义的那些”和“本文定义的那些”当指变量时，通过引用的方式并入变量的广泛定义以及如果有的话并入优选的、更优选的和最优选的定义。
命名和结构
通常，本申请中应用的名称是基于AUTONOMTM v.4.0的，其为用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是应用ISIS
Figure GPA00001084368000071
版本2.2作出的。在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢原子。
无论何时手性碳存在于化学结构中，其旨在表示该结构包括与手性碳有关的所有的立体异构体。
本文引用的所有的专利和出版物以其全部内容并入本文作为参考。
本发明的化合物
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001084368000072
其中：
n是1至3；
Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢，或者R2可以与Ar2形成亚烷基桥；
条件是当Ar1是4-甲基-苯基、5-甲基-吡啶基或5-氯-吡啶基时，n是2或3；和
条件是当n是2，R2和R3是氢并且Ar1是苯基或2-甲氧基-苯基时，Ar2不是4-甲氧基-苯基或3，4-二甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，n是1。
在式I的某些实施方案中，n是2。
在式I的某些实施方案中，n是3。
在式I的某些实施方案中，R1是氢。
在式I的某些实施方案中，R2是氢。
在式I的某些实施方案中，Ar1和Ar2各自独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或噻吩基，其各自独立地任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次、优选一次或两次：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、羟基、羟基烷基或亚烷基二氧基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次、优选一次或两次：C1-6烷基-羰基、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基-硫烷基或C1-6烷基-磺酰基；或者Ar1是吡啶基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次、优选一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺酰基或卤代-C1-6烷基；或者吡啶基，其任选被C1-6烷氧基取代；或者吡咯基，其任选被C1-6烷基取代；或者噻吩基，其任选被C1-6烷氧基羰基取代。
在式I的某些实施方案中，Ar1是任选取代的芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次、优选一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、氨基、羟基-C1-6烷基、羟基、亚烷基二氧基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基、甲硫烷基、羟基甲基、羟基、乙氧基羰基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-甲磺酰基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基或4-甲磺酰基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-甲磺酰基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基或4-甲磺酰基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，5-二氯-苯基、2-羟基甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基或4-甲磺酰基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，5-二氯-苯基、2-羟基甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基或4-甲磺酰基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是2-甲氧基-苯基，其在3-、4-、5-或6-位被氟、氯、甲基或甲氧基任选取代一次。
在式I的某些实施方案中，Ar1是2-甲氧基-苯基，其在3-、4-、5-或6-位被氟、氯、甲基或甲氧基取代一次。
在式I的某些实施方案中，Ar1是2-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡咯基，其各自任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、羟基-C1-6烷基、氨基、羟基、亚烷基二氧基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡咯基，其各自任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基、甲硫烷基、羟基甲基、乙氧基羰基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是任选取代的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是吡啶基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、羟基-C1-6烷基、氨基、羟基、亚烷基二氧基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是吡啶基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基、甲硫烷基、羟基甲基、乙氧基羰基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar1是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其任选被甲氧基或三氟甲基取代。
在式I的某些实施方案中，Ar1是3-甲氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基或2-甲氧基-吡啶-3-基。
在本发明的某些实施方案中，Ar2是苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次、优选一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基磺酰基、亚烷基二氧基和卤素，或者Ar2是吡啶基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、羟基-C1-6烷基、氨基、羟基、亚烷基二氧基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基、甲磺酰基或亚甲基二氧基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-二甲基氨基-苯基或3-溴-4-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-二甲基氨基-苯基或3-溴-4-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-氟-苯基、4-二甲基氨基-苯基、2-甲基-苯基、3，4-亚乙基二氧基-苯基或4-甲磺酰基苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-氟-苯基、4-二甲基氨基-苯基、2-甲基-苯基、3，4-亚乙基二氧基-苯基或4-甲磺酰基苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡咯基，其各自任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、羟基-C1-6烷基、氨基、羟基、亚烷基二氧基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡咯基，其各自任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基、甲硫烷基、羟基甲基、乙氧基羰基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是任选取代的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是吡啶基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、羟基-C1-6烷基、氨基、羟基、亚烷基二氧基和氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是吡啶基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基磺酰基、甲磺酰基或亚甲基二氧基。
在式I的某些实施方案中，Ar2是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在本发明的某些实施方案中提供了式I化合物，其中：
n是2或3；
R1是氢；
R2是氢；
Ar1是2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-甲磺酰基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基或4-甲磺酰基-苯基；和
Ar2是苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-二甲基氨基-苯基或3-溴-4-甲氧基-苯基。
在本发明的某些实施方案中提供了式I化合物，其中：
n是2或3；
R1是氢；
R2是氢；
Ar1是3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-甲磺酰基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基或4-甲磺酰基-苯基；和
Ar2是苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，6-二氯-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，6-二氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、6-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、5-氯-3-甲氧基-苯基、6-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、6-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-3-甲氧基-苯基、6-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、6-甲基-2-甲氧基-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、5-甲基-3-甲氧基-苯基、6-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-二甲基氨基-苯基或3-溴-4-甲氧基-苯基。
在本发明的某些实施方案中提供了式I化合物，其中：
n是2或3；
R1是氢；
R2是氢；
Ar1是2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，5-二氯-苯基、2-羟基甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基或4-甲磺酰基-苯基；和
Ar2是苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-氟-苯基、4-二甲基氨基-苯基、2-甲基-苯基、3，4-亚乙基二氧基-苯基或4-甲磺酰基苯基。
在本发明的某些实施方案中提供了式I化合物，其中：
n是2或3；
R1是氢；
R2是氢；
Ar1是4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、2-乙氧基-苯基、2-乙酰基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，5-二氯-苯基、2-羟基甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2-甲硫烷基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-羟基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基、2-乙基-苯基、2-氰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基或4-甲磺酰基-苯基；和
Ar2是苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-氟-苯基、4-二甲基氨基-苯基、2-甲基-苯基、3，4-亚乙基二氧基-苯基或4-甲磺酰基苯基。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式II化合物：
Figure GPA00001084368000181
其中：
p是1至3；
q是0至3；和
R3和R4各自独立地是：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷基-硫烷基、氨基、羟基-C1-6烷基、羟基、氰基；或者R3中的两个可以形成亚烷基二氧基；或者R4中的两个可以形成亚烷基二氧基；
条件是当p是1，q是2并且R3在其连接的苯基环的2-位是甲氧基时，R4在其连接的苯基环的3-和4-位不是甲氧基。
在式II的某些实施方案中，p是0至2。
在式II的某些实施方案中，p是1或2。
在式II的某些实施方案中，每个R3独立地是氟、氯、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基、甲硫烷基、羟基甲基、乙氧基羰基或氰基。
在式II的某些实施方案中，q是0至2。
在式II的某些实施方案中，q是1或2。
在式II的某些实施方案中，每个R4独立地是氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基或甲磺酰基，或者R3中的两个可以形成亚甲基二氧基。
在式II的某些实施方案中，p是1并且R3是甲氧基。
本发明还提供了治疗由烟碱性α7调节剂介导的或与其相关的适应证的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐
Figure GPA00001084368000191
其中：
n是1至3；
Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢，或者R2可以与Ar2形成亚烷基桥。
当本文的任何R1、R2和R3是烷基或包含烷基时，此类烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选C1-C4烷基。
根据本发明的方法，代表性的化合物如表1所示。
表1
Figure GPA00001084368000201
Figure GPA00001084368000211
Figure GPA00001084368000221
Figure GPA00001084368000231
Figure GPA00001084368000241
Figure GPA00001084368000251
Figure GPA00001084368000261
Figure GPA00001084368000271
Figure GPA00001084368000281
Figure GPA00001084368000291
Figure GPA00001084368000301
合成
本发明化合物可以通过以下显示和描述的说明性合成反应流程图中所描述的多种方法制备。
通常，本发明化合物可以通过将式(1)化合物
Figure GPA00001084368000302
与式(2)的胺反应得到式I化合物来合成
Figure GPA00001084368000303
其中Ar1、Ar2、R1、R2和n如上定义。
另外，本发明涉及通过如本文描述的合成方法可获得的化合物。
在制备这些化合物中应用的原料和试剂通常是从商业供应商(例如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.))可得到的，或者通过本领域技术人员已知的方法按照文献中描述的方法制备的，所述的文献例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier SciencePublishers，1989，1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley & Sons：NewYork，1991，1-40卷。以下合成反应流程图只是可以合成本发明化合物的某些方法的说明，并且本领域技术人员参照本申请中包含的公开内容可以进行并且会联想到对这些合成反应流程图进行多种修饰。
如果需要，可以应用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等)分离和纯化合成反应流程图中的原料和中间体。可以应用常规方法(包括物理常数和光谱数据)表征此类物质。
除非特别规定，本文描述的反应优选在惰性气氛、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度范围下进行。
以下流程图A说明可用于制备本发明化合物的一种合成方法，其中R是低级烷基，并且n、p、q、R3和R4如本文所定义的。
Figure GPA00001084368000311
在流程图A的步骤1中，硝基苯甲酸a经过碘化得到硝基碘苯甲酸b。在步骤2中，在适合的钯催化剂的存在下将化合物b用苯基硼酸c处理，得到联苯甲酸d。在步骤3中，化合物d通过在酸的存在下与低级醇ROH反应而进行酯化，得到联苯甲酸酯化合物e。在步骤4中，将化合物e的硝基还原为氨基，得到联苯胺化合物f。在步骤5中，将化合物f与叠氮化钠反应，得到联苯四唑化合物g。在步骤6中，将化合物g的甲酸酯基水解，得到联苯甲酸化合物h。在步骤7中，通过将甲酸化合物h与胺化合物i反应进行酰胺偶联反应，得到联苯四唑酰胺化合物i，其是本发明的式I化合物。
流程图A的方法的许多变通实施方案是可能的，并且将给本领域技术人员建议。例如，在某些实施方案中可以用溴代替步骤1中应用的碘。可以在进行步骤2的Buchwald反应之前对化合物b进行硝基至氨基的还原反应。在以下的试验部分中提供了步骤A的方法的详细描述。
应用
本发明化合物可用于治疗与烟碱性α7(α7 nAChR)受体相关的疾病或病症，包括治疗精神性疾病、神经变性疾病和认知损伤(包括胆碱能系统功能障碍)以及记忆和/或认知损伤病症，包括例如精神分裂症、焦虑、躁狂、抑郁、躁狂抑郁、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病、认知障碍(例如阿尔茨海默病、卢伊体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆损伤、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷、注意缺陷多动症)，以及其它用途，例如治疗尼古丁成瘾、诱导吸烟停止、治疗疼痛(即镇痛用途)、提供神经蛋白和治疗时差综合征。本发明化合物可用于在阿尔茨海默病患者和患有与下列疾病相关的认知损伤或认知障碍的患者中增强认知：精神分裂症、焦虑、躁狂、抑郁、躁狂抑郁、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病、卢伊体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆损伤、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷或注意缺陷多动症。
因此，本发明提供了治疗患有以下疾病的患者或个体、特别是哺乳动物并且尤其是人的方法：精神性疾病、神经变性疾病(包括胆碱能系统功能障碍)以及记忆和/或认知损伤病症，包括例如精神分裂症、焦虑、躁狂、抑郁、躁狂抑郁[精神性障碍的实例]、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病[神经变性疾病的实例]和/或认知障碍(例如阿尔茨海默病、卢伊体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆损伤、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷、注意缺陷多动症)，该方法包括给患者施用有效量的本发明化合物。
神经变性障碍包括但不限于治疗和/或预防阿尔茨海默病、皮克病、弥漫性卢伊体疾病、进行性核上麻痹(Steel-Richardson综合征)、多系统退化(夏-德综合征)、运动神经元疾病(包括肌萎缩性侧索硬化)、变性性共济失调、皮质基底变性、Guam氏ALS-帕金森痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿病、帕金森病、突触核蛋白病(synucleinopathies)、原发性进行性失语、纹状体黑质变性、马-约病/脊髓小脑共济失调3型、橄榄体脑桥小脑变性、吉累斯·德拉图雷特病、延髓性麻痹、假性延髓性麻痹、脊髓性萎缩、脊延髓肌萎缩症(肯尼迪病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性下身轻瘫、韦-霍病、库-韦病、泰-萨病、桑德霍夫病、家族性痉挛病、沃-库-韦病、痉挛性轻截瘫、进行性多病灶脑白质病、朊病毒病(例如克-雅病、格-施-沙病、库鲁病和致死性家族性失眠症)以及由脑缺血或梗塞包括栓塞性闭塞和血栓性闭塞以及任何类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和大脑内)导致的神经变性障碍，以及颅内和脊椎内损伤(包括但不限于挫伤、穿透、剪切、压迫和裂伤)。
另外，本发明化合物可以用于治疗年龄相关的痴呆和其它痴呆以及伴有记忆丧失的病症，包括年龄相关的记忆丧失、老年性痴呆、血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格病)、内分泌性或代谢源性痴呆、头部创伤性和弥漫性脑损害性痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。因此，本发明提供了治疗患有年龄相关性痴呆和其它痴呆以及伴有记忆丧失的病症的患者、尤其是人，以及增强阿尔茨海默病患者的认知记忆的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明化合物。
本发明提供了治疗患有以下疾病的个体的方法：由例如阿尔茨海默病引起的记忆损伤，由年龄引起的轻度认知损伤、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性梗死性痴呆和其它神经学病症以及HIV和心血管疾病，该方法包括施用有效量的本发明化合物。
已知阿尔茨海默病的病理学涉及淀粉样前体蛋白(APP)和由其衍生的Aβ肽，例如Aβ1-40、Aβ1-42和其它片段。Aβ1-42肽不仅涉及神经毒性而且已知其抑制胆碱能递质功能。进一步地，已确定Aβ肽与α7nACh受体结合。因此，阻断Aβ肽与α-7nAChR结合的活性剂对可用于治疗神经变性疾病。另外，刺激α7nACh受体可以保护神经元不受与Aβ肽有关的细胞毒性。因此，本发明提供了治疗和/或预防阿尔茨海默病患者的痴呆的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式I-IV化合物以抑制淀粉样β肽(优选Aβ1-42)与nACh受体、优选α7nACh受体、最优选人α7nACh受体的结合(以及治疗和/或预防阿尔茨海默病的其它临床表现的方法，包括但不限于认知和语言缺陷、运动不能、抑郁、妄想和其它神经精神病症状及病征，以及运动和步态异常)。
本发明还提供了治疗其它淀粉样变病的方法，例如遗传性脑血管病、非神经性遗传性淀粉样变、唐氏综合征、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆-韦综合征、多发性骨髓瘤、胰脏和心脏相关的淀粉样变、慢性血液透析性关节病以及Finnish和Iowa型淀粉样变。
烟碱受体涉及对乙醇摄入的身体响应中发挥作用，并且本发明化合物可用于治疗乙醇戒断和抗中毒治疗。
α7nACh受体亚型的激动剂也可以用于神经保护，对抗与中风和局部缺血有关的损伤以及谷氨酸盐诱导的兴奋性中毒，并且因此本发明提供了治疗患者的方法以提供神经保护，对抗与中风和局部缺血有关的损伤以及谷氨酸盐诱导的兴奋性中毒，该方法包括给患者施用有效量的本发明化合物。
α7nACh受体亚型的激动剂还可以用于治疗尼古丁成瘾，诱导吸烟停止，治疗疼痛和治疗时差综合征、肥胖、糖尿病以及炎症，并且因此本发明提供了治疗患有尼古丁成瘾、疼痛、时差综合征、肥胖、糖尿病和/或炎症的患者的方法，或者诱导患者停止吸烟的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明化合物。
炎性反射是自主神经系统对炎性信号的响应。感觉到炎性刺激时，自主神经系统通过释放乙酰胆碱和激活巨噬细胞上的烟碱性α7受体经由迷走神经而作出响应。这些巨噬细胞于是又释放细胞因子。这个途径的功能障碍与人类炎性疾病包括类风湿性关节炎、糖尿病和脓毒病有关。巨噬细胞表达烟碱性α7受体，并且可能是这种受体介导胆碱能抗炎性响应。因此，本发明化合物可以用于治疗患有炎性疾病或障碍(例如但不限于类风湿性关节炎、糖尿病或脓毒病的患者(例如哺乳动物，例如人)。
本发明化合物被期望能够作为镇痛药用于治疗与多种原因引起的疼痛有关的疾病和病症，包括但不限于炎性疼痛、外科疼痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、由烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠障碍有关的疼痛例如过敏性肠综合征。
另外，本发明化合物可用于治疗呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺障碍(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
另外，由于其对α7nACh受体的亲和性，式I-IV化合物的标记的衍生物(例如C11或F18标记的衍生物)可以被用于对例如脑内的受体进行神经成像。因此，可以应用例如PET成像进行应用此类标记的活性剂的体内受体成像。
本发明还提供了治疗患有下列疾病的患者的方法：例如轻度认知缺损(MCI)、血管性痴呆(VaD)、年龄相关的认知下降(AACD)、与心脏直视手术有关的遗忘症、心脏停止和/或全身麻醉、由于过早暴露于麻醉剂导致的记忆缺陷、缺乏睡眠诱导的认知损伤、慢性疲劳综合征、发作性睡眠、AIDS相关的痴呆、癫痫相关的认知损伤、唐氏综合征、酒精中毒相关的痴呆、药物/物质诱导的记忆损伤、拳击员痴呆(拳击员综合征)、动物痴呆(例如狗、猫、马等)，该方法包括给患者施用有效量的本发明化合物。
施用和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物、或者单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体并且任选其它治疗和/或预防成分。
通常，将通过用于相似用途的活性剂的任何可接受的施用方式以治疗有效量施用本发明化合物。适合的剂量范围典型地为每天1-500mg、优选每天1-100mg并且最优选每天1-30mg，其取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重性、个体的年龄和相关健康状况、所应用的化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应证以及参与的医生的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域的普通技术人员对于给定的疾病将能够确定本发明化合物的治疗有效量，而无需过多的试验和依赖自身知识及本申请的公开内容。
本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或非肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或者以对于通过吸入或吹入施用适合的形式。优选的施用方式通常是应用能根据痛苦的程度可以调节的方便的日剂量方案口服。
可以将本发明化合物与一种或多种常规辅料、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或物质，并且单位剂量形式可以包含与要采用的预定日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。药物组合物的应用可以是用于口服的固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂，或者液体例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或者是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或者是用于非肠道用途的无菌可注射溶液形式。
因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或更宽一些，约0.01至约一百(100)毫克的制剂是适合的代表性的单位剂量形式。
可以将本发明化合物配制为多种口服剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是细小的固体，其是与细小的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有必要的粘合能力的载体以适合的比例混合并且压制成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，提供了其中活性组分(有或者没有载体)被载体包围的胶囊，载体与活性成分结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂，或者预期在应用前不久被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以包含乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。水混悬剂可以通过将细小的活性组分分散于具有粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂的水中制备。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分之外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以配制为非肠道施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充注射器、小容量输液或具有加入的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取这种形式例如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在水性丙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配方试剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择的是，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冻干得到的粉末形式，其用于在应用前用适合的介质例如无菌、无热原的水构建。
本发明化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂或者为透皮贴剂用于局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质加入适合的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还会包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口中局部施用的制剂包括在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在适合的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可以将本发明化合物配制成栓剂施用。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并且将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入方便大小的模具中，将其冷却并且固化。
可以将本发明化合物配制成阴道施用。除了活性成分之外包含例如本领域已知的此类载体的阴道栓、棉球、乳膏剂、凝聚剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
可以将本发明化合物配制成鼻施用。通过常规方式例如用滴管、吸量管或喷雾器直接将溶液剂或混悬剂应用于鼻腔。可以以单剂量或多剂量形式提供制剂。在滴管或吸量管的多剂量形式中，患者可以通过施用适当的、预定体积的溶液剂或混悬剂而实现。在喷雾的情况中，可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式实现。
可以将本发明化合物配制成气溶胶施用，特别是用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小的数量级。可以通过本领域已知的方式例如微粉化获得这种粒径。在具有适合的抛射剂例如氯氟烃(CFC)或者二氧化碳或其它适合的气体的加压包装中提供活性成分，所述的氯氟烃例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷。气溶胶还可以方便地包含表面活性剂例如卵磷脂。可以通过计量阀控制药物的剂量。可选择的是，可以以干燥粉末的形式提供活性成分，例如化合物在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝聚。粉末组合物可以以单位剂量形式例如明胶或泡罩包装的胶囊剂或药筒存在，粉末可以通过吸入器施用。
当需要时，制剂可以用适于活性成分的缓释或控释施用的肠溶衣制备。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物缓释时并且当患者对治疗方案的顺应性是至关重要的时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常被附加到皮肤粘附性固体载体上。也可以将目标化合物与渗透促进剂例如月桂氮
Figure GPA00001084368000391
酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。通过外科手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮层下。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者可生物降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为包含适合量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，包装包含不连续量的制剂，例如包装片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的散剂。而且，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是在包装形式中的适合数量的任何这些。
Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中描述了其它适合的药物载体和它们的制剂。以下描述了包含本发明化合物的代表性的药物制剂。
实施例
给出以下制剂和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而是仅仅作为说明和代表。以下缩略语可以用于实施例。
缩略语
CDI      1，1-羰基-二咪唑
DCM      二氯甲烷
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
EDCI     1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
tBuOH    叔丁醇
gc       气相色谱法
HMPA     六甲基磷酰胺
HOAc     乙酸
HOBt     N-羟基苯并三唑
hplc     高效液相色谱法
mCPBA    间氯过苯甲酸
MeCN     乙腈
MeOH     甲醇
NMP      N-甲基吡咯烷酮
TEA      三乙胺
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
LDA      二异丙基胺锂
LHMDS    二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
TBAF     四丁基氟化铵
TLC      薄层色谱法
制备1
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸甲酯
按照流程图C中所示的过程进行该制备中描述的合成方法。
步骤1：3-碘-5-硝基-苯甲酸
将H2SO4(浓的，230mL)滴加至3-硝基-苯甲酸(114g，0.68mol)和I2(138.2g)的混合物中。在85℃下将反应混合物搅拌18小时，然后冷却并且倾倒在冰上。将产生的混合物在EtOAc和饱和NaHSO3水溶液之间分配。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到108g 3-碘-5-硝基-苯甲酸，为淡黄色固体，MS(M+H)＝294。
步骤2：2’-甲氧基-5-硝基-联苯-3-甲酸
将3-碘-5-硝基-苯甲酸(10.0g，34mmol)溶于17.5mL温EtOH中。加入甲苯(17.5mL)，随后加入2-甲氧基-苯基-硼酸(5.7g)、四(三苯膦)钯(1.26g)和Cs2CO3水溶液(12.23g，在12.5mL H2O中)。在氩气氛、130℃下将反应混合物搅拌18小时，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，并且将残留物在1N HCl水溶液和EtOAc之间分配。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将产生的固体残留物加入至二氯甲烷(50mL)和己烷(10mL)的混合物中并且搅拌2小时。将混合物过滤，并且将产生的白色固体用冷的二氯甲烷/己烷(5∶1)洗涤并且干燥，得到8.62g的2’-甲氧基-5-硝基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝274。
步骤3：2’-甲氧基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯
将2’-甲氧基-5-硝基-联苯-3-甲酸(8.62g，31.5mmol)加入至MeOH(89mL)和浓HCl水溶液(4.9mL)的混合物中。在80℃下将反应混合物搅拌24小时，然后在室温下搅拌18小时。对反应混合物过滤，并且将产生的固体用MeOH洗涤并且干燥，得到8.2g的2’-甲氧基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝288。
步骤4：5-氨基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸甲酯
将EtOAc(300mL)中的2’-甲氧基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(8.2g，28.5mmol)和SnCl2二水合物(35g)加热至回流并且搅拌18小时，然后冷却并且在室温下搅拌48小时。加入饱和NaHCO3水溶液直至混合物的水性部分达到pH 10。将有机层分离，并且将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到7.2g的5-氨基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝258。
步骤5：2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸甲酯
在5-氨基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸甲酯(7.2g，28mmol)在三甲氧基甲烷(22.8mL)中的混悬液中加入NaN3(5.7g)，随后加入HOAc(285mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在100℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌18小时。将产生的混合物在水和二氯甲烷之间分配，并且将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到8.6g的2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝311。
步骤6：2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸
将2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸甲酯(8.6g，27.7mmol)、3N的NaOH水溶液(28.5mL)和MeOH(28.5mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤并且将收集的固体在1N的HCl水溶液和二氯甲烷之间分配。在二氯甲烷层中形成白色沉淀并且通过过滤收集，用水和二氯甲烷洗涤，并且干燥，得到4.2g(46％)的2’甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MP＝214.0-215.3℃，MS(M+H)＝297。
用4-甲氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备4’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝297。
用4-氯-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备4’-氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝301。
用4-甲基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备4’-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝281。
用2-甲基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝281。
用2-氯-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝301。
用2-氟-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝285。
用2-乙氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-乙氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝311。
用2-乙酰基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-乙酰基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝309。
用2，4-二甲氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，4’-二甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝327。
用2，5-二甲氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，5’-二甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝327。
用5-氟-2-甲氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备5’-氟-2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝315。
用5-氯-2-甲氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备5’-氯-2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝331。
用2，5-二氯-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，5’-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝335。
用2，3-二氯-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，3’-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝335。
用2-羟基甲基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-羟基甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝297。
用2-甲硫烷基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-甲硫烷基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝313。
用2，3-二氟-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，3’-二氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝303。
用2，4-二氯-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，4’-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝335。
用2-乙基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-乙基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝295。
用2-氰基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’-氰基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝292。
用2，3-二甲氧基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备2’，3’-二甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝327。
用4-甲氧基-2-甲基-苯基-硼酸代替2-甲氧基-苯基-硼酸，类似制备4’-甲氧基-2’-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝311。
制备2
3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸
按照流程图D中所示的过程进行该制备中描述的合成方法。
Figure GPA00001084368000441
步骤1：3-氨基-5-硼羟基(boronyl)-苯甲酸甲酯
将3-硼羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯(11.6g，51.1mmol)和10％Pd/C(1.05g)加入至在1升Parr容器中的110mL EtOH中。在42psi(2.9巴)下将反应混合物振摇20分钟。用氮气吹扫反应混合物并且通过Na2SO4和硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到9.89g的3-氨基-5-硼羟基-苯甲酸甲酯。
步骤2：3-氨基-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-氨基-5-硼羟基-苯甲酸甲酯(7.6g，34mmol)、2-溴-3-甲氧基-吡啶(5.8g，30.9mmol)、四(三苯膦)钯(3.6g，3.1mmol)和Cs2CO3(25.3g，77.5mmol)加入至EtOH(30mL)和水(60mL)的混合物中。将反应混合物真空吹扫，然后在90℃下搅拌44小时。将反应混合物冷却并且在水和ETOAc之间分配。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物转移至硅藻土上，然后将其置于200g硅胶柱上并且用EtOAc/己烷(5％-100％)洗脱，得到530mg的3-氨基-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝259。
步骤3：3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯
将3-氨基-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(530mg，1.96mmol)在三甲氧基甲烷(1.5mL)中的混悬液在氮气下搅拌5分钟。缓慢加入NaN3(390mg，5.9mmol)，随后缓慢加入HOAc(10mL)。将反应化合物在室温下搅拌72小时，然后减压浓缩。将残留物在水和EtOAc之间分配。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化，通过80g硅胶，应用EtOAc/己烷(20％-100％)，得到170mg的3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝312。
步骤4：3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸
将3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(170mg，0.52mmol)加入至THF(20mL)和MeOH(5mL)的混合物中，并且在氮气氛下冷却至冰浴温度。加入LiOH·H2O(8.8g，2.1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并且将10.0g水冰和10mL的10％HOAc水溶液加入至残留物中。将产生的混合物过滤，并且将滤出物(filtrate)用10％HOAc水溶液洗涤。将收集的固体在真空、60℃下干燥3小时，得到140mg的3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，MS(M+H)＝298。
在步骤2中用2-溴-5-三氟甲基-吡啶代替2-溴-3-甲氧基-吡啶，类似制备3-四唑-1-基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝336。
在步骤2中用2-溴-5-甲磺酰基-吡啶代替2-溴-3-甲氧基-吡啶，类似制备3-四唑-1-基-5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝316。
在步骤2中用2-甲氧基-5-溴-嘧啶代替2-溴-3-甲氧基-吡啶，类似制备3-四唑-1-基-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝269。
在步骤2中用3-溴-1-乙基-吡咯代替2-溴-3-甲氧基-吡啶，类似制备3-四唑-1-基-5-(1-乙基-吡咯-3-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝254。
在步骤2中用噻吩-2-甲酸叔丁酯代替2-溴-3-甲氧基-吡啶，类似制备5-(3-羧基-5-四唑-1-基-苯基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯，MS(M+H)＝373。
实施例1
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照流程图E中所示的过程进行该实施例中描述的合成方法。
Figure GPA00001084368000461
将2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(0.9g，3mmol)、2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺(0.5mL)、EDCI(0.6g)和HOBt(0.4g)加入至二氯甲烷(9mL)中，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在1N HCl水溶液和EtOAc之间分配，并且将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱法(3-20％，5％NH4OH，在MeOH/二氯甲烷中)纯化，得到1.5g的2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，为白色固体，MS(M+H)＝430。
用2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝430。
用苯基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸苯乙基-酰胺，MS(M+H)＝400。
用2-(4-氯-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝434。
用2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝468。
用2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝509。
用2-(2-氟-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝418。
用2-(3，4-二氟-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝436。
用2-对甲苯基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-对甲苯基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝414。
用2-邻甲苯基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝414。
用2-间甲苯基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-间甲苯基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝414。
用2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝444。
用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝480。
用2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基]-酰胺，MP＝192.8-194.1℃。
用3-(3，3-二甲氧基-苯基)-丙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺，MS(M+H)＝474。
用3，4-二甲氧基-苄基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸3，4二甲氧基-苄基酰胺，MS(M+H)＝446。
用2-吡啶-2-基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝401。
用2-吡啶-3-基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝401。
用2-吡啶-4-基-乙基胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺，类似制备2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-吡啶-4-基-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝401。
用制备1中的其它羧酸化合物代替2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，应用以上方法制备其它化合物，如表1所示。
实施例2
N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺
按照流程图F中所示的过程进行该实施例中描述的合成方法。
Figure GPA00001084368000481
将3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸(140mg)溶于干燥的NMP(15mL)中并且加入CDI(80mg，0.49mmol)。将反应混合物搅拌40分钟，然后加入2-(4-氟苯基)-乙基胺(0.16mL，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后倾倒入30mL水中。将产生的混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化，应用EtOAc/己烷(30％-100％)，得到15mg的N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝419。
用C-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺代替2-(4-氟苯基)-乙基胺，类似制备3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-N-[7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MP＝135.0-136.0℃。
用3-四唑-1-基-5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸代替3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，类似制备N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝467。
用3-四唑-1-基-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯甲酸代替3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，类似制备N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝420。
用3-四唑-1-基-5-(1-乙基-吡咯-3-基)-苯甲酸代替3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，类似制备3-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝405。
用5-(3-羧基-5-四唑-1-基-苯基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯代替3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，类似制备5-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-四唑-1-基-苯基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯，MS(M+H)＝494。
实施例3
制剂
如下表所示配制通过多种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将成分混合并且分散到胶囊中，每个胶囊包含约100mg；一个胶囊约是总的日剂量。
口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将成分合并并且应用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并且用适合的压片机形成片剂(包含约20mg活性化合物)。
口服施用的组成
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100mL
将成分混合形成用于口服施用的混悬剂。
非肠道制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以形成等渗
  注射用水   100mL
将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌的同时加入足量的氯化钠以使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补至重量，通过0.2微米膜滤器过滤并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将成分一起熔融并且在蒸气浴上混合，并且倾倒入包含2.5g总重量的模具中。
局部制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  凡士林   10
  尼泊金甲酯   0.15
  尼泊金丙酯   0.05
  BHA(丁羟茴醚)   0.01
  水   适量至100
将除了水之外的所有成分合并，并且在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下、在约60℃下加入足量的水以使成分乳化，然后加入足量水至约100g。
鼻喷雾制剂
将包含约0.025-0.5％活性化合物的几种水混悬剂制备成鼻喷雾制剂。这些制剂任选包含非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以加入盐酸调节pH。可以通过典型地每次启动递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵递送鼻喷雾制剂。典型的给药方案是每4-12小时2-4个喷雾。
实施例4
烟碱性α7调节分析
细胞培养
细胞培养生长培养基：将F10培养基(Invitrogen)、2.5％胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology)；15％热灭活供体马血清(Invitrogen)、250μg/mL潮霉素B(Invitrogen)和100nM Methyllicaconite(MLA，Sigma)通过50倍稀释以5μM在H2O中制备的贮备液加入至每份新的培养基中。
在37℃下、在包含4％CO2的加湿气氛中，在细胞培养生长培养基(上述)中培养稳定表达人烟碱性α7 WT受体(RPA克隆#34.7)的GH4C1细胞(由大鼠垂体衍生的细胞系)。新鲜的细胞贮存培养基以0.1-0.2×106个细胞/mL开始，每个T225烧瓶50mL培养基，并且在用于FLIPR分析之前使其生长2或3天。开始贮存烧瓶后2天收集的细胞典型地得到～25×106/T225烧瓶，并且开始贮存烧瓶后3天典型地得到～40×106/T225烧瓶。
在分析的前一天，将细胞放入用100nM新鲜的MLA补充的新鲜的细胞培养生长培养基中。为了完成培养基改变，将培养的悬浮细胞移走，并且将45mL新鲜的细胞培养生长培养基(包含100nM新鲜的MLA)立即加入至贮存烧瓶中，因为大量的细胞仍附着于表面。然后通过离心收集悬浮液中的细胞，将其重新悬浮于5mL新鲜的细胞培养生长培养基中并且放回原培养烧瓶中。
缓冲液
在分析中应用的缓冲液是HBSS FLIPR缓冲液(Invitrogen)、2mMCaCl2(Sigma)、10mM HEPES(Invitrogen)、2.5mM Probenecid(Sigma)和0.1％BSA(Sigma)。
FLIPR分析
α7 nAChR分析是设计用于确定试验化合物的作用是直接激活烟碱性受体通道和/或通过天然的激动剂乙酰胆碱(ACh，Sigma)调节激活的基于细胞的功能性读出装置。
在分析的当天，应用1×-浓Versene(Gibco，产品编号15040)使贴壁细胞浮起，与悬浮液中的细胞合并，并且通过离心(5分钟，162×g)收集。将细胞沉淀物以0.5×106/mL重新悬浮于FLIPR缓冲液中，并且将细胞以0.5×105个细胞/孔分散到聚-d-赖氨酸包被的96-孔黑/透明板(BectonDickinson)的样品孔中。然后，用FLIPR缓冲液中的FLUO-3AM染料(TefLabs，以2.5mM在含有10％普卢兰尼克酸(Pluronic acid)的无水DMSO中制备的贮备液)以1μM的最终分析浓度(FAC)补充样品孔。通过将板在37℃下、在含有4％CO2的加湿气氛中培养1小时出现了细胞的染料染色。为了除去细胞外染料，应用Biotek EL405洗板机洗涤FLIPR板，每个样品孔留下残留体积0.1mL FLIPR缓冲液。
通过测量细胞溶质的[Ca2+]升高进行试验化合物对α7烟碱性受体通道的激活作用的分析，所述的细胞溶质的[Ca2+]升高是应用两个附加试验设计和FLIPRTM(Molecular Devices)由增加的FLUO-3荧光所报道的。记录30秒基线后，在线加入试验化合物(下面的稀释方案)并且记录另外的5分钟的细胞响应。在第二次加入ACh(30μM，FAC)后，读另外的4分钟的板。
试验化合物制备
在每个96孔分析板上平行测定试验化合物的多个浓度。为了达到用于试验化合物的最高FAC的100μM(1.00E-4M)，将24μL的10mM试验化合物贮备液(100％DMSO)直接加入至576μL的FLIPR缓冲液中(即最高[试验化合物]＝0.4mM＝4-倍FAC)。用0.4mM试验化合物样品开始，然后将试验化合物在FLIPR缓冲液中系列稀释(应用Biomek 2000)，得到以下的试验化合物FAC：载体，1.00E-4M、3.16E-5、1.00E-5M、3.16E-6、1.00E-6M、3.16E-7、1.00E-7M。暴露于试验化合物100μM的最高FAC的样品孔中DMSO的最大FAC＝1％。通过加入载体、随后加入ACh制备阴性对照。通过加入1μM PNU-120596，随后加入ACh制备阳性对照。
化合物活性
应用ACTIVITYBASETM数据分析软件确定对α7 nAChR的IC50/EC50、固有激动剂活性和正向变构调节值。对于剂量响应数据，曲线的拟合中点(拐点)或者曲线穿过阈活性值的点(典型地是对照的50％)可以用于确定IC50/EC50。
应用以上分析，确定本发明化合物是α7 nAChR的正向变构调节剂。例如，化合物2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺显示EC50为0.0421，并且正向变构调节为467.65。
进一步的生物学数据如以下表I所示：
  #   EC50   调节   #   EC50   调节
  1   6.57   367.39   24   9.92   229.1
  2   8.47   521.59   32   8.41   328.4
  3   3.06   403.07   37   3.52   386.7
  4   0.0421   467.65   38   3.17   270.5
  5   4.66   363.46   41   0.91   469
  8   3.57   397.12   42   1.6   250
  9   4.27   251.6   43   2.31   229
  10   8.89   574.08   44   1.19   335
  11   9.29   495.06   45   0.606   220
  12   10.5   623.81   46   0.78   196
  13   6.25   440.36   47   9.39
  14   8.26   459.03   48   4.24   170
  16   10.2   213.13   49   0.34   347
  22   9.54   249.6
“调节”指的是正向变构调节。
尽管已经参照其特别实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解的是，在没有偏离本发明的真正精神和范围的情况下，可以进行多种改变和可以代替等同物。另外，可以进行多种修饰以使具体的情况、材料、物质组成、方法、方法的一个或多个步骤适应本发明的主题精神和范围。所有此类修饰旨在在附加权利要求的范围内。

Claims (14)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FSB00000917948800011
其中：
n是1至3；
Ar1和Ar2各自独立地是苯基或包含5至12个环原子、具有至少一个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、其余的环原子是C的芳族环的单环、二环或三环杂芳基；其各自独立地任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、氨基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6亚烷基二氧基，其中所述的氨基磺酰基是式-SO2-氨基基团，所述的氨基是式-NRR’基团，其中R和R’各自独立地是氢或C1-6烷基，并且所述的C1-6烷基硫烷基是式-S-C1-6烷基基团；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢，或者R2可以与Ar2形成C1-6亚烷基桥；
条件是当Ar1是4-甲基-苯基、5-甲基-吡啶基或5-氯-吡啶基时，n是2或3；和
条件是当n是2，R1和R2是氢并且Ar1是苯基或2-甲氧基-苯基时，Ar2不是4-甲氧基-苯基或3，4-二甲氧基-苯基。
2.权利要求1的化合物，其中
Ar1和Ar2各自独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其独立地任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6亚烷基二氧基；其中所述的氨基磺酰基是式-SO2-氨基基团，所述的氨基是式-NRR’基团，其中R和R’各自独立地是氢或C1-6烷基，并且所述的C1-6烷基硫烷基是式-S-C1-6烷基基团。
3.权利要求1的化合物，其中Ar1是
苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：C1-6烷基-羰基、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基-硫烷基或C1-6烷基-磺酰基，或者
吡啶基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺酰基或卤代-C1-6烷基，或者
嘧啶基，其任选被C1-6烷氧基取代，或者
吡咯基，其任选被C1-6烷基取代，或者
噻吩基，其任选被C1-6烷氧基羰基取代；
其中所述的C1-6烷基硫烷基是式-S-C1-6烷基基团。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1是
2-甲氧基-苯基，其在3-、4-、5-或6-位被氟、氯、甲基或甲氧基任选取代一次，或者是
吡啶-2-基或吡啶-3-基，其任选被甲氧基或三氟甲基取代。
5.权利要求1的化合物，其中Ar2是
苯基，其任选被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基磺酰基、C1-6亚烷基二氧基和卤素，或者
吡啶基；
其中所述的氨基磺酰基是式-SO2-氨基基团，并且所述的氨基是式-NRR’基团，其中R和R’各自独立地是氢或C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中n是2。
7.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
8.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
9.化合物，其中所述的化合物选自：
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸苯乙基-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-对甲苯基-乙基)-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-间甲苯基-乙基)-酰胺；
4’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4’-氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4’-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺；
2’-氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-乙氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-乙酰基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’，4’-二甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’，5’-二甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
5’-氟-2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
5’-氯-2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’，5’-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-羟基甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’，3’-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲硫基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’，3’-二氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’，4’-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-羟基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
5’-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-硝基-3’-四唑-1-基-联苯-4-甲酸乙酯；
2’-乙基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺；
2’-氰基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺；
2’，3’-二甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4’-甲氧基-2’-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺；
4’-甲硫基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基）-乙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸3，4-二甲氧基-苄基酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基）-酰胺；
N-[2-(2-氟-苯基）-乙基]-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-3-四唑-1-基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺；
2’-甲氧基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基）-酰胺；
3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺；
3-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-四唑-1-基-苯甲酰胺；和
5-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-四唑-1-基-苯基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
10.制备权利要求1的化合物的方法，其中
将式(1)化合物
与式(2)的胺反应
Figure FSB00000917948800062
得到式I化合物，其中Ar1、Ar2、R1、R2和n如权利要求1所定义。
11.药物组合物，该药物组合物包含至少一种权利要求1至9中任一项的化合物。
12.权利要求1至9中任一项的化合物在制备用于治疗与α7nAChR受体相关的疾病的药物中的用途。
13.权利要求1至9中任一项的化合物在制备用作认知增强剂的药物中的用途。
14.权利要求1至9中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
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