CN101331120A - 作为阿片样物质受体调节剂的酚醚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新化合物，它们是阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂。此类化合物可用于治疗哺乳动物、尤其是人的肥胖症和相关疾病和/或病症。还公开了制备和使用此类化合物的方法。

Description

作为阿片样物质受体调节剂的酚醚化合物
发明领域
本发明涉及用作一种或多种阿片样物质受体拮抗剂或反向激动剂的新的杂环化合物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法和它们的治疗用途。
发明背景
肥胖症是在世界许多国家人群中达到流行比例的医学病症。它是与其它干扰生命和生活方式的疾病或病症有关的病症。据认为，肥胖症是糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等其它疾病和/或病症的严重风险因素。还已知，因肥胖所致体重增加可对关节例如膝关节造成负担，导致关节炎、疼痛和强直。
因为暴食和肥胖症成为这种问题，所以许多人热衷于减肥和/或保持健康体重。
已证实，阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂可减轻肥胖大鼠体重。抑制与阿片样物质受体结合的能力提示，它们可用于治疗与肥胖症无关的多种其它疾病或病症，这些疾病或病症包括药物和/或物质成瘾、抑郁症、阿片制剂过量、过敏性肠综合征、败血症性休克、恶心、呕吐和中风。因此，目前需要新的治疗肥胖症、与肥胖症有关的疾病和/或病症和上述与肥胖症无关的疾病和/或病症的阿片样物质拮抗剂。
发明概述
本发明提供式1化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物，该化合物包括：
Figure A20068004707900061
式1
其中
R1选自氢、C1-12烷基、C3-10环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C2-12氟烷基、C3-10烷氧基和杂烷基；
R2选自C3-12烷基、C3-10环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C3-12氟烷基、C3-10烷氧基和杂烷基；
R1和R2可任选连接形成环；
A连接在相对于二芳基醚连接基(所述二芳基醚连接基如式1中“-O-”所示)的间位或对位，且选自C1-3亚烷基和C2-3烷氧基；
R3和R4各自独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-OC1-3烷基、-C1-3氟烷基和-C1-3烷基；
X、Y和Z各自独立选自-N、-NH、-CH、-O、-S、-NR5和-CR6，其中R5和R6各自独立地为C1-6烷基或氟烷基。
在一个优选的实施方案中，与氮连接的(R1和R2的)碳原子不是芳族或羰基。
在一个实施方案中，A为亚甲基，连接在相对于二芳基醚连接基的对位；R1为氢；R2选自芳基乙基、芳基甲基、C4-10烷基、环烯基、环烷基、杂环基甲基和杂环基乙基；R3和R4各自独立选自-H和-F；X或Z为-NH，另一个为-CH或-N；Y为-CH或-N。
提供药物组合物，该组合物包含(i)式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物，和(ii)至少一种载体(又称为赋形剂或稀释剂)，优选药学上可接受的载体。
另外，还提供治疗(包括预防)方法，该方法包括给予哺乳动物、尤其是人一种药物组合物，该组合物包含(i)式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物，和(ii)至少一种载体(又称为赋形剂或稀释剂)。还提供治疗(包括预防)方法，该方法包括给予哺乳动物、尤其是人一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物。
本发明的一个方面包括用作活性治疗物质的本发明化合物(或其盐、溶剂合物或功能衍生物)。
本发明的另一个方面包括式1化合物(或其盐、溶剂合物或功能衍生物)，用于治疗(包括预防)肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症(重性和/或双相性)、焦虑症、药物成瘾和/或物质成瘾。在这些病症/疾病中，肥胖症是用于治疗的优选病症。
本发明的又一个方面包括式1化合物(或其盐、溶剂合物或功能衍生物)在制备用于治疗(包括预防)肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症(重性和/或双相性)、焦虑症、药物成瘾和/或物质成瘾的药物中的用途。在这些病症/疾病中，肥胖症是用于治疗的优选病症。
发明详述
下面的术语按其公认的含义使用。以下定义旨在清楚地表述所定义的术语，但并不是对其的限制。
本文使用的“本发明化合物”或“式1化合物”是指式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物(例如前药)。
本文使用的术语“烷基”是指可任选取代的直链或支链烃，优选具有1-12个碳原子，本发明包括多重取代。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、异戊基、正戊基等及其取代形式。
在本说明书全文中，优选的原子例如碳原子的数目用例如短语“Cx-y烷基”表示，Cx-y烷基是指含有规定的碳原子数的本文中定义的烷基。类似的术语也适用于其它优选的术语和范围。
本文使用的术语“烯基”是指可任选取代的含有一个或多个双键的直链或支链脂族烃，本发明包括多重取代。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等及其取代形式。
本文使用的术语“炔基”是指可任选取代的含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃，本发明包括多重取代。实例包括但不限于乙炔基等及其取代形式。
本文使用的术语“亚烷基”是指直链或支链二价烃基，优选具有1-10个碳原子。本文中定义的亚烷基可任选被取代，本发明包括多重取代。本文使用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等及其取代形式。
本文使用的术语“亚烯基”是指可任选取代的含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，优选具有1-10个碳原子，本发明包括多重取代。实例包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基、2-亚丙烯基等及其取代形式。
本文使用的术语“亚炔基”是指可任选取代的含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，优选具有1-10个碳原子，本发明包括多重取代。实例包括但不限于亚乙炔基等及其取代形式。
本文使用的术语“环烷基”是指任选取代的非芳族烃环，它任选包含通过其可与环烷基连接的亚烷基连接基，本发明包括多重取代。示例性“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等及其取代形式。本文使用的术语“环烷基”包括任选取代的与芳环系统稠合的饱和多环烃，即具有小于最大非累积双键数目的多环烃，例如其中饱和烃环(例如环戊基环)与芳环(本文中的“芳基”例如苯环)稠合形成例如1，2-二氢化茚基等基团。
本文使用的术语“环烯基”是指任选取代的含有一个或多个碳-碳双键的非芳族烃环，它任选包含通过其可与环烯基连接的亚烷基连接基，本发明包括多重取代。示例性“环烯基”包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等及其取代形式。
本文使用的术语“亚环烷基”是指任选取代的二价非芳烃环，本发明包括多重取代。示例性“环亚烷基”包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基等及其取代形式。
本文使用的术语“亚环烯基”是指任选取代的含有一个或多个碳-碳双键的二价非芳族烃环，本发明包括多重取代。示例性“亚环烯基”包括但不限于亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基等及其取代形式。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指任选取代的单环或多环系统，所述环系统任选含有一个或多个不饱和度并且还含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选所述环为3-12元环且完全饱和或具有一个或多个不饱和度。多重取代包括在本发明定义内。此类环可任选与另外一个或多个“杂环”或环烷基环稠合。“杂环”基的实例包括但不限于四氢呋喃基、吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻喃基和四氢噻吩基。
本文使用的术语杂环基烷基是指本文中定义的杂环与本文中定义的烷基相结合。
本文使用的术语芳基烷基是指本文中定义的芳基与本文中定义的烷基相结合。
本文使用的术语杂烷基是指本文中定义的烷基中烷基的一个或多个原子是杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。
本文使用的术语“芳基”是指任选取代的苯环或任选取代的稠合的苯环系统例如蒽、菲或萘环系统。多重取代包括在本发明定义内。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基等及其取代形式。
本文使用的术语“杂芳基”是指任选取代的5-7元单环芳环或任选取代的含有两个此类芳环的稠合双环芳环系统。这些杂芳环含有一个或多个杂原子例如氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代形式。多重取代包括在本发明定义内。本文使用的“杂芳基”的实例包括但应不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基(benzimidizolyl)、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基等及其取代形式。
本文使用的术语“杂芳基烷基”是指本文中定义的杂芳基与本文中定义的烷基相结合。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。如果存在卤素的话，优选各卤素分别为氟或氯。
本文使用的术语“氟烷基”是指本文中定义的烷基被至少一个氟原子取代。可用于本发明的支链或直链“氟烷基”的实例包括但不限于被一个或多个氟独立取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“氟烷基”应理解为包括此类取代基如全氟代烷基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指-ORa，其中Ra为如上定义的烷基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指诸如以下的基团：
Figure A20068004707900101
其中Ra代表本文中定义的烷基。
本文使用的术语“芳氧基羰基”是指诸如以下的基团：
Figure A20068004707900102
其中Ay代表本文中定义的芳基。
本文使用的术语“杂芳氧基羰基”是指诸如以下的基团：
Figure A20068004707900103
其中Het代表文中定义的杂芳基。
本文使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文使用的术语“氰基”是指-CN。
本文使用的术语“叠氮基”是指-N3。
本文使用的术语“酰基”是指RbC(O)-，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各基团定义同本文。
本文使用的术语“氧代”是指＝O。
与杂环(基)、杂芳基、杂芳族、芳基和芳族基团有关的术语“元”是指形成环的总原子即碳和杂原子(例如N、O和S)之和。因此，6元杂环的实例为哌啶；6元杂芳基的实例为吡啶；6元芳环的实例为苯。
本文使用的术语“任选”是指随后描述的事件(一个或多个)可能发生也可能不发生，包括事件(一个或多个)发生和不发生这两种情况。
另外，在本说明书全文中使用的短语“任选取代的”或其变化形式是指任选的取代，包括被一个或多个取代基多重取代。该短语不应理解为本文中所述和所示双重取代。任选的取代基示例包括酰基；烷基；烯基；炔基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基羰基；氰基；卤素；卤代烷基；羟基；硝基；可进一步被下列基团取代的芳基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的杂芳基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的芳基磺酰基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的杂芳基磺酰基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的芳氧基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的杂芳氧基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的芳氧基羰基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；可进一步被下列基团取代的杂芳氧基羰基：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；或-N(R*)2；当每次出现时，R*独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，当每次出现时，此类芳基或杂芳基可被一个或多个酰基、烷氧基、烷基、烯基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基取代，或两个R*可连接形成环，该环任选具有另外的杂原子(例如N、O、S等)，任选具有一个或多个不饱和度和任选进一步被酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基取代。
式1化合物可按一种以上形式结晶，这种特性称为多晶现象，此类多晶型在式1范围内。作为对温度、压力或它们两者的反应，通常可产生多晶现象。改变结晶方法也可导致多晶现象。可通过本领域中已知的各种物理特性例如X射线衍射图、溶解度和熔点区分开多晶型。
某些式1化合物可存在立体异构体(例如它们可含有一个或多个不对称碳原子或可出现顺-反异构)。各个立体异构体(对映体和非对映体)和这些的混合物包括在本发明范围内。本发明还包括由式1表示的化合物的各个异构体及其其中一个或多个手性中心转化的异构体的混合物。可将某些式1化合物制成区域异构体。本发明包括区域异构体混合物和各个化合物。同样应理解，式1化合物可存在互变异构形式而非结构式中所示形式，这些也包括在本发明范围内。应理解，本发明包括上文中定义的具体基团的所有组合和再组合。本发明范围包括立体异构体的混合物及纯化对映体或对映体/非对映体富集混合物。由式1表示的化合物的各个异构体及其任何完全或部分均衡的混合物也包括在本发明范围内。本发明还包括由所述结构式表示的化合物的各个异构体及其其中一个或多个手性中心转化的异构体的混合物。
通常但非绝对，本发明化合物的盐是药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”范围内的盐是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。一般而言，由药学上可接受的无机酸和有机酸或碱形成盐和季铵盐。合适酸式盐的更具体实例包括马来酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、fumic acid、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic acid)、甲酸、乳酸、aleic acid、酒石酸、柠檬酸、双羟萘酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘(naphthaliene)-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、teroic acid、鞣酸等的盐。
其它代表性盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二酸四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、扑姆酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、三甲铵和戊酸盐。
其它非药学上可接受的盐可用于制备本发明化合物，这些应视为构成本发明的又一方面。这些盐例如草酸盐虽然本身不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的盐中可作为中间体使用的盐。
合适碱性盐的更具体实例包括钠盐、锂盐、钾盐、镁盐、铝盐、钙盐、锌盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、氯化物、二乙醇胺盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐和普鲁卡因盐。
本文使用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，式1化合物或其盐或生理功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量络合物。按照本发明，此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。合适溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水。
本文使用的术语“生理功能衍生物”是指给予哺乳动物后可提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物的本发明化合物的任何药学上可接受衍生物。本领域技术人员无需过多的实验就很清楚此类衍生物，例如酯和酰胺。可参考Burger′s Medicinal Chemistry And DrugDiscovery，第5版第1卷：Principles and Practice中的内容，有关生理功能衍生物内容通过引用结合到本文中。
式1化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物的制备方法在本领域中为常规技术。参见例如Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice。
本文使用的术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师所确定的每种药物或药用物质引起组织、系统、动物或人的生物反应或药物反应的量。术语“治疗有效量”是指相对于未接受这种量的患者，导致疾病或病症的治疗、治愈、预防或减轻情况得到改善，或者副作用降低，或者疾病或病症的发展速度减慢的任何量。该术语在其范围内还包括增强正常生理功能的有效量。当用于治疗时，治疗有效量的式1化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物可按化学原料形式给予。另外，也可通过药物组合物给予活性成分。
本文使用的术语“治疗”包括预防，是指在曾经患有或诊断患有所述疾病的患者中缓解所述疾病、消除或减少所述疾病的一种或多种症状、延缓或消除所述疾病的发展、防止或延迟所述疾病的复发。
因此，本发明还提供药物组合物(本文中又称为“药物制剂”)，包含有效量的式1化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载体和/或稀释剂)。式1化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物同本文中所述。按照与制剂中其它成分相配伍且对药物组合物的接受者无害的原则，载体(一种或多种)、稀释剂(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)必须是可接受的。
按照本发明的另一方面，还提供制备药物制剂的方法，该方法包括将式1化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素。例如，接受者的种族、年龄和体重；需要治疗的具体疾病及其严重程度；制剂的性质和给药的途径全都是要考虑的因素。治疗有效量最终应取决于主治医师或兽医的判断。无论如何，治疗人患者的式1化合物的有效量通常应为0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天。更通常，有效量应为1-10mg/kg体重/天。因此，对于70kg成年哺乳动物，每日实际用量通常为70-700mg。可每日按单个剂量或每日按多个(例如2、3、4、5个或更多个)分剂量给予该量以使总日剂量相同。可按式1化合物本身为有效量的比例，确定其盐、溶剂合物或生理功能衍生物的有效量。类似的剂量应适合治疗本文中所述其它疾病。
可通过含有预定量的活性成分/单位剂量的单位剂量形式提供药物制剂。作为非限制性实例，这种单位可含有例如0.5mg-1g式1化合物，该单位取决于所治疗的疾病、给药途径、患者的年龄、体重和一般健康状况。优选的单位剂量制剂是含有上文中记载的活性成分的日剂量或分剂量或其适当部分的制剂。可通过制药领域中任何熟知的方法制备此类药物制剂。
可适合通过任何合适的途径例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给予药物制剂。可通过制药领域中任何已知方法例如通过使活性成分与载体(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)结合，制备此类制剂。在本发明中，优选口服途径。
可通过分离的单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液剂或混悬剂，各自含有水或非水液体；可食用泡状物或起泡剂(whips)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给予适合口服给药的药物制剂。例如，对于口服给药的片剂或胶囊剂形式，可以将活性药物组分与口服无毒药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等惰性载体混合。通常，通过将化合物粉碎为合适的微小尺寸，与适当的药物载体例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合，制备散剂。也可加入矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
可通过制备粉末、液体或混悬型混合物，将其装入用明胶或某些其它的壳物质制成的胶囊内，来制备胶囊剂。可将助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇基加入混合物，然后包胶囊。也可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在消化胶囊时改善药物的利用度。另外，当需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物。合适的粘合剂的实例包括淀粉；明胶；天然糖例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。可用于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
片剂如下制成：例如通过制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片。可通过使适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶液阻滞剂，例如石蜡；重吸收促进剂，例如季铵盐；和/或吸收剂，例如皂土、高岭土或磷酸氢钙。可用粘合剂例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶水或纤维素类或聚合物类物质，将粉末混合物进行湿法制粒，挤压过筛。作为备选制粒方法，可使粉末混合物流入压片机，得到不完全成形的预压片，再粉碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，将颗粒润滑，防止与制片冲模粘连。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可使本发明化合物与自由流动的惰性载体混合，直接压制成片剂而不经过制粒或预压片步骤。可提供由虫胶密封衣、糖衣或聚合物衣和蜡抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可将染料加入这些涂层中，以区分不同单位剂量。
可按剂量单位形式制备口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以使给出量含有预定量的化合物。例如可通过将化合物溶于适当矫味的水溶液制备糖浆剂，而通过使用无毒醇类溶媒制备酏剂。通常可通过将化合物溶于无毒溶媒制备混悬液。也可加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂，香精添加剂例如薄荷油，或天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂等。
在适当的情况下，可将口服给药的剂量单位制剂微囊化。也可例如通过用聚合物、蜡等微粒物质包衣或包埋，制备延长或持续释放的制剂。
还可使化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。另外，还可使化合物与一类可用于实现药物控释的生物可降解聚合物偶合，此类聚合物是例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
可通过分离贴剂给予适合透皮给药的药物制剂，该贴剂将与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。例如，可通过PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中一般性阐述的离子透入法由贴剂递送活性成分，有关此类递药系统通过引用结合到本文中。
可按软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油形式，配制适合局部给药的药物制剂。
对于治疗眼或其它外组织例如口腔和皮肤，可应用局部软膏剂或霜剂等制剂。当配制在软膏剂中时，可一起使用活性成分和石蜡或水混溶性软膏基质。或者，可将活性成分和水包油霜剂基质或油包水基质配制在霜剂中。
适合局部给予眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体、尤其是水性溶剂中。
适合局部给予口腔的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口水。
适合给予鼻的药物制剂(其中载体是固体)包括粒度为例如20-500微米的粗粉。按鼻吸方式即使鼻贴近容器通过鼻腔快速吸入容器中的粉末，给予粉剂。用于鼻腔喷雾剂或滴鼻剂的合适制剂(其中载体是液体)包括活性成分的水或油溶液。
适合通过吸入给药的药物制剂包括微小粒子粉尘或薄雾，它们可通过各种类型的计量压力气雾剂、喷雾器或吹入器方式产生。
可以栓剂或灌肠剂形式给予适合直肠给药的药物制剂。
可以子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂形式给予适合阴道给药的药物制剂。
适合胃肠外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射液，该注射液可含有抗氧剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与接受者的血液等渗的溶质；可含有悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液。可用单位剂量或多个剂量容器例如密封安瓿和小瓶提供制剂，该制剂可在冷冻(冻干)条件下保存，临用前，仅需加入无菌液体载体例如注射用水。可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备一次性注射用溶液剂和混悬剂。
除上述成分外，根据目的制剂的类型，制剂还可包含本领域中其它常规试剂。例如，适合口服给药的制剂可包含矫味剂或着色剂。
本发明化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物可单独使用或与其它治疗药物联合使用。可一起或分别给予式1化合物(一种或多种)和其它药用活性剂(一种或多种)，当分别给药时，可按任何顺序，同时或序贯给药。要选择式1化合物(一种或多种)和其它药用活性剂(一种或多种)的量和相对给药时限，以便达到需要的联合疗效。可通过按以下形式同时给药，联合给予式1化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物和其它治疗化合物或药物：(1)含有两种化合物的单元药物组合物；或(2)单独的药物组合物，各自含有一种化合物。或者，可按其中先给予一种治疗药物，然后给予第二种或相反的序贯方式，分别给予该联合药物。这种序贯给药的时间间隔可长可短。
本发明化合物可用于治疗多种疾病和病症，因此本发明化合物可与多种其它合适的可用于治疗(包括预防)肥胖症和/或有关疾病、障碍或病症的治疗药物联用。更尤其是，本发明包括治疗(包括预防)肥胖症。与肥胖症有关的其它障碍、病症和/或疾病可包括糖尿病、抑郁症(重性和双相性)、焦虑症、高血压、药物和物质成瘾以及动脉粥样硬化。
本发明的一个方面包括式1化合物(其盐、溶剂合物或生理功能衍生物)和至少一种其它品种的联合药物，所述品种选自至少一种治疗肥胖症、糖尿病、高血压和动脉粥样硬化的物质或药物。尤其是，式1化合物(其盐、溶剂合物或生理功能衍生物)可与至少一种治疗肥胖症的物质联合，所述物质选自人睫状神经营养因子、CB-1拮抗剂或反向激动剂(例如利莫那班)、神经递质重摄取抑制剂(例如西布曲明、安非他酮或安非他酮HCl、雷达法辛(radafaxine))、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)、MC4R激动剂、5-HT2c激动剂、生长激素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、CCK-A受体激动剂、NPY Y1拮抗剂、PYY3 -36和PPAR激活剂。
可通过多种方法包括熟知的标准合成方法制备本发明化合物。以下列出说明性的通用合成方法，然后按工作实施例制备具体的本发明化合物。
在所有下述实施例中，按照合成化学的一般原则，必要时，可使用敏感或活性基团的保护基。按照标准有机合成方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，有关保护基的内容通过引用结合到本文中)，操作保护基。在化合物合成的便利阶段，用本领域技术人员显而易见的方法脱去这些基团。方法和反应条件以及操作它们的顺序的选择应与式(I)化合物的制备相一致。
本领域技术人员会认识到式(I)化合物中是否存在立体异构体。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，且不仅包括外消旋化合物而且包括各个对映体。当需要化合物为单一对映体时，可通过本领域中已知的立体有择合成、拆分终产物或任何便利的中间体，或通过手性色谱方法得到这种对映体。可通过本领域中任何合适的方法，实现终产物、中间体或原料的拆分。参见例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander，Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience，1994)，有关立体化学的内容通过引用结合到本文中。
流程1
Figure A20068004707900201
可按照流程1制备本发明式1化合物，其中X或Z为NH，另一个为N，Y为CH或CR2，A为CH2。
制备方法涉及用适当取代的苯酚亲核性芳族取代卤代二硝基芳族化合物。典型的反应条件涉及在20-100℃下使用碱例如碳酸钾(K2CO3)和溶剂例如二甲基甲酰胺。在标准条件下，将二硝基还原，该条件包括使用催化剂例如披钯碳和氢气，或其它方法例如使用氯化亚锡、铁、硫化钠或多种其它已知方法之一。参见例如Reductions in OrganicChemistry，第2版，Milos Hudlicky，ACS Monograph(1988)。
使得到的双苯胺与适当取代的羧酸缩合。该缩合反应通常涉及在酸的存在下将双苯胺加热，在某些情况下，可能涉及将水共沸除去。通过在标准条件下例如在四氢呋喃中，用10％氢氧化锂(LiOH)水溶液处理，将酯皂化，得到醇。
通过用标准方法例如二氧化锰、斯韦恩(swern)氧化或多种其它已知方法之一例如在Transformations in Organic Chemistry，第2版，Richard C.LaRock(John Wiley and Sons：1999)中论述的那些方法将醛氧化，在标准条件下例如在含乙酸的甲醇中，用需要的胺和氰基硼氢化钠处理，或用适合该转化的多种其它已知方法之一例如在Transformations in Organic Chemistry，第2版，Richard C.LaRock，(John Wiley and Sons，1999)中论述的那些方法进行还原性胺化，得到需要的化合物。
流程2
Figure A20068004707900211
可通过类似于流程2的方法制备化合物，其中X为NH，Y为N，Z为CH，A为CH2。制备方法涉及用适当取代的苯酚亲核性芳族取代卤代芳基硝基化合物。典型的反应条件涉及在20-100℃下使用碱例如K2CO3和溶剂例如二甲基甲酰胺。在标准条件下，将醛基保护为缩醛(参见例如Transformations in Organic Chemistry，第2版，Richard C.LaRock，John Wiley and Sons：1999)，然后在标准条件下，将硝基还原，得到苯胺中间体。在已知条件下，例如用乙酸钠和乙酸酐处理，然后在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或其它适当的溶剂中，在20-100℃下，用亚硝酸异戊酯处理，形成吲唑。建议将该反应或后续反应例如反应顺序的最后一步猝灭，在碱性水溶液条件下，将N-乙酰基解离。或者，可用另外的操作步骤，在标准条件下例如在四氢呋喃中，用10％LiOH水溶液处理而脱去乙酸酯基。在标准条件下，例如用聚合物载体上的对甲基苯磺酸(tosic acid)和丙酮使醛脱保护，然后在在标准条件下例如在含乙酸的甲醇中，用需要的胺和氰基硼氢化钠处理，或用适合该转化的多种其它已知方法(参见例如Transformations in OrganicChemistry，第2版，Richard C.LaRock，(John Wiley and Sons：1999))进行还原性胺化，得到需要的化合物。
测试本发明化合物的方法
材料
LEADSeeker WGATM珠和GTPgS35购自安玛西亚生物公司(Amersham Bioscience)(Piscataway，NJ)。GDP、SaponinTM、DAMGOTM、Met-脑啡肽(Met-Enkephalin)、强啡肽A(Dynorphin A)、NaCl和HEPESTM购自西格玛公司(SIGMA)(St Louis，MO)。MgCl2购自J.T.Baker(Pillipsburg，NJ)。阿片样物质膜、hOPRD、hOPRK和hOPRM由葛兰素史克公司(GlaxoSmithkline)(Harlow，UK)制备。
测定缓冲液：将20mM HEPES、10mM MgCl2和100mM NaCl溶于试验室级水，用KOH调至pH 7.4。
通过LEADseeker SPA(384孔)测量[35S]GTPγS结合
将GTPgS35用测定缓冲液按1∶900比例稀释至需要的终测定体积(体积A)的一半。加入相应的标准激动剂Met-脑啡肽(hOPRD)、强啡肽A(hOPRK)或DAMGO(hOPRM)，得到浓度8×[EC50]的溶液，对于终浓度4×[EC50]，稀释至体积A。将LEADSeeker珠再悬浮于测定缓冲液中，以得到40mg/mL贮备液。将GDP溶于测定缓冲液至1mM。将珠(终浓度100微克/孔)加入含有皂苷(60微克/mL)的测定缓冲液至终体积一半(体积B)。通过涡旋充分混合。加入阿片样物质膜至各相应体积B，终测定浓度为1.5微克/孔(hOPRD)、1.0微克/孔(hOPRK)和1.5微克/孔(hOPRM)。将珠/膜溶液(体积B)继续混合30min，然后按1∶1比例，用搅拌板加入到GTPgS35溶液(体积A)中。正好在将珠/膜溶液加入到GTPgS35溶液之前，加入GDP至体积B使之成20微摩尔(10微摩尔终测定浓度)。按1∶1比例，将珠/膜溶液加入GTPgS35溶液。用多管移液枪(TitertekTM)，将10微升珠/膜/GTPgS35混合液加入测定板。溶液需要搅拌，以防止珠/膜沉底。封板，以1000rpm速度离心2分钟(min)，轻轻敲打壁，震动，在室温下温育5小时。然后用Viewlux PlusTM Imager(Perkin Elmer)使板成像。
实验部分
制备型HPLC简介：化合物用制备型HPLC纯化，通过保护柱(YMC Combiguard ODS-A 10×10mm ID，15/30μm，120
Figure A20068004707900231
孔径)和制备柱(YMC Combiprep ODS-A，30×50mm ID，5μm，120
Figure A20068004707900232
孔径)，流速为20ml/min。洗脱液为线性梯度的乙腈和水，两种溶剂均含有0.05％三氟乙酸。
通用方法1：苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 )的制备
Figure A20068004707900233
步骤1：{4-[(3，4-二硝基苯基)氧基]苯基}甲醇的制备
在室温下，将4-氟-1，2-二硝基苯(20.0g，107.5mmol)、4-(羟甲基)苯酚(14.7g，118.2mmol)和碳酸钾(17.8g，129.0mmol)在250ml二甲基甲酰胺中搅拌约17小时。反应物在35℃下加热1.5小时。加入碳酸铯(2g，6.14mmol)，反应物在45℃下加热约22小时。将固体滤出，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取4次。乙酸乙酯层用水/盐水混合物洗涤5次。经洗涤的水层用乙酸乙酯反萃取两次。将有机层合并，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到14.1g{4-[(3，4-二硝基苯基)氧基]苯基}甲醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.51(d，J＝5.9Hz，2H)5.27(t，J＝5.6Hz，1H)7.20(d，J＝8.5Hz，2H)7.27(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(d，J＝2.7Hz，1H)8.25(d，J＝9.0Hz，1H)(M-H2O)273.1，2.28min
(LC/MS方法A)。
步骤2：{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基]苯基}甲醇的制备
Figure A20068004707900241
在氢气囊下，在1.2g 10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))存在下，将{4-[(3，4-二硝基苯基)氧基]苯基}甲醇(3.73g，12.9mmol)在约100ml乙酸乙酯中氢化约2.5小时。再加入600mg 10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))，在氢气囊下，将反应物氢化14.5小时。滤出催化剂，浓缩滤液。将残余物溶于1∶1的乙醇∶乙酸乙酯，在氢气囊下，在1.2g10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))存在下，氢化23.5小时，使剩余的反应中间体耗尽。滤出催化剂，浓缩滤液，得到3.21g粗产物{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基]苯基}甲醇，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.39(d，J＝5.6Hz，2H)5.05(t，J＝5.9Hz，1H)6.04(dd，J＝8，3，2.7Hz，1H)6.19(d，J＝2.7Hz，1H)6.46(d，J＝8.3Hz，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，(M+1)231.2，0.92min
(LC/MS方法A)。
步骤3：[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲醇的制备
Figure A20068004707900251
将{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基]苯基}甲醇(3.21g粗产物)溶于20mlTHF和10ml甲酸。反应物在100℃油浴中加热约22小时。减压浓缩反应物。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液洗涤5次。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物溶于30ml THF和10ml10％LiOH水溶液，在100℃下加热30分钟。反应物用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，在碱性氧化铝上减压浓缩。化合物用硅胶柱色谱法纯化(100％二氯甲烷-10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷溶液梯度)，得到1.26g[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.43(d，J＝5.4Hz，2H)5.11(m，1H)6.90(m，3H)7.13(m，1H)7.27(m，2H)7.55(m，1H)8.18(m，1H)12.41(m，1H)
1H NMR(400MHz，DMSO-D6+1滴30％w/w NaOD的D2O溶液)
δppm 4.41(s，2H)6.79(m，1H)6.88(d，J＝8.5Hz，2H)7.09(m，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，2H)7.50(m，1H)8.07(m，1H)，(M+1)241.1，1.26min
(LC/MS方法B)。
步骤4：4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲醛的制备
Figure A20068004707900261
将[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲醇(1.26g)溶于70ml乙醇和70ml氯仿，在75℃油浴中，和MnO2(4.56g，52.5mmol)一起加热14小时。再加入1g MnO2，将反应物继续加热3小时。使反应物混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到1.26g 4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.30(s，2H)6.99(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.35(m，1H)7.64(d，J＝8.5Hz，1H)7.87(d，J＝8.8Hz，2H)8.25(s，1H)9.88(s，1H)12.54(s，1H)，(M+1)239.2，1.42min
(LC/MS方法B)。
步骤5：通过还原性胺化形成最终式1化合物
Figure A20068004707900262
将4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲醛(50mg，0.21mmol)、伯胺或仲胺(0.42mmol)(如果胺是酸式盐，还要加入1当量三乙胺)和氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)在4ml 4％乙酸的甲醇溶液中搅拌18小时。用约0.5ml水将反应物猝灭，在氮气流下浓缩。将残余物溶于1ml1MNaOH和约3ml乙酸乙酯。混合物用涡流genie搅拌器剧烈搅拌。将有机层加到Varian Chem Elute 1001柱上，用4-6ml乙酸乙酯冲洗(重力过滤)，洗脱出粗产物。将洗脱液浓缩。将残余物溶于1.5-2ml甲醇和约150μl三氟乙酸，用制备型HPLC纯化。
通用方法2：吲唑化合物(其中A为CH 2 ，X为NH，Y为N，Z为CH) 的制备
Figure A20068004707900271
步骤1：4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛的制备
在100℃下，将4-羟基苯甲醛(945mg，7.7mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(1.0g，6.4mmol)和K2CO3(1.77g，12.8mmol)在55mL二甲基甲酰胺中搅拌18小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH萃取两次，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1.72g粗产物4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.52(s，3H)7.10(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)7.22(d，J＝2.7Hz，1H)7.28(d，J＝8.8Hz，2H)7.97(d，J＝8.8Hz，2H)8.09(d，J＝9.0Hz，1H)9.96(s，1H)，(M+1)258.2，1.42min
(LC/MS方法A)。
步骤2：2-{4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯基}-1，3-二氧杂环戊烷的制备
在安装迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)的圆底烧瓶中，将4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛(1.72g，6.4mmol)、对甲苯磺酸(120mg，0.64mmol)和乙二醇(1.7mL，32mmol)在70mL甲苯中加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1.89g粗产物2-{4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯基}-1，3-二氧杂环戊烷，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(s，3H)3.89-3.98(m，2H)3.99-4.08(m，2H)5.73(s，1H)6.93(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)7.07(d，J＝2.9Hz，1H)7.14(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(d，J＝8.5Hz，2H)8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，(M+1)302.1，2.69min
(LC/MS方法A)。
步骤3：4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-甲基苯胺的制备
Figure A20068004707900281
向装有2-{4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯基}-1，3-二氧杂环戊烷(1.89g，6.27mmol)的60ml乙酸乙酯溶液的500ml圆底烧瓶中通入氮气，用10％披钯碳(650mg，0.63mmol)处理。将烧瓶与H2气囊连接，让气体在溶液中鼓泡，同时通过针头排出烧瓶中的气体。拔去针头，将反应物在H2气氛下搅拌2天。使反应物通过硅藻土过滤，浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到1.24g4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-甲基苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(m，3H)3.86-3.93(m，2H)3.95-4.03(m，2H)4.73(s，2H)5.62(s，1H)6.58-6.64(m，2H)6.65-6.68(m，1H)6.81(d，J＝8.5Hz，2H)7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，(M+1)272.1，1.58min
(LC/MS方法A)。
步骤4：1-乙酰基-5-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1H-吲唑的制备
Figure A20068004707900282
在室温下，将4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-甲基苯胺(1.24g，4.55mmol)的40mL四氢呋喃溶液依次用乙酸钾(490mg，5mmol)、乙酸酐(1.42mL，15mmol)处理。10分钟后，反应物用亚硝酸异戊酯(0.915mL，6.8mmol)处理，加热回流3小时。加入催化量的18-冠醚-6，反应物回流4天。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到0.835g 1-乙酰基-5-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1H-吲唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.69(s，3H)3.90-3.96(m，2H)3.98-4.05(m，2H)5.69(s，1H)7.01(d，J＝8.8Hz，2H)7.37(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，2H)7.48(d，J＝2.2Hz，1H)8.30(d，J＝9.0Hz，1H)8.39(s，1H)，(M+1)325.1，2.62min
(LC/MS方法A)。
步骤5：4-[(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)氧基]苯甲醛的制备
Figure A20068004707900291
1-乙酰基-5-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1H-吲唑(835mg，2.57mmol)的25mL丙酮溶液用MP-TsOH(Argonaut，大孔聚合物载体上的对甲基苯磺酸，约200mg，0.28mmol)处理，搅拌16小时。将反应物过滤，浓缩，定量得到4-[(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)氧基]苯甲醛，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.71(s，3H)7.13(d，J＝8.8Hz，2H)7.44(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)7.67(d，J＝2.4Hz，1H)7.91(d，J＝8.5Hz，2H)8.36(d，J＝8.8Hz，1H)8.44(s，1H)9.91(s，1H)，(M+1)281.1，2.53min
(LC/MS方法A)。
步骤6：通过还原性胺化形成最终化合物
Figure A20068004707900301
4-[(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)氧基]苯甲醛(240mg，0.86mmol)在10mL4％乙酸的甲醇溶液中依次用伯胺或仲胺(1.72mmol)、氰基硼氢化钠(108mg，1.72mmol)处理。反应物搅拌直至醛原料耗尽，反应物用1N氢氧化钠稀释，搅拌至通过LC/MS方法A证明中间体的乙酸酯基解离。混合物用乙酸乙酯萃取，有机液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。用4N盐酸的二噁烷溶液处理，然后用乙醚稀释，通常造成需要的纯产物形成沉淀。或者，通过制备型HPLC完成纯化。
通用方法3：苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 且含有R 3 取代)的制备
代表性实施例：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(本文中实施例编号86)的制备
步骤1：(4-羟基-2-硝基苯基)甲酰胺的制备
将4-氨基-3-硝基苯酚(36g，234mmol)分为3批，每批约12g。将各批溶于150mL四氢呋喃，在95℃下，与10mL 96％甲酸一起加热4小时。将这3批合并，浓缩。由于仅～10％反应物完成反应，所以将反应混合物溶于100mL96％甲酸，在110℃下加热。30分钟后，开始形成沉淀，加入150mL四氢呋喃，确保充分搅拌。反应物在110℃下加热15小时。将反应物浓缩，残余物用水稀释。将得到的固体过滤，收集。固体用水洗涤3次，然后在真空干燥箱中，在110℃下干燥约18小时，得到40.4g(4-羟基-2-硝基苯基)甲酰胺。(M-1)181.0，1.48min(LC/MS方法B)。
步骤2：乙酸4-(甲酰基氨基)-3-硝基苯酯的制备
Figure A20068004707900311
将(4-羟基-2-硝基苯基)甲酰胺(36.19g，198.8mmol)和三乙胺(46ml，328mmol)溶于四氢呋喃，反应烧瓶在冰浴中冷却。在10分钟内，通过滴液漏斗加入乙酰氯(15.6ml，218.7mmol)。让反应物升至室温，搅拌直至反应完成(通过LC-MS判断)，浓缩。残余物用水稀释。将得到的固体过滤，收集。固体用水洗涤两次，然后在真空干燥箱中，在110℃下，干燥约18小时，得到23.5g乙酸4-(甲酰基氨基)-3-硝基苯酯。(M-1)224.0，1.98min(LC/MS方法B)。
步骤3：乙酸3-氨基-4-(甲酰基氨基)苯酯的制备
Figure A20068004707900312
将乙酸4-(甲酰基氨基)-3-硝基苯酯(13.5g，60.3mmol，分为1g、5g和7.5g批次)溶于最少量的乙酸乙酯。在帕尔(Parr)氢化器上，在40PSI H2中，在10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))存在下，将溶液氢化1小时。使反应物通过硅藻土过滤而除去催化剂。将滤液浓缩，得到10.3g乙酸3-氨基-4-(甲酰基氨基)苯酯。(M+1)195.1，1.31min(LC/MS方法A)。
步骤4：乙酸1H-苯并咪唑-5-基酯的制备
Figure A20068004707900321
将乙酸3-氨基-4-(甲酰基氨基)苯酯(10.3g，53.1mmol)溶于约100mL冰乙酸，在65℃下加热约18小时。将反应物浓缩，在真空下干燥。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤3次。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到6.89g乙酸1H-苯并咪唑-5-基酯。(M+1)177.1，1.02min(LC/MS方法B)。
步骤5：1-(三苯基甲基)-1H-苯并咪唑-5-酚和1-(三苯基甲基)-1H-苯并咪唑-6-酚的混合物
Figure A20068004707900322
将乙酸1H-苯并咪唑-5-基酯(6.89g，39.1mmol)、三苯甲基氯(9.82g，43.1mmol)和三乙胺(11ml，78mmol)在200mL四氢呋喃中搅拌3天。加入40mL 10％LiOH水溶液，反应物在85℃下加热2小时。将反应物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。用1N HCl将pH调至约pH＝3。将少量微小固体滤出，滤液用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于最少量二氯甲烷，形成沉淀后，将一部分加到氧化铝柱上。氧化铝柱用大量乙酸乙酯和甲醇洗涤。将滤液和剩余粗产物一起浓缩。粗产物用乙醚研磨，造成固体沉淀。将固体过滤，收集，用乙醚洗涤，得到1-(三苯基甲基)-1H-苯并咪唑-6-酚和1-(三苯基甲基)-1H-苯并咪唑-5-酚的混合物。(M-H)377.2，2.58min，及其异构体保留时间2.66min(LC/MS方法B)。
步骤6：4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯甲醛
Figure A20068004707900331
在80℃下，将1-(三苯基甲基)-1H-苯并咪唑-5-酚和1-(三苯基甲基)-1H-苯并咪唑-6-酚的混合物(750mg，2.0mmol)、4-氟-3-(甲氧基)苯甲醛(461mg，3.0mmol)和碳酸铯(972mg，3.0mmol)在二甲基甲酰胺中加热2小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，真空下干燥约18小时。将残余物溶于15ml四氢呋喃，在5ml(或)4N HCl的二噁烷溶液中搅拌4天。将反应物浓缩，通过制备型HPLC纯化。纯流分用1N NaOH稀释，使之成碱性，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯甲醛。(M+1)269.0，1.34min(LC/MS方法B)。
步骤7：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号86)
用通用方法1步骤5的方法，用适当的醛和胺制备最终化合物。
通用方法4：苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 )的制备
Figure A20068004707900342
代表性实施例：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二盐酸盐(实施例编号26)
步骤1：4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛的制备
Figure A20068004707900343
在85℃下，将4-氨基-3-硝基苯酚(25g，162mmol)、4-氟苯甲醛(19.1g，154mmol)和碳酸铯(58g，178mmol)在二甲基甲酰胺中搅拌20分钟，然后在45℃下搅拌约18小时。使反应物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱。将水、盐水和乙酸乙酯加入滤液，然后通过装填玻璃棉的Alltech 75ml Extract-CleanTM过滤柱过滤。将滤液分成两部分，分别用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤4次。将有机层合并，经硫酸镁干燥，在碱性氧化铝上浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷，得到23g 4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛。(M+1)259.0，2.39min(LC/MS方法A)。
步骤2：{4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺的制备
Figure A20068004707900351
将4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛(1.4g，5.4mmol)、10mL96％甲酸和25mL四氢呋喃加热回流约18小时。将反应物浓缩，残余物在96％甲酸中加热回流6小时。将反应混合物浓缩，得到{4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺。(M-1)285.1，2.22min(LC/MS方法A)。
步骤3：2，3-二氢-1H-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-硝基苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
将{4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺(530mg，1.85mmol)、胺(在该实例中为2-氨基茚满，300微升，2.3mmol)和氰基硼氢化钠(151mg，1.4mmol)在25mL 4％乙酸的甲醇溶液和5ml乙酸乙酯中搅拌67.5小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶于5mL 1M NaOH和约5mL乙酸乙酯。混合物用涡流式genie搅拌器剧烈搅拌。将有机层加到Varian Chem EluteTM 1010柱上，用4-6mL乙酸乙酯冲洗(重力过滤)，将粗产物洗脱下来。将洗脱液浓缩，然后溶于15mL四氢呋喃。将二碳酸二叔丁酯(0.64mL，2.8mmol)、三乙胺(518微升，3.7mmol)和15mg 4-(二甲氨基)吡啶搅拌约18小时。反应物用5mL 1N HCl猝灭，剧烈搅拌。使反应混合物通过Varian Chem EluteTM 1010柱，然后用乙酸乙酯冲洗。将洗脱液在碱性氧化铝上浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2，3-二氢-1H-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-硝基苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。(M+1)576.2，3.47min(LC/MS方法A)。
步骤4：[2-氨基-4-({4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
Figure A20068004707900361
在氢气氛下，在约50mg 10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))存在下，将2，3-二氢-1H-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-硝基苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(647mg，1.12mmol)的乙酸乙酯溶液氢化约18小时。滤出催化剂，浓缩滤液。反应物用硅胶柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到[2-氨基4-({4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。(M+1)546.3，3.15min(LC/MS方法A)。
步骤5：2，3-二氢-1H-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(甲酰基氨基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基1，1-二甲基乙酯的制备
Figure A20068004707900371
通过将96％甲酸(1.24ml，32.2mmol)加入到乙酸酐(1.52ml，16.1mmol)，搅拌1小时，制备甲酸乙酸酐(参见：Org.Process Research&Development，2000，4，第567-570页)。将甲酸乙酸酐(0.16ml，0.87mmol)加入到[2-氨基-4-({4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(430mg，0.79mmol)的20mL四氢呋喃溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后用2mL 1N NaOH猝灭，剧烈搅拌。使反应物通过用2ml 1NNaOH预处理5分钟的Varian Chem EluteTM 1010管。管子用乙酸乙酯洗脱。洗脱液经MgSO4干燥，浓缩，得到2，3-二氢-1H-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(甲酰基氨基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。(M-1)572.0，2.93min(LC/MS方法B)。
步骤6：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二盐酸盐(实施例26)的制备
Figure A20068004707900372
将2，3-二氢-1H-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(甲酰基氨基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(365mg，0.637mmol)溶于20ml二氯甲烷，和4ml三氟乙酸一起搅拌约18小时。将反应物浓缩，用制备型HPLC纯化。将各纯流分合并，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯。加入4N HCl的二噁烷溶液，过滤收集N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二盐酸盐，为白色沉淀。将固体溶于甲醇，在碱性氧化铝上浓缩，用ISCOTM胺官能化硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇)。将纯化物质溶于最少量甲醇。将HCl(4N的二噁烷溶液)加入溶液，浓缩，得到N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二盐酸盐。(实施例编号26)
通用方法5：苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 且含有R 3 取代)的制备
Figure A20068004707900381
代表性实施例：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号86)的制备
步骤1：4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-(甲氧基)苯甲醛的制备
Figure A20068004707900382
在100℃下，将4-氨基-3-硝基苯酚(2g，13mmol)、4-氟-3-(甲氧基)苯甲醛(2g，13mmol)和Cs2CO3(5.1g，15.6mmol)在二甲基甲酰胺中搅拌约18小时。使反应物通过装填玻璃棉的Alltech 75ml Extract-CleanTM过滤柱过滤，用乙酸乙酯洗脱。将洗脱液和5mL水一起搅拌，然后通过Varian Chem EluteTM1010柱，用4-6mL乙酸乙酯冲洗(重量过滤)。洗脱液经MgSO4干燥，在碱性氧化铝上浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯梯度)，得到4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-(甲氧基)苯甲醛。(M+1)289.0，2.26min(LC/MS方法A)。
步骤2：4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺的制备
Figure A20068004707900391
在带有迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)的容器中，将4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-(甲氧基)苯甲醛(2.42g，8.4mmol)、乙二醇(4ml)和对甲苯磺酸(50mg)的50mL甲苯溶液在125℃下加热约18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤两次。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，浓缩，得到4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺。(M+1)332.9，2.13min(LC/MS方法B)。
步骤3：(4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯基)甲酰胺的制备
通过将96％甲酸(0.702ml，18.3mmol)加入乙酸酐(0.863ml，9.1mmol)，搅拌30分钟，制备甲酸乙酸酐。将二异丙基乙胺(3.2ml，18.3mmol)和4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺(2.53g，7.62mmol)的四氢呋喃溶液加入甲酸乙酸酐。反应物搅拌约18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到(4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯基)甲酰胺。(M+1)360.8，2.31min(LC/MS方法B)。
步骤4：(2-氨基-4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲酰胺
Figure A20068004707900401
在氢气氛下，在100mg 10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))存在下，将(4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯基)甲酰胺(430mg)在75mL乙酸乙酯中氢化约3天。滤出催化剂，浓缩滤液，得到(2-氨基-4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲酰胺，使用时无需进一步纯化。(M+1)330.9，1.79min(LC/MS方法B)。
步骤5：4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯甲醛和5-{[4-[二(甲氧基)甲基]-2-(甲氧基)苯基]氧基}-1H-苯并咪唑的混合物的制备
Figure A20068004707900411
将(2-氨基-4-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲酰胺(408mg)在10ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中搅拌2小时。将反应混合物浓缩。反应不完全，将残余物溶于纯净三氟乙酸，在45℃下搅拌约18小时。将反应混合物浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-10％2N(NH3/甲醇)/二氯甲烷梯度)，得到4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯甲醛和5-{[4-[二(甲氧基)甲基]-2-(甲氧基)苯基]氧基}-1H-苯并咪唑的混合物，将其直接用于下一步。(M+1)269.0，1.21min，(M+1)315.1，1.50min(LC/MS方法A)。
步骤6：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号86)
Figure A20068004707900412
按通用方法1步骤5的方法，其中用胺代替2-氨基茚满，用4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯甲醛和5-{[4-[二(甲氧基)甲基]-2-(甲氧基)苯基]氧基}-1H-苯并咪唑的混合物制备N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺。
通用方法6：含有R 3 取代的苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 )的制备
Figure A20068004707900421
代表性实施例：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺三氟乙酸盐(实施例编号77)的制备
步骤1：4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-氯苯甲醛的制备
用方法5步骤1的方法，由3-氯-4-氟苯甲醛和4-氨基-3-硝基苯酚制备4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-氯苯甲醛。(M-1)291.1，2.59min(LC/MS方法A)。
步骤2：4-{[2-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺
Figure A20068004707900423
在带有迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)的容器中，将4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-氯苯甲醛(1.16g，5.3mmol)、乙二醇(5ml)和对甲苯磺酸(50mg)的150ml甲苯溶液在120℃下加热24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到4-{[2-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺。(M+1)336.9，2.60min(LC/MS方法B)。
步骤3：4-{[2-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1，2-苯二胺
将4-{[2-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺(1.41g)溶于100mL乙酸乙酯，在H2气囊下，在100mg 10％Pd/碳(湿，迪高沙型(Degussa type))存在下，进行氢化。24小时后，使反应物通过硅藻土过滤，浓缩，得到4-{[2-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1，2-苯二胺，使用时无需进一步纯化。(M+1)306.9，1.57min(LC/MS方法B)。
步骤4：4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯甲醛
Figure A20068004707900432
将粗产物4-{[2-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1，2-苯二胺在5ml原甲酸三甲酯中加热回流2小时。然后将反应混合物浓缩，用制备型HPLC纯化，同时伴有二氧杂环戊烷保护基损失。将HPLC流分合并，用1N NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯甲醛。(M+1)272.9，1.65min(LC/MS方法B)。
步骤5：N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺三氟乙酸盐(实施例编号77)的制备
用通用方法1步骤5的方法，用适当的醛和胺制备最终化合物。
通用方法7：苯并咪唑化合物(其中A为CHCH 3 )的制备
Figure A20068004707900442
代表性实施例：{1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙基}(环己基甲基)胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号72)的制备
步骤1：1-{4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}乙酮的制备
Figure A20068004707900443
在80℃下，将1-(4-氟苯基)乙酮(1.79g，12.9mmol)、4-氨基-3-硝基苯酚(2g，12.9mmol)和Cs2CO3(4.65g，14.3mmol)在50mL二甲基甲酰胺中搅拌24小时。滤出固体。滤液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水分别洗涤3次。水层用乙酸乙酯反萃取两次。将有机层合并，经MgSO4干燥，在碱性氧化铝上浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯梯度)，得到1-{4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}乙酮。(M+1)272.9，2.42min(LC/MS方法B)。
步骤2：1-{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基]苯基}乙醇的制备
Figure A20068004707900451
将1-{4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}乙酮(437mg)溶于1∶1的乙酸乙酯∶甲醇，在H2气氛下，在500mg 10％Pd/碳(湿，迪高沙型(Degussa type))存在下，进行氢化。24小时后，使反应物通过硅藻土过滤，浓缩，得到粗产物1-{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基]苯基}乙醇，使用时无需进一步纯化。(M+1)245.2，1.05min(LC/MS方法A)。
步骤3：1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙醇的制备
Figure A20068004707900452
将粗产物1-{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基]苯基}乙醇溶于10mL四氢呋喃和5mL 88％甲酸，在100℃下加热2小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和饱和NaHCO3。将有机层分离，用饱和NaHCO3洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于10mLTHF，在100℃下，和5mL 10％LiOH水溶液一起加热2小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，经MgSO4干燥，浓缩。得到粗产物1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙醇，该粗物质无需进一步纯化直接直接用于下一步。(M+1)239.0，1.39min(LC/MS方法B)。
步骤4：1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙酮的制备
将粗产物1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙醇溶于75ml 1∶1的乙醇∶氯仿，在80℃下，将溶液和MnO2(1.4g，按步骤2原料计10当量)一起搅拌约18小时。加入第二批1.4g MnO2，再将反应物加热24小时。加入第三批1.4g MnO2，再将反应物加热24小时。使反应物通过硅藻土过滤，在碱性氧化铝上浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙酮和杂质，将其直接用于下一步。(M+1)253.0，1.41min(LC/MS方法B)。
步骤5：{1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙基}(环己基甲基)胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号72)的制备
在80℃下，将1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙酮(35mg，含杂质)和过量(环己基甲基)胺(0.084ml)在乙醇中加热，将水共沸除去。当反应物干燥后，再加入乙醇。将该过程共进行三次。最后浓缩至干后，将残余物溶于25mL乙醇。加入NaBH4(21mg，0.56mmol)，将反应物进行搅拌。将反应混合物浓缩，用1N NaOH和乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌。将有机层加到Varian Chem EluteTM 1001柱上，用乙酸乙酯冲洗(重力过滤)，粗产物被洗脱下来。将洗脱液浓缩，用制备型HPLC纯化，得到{1-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙基}(环己基甲基)胺二(三氟乙酸盐)。
通用方法8：含有R 4 取代的苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 )的制备
代表性实例：N-({4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号88)的制备
步骤1：4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛的制备
Figure A20068004707900472
在65℃下，将2，3，4-三氟-6-硝基苯胺(5g，26mmol)、4-羟基苯甲醛(3.5g，28.6mmol)和Cs2CO3(10.5g，32.6mmol)在150ml二甲基甲酰胺中搅拌约18小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤5次，经Mg2SO4干燥，在碱性氧化铝上浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯梯度)，得到4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.29(d，J＝8.8Hz，2H)7.46(s.，2H)7.93(d，J＝8.8Hz，2H)7.98(dd，J＝11.0，1.7Hz，1H)9.93(s.，1H)
步骤2：({4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
Figure A20068004707900481
将4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛(1g，3.4mmol)、2-氨基茚满(543mg，4.1mmol)和氰基硼氢化钠(276mg，4.1mmol)在4％乙酸的甲醇溶液中搅拌约18小时，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和1N NaOH。有机层用1N NaOH洗涤两次。然后将有机层、50ml 1NNaHCO3和二碳酸二叔丁酯(890mg，4.08mmol)一起剧烈搅拌约18小时。再加入150mg二碳酸二叔丁酯，将反应物再搅拌2小时。再加入150mg二碳酸二叔丁酯，将反应物再搅拌1小时。将有机层分离，用1N NaOH洗涤一次，用盐水洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯梯度)，得到({4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。(M+H-Boc)412.2，3.27min(LC/MS方法B)。
步骤3：({4-[(3，4-二氨基-2，6-二氟苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
Figure A20068004707900482
将({4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(114mg)溶于乙酸乙酯，在45psi下，在10％Pd/碳(湿，迪高沙型(degussa type))存在下，用帕尔(Parr)氢化器进行氢化。将催化剂通过硅藻土过滤除去。将滤液浓缩，得到[2-氨基-4-({4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]苯基}氧基)-3，5-二氟苯基]胺，使用时无需进一步纯化。
步骤4：N-({4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号88)的制备
将({4-[(3，4-二氨基-2，6-二氟苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(步骤3的粗产物)溶于10mL 96％甲酸，在100℃下加热4天。将反应混合物浓缩，用制备型HPLC纯化，得到N-({4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)。
通用方法9：苯并咪唑化合物(其中X或Z为NCH 3 ，A＝CH 2 )的制备
Figure A20068004707900492
代表性实施例：(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)胺盐酸盐(实施例编号70)
(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)胺盐酸盐(实施例编号71)
步骤1：{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
将粗产物N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-4，4-二甲基环己胺(实施例2)(用通用方法1制备)溶于乙酸乙酯，和二碳酸二叔丁酯(403mg，1.85mmol，按通用方法1步骤5中的1.68mmol醛原料计1.1当量)和饱和NaHCO3一起搅拌。1小时后，将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃，在90℃下，和1N LiOH水溶液一起搅拌2小时。反应物冷却至室温后，反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，经MgSO4干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2-10％甲醇(2％NH3)/CH2Cl2)，得到{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。(M-H)448.2，2.82min，(LC/MS方法B)。
步骤2：(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)胺盐酸盐(实施例编号70)和(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)胺盐酸盐(实施例编号71)的制备
将{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(389mg，0.87mmol)、硫酸二甲酯(0.166mL，1.7mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.155mL，1.0mmol)在二氯甲烷中搅拌约18小时。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用1N NaOH洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2-10％甲醇(2％NH3)/CH2Cl2梯度)，得到(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的混合物。在140巴下，在40℃下，用13％甲醇和CO2作为流动相，将该混合物在手性OD柱上进行分离。经分离的异构体分别用3mL 4N HCl的二噁烷溶液处理约18小时。将分离的化合物过滤，收集，为白色固体。通过COSY和ROESYNMR测定这2个异构体的结构特征。
(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)胺盐酸盐(实施例编号70)。
(4，4-二甲基环己基)({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)胺盐酸盐(实施例编号71)。
通用方法10:苯并咪唑化合物(其中R 4 在4位上为CF 3 ，R 6 为CF 3 ， A为CH 2 )的制备
Figure A20068004707900511
步骤1：N-[4-氟-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备
将4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(5.0g，27.91mmol)的乙酸酐(25mL)溶液在环境温度下搅拌3小时，得到白色针状沉淀。将反应混合物倒入冰水中，过滤，然后干燥，得到6.0g N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为灰白色固体，使用时无需进一步纯化。将N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(2.0g，9.04mmol)溶于浓H2SO4(15mL)，用冰浴冷却至0℃。滴加70％HNO3(1.5mL)，反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰-水中，过滤，然后干燥，得到2.4g需要的N-[4-氟-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.21(s，3H)7.30(br.s，1H)7.68(dd，J＝7.45；3.05Hz，1H)7.86(dd，J＝7.2；3.05Hz，1H)(M+H)267.1，1.57min
(LC/MS方法A)。
步骤2：N-[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备
Figure A20068004707900521
将N-[4-氟-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1.5g，5.63mmol)、Cs2CO3(4.59g，14.09mmol)和4-羟基苯甲醛(0.757g，6.20mmol)的二甲亚砜(10ml)溶液加热至80℃，保持2小时，然后冷却。加入H2O，有机液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。然后合并的有机液用1×盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱N-[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为橙色固体(0.922g；收率44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.20(m，2H)7.37(br.s，1H)7.60(d，J＝2.69Hz，1H)7.72(d，J＝2.93Hz，1H)7.97(m，2H)10.0(s，1H)
步骤3：2，2，2-三氟-N-[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备
Figure A20068004707900531
将N-[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.750g，2.04mmol)的浓HCl(2ml)和乙醇(2mL)溶液回流过夜，冷却，然后缓慢倒入饱和NaHCO3溶液中。有机液用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机液用H2O、盐水各洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。向残余物中加入三氟乙酸酐，混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物缓慢倒入冷的饱和NaHCO3中，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机液用1×H2O、1×盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱出2，2，2-三氟-N-[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，0.650g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.63(br.s，1H)7.05(d，J＝8.79Hz 2H)7.57(d，J＝2.93Hz，1H)7.89(d，J＝8.55Hz，2H)8.12(d，J＝2.93Hz，1H)9.95(s，1H)
步骤4：5-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2，7-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑的制备
Figure A20068004707900532
向2，2，2-三氟-N-[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.65g，1.54mmol)、原甲酸三乙酯(0.282mL，1.69mmol)和乙二醇(0.343mL，6.16mmol)的混合物中加入(丁基)4NBr3(0.007g，0.015mmol)。将反应物在环境温度下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机液用1×NaHCO3、1×盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)，在氢气氛下，在10％披钯碳(0.13g)的存在下，氢化3小时。使催化剂通过硅藻土过滤除去，将滤液浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用20-40％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，得到5-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2，7-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。(M+H)419.1，2.62min(LC/MS方法A)。
步骤5：4-{[2，4-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯甲醛的制备
Figure A20068004707900541
将5-{[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-2，7-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(0.260g，0.622mmol)和MP-TSOH(Argonaut，大孔聚合物载体上的对甲基苯磺酸，约0.842g，1.24mmol)在丙酮(2ml)中的混合物搅拌3小时，然后过滤，浓缩，得到需要的4-{[2，4-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯甲醛，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.08(d，J＝8.79Hz，2H)7.48(br.s，1H)7.67(br.s，1H)7.89(d，J＝8.55Hz，2H)9.94(s，1H)(M+H)375.1，1.05min
(LC/MS方法A)。
步骤6：通过还原性胺化形成通用方法10的最终化合物
Figure A20068004707900551
将4-{[2，4-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯甲醛(0.103g，0.275mmol)在1mL 4％乙酸的甲醇溶液中依次用胺(0.302mmol)、NaCNBH3(0.012g，0.192mmol)处理。将反应物搅拌至原料醛耗尽，反应物用H2O稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过制备型HPLC完成纯化，如果需要，可通过用NaHCO3调节收集流分的pH至碱性，有机液用乙酸乙酯萃取几次，得到游离碱。然后将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
通用方法11：苯并咪唑化合物(其中R 4 在4位上为F，R 6 为CF 3 ，A 为CH 2 )的制备
Figure A20068004707900552
步骤1：3，5-二氟-2-硝基苯胺的制备
Figure A20068004707900553
将1，3，5-三氟-2-硝基苯(7.08g，39.98mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液在0℃下搅拌，同时加入7N氨的甲醇溶液(23mL)。反应物变成深红色，将反应物在密闭管中搅拌。将混合物过滤，除去NH4F，除去溶剂，得到红色-橙色固体，用硅胶色谱法纯化，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到6.27g 3，5-二氟-2-硝基苯胺。(M+H)175.1，1.89min(LC/MS方法A)。
步骤2：4-[(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛的制备
Figure A20068004707900561
将3，5-二氟-2-硝基苯胺(0.400g，2.30mmol)、Cs2CO3(1.87g，5.74mmol)和4-羟基苯甲醛(0.309g，2.53mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液在80℃下加热2小时，然后冷却。加入水，有机液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机液用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化，用20％-60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱产物，得到0.536g 4-[(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.84(d，J＝8.55Hz，1H)6.97(d，J＝8.79Hz，2H)7.30(d，J＝8.55Hz，1H)7.80(dd，J＝8.79Hz，2H)8.85(br.s，1H)9.82(s，1H)
步骤3：2，2，2-三氟-N-{3-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺的制备
Figure A20068004707900562
将4-[(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛(1.08g，3.91mmol)的1∶1的三氟乙酸酐/CH2Cl2(总量10mL)溶液在环境温度下搅拌4小时，然后倒入冷的饱和NaHCO3中。有机液用2×25ml乙酸乙酯萃取，合并的有机液用1×H2O、1×盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱产物，得到1.27g2，2，2-三氟-N-{3-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.66(dd，J＝8.55，2.69Hz，1H)7.19(d，J＝8.55Hz，2H)7.96(d，J＝8.79Hz，1H)8.10(dd，J＝9.77，2.69Hz，2H)9.97(br.s，1H)10.0(s，1H)(M+Na)395.2，2.37min
(LC/MS方法A)。
步骤4：4-{[4-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯甲醛的制备
Figure A20068004707900571
向2，2，2-三氟-N-{3-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺(1.25g，3.36mmol)、原甲酸三乙酯(0.614ml，3.69mmol)和乙二醇(0.749g，13.43mmol)的混合物中加入Bu4NBr3(0.016g，0.034mmol)。均相反应物在环境温度下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机液用1×NaHCO3、盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，无需进一步纯化。将残余物(0.400g)再溶于乙酸乙酯(5mL)，在氢气氛下，用10％披钯碳(0.080g)氢化16小时。通过硅藻土过滤将催化剂除去，将滤液浓缩。将残余物再溶于丙酮，加入MP-Fosic acid树脂(1.26g，1.92mmol)。将混合物搅拌16小时，过滤，将滤液浓缩。用硅胶色谱法纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱产物，得到0.153g 4-{[4-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯甲醛，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.68(dd，J＝9.55，2.69Hz，1H)7.06(dd，J＝8.57，2.95Hz，1H)7.21(d，J＝8.55Hz，2H)7.90(m，3H)9.96(s，1H)(M+H)325.1，2.46min
(LC/MS方法A)。
步骤5：通过还原性胺化形成通用方法11的最终化合物
将4-{[4-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯甲醛(0.075g，0.231mmol)在1.5mL 4％乙酸的甲醇溶液中依次用胺(0.278mmol)、氰基硼氢化钠(0.010g，0.162mmol)处理。反应物搅拌直至醛原料耗尽，反应物用H2O稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机液合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过制备型HPLC完成纯化，如果需要，可通过用NaHCO3将收集流分的pH调至碱性，有机液用乙酸乙酯萃取几次，得到游离碱。然后将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
通用方法12：苯并咪唑化合物(其中R 4 在4位上为F，A为CH 2 )的制 备
Figure A20068004707900582
步骤1：3，5-二氟-2-硝基苯胺的制备
Figure A20068004707900583
将1，3，5-三氟-2-硝基苯(7.08g，39.98mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液在0℃下搅拌，同时加入7N氨的甲醇溶液(23mL)。将反应混合物在密闭管中搅拌过夜。将混合物过滤，除去溶剂，得到红色-橙色固体，用硅胶柱色谱法纯化，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到6.27g 3，5-二氟-2-硝基苯胺。(M+H)175.1，1.89min(LC/MS方法A)。
步骤2：{3-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺的制备
将3，5-二氟-2-硝基苯胺(0.348g，2.0mmol)、Cs2CO3(1.63g，5mmol)和4-羟基苯甲醛(0.268g，2.2mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液加热至80℃，保持1小时，然后冷却。加入水，有机液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。然后合并的有机液用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶色谱(20％-60％乙酸乙酯/己烷梯度)洗脱产物，将各流分浓缩。残余物在96％甲酸(4mL)中回流直至通过TLC观察苯胺转化反应完成(～1.5小时)，然后冷却，倒入冰-水中。有机液用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，合并的有机液分别用水、盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到0.230g{3-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺，为固体。(M+H)305.1，2.15min(LC/MS方法A)。
步骤3：依次通过还原性胺化、还原和环合，形成通用方法12的苯并咪唑最终化合物
Figure A20068004707900592
将3-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺(0.110g，0.362mmol)在2.0mL 4％乙酸的甲醇溶液中依次用胺(0.434mmol)、氰基硼氢化钠(0.016g，0.253mmol)处理。将反应物搅拌直至醛原料耗尽，反应物用水稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机液合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶色谱完成纯化，用乙酸乙酯洗脱需要的物质，将各流分浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯。一起加入三乙胺(1mol当量)和10％披钯碳(50％水，0.030g)，在氢气氛下，将反应混合物氢化6小时。使反应混合物在硅藻土上过滤，将催化剂除去，浓缩。将残余物溶于冰乙酸(1mL)，加热至60℃，实现环合为苯并咪唑。终产物用制备型HPLC纯化，如果需要，通过用NaHCO3将收集流分的pH调至碱性，有机液用乙酸乙酯萃取几次，得到游离碱。将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
通用方法13：苯并咪唑化合物(其中R 4 为5-CF 3 )的制备
代表性实施例：(4，4-二甲基环己基)[(4-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]胺三氟乙酸盐(实施例编号94)
步骤1：4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛的制备
将5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(0.240g，1.00mmol)、叔丁醇钾(0.135g，1.2mmol)和4-羟基苯甲醛(0.147g，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液加热至80℃，保持6小时，然后冷却。加入水，有机液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。然后合并的有机液用盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化，用30％-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱产物，得到0.243g 4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛，为微黄色固体。(M+H)327.1，2.66min(LC/MS方法A)。
步骤2：[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
Figure A20068004707900611
将4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(0.167g，0.512mmol)在2.0mL 4％乙酸的甲醇溶液中依次用4，4-二甲基环己胺(0.078g，0.614mmol)、氰基硼氢化钠(0.023g，0.358mmol)处理。通过TLC监测反应，搅拌直至醛原料耗尽，然后反应物用水稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。搅拌下，向粗产物[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)胺(0.197g，0.450mmol)的2∶1乙酸乙酯/饱和NaHCO3的混合物(总量3mL)中加入二碳酸二叔丁酯(0.108g，0.495mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，将各液层分离。水层用1×10mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(s，3H)0.88(s，3H)1.29-1.60(m，17H)3.50-4.00(m，1H)4.33-4.49(m，2H)5.98(s，1H)6.28(br，s，2H)7.05(d，J＝8.55Hz，1H)7.31(d，J＝8.55Hz，2H)8.49(s，1H)
步骤3：(4，4-二甲基环己基)[(4-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]胺三氟乙酸盐(实施例编号94)
Figure A20068004707900621
在氢气氛下，用10％披钯碳(50％H2O，0.050g)，将[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.427mmol)的乙酸乙酯溶液氢化3小时。催化剂通过硅藻土过滤除去，将滤液浓缩。将残余物溶于1∶1的原甲酸三乙酯和乙酸的混合物(总量2mL)，回流16小时，然后冷却，浓缩，得到粗产物(4，4-二甲基环己基)[(4-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，使用时无需进一步纯化。
(M+H)518.2，3.36min(LC/MS方法A)。
将残余物溶于乙酸乙酯，冷却至-70℃。向溶液中通入HCl气体直到饱和，让反应混合物缓慢升至室温。1小时后，将反应混合物浓缩至白色固体，用饱和NaHCO3使碱游离，用2×10mL乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。最终化合物用制备型HPLC纯化，如果需要，可通过用NaHCO3将收集流分的pH调至碱性，有机液用乙酸乙酯萃取几次，得到游离碱。然后将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
通用方法14：苯并咪唑化合物(其中R 4 在5位上为Cl或F)的制备
Figure A20068004707900631
代表性实施例：N-({4-[(5-氟-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)-4，4-二甲基环己胺三氟乙酸盐(实施例编号96)
步骤1：4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛的制备
Figure A20068004707900632
将5-氯-4-氟-2-硝基苯胺(0.380g，1.99mmol)、叔丁醇钾(0.269g，2.39mmol)和4-羟基苯甲醛(0.292g，2.39mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液加热至80℃，保持6小时，然后冷却。加入水，有机液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。然后合并的有机液用盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化，用20％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱产物，得到0.468g 4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 6.63(d，J＝7.57Hz，1H)7.37(d，J＝8.55Hz，2H)7.45(br.s，2H)7.95-8.01(m，3H)9.98(s，1H)
步骤2：({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20068004707900641
将4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛(0.100g，0.362mmol)的2.0ml 4％乙酸/甲醇溶液依次用4，4-二甲基环己胺(0.055g，0.434mmol)、氰基硼氢化钠(0.016g，0.253mmol)。反应物搅拌至原料醛耗尽，反应物用水稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机液合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。搅拌下，向该粗胺的2∶1乙酸乙酯/饱和NaHCO3的混合物(总量3ml)中加入二碳酸二叔丁酯(0.434mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，将各液层分离。水层用1×10mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，无需进一步纯化。
(M+H)488.2，3.36min(LC/MS方法A)。
步骤3：N-({4-[(5-氟-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)-4，4-二甲基环己胺三氟乙酸盐(实施例编号96)的制备
Figure A20068004707900642
向({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.158g，0.313mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液加入甲酸乙酸酐(1.5mL)[按Organic Process and Development，4(6)，第569页所述制备]，同时在0℃下搅拌。将反应混合物在环境温度下再搅拌1小时，然后浓缩，使用时无需进一步纯化。在氢气氛(*)下，用10％披钯碳(50％H2O，0.040g)，将粗产物(4，4-二甲基环己基)[(4-{[2-氟-5-(甲酰基氨基)-4-硝基苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.173g，0.335mmol)的乙醇(3mL)和乙酸(3mL)溶液氢化。3小时后，通过硅藻土将反应混合物过滤，将滤液浓缩。残余物用1N NaOH碱化游离，用(2×10mL)CH2Cl2萃取。将有机液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用1mL三氟乙酸的CH2Cl2(2mL)溶液使残余物经历三氟乙酸脱保护，1小时后，浓缩。最终化合物用制备型HPLC纯化，得到N-({4-[(5-氟-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)-4，4-二甲基环己胺三氟乙酸盐(实施例编号96)
(*)对于实施例编号97，N-({4-[(5-氟-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺三氟乙酸盐，按两种方式完成氢化和环合。第一种方式同上，第二种制备方式见下文。在乙醇(作为唯一溶剂)中进行氢化。可按Limin Wang及其同事在Synth.Commun.34(23)4265-72中所述，通过用原甲酸三甲酯(1.2mmol)和Yb(OTf)3(0.005mmol)处理双苯胺(1mmol)，完成后续环合。
通用方法15：苯并咪唑化合物(其中R 4 位于5位，R 6 ＝CF 3 ，A＝CH 2 ) 的制备
Figure A20068004707900651
代表性实施例：N-[(4-{(5-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-胺三氟乙酸盐(实施例编号100)
步骤1：2，2，2-三氟-N-{4-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺的制备
Figure A20068004707900661
将4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛(按照前述通用方法14步骤1合成)(0.275g，0.996mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.208ml，1.19mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液搅拌2小时，然后加入水(5mL)。将各液层分离，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机液用(1×10mL)10％HCl、(1×10mL)NaHCO3、盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2，2，2-三氟-N-{4-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺。无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.23(d，J＝8.55Hz，2H)7.99(d，J＝8.79Hz，2H)8.23(d，J＝10.25Hz，1H)8.49(d，J＝7.32Hz，1H)10.0(s，1H)11.48(br.s，1H)(M+H)373.1，2.58min
(LC/MS方法A)。
步骤2：({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基胺的制备
Figure A20068004707900662
将2，2，2-三氟-N-{4-氟-5-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺(0.300g，0.806mmol)、2-氨基茚满(0.161g，1.21mmol)和乙酸(0.5mL)的CH2Cl2(3mL)溶液搅拌30min，然后在2min内，缓慢加入Na(OAc)3BH(0.205g，0.967mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入H2O(3ml)。将各液层分离，水层用CH2Cl2再萃取一次。合并的有机液用1×盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基胺。无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.92-2.97(m，2H)3.22-3.27(m，2H)3.72-3.83(m，1H)3.94(s，2H)6.00(d，J＝7.32Hz，1H)6.22(br.s，2H)7.07-7.09(m，2H)7.14-7.21(m，4H)7.44(d，J＝8.3Hz，2H)7.92(d，J＝11.23Hz，1H)(M+H)394.2，1.88min(LC/MS方法A)。
步骤3：N-[(4-{[5-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-胺三氟乙酸盐(实施例编号100)
Figure A20068004707900671
向({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氢-1H-茚-2-基胺(0.272g，0.691mmol)的四氢呋喃(3mL)和饱和NaHCO3(1mL)溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(0.158g，0.726mmol)。将反应混合物搅拌2小时，将各液层分离。水层用(1×5mL)乙醚萃取，合并的有机液用1×盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(3mL)，依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.145mL，0.830mmol)、三氟乙酸酐(0.100mL，0.726mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入H2O(4mL)。将各液层分离，水层用1×5mL CH2Cl2萃取，合并的有机液用盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。得到的2，3-二氢-1H-茚-2-基{[4-({2-氟-4-硝基-5-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯使用时无需进一步纯化。(M+H)590.6，3.21min(LC/MS方法A)。
向粗产物2，3-二氢-1H-茚-2-基{[4-({2-氟-4-硝基-5-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.375g，0.636mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入10％披钯碳(0.076g)，在氢气氛下，使反应混合物氢化。将反应混合物搅拌4小时，通过硅藻土将催化剂除去。将滤液浓缩，残余物再溶于冰乙酸(3mL)，加热至60℃，保持1小时，冷却，浓缩，与甲苯/CH2Cl2一起共沸几次。将残余物溶于CH2Cl2，加入三氟乙酸。将反应混合物搅拌16小时，然后浓缩。最终化合物用制备型HPLC纯化，得到N-[(4-{[5-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-胺三氟乙酸盐(实施例编号100)。
通用方法16：2-取代的苯并咪唑化合物(其中A为CH 2 ，Y为CR 6 )的 制备
步骤1：4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛的制备
Figure A20068004707900682
在氮气氛下，将4-氨基-3-硝基苯酚(1.54g；10.0mmol)、4-氟苯甲醛(1.05mL；10.0mmol)和Cs2CO3(3.91g；12.0mmol)在无水二甲亚砜(10mL)中的混合物在80℃下加热。1小时后，再加入一份4-氟苯甲醛(0.050mL；0.50mmol)，继续加热。2小时后，将混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机液用(H2O、盐水)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到2.56g 4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.11(br.s，2H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(m，2H)，7.20(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，9.93(s，1H)ppm.(M+H)259，2.33min
(LC/MS方法A)。
步骤2：({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制备
Figure A20068004707900691
在室温下，向4，4-二甲基环己胺盐酸盐(0.911g；5.56mmol)、4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛(1.304g；5.05mmol)和三乙胺(0.77ml；5.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中，一次性加入NaBH3CN(0.317g；5.05mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，再分批加入4，4-二甲基环己胺盐酸盐(0.083g；0.51mmol)、三乙胺(0.08ml；0.6mmol)和NaBH3CN(0.035g；0.56mmol)。继续搅拌6小时，真空除去挥发物。将残余物溶于CH2Cl2(25ml)，加入三乙胺(0.70ml；5.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.10g；5.05mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时，在最少量的硅胶上浓缩，用硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到1.62g({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为橙色泡状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(s，3H)，0.88(s，3H)，1.14-1.71(br.重叠m，17H)，3.97(brs，1H)，4.35(br.s，2H)，5.98(br.s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.17(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.21(m，2H，部分重叠7.17)，7.73(部分分离d，J＝2.3Hz，1H)ppm.(M+H)470，(M+Na)492，3.35min
(LC/MS方法A)。
步骤3：将({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯酰化，形成硝基N-酰苯胺中间体
Figure A20068004707900701
代表性实施例：[(4-{[4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯基]氧基}苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝CH3)
向({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.115g；0.244mmol)和三乙胺(0.040mL；0.27mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入乙酰氯(0.020mL；0.27mmol)，将混合物在室温下搅拌。16小时后，再加入一份乙酰氯(0.010mL)和4-(二甲氨基)吡啶(3mg)，继续搅拌2小时。将整个混合物在少量硅胶上浓缩，用硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到0.103g[(4-{[4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯基]氧基}苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1-二甲基乙酯，为黄色胶状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.87(s，3H)，0.89(s，3H)，1.14-1.74(br.重叠m，17H)，3.40-4.09(br.m，1H)，4.37(br.s，2H)，6.96(m，2H)，7.27(br.m，2H，重叠溶剂峰)，7.32(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.9Hz，1H)，8.69(d，J＝9.3Hz，1H)，10.12(br.s，1H).(M-H)510，3.20min(LC/MS方法A)。
如下制备其它硝基N-酰苯胺中间体：
向({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.125g；0.267mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入吡啶(mL；0.53mmol)和酰化剂(酰氯或酸酐；0.40mmol)。将混合物在70℃下(隔膜密封瓶)加热过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，分别洗涤(用H2O、饱和Na2CO3、盐水)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的硝基N-酰苯胺中间体。按该方式制备的硝基N-酰苯胺是：
(4，4-二甲基环己基)[(4-{[3-硝基-4-(丙酰基氨基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝Et)。(M-H)524，3.27min(LC/MS方法A)。
(4，4-二甲基环己基){[4-({3-硝基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝CF3)。(M-H)564，3.30min(LC/MS方法A)。
(4，4-二甲基环己基){[4-({3-硝基-4-[(苯基羰基)氨基]苯基}氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝Ph)。(M-H)572，3.42min(LC/MS方法A)。
步骤4：将硝基还原并使环闭合，形成2-取代的苯并咪唑
向硝基N-酰苯胺中间体的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入Pd-碳(10％(重量)(按干重计)，湿，迪高沙型(DeGussa type)E101；约0.10当量Pd)，用帕尔(Parr)氢化器(50psi H2)将浆状物氢化至证实(通过LC/MS判断)原料物质完全还原。催化剂通过过滤(
Figure A20068004707900712
垫或0.45μm PTFE膜滤器)除去，将滤液浓缩，残余物溶于乙酸(2-3mL)。将得到的溶液在65℃下加热直至证实(通过LC/MS判断)苯胺基-N-酰苯胺中间体完全转化为苯并咪唑。将混合物真空浓缩，再溶于甲苯，真空浓缩，得到2-取代的苯并咪唑，将其直接用于以下步骤5，或者必要时，用色谱法纯化。按该方式制备的2-取代的苯并咪唑是：
(4，4-二甲基环己基)({4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝CH3)。直接用于步骤5，无需进一步纯化。(M+H)464，2.55min(LC/MS方法A)。
(4，4-二甲基环己基)({4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝Et)。用于步骤5前，通过RP-HPLC纯化(C18柱，MeCN/H2O/0.1％TFA)。(M+H)478，2.59min(LC/MS方法A)。
(4，4-二甲基环己基)[(4-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝CF3)。直接用于步骤5，无需进一步纯化。(M-H)516，3.29min(LC/MS方法A)。
(4，4-二甲基环己基)({4-[(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(R＝Ph)。用于步骤5前，通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)。(M+H)526，3.12min(LC/MS方法A)。
步骤5：脱去叔丁氧基羰基保护基，生成式1最终化合物
Figure A20068004707900721
向叔丁氧基羰基保护的中间体(以上步骤4)和(乙基)3SiH(≥2.5当量)的CH2Cl2(5ml)溶液中一次性加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩，得到纯的最终化合物(为TFA盐)。
其它胺的制备：
4，4-二甲基环己胺盐酸盐的制备：
按照类似于Thomas P.Johnston，George S.McCaleb，Pamela S.Opliger，W.Russelll Laster和John A.Montgomery.J.Med.Chem.，14(7)，600-614，1971中的方法制备。
步骤1：4，4-二甲基环己酮
将4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮[Aldrich](5.5g)溶于50ml乙酸乙酯。在室温下，在15psi下，将溶液和0.25g 10％披钯碳(迪高沙型(Degussatype)E101)氢化3小时。使混合物通过
Figure A20068004707900731
硅藻土垫，除去催化剂，然后真空浓缩至干。得到需要的4，4-二甲基环己酮，为无色固体(5.56g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(s，6H)，1.65(t，J＝7Hz，4H)，2.35(t，J＝7Hz，4H).
步骤2：4，4-二甲基环己酮肟
向4，4-二甲基环己酮(3.0g，0.024mol)和盐酸羟胺(2.2g，0.031mol)的乙醇(15mL)和水(20ml)混合物中滴加碳酸钠(3.3g，0.031mol)的水(10mL)溶液。将混合物加热回流3小时，冷却至室温，真空浓缩，除去乙醇。含水残余物用乙酸乙酯萃取几次。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3.0g(88％)需要的4，4-二甲基环己酮肟，为白色固体。使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.93(s，6H)，1.28(t，J＝6.6Hz，2H)，1.35(t，J＝6.6Hz，2H)，2.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.36(t，J＝6.6Hz，2H)，10.12(s，1H).
步骤3：4，4-二甲基环己胺盐酸盐
在50psi下，在帕尔(Parr)氢化器上，将4，4-二甲基环己酮肟(3.0g，0.021mol)和阮内(Raney)2800镍(0.8g，水浆状物)在乙醇(100ml.)中的混合物氢化。停止吸收氢气后，使混合物通过
Figure A20068004707900732
硅藻土过滤。向滤液中加入50ml 1N HCl的乙醚溶液。真空浓缩混合物。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，风干，得到2.60g(76％)需要的4，4-二甲基环己胺盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(s，3H)，0.87(s，3H)，1.19(m，2H)，1.36(m，2H)，1.48(m，2H)，1.70(m，2H)，2.87(m，1H)，7.93(br.s，3H).
5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成
步骤1：3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯的制备
Figure A20068004707900741
在20min内，向含有3，4-二氟苯基丙酸(30.45g，163.6mmol)和2滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(200ml)溶液中加入草酰氯(41.4g，327.1mmol)。将得到的溶液搅拌24小时，此时真空除去溶剂。然后将残余油和甲苯(～100ml)一起蒸发，得到33.4g 3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯，为黄色液体，将其直接用于下一步。
步骤2：5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure A20068004707900742
在0℃下，在10min内，向含有AlCl3(76.4g，572.6mmol)的二硫化碳(300mL)溶液中加入3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯(33.4g，163.6mmol)的二硫化碳(120mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌30min，加热回流4小时。冷却至室温后，将溶液小心倒入碎冰中。将二硫化碳层分离，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，真空除去溶剂。残余物固体用硅胶柱色谱法纯化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到19.3g(114.9mmol，收率70％)5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.24(t，1H，J＝6.6Hz)，3.09(t，2H，J＝5.5Hz)，2.72-2.69(m，2H).
步骤3：5，6-二氟-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟
Figure A20068004707900751
在40℃下，向含有5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(4.60g，27.4mmol)的甲醇溶液(90mL)中依次加入亚硝酸异戊酯(4.17g，35.6mmol)、浓HCl(2.7mL)。加热45min后，将溶液冷却至室温，加入水。将得到的沉淀通过真空过滤收集。固体用水充分洗涤，得到3.97g(20.2mmol，收率74％)5，6-二氟-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟，为浅橙色固体。将固体粗产物直接用于下一步。
步骤4：5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
Figure A20068004707900752
向帕尔(Parr)瓶中装有5，6-二氟-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟(3.97g，20.2mmol)的乙酸溶液(100mL)中依次加入8mL浓HCl、l0％Pd/C(1.07g)。在50psi下，在帕尔(Parr)氢化器上，将溶液氢化24小时。使多相溶液通过Celite牌硅藻土床过滤，用氯仿充分洗涤。然后真空除去溶剂，将残余深色油溶于水。然后用固体K2CO3将水溶液调成碱性。将有机液用氯仿萃取三次，然后经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余琥珀色油用柱色谱法纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到1.06g(6.26mmol)5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(t，2H，J＝8.9Hz)，3.83(m，1H)，3.10(dd，2H，J＝15.8，6.8Hz)，2.60(dd，2H，J＝15.8和5.0Hz)，ppm；(M+1)170.1，0.68min(LC/MS方法A)。将油状物溶于乙醚(～5mL)，加入HCl(16.0mmol)的4.0mL 4.0M二噁烷溶液。得到的沉淀用乙醚研磨，通过真空过滤收集，得到795mg(3.87mmol，收率19％)5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，为灰白色固体。
2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐的合成
步骤1：(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20068004707900761
向(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺氢溴酸盐(5.61g；19.1mmol；按Prashad，M；Hu，B.；Har，D.；Repic，O.；Blacklock，T.；Acemoglub，M.Adv.Synth.Catal.2001，343(5)，461制备)的CH2Cl2(40ml)浆状物中一次性加入三乙胺(5.8ml，42mmol)。将混合物搅拌15min，然后一次性加入二碳酸叔丁酯(4.58g；21mmol)。2小时后，使反应混合物吸附在最少量硅胶上，用硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到5.94g(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，2.73(m，2H)，3.08(m，2H)，4.20(app.六重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(br.d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(部分分离dd，J＝8.0，～1.9Hz，1H)，7.38(m，1H).
步骤2：(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20068004707900762
在氮气氛下，将含有得自前步的(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3.0g，9.26mmol)、二苯膦基二茂铁(645mg，1.16mmol)、Pd2dba3(532mg，0.58mmol)、氰化锌(1.50g，12.8mmol)和水的50ml二甲基甲酰胺溶液的烧瓶脱气4次，在110℃下搅拌21小时。冷却后，用饱和NH4Cl将反应物猝灭，将有机液溶于乙酸乙酯。有机层用水(3×)、饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余橙色-黄色油状物用硅胶柱色谱法纯化(15-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1.85g(7.18mmol，收率78％)(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.45(d，1H，J＝7.9Hz)，7.28(d，1H，J＝7.7Hz)，4.69(br.s)，1H)，4.47(s(br)，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.79(s，9H)ppm.(M+1)259.1，2.46min
(LC/MS方法A)。
步骤3：2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐
Figure A20068004707900771
在室温下，向含有(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.85g，7.18mmol)的二噁烷(30ml)溶液中加入HCl(72.0mmol)的18ml 4.0M二噁烷溶液。将得到的溶液搅拌约18小时，此时将多相溶液用乙醚稀释。将固体通过真空过滤收集，然后用乙醚充分洗涤，得到1.33g(6.84mmol，收率95％)2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.65(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，4.14(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.10-3.04(m，1H).
(2R)-和(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备
步骤1：5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺
Figure A20068004707900781
在40℃下，在3分钟内，按不使容器内温度超过55℃的速度，向5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(10.0g；66.7mmol)的甲醇溶液中依次滴加亚硝酸正丁酯(13.2ml；113mmol)、浓HCl(10mL)。将混合物搅拌30min，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3稀释，过滤，将各液层分离。水层用乙酸乙酯(×1)萃取，合并的有机液用(H2O、盐水)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到7.59g酮-肟中间体，为橙色固体。将该固体溶于乙酸/H2SO4(250mL/12.5mL)，加入Pd-碳(4.5g；10％(重量)(以干重计)，湿，迪高沙型(DeGussa type)E101)，用帕尔(Parr)氢化器(50psi H2)将混合物氢化约18小时。使混合物通过硅藻土过滤(H2O洗涤)，部分浓缩至含水混合物。将混合物调至pH 11(1N NaOH)，用CHCl3(×5)萃取。将合并的有机液洗涤(盐水)，经Na2SO4干燥。过滤，真空浓缩，得到5.79g 5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺，为琥珀色油状物，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69(br.s，2H)，2.53(m，2H，重叠溶剂峰)，2.99(m，2H)，3.69(五重峰，J＝6.2Hz，1H)，6.89(部分分离ddd，J＝9.8，-7.7，2.5Hz，1H)，6.99(部分分离dd，J＝9.3，-2.3Hz，1H)，(部分分离dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)。
步骤2：外消旋氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯
Figure A20068004707900782
在室温下，向5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(5.79g；38.3mmol；以上步骤1)和饱和Na2CO3(200mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(6.9mL；46mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机液洗涤(H2O、盐水)，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到8.33g外消旋氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.77(m，2H)，3.12(m，2H)，4.29(app.六重峰，J＝7.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.94(m，1H)，7.03(部分分离dd，J＝9.2，～2.4Hz，1H)，7.19(部分分离dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)。
步骤3：将外消旋氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯拆分为氨基甲酸[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯和氨基甲酸[(2R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯
用AD-H制备柱(30mm ID×25mm，5微米粒度)，甲醇/CO2(17/83)，140巴，90g/min总流速，33℃，通过超临界流体色谱将外消旋氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯分离为各个对映体。在215nm处检测色谱峰。
通过将氨基甲酸[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯的理论VCD谱与试验测得的振动圆二色(VCD)谱(c＝0.036g/ml；CDCl3)对比，确定以上得到的对映体的绝对构型归属。发现在上述手性分离中先洗脱出的对映体具有与用于初始计算的(S)-构型模型相同的相对信号的VCD谱带，因此归属确定为(S)-构型。相比之下，发现后洗脱出的对映体具有与用于初始计算的(S)-构型模型相反的相对信号的VCD谱带，因此归属确定为(R)-构型。
步骤4：(S)-和(R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
Figure A20068004707900801
代表性实施例：(S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
向氨基甲酸[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯(2.26g；7.93mmol)的乙酸乙酯/乙醇(各40ml)溶液中加入Pd-C(0.85g；10％(重量)(按干重计)，湿，迪高沙型(DeGussa type)E101)。在H2气氛下，将混合物搅拌5小时，将催化剂通过0.45微米PTFE膜滤器过滤除去。将HCl(5ml 4N二噁烷溶液)加入滤液，将整个溶液浓缩至干，得到1.41g(S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.97(m，2H)，3.24(m，2H)，4.00(m，1)，7.01(m，1H)，7.13(部分分离dd，J＝9.2，-2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，8.40(br.s，2H).(M+H)152，0.73min
(LC/MS方法C)。
(R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
按照与(S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐相同的方式制备标题化合物，得到相同的1H NMR谱和LC/MS保留时间。
[5-(甲氧基)-2.3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐的制备
Figure A20068004707900802
按照类似于以下文献中所述的方法来制备：Susanne R.Haadsma-Svensson，Kerry A.Cleek，Dae M.Dinh，J.Neil Duncan，Christopher L.Haber，Rita M.Huff，Mary E.Lajiness，Nanette F.Nichols，Martin W.Smith，Kjell A.Svensson，Matt J.Zaya，Arvid Carlsson和Chiu-Hong Lin J.Med.Chem.44，(26)4716-4732。
步骤1：(2Z)-5-(甲氧基)-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟的制备
Figure A20068004707900811
在40℃下，向5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0g，6.2mmol)的甲醇(15mL)溶液中依次加入亚硝酸正丁酯(0.8mL，6.25mmol)、浓HCl(0.6mL)。将反应物搅拌30min，期间形成沉淀，收集，干燥，使用时无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.60(br.s，2H)3.86(s，3H)6.99(dd，J＝8.54，2.2Hz，1H)7.12(d，J＝1.71Hz，1H)7.66(d，J＝8.55Hz，1H)12.45(s，1H)
步骤2：[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐的制备
向(2Z)-5-(甲氧基)-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟(0.96g，5.02mmol)的冰乙酸(25mL)和浓H2SO4(2mL)溶液中加入10％披钯碳(50％H2O，0.200g)。在50psi下，将该混合物在帕尔(Parr)装置上氢化7小时，然后经硅藻土过滤，将催化剂除去，用2×10mL甲醇洗涤，浓缩以除去乙酸，碱化至pH 12，在该点形成固体，用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机液干燥(Na2SO4)，浓缩至一半体积。向剩余溶液中通过HCl气体约1分钟，在环境温度下静置15分钟后，将得到的混合物浓缩，得到0.906g[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.98(m，2H)3.09-3.24(m，2H)3.75(s，3H)3.92(br.s，1H)6.73(dd，J＝8.3，2.44Hz，1H)6.83(d，J＝2.2Hz，1H)7.13(d，J＝8.06Hz，1H)8.40(br.s，2H)
[4-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐的制备
Figure A20068004707900821
按照与[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐相同的方式，由4-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.98(m，2H)3.10-3.27(m，2H)3.75(s，3H)3.95(br.s，1H)6.79(d，J＝8.06Hz，1H)6.84(d，J＝7.32Hz，1H)7.16(t，J＝7.81Hz，1H)8.31(br.s，2H)
[5，6-二(甲氧基)-2.3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐的制备
按照与[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺盐酸盐相同的方式，由5，6-二(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.98(m，2H)3.10-3.27(m，2H)3.75(s，3H)3.95(br.s，1H)6.79(d，J＝8.06Hz，1H)6.84(d，J＝7.32Hz，1H)7.16(t，J＝7.81Hz，1H)8.31(br.s，2H)
(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺盐酸盐的制备
Figure A20068004707900823
步骤1：2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯的制备
Figure A20068004707900831
在0℃下，在15分钟内，向装有二异丙胺(2.06mL，14.58mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液的烧瓶中滴加正丁基锂(5.55mL 2.5M的己烷溶液，14.58mmol)。将该混合物搅拌30min。在N2下，将装有2-甲基-1-茚满酮(2.03g，13.89mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液的第二个烧瓶冷却至-78℃。将新制二异丙基乙基氨基锂冷却至-78℃，通过导管滴加。在30分钟内，微橙色混合物变成略微多相，然后加入纯净氰基甲酸甲酯(1.32mL，16.66mmol)，将反应混合物再搅拌40分钟，同时让反应物升至-20℃。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，有机液用2×25mL乙醚萃取，用盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯。无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，3H)3.00(d，J＝17.32Hz，1H)3.67-3.73(m，4H)7.41(t，J＝7.57Hz，1H)7.47(m，1H)7.63(m，1H)7.79(d，J＝7.57Hz，1H)
步骤2：2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
Figure A20068004707900832
在50psi氢气下，在帕尔(Parr)装置上，用10％披钯碳(50％H2O，0.200g)作为催化剂，将2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(2.04g，9.99mmol)的冰乙酸(22mL)和浓H2SO4(2mL)溶液氢化。4小时后，将反应物过滤，除去催化剂，用2×甲醇洗涤，然后浓缩，除去大部分乙酸。残余物用饱和Na2CO3中和，有机液用25mL乙酸乙酯萃取两次，然后合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2.0g 2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，3H)2.81(d，J＝15.63Hz，2H)3.47(d，J＝15.63Hz，2H)3.71(s，3H)7.12-7.23(m，4H)
步骤3：2-甲基-2.3-二氢-1H-茚-2-甲酸
Figure A20068004707900841
向2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(1.80g，9.46mmol)的四氢呋喃/H2O/甲醇(4mL/1mL/1mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.19g，28.39mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后用1N HCl将混合物酸化至pH3。有机液用25mL乙醚萃取两次，合并的有机液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤，浓缩，得到2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，3H)2.83(d，J＝15.87Hz，2H)3.50(d，J＝15.87Hz，2H)7.12-7.23(m，4H)
步骤4：(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸苯基甲酯
在0℃下，向2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(0.200g，1.14mmol)和三乙胺(0.166mL，1.19mmol)的2mL苯溶液中加入二苯氧基磷酰叠氮(0.257g，1.19mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，加入苯甲醇(0.123mL，1.19mmol)，将反应物加热回流16小时，然后冷却，加入10％HCl。有机液用2×25mL乙酸乙酯萃取，然后用1×盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用5∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.271g(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸苯基甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.55(s，3H)2.98(d，J＝15.87Hz，2H)3.28(d，J＝15.87Hz，2H)7.12-7.18(m，4H)7.29-7.37(m，5H)
步骤5：(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺盐酸盐
Figure A20068004707900851
向装有(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸苯基甲酯(0.271g，0.963mmol)和10％披钯碳(50％H2O，0.050g)的乙醇(2mL)悬浮液的帕尔(Parr)瓶中充入氢气，抽空几次，然后维持40psi终压力，同时振摇4小时。将催化剂通过
Figure A20068004707900852
硅藻土过滤除去，滤液浓缩至油状物。将残余物溶于乙酸乙酯，冷却至-70℃，向溶液中通入HCl气体直到饱和。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到0.175g(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.56(s，3H)，3.17(br.s，4H)，7.19-7.29(m，4H)。
3，3-二甲基环己胺盐酸盐的制备
步骤1：3，3-二甲基环己酮肟
向3，3-二甲基环己酮(4.0g，0.032mol)和盐酸羟胺(2.9g，0.041mol)在乙醇(20mL)中的混合物中滴加碳酸钠(4.3g，0.041mol)的水(25mL)溶液。混合物加热回流3小时。将混合物真空浓缩，除去乙醇，含水残余物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3，3-二甲基环己酮肟，为黄色油状物。使用该物质时无需进一步纯化。
步骤2：(3，3-二甲基环己基)胺盐酸盐
将3，3-二甲基环己酮肟(4.41g，0.031mol)及阮内镍和水(1.0g)在乙醇(100mL)中的混合物置于帕尔(Parr)氢化器上。11天后，使反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入1.0N HCl的乙醚溶液(50mL)，将混合物真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到(3，3-二甲基环己基)胺盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，3H)；0.90(s，3H)；0.97-1.16(m，3H)；1.29(br d，1H)；1.34-1.46(m，1H)；1.53-1.63(m，2H)；1.90(br d，1H)；3.05(m，1H)；7.99(brs，3H).
[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐和[(1R)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐
步骤1：(3，3-二甲基环己基)氨基甲酸苯基甲酯
Figure A20068004707900862
向用冰浴冷却的(3，3-二甲基环己基)胺盐酸盐(10.0g，0.06mol)和N，N-二异丙基乙胺(15.8g，0.12mol)的乙腈(125mL)溶液中滴加氯甲酸苄酯(11.4g，0.067mol)的乙腈(25mL)溶液。将混合物搅拌，让温度达到环境温度，过夜。将反应混合物真空浓缩，使残余物在乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。将混合物过滤，将硅胶加入残余物，真空浓缩混合物。残余物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/己烷(4∶1)作为洗脱剂，得到11.2g(70％)(3，3-二甲基环己基)氨基甲酸苯基甲酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，6H)；0.92-1.02(m，3H)；1.25(d，1H)；1.36-1.52(m，3H)；1.76(brd，1H)；3.36-3.44(m，1H)；4.96(s，2H)；7.10(d，1H)；7.27-7.36(m，5H).
步骤2：[(1S)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸苯基甲酯和[(1R)-3，3-二甲基 环己基]氨基甲酸苯基甲酯
在Chiralpak AS柱(30mm)上，使(3.3-二甲基环己基)氨基甲酸苯基甲酯(11.2g)通过超临界流体色谱(SFC)分离。CO2流速75g/min，乙醇流速4ml/min。压力140巴，温度40℃。将在4.41min时洗脱出的对映体合并，真空浓缩，得到3.98g无色油状物。分析型SFC证实该对映体纯度＞99％。初始振动圆二色性测得该对映体为S对映体。[α]D＝-17.2°(c＝0.01，甲醇)，在25℃下得到旋光性。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，6H)；0.93-1.01(m，3H)；1.25(d，1H)；1.33-1.52(m，3H)；1.75(br d，1H)；3.35-3.44(m，1H)；4.96(s，2H)；7.08(d，1H)；7.25-7.35(m，5H).(M+1)262，2.8min.
(LC/MS方法A)。
将在5.51min时洗脱的对映体合并，真空浓缩，得到3.57g无色油状物。分析型SFC证实该对映体纯度＞96％。初始振动圆二色性测得该对映体为R对映体。[α]D＝+16.3°(c＝0.011，MeOH)，在25℃下得到旋光性。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，6H)；0.92-1.01(m，3H)；1.25(d，1H)；1.33-1.52(m，3H)；1.75(br d，1H)；3.36-3.44(m，1H)；4.96(s，2H)；7.08(d，1H)；7.26-7.35(m，5H).(M+1)262，2.86min.
(LC/MS方法B)。
步骤3：[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐
Figure A20068004707900881
将[(1S)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸苯基甲酯(1.0g，0.004mol)和10％Pd/C(0.15g)的10mL MeOH溶液置于H2气囊下保持24小时。使催化剂通过
Figure A20068004707900882
硅藻土过滤除去。向滤液中加入1N HCl的乙醚(2.5mL)溶液，让混合物在室温下过夜。将混合物真空浓缩。残余物用乙醚研磨。将得到的固体过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到0.41g(66％)[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.89(s，3H)；0.93(s，3H)；1.00-1.17(m，3H)；1.33(br d，1H)；1.38-1.49(br q，1H)；1.58-1.63(m，2H)；1.92(brd，1H)；3.06-3.14(m，1H)；7.86(s，3H).
步骤4：[(1R)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐
Figure A20068004707900883
将[(1R)-3.3-二甲基环己基]氨基甲酸苯基甲酯(1.0g，0.004mol)和10％Pd/C(0.15g)的10mL MeOH溶液置于H2气囊下保持20小时。通过
Figure A20068004707900884
硅藻土过滤将催化剂除去。向滤液中加入1N HCl的乙醚溶液(3.0mL)，将混合物真空浓缩。残余物用含有1N醚氯化氢的乙醚溶液(0.5mL)研磨。将得到的固体过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到0.56g(90％)[(1R)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，3H)；0.90(s，3H)；0.96-1.14(m，3H)；1.29(br d，1H)；1.35-1.45(br q，1H)；1.53-1.61(m，2H)；1.89(br d，1H)；3.02-3.09(m，1H)；7.88(s，3H).
测试方法
LC-MS方法A(标准电喷雾方法)：用电喷雾+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒度3μm，环境温度。溶剂流速2ml/min。梯度由10％MeOH开始，在3分钟内，线性变为100％MeOH，保持100％MeOH1分钟，总色谱时间4分钟。进样量2μl。水流动相含有0.1％v/v甲酸，MeOH含有0.075％v/v甲酸。
LC-MS方法B(标准APCI方法)：用APCI+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒度3μm，环境温度。溶剂流速为2ml/min。梯度由10％MeOH开始，在3分钟内，线性变为100％MeOH，保持100％MeOH 1分钟，总色谱时间4分钟。进样量2μl。水流动相含有0.1％v/v甲酸，MeOH含有0.075％v/v甲酸。
LC-MS方法C(极化电喷雾方法)：用电喷雾+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒度3μm，环境温度。溶剂流速为2ml/min。梯度由2％MeOH开始，在1分钟内，线性变为26％MeOH。然后从1分钟至3分钟，梯度由26％线性变为100％，保持100％MeOH 1分钟，总色谱时间为4分钟。进样量2μl。水流动相含有0.1％v/v甲酸，MeOH含有0.075％v/v甲酸。
LC-MS方法D(基础电喷雾方法)：用电喷雾+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒度3μm，环境温度。溶剂流速为2ml/min。梯度由10％MeOH开始，在3分钟内，线性变为100％MeOH，保持100％MeOH 1分钟，总色谱时间为4分钟。进样量2μl。水流动相含有0.1％v/v氢氧化铵至pH 10，MeOH不含氢氧化铵。
LC-MS方法E(极化APCl方法)：用APCI+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒度3μm，环境温度。溶剂流速为2ml/min。梯度由2％MeOH开始，在1分钟内，线性变为26％MeOH。然后从1分钟至3分钟，梯度由26％线性变为100％，保持100％MeOH 1分钟，总色谱时间为4分钟。进样量2μl。水流动相含有0.1％v/v甲酸，MeOH含有0.075％v/v甲酸。
LC-MS方法F(标准电喷雾快速质谱方法)：电喷雾+电离扫描范围100-800m/z，DAD检测范围220-400nm。Waters Acquity UPLC柱2.1mm×5cm，粒度1.7μm，温度40℃。溶剂流速1ml/min。梯度从6％ACN开始，在0.57分钟内，线性变为70％ACN；然后从0.57分钟至1.06分钟，梯度线性变为99％ACN，保持99％ACN至1.5分钟，总色谱时间为1.5分钟。进样量1.5μl。水流动相含有0.1％v/v甲酸，ACN含有痕量v/v甲酸。
本发明化合物对至少一种阿片样物质受体具有功能性拮抗活性，其pIC50＞5(10微摩尔)。
Figure A20068004707900901
Figure A20068004707900911
Figure A20068004707900921
Figure A20068004707900931
Figure A20068004707900941
Figure A20068004707900951
Figure A20068004707900961
Figure A20068004707900971
Figure A20068004707900981
Figure A20068004707900991
Figure A20068004707901001
Figure A20068004707901051
Figure A20068004707901061
Figure A20068004707901071
Figure A20068004707901081
Figure A20068004707901091
Figure A20068004707901111
Figure A20068004707901121
Figure A20068004707901131
Figure A20068004707901141
Figure A20068004707901151
Figure A20068004707901171
Figure A20068004707901181
Figure A20068004707901191
Figure A20068004707901201
Figure A20068004707901211
Figure A20068004707901221
Figure A20068004707901231
Figure A20068004707901241
Figure A20068004707901251
Figure A20068004707901261
注：Delta和delta表示δ。
注释1：在一种制备实施例编号1和2的方法中，通过以下斯韦恩(swern)氧化完成通用方法1步骤4的氧化：
Figure A20068004707901262
在-78℃下，将DMSO(二甲亚砜)(0.415mL，5.37mmol)滴加到草酰氯(0.293mL，335mmol)的25mL CH2Cl2溶液中，搅拌30分钟。在-78℃下，在30分钟内，将[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲醇(0.644g，2.69mmol)的20mL CH2Cl2和10ml DMSO溶液滴加到反应物中。加入三乙胺(1.5mL，10.7mmol)，让反应物升至室温，搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，浓缩。在反应条件下，用2倍量的各试剂将粗产物再处理，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，浓缩。将粗产物4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲醛直接用于下一步，无需进一步纯化。
注释2：对于实施例编号7和8，如下所述依次通过三乙酰氧基硼氢化钠、NaCNBH3完成通用方法1步骤5还原性胺化。
代表性实施例：N-{[4-(1H苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}环庚胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号8)的制备
Figure A20068004707901271
将4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲醛(200mg，0.839mmol)、环庚胺(0.214ml，1.68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(534mg，2.52mmol)在10mL 1，2-二氯甲烷中振摇约18小时。加入2滴乙酸和过量NaCNBH3，将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯和1N NaOH。将有机层加到Varian Chem EluteTM 1001柱上，用4-6ml乙酸乙酯冲洗(重力过滤)，洗脱出粗产物。将洗脱液浓缩。将残余物溶于1.5-2ml甲醇和约150μl三氟乙酸中，用制备型HPLC纯化，得到N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}环庚胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号8)。
注释3：用通用方法4制备N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2-(4-氟苯基)乙胺二盐酸盐(实施例编号16)，但所得产物不太纯。将化合物溶于乙酸乙酯，和二碳酸二叔丁酯(1当量)和饱和NaHCO3一起搅拌30分钟。将有机层分离，用饱和NaHCO3洗涤，浓缩。残余物用制备型HPLC纯化。纯流分用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于25mL CH2Cl2，和2mL 4NHCl的二噁烷溶液一起搅拌约18小时，浓缩。将残余物溶于甲醇，浓缩，得到N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2-(4-氟苯基)乙胺二盐酸盐(实施例编号16)，为白色粉末。
注释4：通过振摇4(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲醛(60mg，0.25mmol)、反式十氢异喹啉(53mg，0.38mmol)和过量Argonaut MP三乙酰氧基硼氢化物树脂的THF溶液，进行方法1步骤5中的还原性胺化。反应进行不完全，加入NaCNBH3(100mg)。将反应混合物过滤，滤液用水稀释，用10N NaOH调成碱性，用乙酸乙酯萃取两次，浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化，得到实施例编号24。
注释5：当通过通用方法3制备时，使用Isco胺官能化硅胶柱，对实施例编号73进行柱色谱法纯化(0-10％甲醇/CH2Cl2梯度)。然后该物质用制备型HPLC纯化，得到纯的N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-2-氟苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺二(三氟乙酸盐)(实施例编号73)。
注释6：就实施例73和74实例而论，需要(下面)额外步骤将通用方法 6步骤4中产物的缩醛保护基脱去。
Figure A20068004707901291
将5-{[3-氯-4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}-1H-苯并咪唑(1.41g)溶于约15mL丙酮，和25mg对甲基苯磺酸一起加热回流3天。再加入50mg对甲基苯磺酸，反应物在80℃下再加热6小时。让反应物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释，用10N NaOH调成碱性，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水和1N NaOH洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于纯净三氟乙酸，搅拌过夜。将反应物浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(0-10％2N(NH3/甲醇)/CH2Cl2梯度)。将流分浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-2-氯苯甲醛，最后用它来制备实施例编号73和74。
注释7：当通过通用方法5制备时，使实施例编号87通过制备型HPLC纯化，用Luna C18柱和10-50％乙腈/水梯度洗脱。溶剂中含有0.1％甲酸。

Claims (19)

1.一种式1化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物，所述化合物包括：
Figure A2006800470790002C1
其中
R1选自氢、C1-12烷基、C3-10环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C2-12氟烷基、C3-10烷氧基和杂烷基，前提条件是与氮连接的碳原子不是芳族或羰基；
R2选自C3-12烷基、C3-10环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C3-12氟烷基、C3-10烷氧基和杂烷基，前提条件是与氮连接的碳原子不是芳族或羰基；
R1和R2可任选连接形成环；
A连接在相对于二芳基醚连接基的间位或对位，且为C1-3亚烷基；
R3和R4各自独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-OC1-3烷基、-C1-3氟烷基和-C1-3烷基；
X、Y和Z各自独立选自-N、-NH、-CH、-O、-S、-NR5和-CR6，其中R5和R6各自独立地为C1-6烷基或氟烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A为亚甲基，连接在与相对于二芳基醚连接基的对位。
3.权利要求2的化合物，其中R1为氢；R2选自芳基甲基、芳基乙基、C4-10烷基、环烯基、环烷基、杂烷基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基甲基和杂环基乙基；R3和R4各自独立选自H、甲基和F。
4.权利要求3的化合物，其中X或Z为-NH，另一个为-CH或-N；且其中Y为-CH或-N。
5.权利要求1的化合物，其中所述式1化合物选自
(1)N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-3-甲基-1-丁胺三氟乙酸盐；
(2)N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-4，4-二甲基环己胺三氟乙酸盐；
(3)N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2-(3-氟苯基)乙胺三氟乙酸盐；
(4)N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2-(2-噻吩基)乙胺三氟乙酸盐；
(5){[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}(环己基甲基)胺三氟乙酸盐；
(6)N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}环庚胺三氟乙酸盐；
(7)N-{[4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺三氟乙酸盐；
(8)(环己基甲基){[4-(1H-吲唑-5-基氧基)苯基]甲基}胺盐酸盐；和
(9)[2-(3-氟苯基)乙基]{[4-(1H-吲唑-5-基氧基)苯基]甲基}胺盐酸盐。
6.一种药物组合物，所述组合物包含(i)式1化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物和(ii)至少一种载体。
7.一种治疗选自以下疾病的方法：肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药物成瘾和物质成瘾，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含(i)式1化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物和(ii)至少一种载体。
8.权利要求7的方法，其中所述哺乳动物是人。
9.一种治疗选自以下疾病的方法：肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药物成瘾和物质成瘾，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式1化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物。
10.权利要求9的方法，其中所述哺乳动物是人。
11.用作活性治疗物质的权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或功能衍生物。
12.用作一种或多种阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或功能衍生物。
13.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或功能衍生物，用于治疗选自以下的疾病：肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药物成瘾和物质成瘾。
14.权利要求13的化合物，其中所述治疗用于肥胖症。
15.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或功能衍生物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药物成瘾和物质成瘾。
16.权利要求15的用途，其中所述治疗用于肥胖症。
17.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或功能衍生物与至少一种其它药物的联合药物，所述其它药物选自治疗以下疾病的至少一种物质或药物：肥胖症、糖尿病、高血压、药物成瘾、物质成瘾和动脉粥样硬化。
18.权利要求17的化合物与至少一种治疗肥胖症的物质的联合药物，所述物质选自人睫状神经营养因子、CB-1拮抗剂或反向激动剂、神经递质重摄取抑制剂、脂肪酶抑制剂、MC4R激动剂、5-HT2c激动剂、生长激素释放肽受体拮抗剂、CCK-A受体激动剂、NPY Y1拮抗剂、PYY3 -36和PPAR激活剂。
19.一种制备药物制剂的方法，所述方法包括将式1化合物或其盐、溶剂合物或生理功能衍生物与一种或多种药用赋形剂混合。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417952B (zh) * 2008-12-01 2012-04-25 宁波万华聚氨酯有限公司 一种3-氨甲基-3,5,5-三甲基环已胺的制备方法
CN114315840A (zh) * 2011-03-25 2022-04-12 Udc 爱尔兰有限责任公司 用于电子应用的4H-咪唑并[1,2-a]咪唑

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010502688A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリールエーテル誘導体およびその使用
EP2152671A1 (en) 2007-05-22 2010-02-17 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2009030962A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators
AU2009302493B2 (en) * 2008-10-08 2015-04-09 Cephalon Llc Processes for the preparation of bendamustine
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
CN112898206A (zh) * 2021-02-05 2021-06-04 河北凡博医药科技有限公司 一种5,6-二甲基苯并咪唑的制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1644596A1 (de) 1965-11-16 1971-05-06 Bayer Ag Farbstoffe und Verfahren zu deren Herstellung
CA2150326A1 (en) 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
AU2178597A (en) 1996-04-05 1997-10-29 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrazoles and agricultural chemicals containing them as active ingredients
AU729663B2 (en) 1997-06-05 2001-02-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999011255A1 (fr) 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
WO1999026614A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
JP4197387B2 (ja) * 1999-04-07 2008-12-17 第一三共株式会社 アミン誘導体化合物
WO2000061581A1 (en) * 1999-04-07 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Amine derivatives
US6683115B2 (en) * 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
WO2001057020A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
OA12372A (en) 2000-08-31 2006-04-17 Pfizer Phenoxybenzylamine derivatives as selective seotonin re-uptake inhibitors.
WO2002100833A1 (fr) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
US7071216B2 (en) 2002-03-29 2006-07-04 Chiron Corporation Substituted benz-azoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
US8299108B2 (en) * 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
ES2305491T3 (es) 2002-09-19 2008-11-01 Eli Lilly And Company Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides.
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1606283B1 (en) * 2003-03-03 2008-10-08 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
DE602004016127D1 (de) 2003-03-07 2008-10-09 Lilly Co Eli Antagonisten der opioidrezeptoren
FR2856065B1 (fr) 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
BRPI0417714A (pt) * 2003-12-22 2007-03-20 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417952B (zh) * 2008-12-01 2012-04-25 宁波万华聚氨酯有限公司 一种3-氨甲基-3,5,5-三甲基环已胺的制备方法
CN114315840A (zh) * 2011-03-25 2022-04-12 Udc 爱尔兰有限责任公司 用于电子应用的4H-咪唑并[1,2-a]咪唑

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