JP2614981B2 - インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物Info
- Publication number
- JP2614981B2 JP2614981B2 JP6010419A JP1041994A JP2614981B2 JP 2614981 B2 JP2614981 B2 JP 2614981B2 JP 6010419 A JP6010419 A JP 6010419A JP 1041994 A JP1041994 A JP 1041994A JP 2614981 B2 JP2614981 B2 JP 2614981B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なインドール、イン
ダゾールおよびベンズイソオキサゾール化合物に関し、
これらを製造する方法に関しそしてこれらを含有する製
薬組成物に関する。
ダゾールおよびベンズイソオキサゾール化合物に関し、
これらを製造する方法に関しそしてこれらを含有する製
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くのインドール誘導体が文献に記載さ
れて来た。これらの或るものは、片頭痛および関連する
病気のような異常な血管流により生ずる疼痛の治療およ
び予防のための５─ＨＴ1 様受容体の作動薬として開発
されて来た。これはさらに特定的には、ＥＰ３８２，５
７０、ＤＥ３，１３１，７２８、ＥＰ４３８，２３０及
びＥＰ４８６，６６６に記載されている化合物の場合で
ある。
れて来た。これらの或るものは、片頭痛および関連する
病気のような異常な血管流により生ずる疼痛の治療およ
び予防のための５─ＨＴ1 様受容体の作動薬として開発
されて来た。これはさらに特定的には、ＥＰ３８２，５
７０、ＤＥ３，１３１，７２８、ＥＰ４３８，２３０及
びＥＰ４８６，６６６に記載されている化合物の場合で
ある。
【０００３】特許ＥＰ１３５，７８１はその１部につい
て、神経遮断的性質を有する中枢鎮痛薬としてインダゾ
ール誘導体を記載している。
て、神経遮断的性質を有する中枢鎮痛薬としてインダゾ
ール誘導体を記載している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】無毒であって、より強
力な、５−ＨＴ1 受容体の作動薬の出現が期待される。
力な、５−ＨＴ1 受容体の作動薬の出現が期待される。
【０００５】本発明の化合物は、それらが新規である事
実から離れて、特に強力な薬理学的性質を有する。さら
に特定的には、本発明は式（Ｉ）
実から離れて、特に強力な薬理学的性質を有する。さら
に特定的には、本発明は式（Ｉ）
【化２３】 〔式中、Ｒ1 は水素またはハロゲン原子、線状または分
枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、線状または分枝鎖状（Ｃ
1 −Ｃ6)アルコキシ、シアノまたはアミノカルボニル基
あるいは次の基のいずれか１つの基：
枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、線状または分枝鎖状（Ｃ
1 −Ｃ6)アルコキシ、シアノまたはアミノカルボニル基
あるいは次の基のいずれか１つの基：
【化２４】
【０００６】（上記式中、ｍは１、２または３に等し
く、ｎは０、１または２に等しく、ＴはＣＯまたはＳＯ
2 を表し、Ｒ4 またはＲ5 は同じであるかまたは異な
り、水素原子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキ
ル基あるいはフェニル基（置換されていないかあるいは
ハロゲン原子またはアルキル、アルコキシもしくはトリ
ハロメチル基の１つまたは複数個により置換されてい
る）を表す）を表し、Ｒ2 は水素原子、線状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、フェニル基（置換されて
いないかあるいはハロゲン原子またはアルキル、アルコ
キシもしくはトリハロメチル基の１つまたは複数個によ
り置換されている）またはアシル基を表し、Ｒ3 は水素
原子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場
合によりヒドロキシル基またはフェニル基（これ自体置
換されていないかあるいはハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシもしくはトリハロメチル基の１つまたは
複数個により置換されている）により置換されてい
る）、あるいは線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルコ
キシカルボニル基を表し、−Ｘ−Ｙ＝は−Ｎ−Ｃ＝また
は−Ｎ−Ｎ＝を表すか、あるいは
く、ｎは０、１または２に等しく、ＴはＣＯまたはＳＯ
2 を表し、Ｒ4 またはＲ5 は同じであるかまたは異な
り、水素原子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキ
ル基あるいはフェニル基（置換されていないかあるいは
ハロゲン原子またはアルキル、アルコキシもしくはトリ
ハロメチル基の１つまたは複数個により置換されてい
る）を表す）を表し、Ｒ2 は水素原子、線状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、フェニル基（置換されて
いないかあるいはハロゲン原子またはアルキル、アルコ
キシもしくはトリハロメチル基の１つまたは複数個によ
り置換されている）またはアシル基を表し、Ｒ3 は水素
原子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場
合によりヒドロキシル基またはフェニル基（これ自体置
換されていないかあるいはハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシもしくはトリハロメチル基の１つまたは
複数個により置換されている）により置換されてい
る）、あるいは線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルコ
キシカルボニル基を表し、−Ｘ−Ｙ＝は−Ｎ−Ｃ＝また
は−Ｎ−Ｎ＝を表すか、あるいは
【化２５】 は−Ｏ−Ｎ＝を表す〕の化合物に関し、その鏡状異性
体、ジアステレオ異性体またはエピマーに関し、あるい
は製薬的に許容できる酸とのその付加塩に関する。
体、ジアステレオ異性体またはエピマーに関し、あるい
は製薬的に許容できる酸とのその付加塩に関する。
【０００７】製薬的に許容できる酸の中で、非限定とし
て、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、くえ
ん酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、しょうのう
酸およびしゅう酸等を記載することができる。
て、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、くえ
ん酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、しょうのう
酸およびしゅう酸等を記載することができる。
【０００８】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の合成方法
に関する。
に関する。
【化２６】 が
【化２７】 を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法は、V.Q. Yen等（J.
Org. Chem., 23,第1858頁 (1958))およびC.S. Marvel
等（Org. Synth. Coll.,第Ｉ巻第 327頁）により記載さ
れた方法に従って得られた式（II）
Org. Chem., 23,第1858頁 (1958))およびC.S. Marvel
等（Org. Synth. Coll.,第Ｉ巻第 327頁）により記載さ
れた方法に従って得られた式（II）
【化２８】 （式中、Ｒ′1 は水素またはハロゲン原子、線状または
分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルあるいは線状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す）のイサチンを出
発物質として用い、これを水素化ナトリウムの存在下に
対応するナトリウム陰イオンに転換し、そして次に式
（III)
分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルあるいは線状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す）のイサチンを出
発物質として用い、これを水素化ナトリウムの存在下に
対応するナトリウム陰イオンに転換し、そして次に式
（III)
【化２９】 （式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は同じであるかまたは異な
り、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシもしく
はトリハロメチル基を表す）のマグネシウム化合物と縮
合して式（IV）
り、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシもしく
はトリハロメチル基を表す）のマグネシウム化合物と縮
合して式（IV）
【化３０】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は上記と同じ意味
を有する）の化合物に導き、これを水素化アルミニウム
リチウムの作用に付して式（Ｉ／ａ）
を有する）の化合物に導き、これを水素化アルミニウム
リチウムの作用に付して式（Ｉ／ａ）
【化３１】
【０００９】（式中、Ｒ′1 、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は上
記と同じ意味を有する）の化合物に導き、Ｒ′1 基が臭
素原子を表す式（Ｉ／ａ）の化合物の場合、所望の場合
標準の有機化学技術に従って、そのＲ′1 基をシアノ基
に転換しそして次に式（Ｉ）において定義されたとおり
の他の基の１つに転換しそしてこの化合物を場合により
エタノール溶液中の塩酸の作用に付し、次に水素化分解
により脱ベンジル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場
合の式（Ｉ／ｂ）
記と同じ意味を有する）の化合物に導き、Ｒ′1 基が臭
素原子を表す式（Ｉ／ａ）の化合物の場合、所望の場合
標準の有機化学技術に従って、そのＲ′1 基をシアノ基
に転換しそして次に式（Ｉ）において定義されたとおり
の他の基の１つに転換しそしてこの化合物を場合により
エタノール溶液中の塩酸の作用に付し、次に水素化分解
により脱ベンジル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場
合の式（Ｉ／ｂ）
【化３２】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有す
る）の化合物に導きそして次に所望ならば式（Ｖ）： （式中、Ｒ′3 は場合によりヒドロキシル基により置換
されている線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基
を表す）のハロゲン化誘導体の作用に付して、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合の式（Ｉ／ｃ）
る）の化合物に導きそして次に所望ならば式（Ｖ）： （式中、Ｒ′3 は場合によりヒドロキシル基により置換
されている線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基
を表す）のハロゲン化誘導体の作用に付して、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合の式（Ｉ／ｃ）
【化３３】
【００１０】（式中、Ｒ1 およびＲ′3 は上記と同じ意
味を有する）の化合物に導き、適当ならば、式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）または（Ｉ／ｃ）の化合物を、銅の存
在下、置換または非置換沃素化ベンゼン化合物の作用に
付すか、またはハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化
アシルの作用に付す公知の手段で式（Ｉ）の化合物の特
定の場合の式（Ｉ／ｄ）
味を有する）の化合物に導き、適当ならば、式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）または（Ｉ／ｃ）の化合物を、銅の存
在下、置換または非置換沃素化ベンゼン化合物の作用に
付すか、またはハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化
アシルの作用に付す公知の手段で式（Ｉ）の化合物の特
定の場合の式（Ｉ／ｄ）
【化３４】 （式中、Ｒ1 およびＲ3 は式（Ｉ）におけるのと同じ意
味を有し、そしてＲ′2は線状または分枝鎖状（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキル基、フェニル基（置換されていないかある
いはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシもしくは
トリハロメチル基の１つまたは複数個により置換されて
いる）またはアシル基を表す）の化合物に導き、
味を有し、そしてＲ′2は線状または分枝鎖状（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキル基、フェニル基（置換されていないかある
いはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシもしくは
トリハロメチル基の１つまたは複数個により置換されて
いる）またはアシル基を表す）の化合物に導き、
【００１１】式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）ま
たは（Ｉ／ｄ）の化合物を、適当ならば、標準の精製技
術に従って精製し、所望ならば、標準の精製技術に従っ
て異性体に分離し、そして場合により、製薬的に許容で
きる酸とのその付加塩に転換する、ことにおいて区別さ
れる。
たは（Ｉ／ｄ）の化合物を、適当ならば、標準の精製技
術に従って精製し、所望ならば、標準の精製技術に従っ
て異性体に分離し、そして場合により、製薬的に許容で
きる酸とのその付加塩に転換する、ことにおいて区別さ
れる。
【００１２】
【化３５】
【化３６】 または−Ｏ−Ｎ＝である式（Ｉ）の化合物の製造方法
は、式（ＩＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
【化３７】 （式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は同じかまたは異なり、
ハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはトリハ
ロメチル基を表す）のマグネシウム化合物を式（ＶＩ）
ハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはトリハ
ロメチル基を表す）のマグネシウム化合物を式（ＶＩ）
【化３８】 （式中、Ｒ’1 は水素またはハロゲン原子あるいは線状
または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルあるいは線状ま
たは分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基を表しそして
Ｘはハロゲン原子を表す）の芳香族ニトリルと縮合して
式（ＶＩＩ）
または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルあるいは線状ま
たは分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基を表しそして
Ｘはハロゲン原子を表す）の芳香族ニトリルと縮合して
式（ＶＩＩ）
【化３９】 （式中、Ｒ’1 、Ｘ、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は上記と同じ
意味を有する）の化合物に導き、これを、得ることを希
望する式（Ｉ）の化合物の種類に依存して、ジメチルス
ルホキシド中のヒドラジンと反応させるか、あるいは特
許ＥＰ１９６，１３２に記載されてる方法に従ってヒド
ロキシルアミンと反応させて、式（Ｉ）の特定の場合の
式（Ｉ／ｅ）
意味を有する）の化合物に導き、これを、得ることを希
望する式（Ｉ）の化合物の種類に依存して、ジメチルス
ルホキシド中のヒドラジンと反応させるか、あるいは特
許ＥＰ１９６，１３２に記載されてる方法に従ってヒド
ロキシルアミンと反応させて、式（Ｉ）の特定の場合の
式（Ｉ／ｅ）
【化４０】 （式中、Ｒ’1 、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は上記と同じ意味
を有しそして−Ｘ’−Ｙ’＝ は −ＮＨ−Ｎ＝ また
は −Ｏ−Ｎ＝ を表す）の化合物に導き、Ｒ’1 基が
ハロゲン原子を表す場合の式（Ｉ／ｅ）の化合物のその
Ｒ’ 1 基を、所望ならば、標準の有機化学技術に従っ
て、シアノ基に転換しそして次に式（Ｉ）に定義された
とおりの他の基の１つに転換し、そして場合によりこれ
を、エタノール溶液中の塩酸の作用に付しそして水素化
分解により脱ベンジル化して、式（Ｉ）の特定の場合の
式（Ｉ／ｆ）
を有しそして−Ｘ’−Ｙ’＝ は −ＮＨ−Ｎ＝ また
は −Ｏ−Ｎ＝ を表す）の化合物に導き、Ｒ’1 基が
ハロゲン原子を表す場合の式（Ｉ／ｅ）の化合物のその
Ｒ’ 1 基を、所望ならば、標準の有機化学技術に従っ
て、シアノ基に転換しそして次に式（Ｉ）に定義された
とおりの他の基の１つに転換し、そして場合によりこれ
を、エタノール溶液中の塩酸の作用に付しそして水素化
分解により脱ベンジル化して、式（Ｉ）の特定の場合の
式（Ｉ／ｆ）
【化４１】 （式中、Ｒ1 および−Ｘ’−Ｙ’＝ は上記と同じ意味
を有する）の化合物に導くか、あるいは式（Ｖ）： ＢｒＲ’3 （Ｖ） （式中、Ｒ’3 は場合によりヒドロキシル基により置換
された線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を
表す）のハロゲン化誘導体の作用に付して、式（Ｉ）の
特定の場合の式（Ｉ／ｇ）
を有する）の化合物に導くか、あるいは式（Ｖ）： ＢｒＲ’3 （Ｖ） （式中、Ｒ’3 は場合によりヒドロキシル基により置換
された線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を
表す）のハロゲン化誘導体の作用に付して、式（Ｉ）の
特定の場合の式（Ｉ／ｇ）
【化４２】
【００１３】（式中、Ｒ1 、Ｒ′3 および−Ｘ′−Ｙ′
＝は上記と同じ意味を有する）の化合物に導き、式（Ｉ
／ｅ）、（Ｉ／ｆ）または（Ｉ／ｇ）の化合物を、−
Ｘ′−Ｙ′＝が−ＮＨ−Ｎ＝を表す場合、銅の存在下、
置換または非置換沃素化ベンゼン化合物の作用に付す
か、またはハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アシ
ルの作用に付す公知の手段で式（Ｉ）の化合物の特定の
場合の式（Ｉ／ｈ）
＝は上記と同じ意味を有する）の化合物に導き、式（Ｉ
／ｅ）、（Ｉ／ｆ）または（Ｉ／ｇ）の化合物を、−
Ｘ′−Ｙ′＝が−ＮＨ−Ｎ＝を表す場合、銅の存在下、
置換または非置換沃素化ベンゼン化合物の作用に付す
か、またはハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アシ
ルの作用に付す公知の手段で式（Ｉ）の化合物の特定の
場合の式（Ｉ／ｈ）
【化４３】
【００１４】（式中、Ｒ1 およびＲ3 は式（Ｉ）におけ
ると同じ意味を有しそしてＲ’2 は線状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、フエニル基（置換されてい
ないかあるいはハロゲン原子、アルキル、アルコキシま
たはトリハロメチル基の１つまたは複数個により置換さ
れている）またはアシル基を表す）の化合物に導くこと
ができ、
ると同じ意味を有しそしてＲ’2 は線状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、フエニル基（置換されてい
ないかあるいはハロゲン原子、アルキル、アルコキシま
たはトリハロメチル基の１つまたは複数個により置換さ
れている）またはアシル基を表す）の化合物に導くこと
ができ、
【００１５】式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）ま
たは（Ｉ／ｈ）の化合物を、適当ならば、標準の精製技
術に従って精製し、所望ならば、標準の精製技術に従っ
て異性体に分離し、そして場合により、製薬的に許容で
きる酸とのその付加塩に転換する、ことにおいて区別さ
れる。
たは（Ｉ／ｈ）の化合物を、適当ならば、標準の精製技
術に従って精製し、所望ならば、標準の精製技術に従っ
て異性体に分離し、そして場合により、製薬的に許容で
きる酸とのその付加塩に転換する、ことにおいて区別さ
れる。
【００１６】Ｒ1 が
【化４４】 を表すような式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の特定の場合
の式（Ｉ1 ）
の式（Ｉ1 ）
【化４５】 （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ2 およびＲ3 は式（Ｉ）におけ
るのと同じ意味を有する）から、これを第１工程におい
てヒドロキシルアミンと反応させそして次に第２工程に
おいて酸無水物またはエステルと反応させて、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合の式（Ｉ2 ）
るのと同じ意味を有する）から、これを第１工程におい
てヒドロキシルアミンと反応させそして次に第２工程に
おいて酸無水物またはエステルと反応させて、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合の式（Ｉ2 ）
【化４６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）に
おいて定義されたとおりである）の化合物に導くことに
より造られることができる。
おいて定義されたとおりである）の化合物に導くことに
より造られることができる。
【００１７】Ｒ1 が基
【化４７】 を表すような式（Ｉ）の化合物は上に定義したとおりの
式（Ｉ1 ）の化合物から、これを第１工程においてヒド
ロキシルアミンと反応させそして次に第２工程において
塩化チオニルと反応させて、式（Ｉ）の特定の場合の式
（Ｉ3 ）
式（Ｉ1 ）の化合物から、これを第１工程においてヒド
ロキシルアミンと反応させそして次に第２工程において
塩化チオニルと反応させて、式（Ｉ）の特定の場合の式
（Ｉ3 ）
【化４８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、Ｙおよびｎは上記と同じ意味
を有する）の化合物に導くことによって造られることが
できる。
を有する）の化合物に導くことによって造られることが
できる。
【００１８】Ｒ1 が基
【化４９】 を表すような式（Ｉ）の化合物は、上に定義したとおり
の式（Ｉ1 ）の化合物から、この化合物のニトリル基を
酸に転換しそして次にエステル基に転換し、この化合物
を次に、水素化ナトリウムの存在下にオキシム Ｒ4 Ｃ（ＮＨ2 ）＝ＮＯＨ の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合の式
（Ｉ4 ）
の式（Ｉ1 ）の化合物から、この化合物のニトリル基を
酸に転換しそして次にエステル基に転換し、この化合物
を次に、水素化ナトリウムの存在下にオキシム Ｒ4 Ｃ（ＮＨ2 ）＝ＮＯＨ の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合の式
（Ｉ4 ）
【化５０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）に
おけるのと同じ意味を有する）の化合物に導くことによ
って造られることができる。
おけるのと同じ意味を有する）の化合物に導くことによ
って造られることができる。
【００１９】本発明の化合物は５−ＨＴ1 様受容体での
強力な作動薬であり、そしてうつ病、不安症、片頭痛、
疼痛およびＰ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ 等（１９９
２年ニューヨークのＲａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｊ．
ＯｌｅｓｅｎおよびＰ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ監修の５−Ｈ
ｙｄｏｘｙｔｒｉｐｔａｍｉｎｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｓ ｉｎ ＰｒｉｍａｒｙＨｅａｄａｃｈｅｓ第２１３
頁〜第２１９頁）により示されたようなセロトニン神経
伝達の欠陥に伴う病気の治療において使用されることが
できる。
強力な作動薬であり、そしてうつ病、不安症、片頭痛、
疼痛およびＰ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ 等（１９９
２年ニューヨークのＲａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｊ．
ＯｌｅｓｅｎおよびＰ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ監修の５−Ｈ
ｙｄｏｘｙｔｒｉｐｔａｍｉｎｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｓ ｉｎ ＰｒｉｍａｒｙＨｅａｄａｃｈｅｓ第２１３
頁〜第２１９頁）により示されたようなセロトニン神経
伝達の欠陥に伴う病気の治療において使用されることが
できる。
【００２０】本発明の化合物はＰ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ等
（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４第１１２８頁
（１９８８））により記載されたとおりの犬およびうさ
ぎから単離された伏在静脈の収縮を測定する薬理学試験
において、参照化合物スマトリプタンと比較して抗片頭
痛薬として評価された。
（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４第１１２８頁
（１９８８））により記載されたとおりの犬およびうさ
ぎから単離された伏在静脈の収縮を測定する薬理学試験
において、参照化合物スマトリプタンと比較して抗片頭
痛薬として評価された。
【００２１】本発明はまた、不活性、非毒性で且つ適当
な賦形剤の１種または複数種とともに式（Ｉ）の少なく
とも１種の化合物を活性成分として含有する製薬組成物
に適用する。このようにして得られた製薬組成物は種々
の形態で提供されることができ、錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、座薬、飲むことができる懸濁液等が最も有
利である。
な賦形剤の１種または複数種とともに式（Ｉ）の少なく
とも１種の化合物を活性成分として含有する製薬組成物
に適用する。このようにして得られた製薬組成物は種々
の形態で提供されることができ、錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、座薬、飲むことができる懸濁液等が最も有
利である。
【００２２】有用な投与量は病気の種類および重症度、
投与経路に依存してそして患者の年齢および重量に依存
して変更させることができる。この単位投与量は１日に
１回または数回で１日あたり０．１〜１００ｍｇにわた
って変わる。
投与経路に依存してそして患者の年齢および重量に依存
して変更させることができる。この単位投与量は１日に
１回または数回で１日あたり０．１〜１００ｍｇにわた
って変わる。
【００２３】以下の実施例は本発明を例示するが、いか
なるやり方であってもそれらに限定されない。使用され
る出発物質は公知であるかまたは公知の方法によって造
られる出発物質である。
なるやり方であってもそれらに限定されない。使用され
る出発物質は公知であるかまたは公知の方法によって造
られる出発物質である。
【００２４】実施例 １： ３−〔（１−ベンジルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−フルオロインドール工程Ａ ： ３−ヒドロキシ−３−〔（１−ベンジルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−フルオロ−２−オキ
ソインドール 一方では３３４ミリモルの１−ベンジル−３−クロロ−
メチルピロリジン、３３４ミリモルのマグネシウムおよ
び３００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からマグ
ネシウム化合物の溶液を造る。他方では、５００ｍｌの
ＴＨＦ中の３０３ミリモルの５−フルオロイサチンおよ
び３０３ミリモルの水素化ナトリウムから〔ラクナ（ｌ
ａｃｕｎａ）〕を含有する溶液を造る。マグネシウム化
合物を含有する溶液を０℃でイサチンのナトリウム陰イ
オンを含有する第２の溶液に加える。合併した混合物を
室温で３時間放置しそして次に１２時間還流させる。反
応混合物を次に１Ｋｇの氷および氷酢酸の６０ｍｌを含
有する水の５００ｍｌで冷却しながら加水分解する。次
に予期された生成物を、ジクロロメタンで抽出しそして
乾燥、蒸発、および溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／水性アンモニア（９８／２／０．２）混合物を
用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかけること
により精製した後に、油の形状で得る。 収率：６５％赤外スペクトル（ ヌジョール） υOH/NH ： ３５００〜２４００ｃｍ-1 υCO ： １７１２ｃｍ-1
リジン−３−イル）メチル〕−５−フルオロインドール工程Ａ ： ３−ヒドロキシ−３−〔（１−ベンジルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−フルオロ−２−オキ
ソインドール 一方では３３４ミリモルの１−ベンジル−３−クロロ−
メチルピロリジン、３３４ミリモルのマグネシウムおよ
び３００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からマグ
ネシウム化合物の溶液を造る。他方では、５００ｍｌの
ＴＨＦ中の３０３ミリモルの５−フルオロイサチンおよ
び３０３ミリモルの水素化ナトリウムから〔ラクナ（ｌ
ａｃｕｎａ）〕を含有する溶液を造る。マグネシウム化
合物を含有する溶液を０℃でイサチンのナトリウム陰イ
オンを含有する第２の溶液に加える。合併した混合物を
室温で３時間放置しそして次に１２時間還流させる。反
応混合物を次に１Ｋｇの氷および氷酢酸の６０ｍｌを含
有する水の５００ｍｌで冷却しながら加水分解する。次
に予期された生成物を、ジクロロメタンで抽出しそして
乾燥、蒸発、および溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／水性アンモニア（９８／２／０．２）混合物を
用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかけること
により精製した後に、油の形状で得る。 収率：６５％赤外スペクトル（ ヌジョール） υOH/NH ： ３５００〜２４００ｃｍ-1 υCO ： １７１２ｃｍ-1
【００２５】工程Ｂ： ３−〔（１−ベンジルピロリジ
ン−３−イル）メチル〕−５−フルオロイドール ２０℃でＴＨＦの３００ｍｌ中に前の工程で得られた生
成物の３３．７ミリモルを含有する溶液を、ＴＨＦの２
００ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウムの３３．７ミ
リモルを含有する懸濁液に加える。室温で２時間後、合
併した混合物を２時間還流させそして次に２０ｍｌの
水、２８．５ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液および
５５ｍｌの水で加水分解する。ジクロロメタンで抽出、
乾燥および蒸発後に溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／水性アンモニア（９８／２／０．２）混合物を
用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかけること
により精製後、油の形状で、予期された生成物を得る。 収率：７５％赤外スペクトル （ヌジョール） υNH ： ３２６３ｃｍ-1
ン−３−イル）メチル〕−５−フルオロイドール ２０℃でＴＨＦの３００ｍｌ中に前の工程で得られた生
成物の３３．７ミリモルを含有する溶液を、ＴＨＦの２
００ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウムの３３．７ミ
リモルを含有する懸濁液に加える。室温で２時間後、合
併した混合物を２時間還流させそして次に２０ｍｌの
水、２８．５ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液および
５５ｍｌの水で加水分解する。ジクロロメタンで抽出、
乾燥および蒸発後に溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／水性アンモニア（９８／２／０．２）混合物を
用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかけること
により精製後、油の形状で、予期された生成物を得る。 収率：７５％赤外スペクトル （ヌジョール） υNH ： ３２６３ｃｍ-1
【００２６】実施例 ２： ３−〔（ピロリジン−３−
イル）メチル〕−５−フルオロインドールしゅう酸塩 １５０ｍｌのエタノールおよび１当量のガス状塩酸中の
実施例１において得られた化合物の２４．５ミリモル
を、触媒として０．８ｇのパラジウムを用いて、２０℃
で水素雰囲気下、脱ベンジル化する。溶液を濾過しそし
て濃縮した後、予期された生成物を、エタノール中１当
量のしゅう酸で塩に転換する。 収率：９５％ 融点：１８０℃
イル）メチル〕−５−フルオロインドールしゅう酸塩 １５０ｍｌのエタノールおよび１当量のガス状塩酸中の
実施例１において得られた化合物の２４．５ミリモル
を、触媒として０．８ｇのパラジウムを用いて、２０℃
で水素雰囲気下、脱ベンジル化する。溶液を濾過しそし
て濃縮した後、予期された生成物を、エタノール中１当
量のしゅう酸で塩に転換する。 収率：９５％ 融点：１８０℃
【表１】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５８．４４ ５．５６ ９．０９ 実測値： ５９．１５ ５．６８ ８．９１
【００２７】実施例 ３： ３−〔（１−プロピルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−フルオロインドール
しゅう酸塩 実施例２において得られた生成物の９ミリモル、１−ブ
ロモプロパンの９ミリモルおよび炭酸ナトリウムの２０
ミリモルをアセトニトリルの５０ｍｌ中で８時間６０℃
にもたらした。蒸発させ、水中にあけ、ジクロロメタン
で抽出し、乾燥しそして蒸発させた後に予期された生成
物を油の形状し得そして溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール／水性アンモニア（９６／４／０．４）混合
物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかける
ことにより精製する。それをしゅう酸エーテル（ｏｘａ
ｌｉｃ ｅｔｈｅｒ）中でしゅう酸塩に転換する。融
点： ８０℃
リジン−３−イル）メチル〕−５−フルオロインドール
しゅう酸塩 実施例２において得られた生成物の９ミリモル、１−ブ
ロモプロパンの９ミリモルおよび炭酸ナトリウムの２０
ミリモルをアセトニトリルの５０ｍｌ中で８時間６０℃
にもたらした。蒸発させ、水中にあけ、ジクロロメタン
で抽出し、乾燥しそして蒸発させた後に予期された生成
物を油の形状し得そして溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール／水性アンモニア（９６／４／０．４）混合
物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかける
ことにより精製する。それをしゅう酸エーテル（ｏｘａ
ｌｉｃ ｅｔｈｅｒ）中でしゅう酸塩に転換する。融
点： ８０℃
【表２】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６１．７０ ６．６２ ７．９９ 実測値： ６１．９５ ６．５５ ７．８５
【００２８】実施例 ４： ３−〔（１−ベンジルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−メトキシインドール
塩酸塩 実施例１のために記載された方法と同じ方法に従ってこ
の化合物を合成しそして対応する塩酸塩に転換した。 融点：１１５℃
リジン−３−イル）メチル〕−５−メトキシインドール
塩酸塩 実施例１のために記載された方法と同じ方法に従ってこ
の化合物を合成しそして対応する塩酸塩に転換した。 融点：１１５℃
【表３】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ７０．６７ ７．０６ ７．８５ ９．９３ 実測値： ７０．５５ ７．０６ ７．６８ １０．３１
【００２９】実施例 ５： ３−〔（ピロリジン−３−
イル）メチル〕−５−メトキシインドール塩酸塩 実施例４の化合物を用いて実施例２のために記載された
方法に従ってこの化合物を合成した。プロトン核磁気共
鳴スペクトルはベンジル基に相当するシグナルの消失を
示す。
イル）メチル〕−５−メトキシインドール塩酸塩 実施例４の化合物を用いて実施例２のために記載された
方法に従ってこの化合物を合成した。プロトン核磁気共
鳴スペクトルはベンジル基に相当するシグナルの消失を
示す。
【００３０】実施例 ６： ３−〔（１−ベンジルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−メチルインドール塩
酸塩 実施例１により記載された方法と同じ方法に従ってこの
化合物を合成しそして対応する塩酸塩に転換した。 収率： ９０％ 融点： ９５℃
リジン−３−イル）メチル〕−５−メチルインドール塩
酸塩 実施例１により記載された方法と同じ方法に従ってこの
化合物を合成しそして対応する塩酸塩に転換した。 収率： ９０％ 融点： ９５℃
【表４】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ７３．９９ ７．３９ ８．２２ １０．４０ 実測値： ７３．７３ ７．３３ ８．１９ １０．１６
【００３１】実施例 ７： ３−〔（ピロリジン−３−
イル）メチル〕−５−メチルインドール 実施例６の化合物を用いて実施例２のために記載された
方法と同じ方法に従ってこの化合物を合成した。 収率：８０％ プロトン核磁気共鳴スペクトルはベンジル基に相当する
シグナルの消失を示す。
イル）メチル〕−５−メチルインドール 実施例６の化合物を用いて実施例２のために記載された
方法と同じ方法に従ってこの化合物を合成した。 収率：８０％ プロトン核磁気共鳴スペクトルはベンジル基に相当する
シグナルの消失を示す。
【００３２】実施例 ８： ３−〔（１−プロピルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−メチルインドール塩
酸塩 実施例７の化合物を用いて実施例３において記載された
方法と同じ方法に従ってこの化合物を合成した。 収率： ５４％
リジン−３−イル）メチル〕−５−メチルインドール塩
酸塩 実施例７の化合物を用いて実施例３において記載された
方法と同じ方法に従ってこの化合物を合成した。 収率： ５４％
【表５】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ６９．７２ ８．６０ ９．５７ １２．１１ 実測値： ７０．２３ ８．６４ ９．１４ １１．８５
【００３３】実施例 ９： ３−〔（１−ベンジルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−クロロインドール 実施例１のために記載された方法と同じ方法に従ってこ
の化合物を合成した。 収率： ８５％赤外スペクトル（ ヌジョール）： υNH ： ３２６５
ｃｍ-1
リジン−３−イル）メチル〕−５−クロロインドール 実施例１のために記載された方法と同じ方法に従ってこ
の化合物を合成した。 収率： ８５％赤外スペクトル（ ヌジョール）： υNH ： ３２６５
ｃｍ-1
【００３４】実施例 １０： ３−〔（１−ピロリジン
−３−イル）メチル〕−５−クロロインドール 実施例９の化合物を用いて実施例２のために記載された
方法と同じ方法に従ってこの化合物を合成した。プロト
ン核磁気共鳴スペクトルはベンジル基に相当するシグナ
ルの消失を示す。
−３−イル）メチル〕−５−クロロインドール 実施例９の化合物を用いて実施例２のために記載された
方法と同じ方法に従ってこの化合物を合成した。プロト
ン核磁気共鳴スペクトルはベンジル基に相当するシグナ
ルの消失を示す。
【００３５】実施例 １１： １−（４−フルオロフエ
ニル）−３−〔（１−ベンジルピロリジン−３−イル）
メチル〕−５−クロロインドールしゅう酸塩 実施例９の化合物１１ミリモル、１−フルオロ−４−ヨ
ードベンゼンの１６ミリモル、炭酸カリウムの１６ミリ
モル、銅ブロンズ（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｎｚｅ）の
１．５ミリモルおよび臭化銅の６．６ミリモルを６時間
Ｎ−メチルピロリドンの２５ｍｌ中で１８０℃にもたら
す。合併した混合物を１Ｎ塩酸の１５０ｍｌ及びイソプ
ロピルエーテルの２０ｍｌで加水分解する。得られた塩
酸塩を濾過し、水酸化ナトリウム溶液中に取りそしてジ
クロロメタンで抽出する。乾燥および蒸発後に、溶離剤
としてジクロロメタン／メタノール（９７／３）混合物
を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかけるこ
とにより、予期された生成物を精製する。濃縮後、得ら
れた油状物を次に、エタノール中１当量のしゅう酸で塩
に転換する。 収率： ７０％ 融点： １９６℃
ニル）−３−〔（１−ベンジルピロリジン−３−イル）
メチル〕−５−クロロインドールしゅう酸塩 実施例９の化合物１１ミリモル、１−フルオロ−４−ヨ
ードベンゼンの１６ミリモル、炭酸カリウムの１６ミリ
モル、銅ブロンズ（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｎｚｅ）の
１．５ミリモルおよび臭化銅の６．６ミリモルを６時間
Ｎ−メチルピロリドンの２５ｍｌ中で１８０℃にもたら
す。合併した混合物を１Ｎ塩酸の１５０ｍｌ及びイソプ
ロピルエーテルの２０ｍｌで加水分解する。得られた塩
酸塩を濾過し、水酸化ナトリウム溶液中に取りそしてジ
クロロメタンで抽出する。乾燥および蒸発後に、溶離剤
としてジクロロメタン／メタノール（９７／３）混合物
を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにかけるこ
とにより、予期された生成物を精製する。濃縮後、得ら
れた油状物を次に、エタノール中１当量のしゅう酸で塩
に転換する。 収率： ７０％ 融点： １９６℃
【表６】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ６６．０８ ５．１５ ５．５０ ６．９７ 実測値： ６６．２２ ５．２４ ５．４３ ７．１８
【００３６】実施例 １２： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−ブロモインドール
しゅう酸塩 実施例１において記載された方法と同じ方法を用いてこ
の化合物を合成した。 収率： ６０％
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−ブロモインドール
しゅう酸塩 実施例１において記載された方法と同じ方法を用いてこ
の化合物を合成した。 収率： ６０％
【００３７】実施例 １３： ３−〔（ピロリジン−３
−イル）メチル〕−５−ブロモインドールしゅう酸塩 実施例１２の化合物を用いて実施例２のために記載され
た方法と同じ方法を用いてこの化合物を合成した。
−イル）メチル〕−５−ブロモインドールしゅう酸塩 実施例１２の化合物を用いて実施例２のために記載され
た方法と同じ方法を用いてこの化合物を合成した。
【００３８】実施例 １４： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−シアノインドール 実施例１２の化合物の１３．５ミリモルおよびシアン化
銅の１６ミリモルを１５０分間Ｎ−メチルピロリドンの
５０ｍｌ中で還流させる。合併した混合物を、氷の５０
ｍｌ及び水性アンモニアの３０ｍｌで加水分解する。ジ
クロロメタンで抽出し、乾燥しそして蒸発させた後に、
溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモ
ニア（９６／４／０．４）混合物を用いてシリカカラム
上でクロマトグラフィにかけることにより、予期された
生成物を精製する。 収率： ５５％
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−シアノインドール 実施例１２の化合物の１３．５ミリモルおよびシアン化
銅の１６ミリモルを１５０分間Ｎ−メチルピロリドンの
５０ｍｌ中で還流させる。合併した混合物を、氷の５０
ｍｌ及び水性アンモニアの３０ｍｌで加水分解する。ジ
クロロメタンで抽出し、乾燥しそして蒸発させた後に、
溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモ
ニア（９６／４／０．４）混合物を用いてシリカカラム
上でクロマトグラフィにかけることにより、予期された
生成物を精製する。 収率： ５５％
【００３９】実施例 １５： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノカルボニル
インドール 実施例１４において得られた化合物の０．４７ミリモル
およびポリ燐酸の１ｇを９０分間８５℃で加熱する。次
に合併した混合物を水／氷混合物で加水分解しそして濃
水酸化ナトリウム溶液を用いてこの溶液のｐＨを１１〜
１２にする。クロロホルム／メタノール（８０／１５）
混合物で抽出し、乾燥し、そして蒸発させた後に、溶媒
としてＴＨＦ／ヘキサン／メタノール／水性アンモニア
（８０／１８／２／０．２）混合物を用いてシリカカラ
ム上でクロマトグラフィにかけることにより、予期され
た生成物を精製する。 収率： ６０％赤外スペクトル（ヌジョール ）： υNH2 ： ３１８２ｃｍ-1 υCO（アミド）： １６５１ｃｍ-1
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノカルボニル
インドール 実施例１４において得られた化合物の０．４７ミリモル
およびポリ燐酸の１ｇを９０分間８５℃で加熱する。次
に合併した混合物を水／氷混合物で加水分解しそして濃
水酸化ナトリウム溶液を用いてこの溶液のｐＨを１１〜
１２にする。クロロホルム／メタノール（８０／１５）
混合物で抽出し、乾燥し、そして蒸発させた後に、溶媒
としてＴＨＦ／ヘキサン／メタノール／水性アンモニア
（８０／１８／２／０．２）混合物を用いてシリカカラ
ム上でクロマトグラフィにかけることにより、予期され
た生成物を精製する。 収率： ６０％赤外スペクトル（ヌジョール ）： υNH2 ： ３１８２ｃｍ-1 υCO（アミド）： １６５１ｃｍ-1
【００４０】実施例 １６： ３−〔（ピロリジン−３
−イル）メチル〕−５−アミノカルボニルインドール 実施例１５の化合物を用いて実施例２のために記載され
た方法と同じ方法に従ってこの化合物を得る。 収率： ８６％ プロトン核磁気共鳴スペクトルはベンジル基に相当する
シグナルの消失を示す。
−イル）メチル〕−５−アミノカルボニルインドール 実施例１５の化合物を用いて実施例２のために記載され
た方法と同じ方法に従ってこの化合物を得る。 収率： ８６％ プロトン核磁気共鳴スペクトルはベンジル基に相当する
シグナルの消失を示す。
【００４１】実施例 １７： ３−〔（１−プロピルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノカルボニル
インドールしゅう酸塩 実施例１６の化合物を用いて実施例３のために記載され
た方法と同じ方法を用いてこの化合物を得る。 収率： ６０％
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノカルボニル
インドールしゅう酸塩 実施例１６の化合物を用いて実施例３のために記載され
た方法と同じ方法を用いてこの化合物を得る。 収率： ６０％
【表７】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６０．７９ ６．７１ １１．１９ 実測値： ６０．９２ ６．５３ １０．８３
【００４２】実施例 １８： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾールしゅう酸塩工程 Ａ ： １−ベンジル−３−〔（２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）メチル〕−ピロリジン エーテルの４００ｍｌ中に１−ベンジル−３−クロロメ
チルピロリジンの２３８ミリモルを含有する溶液を、エ
ーテルの１００ｍｌ中にマグネシウムの２３８ミリモル
を含有する懸濁液に加える。合併した混合物を、金属が
消失してしまうまで還流させる。冷却後、エーテルの２
００ｍｌ中の２，４−ジフルオロベンゾニトリルの２３
８ミリモルをこの溶液に加える。混合物を２４時間還流
させ、次に濃塩酸の７８ｍｌおよび水の５０ｍｌで加水
分解させそして再び２時間沸騰させる。冷却させそして
沈降により分離した後に水性相をｐＨ１０にしそしてジ
クロロメタンで抽出する。乾燥、蒸発、および溶離剤と
してジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
９／１／０．１）混合物を用いてシリカカラム上でクロ
マトグラフィにかけることによる精製後、油の形状で、
予期された生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール） ： υCO： １６８７ｃｍ-1
ロリジン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾールしゅう酸塩工程 Ａ ： １−ベンジル−３−〔（２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）メチル〕−ピロリジン エーテルの４００ｍｌ中に１−ベンジル−３−クロロメ
チルピロリジンの２３８ミリモルを含有する溶液を、エ
ーテルの１００ｍｌ中にマグネシウムの２３８ミリモル
を含有する懸濁液に加える。合併した混合物を、金属が
消失してしまうまで還流させる。冷却後、エーテルの２
００ｍｌ中の２，４−ジフルオロベンゾニトリルの２３
８ミリモルをこの溶液に加える。混合物を２４時間還流
させ、次に濃塩酸の７８ｍｌおよび水の５０ｍｌで加水
分解させそして再び２時間沸騰させる。冷却させそして
沈降により分離した後に水性相をｐＨ１０にしそしてジ
クロロメタンで抽出する。乾燥、蒸発、および溶離剤と
してジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
９／１／０．１）混合物を用いてシリカカラム上でクロ
マトグラフィにかけることによる精製後、油の形状で、
予期された生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール） ： υCO： １６８７ｃｍ-1
【００４３】工程 Ｂ： ３−〔（１−ベンジルピロリ
ジン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−イン
ダゾールしゅう酸塩 ｎ−ブタノールの５０ｍｌ中のまえの工程において得ら
れた化合物の１６ミリモルおよびヒドラジンの１６ミリ
モルを７２時間還流下加熱する。溶媒を蒸発後、残留物
を１００ｍｌ中の水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、
乾燥させそして蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール／水性アンモニア（９７／３／０．３）
混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにか
けることにより、予期された生成物を精製しそして対応
するしゅう酸塩に転換する。赤外スペクトル（ヌジョール） υNH ： ３１６５ｃｍ-1 υC=N ： １６３１ｃｍ-1
ジン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−イン
ダゾールしゅう酸塩 ｎ−ブタノールの５０ｍｌ中のまえの工程において得ら
れた化合物の１６ミリモルおよびヒドラジンの１６ミリ
モルを７２時間還流下加熱する。溶媒を蒸発後、残留物
を１００ｍｌ中の水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、
乾燥させそして蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール／水性アンモニア（９７／３／０．３）
混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィにか
けることにより、予期された生成物を精製しそして対応
するしゅう酸塩に転換する。赤外スペクトル（ヌジョール） υNH ： ３１６５ｃｍ-1 υC=N ： １６３１ｃｍ-1
【００４４】実施例 １９： ３−〔（ピロリジン−３
−イル）メチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
しゅう酸塩 実施例１８の化合物を用いて実施例２のために記載され
た方法と同じ方法を用いてこの化合物を合成した。 融点： １６５℃
−イル）メチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
しゅう酸塩 実施例１８の化合物を用いて実施例２のために記載され
た方法と同じ方法を用いてこの化合物を合成した。 融点： １６５℃
【表８】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５４．３７ ５．２１ １３．５９ 実測値： ５４．１７ ５．２３ １３．０７
【００４５】実施例 ２０： ３−〔（１−エトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−シアノ
インドール トルエンの４００ｍｌ中に実施例１４の化合物の４１ミ
リモルおよびクロロ蟻酸エチルの２０９ミリモルを含有
する混合物を２時間還流させる。溶媒を蒸発後、溶媒と
してジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
８／２／０．２）混合物を用いてシリカカラム上でクロ
マトグラフィにかけることによる残留物の精製により、
予期された生成物を得る。 収率：７９％赤外スペクトル（ヌジョール） υNH： ３２５５ｃｍ-1 υCO： １６７６ｃｍ-1
ルボニルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−シアノ
インドール トルエンの４００ｍｌ中に実施例１４の化合物の４１ミ
リモルおよびクロロ蟻酸エチルの２０９ミリモルを含有
する混合物を２時間還流させる。溶媒を蒸発後、溶媒と
してジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
８／２／０．２）混合物を用いてシリカカラム上でクロ
マトグラフィにかけることによる残留物の精製により、
予期された生成物を得る。 収率：７９％赤外スペクトル（ヌジョール） υNH： ３２５５ｃｍ-1 υCO： １６７６ｃｍ-1
【００４６】実施例 ２１： ３−〔（１−メチルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−アミノメチルインド
ール テトラヒドロフランの１５０ｍｌ中に水素化アルミニウ
ムリチウムの１５８ミリモルを含有する懸濁液を、テト
ラヒドロフランの５０ｍｌ中の実施例２０の化合物の１
５．８ミリモルに２０℃で加える。合併した混合物を２
０℃で９時間維持しそしてつぎに水の３０ｍｌおよび１
０％水酸化ナトリウム溶液の１２ｍｌで加水分解する。
濾過および蒸発後、油の形状で、予期された生成物を得
る。 収率： ７２％
リジン−３−イル）メチル〕−５−アミノメチルインド
ール テトラヒドロフランの１５０ｍｌ中に水素化アルミニウ
ムリチウムの１５８ミリモルを含有する懸濁液を、テト
ラヒドロフランの５０ｍｌ中の実施例２０の化合物の１
５．８ミリモルに２０℃で加える。合併した混合物を２
０℃で９時間維持しそしてつぎに水の３０ｍｌおよび１
０％水酸化ナトリウム溶液の１２ｍｌで加水分解する。
濾過および蒸発後、油の形状で、予期された生成物を得
る。 収率： ７２％
【００４７】実施例 ２２： ３−〔（１−メチルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−（メチルスルホンア
ミノメチル）インドール クロロホルムの８０ｍｌ中のまえの工程において得られ
た生成物の１０．６ミリモルを含有する溶液に、０℃で
トリエチルアミンの１０．６ミリモルそして次にメタン
スルホン酸のクロライド（ｔｈｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
の１０．６ミリモルを加える。合併した混合物を２０℃
で２時間放置し次に３時間還流させる。水性加水分解、
ジクロロメタンで抽出、乾燥および蒸発後に、溶媒とし
てジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（８０
／２０／２）混合物を用いてシリカカラム上でクロマト
グラフィにかけることによる精製後、予期された生成物
を得る。 収率： ５２％赤外スペクトル υNH： ３２００ｃｍ-1 υSO2 ： １３１１および１１４６ｃｍ-1
リジン−３−イル）メチル〕−５−（メチルスルホンア
ミノメチル）インドール クロロホルムの８０ｍｌ中のまえの工程において得られ
た生成物の１０．６ミリモルを含有する溶液に、０℃で
トリエチルアミンの１０．６ミリモルそして次にメタン
スルホン酸のクロライド（ｔｈｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
の１０．６ミリモルを加える。合併した混合物を２０℃
で２時間放置し次に３時間還流させる。水性加水分解、
ジクロロメタンで抽出、乾燥および蒸発後に、溶媒とし
てジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（８０
／２０／２）混合物を用いてシリカカラム上でクロマト
グラフィにかけることによる精製後、予期された生成物
を得る。 収率： ５２％赤外スペクトル υNH： ３２００ｃｍ-1 υSO2 ： １３１１および１１４６ｃｍ-1
【００４８】実施例 ２３： １−（４−フルオロフエ
ニル）−３−〔（１−エトキシカルボニルピロリジン−
３−イル）メチル〕−５−クロロインドール 実施例１１の化合物を用いて実施例２０において記載さ
れた方法と同じ方法に従ってこの化合物を得た。 収率： ７０％赤外スペクトル（ヌジョール） υCO： １６７６ｃｍ-1
ニル）−３−〔（１−エトキシカルボニルピロリジン−
３−イル）メチル〕−５−クロロインドール 実施例１１の化合物を用いて実施例２０において記載さ
れた方法と同じ方法に従ってこの化合物を得た。 収率： ７０％赤外スペクトル（ヌジョール） υCO： １６７６ｃｍ-1
【００４９】実施例 ２４： １−（４−フルオロフエ
ニル）−３−〔（ピロリジン−３−イル）メチル〕−５
−クロロインドール臭化水素酸塩 実施例２３において得られた化合物の０．６４ミリモル
を１時間４８％臭化水素酸の１．４ｍｌ中で還流させ
る。冷却後、沈殿物を濾過し、水で洗浄しそしてエーテ
ルで洗浄して予期された生成物に導く。 収率： ６５％ 融点： ２１５℃
ニル）−３−〔（ピロリジン−３−イル）メチル〕−５
−クロロインドール臭化水素酸塩 実施例２３において得られた化合物の０．６４ミリモル
を１時間４８％臭化水素酸の１．４ｍｌ中で還流させ
る。冷却後、沈殿物を濾過し、水で洗浄しそしてエーテ
ルで洗浄して予期された生成物に導く。 収率： ６５％ 融点： ２１５℃
【表９】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ５５．７０ ４．６７ ６．８４ ８．６５ 実測値： ５６．５２ ４．８９ ６．７０ ９．００
【００５０】実施例 ２５： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール工程Ａ ： １−ベンジル−３−〔（２，４−ジフルオロ
フエニル）−２−オキソエチル〕−ピロリジン この工程は実施例１８の工程Ａと同一である。
ロリジン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール工程Ａ ： １−ベンジル−３−〔（２，４−ジフルオロ
フエニル）−２−オキソエチル〕−ピロリジン この工程は実施例１８の工程Ａと同一である。
【００５１】工程Ｂ： １−ベンジル−３−〔２−
（２，４−ジフルオロフエニル）−２−ヒドロキシ−ア
ミノエチル〕ピロリジン まえの工程において得られた化合物の５７ミリモル、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の２５９ミリモル、トリエチル
アミンの２１．５ｍｌ、無水エタノールの５００ｍｌお
よび５Ｎエタノール性塩酸溶液の１１．４ｍｌを９０分
間還流させる。０℃で一夜放置後、トリエチルアミン塩
酸塩沈殿物を濾過しそして濾液を濃縮する。２００ｍｌ
のエタノールの添加、濾過および濃縮後、予期された生
成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール） υOH ： ３５００〜２２００ｃｍ-1、υC=N/C=C ：
１６１４ｃｍ-1
（２，４−ジフルオロフエニル）−２−ヒドロキシ−ア
ミノエチル〕ピロリジン まえの工程において得られた化合物の５７ミリモル、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の２５９ミリモル、トリエチル
アミンの２１．５ｍｌ、無水エタノールの５００ｍｌお
よび５Ｎエタノール性塩酸溶液の１１．４ｍｌを９０分
間還流させる。０℃で一夜放置後、トリエチルアミン塩
酸塩沈殿物を濾過しそして濾液を濃縮する。２００ｍｌ
のエタノールの添加、濾過および濃縮後、予期された生
成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール） υOH ： ３５００〜２２００ｃｍ-1、υC=N/C=C ：
１６１４ｃｍ-1
【００５２】工程Ｃ： ３−〔（１−ベンジルピロリジ
ン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキサゾール まえの工程において得られた化合物の４５ミリモルを、
水酸化カリウムの３４ｇおよび水の４２ｍｌの存在下に
２時間還流させる。水の３００ｍｌで反応混合物を希釈
し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥しそして蒸発させた
後に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性
アンモニア（９８／２／０．２）混合物を用いてシリカ
カラム上でクロマトグラフィにかけることによる残留物
の精製後、予期された生成物を油の形状で得る。赤外スペルトル（ヌジョール） υC=N/C=C ： １６１８ｃｍ-1
ン−３−イル）メチル〕−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキサゾール まえの工程において得られた化合物の４５ミリモルを、
水酸化カリウムの３４ｇおよび水の４２ｍｌの存在下に
２時間還流させる。水の３００ｍｌで反応混合物を希釈
し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥しそして蒸発させた
後に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性
アンモニア（９８／２／０．２）混合物を用いてシリカ
カラム上でクロマトグラフィにかけることによる残留物
の精製後、予期された生成物を油の形状で得る。赤外スペルトル（ヌジョール） υC=N/C=C ： １６１８ｃｍ-1
【００５３】実施例 ２６： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノメチルイン
ドール 実施例１４において記載された化合物から実施例２１に
おいて記載された方法に従ってこの化合物を合成した。 収率： ４０％
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノメチルイン
ドール 実施例１４において記載された化合物から実施例２１に
おいて記載された方法に従ってこの化合物を合成した。 収率： ４０％
【００５４】実施例 ２７： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−メチルスルホンア
ミドインドール塩酸塩 実施例２６において記載された化合物から実施例２２に
おいて記載された方法に従ってこの化合物を合成した。 融点： ９０℃
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−メチルスルホンア
ミドインドール塩酸塩 実施例２６において記載された化合物から実施例２２に
おいて記載された方法に従ってこの化合物を合成した。 融点： ９０℃
【表１０】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 理論値： ６０．８９ ６．５０ ９．６８ ８．１７ ７．３９ 実測値： ６０．６１ ６．７４ ９．４９ ８．０９ ７．７３
【００５５】実施例 ２８： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−ブロ
モインドール 対応する出発物質から実施例１において記載された方法
に従ってこの化合物を合成した。 収率： ４５％
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−ブロ
モインドール 対応する出発物質から実施例１において記載された方法
に従ってこの化合物を合成した。 収率： ４５％
【００５６】実施例 ２９： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（アミノカルボニル）ビニル〕インドール塩酸塩 実施例２８の化合物の２．６８ミリモル、アクリルアミ
ドの３．５３ミリモル、 二酢酸パラジウムの０．１７
ミリモル、トリ−オルト−トリル−ホスフインの０．７
６ミリモル、トリエチルアミンの０．４ｍｌおよびアセ
トニトリルの６ｍｌを含有する混合物を２４時間密閉反
応器中で１００℃に加熱する。溶媒を蒸発させそして溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニ
ア（９５／５／０．５）混合物を用いてシリカカラム上
でクロマトグラフィにかけることにより残留物を精製す
る。次にエタノール性塩酸溶液中で油状物を塩に転換し
そしてエーテルから結晶化することにより、予期された
生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール ） υCO（アミド）： １６６４ｃｍ-1
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（アミノカルボニル）ビニル〕インドール塩酸塩 実施例２８の化合物の２．６８ミリモル、アクリルアミ
ドの３．５３ミリモル、 二酢酸パラジウムの０．１７
ミリモル、トリ−オルト−トリル−ホスフインの０．７
６ミリモル、トリエチルアミンの０．４ｍｌおよびアセ
トニトリルの６ｍｌを含有する混合物を２４時間密閉反
応器中で１００℃に加熱する。溶媒を蒸発させそして溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニ
ア（９５／５／０．５）混合物を用いてシリカカラム上
でクロマトグラフィにかけることにより残留物を精製す
る。次にエタノール性塩酸溶液中で油状物を塩に転換し
そしてエーテルから結晶化することにより、予期された
生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール ） υCO（アミド）： １６６４ｃｍ-1
【００５７】実施例 ３０： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニル〕イン
ドール塩酸塩 アクリルアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアクリルア
ミドを使用して実施例２９に記載された方法に従って、
予期された生成物を得る。 融点： ５５℃
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニル〕イン
ドール塩酸塩 アクリルアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアクリルア
ミドを使用して実施例２９に記載された方法に従って、
予期された生成物を得る。 融点： ５５℃
【表１１】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ７１．３０ ７．３６ ９．５９ ８．０９ 実測値： ７１．０３ ７．０９ ９．４２ ８．０２
【００５８】実施例 ３１： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル〕メチル〕−５−〔２
−（アミノカルボニル）エチル〕インドール塩酸塩 エタノールの２５０ｍｌ中の実施例２９において記載さ
れた化合物の８．６４ミリモルを、触媒として木炭上１
０％パラジウムの４００ｍｇの存在下に室温で水素添加
した。触媒を濾過しそして溶媒を蒸発後、残留物をエー
テル中に取りそして予期された生成物を結晶化する。 融点： ８７℃赤外スペクトル（ヌジョール） υCO（アミド）： １６６０ｃｍ-1
−ベンジルピロリジン−３−イル〕メチル〕−５−〔２
−（アミノカルボニル）エチル〕インドール塩酸塩 エタノールの２５０ｍｌ中の実施例２９において記載さ
れた化合物の８．６４ミリモルを、触媒として木炭上１
０％パラジウムの４００ｍｇの存在下に室温で水素添加
した。触媒を濾過しそして溶媒を蒸発後、残留物をエー
テル中に取りそして予期された生成物を結晶化する。 融点： ８７℃赤外スペクトル（ヌジョール） υCO（アミド）： １６６０ｃｍ-1
【００５９】実施例 ３２： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（アミノスルホニル）ビニル〕インドール アクリルアミドの代わりにビニルスルホンアミドを使用
して実施例２９において記載された方法に従って、予期
された生成物を得る。 融点： １２０℃赤外スペクトル（ヌジョール） υSO2 ： １３３１および１１４６ｃｍ-1
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（アミノスルホニル）ビニル〕インドール アクリルアミドの代わりにビニルスルホンアミドを使用
して実施例２９において記載された方法に従って、予期
された生成物を得る。 融点： １２０℃赤外スペクトル（ヌジョール） υSO2 ： １３３１および１１４６ｃｍ-1
【００６０】実施例 ３３： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（アミノスルホニル）エチル〕インドール塩酸塩 実施例３２において記載された化合物から実施例３１に
おいて記載された方法に従って、予期された生成物を得
る。 融点： ８８℃
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔２
−（アミノスルホニル）エチル〕インドール塩酸塩 実施例３２において記載された化合物から実施例３１に
おいて記載された方法に従って、予期された生成物を得
る。 融点： ８８℃
【表１２】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 実測値： ６１．６６ ６．７５ ９．３８ ７．９１ 理論値： ６１．５４ ６．８８ ９．５２ ７．７６
【００６１】実施例 ３４： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−シア
ノインドール 実施例２８の化合物を用いて実施例１４において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。赤外スペクトル（液体フイルム） υC=N ： ２２１８ｃｍ-1
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−シア
ノインドール 実施例２８の化合物を用いて実施例１４において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。赤外スペクトル（液体フイルム） υC=N ： ２２１８ｃｍ-1
【００６２】実施例 ３５： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミ
ノメチルインドール 実施例３４の化合物を用いて実施例２１に記載された方
法に従って、予期された生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール ） υC=C （芳香族）： １６０３ｃｍ-1
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミ
ノメチルインドール 実施例３４の化合物を用いて実施例２１に記載された方
法に従って、予期された生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール ） υC=C （芳香族）： １６０３ｃｍ-1
【００６３】実施例 ３６： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−（メ
チルスルホニルアミノメチル）インドール塩酸塩 実施例３５の化合物を用いて実施例２２において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。 融点： １４０℃
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−（メ
チルスルホニルアミノメチル）インドール塩酸塩 実施例３５の化合物を用いて実施例２２において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。 融点： １４０℃
【表１３】 元素微小分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 理論値： ６１．６６ ６．７５ ９．３８ ７．１６ ７．９１ 実測値： ６１．６３ ６．８６ ９．３９ ７．１６ ８．０１
【００６４】実施例 ３７： １−メチル−３−〔（１
−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル〕
−５−シアノインドール 実施例３４の化合物を用いて実施例２０において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール） υC=N ： ２２１８ｃｍ-1 υCO ： １６９７ｃｍ-1
−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル〕
−５−シアノインドール 実施例３４の化合物を用いて実施例２０において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。赤外スペクトル（ヌジョール） υC=N ： ２２１８ｃｍ-1 υCO ： １６９７ｃｍ-1
【００６５】実施例 ３８： １−メチル−３−〔（１
−メチルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノ
メチルインドール 実施例３７の化合物を用いて実施例２１において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。
−メチルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−アミノ
メチルインドール 実施例３７の化合物を用いて実施例２１において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。
【００６６】実施例 ３９： １−メチル−３−〔（１
−メチルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−（メチ
ルスルホニルアミノメチル）インドール塩酸塩 実施例３８の化合物を用いて実施例２２において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。 融点： ８４℃
−メチルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−（メチ
ルスルホニルアミノメチル）インドール塩酸塩 実施例３８の化合物を用いて実施例２２において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。 融点： ８４℃
【００６７】実施例 ４０： １−メチル−３−〔（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−
〔（２−オキソイミダゾリジノ）メチル〕インドール塩
酸塩 イソシアン酸β−クロロエチルの５．５５ミリモルを、
無水クロロホルムの１００ｍｌ中に実施例３５の化合物
の５．５５ミリモルを含有する溶液に−５℃で加える。
室温で溶媒を蒸発させた後、残留物をテトラヒドロフラ
ンの１００ｍｌ中に取る。ヘキサン中１５％溶液として
のブチルリチウムの１３ｍｌを上記混合物に−５℃で滴
下して加える。１時間０℃で反応させた後、混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液で加水分解する。沈降により分
離させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させそして蒸発
させた後、予期された生成物を得そして溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９５／５
／０．５）混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグ
ラフィにかけて精製する。エタノール塩酸中で処理する
ことにより塩酸塩を得る。 融点： １３０℃
−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−
〔（２−オキソイミダゾリジノ）メチル〕インドール塩
酸塩 イソシアン酸β−クロロエチルの５．５５ミリモルを、
無水クロロホルムの１００ｍｌ中に実施例３５の化合物
の５．５５ミリモルを含有する溶液に−５℃で加える。
室温で溶媒を蒸発させた後、残留物をテトラヒドロフラ
ンの１００ｍｌ中に取る。ヘキサン中１５％溶液として
のブチルリチウムの１３ｍｌを上記混合物に−５℃で滴
下して加える。１時間０℃で反応させた後、混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液で加水分解する。沈降により分
離させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させそして蒸発
させた後、予期された生成物を得そして溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９５／５
／０．５）混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグ
ラフィにかけて精製する。エタノール塩酸中で処理する
ことにより塩酸塩を得る。 融点： １３０℃
【００６８】実施例 ４１： ３−〔（１−エトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−ブロモ
インドール 実施例１２の化合物を用いて実施例２０において記載さ
れた方法を用いることにより、予期された生成物を得
る。
ルボニルピロリジン−３−イル）メチル〕−５−ブロモ
インドール 実施例１２の化合物を用いて実施例２０において記載さ
れた方法を用いることにより、予期された生成物を得
る。
【００６９】実施例 ４２： ３−〔（１−メチルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−ブロモインドール 実施例４１の化合物を用いて実施例２１において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。
リジン−３−イル）メチル〕−５−ブロモインドール 実施例４１の化合物を用いて実施例２１において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。
【００７０】実施例 ４３： ３−〔（１−メチルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−〔２−（メチルアミ
ノスルホニル）ビニル〕インドール 実施例４２の化合物を用いてそしてアクリルアミドの代
わりに（米国特許第３，７６１，４７３号において記載
された方法に従って造られた）Ｎ−メチルビニル−スル
ホンアミドを用いて実施例２９において記載された方法
に従って、予期された生成物を得る。
リジン−３−イル）メチル〕−５−〔２−（メチルアミ
ノスルホニル）ビニル〕インドール 実施例４２の化合物を用いてそしてアクリルアミドの代
わりに（米国特許第３，７６１，４７３号において記載
された方法に従って造られた）Ｎ−メチルビニル−スル
ホンアミドを用いて実施例２９において記載された方法
に従って、予期された生成物を得る。
【００７１】実施例 ４４： ３−〔（１−メチルピロ
リジン−３−イル）メチル〕−５−〔２−（メチルアミ
ノスルホニル）エチル〕インドール塩酸塩 実施例４３の化合物を用いて実施例３１において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。質量スペクトル：ＮＨ3 イオン化 Ｍ＋Ｈ+ ： ｍ／ｚ＝３３６（理論値Ｍ：３３５）
リジン−３−イル）メチル〕−５−〔２−（メチルアミ
ノスルホニル）エチル〕インドール塩酸塩 実施例４３の化合物を用いて実施例３１において記載さ
れた方法に従って、予期された生成物を得る。質量スペクトル：ＮＨ3 イオン化 Ｍ＋Ｈ+ ： ｍ／ｚ＝３３６（理論値Ｍ：３３５）
【００７２】実施例 ４５： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕インドール メタノールの５ｍｌ中にナトリウムメトキシドの１２．
７ミリモルを含有する溶液を、メタノールの１５ｍｌ中
にヒドロキシルアミン塩酸塩の１２．７ミリモルを含有
する溶液に加える。混合物を１時間室温でかきまぜる。
沈殿物の濾過後、実施例１４の化合物の５．７ミリモル
を濾液に加えそして合併した混合物を４８時間還流させ
る。溶媒の蒸発後、得られた褐色の固体を無水酢酸の１
０ｍｌと混合する。合併した混合物を８０℃で２４時間
加熱する。水で加水分解後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を用いて、合併した混合物をｐＨ＝１２にする。ジクロ
ロメタンで抽出、乾燥および蒸発後に、溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９５／５
／０．５）混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグ
ラフィにかけることによる残留物の精製後予期された生
成物を得る。
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕インドール メタノールの５ｍｌ中にナトリウムメトキシドの１２．
７ミリモルを含有する溶液を、メタノールの１５ｍｌ中
にヒドロキシルアミン塩酸塩の１２．７ミリモルを含有
する溶液に加える。混合物を１時間室温でかきまぜる。
沈殿物の濾過後、実施例１４の化合物の５．７ミリモル
を濾液に加えそして合併した混合物を４８時間還流させ
る。溶媒の蒸発後、得られた褐色の固体を無水酢酸の１
０ｍｌと混合する。合併した混合物を８０℃で２４時間
加熱する。水で加水分解後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を用いて、合併した混合物をｐＨ＝１２にする。ジクロ
ロメタンで抽出、乾燥および蒸発後に、溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９５／５
／０．５）混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグ
ラフィにかけることによる残留物の精製後予期された生
成物を得る。
【００７３】実施例 ４６： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔１，２，３，５
−オキサチアジアゾール−２−オキソ−４−イル〕イン
ドール 無水酢酸の代わりに塩化チオニルを用いて実施例４５に
おいて記載された方法に従って、予期された生成物を得
る。
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔１，２，３，５
−オキサチアジアゾール−２−オキソ−４−イル〕イン
ドール 無水酢酸の代わりに塩化チオニルを用いて実施例４５に
おいて記載された方法に従って、予期された生成物を得
る。
【００７４】実施例 ４７： ３−〔（１−ベンジルピ
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕インドール 実施例１４の化合物を用い、その化合物のニトリル基を
酸に転換し、次に対応するメチルエステルにおいて、こ
れを水素化ナトリウムの存在下アセトアミド−オキシム
の作用に付すことにより、予期された化合物を得る。
ロリジン−３−イル）メチル〕−５−〔３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕インドール 実施例１４の化合物を用い、その化合物のニトリル基を
酸に転換し、次に対応するメチルエステルにおいて、こ
れを水素化ナトリウムの存在下アセトアミド−オキシム
の作用に付すことにより、予期された化合物を得る。
【００７５】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例 ４８ ： 伏在静脈の収縮 ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻
酔した犬（１０〜２５ｋｇ）およびうさぎ（２〜３ｋ
ｇ）の伏在静脈について実験を行う。伏在静脈を迅速に
取り出しそしてリングに切断した。生理学的溶液（ミリ
モルで、ＮａＣｌ１１８．３；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣ
ｌ2 ２．５； ＭｇＳＯ4 １．２；ＫＨ2 ＰＯ4
１．２；ＮａＨＣＯ3 ２５．０；Ｃａ−ＥＤＴＡ
０．０２６およびグルコース１１．１の組成物）を含有
する３７℃の一定の温度に自動的に調節されたタンク中
の２つのホック間にこれらのリングを取り付ける。９５
％Ｏ2／５％ＣＯ2 の混合物を生理学的溶液中に泡立て
て吹き込む。下方のホックは固定点を構成しそして上方
のホックは等力センサーに接続されている。組織を１．
５グラム（犬）および１グラム（うさぎ）の基礎張力下
に置く。研究される薬理学的物質を使用直前につくる：
それらは水中に又はジメチルスルホキシド中に溶解す
る。
酔した犬（１０〜２５ｋｇ）およびうさぎ（２〜３ｋ
ｇ）の伏在静脈について実験を行う。伏在静脈を迅速に
取り出しそしてリングに切断した。生理学的溶液（ミリ
モルで、ＮａＣｌ１１８．３；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣ
ｌ2 ２．５； ＭｇＳＯ4 １．２；ＫＨ2 ＰＯ4
１．２；ＮａＨＣＯ3 ２５．０；Ｃａ−ＥＤＴＡ
０．０２６およびグルコース１１．１の組成物）を含有
する３７℃の一定の温度に自動的に調節されたタンク中
の２つのホック間にこれらのリングを取り付ける。９５
％Ｏ2／５％ＣＯ2 の混合物を生理学的溶液中に泡立て
て吹き込む。下方のホックは固定点を構成しそして上方
のホックは等力センサーに接続されている。組織を１．
５グラム（犬）および１グラム（うさぎ）の基礎張力下
に置く。研究される薬理学的物質を使用直前につくる：
それらは水中に又はジメチルスルホキシド中に溶解す
る。
【００７６】取り付けた後、製剤を６０分間放置し、リ
ンスを３０分毎に行う。器官を２０分間フエノキシベン
ズアミン（５ｘ１０-8Ｍ）と次に接触させる。この薬剤
を４５分間にわたって連続的に数回洗浄することにより
除去する。基礎張力に再調節した後、ＫＣｌ（１００ミ
リモル）により収縮を生じさせる。洗浄しそして基礎線
に戻した後、５−ヒドロキシトリプタミン（１０-5Ｍ）
により収縮を誘導させる。
ンスを３０分毎に行う。器官を２０分間フエノキシベン
ズアミン（５ｘ１０-8Ｍ）と次に接触させる。この薬剤
を４５分間にわたって連続的に数回洗浄することにより
除去する。基礎張力に再調節した後、ＫＣｌ（１００ミ
リモル）により収縮を生じさせる。洗浄しそして基礎線
に戻した後、５−ヒドロキシトリプタミン（１０-5Ｍ）
により収縮を誘導させる。
【００７７】洗浄しそして基礎線に戻した後、薬理学的
物質を用いて投与量／応答曲線を、蓄積的投与量（１０
-9〜１０-4Ｍ）の添加により生成する。この実験は本発
明の化合物の５０％有効濃度（ＥＣ50）を計算すること
を可能にする。
物質を用いて投与量／応答曲線を、蓄積的投与量（１０
-9〜１０-4Ｍ）の添加により生成する。この実験は本発
明の化合物の５０％有効濃度（ＥＣ50）を計算すること
を可能にする。
【００７８】このＥＣ50を次の方法で計算する：ＫＣｌ
により誘導された最大効果に関してのパーセンテージに
張力値にまず転換する。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔ
ｅｎ質量作用法則のモデルに従って非線状回帰線により
５０％有効濃度（ＥＣ50）を決定する。
により誘導された最大効果に関してのパーセンテージに
張力値にまず転換する。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔ
ｅｎ質量作用法則のモデルに従って非線状回帰線により
５０％有効濃度（ＥＣ50）を決定する。
【００７９】静脈の５−ＨＴ1 受容体についての特異性
はメチテピン（ｍｅｔｉｔｅｐｉｎ）（５−ＨＴ1 ／５
−ＨＴ2 拮抗薬）およびケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅ
ｒｉｎ）（５−ＨＴ2 拮抗薬）のような特定の拮抗薬を
用いることにより確認される。この試験において実施例
１７の化合物について犬の伏在静脈で測定されたＥＣ 50
は０．３４μＭに等しく、しかるにスマトリプタン（ｓ
ｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）のＥＣ50は０．６４μＭに等し
い。実施例１７の化合物のうさぎの伏在静脈でのＥＣ50
は０．４１μＭに等しい。
はメチテピン（ｍｅｔｉｔｅｐｉｎ）（５−ＨＴ1 ／５
−ＨＴ2 拮抗薬）およびケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅ
ｒｉｎ）（５−ＨＴ2 拮抗薬）のような特定の拮抗薬を
用いることにより確認される。この試験において実施例
１７の化合物について犬の伏在静脈で測定されたＥＣ 50
は０．３４μＭに等しく、しかるにスマトリプタン（ｓ
ｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）のＥＣ50は０．６４μＭに等し
い。実施例１７の化合物のうさぎの伏在静脈でのＥＣ50
は０．４１μＭに等しい。
【００８０】製薬組成物 実施例 ４９ ：製薬組成物 １０ｍｇの投与量を含有する、１０００錠の製剤のため
の配合：
の配合：
【表１４】 実施例１７の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ ヒドロキシプロピルセルローズ．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ 小麦でんぷん．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ｇ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０７ 419/14 419/14 (72)発明者 ミシェル ロビ フランス国ヴォクルソン，アブニュ フ ォシュ 35 (72)発明者 トニー ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイユ，リュ アリス チド ブリアン 60 ビ (72)発明者 ジャン − ジャック デスコンブ フランス国ヌイリィ − プレザンス, リュ デ カウェット 41 ビ
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は水素またはハロゲン原子、線状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ
6)アルコキシ、シアノまたはアミノカルボニル基あるい
は次の基のいずれか１つの基： 【化２】 （上記式中、 ｍは１、２または３に等しく、 ｎは０、１または２に等しく、 ＴはＣＯまたはＳＯ2 を表し、 Ｒ4 またはＲ5 は同じであるかまたは異なり、水素原
子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基あるい
はフェニル基（置換されていないかあるいはハロゲン原
子またはアルキル、アルコキシもしくはトリハロメチル
基の１つまたは複数個により置換されている）を表す）
を表し、 Ｒ2 は水素原子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基、フェニル基（置換されていないかあるいはハロ
ゲン原子またはアルキル、アルコキシもしくはトリハロ
メチル基の１つまたは複数個により置換されている）ま
たはアシル基を表し、 Ｒ3 は水素原子、線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基（場合によりヒドロキシル基またはフェニル基
（これ自体置換されていないかあるいはハロゲン原子ま
たはアルキル、アルコキシもしくはトリハロメチル基の
１つまたは複数個により置換されている）により置換さ
れている）、あるいは線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)
アルコキシカルボニル基を表し、 −Ｘ−Ｙ＝は−Ｎ−Ｃ＝または−Ｎ−Ｎ＝を表すか、あ
るいは 【化３】 は−Ｏ−Ｎ＝を表す〕の化合物、その鏡状異性体、ジア
ステレオ異性体またはエピマーあるいは製薬的に許容で
きる酸とのその付加塩。 - 【請求項２】 −Ｘ−Ｙ＝が−Ｎ−Ｃ＝を表す請求項
（１）に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡状異性体、ジ
アステレオ異性体またはエピマーあるいは製薬的に許容
できる酸とのその付加塩。 - 【請求項３】 −Ｘ−Ｙ＝が−Ｎ−Ｎ＝を表す請求項
（１）に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡状異性体、ジ
アステレオ異性体またはエピマーあるいは製薬的に許容
できる酸とのその付加塩。 - 【請求項４】 【化４】 が−Ｏ−Ｎ＝を表す請求項（１）に記載の式（Ｉ）の化
合物、その鏡状異性体、ジアステレオ異性体またはエピ
マーあるいは製薬的に許容できる酸とのその付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ2 が水素原子を表す請求項（１）に記
載の式（Ｉ）の化合物、その鏡状異性体、ジアステレオ
異性体またはエピマーあるいは製薬的に許容できる酸と
のその付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ1 がフェニル環の５−位にある請求項
（１）に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡状異性体、ジ
アステレオ異性体またはエピマーあるいは製薬的に許容
できる酸とのその付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ3 がベンジル基を表す請求項（１）に
記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡状異性体、ジアステレ
オ異性体またはエピマーあるいは製薬的に許容できる酸
とのその付加塩。 - 【請求項８】 Ｒ3 が線状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基を表す請求項（１）に記載の式（Ｉ）の化合
物、鏡状異性体、ジアステレオ異性体またはエピマーあ
るいは製薬的に許容できる酸とのその付加塩。 - 【請求項９】 ３−〔（１−プロピルピロリジン−３−
イル）メチル〕−５−アミノ−カルボニルインドールで
ある請求項（１）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその
鏡状異性体あるいは製薬的に許容できる酸とのその付加
塩。 - 【請求項１０】 １種または複数種の不活性、非毒性で
且つ製薬的に許容できるビヒクルと組み合わせて、ある
いは単独で請求項（１）〜（９）のいずれか１項に記載
されている少なくとも１種の化合物を活性成分として含
有する片頭痛またはこれと関連する疾患の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9301054A FR2701026B1 (fr) | 1993-02-02 | 1993-02-02 | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9301054 | 1993-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06271571A JPH06271571A (ja) | 1994-09-27 |
| JP2614981B2 true JP2614981B2 (ja) | 1997-05-28 |
Family
ID=9443592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6010419A Expired - Fee Related JP2614981B2 (ja) | 1993-02-02 | 1994-02-01 | インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5348968A (ja) |
| EP (1) | EP0610134B1 (ja) |
| JP (1) | JP2614981B2 (ja) |
| AT (1) | ATE191481T1 (ja) |
| AU (1) | AU669032B2 (ja) |
| CA (1) | CA2114593C (ja) |
| DE (1) | DE69423802T2 (ja) |
| DK (1) | DK0610134T3 (ja) |
| ES (1) | ES2147223T3 (ja) |
| FR (1) | FR2701026B1 (ja) |
| GR (1) | GR3033505T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ250800A (ja) |
| PT (1) | PT610134E (ja) |
| ZA (1) | ZA94709B (ja) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| HUT69705A (en) * | 1991-11-25 | 1995-09-28 | Pfizer | Indole derivatives |
| HUT75646A (en) * | 1993-08-31 | 1997-05-28 | Pfizer | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DK139593D0 (da) * | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
| US6423731B2 (en) * | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| DK0765322T3 (da) * | 1994-06-01 | 2001-10-22 | Astrazeneca Ab | Indolderivater som pro-drugs for 5-HT1-lignende receptoragonister |
| GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420529D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| AU726560B2 (en) * | 1994-10-12 | 2000-11-09 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Use of indole derivatives for the treatment of various diseases |
| FR2735129B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-11 | Adir | Nouveaux derives de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5856510A (en) * | 1996-12-16 | 1999-01-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| FR2799463B1 (fr) * | 1999-10-12 | 2004-04-16 | Adir | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2264994T3 (es) | 2000-12-22 | 2007-02-01 | Wyeth | Compuestos heterociclilalquilindol o -azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. |
| US20060154897A1 (en) * | 2002-11-08 | 2006-07-13 | Doherty James B | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| US7196082B2 (en) * | 2002-11-08 | 2007-03-27 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| CN100439341C (zh) * | 2002-12-02 | 2008-12-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的吲唑衍生物 |
| DE602004030689D1 (de) * | 2003-07-23 | 2011-02-03 | Synta Pharmaceuticals Corp | Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen |
| AR050253A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-10-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento |
| TW200626142A (en) | 2004-09-21 | 2006-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ATE460415T1 (de) | 2004-11-29 | 2010-03-15 | Warner Lambert Co | Therapeutische pyrazoloä3,4-büpyridine und - indazole |
| DE102005026194A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
| CN101583593A (zh) * | 2006-11-13 | 2009-11-18 | 辉瑞产品公司 | 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途 |
| AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
| US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131728A1 (de) * | 1980-08-12 | 1982-03-11 | Glaxo Group Ltd., London | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2064815C (en) * | 1990-06-07 | 1999-11-16 | Alan Duncan Robertson | Therapeutic heterocyclic compounds |
| AU651637B2 (en) * | 1990-10-15 | 1994-07-28 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| EP0494774A1 (en) * | 1991-01-11 | 1992-07-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Indazole-substituted fivemembered heteroaromatic compounds |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| DE69227458T2 (de) * | 1991-06-21 | 1999-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Tryptamin analoga, ihre herstellung und anwendung als 5-ht1-artige rezeptoren oder 5-ht2 rezeptor agonisten |
-
1993
- 1993-02-02 FR FR9301054A patent/FR2701026B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-31 CA CA002114593A patent/CA2114593C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 AU AU54817/94A patent/AU669032B2/en not_active Ceased
- 1994-02-01 JP JP6010419A patent/JP2614981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-01 US US08/189,798 patent/US5348968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-01 NZ NZ250800A patent/NZ250800A/en unknown
- 1994-02-02 ES ES94400215T patent/ES2147223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 PT PT94400215T patent/PT610134E/pt unknown
- 1994-02-02 DK DK94400215T patent/DK0610134T3/da active
- 1994-02-02 DE DE69423802T patent/DE69423802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-02 EP EP94400215A patent/EP0610134B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 AT AT94400215T patent/ATE191481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 ZA ZA94709A patent/ZA94709B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-25 GR GR20000401196T patent/GR3033505T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69423802D1 (de) | 2000-05-11 |
| ZA94709B (en) | 1994-09-06 |
| GR3033505T3 (en) | 2000-09-29 |
| EP0610134B1 (fr) | 2000-04-05 |
| AU669032B2 (en) | 1996-05-23 |
| ES2147223T3 (es) | 2000-09-01 |
| US5348968A (en) | 1994-09-20 |
| JPH06271571A (ja) | 1994-09-27 |
| DK0610134T3 (da) | 2000-08-21 |
| FR2701026A1 (fr) | 1994-08-05 |
| CA2114593C (fr) | 2002-04-16 |
| EP0610134A1 (fr) | 1994-08-10 |
| NZ250800A (en) | 1995-03-28 |
| CA2114593A1 (fr) | 1994-08-03 |
| ATE191481T1 (de) | 2000-04-15 |
| AU5481794A (en) | 1994-08-04 |
| DE69423802T2 (de) | 2000-11-09 |
| PT610134E (pt) | 2000-07-31 |
| FR2701026B1 (fr) | 1995-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2614981B2 (ja) | インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| JP2788551B2 (ja) | ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途 | |
| JPH051792B2 (ja) | ||
| CA2642610A1 (en) | Amide derivative or salt thereof | |
| JP3159766B2 (ja) | ６−複素環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 | |
| CA1337202C (en) | Cyclic amides which are leukotriene antagonists | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| JPH07121943B2 (ja) | ５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体 | |
| JP4887368B2 (ja) | 新規ヘテロ環化合物 | |
| JP2959987B2 (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP3011465B2 (ja) | ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール | |
| AU702285B2 (en) | New indole, indazole benzisoxazole compounds, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| JPH09502199A (ja) | ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 | |
| US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JP2003064081A (ja) | 新規なオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JPS60158170A (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
| JPH04230663A (ja) | ６−置換テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール類 | |
| JP2008525512A (ja) | ５−ｈｔ７受容体拮抗薬 | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments | |
| JPH06211654A (ja) | 乗物酔いおよび嘔吐処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 | |
| FR2773800A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2010527370A (ja) | Ｃｎｓ疾患治療のための５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての５−（アミノアザシクリル）−３−スルホニル−１ｈ−インダゾール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |