JP4887368B2

JP4887368B2 - 新規ヘテロ環化合物

Info

Publication number: JP4887368B2
Application number: JP2008535682A
Authority: JP
Inventors: バーヴィアン，ケヴィン，カール; スピーク，ジェイソン，ダニエル; コーワン，デヴィッド，ジョン; ラーキン，アンドリュー，ラモン; スゼウクジック，ジャージー，ライスザード
Original assignee: スミスクラインビーチャムコーポレーション
Priority date: 2005-10-13
Filing date: 2006-10-12
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2026-10-12
Also published as: WO2007047397A3; US20090054431A1; US7939528B2; EP1943226A2; JP2009511592A; CN101331120A; WO2007047397A2

Description

発明の分野
本発明は、１以上のオピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物、それを調製するための方法、および治療におけるその使用に関する。

発明の背景
肥満は世界の国々においてヒトの間でまん延している医学的症状である。肥満は生命および生活様式を破壊する他の疾患または症状と関連している。肥満は糖尿病、高血圧、および動脈硬化などの他の疾患および／または症状に対する重篤な危険因子として認識されている。肥満による体重増加は、ひざ関節などの関節に負荷を与え、関節炎、疼痛、および硬直の原因となりうることも公知である。

過食および肥満はかかる問題を生じうるので、多くの人達が体重減小および／または健康な体重を維持することに関心を持っている。

オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストは肥満ラットの体重を低減することが示されている。また、オピオイド受容体と結合してアンタゴニスト作用を示す能力は、肥満に関係のない他の多くの疾患または症状、例えば、薬物および／または物質嗜癖、うつ病、オピエート過量、過敏性腸症候群、敗血症性ショック、吐き気、嘔吐、および脳卒中の治療に有用であることが示唆されている。それ故に、肥満、肥満に関連する疾患および／または症状、ならびに上記の肥満に無関係な疾患および／または症状を治療するための新しいオピオイドアンタゴニストに対するニーズは高まっている。

発明の概要
本発明は、式１：

［式中、R¹は水素、C_1-12アルキル、C_3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C_2-12フルオロアルキル、C_3-10アルコキシ、およびヘテロアルキルからなる群より選択され；
R²はC_3-12アルキル、C_3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C_3-12フルオロアルキル、C_3-10アルコキシ、およびヘテロアルキルからなる群より選択され；
R¹とR²は任意に連結して環を形成してもよく；
Aはジアリールエーテルリンカー（上記ジアリールエーテルリンカーは式１で「-O-」として示される）に対してメタまたはパラ位置で結合しかつC_1-3アルキレン、およびC_2-3アルコキシからなる群より選択され；
R³およびR⁴はそれぞれ独立して-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-OC_1-3アルキル、-C_1-3フルオロアルキルおよび-C_1-3アルキルからなる群より選択され；
X、Y、およびZはそれぞれ独立して-N、-NH、-CH、-O、-S、-NR⁵、および-CR⁶からなる群より選択され、ここで、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立してC_1-6アルキルまたはフルオロアルキルである］
の化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体を提供する。

好ましい実施形態において、窒素と結合している（R¹およびR²の）炭素原子は芳香族またはカルボニルでない。

一実施形態において、Aはジアリールエーテルリンカーに対してパラ位置に結合したメチレンであり；R¹は水素であり；R²はアリールエチル、アリールメチル、C_4-10アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルメチル、およびヘテロシクリルエチルからなる群より選択され；R³およびR⁴はそれぞれ独立して-Hおよび-Fからなる群より選択され；XまたはZのどちらかは-NHであり他は-CHまたは-Nであり；そしてYは-CHまたは-Nである。

医薬組成物であって、(i)式1の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体および(ii)少なくとも１つの担体（賦形剤または希釈剤とも呼ばれる）、好ましくは製薬上許容される担体を含む前記医薬組成物が提供される。

さらに、治療（予防を含む）の方法であって、(i)式1の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体および(ii)少なくとも１つの担体（賦形剤または希釈剤）を含む医薬組成物を、哺乳動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる前記方法が提供される。また治療（予防を含む）の方法であって、式1の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体を、哺乳動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる前記方法が提供される。

本発明の一態様は、活性のある治療薬として使用するための本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物、または機能性の誘導体）を含む。

本発明の他の態様は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病（大および／または双極性）、不安、薬物嗜癖、および／または物質嗜癖の治療（予防を含む）に使用するための、式１の化合物（またはその塩、溶媒和物、または機能性誘導体）を含む。これらの症状／疾患のなかでも、肥満は治療するのに好ましいものの１つである。

さらに本発明の他の態様には、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病（大および／または双極性）、不安、薬物嗜癖、および／または物質嗜癖を治療（予防を含む）するための医薬品の製造における、式１の化合物（またはその塩、溶媒和物、または機能性誘導体）の使用が含まれる。これらの症状／疾患のなかでも、肥満は治療するのに好ましいものの１つである。

発明の詳細な説明
用語はその容認されている意味で用いられる。以下の定義は明解にするものであって、定義された用語を限定するものではない。

本明細書で使用される「本発明の化合物」または「式１の化合物」は、式１の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体（例えば、プロドラッグなど）を意味する。

本明細書で使用される用語「アルキル」は、好ましくは１〜12個の炭素原子を有し、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書全体を通じて使用する、炭素原子などの原子の好ましい数は、例えば、表現「C_x-yアルキル」で表し、この表現は炭素原子の規定した数を含有する、本明細書に定義される、アルキル基を意味する。同様な用語の使い方は他の好ましい用語ならびに範囲に適用しうる。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換されていてもよい、１以上の炭素-対-炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。例としては、限定されるものでないが、ビニル、アリルなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換さていてもよい、１以上の炭素-対-炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。例としては、限定されるものでないが、エチニルなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルキレン」は、好ましくは１〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。本明細書に定義されたアルキレン基は、任意に、本発明に含まれる置換多重度で置換されていてもよい。本発明で使用する「アルキレン」の例としては、限定されるものでないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルケニレン」は、好ましくは１〜10個の炭素原子を有し、１以上の炭素-対-炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換されていてもよい。本発明で使用する「アルケニレン」の例としては、限定されるものでないが、ビニレン、アリレン、2-プロペニレンなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルキニレン」は、好ましくは１〜10個の炭素原子を有し、１以上の炭素-対-炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換されていてもよい。例としては、限定されるものでないが、エチニレンなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換され、任意にアルキレンリンカー（そのアルキレンリンカーを介してシクロアルキルは結合することができる）を含む非芳香族環状炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、任意に置換された環縮合した多環炭化水素飽和環と芳香族環の系、すなわち非累積二重結合の最大数より少ない多環炭化水素類、例えば、飽和炭化水素環（シクロペンチル環など）が芳香族環（本明細書における「アリール」、例えばベンゼン環）と環縮合して生成する、例えば、インダンなどの基を含む。

本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換され、任意にアルキレンリンカー（そのアルキレンリンカーを介してシクロアルケニルは結合することができる）を含む、１以上の炭素-対-炭素二重結合を含有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。「シクロアルケニル」基の例としては、限定されるものでないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「シクロアルキレン」は、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換された、二価の非芳香族環状炭化水素環を意味する。「シクロアルキレン」の例としては、限定されるものでないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「シクロアルケニレン」は、本発明に含まれる置換多重度で任意に置換された、１以上の炭素-対-炭素二重結合を含有する、二価の非芳香族環状炭化水素環を意味する。「シクロアルケニレン」基の例としては、限定されるものでないが、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレンなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、任意に置換された、任意に１以上の不飽和度を含有しかつまた１以上のヘテロ原子も含有する単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロ原子はN、O、および／またはSであり、N-オキシド、S-オキシド、およびジオキシドを含む。好ましくは、環は３〜12員環でありかつ全て飽和しているかまたは１以上の不飽和度を有する。多重度の置換は本発明の定義の範囲に含まれる。かかる環は、任意に、１以上の他の「ヘテロ環」または「シクロアルキル環」と環縮合していてもよい。「ヘテロ環」の例としては、限定されるものでないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書に定義したアルキル基と結合した、本明細書に定義したヘテロ環を意味する。

本明細書で使用される「アリールアルキル」は、本明細書に定義したアルキル基と結合した、本明細書に定義したアリール基を意味する。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」は、アルキル基の１以上の原子がヘテロ原子である、本明細書に定義したアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はN、O、および／またはSであり、N-オキシド、S-オキシド、およびジオキシドを含む。

本明細書で使用される用語「アリール」は、任意に置換されたベンゼン環または、任意に置換された環縮合ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を意味する。多重度の置換は本定義の範囲に含まれる。「アリール」基の例としては、限定されるものでないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチルなど、ならびにその置換された誘導体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」、任意に置換された単環５〜７員の芳香族環、または任意に置換されたかかる芳香族環の２つを含む縮合二環芳香族環系を意味する。これらのヘテロアリール環は窒素、硫黄、および／または酸素原子などの１以上のへテロ原子を含有し、その場合、N-オキシド、S-オキシド、およびジオキシドは許容しうるヘテロ原子置換体である。多重度の置換は本発明の定義の範囲に含まれる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるべきでないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど、ならびにその置換された変異体が挙げられる。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義したアルキル基と結合した本明細書に定義したヘテロアリールを意味する。

本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、弗素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）、またはヨウ素（またはヨード）を意味する。好ましくは、存在する場合、それぞれのハロゲンは個々に弗素または塩素である。

本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１つの弗素原子で置換された本明細書に定義したアルキル基を意味する。本発明に有用である分枝鎖または直鎖の「フルオロアルキル」基の例としては、限定されるものでないが、独立して１以上の弗素により置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。用語「フルオロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基などの置換基を含むと解釈すべきである。

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、基-OR^a［式中、R^aは先に定義したアルキルである］を意味する。

本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、式：

［式中、R^aは本明細書で定義したアルキル基を表す］のような基を意味する。

本明細書で使用される用語「アリールオキシカルボニル」は、式：

［式中、Ayは本明細書に定義したアリール基を表す］のような基を意味する。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、式：

［式中、Hetは本明細書に定義したヘテロアリール基を表す］のような基を意味する。

本明細書で使用される用語「ニトロ」は-NO₂基を意味する。

本明細書で使用される用語「シアノ」は-CN基を意味する。

本明細書で使用される用語「アジド」は-N₃基を意味する。

本明細書で使用される用語「アシル」はR^bC(O)-基［式中、R^bはそれぞれ本明細書で定義したアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである］を意味する。

本明細書で使用される用語「オキソ」は=O基を意味する。

ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、アリール、および芳香族基の文脈における用語「員（member）」（およびその変化、例えば、「員の」）は環を形成する全原子、炭素およびヘテロ原子（例えば、N、O、およびS）を意味する。従って、6員のヘテロ環の一例はピペリジンであり；6員のヘテロアリールの一例はピリジンであり；そして6員のアリール環の一例はベンゼンである。

本明細書で使用される用語「任意に」は、次いで記載した事象が起こってもよくまたは起こらなくてもよく、そして起こる事象と起こらない事象の両方を含むことを意味する。

また、本明細書全体を通して本明細書で使用される表現「任意に置換された」またはその変化は、１以上の置換基による多重度の置換を含む任意の置換を示す。前記表現は本明細書に記載したおよび示した置換の重複と解釈してはならない。任意の置換基の例としては、
アシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシカルボニル；シアノ；ハロゲン；ハロアルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アリール（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；ヘテロアリール（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；アリールスルホニル（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；ヘテロアリールスルホニル（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；アリールオキシ（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；ヘテロアリールオキシ（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；アリールオキシカルボニル（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；ヘテロアリールオキシカルボニル（これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい）；または-N(R^*)₂［式中、それぞれの出現について、R*は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルから選択され、その場合、それぞれ出現するかかるアリールまたはヘテロアリールは１以上のアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよく、または２つのR^*が結びついて環を形成し、その環は任意にさらなるヘテロ原子（例えば、N、O、S、など）を有し、任意に１以上の不飽和度を有し、かつ任意にさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていてもよい］が挙げられる。

式１の化合物は多形として知られる特性である２以上の形態で結晶化することができ、そしてかかる多形の形態（「多形体」）は式１の範囲内である。多形は一般的には温度、圧力またはその両者の変化に対する反応として生じうる。多形はまた、結晶化プロセスにおける変形からも生じうる。多形体は当技術分野で公知の様々な物理的特徴（X線回折パターン、溶解度および融点など）によって区別することができる。

式１のある特定の化合物は立体異性体で存在しうる（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含有しうるしまたはcis-trans異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、式１により表される化合物の個々の異性体、ならびに１以上のキラルセンターが反転されたその異性体による混合物も包含する。式１のある特定の化合物は位置異性体（regioisomer）としても調製されうる。本発明は位置異性体の混合物ならびに個々の化合物の両方を包含する。同様に、式１の化合物は前記式に示したもの以外に互変異性形で存在しうるのであって、これらも本発明の範囲に包含されると解釈される。本発明は、本明細書に以上定義した特定のグループの全ての組合わせとサブセットを含むと解釈されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーの濃縮された混合物を含む。式１によって表される化合物の個々の異性体、ならびに完全にまたは部分的に平衡化したそのいずれかの混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、前記式で表される化合物の個々の異性体ならびに1以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物も含む。

典型的に、絶対的ではないが、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含みうる。一般に、塩は製薬上許容される無機および有機酸、または塩基、ならびに四級アンモニウム塩から形成される。さらに具体的な好適な酸の塩の例としては、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フミン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、アレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸の、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、テロン酸、タンニン酸などの塩が挙げられる。

他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩が挙げられる。

製薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の調製に有用でありうるのであって、これらは本発明のさらなる態様を形成すると考えなければならない。蓚酸などのこれらの塩は、それ自体は製薬上許容されないものの、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩を得る上で中間物として役立つ塩の調製に有用でありうる。

好適な塩基性塩のさらに具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウムアルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、n-メチルグルカミン、およびプロカイン塩が挙げられる。

本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式１の化合物、またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体）と溶媒により形成された、可変的な化学量論の化合物を意味する。本発明の目的ためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。好適な溶媒の非限定的な例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒は製薬上許容しうる溶媒であることが好ましい。好適な製薬上許容しうる溶媒の非限定的な例には、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒は水であることが最も好ましい。

本明細書で使用される用語「生理学的に機能性の誘導体」は、哺乳動物への投与時に本発明の化合物またはその活性代謝物質を（直接的にまたは間接的に）提供することができる本発明の化合物の製薬上許容しうるいずれかの誘導体を意味する。かかる誘導体（例えばエステルおよびアミド）は過度の実験なく当業者に明らかであろう。生理学的に機能性の誘導体を教示する範囲で本明細書に参照により組み入れられるBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5^th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照することができる。

式１の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体を調製する方法は、当技術分野では通常のものである。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5^th Edition, Volume 1: Principles and Practiceを参照されたい。

本明細書で使用される用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が追及している組織、系、動物またはヒトの生物学的反応または医療反応を誘発する薬物または医薬の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、かかる量を受給していない対応する被験者と比較して、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防または回復の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下を生じるいずれかの量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲内に含む。治療に使用するために、式１の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体の治療上の有効量を原末化学物質（raw chemical）として投与してもよい。さらに、活性成分を医薬組成物として提供してもよい。

本明細書で使用される用語「治療」は予防を含み、従来悩んでいたまたは診断した患者または被験者において、具体的な症状を軽減すること、症状の１以上の症候群を消滅または低減すること、症状を遅くするまたは消滅するまたは低減すること、ならびに、症状を予防または遅延させることを含む。

従って、本発明はさらに、式１の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体の有効量と1以上の製薬上許容しうる賦形剤（担体および／または希釈剤を含む）とを含む医薬組成物（「医薬製剤」とも呼ばれる）を提供する。式１の化合物、その塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は本明細書に記載の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、該製剤の他の成分と共存しうるものであってかつ医薬組成物の受給者に有害でないという意味において許容しうる必要がある。

本発明の他の態様によれば、式１の化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を1以上の製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含んでなる、医薬製剤の製造方法も提供される。

本発明の化合物の治療上の有効量は多くの要素に左右されよう。例えば、受給者の種、年齢および体重、治療を要する正確な症状およびその重篤度、製剤の性質ならびに投与経路は全て考慮されるべき要素である。治療上の有効量は、最終的に付き添う医師または獣医師の裁量であるものとする。それでも、虚弱な体質のヒトの治療のための式１の化合物の有効量は、一般的に受給者（哺乳動物）の体重1kg当たり0.1〜100mg/日の範囲内とすべきである。より一般的には、有効量は体重1kg当たり1〜10mg/日の範囲内とすべきである。従って、70kgの成体哺乳類に関して、1日当たりの実際量は通常は70〜700mgとなるだろう。この量は、合計一日投与量が同じになるように、一日当たり単回用量で、または一日当たり多くの（2回、3回、4回、5回またはそれ以上の）分割用量で与えてもよい。その塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、式１の化合物自体の有効量の割合として決定しうる。本明細書で言及される他の症状の治療に関しても、これに類似した用量が適当であろう。

医薬製剤は単回用量当たり予め決定された量の活性成分を含む単回投与剤形で提供しうる。かかる単位は、非限定的な例として、治療を受ける症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および症状に応じて0.5mg〜1gの式１の化合物を含みうる。好ましい単回投与製剤は、活性成分の、本明細書で先に詳述した一日用量もしくは分割用量、または適当なその画分を含むものである。かかる医薬製剤は薬学の分野で周知のいずれかの方法によって調製することができる。

医薬製剤は適当な任意の経路による、例えば経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与に適合させうる。かかる製剤は薬学の分野で公知の任意の方法、例えば活性成分を担体または賦形剤と組み合せることによって調製しうる。本発明においては、経口経路が好ましい。

経口投与に適合した医薬製剤は個別単位（カプセルまたは錠剤；粉末剤または粒剤；それぞれ水性液体または非水性液体を含む液剤または懸濁剤；食用発泡体またはホイップ；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液など）として提供することができる。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬剤成分を経口、非毒性の製薬上許容しうる不活性担体（エタノール、グリセロールおよび水など）と組合せることができる。一般的に、粉末剤はこの化合物を好適な細かいサイズに粉砕し、適当な製薬担体（食用炭水化物など（例えばデンプンまたはマンニトール））と混合することによって調製される。また香味料、防腐剤、分散剤および着色剤を含んでもよい。

カプセルは粉末、液体または懸濁液の混合物を調製し、ゼラチンまたは他のいくつかの適当な殻（shell）材料を用いてカプセル化することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤（glidant）および滑沢剤をカプセル化前にこの混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、このカプセルが摂取される際の医薬の利用能を改善するために添加することもできる。さらに、所望されるかまたは必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をこの混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ-ラクトースなど）、コーンシロップ、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に有効な滑沢剤には、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものでないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンゴムなどが挙げられる。

錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化するかまたはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤へ圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は適当に粉砕された上記化合物を希釈剤または上述されるような基剤と混合することによって調製しうる。任意の成分には、結合剤（カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、溶解抑制剤（パラフィンなど）、再吸収促進剤（第四級塩など）および/または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）が挙げられる。粉末混合物は結合剤（シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液など）と共に湿式造粒化処理し、ふるいを通すことができる。顆粒化の代替法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、そしてその結果物は顆粒に粉砕された不完全に成形されたスラッグである。この顆粒は錠剤成形型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により滑沢化することができる。次いで、滑沢化混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組合せることができ、かつ顆粒化またはスラッギングステップを経由することなく直接的に錠剤に圧縮しうる。シェラックのシーリングコート、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの研磨コーティングからなる透明なまたは不透明な保護コーティングを行ってもよい。異なる単回用量を区別するためにこれらのコーティングに染料を添加してもよい。

溶剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が、予め決定された量の化合物を含むように単回投与剤形に調製することができる。シロップ剤は、例えば適当に風味付けされた水溶液中に上記化合物を溶解することによって調製することができる一方、エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は一般的には非毒性ビヒクル中に前記化合物を分散させることによって製剤化される。可溶化剤および乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、防腐剤；香味用添加物（はっか油または天然甘味料など）、サッカリンまたは他の人工甘味料などを添加することもできる。

適切な場合、経口投与用の単回投与製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤はまた、放出を延長または持続させるために、例えばポリマーまたはワックスなどで微粒子材料をコーティングまたは包埋することによって調製することもできる。

この化合物はまた、標的化可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらにこの化合物を、薬剤の制御放出を達成する際に有用な生物分解性ポリマーのクラス（例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロック共重合体）と結合させることもできる。

経皮投与用に適合させた医薬製剤は、受容者の外皮との密接な接触を延長された期間、維持することを意図する個別のパッチとして提供することができる。例えば活性成分を、かかる送達系について本明細書に参照により組み入れられるPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されたイオン導入法によってパッチから送達することができる。

局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉末剤、溶液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。

眼または他の外組織（例えば口および皮膚）の治療のために、この製剤は局所軟膏またはクリームとして適用しうる。軟膏に製剤化する際は、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いうる。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリームで製剤化することができる。

眼への局所投与に適合した医薬製剤には、活性成分が適当な担体（特に水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。

口腔内の局所投与に適合した医薬製剤にはトローチ剤、錠剤およびうがい薬が挙げられる。

担体が固形である場合の鼻腔投与に適合した医薬製剤には、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が挙げられる。この粉末剤は、鼻の近くに保持された粉末剤の容器から鼻で吸う、すなわち、鼻腔経路を通しての速やかな吸入により取り込む方式で投与される。担体が液体である場合、鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための適当な製剤には活性成分の水溶液または油溶液が含まれる。

吸入による投与に適合させた医薬製剤としては微粒子ダストまたはミストが挙げられ、これらは様々なタイプの定量加圧エアロゾル、噴霧器または吹送器を用いて発生させることができる。

直腸投与に適合した医薬製剤は座薬または浣腸剤として提供しうる。

膣内投与に適合した医薬製剤は膣座剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として提供しうる。

非経口投与に適合させた医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象の受給者の血液と等張の製剤にする溶質を含みうる水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。この製剤は単位用量または複数回用量容器（例えば密閉アンプルおよびバイアル）で提供することができ、かつフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる（これは、使用の直前に滅菌液体担体（例えば注射用水）の添加のみを要する）。用事調製の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

以上の詳細に述べた成分に加えて、この製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野で慣習的な他の試剤を含んでもよい。例えば、経口投与に適当な製剤は着香剤を含んでもよい。

本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、単独でまたは他の治療薬と組合せて使用することができる。式１の化合物と他の製薬活性剤を一緒にまたは別々に投与してもよく、そして別々に投与する際には、投与は同時にまたは任意の順序で連続的に行いうる。式１の化合物と他の製薬的活性剤の量、ならびに投与の適切なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択しうる。式１の化合物、その塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体と、他の治療化合物または薬剤との組合せによる投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)それぞれが化合物の一つを含む別々の医薬組成物による併用投与による組合せであってもよい。あるいは、この組合せは、一つの治療剤を最初に投与し、他の治療剤をその後投与する（またはその逆の）連続的な様式で別々に投与することができる。かかる連続的な投与は、時間間隔が短かくてもまたは長くてもよい。

本発明の化合物は様々な障害および症状の治療に用いることができ、例えば、本発明の化合物を、肥満および／または関連疾患、障害、または症状の治療（予防を含む）における有用な、様々な他の好適な治療薬と併用して用いることができる。さらに具体的には、本発明は肥満の治療（予防を含む）を含む。肥満に関連する他の障害、症状および／または疾患としては、糖尿病、うつ病（大および双極性）、不安、高血圧、薬物嗜癖、および動脈硬化が挙げられる。

本発明の一態様は、式１の化合物（その塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体）と肥満、糖尿病、高血圧、および動脈硬化を治療するための少なくとも１つの薬剤または薬物からなる群より選択される少なくとも１つの他の種との併用を含む。特に、式１の化合物（その塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体）と肥満を治療するための少なくとも１つの化学種との併用であってもよく、前記化学種はヒト毛様体神経親和性因子、CB-1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経伝達物質再取込みインヒビター（シブトラミン、ブプロピオン、またはブプロピオン塩酸塩、ラダファキシンなど）、リパーゼインヒビター（オルリスタット）、MC4Rアゴニスト、5-HT2cアゴニスト、ghrelin受容体アンタゴニスト、CCK-A受容体アゴニスト、NPYY1アンタゴニスト、PYY³ _-36およびPPARアクチベーターの群から選択することができる。

本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む様々な方法で作製することができる。説明としての一般的合成法を以下に記載し次いで本発明の特定の化合物を実施例で調製した。

下記の例の全てにおいて、感受性または反応性の基に対する保護基が、必要に応じて、合成化学の一般的原理に従って使用される。保護基は有機合成の標準的方法に従って扱われる（保護基について参照により組み入れられるT.W. GreenおよびP.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照）。これらの基は、化合物合成の好都合な段階に当業者に容易に明らかな方法を用いて除去される。方法ならびに反応条件およびその実施順序の選択は、式１の化合物の調製と一貫性のあるものとする。

当業者は式１の化合物に立体中心が存在するかどうかを理解しうる。従って本発明は、全ての可能な立体異性体を含み、かつラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして所望される際、これは立体特異的合成によって、最終産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって、または当技術分野で公知のキラルクロマトグラフィー法によって取得することができる。最終生成物、中間体または出発原料の分割は、当該技術分野で公知の適当ないずれかの方法によって達成することができる。例えば、立体化学について参照により組み入れられるE. L. Eliel, S. H. WilenおよびL.N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds（Wiley-lnterscience, 1994）を参照されたい。

スキーム１

本発明の式１［式中、XまたはZのいずれかはNHであり他はNであり、そしてYはCHまたはCR²である］の化合物は、スキーム１（ここでAはCH₂である）に従って調製することができる。

調製は、ハロジニトロ芳香族化合物の、適当に置換されたフェノールによる求核芳香族置換に関わる。典型的な反応条件は炭酸カルシウム（K₂CO₃）などの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の温度20〜100℃における使用に関わる。このジニトロ化合物を標準条件のもとで還元し、その条件にはパラジウム担持炭素などの触媒および水素の使用、または塩化第一スズ、鉄、硫化ナトリウムまたは他の公知の方法の１つの使用などの他の方法が含まれうる。例えば、Reductions in Organic Chemistry, Second Edition, Milos Hudlicky, ACS Monograph (1988)を参照されたい。

得られるジアニリンを適当に置換したカルボン酸と縮合する。この縮合はジアニリンを酸の存在のもとで加熱することに関わりかついくつかの事例では水の共沸除去に関わりうる。標準条件下でのテトラヒドロフラン中の水酸化リチウム（LiOH）10％水溶液による処理などのエステルの鹸化により、アルコールを得る。

アルデヒドへの仕上げは、二酸化マンガン、Swern酸化、または例えば、Transformations in Organic Chemistry, Second Edition, Richard C. LaRock (John Wiley and Sons: 1999)に考察される多数の他の公知の方法の１つなどの標準法を用いる酸化によって行い、そして還元アミノ化への処理は、標準条件下で、メタノールと酢酸中の所望のアミンおよびナトリウムシアノボロハイドライドによる処理、またはこの反応のための多数の他の公知の方法、例えばTransformations in Organic Chemistry, Second Edition, Richard C. LaRock, (John Wiley and Sons, 1999)に考察される方法の１つによって行い、所望の化合物を得る。

スキーム2

式１［式中、XはNHであり、YはNであり、そしてZはCHである］の化合物は同様に、スキーム２（ここでAはCH₂である）に従って調製することができる。調製は、ハロゲン化アリールニトロ化合物の、適当に置換されたフェノールによる求核芳香族置換に関わる。典型的な反応条件は炭酸カルシウム（K₂CO₃）などの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の温度20〜100℃における使用に関わる。アルデヒド基を、標準条件下でアセタールとして保護し（例えば、Transformations in Organic Chemistry, Second Edition, Richard C. LaRock, John Wiley and Sons: 1999を参照）、次いで標準条件下でニトロを還元してアニリン中間体を得る。インダゾールの生成は、公知の条件下で酢酸ナトリウムおよび無水酢酸による処理などを実施し、次いでテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは他の適当な溶媒などの溶媒中の亜硝酸イソアミルにより温度20〜100℃にて処理する。この反応、またはその後の反応、例えば次の最終ステップのクエンチングは、塩基性水溶液条件下で行いN-アセチル基を切断することを勧める。あるいは、別のステップを実施して、テトラヒドロフラン中の10％LiOH水溶液による処理などの標準条件下で酢酸基を除去してもよい。アルデヒドのアンマスキングを標準条件下で、例えばポリマーに支持されたトシル酸とアセトンによって行い、次いで標準条件下で、例えばメタノールと酢酸中の所望のアミンおよびナトリウムシアノボロハイドライドによる処理、またはこの反応に対する公知の他の方法（例えば、Transformations in Organic Chemistry, Second Edition, Richard C. LaRock, (John Wiley and Sons: 1999)を参照）の１つの還元アミノ化によって行い、所望の化合物を得る。

発明の化合物を試験する方法
材料
LEADSeeker WGA(登録商標)ビーズおよびGTPgS35はAmersham Bioscience （Piscataway、NJ）から購入した。GDP、サポニン（Saponin）(登録商標)、DAMGO(登録商標)、メチオニン-エンケファリン（Met-Enkephalin）、ジノルフィンA、NaClおよびHEPES(登録商標)はSIGMA（St Louis、MO）から購入した。MgCl₂はJ.T. Baker（Pillipsburg、NJ）から購入した。オピオイド膜、hOPRD、hOPRKおよびhOPRMはGlaxoSmithkline（Harlow、UK）で調製した。

アッセイバッファー；20mM HEPES、10mM MgCL₂、および100mM NaClを実験室グレードの水、pH 7.4（KOHにより）に溶解した。

LEAD seeker SPA（384ウエル）により測定した[ ³⁵ S]GTPγS結合アッセイ
GTPgS³⁵を所要最終アッセイ体積の半分（体積A）のアッセイバッファーに1：900で溶解する。対応する標準アゴニスト、メチオニン-エンケファリン（hOPRD）、ジノルフィンA（hOPRK）またはDAMGO（hOPRM）を加えて8 x [EC₅₀]の溶液濃度を得て、これは体積Aに対して4 x [EC₅₀]の最終アッセイ濃度となる。40mg/mLストック溶液を作製するために、アッセイバッファーにLEADSeekerビーズを再懸濁する。GDPをアッセイバッファーに1mMで溶解する。ビーズ（100マイクログラム/ウエル最終）を、最終アッセイ体積の半分（体積B）にサポニン（60マイクログラム/mL）を含有するアッセイバッファーに加える。ボルテックス攪拌をしてよく混合する。オピオイド膜をそれぞれの体積Bに加え、1.5マイクログラム/ウエル（hOPRD）、1.0マイクログラム/ウエル（hOPRK）、および1.5マイクログラム/ウエル（hOPRM）の最終アッセイ濃度とする。ビーズ／膜溶液（体積B）を30分間連続混合した後に、GTPgS³⁵溶液（体積A）を比1：1で攪拌板を用いて加える。ビーズ／膜溶液をGTPgS³⁵溶液に加える直前に、GDPを体積Bに20マイクロモル（10マイクロモル、最終アッセイ濃度）で加える。ビーズ／膜溶液をGTPgS³⁵溶液に比1：1で加える。10マイクロリットルのビーズ／膜/GTPgS³⁵ミックスを、Multidrop（Titertek(登録商標)）を用いてアッセイプレートに加える。ビーズ／膜が底に沈まないように溶液の攪拌が必要である。プレートをシールし、1000rpmで2分間遠心分離し、側壁を叩いて攪拌し、室温で5時間インキュベートする。次いでViewlux Plus(登録商標)イメージャ（Perkin Elmer）を用いて、プレートを撮影する。

実験の部
分取HPLC一般情報：化合物は分取HPLCにより流量20ml/分にて保護カラム（YMC Combiguard ODS-A、10x10mm ID、15/30 μm、120Å孔径）および分取カラム（YMC Combiprep ODS-A、30x50 mm ID、5μm、120Å孔径）を通して精製した。溶出液はアセトニトリルと水の直線勾配であり、両方の溶液は0.05％トリフルオロ酢酸を含有した。

一般的方法１：AがCH ₂ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

ステップ１：{4-[(3,4-ジニトロフェノール)オキシ]フェニル}メタノールの調製

4-フルオロ-1,2-ジニトロベンゼン（20.0g、107.5mmol）、4-(ヒドロキシメチル)フェノール（14.7g、118.2mmol）および炭酸カルシウム（17.8g、129.0mmol）を250mlのジメチルホルムアミド中で室温にてほぼ17時間攪拌した。反応液を35℃にて1.5時間加熱した。炭酸セシウム（2g、6.14mmol）を加え、反応液を45℃にてほぼ22時間加熱した。固体を濾過除去して酢酸エチルにより洗浄した。濾液を水により希釈し、4回酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を水／ブライン混合物により５回洗浄した。洗浄水層を酢酸エチルを用いて２回逆抽出した。有機層を統合して、硫酸マグネシウムを通過させて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の0〜100％酢酸エチル）により精製して14.1gの{4-[(3,4-ジニトロフェノール)オキシ]フェニル}メタノールを得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.27 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.27 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1 H)、（M-H₂O） 273.1、2.28分（LC/MS法A）。

ステップ２：{4-[(3,4-ジアミノフェニル)オキシ]フェニル}メタノール調製

{4-[(3,4-ジニトロフェノール)オキシ]フェニル}メタノール（3.73g、12.9mmol）を、ほぼ100mlの酢酸エチル中で水素のバルーンのもとにて1.2gの10％Pd担持炭素（湿、デグサ型）上で2.5時間水素化した。さらなる600mgの10％Pd担持炭素（湿、デグサ型）を加え、反応物を水素のバルーンのもとにて14.5時間水素化した。触媒を濾過除去し、濾液を濃縮した。残留物を1：1エタノール：酢酸エチルに溶解し、そして水素のバルーンのもとにて1.2gの10％Pd担持炭素（湿、デグサ型）上で23.5時間水素化して残留する反応中間体を消費した。触媒を濾過除去し、濾液を濃縮して3.21gの粗{4-[（3,4-ジアミノフェニル）オキシ]フェニル}メタノールを得て、これをさらに精製することなく使用した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 4.39 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.05 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 6.04 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2 H)、（M+1） 231.2、0.92 分（LC/MS法A）
ステップ３：[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メタノール調製

{4-[(3,4-ジアミノフェニル)オキシ]フェニル}メタノール（3.21gの粗物質）を20mlのTHFおよび10mlの蟻酸に溶解した。反応液を100℃油浴中でほぼ22時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO₃水を用いて５回洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を30mlのTHFおよび10mlの10％LiOH水溶液に溶解し、そして100℃にて30分間加熱した。反応液を水と酢酸エチルを用いて希釈した。有機層をブラインにより３回洗浄し、MgSO₄を通して乾燥し、そして減圧下で塩基性アルミナ上に濃縮した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより（100％ジクロロメタン〜10％（2M NH₃のメタノール溶液）を含むジクロロメタン勾配で）精製して、1.26gの[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メタノールを得た。

¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ ppm 4.43 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.11 (m, 1 H) 6.90 (m, 3 H) 7.13 (m, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 7.55 (m, 1 H) 8.18 (m, 1 H) 12.41 (m, 1 H)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6 + 1 drop 30％ w/w NaOD in D₂O) δ ppm 4.41 (s, 2 H) 6.79 (m, 1 H) 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.09 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.50 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H)、（M+1）241.1、1.26分（LC/MS法B）。

ステップ４：4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)ベンズアルデヒド調製

[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メタノール（1.26g）を70mlのエタノールと70mlのクロロホルムに溶解し、そしてMnO₂（4.56g、52.5mmol）と共に75℃油浴中で14時間加熱した。さらなる1gのMnO₂を加えそして反応液を3時間連続加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過しそして減圧下で濃縮して1.26gの4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)ベンズアルデヒドを得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 3.30 (s, 2 H) 6.99 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.35 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 12.54 (s, 1 H)、（M+1）239.2、1.42分（LC/MS法B）。

ステップ５：式１の最終化合物を生成するための還元アミノ化

4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)ベンズアルデヒド（50mg、0.21mmol）、一級もしくは二級アミン（0.42mmol）、（アミンが酸性塩の場合、1当量のトリエチルアミンも加えた）、およびナトリウムシアノボロハイドライド（26mg、0.42mmol）を、4mlの4％酢酸を含むメタノール中でほぼ18時間攪拌した。反応液をほぼ0.5mlの水によりクエンチしそして窒素の気流下で濃縮した。残留物を1mlの1M NaOHおよびほぼ3mlの酢酸エチルに溶解した。混合物をVortex-Genei攪拌機を用いて激しく攪拌した。有機層をVarian Chem Elute 1001カラムに加え、これを4〜6mlの酢酸エチルを用いてリンス洗い（重力濾過）して粗生成物を溶出した。溶出液を濃縮した。残留物を1.5〜2mlのメタノールおよびほぼ150μlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして分取HPLCを用いて精製した。

一般的方法２：AがCH ₂ であり、XがNHであり、YがNでありかつZがCHであるインダゾール化合物の調製

ステップ１：4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドの調製

4-ヒドロキシベンズアルデヒド（945mg、7.7mmol）、4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン（1.0g、6.4mmol）、およびK₂CO₃（1.77g、12.8mmol）を55mLジメチルホルムアミド中で100℃にて18時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、２回1N NaOHにより抽出し、そしてブラインによりリンス洗いした。有機層をMgSO₄を通して乾燥し、濾過しそして濃縮して1.72gの粗4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドを得て、これをさらに精製することなく使用した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 2.52 (s, 3 H) 7.10 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 9.96 (s, 1 H)、（M+1）258.2、1.42分（LC/MS法A）。

ステップ２：2-{4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}-1,3-ジオキサンの調製

4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（1.72g、6.4mmol）、p-トルエンスルホン酸（120mg、0.64mmol）、およびエチレングリコール（1.7mL、32mmol）を、Dean-Starkトラップを備えた丸底フラスコ内の70mLトルエン中で16時間、加熱して還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈しそして1N NaOHにより抽出した。有機層をMgSO₄を通して乾燥し、濾過し、濃縮して1.89gの粗2-{4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}-1,3-ジオキサランを得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 2.50 (s, 3 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 5.73 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H)、（M+1）302.1、2.69分（LC/MS法A）。

ステップ３：4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2-メチルアニリンの調製

60mL酢酸エチル中の2-{4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}-1,3-ジオキソラン（1.89g、6.27mmol）を含有する500mL丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、そして10％パラジウム担持炭素（650mg、0.63mmol）を用いて処理した。H₂ガスの入ったバルーンを接続しそしてガスを溶液を通してバブリングする一方、ガスをニードルを通して逃した。ニードルを取り外し、反応液をH₂雰囲気下で２日間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（0％〜100％酢酸エチル/ヘキサン勾配）を介して精製して1.24gの4-{[4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）フェニル]オキシ}-2-メチルアニリンを得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 2.01 (m, 3 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 5.62 (s, 1 H) 6.58 - 6.64 (m, 2 H) 6.65 - 6.68 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2 H)、（M+1）272.1、1.58分（LC/MS法A）。

ステップ４：1-アセチル-5-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1H-インダゾールの調製

40mLテトラヒドロフラン中の4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2-メチルアニリン（1.24g、4.55mmol）を室温にて酢酸カリウム（490mg、5mmol）を用いて、次いで無水酢酸（1.42mL、15mmol）を用いて処理した。10分後、反応液を亜硝酸イソアミル（0.915mL、6.8mmol）を用いて処理し、そして還流で３時間加熱した。触媒の18-クラウン-6を加えそして反応液を４日間還流した。室温まで冷却すると、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いてリンス洗いし、MgSO₄を通して乾燥し、そして濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の0％〜100％酢酸エチル勾配）を介して精製し、0.835gの1-アセチル-5-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1H-インダゾールを得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 2.69 (s, 3 H) 3.90 - 3.96 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 5.69 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.37 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)、(M+1) 325.1、2.62分（LC/MS法A）。

ステップ５：4-[(1-アセチル-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]ベンズアルデヒドの調製

25mLアセトン中のアセチル-5-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1H-インダゾール（835mg、2.57mmol）をMP-TsOH（Argonaut、巨孔性ポリマーに保持されたトシル酸、ほぼ200mg、0.28mmol）により処理しそして16時間攪拌した。反応液を濾過しそして濃縮して4-[(1-アセチル-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]ベンズアルデヒドを定量的に得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 2.71 (s, 3 H) 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.44 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H)、（M+1） 281.1、2.53分（LC/MS法 A）。

ステップ６：化合物を生成するための還元アミノ化

10mLの4％酢酸メタノール溶液中の4-[(1-アセチル-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]ベンズアルデヒド（240mg、0.86mmol）を、一級もしくは二級アミン（1.72mmol）を用いて処理し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（108mg、1.72mmol）により処理した。反応液を、出発アルデヒドが消費されるまで攪拌し、そして反応液を1N 水酸化ナトリウムを用いて希釈し、中間体酢酸基がLC/MS法Aにより切断されるのが示されるまで攪拌した。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層をブラインでリンス洗いし、MgSO₄を通して乾燥し、そして濾過した。ジオキサン中の4N 塩酸による処理と次いでエチルエーテルによる希釈によって、典型的に純粋な所望の生成物の沈殿を生じた。あるいは、精製を分取HPLCにより実施した。

一般的方法３：AがCH ₂ でありかつR ³ 置換を有するベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（本明細書の実施例番号86）
ステップ１：(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ホルムアミドの調製

4-アミノ-3-ニトロフェノール（36g、234mmol）を3バッチ（それぞれほぼ12g）に分割した。それぞれのバッチを150mLのテトラヒドロフランに溶解しそして10mLの96％蟻酸と共に95℃にて4時間加熱した。3バッチを統合して濃縮した。反応はほぼ10％だけ進行して完了するので、反応混合物を100mLの96％蟻酸に溶解しそして110℃にて加熱した。30分後、沈降物が生成し始めるので、150mLのテトラヒドロフランを加えて攪拌を十分に確保した。反応液を110℃にて15時間加熱した。反応液を濃縮し、残留物を水で希釈した。得られる固体を濾過して回収した。固体を水で３回洗浄しそして真空オーブン中で110℃にて18時間乾燥し、40.4gの（4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル）ホルムアミドを得た。（M-1）181.0、1.48分（LC/MS法B）。

ステップ２：4-(ホルミルアミノ)-3-ニトロフェニル=アセテートの調製

(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ホルムアミド（36.19g、198.8mmol）およびトリエチルアミン（46ml、328mmol）をテトラヒドロフランに溶解しそして反応フラスコを氷浴で冷却した。塩化アセチル（15.6ml、218.7mmol）を滴下漏斗を経由して10分間にわたって加えた。反応液を室温に加温されるまま、完了する（LC-MSにより判断して）まで攪拌しそして濃縮した。残留物を水で希釈した。得られる固体を濾過して採集した。固体を２回水で洗浄し次いで真空オーブンで110℃にてほぼ18時間乾燥して23.5gの4-(ホルミルアミノ)-3-ニトロフェニル=アセテートを得た。（M-1）224.0、1.98分（LC/MS法B）。

ステップ３：3-アミノ-4-(ホルミルアミノ)フェニル=アセテートの調製

4-(ホルミルアミノ)-3-ニトロフェニル=アセテート（13.5g、60.3 mmol；1g、5gおよび7.5gバッチに分割）を最小量の酢酸エチルに溶解した。この溶液をParr水素化装置で10％Pd担持炭素（湿、デグーサ型）を通して40psiにて1時間水素化した。反応液をセライトを通して濾過することにより触媒を取除いた。濾液を濃縮して、10.3gの3-アミノ-4-(ホルミルアミノ)フェニル=アセテートを得た。（M+1）195.1、1.31分（LC/MS法A）。

ステップ４：1H-ベンゾイミダゾール-5-イル=アセテートの調製

3-アミノ-4-(ホルミルアミノ)フェニル=アセテート（10.3g、53.1mmol）をほぼ100mLの氷酢酸に溶解しそして65℃にてほぼ18時間加熱した。反応液を濃縮しそして真空下で乾燥した。残留物を酢酸エチルに溶解しそして飽和NaHCO₃を用いて洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して6.89gの1H-ベンゾイミダゾール-5-イル=アセテートを得た。（M+1）177.1、1.02分（LC/MS法B）
ステップ５：1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-オールと1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-オールの混合物

1H-ベンゾイミダゾール-5-イル=アセテート（6.89g、39.1mmol）、塩化トリチル（9.82g、43.1mmol）およびトリエチルアミン（11ml、78 mmol）を200mLのテトラヒドロフラン中で３日間攪拌した。40mLの10％LiOH水溶液を加えそして反応液を85℃にて2時間加熱した。反応液を室温まで冷却しそして水と酢酸エチルで希釈した。pHを1N HClによりほぼpH=3に調節した。小量の微細な固体を濾過除去しそして濾液を３回酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合してブラインを用いて洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物を最小量のジクロロメタンを用いて溶解し、沈殿が生成するときは一部分をクロマトグラフィ用のアルミナカラムに加えた。そのアルミナを大量の酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液と粗生成物の残りを一緒に濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルを用いて摺り砕き、固体を沈降させた。固体を濾過により採集してエーテルにより洗浄して1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-オールと1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-オールの混合物を得た。（M-H）377.2、2.58min、およびその異性体（2.66minにて）（LC/MS法B）。

ステップ６：4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒド

1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-オールと1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-オールの混合物（750mg、2.0mmol）、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒド（461mg、3.0mmol）および炭酸セシウム（972mg、3.0mmol）をジメチルホルムアミド中で80℃にて2時間加熱した。反応液を水で希釈しそして２回酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄を通して乾燥し、濃縮しそして真空下でほぼ18時間乾燥した。残留物を15mLのテトラヒドロフランに溶解しそして5mLのジオキサン中の4N HClと共に４日間攪拌した。反応液を濃縮しそして分取HPLCにより精製した。純粋な画分を、1N NaOHを用いて希釈して塩基性とし、次いで２回酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒドを得た。（M+1）269.0、1.34分（LC/MS法B）
ステップ７：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス（トリフルオロアセテート）（実施例番号86）

最終化合物は、適当なアルデヒドおよびアミンを用いて、一般的方法１、ステップ５を用いて調製した。

一般的方法４：AがCH ₂ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン二塩酸塩（実施例番号26）。

ステップ１：4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドの調製

4-アミノ-3-ニトロフェノール（25g、162mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（19.1g、154mmol）および炭酸セシウム（58g、178mmol）をジメチルホルムアミド中で85℃にて20分間、次いで45℃にてほぼ18時間攪拌した。反応液を室温に冷却してセライトを通して濾過しそして酢酸エチルを用いて溶出した。水、ブラインおよび酢酸エチルを濾液に加え、次いでこれをグラスウールを詰めたAlltech 75mL Extract-Clean(登録商標)フィルターカラムを通して濾過した。その濾液を２つの部分に分けてそれぞれを酢酸エチルを用いて抽出し次いでブラインにより４回洗浄した。有機層を統合して硫酸マグネシウムを通して乾燥し、塩基性アルミナ上に濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の酢酸エチル0〜100％）により精製して23gの4-[（4-アミノ-3-ニトロフェニル）オキシ]ベンズアルデヒドを得た。（M+1）259.0、2.39分（LC/MS法A）。

ステップ２：{4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}ホルムアミドの調製

4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（1.4g、5.4mmol）、10mLの96％蟻酸および25 mLのテトラヒドロフランを還流にてほぼ18時間加熱した。反応液を濃縮しそして残留物を96％蟻酸中で６時間加熱して還流した。反応混合物を濃縮して{4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}ホルムアミドを得た。（M-1）285.1、2.22分（LC/MS法A）。

ステップ３：1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(4-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-3-ニトロフェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマートの調製

{4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}ホルムアミド（530mg、1.85mmol）、アミン（この事例では、2-アミノインダン、300マイクロリットル、2.3mmol）およびナトリウムシアノボロハイドライド（151mg、1.4mmol）を25mLの4％酢酸メタノール溶液および5mLの酢酸エチル中で67.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残留物を5mLの1M NaOHおよびほぼ5mL酢酸エチルに溶解した。混合物をvortex genie攪拌機を用いて激しく攪拌した。有機層をVarian Chem Elute(登録商標)1010カラムに加え、これを4〜6mLの酢酸エチルでリンス洗い（重力濾過）して粗生成物を溶出した。溶出液を濃縮し次いで15mLのテトラヒドロフランに溶解した。炭酸ジ-tert-ブチル（0.64mL、2.8mmol）、トリエチルアミン（518マイクロリットル、3.7mmol）および15mgの4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えてほぼ18時間攪拌した。反応液を5mLの1N HClを用いてクエンチしそして激しく攪拌した。反応混合物はVarian Chem Elute(登録商標)1010カラムを通過させて次いで酢酸エチルを用いてリンス洗いした。溶出液を塩基性アルミナ上に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の0〜100％酢酸エチル）により精製して1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(4-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-3-ニトロフェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマートを得た。（M+1）576.2、3.47分（LC/MS法A）。

ステップ４：1,1-ジメチルエチル=[2-アミノ-4-({4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)フェニル]カルバマートの調製

1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(4-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-3-ニトロフェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマート（647mg、1.12mmol）の酢酸エチル溶液を水素雰囲気下でほぼ50mgの10％Pd/炭素（湿、デグーサ型）上でほぼ18時間、水素化した。触媒を濾過除去しそして濾液を濃縮した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の0〜100％酢酸エチル）により精製して1,1-ジメチルエチル=[2-アミノ-4-({4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)フェニル]カルバマートを得た。（M+1）546.3、3.15分（LC/MS法A）。

ステップ５：1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(4-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマートの調製

蟻酸酢酸無水物（formic acetic anhydride）は、96％蟻酸（1.24ml、32.2mmol）を無水酢酸（1.52ml、16.1mmol）に加えて１時間攪拌することにより調製した（参考文献：Org. Process Research & Development, 2000, 4, p.567-570）。蟻酸酢酸無水物（0.16ml、0.87mmol）を、テトラヒドロフラン20mL中の1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-4-({4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)フェニル]カルバマート（430mg、0.79mmol）の溶液に加えた。反応混合物を30分間攪拌し、次いで2mLの1N NaOHによりクエンチしそして激しく攪拌した。この反応液を、2mLの1N NaOHにより5分間前処理したVarian Chem Elute(登録商標)1010チューブを通過させた。チューブを酢酸エチルにより溶出した。溶出液をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して、1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(4-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマートを得た。（M-1）572.0、2.93分（LC/MS法B）
ステップ６：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン二塩酸塩の調製（実施例番号26）

1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(4-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマート（365mg、0.637mmol）を20mLの塩化メチレンに溶解し、4mLトリフルオロ酢酸と共にほぼ18時間攪拌した。反応液を濃縮し、分取HPLCを用いて精製した。純粋画分を統合し、酢酸エチルを用いて希釈しそして1N NaOHを用いて洗浄した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合し、MgSO₄を通して乾燥しかつ濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。ジオキサン中の4N HClを加えそしてN-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン二塩酸塩を濾過により白色の沈降物として採集した。固体をメタノールに溶解し、塩基性アルミナ上に濃縮しそしてカラムクロマトグラフィによりISCO(登録商標)アミン官能化シリカカラムを用いて精製した。（ジクロロメタン〜5％メタノール）。精製した材料を最小限のメタノールに溶解した。HCl（ジオキサン中、4N）を溶液に加え、これを濃縮してN-{[4-（1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ）フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン二塩酸塩（実施例番号26）を得た。

一般的方法５：AがCH ₂ でありかつR ³ が置換を有するベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（実施例番号86）
ステップ１：4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒドの調製

4-アミノ-3-ニトロフェノール（2g、13mmol）、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒド（2g、13mmol）とCs₂CO₃（5.1g、15.6mmol）をジメチルホルムアミド中で100℃にてほぼ18時間攪拌した。反応液をグラスウールを詰めたAlltech 75mL Extract-Clean(登録商標)フィルターカラムを通して濾過しそして酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を5 mLの水と共に攪拌し次いでVarian Chem Elute(登録商標)1010カラムを通過させ、これを4〜6mlの酢酸エチルを用いてリンス洗い（重力濾過）した。溶出液をMgSO₄を通して乾燥し、塩基性アルミナ上に濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]-3-（メチルオキシ）ベンズアルデヒドを得た。（M+1）289.0、2.26分（LC/MS法A）。

ステップ２：4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-2-ニトロアニリンの調製

50mLのトルエン中の4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒド（2.42g、8.4mmol）、エチレングリコール（4ml）および p-トルエンスルホン酸（50mg）を125℃にてDean-Starkトラップによりほぼ18時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈しそして２回飽和NaHCO₃を用いて洗浄した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合してMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-2-ニトロアニリンを得た。（M+1）332.9、2.13分（LC/MS法B）
ステップ３：(4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-2-ニトロフェニル)ホルムアミド

蟻酸酢酸無水物は、96％蟻酸（0.702ml、18.3mmol）を無水酢酸（0.863ml、9.1mmol）に加えそして30分間攪拌することにより調製した。ジイソプロピルエチルアミン（3.2ml、18.3mmol）と4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-2-ニトロアニリン（2.53g、7.62mmol）のテトラヒドロフラン溶液を蟻酸酢酸無水物に加えた。反応液をほぼ18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈しそして1N NaOHで洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して(4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-2-ニトロフェニル)ホルムアミドを得た。（M+1）360.8、2.31分（LC/MS法B）。

ステップ４：(2-アミノ-4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)ホルムアミド

(4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-2-ニトロフェニル)ホルムアミド（430mg）をほぼ75mLの酢酸エチル中で水素雰囲気下にてほぼ100mgの10％Pd担持炭素（湿、デグーサ型）上で３日間、水素化した。触媒を濾過除去しそして濾液を濃縮して(2-アミノ-4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)ホルムアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。（M+1）330.9、1.79分（LC/MS法B）。

ステップ５：4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒドおよび5-{[4-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾールの調製

(2-アミノ-4-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)ホルムアミド（408mg）を10mLのジクロロメタンおよび2mLのトリフルオロ酢酸中で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応が完了しなかったので、残留物を生のトリフルオロ酢酸に溶解しそして45℃にてほぼ18時間攪拌した。反応混合物を濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン中のジクロロメタンの勾配は10％2N NH₃まで）により精製して4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒドおよび5-{[4-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾールの混合物を得て、これを次のステップで処理した。（M+1）269.0、1.21min、（M+1）315.1、1.50分（LC/MS法A）。

ステップ６：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)（実施例番号86）

N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンは、4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒドと5-{[4-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾールの混合物ならびに一般的方法１、ステップ５（ここで2-アミノインダンが当該アミンである）の手順を用いて調製した。

一般的方法６：R ³ 置換を有しかつAがCH ₂ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-クロロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=トリフルオロアセテート（実施例番号77）の調製
ステップ１：4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]-3-クロロベンズアルデヒドの調製

4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]-3-クロロベンズアルデヒドを3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドおよび4-アミノ-3-ニトロフェノールから方法５ステップ１の手順を用いて調製した。（M-1）291.1、2.59分（LC/MS法A）
ステップ２：4-{[2-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2-ニトロアニリン

150 mLのトルエン中の4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]-3-クロロベンズアルデヒド（1.16g、5.3mmol）、エチレングリコール（5ml）およびp-トルエンスルホン酸（50mg）を120℃にてDean-Starkトラップを用いて24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈しそして２回、1N NaOHにより洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して4-{[2-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2-ニトロアニリンを得た。（M+1）336.9、2.60分（LC/MS法B）
ステップ３：4-{[2-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1,2-ベンゼンジアミン

4-{[2-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2-ニトロアニリン（1.41g）を100mLの酢酸エチルに溶解しそして100mgの10％Pd/炭素（湿、デグーサ型）上でH₂ガスのバルーン下にて水素化した。24 時間後、反応液をセライトを通して濾過し、濃縮して4-{[2-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1,2-ベンゼンジアミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。（M+1）306.9、1.57分（LC/MS法B）
ステップ４：4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-クロロベンズアルデヒド

粗4-{[2-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1,2-ベンゼンジアミンを5mLのオルト蟻酸トリメチル中で2時間、還流加熱した。次いで反応混合物を濃縮しそして分取HPLCにより精製し、ジオキソラン保護基を同時に外した。HPLC画分を統合し、1N NaOHにより希釈し、酢酸エチルにより抽出し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-クロロベンズアルデヒドを得た。（M+1）272.9、1.65分（LC/MS法B）
ステップ５：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-3-クロロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=トリフルオロアセテートの調製（実施例番号77）

最終化合物は、適当なアルデヒドとアミンを使用しかつ一般的方法１、ステップ５を用いて調製した。

一般的方法７：AはCHCH ₃ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：{1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エチル}(シクロヘキシルメチル)アミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（実施例番号72）
ステップ１：1-{4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}エタノンの調製

1-(4-フルオロフェニル)エタノン（1.79g、12.9mmol）、4-アミノ-3-ニトロフェノール（2g、12.9mmol）およびCs₂CO₃（4.65g、14.3mmol）を50mLのジメチルホルムアミド中で80℃にて24時間、攪拌した。固体を濾過除去した。濾液を酢酸エチルを用いて希釈しそして水およびブラインによりそれぞれ３回洗浄した。水層を２回、酢酸エチルを用いて逆抽出した。有機層を統合し、MgSO₄を通して乾燥しそして塩基性アルミナ上に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-対-酢酸エチル勾配）により精製して1-{4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}エタノンを得た。（M+1）272.9、2.42分（LC/MS法B）。

ステップ２：1-{4-[(3,4-ジアミノフェニル)オキシ]フェニル}エタノールの調製

1-{4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}エタノン（437mg）を1：1酢酸エチル：メタノールに溶解しそして500mgの10％Pd/炭素（湿、デグーサ型）上でH₂ガス雰囲気下で水素化した。24時間後、反応液をセライトを通して濾過しそして濃縮して粗1-{4-[(3,4-ジアミノフェニル)オキシ]フェニル}エタノールを得て、これをさらに精製せずに使用した。（M+1）245.2、1.05分（LC/MS法A）
ステップ３：1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エタノール調製

粗1-{4-[(3,4-ジアミノフェニル)オキシ]フェニル}エタノールを10mLのテトラヒドロフランおよび5mLの88％蟻酸に溶解しそして100℃にて2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO₃に溶解した。有機層を分離しそして２回、飽和NaHCO₃を用いて洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物を10mLのTHFに溶解しそして100℃にて5mLの10％LiOH水溶液とともに2時間、加熱した。反応混合物を水により希釈しそして３回、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮して粗1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エタノールを得て、これをさらに精製せずに次ステップで処理した。（M+1）239.0、1.39分（LC/MS法B）。

ステップ４：1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エタノンの調製

粗1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エタノールを75mLの1：1エタノール：クロロホルムに溶解しそしてMnO₂（1.4g、ステップ２の出発物質基準で10当量）と共に80℃にてほぼ18時間攪拌した。２度目の1.4gofMnO₂を加えそして反応液をさらに24時間加熱した。３度目の1.4gのMnO₂を加えそして反応液をさらに24時間加熱した。反応液をセライトを通して濾過しそして塩基性アルミナ上に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エタノンおよび不純物を得て、これを次ステップで処理した。（M+1）253.0、1.41分（LC/MS法B）
ステップ５：{1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エチル}(シクロヘキシルメチル)アミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（実施例番号72）

1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エタノン（35mg、不純物を含む）を過剰の(シクロヘキシルメチル)アミン（0.084ml）とともにエタノール中で80℃にて加熱し、水を共沸除去した。反応を終えて乾燥すると、さらにエタノールを加えた。これを３回実施した。最後の乾燥後の残留物を25mLのエタノールに溶解した。NaBH₄（21mg、0.56mmol）を加えそして反応液を攪拌した。反応混合物を濃縮し、1N NaOHおよび酢酸エチルを用いて希釈しそして激しく攪拌した。有機層をVarian Chem Elute(登録商標)1001カラムに加え、これを酢酸エチルによりリンス洗い（重力濾過）して粗生成物を溶出した。溶出液を濃縮しそして分取HPLCにより精製して{1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]エチル}(シクロヘキシルメチル)アミン=ビス(トリフルオロアセテート)を得た。

一般的方法８：R ⁴ 置換を有しかつAがCH ₂ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-({4-[(4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（実施例番号88）
ステップ１：4-[(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドの調製

2,3,4-トリフルオロ-6-ニトロアニリン（5g、26mmol）、4-ヒドロキシベンズアルデヒド（3.5g、28.6mmol）およびCs₂CO₃（10.5g、32.6mmol）を、150mLのジメチルホルムアミド中で65℃にてほぼ18時間攪拌した。反応混合物を濃縮しそして残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水層を３回酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合し、５回ブラインで洗浄し、Mg₂SO₄を通して乾燥しそして塩基性アルミナ上に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製して4-[(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta ppm 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.46 (s., 2 H) 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.98 (dd, J=11.0, 1.7 Hz, 1 H) 9.93 (s., 1 H)。

ステップ２：1,1-ジメチルエチル=({4-[(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバマートの調製

4-[(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（1g、3.4mmol）、2-アミノインダン（543mg、4.1mmol）およびナトリウムシアノボロハイドライド（276mg、4.1mmol）を4％酢酸メタノール溶液中でほぼ18時間攪拌して濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N NaOHに溶解した。有機層を２回1N NaOHで洗浄した。有機層を次いで50mLの1N NaHCO₃および二炭酸ジ-tert-ブチル（890mg、4.08mmol）と共に激しく攪拌しそしてほぼ18時間攪拌した。さらに150mgの二炭酸ジ-tert-ブチルを加えそして反応液をさらに２時間攪拌した。さらに150mgの二炭酸ジ-tert-ブチルを加えそして反応液をさらに１時間攪拌した。有機層を分離しそして1N NaOHで１回洗浄しそしてブラインで２回洗浄した。有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-対-酢酸エチル勾配）により精製して1,1-ジメチルエチル=({4-[(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ] フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバマートを得た。（M+H-Boc）412.2、3.27分（LC/MS法B）。

ステップ３：1,1-ジメチルエチル=({4-[(3,4-ジアミノ-2,6-ジフルオロフェニル)オキシ] フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバマートの調製

1,1-ジメチルエチル=({4-[(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバマート（114mg）を酢酸エチルに溶解しそしてParr水素化装置で10％Pd担持炭素（湿、デグーサ型）を通して45psiにて水素化した。セライトを通過させて濾過することにより触媒を取除いた。濾液を濃縮して[2-アミノ-4-({4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]フェニル}オキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]アミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。

ステップ４：N-({4-[(4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（実施例番号88）

1,1-ジメチルエチル=({4-[(3,4-ジアミノ-2,6-ジフルオロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバマート（ステップ３から得た粗物質）を10mLの96％蟻酸に溶解しそして100℃にて４日間加熱した。反応混合物を濃縮しそして分取HPLCにより精製してN-({4-[(4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)を得た。

一般的方法９：XまたはZがNCH ₃ でありかつA=CH ₂ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)アミン塩酸塩（実施例番号70）
(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)アミン塩酸塩（実施例番号71）
ステップ１：1,1-ジメチルエチル={[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートの調製

粗N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン（実施例2）（一般的方法１を用いて調製した）を酢酸エチルに溶解しそして二炭酸ジ-tert-ブチル（403mg、1.85mmol、一般的方法1のステップ５において1.68mmolのアルデヒドで出発することを基準にして1.1当量）および飽和NaHCO₃水溶液と共に攪拌した。１時間後、有機層を分離しそして水層を２回酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶解しそして90℃にて1N LiOH水溶液と共に２時間加熱した。反応液が室温まで冷却した後、反応液を水で希釈し、２回酢酸エチルを用いて抽出し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH₂Cl₂から10％メタノール（2％NH₃）を含むCH₂Cl₂まで）により精製して1,1-ジメチルエチル={[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを得た。（M-H）448.2、2.82分、（LC/MS法B）
ステップ２：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)アミン塩酸塩（実施例番号70）および(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)アミン塩酸塩（実施例番号71）の調製

1,1-ジメチルエチル={[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（389mg、0.87mmol）、ジメチル硫酸（0.166mL、1.7mmol）および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）（0.155mL、1.0mmol）をジクロロメタン中でほぼ18時間攪拌した。反応液を水で希釈しそしてジクロロメタンを用いて濃縮した。有機層を1N NaOHで洗浄し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH₂Cl₂から10％メタノール（2％NH₃）を含むCH₂Cl₂までの勾配）により精製して1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)カルバマートおよび1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)カルバマートを得た。この混合物をキラルODカラム上で140bar、40℃にて、13％メタノールとCO₂を移動相として用いて分離した。分離した異性体をそれぞれ4N HClを含むジオキサン3mLを用いてほぼ18時間処理した。分離した化合物を濾過により白色固体として採取した。これらの２つの異性体：
(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)アミン塩酸塩（実施例番号70）、および
(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)アミン塩酸塩（実施例番号71）
の構造的同一性をCOSYおよびROESY NMRにより確認した。

一般的方法10：R ⁴ が4-位置のCF ₃ であり、R ⁶ がCF ₃ でありそしてAがCH ₂ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

ステップ１：N-[4-フルオロ-2-ニトロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]アセトアミドの調製

無水酢酸（25mL）中の4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（5.0g、27.91mmol）の溶液を、周辺温度で３時間攪拌して白色の針状沈降物を生成させた。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、次いで乾燥して6.0gのN-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドを灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。このN-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド（2.0g、9.04mmol）を濃H₂SO₄（15mL）に溶解しそして氷浴を用いて0℃に冷却した。70％HNO₃（1.5mL）を滴状で加えそして反応液を0℃にて30分間、次いで周辺温度で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し次いで乾燥して2.4gの所望のN-[4-フルオロ-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドを得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) delta ppm 2.21 (s, 3 H) 7.30 (br.s, 1 H) 7.68 (dd, J=7.45; 3.05 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=7.2; 3.05 Hz, 1 H)、（M+H）267.1、1.57分（LC/MS法A）。

ステップ２：N-[4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの調製

N-[4-フルオロ-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド（1.5g、5.63mmol）、Cs₂CO₃（4.59g、14.09mmol）、および4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.757g、6.20mmol）のジメチルスルホキシド（10mL）中の溶液を80℃にて2時間加熱し次いで冷却した。H₂Oを加えそして有機物を酢酸エチル（2x50mL）を用いて抽出した。統合した有機層を次いで1xブラインにより洗浄しその後Na₂SO₄で乾燥し、濾過しそして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィで処理し、2：1のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出してN-[4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドを橙色の固体として得た（0.922g；44％収率）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) delta ppm 7.20 (m, 2 H) 7.37 (br.s, 1 H) 7.60 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.97 (m, 2H) 10.0 (s,1H)。

ステップ３：2,2,2-トリフルオロ-N-[4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの調製

濃HCl（2mL）およびエタノール（2mL）中のN-[4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド（0.750g、2.04mmol）の溶液を一夜還流し、冷却し、次いでゆっくりと飽和NaHCO₃の溶液中に注いだ。有機物を酢酸エチル（2x25mL）を用いて抽出した。統合した有機層をH₂Oを用いて洗浄し、１回ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。残留物に無水トリフルオロ酢酸を加えそして混合物を16時間、周辺温度で攪拌した。反応混合物をゆっくりと冷飽和NaHCO₃中に注ぎそして酢酸エチル（2x25mL）を用いて抽出した。統合した有機層を1x H₂O、1x ブラインで洗浄し次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィで処理し、2：1のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出して2,2,2-トリフルオロ-N-[4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、0.650gを得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) delta ppm 6.63 (br.s, 1H) 7.05 (d, J=8.79 Hz 2H) 7.57 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 2H) 8.12 (d, J=2.93 Hz, 1H) 9.95 (s,1H)。

ステップ４：5-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールの調製

2,2,2-トリフルオロ-N-[4-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド（0.65g、1.54mmol）、オルト蟻酸トリエチル（0.282mL、1.69mmol）、およびエチレングリコール（0.343mL、6.16mmol）の混合物に、(ブチル)₄NBr₃（0.007g、0.015mmol）を加えた。反応液を周辺温度で１時間攪拌し次いで酢酸エチルを用いて希釈した。有機物を1xNaHCO₃、1xブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。残留物を酢酸エチル（5mL）に溶解しそして10％パラジウム担持炭素（0.13g）上で水素雰囲気下にて３時間水素化した。触媒をセライトを通しての濾過により除去しそして濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、20-40％酢酸エチル：ヘキサンの勾配を用いて精製して5-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールを得た。（M+H）419.1、2.62分（LC/MS法A）。

ステップ５：4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}ベンズアルデヒド調製

アセトン（2mL）中の5-{[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール（0.260g、0.622mmol）とMP-TSOH（Argonaut、巨孔性ポリマーに支持されたトシル酸、ほぼ0.842g、1.24mmol）の混合物を３時間攪拌し、次いで濾過しそして濃縮して、所望の4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}ベンズアルデヒドを得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2H) 7.48 (br.s, 1H) 7.67 (br.s, 1H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 2H) 9.94 (s,1H)、（M+H）375.1、1.05分（LC/MS法A）。

ステップ６：一般的方法10の最終化合物を生成するための還元アミノ化

4％酢酸メタノール溶液1mL中の4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}ベンズアルデヒド（0.103g、0.275mmol）を、アミン（0.302mmol）を用いて、次いでNaCNBH₃（0.012g、0.192mmol）により処理した。出発アルデヒドが消費されるまで反応液を攪拌しそして反応液をH₂Oにより希釈した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。統合した有機物を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。精製は分取HPLCにより実施し、所望であれば、採集した画分のpHをNaHCO₃により塩基性に調節してフリー塩基を得て、有機物を数回、酢酸エチルを用いて抽出した。統合した有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。

一般的方法11：R ⁴ が4-位置のFであり、R ⁶ がCF ₃ でありかつAがCH ₂ である、ベンゾイミダゾール化合物の調製

ステップ１：3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンの調製

テトラヒドロフラン（50mL）中の1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン（7.08g、39.98mmol）の溶液を0℃にて攪拌しながら、メタノール（23mL）中の7Nアンモニアの溶液を加えた。反応液が深赤色に転じると一夜、シールしたチューブ内で攪拌した。混合物を濾過してNH₄Fを取り除き、そして溶媒を除去して赤橙色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより2：1ヘキサン／酢酸エチルを用いて精製し、6.27gの3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンを得た。（M+H）175.1、1.89分（LC/MS法A）。

ステップ２：4-[(3-アミノ-5-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドの調製

ジメチルスルホキシド（5mL）中の3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン（0.400g、2.30mmol）、Cs₂CO₃（1.87g、5.74mmol）、および4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.309g、2.53mmol）の溶液を80℃にて2時間加熱し、次いで冷却した。水を加えそして有機物を酢酸エチル（2x50mL）により抽出した。統合した有機層を１回ブラインで洗浄しそして統合した有機層を１回ブラインで洗浄しそして乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィを、20％〜60％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて溶出し、0.536gの4-[(3-アミノ-5-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.84 (d, J= 8.55 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 8.79 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.79 Hz, 2 H) 8.85 (br.s, 1H) 9.82 (s,1H)。

ステップ３：2,2,2-トリフルオロ-N-{3-フルオロ-5-[（4-ホルミルフェニル）オキシ]-2-ニトロフェニル}アセトアミドの調製

4-[(3-アミノ-5-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（1.08g、3.91mmol）のトリフルオロ無水酢酸／CH₂Cl₂（全体で10mL）の1：1混合物中の溶液を周辺温度にて４時間攪拌し、次いで冷飽和NaHCO₃中に注いだ。有機物を2x25mL酢酸エチルを用いて抽出しそして統合した有機層を1xH₂O、1xブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィにより2：1ヘキサン／酢酸エチルを用いて生成物を溶出し、1.27gの2,2,2-トリフルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}アセトアミドを得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.66 (dd, J= 8.55, 2.69 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 8.55 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=9.77, 2.69 Hz, 2 H) 9.97 (br.s, 1H) 10.0 (s, 1H)、（M+Na）395.2、2.37分（LC/MS法A）
ステップ４：4-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}ベンズアルデヒドの調製

2,2,2-トリフルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}アセトアミド（1.25g、3.36mmol）、オルト蟻酸トリエチル（0.614mL、3.69mmol）、およびエチレングリコール（0.749g、13.43mmol）の混合物に、Bu₄NBr₃（0.016g、0.034mmol）を加えた。均一な反応液を周辺温度にて１時間攪拌し次いで酢酸エチルを用いて希釈した。有機物を1 x NaHCO₃、１回ブラインで洗浄し次いでこれを乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮し、さらなる精製を必要としなかった。残留物（0.400g）を酢酸エチル（5mL）に再溶解しそして10％パラジウム担持炭素（0.080g）を用いて水素雰囲気下で16時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過により除去しそして濾液を濃縮した。残留物をアセトンに再溶解しそしてMP-Fosic酸樹脂（1.26g、1.92mmol）を加えた。混合物を16時間攪拌し、濾過しそして濾液を濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィにより40％酢酸エチル／ヘキサンを用いて生成物を溶出して0.153gの4-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}ベンズアルデヒドを灰色がかった固体として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.68 (dd, J= 9.55, 2.69 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J= 8.57, 2.95 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.55 Hz, 2 H) 7.90 (m, 3 H) 9.96 (s, 1H)、（M+H）325.1、2.46分（LC/MS法A）。

ステップ５：一般的方法11の最終化合物を生成するための還元アミノ化

1.5mLの4％酢酸メタノール中の4-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}ベンズアルデヒド（0.075g、0.231mmol）をアミン（0.278mmol）を用いて、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（0.010g、0.162mmol）を用いて処理した。出発アルデヒドが消費されるまで、反応液を攪拌しそして反応液をH₂Oで希釈した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合して乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。精製は分取HPLCにより実施しそして、所望であれば、採集した画分のpHをNaHCO₃を用いて塩基性になるまで調節し、そして有機層を数回酢酸エチルを用いて抽出した。次いで統合した有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。

一般的方法12：R ⁴ が4-位置のFでありかつAがCH ₂ である、ベンゾイミダゾール化合物の調製

ステップ１：3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンの調製

テトラヒドロフラン（50mL）中の1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン（7.08g、39.98mmol）の溶液を0℃にて攪拌しながら、メタノール（23mL）中の7Nアンモニアの溶液を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で一夜攪拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を除去して赤橙色の固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより2：1 ヘキサン／酢酸エチルを用いて精製し、6.27gの3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンを得た。（M+H）175.1、1.89分（LC/MS法A）。

ステップ２：{3-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}ホルムアミドの調製

ジメチルスルホキシド（2mL）中の3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン（0.348g、2.0mmol）、Cs₂CO₃（1.63g、5mmol）、および4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.268g、2.2mmol）の溶液を80℃に１時間加熱し次いで冷却した。水を加えそして有機物を酢酸エチル（2x50mL）を用いて抽出した。次いで統合した有機層を１回ブラインで洗浄しそして乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ（20％〜60％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で生成物を溶出しそして諸画分を濃縮した。TLC（~1.5h）によりアニリンの転化を観察して反応が完了するまで残留物を96％蟻酸（4mL）中で還流し、次いで冷却して氷水に注いだ。有機物を酢酸エチル（2x25mL）を用いて抽出しそして統合した有機物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮して0.230gの{3-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}ホルムアミドを固体として得た。（M+H）305.1、2.15分（LC/MS法A）
ステップ３：一般的方法12の最終ベンゾイミダゾール化合物を生成するための、アミンの還元アミノ化と続いての還元および閉環

2.0mLの4％酢酸メタノール溶液中の3-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}ホルムアミド（0.110g、0.362mmol）をアミン（0.434mmol）を用いて処理し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（0.016g、0.253mmol）を用いて処理した。出発アルデヒドが消費されるまで反応液を攪拌し、そして反応液を水で希釈した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。精製をシリカ上のクロマトグラフィにより実施し、酢酸エチルを用いて所望の物質を溶出し、そして諸画分を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。トリエチルアミン（1mol当量）を10％パラジウム担持炭素（50％水、0.030g）と共に加えそして反応混合物を水素雰囲気下で６時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去しそして濃縮した。残留物を氷酢酸（1mL）中に移しそして60℃まで加熱してベンゾイミダゾールへの閉環を実施した。最終生成物の精製を、分取HPLCにより実施し、所望であれば、採集した画分のpHをNaHCO₃を用いて塩基性になるまで調節することによりフリー塩基を得てそして有機物を酢酸エチルを用いて数回抽出した。統合した有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。

一般的方法13：R ⁴ が5-CF ₃ であるベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}フェニル)メチル]アミン=トリフルオロアセテート（実施例番号94）
ステップ１：4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}ベンズアルデヒドの調製

5-クロロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン（0.240g、1.00mmol）、カリウムt-ブトキシド（0.135g、1.2mmol）、および4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.147g、1.2mmol）のジメチルホルムアミド（5mL）中の溶液を80℃に６時間加熱し次いで冷却した。水を加えそして有機物を酢酸エチル（2x50mL）を用いて抽出した。統合した有機層を１回ブラインで洗浄し次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィで30％〜40％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて生成物を溶出して0.243gの4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。

（M+H）327.1、2.66分（LC/MS法A）。

ステップ２：1,1-ジメチルエチル=[(4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートの調製

2.0mLの4％酢酸メタノール溶液中の4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}ベンズアルデヒド（0.167g、0.512mmol）を4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン（0.078g、0.614mmol）を用いて処理し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（0.023g、0.358mmol）により処理した。反応をTLCによりモニターしそして出発アルデヒドが消費されるまで攪拌し、次いで反応液を水で希釈した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、そして統合した有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。粗[(4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミン（0.197g、0.450mmol）の2：1酢酸エチル／飽和NaHCO₃（全3mL）混合物中の溶液に、攪拌しながら二炭酸ジ-tert-ブチル（0.108g、0.495mmol）を加えた。反応混合物を6時間、周辺温度にて攪拌しそして層を分離した。水層を1x10mL酢酸エチルを用いて抽出しそして統合した有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、濃縮して1,1-ジメチルエチル=[(4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 (s, 3H) 0.88 (s, 3H) 1.29-1.60 (m, 17H) 3.50-4.00 (m, 1H) 4.33-4.49 (m, 2H) 5.98 (s, 1H) 6.28 (br.s, 2H) 7.05 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.55 Hz, 2 H) 8.49 (s, 1H)。

ステップ３：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}フェニル)メチル]アミン=トリフルオロアセテート（実施例番号94）

1,1-ジメチルエチル=[(4-{[5-アミノ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（0.427mmol）の酢酸エチル溶液を、10％パラジウム担持炭素（50％H₂O、0.050g）を用いて水素雰囲気下で３時間水素化した。触媒をセライトを通しての濾過により除去しそして濾液を濃縮した。残留物をオルト蟻酸トリエチルと酢酸（全2mL）の1：1混合物中に移しそして16時間還流し、次いで冷却しそして濃縮して粗1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマートを得て、これをさらに精製せずに使用した。

（M+H）518.2、3.36分（LC/MS法A）。

残留物を酢酸エチルに溶解しそして-70℃に冷却した。HClガスを溶液を通して泡立たせて溶液を飽和し、そしてその反応混合物を室温に徐々に加温した。１時間後、反応混合物を濃縮して白色の固体を得た後、飽和NaHCO₃を用いてフリー塩基化しそして2x10mLエチル酢酸で抽出し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。最終化合物の精製を分取HPLCにより実施しそして、所望であれば、採集した画分のpHをNaHCO₃を用いて塩基性になるまで調節してフリー塩基を得てそして有機物を数回、酢酸エチルを用いて抽出した。統合した有機層を次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。

一般的方法14：R ⁴ が5-位置のClまたはFのいずれかである、ベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-({4-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン=トリフルオロアセテート（実施例番号96）
ステップ１：4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドの調製

ジメチルホルムアミド（5mL）中の5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロアニリン（0.380g、1.99mmol）、カリウムt-ブトキシド（0.269g、2.39mmol）、および4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.292g、2.39mmol）の溶液を80℃にて6時間加熱し次いで冷却した。水を加えそして有機物を酢酸エチル（2x50mL）を用いて抽出した。次いで統合した有機層を１回ブラインで洗浄し次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィにより20％〜30％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて生成物を溶出して0.468gの4-[（5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル）オキシ]ベンズアルデヒドを橙色の固体として得た。

¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 6.63 (d, J = 7.57 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 7.45 (br.s, 2H) 7.95-8.01 (m, 3 H) 9.98 (s, 1H)。

ステップ２：1,1-ジメチルエチル=({4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート

2.0mLの4％酢酸メタノール中の4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（0.100g、0.362mmol）を、4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン（0.055g、0.434mmol）を用いて処理し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（0.016g、0.253mmol）により処理した。出発アルデヒドが消費されるまで反応液を攪拌しそして反応液を水を用いて希釈した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を統合し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。この粗アミンの酢酸エチル／飽和NaHCO₃（全3mL）の2：1混合物中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.434mmol）溶液を攪拌しながら加えた。反応混合物を６時間周辺温度にて攪拌しそして層を分離した。水層を1x10mL酢酸エチルを用いて抽出し、統合した有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮して1,1-ジメチルエチル=({4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを得て、これはさらに精製する必要がなかった。

（M+H）488.2、3.36分（LC/MS法A）。

ステップ３：N-({4-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン=トリフルオロアセテートの調製（実施例番号96）

1,1-ジメチルエチル=({4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（0.158g、0.313mmol）のCH₂Cl₂（3mL）中の溶液に、蟻酸酢酸無水物（1.5mL）［Organic Process and Development, 4 (6), p. 569に記載の通り調製した］を0℃で攪拌しながら加えた。反応混合物をさらに１時間、周辺温度にて攪拌し、次いで濃縮しそしてさらに精製せずに使用した。粗1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(4-{[2-フルオロ-5-(ホルミルアミノ)-4-ニトロフェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマート（0.173g、0.335mmol）のエタノール（3mL）および酢酸（3mL）中の溶液を、10％パラジウム担持炭素（50％H₂O、0.040g）を用いて水素雰囲気（*）下で水素化した。３時間後、反応混合物をセライトを通して濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を1N NaOHを用いてフリー塩基化しそして（2x10mL）CH₂Cl₂を用いて抽出した。有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。残留物をCH₂Cl₂（2mL）中の1mLトリフルオロ酢酸を用いてトリフルオロ酢酸脱保護処理をし、そして１時間後に濃縮した。最終化合物の精製は分取HPLCにより実施してN-({4-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]フェニル}メチル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン=トリフルオロアセテートを得た（実施例番号96）。

（*）実施例番号97、N-({4-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-6イル)オキシ]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ1H-インデン-2-アミン=トリフルオロアセテートについては、水素化と閉環を２つの方法で実施した。最初に上記の通り行い、そしてその後の調製は次の通り行った。水素化は唯一の溶媒としてエタノール中で実施することができる。次の閉環は、Limin Wangと協同研究者がSynth. Commun. 34 (23) 4265-72に記載の通り、ジアニリン（1mmol）のオルト蟻酸トリメチル（1.2mmol）およびYb(OTf)₃（0.005mmol）による処理により実施することができる。

一般的方法15：R ⁴ が5-位置にあり、R ⁶ =CF ₃ でありかつA=CH ₂ である、ベンゾイミダゾール化合物の調製

代表実施例：N-[(4-{[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=トリフルオロアセテート（実施例番号100）
ステップ１：2,2,2-トリフルオロ-N-{4-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}アセトアミドの調製

4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（先に一般的方法14ステップ１に記載の合成）（0.275g、0.996mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.208mL、1.19mmol）のCH₂Cl₂（2mL）中の溶液を２時間攪拌し、次いで水（5mL）を加えた。層を分離しそして水層をCH₂Cl₂により抽出した。統合した有機層を（1x10mL）10％HCl、（1x10mL）NaHCO₃、１回ブラインにより洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）濾過しそして濃縮して2,2,2-トリフルオロ-N-{4-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}アセトアミドを得た。さらなる精製は必要が無かった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.23 (d, J = 8.55 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.23 (d, J = 10.25 Hz, 1 H) 8.49 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 10.0 (s, 1H) 11.48 (br.s, 1H)、（M+H）373.1、2.58分（LC/MS法A）。

ステップ２：({4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミンの調製

CH₂Cl₂（3mL）中の2,2,2-トリフルオロ-N-{4-フルオロ-5-[(4-ホルミルフェニル)オキシ]-2-ニトロフェニル}アセトアミド（0.300g、0.806mmol）、2-アミノインダン（0.161g、1.21mmol）、および酢酸（0.5mL）の溶液を30分間攪拌し、次いでNa(OAc)₃BH（0.205g、0.967mmol）を徐々に２分間にわたり加えた。反応混合物を１時間、周辺温度にて攪拌し次いでH₂O（3mL）を加えた。層を分離しそして水層をCH₂Cl₂によりさらに１時間抽出した。統合した有機層を1xブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮して({4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミンを得た。さらなる精製は必要が無かった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.92-2.97 (m, 2H) 3.22-3.27 (m, 2H) 3.72-3.83 (m, 1H) 3.94 (s, 2H) 6.00 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.22 (br.s, 2H) 7.07-7.09 (m, 2 H) 7.14-7.21 (m, 4H) 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 11.23 Hz, 1 H)、（M+H）394.2、1.88分（LC/MS法A）
ステップ３：N-[(4-{[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=トリフルオロアセテート（実施例番号100）

（{4-[(5-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル）2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミン（0.272g、0.691mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）および飽和NaHCO₃（1mL）中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.158g、0.726mmol）を一度に加えた。反応混合物を２時間攪拌しそして層を分離した。水層を（1x5mL）ジエチルエーテルで抽出しそして統合した有機層を1xブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。残留物をCH₂Cl₂（3mL）に溶解しそしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.145mL、0.830mmol）、次いでトリフルオロ酢酸無水物（0.100mL、0.726mmol）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し次いでH₂O（4mL）を加えた。層を分離しそして水層を1x5mLのCH₂Cl₂で抽出しそして統合した有機層を1xブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。得られる1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[4-({2-フルオロ-4-ニトロ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}オキシ)フェニル]メチル}カルバマートをさらなる精製なしに使用した。（M+H）590.6、3.21分（LC/MS法A）。

粗1,1-ジメチルエチル=2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[4-({2-フルオロ-4-ニトロ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}オキシ)フェニル]メチル}カルバマート（0.375g、0.636mmol）のエタノール（3mL）溶液に10％パラジウム担持炭素（0.076g）を加えそして反応混合物を水素雰囲気下で水素化した。反応混合物を４時間攪拌しそして触媒をセライトを通して濾過により除去した。濾液を濃縮しそして残留物を氷酢酸（3mL）に再溶解しそして60℃に１時間加熱し、冷却し、濃縮しそして数回、トルエン/CH₂Cl₂と共に共沸させた。残留物をCH₂Cl₂に溶解しそしてトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を16時間攪拌し次いで濃縮した。最終化合物の精製を分取HPLCにより実施してN-[(4-{[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]オキシ}フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=トリフルオロアセテート（実施例番号100）を得た。

一般的方法16：AがCH ₂ でありかつYがCR ⁶ である、2-位置の置換されたベンゾイミダゾール化合物の調製

4-アミノ-3-ニトロフェノール（1.54g；10.0mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（1.05mL；10.0mmol）およびCs₂CO₃（3.91g；12.0mmol）の無水ジメチルスルホキシド（10mL）中の混合物を80℃にて窒素下で加熱した。１時間後に4-フルオロベンズアルデヒド（0.050mL；0.50mmol）の追加部分を加えそして加熱を続けた。2時間後に混合物を冷却し水中に注ぎそして３回酢酸エチルを用いて抽出した。統合した有機層を洗浄し（H₂O、ブライン）、Na₂SO₄を通して乾燥し、濾過しそして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、2.56gの4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒドを橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.11 (br. s, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H) ppm、（M+H）259、2.33分（LC/MS法A）。

ステップ２：1,1-ジメチルエチル=({4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートの調製

4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.911g；5.56mmol）、4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]ベンズアルデヒド（1.304g；5.05mmol）およびトリエチルアミン（0.77mL；5.5mmol）のメタノール（50mL）中の溶液に、室温でNaBH₃CN（0.317g；5.05mmol）を一度に加えた。混合物を16時間、室温にて攪拌しそして4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.083g；0.51mmol）、トリエチルアミン（0.08mL；0.6mmol）およびNaBH₃CN（0.035g；0.56mmol）の追加部分を加えた。攪拌を６時間続けそして揮発分を真空で除去した。残留物をCH₂Cl₂（25mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.70mL；5.1mmol）と二炭酸ジ-tert-ブチル（1.10g；5.05mmol）を加えた。混合物を14時間、室温にて攪拌し、最小量のシリカゲル上で濃縮しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、1.62gの1,1-ジメチルエチル＝({4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを橙色の泡状物として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.14 - 1.71 (br. 重複するm, 17 H), 3.97 (br s, 1H), 4.35 (br. s, 2H), 5.98 (br. s, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H, 部分的に重複する 7.17), 7.73 (部分的に分割された d, J ≒ 2.3 Hz, 1H) ppm、（M+Na）492、3.35分（LC/MS法A）。

ステップ３：ニトロアニリド中間体を生成するための1,1-ジメチルエチル ({4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル} メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートのアシル化

代表実施例：1,1-ジメチルエチル=[(4-{[4-(アセチルアミノ)-3-ニトロフェニル]オキシ}フェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（R＝CH₃）
1,1-ジメチルエチル=({4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（0.115g；0.244mmol）およびトリエチルアミン（0.040mL；0.27mmol）のCH₂Cl₂（2.5mL）中の溶液に、塩化アセチル（0.020mL；0.27mmol）を加えそしてその混合物を室温にて攪拌した。16時間後、塩化アセチル（0.010mL）の追加部分と4-(ジメチルアミノ)ピリジン（3mg）を加え、そしてさらに２時間攪拌を続けた。全体を小量のシリカゲル上に濃縮しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、0.103gの1-ジメチルエチル=[(4-{[4-(アセチルアミノ)-3-ニトロフェニル]オキシ}フェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを黄色ガムとして得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.87 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.14 - 1.74 (br. 重複するm, 17 H), 3.40 - 4.09 (br. m, 1H), 4.37 (br. s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (br. m, 2H, 溶媒と重複する), 7.32 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 10.12 (br. s, 1H)。(M-H)510、3.20分（LC/MS法A）。

他のニトロアニリド中間体を次の通り調製した：
1,1-ジメチルエチル=({4-[(4-アミノ-3-ニトロフェニル)オキシ]フェニル}メチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（0.125g；0.267mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）中の溶液に室温でピリジン（mL；0.53mmol）およびアシル化剤（酸クロリドまたは酸無水物；0.40mmol）を加えた。その混合物を70℃にて（隔壁シールしたバイアル）一夜、加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、別々に（H₂O、飽和Na₂CO₃、ブラインを用いて）洗浄しNa₂SO₄を通して乾燥し、濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ニトロアニリド中間体を得た。この方式で次のニトロアニリド中間体を調製した：
1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(4-{[3-ニトロ-4-(プロパノイルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマート（R＝Et）、（M-H）524、3.27分（LC/MS法A）。

1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル){[4-({3-ニトロ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}オキシ)フェニル]メチル}カルバマート（R＝CF₃）、（M-H）564、3.30分（LC/MS法A）。

1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル){[4-({3-ニトロ-4-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}オキシ)フェニル]メチル}カルバマート（R＝Ph）、（M-H）572、3.42分（LC/MS法A）。

ステップ４：2-位置が置換されたベンゾイミダゾールを生成するためのニトロ基還元と閉環

ニトロアニリド中間体の酢酸エチル（5mL）中の溶液に、Pd-炭素（10wt％（乾基準）、湿、デグーサ型E101；約0.10当量Pd）を加えそしてこのスラリーをParr水素化装置（50psi H₂）を用いて出発物質の完全な還元が観察されるまで（LC-MSにより判断して）水素化した。触媒を濾過（セライト(登録商標)パッド、または0.45μm PTFEメンブランフィルターのいずれか）により除去し、その濾液を濃縮しそして残留物を酢酸（2〜3mL）に溶解した。得られる溶液を、アニリノ-アニリド中間体のベンゾイミダゾールへの完全な転化が観察されるまで（LCMSにより判断して）65℃にて加熱した。その混合物を真空で濃縮し、トルエンに再溶解しそして真空で濃縮して、2-位置で置換されたベンゾイミダゾールを得て、これを直接、次のステップ５に移して実施するか、または、必要であれば、クロマトグラフィにより精製した。この方式で調製した2-位置で置換されたベンゾイミダゾールは次の通りであった：
1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)カルバマート（R＝CH₃）（これは、精製せずにステップ５で直接使用した）、（M+H）464、2.55分（LC/MS法A）。

1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)カルバマート（R＝Et）（これは、RP-HPLC（C₁₈カラム、MeCN/H₂O/0.1％TFA）により精製した後にステップ５で処理した）、（M+H）478、2.59分（LC/MS法A）。

1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(4-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]オキシ}フェニル)メチル]カルバマート（R＝CF₃）（精製せずにステップ５で直接使用した）、（M-H）516、3.29分（LC/MS法A）。

1,1-ジメチルエチル=(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({4-[(2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]フェニル}メチル)カルバマート（R＝Ph）（フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製した後にステップ５で処理した）、（M+H）526、3.12分（LC/MS法A）。

ステップ５：式１の最終化合物を生成するためのtert-ブトキシカルボニル保護基の除去

tert-ブトキシカルボニルで保護された中間体（上記ステップ４）および(エチル)₃SiH（≧2.5当量）のCH₂Cl₂（5mL）中の溶液に、TFA（1mL）を一度に加えた。混合物を１時間室温にて攪拌しそして真空で濃縮して純粋な最終化合物（TFA塩として）を得た。

さらなるアミンの調製：
4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩の調製：
Thomas P. Johnston, George S. McCaleb, Pamela S. Opliger, W. Russelll LasterおよびJohn A. Montgomery. J. Med. Chem., 14 (7), 600-614, 1971の手順と同様に調製した。

ステップ１：4,4-ジメチルシクロヘキサノン
4,4-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン[Aldrich]（5.5g）を50mlの酢酸エチルに溶解した。その溶液を、0.25gの10％パラジウム担持炭素（デグーサ型E101）と一緒に、15psiの圧力下で３時間室温にて水素化した。その混合物をセライト(登録商標)パッドを通過させて触媒を除去し、次いで真空で濃縮して乾燥した。所望の4,4-ジメチルシクロヘキサノンを無色の固体（5.56g）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.07 (s, 6H), 1.65 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 4H)。

ステップ２：4,4-ジメチルシクロヘキサノンオキシム
4,4-ジメチルシクロヘキサノン（3.0g、0.024mole）とヒドロキシルアミン塩酸塩（2.2g、0.031mole）のエタノール（15mL）と水（20mL）の混合物中の溶液に、室温にて炭酸ナトリウム（3.3g、0.031mole）の水（10mL）中の溶液を滴状で加えた。その混合物を還流で３時間加熱し、室温に冷却しそして真空で濃縮してエタノールを除去した。水性残留物を酢酸エチルを用いて数回抽出した。有機抽出液を乾燥し（MgSO₄）、濾過しそして真空で濃縮して、3.0g（88％）の所望の4,4-ジメチルシクロヘキサノンオキシムを白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.93 (s, 6H), 1.28 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H)）。

ステップ３：4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
4,4-ジメチルシクロヘキサノンオキシム（3.0g、0.021mole）とRaney 2800 Nickel（0.8g、水スラリー）のエタノール（100mL）中の混合物を、Parr水素化装置で50psiにて水素化した。水素吸収が止まった後にその混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。その濾液に1N HClを含むジエチルエーテル50mLを加えた。その混合物を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルを用いて摺り砕き、濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄しそして空気乾燥して2.60g（76％）の所望の4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩を白色の固体として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 7.93 (br. s, 3H)。

5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩の合成
ステップ１：3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロリドの調製

3,4-ジフルオロフェニルプロピオン酸（30.45g、163.6mmol）および2滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン溶液（200mL）に、塩化オキサリル（41.4g、327.1mmol）を20分間にわたって加えた。得られる溶液を24時間攪拌し、その時点で溶媒を真空で除去した。次いで残留油をトルエン（ほぼ100mL）と共に蒸発して33.4 gの3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロリドを黄色の液体として得て、これを直接、次ステップで使用した。

ステップ２：5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン

AlCl₃（76.4g、572.6mmol）を含有する二硫化炭素溶液（300mL）に、0℃にて3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロリド（33.4g、163.6mmol）の二硫化炭素溶液（120mL）を10分間にわたり加えた。溶液を30分間0℃にて攪拌しそして4時間、還流加熱した。室温に冷却すると、その溶液を注意深く砕氷上に注いだ。二硫化炭素層を分離しそして水層を酢酸エチルを用いて抽出した。統合した有機層をMgSO₄を通して乾燥しそして溶媒を真空で除去した。残留固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（5〜10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して19.3g（114.9mmol、70％収率）の5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを白色の固体として得た。

¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ ppm 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.72-2.69 (m, 2H)。

ステップ３：5,6-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム

5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（4.60g、27.4mmol）を含有するメタノール溶液（90mL）に、40℃にて亜硝酸イソアミル（4.17g、35.6mmol）を加え、次いで濃HCl（2.7mL）を加えた。45分間加熱すると、その溶液を室温まで冷却しそして水を加えた。得られる沈降物を真空濾過を介して採取した。その固体を水で十分にリンス洗いして3.97g（20.2 mmol、74％収率）の5,6-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシムを淡橙色の固体として得た。その粗固体を直接、次ステップで処理した。

ステップ４：5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩

Parrボトル中の5,6-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム（3.97g、20.2mmol）を含有する酢酸溶液（100mL）に、8mLの濃HClを加え、続いて10％Pd/C（1.07g）を加えた。その溶液を50psiにて24時間Parr水素化装置にて水素化した。その不均一溶液をセライト床を通して濾過し、セライトをクロロホルムを用いて十分にリンス洗いした。次いで溶媒を真空で除去しそして残留する暗色油を水中に溶解した。次いで水溶液を固体K₂CO₃を用いて塩基性にした。有機物をクロロホルムにより３回抽出し、次いでMgSO₄を通して乾燥した。溶媒を真空で除去しそして残留する琥珀色の油をカラムクロマトグラフィ（10％MeOH／CH₂Cl₂）により精製して1.06g（6.26mmol）の5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを褐色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 3.83 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H, J = 15.8, 6.8 Hz), 2.60 (dd, 2H, J = 15.8 & 5.0 Hz) ppm；（M+1）170.1、0.68分（LC/MS法A）。その油をジエチルエーテル（ほぼ5mL）に溶解しそして4.0mLの4.0M HClジオキサン溶液（16.0mmol）を加えた。得られる沈降物をジエチルエーテルを用いて摺り砕きそして真空濾過により採集して795mg（3.87mmol、19％収率）の5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩を灰色がかった白色固体として得た。

2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル塩酸塩の合成
ステップ１：1,1-ジメチルエチル=(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート

(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン臭化水素酸塩（5.61g；19.1mmol；Prashad, M; Hu, B.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T.; Acemoglub, M. Adv. Synth. Catal. 2001, 343 (5), 461に従って調製した）のCH₂Cl₂（40mL）中のスラリーに、トリエチルアミン（5.8mL、42mmol）を一度に加えた。混合物を15分間攪拌し次いで二炭酸ジ-tert-ブチル（4.58g；21mmol）を一度に加えた。2時間後、反応混合物を最小量のシリカゲル上に吸着させ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、5.94gの1,1-ジメチルエチル=(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマートを無色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9H), 2.73 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 4.20 (app. sext, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (br. d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (部分的に分解されて dd, J = 8.0, ~1.9 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H)。

ステップ２：1,1-ジメチルエチル=（5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル）カルバマート

全ステップから得た1,1-ジメチルエチル=(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート（3.0g、9.26mmol）、ジフェニルホスフィノフェロセン（645mg、1.16mmol）、Pd₂dba₃（532mg、0.58mmol）、シアン化亜鉛（1.50g、12.8mmol）および水を50mLジメチルホルムアミド中に含有するフラスコを、４回窒素下で脱ガスしそして110℃にて21時間攪拌した。冷却すると、反応液を飽和NH₄Clを用いてクエンチしそして有機物を酢酸エチル中に移した。有機層を水（3x）、飽和NaCl水を用いて洗浄しそしてMgSO₄を通して乾燥した。溶媒を真空で除去しそして残りの橙黄色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（15〜40％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して1.85g（7.18mmol、78％収率）の1,1-ジメチルエチル=(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマートを灰色がかった白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.69 (br.s), 1H), 4.47 (s(br), 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 9H) ppm。（M+1）259.1、2.46分（LC/MS法A）。

ステップ３：2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル塩酸塩

1,1-ジメチルエチル=(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート（1.85g、7.18mmol）を含有するジオキサン溶液（30mL）に、18mLの4.0M HClジオキサン溶液（72.0mmol）を室温にて加えた。得られる溶液をほぼ18時間攪拌した時点で、その不均一溶液をジエチルエーテルを用いて希釈した。固体を真空濾過により採集し次いでジエチルエーテルを用いて十分にリンス洗いして1.33g（6.84mmol、95％収率）の2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル塩酸塩を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.14 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H)。

(2R)-および(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩の調製
ステップ１：5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン

40℃のメタノール中の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（10.0g；66.7mmol）の溶液に、n-ブチルニトリル（13.2mL；113mmol）を滴状で３分間にわたり加え、次いで内部温度が55℃未満に維持される速度で濃HCl（10mL）を滴状で加えた。その混合物を30分間攪拌しそして真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO₃を用いて希釈し、濾過しそして層を分離した。水層を酢酸エチル（x1）により抽出し、統合した有機層を洗浄し（H₂O、ブライン）、Na₂SO₄を通して乾燥し、濾過しそして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、7.59gのケト-オキシム中間体を橙色の固体として得た。この固体を酢酸／H₂SO₄（250mL/12.5mL）に溶解し、Pd-炭素（4.5g；10wt％（乾基準）、湿、デグーサ型E101）を加えそしてその混合物をParr水素化装置（50psiH₂）を用いてほぼ18時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し（H₂O洗浄）そして部分的に濃縮して水性混合物を得た。その混合物をpH11（1N NaOH）に調節しそしてCHCl₃（x5）を用いて抽出した。統合した有機物を洗浄し（ブライン）、Na₂SO₄を通して乾燥し、濾過しそして真空で濃縮して、5.79gの5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを琥珀色の油を得て、これをさらに精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.69 (br. s, 2H), 2.53 (m, 2H, 重複する溶媒), 2.99 (m, 2H), 3.69 (quint, J = 6.2 Hz, 1H), 6.89 (部分的に分解したddd, J = 9.8, ~7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (部分的に分解したdd, J = 9.3, ~2.3 Hz, 1H), 7.16 (部分的に分解したdd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H)。

ステップ２：rac-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルカルバマート

5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン（5.79g；38.3mmol；上記ステップ１）と飽和Na₂CO₃（200mL）の混合物に、室温にてクロロ蟻酸ベンジル（6.9mL；46mmol）を加えた。その混合物を１時間室温にて攪拌しそして酢酸エチル（x3）を用いて抽出した。統合した有機層を洗浄し（H₂O、ブライン）、Na₂SO₄を通して乾燥し、濾過しそして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して8.33gのrac-（5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル）ベンジルカルバマートを灰色がかった白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.77 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.29 (app. sext, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.03 (部分的に分解したdd, J = 9.2, ~2.4 Hz, 1H), 7.19 (部分的に分解したdd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 5H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。

ステップ３：rac-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルカルバマートの[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマートと[(2R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマートへの分割
rac-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルカルバマートを、超臨界クロマトグラフィにより、AD-H prepカラム（30mmID x 25mm、5ミクロメートル粒径）、メタノール／CO₂（17/83）を用いて、140bar、90g/min全流量、33℃にて個々のエナンチオマーに分離した。クロマトグラフィピークは215nmにて検出した。以上で得たエナンチオマーに対する絶対的立体配置の割当ては、実験で測定した振動円二色性（VCD）スペクトル（c=0.036gm/ml；CDCl₃）と[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマートに対して計算したVCDスペクトルとの比較により行った。上記のキラル分離からより早く溶出するエナンチオマーはab initio計算に用いた(S)-立体配置モデルと同じ相対的サインのVCDバンドを有することを見出したので、(S)-立体配置に割り当てた。対照的に、より遅く溶出するエナンチオマーはab initio計算に用いた(S)-立体配置モデルと反対の相対的サインのVCDバンドを有することを見出したので、(R)-立体配置に割り当てた。

ステップ４：(S)-および(R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩

代表実施例：(S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩
[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマート（2.26g；7.93mmol）の酢酸エチル／エタノール（それぞれ40mL）中の溶液に、Pd-C（0.85g；10wt％（乾基準）、湿、デグーサ型E101）を加えた。混合物をH₂の雰囲気下で5時間攪拌しそして触媒を0.45ミクロメートルPTFEメンブランフィルターを通して濾過により除去した。HCl（5mLの4Nジオキサン溶液）を濾液に加えそして全体を濃縮して乾燥し、1.41gの(S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.97 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.00 (m, 1), 7.01 (m, 1H), 7.13 (部分的に分解したdd, J = 9.2, 〜2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 8.40 (br. s, 2H)。（M+H）152、0.73分（LC/MS法C）。

(R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩
この化合物を(S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩と同じ方式で調製すると、同一の¹HNMRスペクトルおよびLC/MS滞留時間を示した。

[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩の調製

Susanne R. Haadsma-Svensson, Kerry A. Cleek, Dac M. Dinh, J. Neil Duncan, Christopher L. Haber, Rita M. Huff, Mary E. Lajiness, Nanette F. Nichols, Martin W. Smith, Kjell A. Svensson, Matt J. Zaya, Arvid CarlssonおよびChiu-Hong Lin, J.Med.Chem. 44, (26) 4716-4732の手順と同様に調製した。

ステップ１：(2Z)-5-(メチルオキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシムの調製

5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（1.0g、6.2mmol）のメタノール（15mL）中の溶液に40℃にて亜硝酸n-ブチル（0.8mL、6.25mmol）を加え、続いて濃HCl（0.6mL）を加えた。反応液を30分間攪拌するとその間に沈殿が形成されたので、これを採集し、乾燥しそしてさらなる精製をせずに使用した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.60 (br.s, 2H) 3.86 (s, 3H) 6.99 (dd, J = 8.54, 2.2 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 1.71 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.55 Hz , 1 H) 12.45 (s, 1H)。

ステップ２：[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩の調製

(2Z)-5-(メチルオキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム（0.96g、5.02mmol）の氷酢酸（25mL）および濃H₂SO₄（2mL）中の溶液に、10％パラジウム担持炭素（50％H₂O、0.200g）を加えた。この混合物をParr装置で50psiにて7時間水素化し、次いでセライトを通して濾過して触媒を除去しそして2x10mLメタノールで洗浄しそして濃縮して酢酸を除去してpH 12に塩基化すると、その時点で固体が形成されそしてCH₂Cl₂（2x100mL）を用いて抽出した。統合した有機層を乾燥（Na₂SO₄）しそして半分の体積に濃縮した。HClガスを残りの溶液にほぼ１分間通して泡立たせそして得られる混合物を濃縮し、周辺温度で15分間放置後に、0.906gの[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩を得た。

¹ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H) 3.09-3.24 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.92 (br.s, 1H) 6.73 (dd, J = 8.3, 2.44 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 8.06Hz, 1 H) 8.40 (br.s, 2H)。

[4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩の調製

この化合物を、[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩と同じ要領で4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンから調製した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H) 3.10-3.27 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.95 (br.s, 1H) 6.79 (d, J = 8.06 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 7.16 (t, J = 7.81 Hz, 1 H) 8.31 (br.s, 2H)。

[5,6-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩の調製

この化合物を[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩と同じ要領で5,6-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンから調製した。

(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩の調製

ステップ１：2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチルの調製

テトラヒドロフラン（14mL）中にジイソプロピルアミン（2.06mL、14.58mmol）を含有する0℃に冷却したフラスコに、滴状で15分間にわたりn-ブチルリチウムの溶液（5.55mLの2.5Mヘキサン溶液、14.58mmol）を加えた。この混合物を30分間攪拌した。テトラヒドロフラン（10mL）中に2-メチル-1-インダノン（2.03g、13.89mmol）を含有する第２のフラスコを-78℃にてN₂下で冷却した。新しく調製したリチウムジイソプロピルエチルアミドを-78℃に冷却してカニューレを経由して滴状で加えた。オレンジ色の混合物は30分間を超えるといくらか不均一になるので次いで生のシアノ蟻酸メチル（1.32mL、16.66mmol）を加えそして反応混合物をさらに40分間攪拌すると、反応液は-20℃に加温される。反応液を飽和NH₄Cl水溶液を用いてクエンチしそして有機物を2 x 25mLジエチルエーテルで抽出し、１回ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そして濃縮して2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチルを得た。さらなる精製は必要としなかった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 (s, 3H) 3.00 (d, J = 17.32 Hz, 1 H) 3.67-3.73 (m, 4H) 7.41 (t, J=7.57 Hz , 1 H) 7.47 (m, 1H) 7.63 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。

ステップ２：2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル

2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル（2.04g、9.99mmol）の氷酢酸（22mL）および濃H₂SO₄（2mL）中の溶液を、Parr装置で50psiの水素下で10％パラジウム担持炭素（50％H₂O、0.200g）を触媒として用いて水素化した。4時間後に反応液を濾過して触媒を除去しそして2xメタノールで洗浄し、次いで濃縮してほとんどの酢酸を除去した。残留物を飽和Na₂CO₃を用いて中和しそして有機物を２回25mL酢酸エチルを用いて抽出し、次いで統合した有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮して2.0gの2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチルを得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (s, 3H) 2.81 (d, J = 15.63 Hz, 2 H) 3.47 (d, J = 15.63 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3H) 7.12-7.23 (m, 4H)。

ステップ３：2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸

2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル（1.80g、9.46mmol）のテトラヒドロフラン／H₂O／メタノール（4mL／1mL／1mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（1.19g、28.39mmol）を加えた。反応混合物を周辺温度にて4時間攪拌し次いで混合物を1N HClを用いてpH3に酸性化した。有機物を２回25mLジエチルエーテルを用いて抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮して2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸を白色の固体として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 (s, 3H) 2.83 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 3.50 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 7.12-7.23 (m, 4H)
ステップ４：フェニルメチル=(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート

2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸（0.200g、1.14mmol）およびトリエチルアミン（0.166mL、1.19mmol）の、2mLのベンゼン中の溶液に、0℃にてジフェニルホスホリルアジド（0.257g、1.19mmol）を加えた。反応混合物を15分間攪拌しそしてベンジルアルコール（0.123mL、1.19mmol）を加え、反応液を還流で16時間加熱し、次いで冷却して10％HClを加えた。有機物を2x25mL酢酸エチルで抽出し、次いで1xブラインで洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィで5：1ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出して0.271gのフェニルメチル=（2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル）カルバマートを得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.55 (s, 3H) 2.98 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 3.28 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 7.12-7.18 (m, 4H) 7.29-7.37 (m, 5H)。

ステップ５：（2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル）アミン塩酸塩

フェニルメチル=(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート（0.271g、0.963mmol）および10％パラジウム担持炭素（50％H₂O、0.050g）をエタノール（2mL）中に含有するParr容器に、水素を数回充填しかつ排出した後、40psiの最終圧力を維持して４時間振とうした。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過により除去しそして濾液を濃縮して油状物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解し、-70℃に冷却し、そしてHClガスを溶液に通して泡立たせ飽和させた。反応混合物を１時間攪拌し次いで濃縮して0.175gの(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩を白色固体として得た。

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.56 (s, 3H) 3.17 (br.s, 4H) 7.19-7.29 (m, 4H)。

3,3-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩の調製
ステップ１：3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム

3,3-ジメチルシクロヘキサノン（4.0g、0.032mol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（2.9g、0.041mol）のエタノール（20mL）中の混合物に、炭酸ナトリウム（4.3g、0.041mol）の水溶液（25mL）を滴状で加えた。混合物を還流で３時間加熱した。混合物を真空で濃縮してエタノールを除去し、水性残留物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過しそして真空で濃縮して3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシムを黄色の油として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。

ステップ２：(3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩

3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム（4.41g、0.031mol）および水（1.0g）中のラネーニッケルのエタノール（100mL）中の混合物を、Parr水素化装置に入れた。11日後、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液にエチルエーテル（50mL）中の1.0N HClを加え、その混合物を真空で濃縮した。残留物をエチルエーテルで摺り砕き、濾過し、エチルエーテルを用いて洗浄しそして乾燥して（3,3-ジメチルシクロヘキシル）アミン塩酸塩を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.85 (s, 3 H); 0.90 (s, 3 H); 0.97-1.16 (m, 3 H); 1.29 (br d, 1 H); 1.34-1.46 (m, 1H); 1.53-1.63 (m, 2H); 1.90 (br d, 1H); 3.05 (m, 1H); 7.99 (br s, 3H)。

[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩および[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩
ステップ１：フェニルメチル=(3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート

氷浴で冷却した(3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩（10.0g、0.06mol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（15.8g、0.12mol）のアセトニトリル（125mL）中の溶液に、アセトニトリル（25mL）中のクロロ蟻酸ベンジル（11.4g、0.067mol）の溶液を滴状で加えた。混合物を攪拌しそして一夜、周辺温度になるにまかせた。反応混合物を真空で濃縮しそして残留物を酢酸エチルと5％クエン酸水溶液との間に分配した。有機層を飽和ナトリウム塩化物水溶液を用いて洗浄しそして硫酸ナトリウムを通して乾燥した。その混合物を濾過し、シリカゲルを残留物に加えそしてその混合物を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン／ヘキサン（4：1）を溶出液として用いて精製して11.2g（70％）のフェニルメチル=(3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.85 (s, 6H); 0.92-1.02 (m, 3 H); 1.25 (d, 1 H); 1.36-1.52 (m, 3 H); 1.76 (br d, 1 H); 3.36-3.44 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.27-7.36 (m, 5H)。

ステップ２：フェニルメチル=[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマートおよびフェニルメチル=[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマート
フェニルメチル=(3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート（11.2g）を超臨界液体クロマトグラフィ（SFC）によりキラルパックASカラム（30mm）上で分離した。流量は75gr/min CO₂および4mL/minエタノールであった。圧力は140barであり、温度は40^oCであった。4.41分で溶出するエナンチオマーを統合しそして真空で濃縮して3.98gの無色の油を得た。分析用SFCはこのエナンチオマーが＞99％の純度であることを示した。Ab Initio振動円二色性からこれがS-エナンチオマーであることを確認した。[α]_D = -17.2°（c= 0.01、メタノール）、光学回転は25℃にて得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.85 (s, 6H); 0.93-1.01 (m, 3 H); 1.25 (d, 1 H); 1.33-1.52 (m, 3 H); 1.75 (br d, 1 H); 3.35-3.44 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.25-7.35 (m, 5H)。（M+1）262、2.8分（LC/MS法A）。

5.51分で溶出するエナンチオマーを統合し、真空で濃縮して3.57gの無色の油を得た。分析用SFCはこのエナンチオマーが＞99％の純度であることを示した。Ab Initio振動円二色性はこれがR-エナンチオマーであることを確定した。[α]_D = +16.3°（c= 0.011、MeOH）、光学回転は25℃にて得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.85 (s, 6H); 0.92-1.01 (m, 3 H); 1.25 (d, 1 H); 1.33-1.52 (m, 3 H); 1.75 (br d, 1 H); 3.36-3.44 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.26-7.35 (m, 5H)、（M+1）262、2.86分（LC/MS法B）。

ステップ３：[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩

10mLのMeOH中のフェニルメチル=[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマート（1.0g、0.004mol）および10％Pd/C（0.15g）を、水素バルーン下に24時間置いた。触媒セライト(登録商標)を通す濾過により除去した。濾液にエチルエーテル（2.5mL）中の1N HClを加え、その混合物を室温にて一夜放置した。混合物を真空で濃縮した。残留物をエチルエーテルを用いて摺り砕いた。得られる固体を濾過し、エチルエーテルを用いて洗浄しそして真空で乾燥して0.41g（66％）の[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.89 (s, 3H); 0.93 (s, 3H); 1.00-1.17 (m, 3H); 1.33 (br d, 1H); 1.38-1.49 (br q, 1H); 1.58-1.63 (m, 2H); 1.92 (br d, 1H); 3.06-3.14 (m, 1H); 7.86 (s, 3H)。

ステップ４：[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩

10mLのMeOH中のフェニルメチル=[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマート（1.0g、0.004mol）および10％Pd／C（0.15g）を、H₂バルーン下に20時間置いた。触媒をセライト(登録商標)を通す濾過により除去した。濾液に1N HClを含むエチルエーテル（3.0mL）を加えそしてその混合物を真空で濃縮した。残留物を1Nエーテル性塩化水素（0.5mL）を含有するエチルエーテルを用いて摺り砕いた。得られる固体を濾過し、エチルエーテルを用いて洗浄しそして真空で乾燥して0.56g（90％）の[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.85 (s, 3H); 0.90 (s, 3H); 0.96-1.14 (m, 3H); 1.29 (br d, 1H); 1.35-1.45 (br q, 1H); 1.53-1.61 (m, 2H); 1.89 (br d, 1H); 3.02-3.09 (m, 1H); 7.88 (s, 3H)。

試験方法
LC-MS方法A（標準エレクトロスプレー法）：質量分析計を用いて100〜1000m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化走査についておよび220〜400nmのDADについて、ピーク同一性を確認する。Phenomenex Lunaカラム4.6mm／2cm、粒径3μm、周辺温度。溶媒流量2ml/minにて。勾配は10％MeOHで開始して直線的に３分間で100％MeOHに達し、１分間100％MeOHに保ち、全体のクロマトグラム時間を４分間とする。２μlサンプル注入。移動水相は0.1％v/v蟻酸を含有しそしてMeOHは0.075％v/v蟻酸を含有する。

LC-MS方法B（標準APCI法）：質量分析計を用いて100〜1000m/zのAPCI+/-イオン化走査についておよび220〜400nmのDADについて、ピーク同一性を確認する。Phenomenex Lunaカラム4.6mm／2cm、粒径3μm、周辺温度。溶媒流量2ml/minにて。勾配は10％MeOHで開始して直線的に３分間で100％MeOHに達し、１分間100％MeOHに保ち、全体のクロマトグラム時間を４分間とする。２μlサンプル注入。移動水相は0.1％v/v蟻酸を含有しそしてMeOHは0.075％v/v蟻酸を含有する。

LC-MS方法C（極性エレクトロスプレー法）：質量分析計を用いて100〜1000m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化走査についておよび220〜400nmのDADについて、ピーク同一性を確認する。Phenomenex Lunaカラム4.6mm／2cm、粒径3μm、周辺温度。溶媒流量2ml/minにて。勾配は2％MeOHで開始して直線的に１分間で26％MeOHに達する。次いで時間1分から時間３分までに勾配を直線的に26％から100％へ変え、１分間100％MeOHに保ち、全体のクロマトグラム時間を４分間とする。２μlサンプル注入。移動水相は0.1％v/v蟻酸を含有しそしてMeOHは0.075％v/v蟻酸を含有する。

LC-MS方法D（塩基性エレクトロスプレー法）：質量分析計を用いて100〜1000m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化走査についておよび220〜400nmのDADについて、ピーク同一性を確認する。Phenomenex Lunaカラム4.6mm／2cm、粒径3μm、周辺温度。溶媒流量2ml/minにて。勾配は10％MeOHで開始して直線的に３分間で100％MeOHに達し、１分間100％MeOHに保ち、全体のクロマトグラム時間を４分間とする。２μlサンプル注入。移動水相は0.1％v/v水酸化アンモニウムを含有してpH 10であり、そしてMeOHは水酸化アンモニウムを含有しない。

LC-MS方法E（極性APCI法）：質量分析計を用いて100〜1000m/zのAPCI+/-イオン化走査についておよび220〜400nmのDADについて、ピーク同一性を確認する。Phenomenex Lunaカラム4.6mm／2cm、粒径3μm、周辺温度。溶媒流量2ml/minにて。勾配は2％MeOHで開始して直線的に１分間で26％MeOHに達する。次いで時間1分から時間３分までに勾配を直線的に26％から100％へ変え、１分間100％MeOHに保ち、全体のクロマトグラム時間を４分間とする。２μlサンプル注入。移動水相は0.1％v/v蟻酸を含有しそしてMeOHは0.075％v/v蟻酸を含有する。

LC-MS方法F（標準エレクトロスプレー迅速質量分析法）：100〜800m/zのエレクトロスプレー+イオン化走査ならびに220〜400nmのDAD和。Waters Acquity UPLCカラム2.1mm／5cm、粒径1.7μm、温度40℃にて。溶媒流量1ml/minにて。勾配は6％ACNで開始して直線的に0.57分で70％ACNに達し；次いで勾配は直線的に99％ACNに、0.57分〜1.06分に達し、1.5分まで99％ACNを保持し、全体のクロマトグラム時間を1.5分間とする。1.5μlサンプル注入。移動水相は0.1％v/v蟻酸を含有しそしてACNは痕跡量v/v蟻酸を含有する。

本発明の化合物は少なくとも１つのオピオイド受容体においてpIC₅₀＞5（10ミクロモル）の機能性アンタゴニスト活性を有する。

備考１：実施例番号１および２の１つの調製方法において、一般的方法１のステップ４の酸化はswern酸化により次の通り実施した。

DMSO（ジメチルスルホキシド）（0.415mL、5.37mmol）を滴状で塩化オキサリル（0.293mL、335mmol）の25mLのCH₂Cl₂中の溶液に-78℃にて加えそして30分間攪拌した。[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メタノール（0.644g、2.69mmol）の20mLのCH₂Cl₂および10mlのDMSO中の溶液を反応液に加えそして-78℃にて30分間攪拌した。トリエチルアミン（1.5mL、10.7mmol）を加えそして反応液を室温に加温しそして１時間攪拌した。反応混合物を水を用いて希釈しそしてCH₂Cl₂を用いて抽出しMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。粗残留物を、２倍量の各試薬を用いて反応条件で再処理し、次いで室温にて一夜攪拌した。反応混合物を水により希釈しそしてCH₂Cl₂を用いて抽出しMgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。粗4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)ベンズアルデヒドをさらなる精製なしに次ステップで使用した。

備考２：実施例番号７および８については、一般的方法１、ステップ５の還元アミノ化を、次の通り、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドにより実施し、次いでNaCNBH₃で処理した。

代表実施例：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}シクロヘプタンアミン=ビス(トリフルオロアセテート)の調製（実施例番号８）

4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)ベンズアルデヒド（200mg、0.839mmol）、シクロヘプチルアミン（0.214mL、1.68mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（534mg、2.52mmol）を10mLの1,2ジクロロメタン中でほぼ18時間振とうした。２滴の酢酸と過剰のNaCNBH₃を加えそして反応液を室温にて一夜攪拌した。反応液を濃縮しそして残留物を酢酸エチルおよび1N NaOHに溶解した。有機層をVarian Chem Elute（登録商標）1001カラムに加え、これを4〜6mlの酢酸エチル（重力濾過）を用いてリンス洗いして粗生成物を溶出した。溶出液を濃縮した。残留物を1.5〜2mlのメタノールおよびほぼ150μlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして分取HPLCを用いて精製してN-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}シクロヘプタンアミン=ビス(トリフルオロアセテート)（実施例番号8）を得た。

備考３：N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン二塩酸塩（実施例番号16）を一般的方法４を用いて調製したが、これは純粋でなかった。化合物を酢酸エチルに溶解しそして二炭酸ジ-tert-ブチル（1当量）および飽和NaHCO₃を用いて30分間攪拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃を用いて洗浄しそして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を酢酸エチルを用いて希釈し、1N NaOHにより洗浄し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物を25mLのCH₂Cl₂に溶解しそしてほぼ18時間、2mLの4N HClを含むジオキサンと共に攪拌し次いで濃縮した。残留物をメタノールに溶解しそして濃縮してN-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン二塩酸塩（実施例番号16）を白色の固体として得た。

備考４：方法１ステップ５の還元アミノ化は、4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)ベンズアルデヒド（60mg、0.25mmol）、trans-デカヒドロイソキノリン（53mg、0.38mmol）、および過剰のArgonaut MPトリアセトキシボロハイドライド樹脂をTHF中で振とうすることにより実施した。反応が完了しなかったので、NaCNBH₃（100mg）を加えた。反応混合物を濾過しそして濾液を水で希釈し、10N NaOHで塩基性にし、酢酸エチルを用いて２回抽出しそして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して実施例番号24を得た。

備考５：一般的方法３により調製する場合、実施例番号73をカラムクロマトグラフィによりIscoアミンで官能化したシリカカラム（0〜10％メタノール／CH₂Cl₂勾配）を用いて精製した。次いでこの物質を分取HPLCにより精製して純粋なN-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-2-クロロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン=ビス(トリフルオロアセテート)（実施例番号73）を得た。

備考６：実施例番号73および74の場合、一般的方法６、ステップ４の生成物はアセタール保護基を除去するためにさらなるステップ（下記）を必要とした。

5-{[3-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾール（1.41g）をほぼ15mLのアセトンに溶解しそして３日間にわたり25mgのp-トシル酸と共に還流で加熱した。さらに50mgのp-トシル酸を加えそして反応液を80℃にてさらに6時間加熱した。反応液を室温に冷却して、水および酢酸エチルを用いて希釈し、10N NaOHにより塩基性としそして酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインおよび1N NaOHにより洗浄し、MgSO₄を通して乾燥しそして濃縮した。残留物を生のトリフルオロ酢酸に溶解しそして攪拌した。反応液を濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（0〜10％勾配のメタノール性2NNH₃／CH₂Cl₂）により精製した。諸画分を濃縮しそして残留物を分取HPLCにより精製して4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒドを得て、これを用いて最終的に実施例番号73および74を調製した。

備考７：一般的方法５により調製する場合、実施例番号87を分取HPLCにより、Luna C18カラムおよび水中の10〜50％アセトニトリル勾配を用いて精製した。溶媒は0.1％蟻酸を含有した。

Claims

式１：

［式中、R¹は、窒素に結合している炭素原子が芳香族またはカルボニルでないことを条件として、水素、C_1-12アルキル、C_3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C_2-12フルオロアルキル、C_3-10アルコキシ、およびヘテロアルキルからなる群より選択され；
R²は、窒素に結合している炭素原子が芳香族またはカルボニルでないことを条件として、C_3-12アルキル、C_3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C_3-12フルオロアルキル、C_3-10アルコキシ、およびヘテロアルキルからなる群より選択され；
R¹とR²は任意に連結して環を形成してもよく；
Aはジアリールエーテルリンカーに対してメタまたはパラ位置に結合しかつC_1-3アルキレンであり；
R³およびR⁴はそれぞれ独立して-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-OC_1-3アルキル、-C_1-3フルオロアルキルおよび-C_1-3アルキルからなる群より選択され；
Xは-NHもしくは-NR ⁵ であり、Zは-Nであり、Yは-CHもしくは-CR ⁶ であるか、またはXは-NHであり、Yは-Nであり、Zは-CHである（ここで、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立してC_1-6アルキルまたはフルオロアルキルである）］；
の化合物またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物。
Aがジアリールエーテルリンカーに対してパラ位置に結合したメチレンである、請求項１に記載の化合物。
R¹が水素であり；R²がアリールメチル、アリールエチル、C_4-10アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリルメチル、およびヘテロシクリルエチルからなる群より選択され；R³とR⁴がそれぞれ独立してH、メチル、およびFからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
Xが-NHであり、Zが-CHまたは-Nであり、Yが-CHまたは-Nである、請求項３に記載の化合物。
式１の化合物が
N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-3-メチル-1-ブタンアミン=トリフルオロアセテート；
N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン=トリフルオロアセテート；
N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2-(3-フルオロフェニル)エタンアミン=トリフルオロアセテート；
N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2-(2-チエニル)エタンアミン=トリフルオロアセテート；
{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}(シクロヘキシルメチル)アミン=トリフルオロアセテート；
N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}シクロヘプタンアミン=トリフルオロアセテート；
N-{[4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン=トリフルオロアセテート；
(シクロヘキシルメチル){[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}アミン塩酸塩；および
[2-(3-フルオロフェニル)エチル]{[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}アミン塩酸塩からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
(i)請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物、ならびに(ii)少なくとも１つの担体を含む医薬組成物。
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、および物質嗜癖からなる群より選択される症状を治療する方法であって、治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる前記方法に使用するための、(i)請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物、ならびに(ii)少なくとも１つの担体を含む医薬組成物。
哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の医薬組成物。
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、および物質嗜癖からなる群より選択される症状を治療する方法であって、治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる前記方法に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物。
哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。
活性のある治療用物質としての使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物。
１以上のオピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物。
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、および物質嗜癖からなる群より選択される症状の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物を含む医薬。
前記治療が肥満の症状の治療である、請求項１３に記載の医薬。
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、および物質嗜癖からなる群より選択される症状の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物の使用。
前記治療が肥満の症状の治療である、請求項１５に記載の使用。
肥満、糖尿病、高血圧、薬物嗜癖、物質嗜癖、および動脈硬化を治療するための、少なくとも１つの薬剤または薬物からなる群より選択される少なくとも１つの他の化学種と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和物を含む医薬。
ヒト毛様体親和性因子、リモナバントであるCB-1アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、シブトラミン、ブプロピオン、ブプロピオン塩酸塩およびラダファキシンから選択される神経伝達物質再取込みインヒビター、オルリスタットであるリパーゼインヒビター、MC4Rアゴニスト、5-HT2cアゴニスト、ghrelin受容体アンタゴニスト、CCK-A受容体アゴニスト、NPYY1アンタゴニスト、PYY³ _-36およびPPARアクチベーターからなる群より選択される少なくとも１つの他の化学種と組み合わせた、請求項１７に記載の医薬。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物を１以上の製薬賦形剤と混合することを含んでなる、医薬組成物を製造する方法。