JP3011465B2 - ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール - Google Patents
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は合成有機化学および薬化
学の分野に関与し、様々な中枢神経系の疾患に罹患して
いるまたは罹患しやすい個体の治療に有用な化合物のた
めの貴重な中間体、およびそれらの中間体を製造する方
法を提供するものである。
学の分野に関与し、様々な中枢神経系の疾患に罹患して
いるまたは罹患しやすい個体の治療に有用な化合物のた
めの貴重な中間体、およびそれらの中間体を製造する方
法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４,５７６,９５９号において
フラウ(Ｆlaugh)は、６−置換−４−ジアルキルアミノ−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール類を
開示し、これを中枢神経系のセロトニン拮抗剤であり抗
鬱薬として有用であると記述している。フラウは、開示
された化合物のうちある種のもの、特に６−アミノカル
ボニルを含有する化合物の中間体として６−ブロモ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ルを開示している。フラウにより開示された工程では、
ブロモ置換基をシアン化銅と反応させることによりシア
ノで置換し、続いてシアン基を加水分解してアミノカル
ボニル置換基を得る。
フラウ(Ｆlaugh)は、６−置換−４−ジアルキルアミノ−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール類を
開示し、これを中枢神経系のセロトニン拮抗剤であり抗
鬱薬として有用であると記述している。フラウは、開示
された化合物のうちある種のもの、特に６−アミノカル
ボニルを含有する化合物の中間体として６−ブロモ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ルを開示している。フラウにより開示された工程では、
ブロモ置換基をシアン化銅と反応させることによりシア
ノで置換し、続いてシアン基を加水分解してアミノカル
ボニル置換基を得る。
【０００３】パラジウム触媒の存在下で、アリール、複
素環式またはビニルのハロゲン化物を一酸化炭素および
第一または第二アミンと反応させることにより第一また
は第二アミドを製造するための方法が報告されている
(Ａ.Ｓchoenberg and Ｒ.Ｆ.Ｈeck,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,39,
p.3327,1974)。さらに触媒反応において、アミンの代わ
りにアルコールを用いてエステルを生成することができ
ることも報告されている(Ａ.Ｓchoenberg,Ｉ.Ｂartolet
ti,and Ｒ.Ｆ.Ｈeck,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,39,p 3318,197
4)。これらの参考文献により臭化アリールおよびヨウ化
アリールの両者はこのパラジウムで触媒されたカルボニ
ル化反応に対して有用な基質であることが教示されてい
る。
素環式またはビニルのハロゲン化物を一酸化炭素および
第一または第二アミンと反応させることにより第一また
は第二アミドを製造するための方法が報告されている
(Ａ.Ｓchoenberg and Ｒ.Ｆ.Ｈeck,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,39,
p.3327,1974)。さらに触媒反応において、アミンの代わ
りにアルコールを用いてエステルを生成することができ
ることも報告されている(Ａ.Ｓchoenberg,Ｉ.Ｂartolet
ti,and Ｒ.Ｆ.Ｈeck,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,39,p 3318,197
4)。これらの参考文献により臭化アリールおよびヨウ化
アリールの両者はこのパラジウムで触媒されたカルボニ
ル化反応に対して有用な基質であることが教示されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、フラウ
の６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドールがこのカルボニル化反応に対する基質
としては不適当であり、一方、６−ヨード−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールと一酸化
炭素およびアンモニアとのパラジウム触媒反応は驚くほ
ど容易で、迅速に進行し、６−アミノカルボニル−１,
２,３,４−テトラヒドロベンズ[cd]インドールに変換し
得る６−アミノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドールが高い収率で得られるこ
とを見い出した。また、６位においてアルキルおよびア
リールで置換されたアミドおよびエステルは、アミンま
たはアルコールをそれぞれ６−ヨード−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールと共に用い
て製造することができることも見い出した。
の６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドールがこのカルボニル化反応に対する基質
としては不適当であり、一方、６−ヨード−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールと一酸化
炭素およびアンモニアとのパラジウム触媒反応は驚くほ
ど容易で、迅速に進行し、６−アミノカルボニル−１,
２,３,４−テトラヒドロベンズ[cd]インドールに変換し
得る６−アミノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドールが高い収率で得られるこ
とを見い出した。また、６位においてアルキルおよびア
リールで置換されたアミドおよびエステルは、アミンま
たはアルコールをそれぞれ６−ヨード−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールと共に用い
て製造することができることも見い出した。
【０００５】また、以下に示す式Iの６−ヨード化合物
は５ＨＴ3セロトニン受容体と結合することが見い出さ
れた。
は５ＨＴ3セロトニン受容体と結合することが見い出さ
れた。
【０００６】本発明の目的は、以下の化合物式Iを提供
することである：
することである：
【化２】 [式中、Ｒ1は水素またはアミノ保護基であり；Ｒ2は水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリルまたはアミノ保護基であ
り；そしてＲ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリル
である]。
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリルまたはアミノ保護基であ
り；そしてＲ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリル
である]。
【０００７】 本発明のもう１つの目的は次の化合物式
I：
I：
【化３】 [式中、Ｒ1は水素またはアミノ保護基]を製造する方法
であって; ａ)以下の化合物：
であって; ａ)以下の化合物：
【化４】 [式中、Ｒ1は前記と同じで、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、アリルまたはアミノ保護基]をアルキル化し；Ｒ1
およびＲ2は前記と同じでＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキルである
式Iの化合物を生成させるか； ｂ)以下の構造を有する化合物：
キル、アリルまたはアミノ保護基]をアルキル化し；Ｒ1
およびＲ2は前記と同じでＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキルである
式Iの化合物を生成させるか； ｂ)以下の構造を有する化合物：
【化５】 [式中、Ｒ1は水素またはアミノ保護基であり；Ｒ2は水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリルまたはアミノ保護基であ
り；そしてＲ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリル
である]をヨード化することを特徴とする方法を提供す
ることである。
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリルまたはアミノ保護基であ
り；そしてＲ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリル
である]をヨード化することを特徴とする方法を提供す
ることである。
【０００８】さらにもう１つの目的は、活性成分として
式Iの化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容しう
る賦形剤と共に含有する医薬製剤を提供するものであ
る。
式Iの化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容しう
る賦形剤と共に含有する医薬製剤を提供するものであ
る。
【０００９】本明細書で用いられる全ての温度は摂氏で
表される。”アミノ保護基”なる用語は、本明細書にお
いて有機化学において通常用いられるように使用され、
従って、ある分子の他の官能基での反応においてアミノ
基が共に反応していまうことを防止することができる
が、反応を起こしたい場合にはアミンから除去し得る基
を意味する。このような基については、グリーン(Ｔ.
Ｗ.Ｇreene)著“有機合成における保護基"(Ｐrotective
Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)[Ｊohn Ｗileyand
Ｓons,Ｎew Ｙork,(１９８１年)]第７章およびバートン
(Ｊ.Ｗ.Ｂarton)著“有機化学における保護基"(Ｐrotec
tive Ｇroups Ｉn Ｏrganic Ｃhemistry)[Ｊ.Ｆ.Ｗ.Ｍc
Ｏmie,ed.,Ｐlenum Ｐress,Ｎew Ｙork,(１９７３年)]
第２章に記述されており、これら全ては本明細書の一部
を構成するものとする。このような基の例は式−ＣＯＯ
Ｒで示される基を含み、ここでＲはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、２,２,２−トリクロロエチル、
１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、t−ブ
チル、t−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、o−ニトロベンジル、および
２,４−ジクロロベンジル；ベンジルおよび３,４−ジメ
トキシベンジル、o−ニトロベンジル、トリフェニルメ
チルなどの置換されたベンジル；アシルおよびホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェノキシ
アセチル、ベンゾイルおよびp−メトキシベンゾイルな
どの置換されたアシル；およびメタンスルホニル、p−
トルエンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、p
−トルエンスルホニルアミノカルボニルなどの他の基を
含む。
表される。”アミノ保護基”なる用語は、本明細書にお
いて有機化学において通常用いられるように使用され、
従って、ある分子の他の官能基での反応においてアミノ
基が共に反応していまうことを防止することができる
が、反応を起こしたい場合にはアミンから除去し得る基
を意味する。このような基については、グリーン(Ｔ.
Ｗ.Ｇreene)著“有機合成における保護基"(Ｐrotective
Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)[Ｊohn Ｗileyand
Ｓons,Ｎew Ｙork,(１９８１年)]第７章およびバートン
(Ｊ.Ｗ.Ｂarton)著“有機化学における保護基"(Ｐrotec
tive Ｇroups Ｉn Ｏrganic Ｃhemistry)[Ｊ.Ｆ.Ｗ.Ｍc
Ｏmie,ed.,Ｐlenum Ｐress,Ｎew Ｙork,(１９７３年)]
第２章に記述されており、これら全ては本明細書の一部
を構成するものとする。このような基の例は式−ＣＯＯ
Ｒで示される基を含み、ここでＲはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、２,２,２−トリクロロエチル、
１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、t−ブ
チル、t−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、o−ニトロベンジル、および
２,４−ジクロロベンジル；ベンジルおよび３,４−ジメ
トキシベンジル、o−ニトロベンジル、トリフェニルメ
チルなどの置換されたベンジル；アシルおよびホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェノキシ
アセチル、ベンゾイルおよびp−メトキシベンゾイルな
どの置換されたアシル；およびメタンスルホニル、p−
トルエンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、p
−トルエンスルホニルアミノカルボニルなどの他の基を
含む。
【００１０】”Ｃ1−Ｃ4アルキル”なる用語はメチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec
−ブチルおよびt−ブチルを含む。
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec
−ブチルおよびt−ブチルを含む。
【００１１】以下に示す化合物は、読者の理解を確実な
ものにするために本発明の化合物の例として示すもので
ある： １−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール １−アセチル−４−メチルアミノ−６−ヨード−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール １−トリクロロアセチル−４−(ジ−n−プロピル)アミ
ノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドール １−(t−ブトキシカルボニル)−４−トリフルオロアセ
チルアミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドール １−フェノキシアセチル−４−(t−ブチル)アミノ−６
−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール １−アリルオキシカルボニル−４−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドール １−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−
ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール １−(２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニル−４−
ジエチル−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−
ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール １−(p−トルエンスルホニル)−４−イソプロピルアミ
ノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドール １−ベンゾイル−４−(n−プロピル)アミノ−６−ヨー
ド−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イン
ドール １−(２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニル−４−
(２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニルアミノ−６
−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール １−ベンゾイル−４−トリフルオロアセチルプロピルア
ミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドール
ものにするために本発明の化合物の例として示すもので
ある： １−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール １−アセチル−４−メチルアミノ−６−ヨード−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール １−トリクロロアセチル−４−(ジ−n−プロピル)アミ
ノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドール １−(t−ブトキシカルボニル)−４−トリフルオロアセ
チルアミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドール １−フェノキシアセチル−４−(t−ブチル)アミノ−６
−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール １−アリルオキシカルボニル−４−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドール １−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−
ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール １−(２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニル−４−
ジエチル−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−
ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール １−(p−トルエンスルホニル)−４−イソプロピルアミ
ノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドール １−ベンゾイル−４−(n−プロピル)アミノ−６−ヨー
ド−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イン
ドール １−(２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニル−４−
(２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニルアミノ−６
−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール １−ベンゾイル−４−トリフルオロアセチルプロピルア
ミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドール
【００１２】式Iの化合物の好ましい態様は、Ｒ1がアミ
ノ保護基、Ｒ2が水素、n−プロピルまたはアミノ保護基
そしてＲ3が水素またはn−プロピルである式Iの化合物
である。Ｒ1およびＲ2の両方がアミノ保護基である場合
には、これらの一方を脱離させ、もう一方をその部位に
残すことができるように、アミノ基を脱離させる通常の
方法に対する両者の反応性が異なることが望ましいこと
が多い。Ｒ1についての好ましいアミノ保護基はアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、p−
トルエンスルホニル、そして特にベンゾイルである。Ｒ
2がアミノ保護基である場合には、トリフルオロアセチ
ルであることが好ましい。
ノ保護基、Ｒ2が水素、n−プロピルまたはアミノ保護基
そしてＲ3が水素またはn−プロピルである式Iの化合物
である。Ｒ1およびＲ2の両方がアミノ保護基である場合
には、これらの一方を脱離させ、もう一方をその部位に
残すことができるように、アミノ基を脱離させる通常の
方法に対する両者の反応性が異なることが望ましいこと
が多い。Ｒ1についての好ましいアミノ保護基はアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、p−
トルエンスルホニル、そして特にベンゾイルである。Ｒ
2がアミノ保護基である場合には、トリフルオロアセチ
ルであることが好ましい。
【００１３】本発明の化合物が少なくとも２つの不斉中
心を有し、１つは２a位に、もう１つは４位に存在する
ことは当業者には認められるであろう。従って、各々の
式Iの化合物には少なくとも４つの独立した立体異性体
が存在し、置換基に不斉中心が存在する場合にはそれ以
上の立体異性体が存在する。本発明は、混合物もしくは
実質的に純粋な形の様々な立体異性体の全てを包含する
が、実質的に純粋なエナンチオマーである化合物が好ま
しい。
心を有し、１つは２a位に、もう１つは４位に存在する
ことは当業者には認められるであろう。従って、各々の
式Iの化合物には少なくとも４つの独立した立体異性体
が存在し、置換基に不斉中心が存在する場合にはそれ以
上の立体異性体が存在する。本発明は、混合物もしくは
実質的に純粋な形の様々な立体異性体の全てを包含する
が、実質的に純粋なエナンチオマーである化合物が好ま
しい。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物の製造に
好ましい出発物質は以下の式IIで示される化合物であ
る：
好ましい出発物質は以下の式IIで示される化合物であ
る：
【化６】 これはバッハおよびコーンフェルド(Bach and Kornfel
d,米国特許第４,１１０,３３９号)の方法により製造す
ることができる。好ましい出発物質は、以下の方法によ
り製造することができる式IIの化合物の実質的に純粋な
エナンチオマーである。
d,米国特許第４,１１０,３３９号)の方法により製造す
ることができる。好ましい出発物質は、以下の方法によ
り製造することができる式IIの化合物の実質的に純粋な
エナンチオマーである。
【００１５】１−ベンゾイル−４,５−エポキシ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の以下に示す２対のエナンチオマーのうちどちらか一方
を、レアンナら[Ｌeanna,et al.,Ｔet.Ｌett.,30,no.3
0,pp.3935-3938(1989)]の方法により選択的に製造する
ことができる。
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の以下に示す２対のエナンチオマーのうちどちらか一方
を、レアンナら[Ｌeanna,et al.,Ｔet.Ｌett.,30,no.3
0,pp.3935-3938(1989)]の方法により選択的に製造する
ことができる。
【化７】 対となっているエナンチオマーIIIa-bもしくはIIIc-dか
らの適切な選択は、製造しようとする所望の式Iの化合
物の立体化学に依存する。議論を単純なものにするため
に、α−エナンチオマーから得られる立体化学を以下に
示す。β−エナンチオマーを選択した場合、それは、そ
れから導かれる中間体および生成物の立体化学配置に影
響するであろうことは当業者には理解されるであろう。
らの適切な選択は、製造しようとする所望の式Iの化合
物の立体化学に依存する。議論を単純なものにするため
に、α−エナンチオマーから得られる立体化学を以下に
示す。β−エナンチオマーを選択した場合、それは、そ
れから導かれる中間体および生成物の立体化学配置に影
響するであろうことは当業者には理解されるであろう。
【００１６】IIIaおよびIIIbのラセミ混合物とＳ−１−
フェニルエチルアミンとの反応により、以下の式で示さ
れる１対のジアステレオマーが製造される：
フェニルエチルアミンとの反応により、以下の式で示さ
れる１対のジアステレオマーが製造される：
【化８】 ジアステレオマーは、クロマトグラフィーおよび選択的
結晶化などの当分野でよく用いられているいくつかの方
法により分離することができる。
結晶化などの当分野でよく用いられているいくつかの方
法により分離することができる。
【００１７】式IVaの実質的に純粋なジアステレオマー
を１工程で製造する特に有利な方法は以下の通りであ
る。n−ブタノール中、溶媒９mlに対してα−エナンチ
オマー約１gの濃度で約１６時間約９０℃で反応を行
う。およそ室温まで冷却した時点で、式IVbのジアステ
レオマーは溶液中に残存し、式IVaのジアステレオマー
は結晶化し、濾過により回収することができる。
を１工程で製造する特に有利な方法は以下の通りであ
る。n−ブタノール中、溶媒９mlに対してα−エナンチ
オマー約１gの濃度で約１６時間約９０℃で反応を行
う。およそ室温まで冷却した時点で、式IVbのジアステ
レオマーは溶液中に残存し、式IVaのジアステレオマー
は結晶化し、濾過により回収することができる。
【００１８】議論を単純にするために、それ以降の中間
体および生成物は、式IVaの化合物から得たものを以下
に示す。勿論、Ｒ−１−フェニルエチルアミンをＳ−１
−フェニルエチルアミンの代わりに使用すると、式IVa
の鏡像体を選択的に結晶化することになり、これを本合
成法において使用した場合、それに続く中間体および生
成物は以下に示す化合物のエナンチオマーとなる。
体および生成物は、式IVaの化合物から得たものを以下
に示す。勿論、Ｒ−１−フェニルエチルアミンをＳ−１
−フェニルエチルアミンの代わりに使用すると、式IVa
の鏡像体を選択的に結晶化することになり、これを本合
成法において使用した場合、それに続く中間体および生
成物は以下に示す化合物のエナンチオマーとなる。
【００１９】本発明の化合物に対する好ましい出発物質
の製造における次の工程は、式Ｖのアジリジンを生成す
ることである。βアミノアルコールからアジリジンを生
成するいくつかの方法は当分野で知られている。好まし
い方法は、ジクロロメタン中、式IVaの化合物をトリエ
チルアミンおよび塩化メタンスルホニルと反応させる方
法である。以下の式Ｖで示されるアジリジン化合物はそ
の反応溶液から単離することができる：
の製造における次の工程は、式Ｖのアジリジンを生成す
ることである。βアミノアルコールからアジリジンを生
成するいくつかの方法は当分野で知られている。好まし
い方法は、ジクロロメタン中、式IVaの化合物をトリエ
チルアミンおよび塩化メタンスルホニルと反応させる方
法である。以下の式Ｖで示されるアジリジン化合物はそ
の反応溶液から単離することができる：
【化９】 勿論、式IVの他のエナンチオマーまたはその混合物の使
用により、式Ｖの異なったエナンチオマーまたはその混
合物が製造される。
用により、式Ｖの異なったエナンチオマーまたはその混
合物が製造される。
【００２０】式Ｖで示されるアジリジンはパラジウムな
どの貴金属触媒上で水素化を行う。好ましい溶媒は酢酸
およびメタノールの混合液であり、この反応は好ましく
は約１気圧の水素ガスの下で行なう。この反応混合物を
約−５℃でアジリジンがなくなるまで撹拌する。アジリ
ジンの消失は、薄層クロマトグラフィーまたは液体クロ
マトグラフィーにより測定する。この水素化による生成
物は第二アミン、１−ベンゾイル−４−(Ｓ−１−フェ
ニルエチル)アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールであり、これは単離する必要が
ない。この水素化は約５５℃で約１気圧の水素ガスの下
に第二アミンが消費されるまで行い、この消費は薄層ク
ロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより
測定する。単離、例えば結晶化による単離によって、実
質的に純粋な以下に示す式IIのエナンチオマーが得られ
る：
どの貴金属触媒上で水素化を行う。好ましい溶媒は酢酸
およびメタノールの混合液であり、この反応は好ましく
は約１気圧の水素ガスの下で行なう。この反応混合物を
約−５℃でアジリジンがなくなるまで撹拌する。アジリ
ジンの消失は、薄層クロマトグラフィーまたは液体クロ
マトグラフィーにより測定する。この水素化による生成
物は第二アミン、１−ベンゾイル−４−(Ｓ−１−フェ
ニルエチル)アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールであり、これは単離する必要が
ない。この水素化は約５５℃で約１気圧の水素ガスの下
に第二アミンが消費されるまで行い、この消費は薄層ク
ロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより
測定する。単離、例えば結晶化による単離によって、実
質的に純粋な以下に示す式IIのエナンチオマーが得られ
る：
【化１０】 勿論、式IIの化合物の他のエナンチオマーまたはそれら
の混合物は、式Ｖの化合物の対応するエナンチオマーか
ら製造する。
の混合物は、式Ｖの化合物の対応するエナンチオマーか
ら製造する。
【００２１】式Iの化合物は、立体異性体の混合物また
は実質的に純粋なエナンチオマーの形の式IIの化合物か
ら、通常の試薬および当分野で周知の方法を用いて製造
する。６位にヨード置換基を導入する好ましい方法は、
酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸または硫
酸などの酸の存在下に、ヨウ素およびオルト過ヨウ素酸
と共に反応させる方法である。ヨード化のもう１つの好
ましい方法は、トリフルオロ酢酸の存在下にＮ−ヨード
スクシンイミドを使用することである。もし所望なら
ば、グリーン(Ｇreene,supra)およびバートン(Ｂarton,
supra)により開示された方法と同様の方法により、アミ
ノ保護基を４−アミノ置換基に加えることができる。も
し所望なら、モリソンおよびボイド[Ｍorrison and Ｂo
yd,Ｃhapter 22,Ｏrganic Ｃhemistry,Third Edition,A
llyn and Bacon,Boston,(1973)]により論じられている
適当なハロゲン化物のアンモノリシスと同様の常法を用
いて４−アミノ置換基にアルキル基を加えることができ
る。所望ならば、既知の方法を用いて、ベンゾイル基を
１位から脱離させ、所望なら他のアミノ保護基と置換す
ることができる。これらのアミノ保護基およびアルキル
基を、所望によりヨード化の前もしくは後に加えること
ができる。
は実質的に純粋なエナンチオマーの形の式IIの化合物か
ら、通常の試薬および当分野で周知の方法を用いて製造
する。６位にヨード置換基を導入する好ましい方法は、
酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸または硫
酸などの酸の存在下に、ヨウ素およびオルト過ヨウ素酸
と共に反応させる方法である。ヨード化のもう１つの好
ましい方法は、トリフルオロ酢酸の存在下にＮ−ヨード
スクシンイミドを使用することである。もし所望なら
ば、グリーン(Ｇreene,supra)およびバートン(Ｂarton,
supra)により開示された方法と同様の方法により、アミ
ノ保護基を４−アミノ置換基に加えることができる。も
し所望なら、モリソンおよびボイド[Ｍorrison and Ｂo
yd,Ｃhapter 22,Ｏrganic Ｃhemistry,Third Edition,A
llyn and Bacon,Boston,(1973)]により論じられている
適当なハロゲン化物のアンモノリシスと同様の常法を用
いて４−アミノ置換基にアルキル基を加えることができ
る。所望ならば、既知の方法を用いて、ベンゾイル基を
１位から脱離させ、所望なら他のアミノ保護基と置換す
ることができる。これらのアミノ保護基およびアルキル
基を、所望によりヨード化の前もしくは後に加えること
ができる。
【００２２】式Iの好ましい化合物、(２aＲ,４Ｓ)−１
−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨ
ード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドールを酢酸水溶液などの溶媒中で硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸などの存在下、ヨウ素およびオルト過ヨウ素
酸によりヨード化し、続いてアセトニトリルなどの溶媒
中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でヨウ化n−プロ
ピルを用いてアルキル化することができる。別法では、
アルキル化をヨード化より先に行うことができる。
−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨ
ード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドールを酢酸水溶液などの溶媒中で硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸などの存在下、ヨウ素およびオルト過ヨウ素
酸によりヨード化し、続いてアセトニトリルなどの溶媒
中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でヨウ化n−プロ
ピルを用いてアルキル化することができる。別法では、
アルキル化をヨード化より先に行うことができる。
【００２３】式Iの化合物は、フラウ(Ｆlaugh)[米国特
許第４,５７６,９５９号]の化合物(６位の置換基がアミ
ノカルボニル)、または誘導体(６位の置換基がアルキル
もしくはアリール置換アミドまたはアルキルカルボン酸
エステルもしくはアリールカルボン酸エステルである)
の有用な中間体である。ヘック反応(Ｈeck reaction)に
おいて通常用いられるパラジウム触媒の存在下で、式I
の化合物をアンモニアおよび一酸化炭素と反応させるこ
とにより、アミノカルボニル基を導入することができ
る。この反応において、アンモニアの代わりにアミンを
用いることにより、置換アミドを導入することができ
る。アンモニアの代わりにアルコールを用いることによ
りカルボン酸エステルを製造することができる。この好
ましいパラジウム触媒は塩化ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウムおよび臭化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウムである。アセトニトリルまたはトルエン
などの非反応性溶媒が適している。アンモニアを用いた
場合には、およそ等モルの一酸化炭素およびアンモニア
の混合物を約１から約２０気圧の下で反応に供する。ア
ンモニアの代わりにアミンまたはアルコールなどの反応
物を用いた場合には、所望の一酸化炭素の圧力を与え
る。次いで反応器を密封し、反応混合物を約２５℃から
約１５０℃の間の温度で、反応物が実質的に消費される
まで撹拌する。この消費は、例えば、薄層クロマトグラ
フィーまたは液体クロマトグラフィーで測定する。この
ヘック反応の次にアミノ保護基を脱離し、所望なら、ア
ルキルまたはアリル置換基をアミノ基の４位に加え、２
位と２a位の間の結合を酸化して二重結合にする反応を
行うことができる。勿論、この合成経路に修飾を加えた
方法が好ましいこともあるかもしれないが、最終化学工
程に酸化を行うことは有利であることが多い。
許第４,５７６,９５９号]の化合物(６位の置換基がアミ
ノカルボニル)、または誘導体(６位の置換基がアルキル
もしくはアリール置換アミドまたはアルキルカルボン酸
エステルもしくはアリールカルボン酸エステルである)
の有用な中間体である。ヘック反応(Ｈeck reaction)に
おいて通常用いられるパラジウム触媒の存在下で、式I
の化合物をアンモニアおよび一酸化炭素と反応させるこ
とにより、アミノカルボニル基を導入することができ
る。この反応において、アンモニアの代わりにアミンを
用いることにより、置換アミドを導入することができ
る。アンモニアの代わりにアルコールを用いることによ
りカルボン酸エステルを製造することができる。この好
ましいパラジウム触媒は塩化ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウムおよび臭化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウムである。アセトニトリルまたはトルエン
などの非反応性溶媒が適している。アンモニアを用いた
場合には、およそ等モルの一酸化炭素およびアンモニア
の混合物を約１から約２０気圧の下で反応に供する。ア
ンモニアの代わりにアミンまたはアルコールなどの反応
物を用いた場合には、所望の一酸化炭素の圧力を与え
る。次いで反応器を密封し、反応混合物を約２５℃から
約１５０℃の間の温度で、反応物が実質的に消費される
まで撹拌する。この消費は、例えば、薄層クロマトグラ
フィーまたは液体クロマトグラフィーで測定する。この
ヘック反応の次にアミノ保護基を脱離し、所望なら、ア
ルキルまたはアリル置換基をアミノ基の４位に加え、２
位と２a位の間の結合を酸化して二重結合にする反応を
行うことができる。勿論、この合成経路に修飾を加えた
方法が好ましいこともあるかもしれないが、最終化学工
程に酸化を行うことは有利であることが多い。
【００２４】フラウの好ましい化合物４−(ジ−n−プロ
ピル)アミノ−６−アミノカルボニル−１,３,４,５−テ
トラヒドロベンズ[cd]インドールを、１−ベンゾイル−
４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールから一
酸化炭素およびアンモニアを用いて製造する方法につい
ては後述する。
ピル)アミノ−６−アミノカルボニル−１,３,４,５−テ
トラヒドロベンズ[cd]インドールを、１−ベンゾイル−
４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールから一
酸化炭素およびアンモニアを用いて製造する方法につい
ては後述する。
【００２５】本発明の式Iの化合物は５−ヒドロキシト
リプトアミン(５−ＨＴ)受容体、特に５−ＨＴ3受容体
に結合することが見い出された。これらの化合物は、５
−ＨＴ3受容体機能を変化させることが必要な疾病状態
の治療に有用である。この変化には、該受容体の機能に
対する作動物質もしくは拮抗物質としての作用が含まれ
る。これらの疾病状態には不安、抑鬱、悪心などが含ま
れる。本明細書の一部を構成する米国特許第４,５７６,
９５９号に開示されている様に、式Iの化合物の薬学的
に有効な量を、１もしくはそれ以上の医薬賦形剤と共に
好ましくは経口で用いることができる。
リプトアミン(５−ＨＴ)受容体、特に５−ＨＴ3受容体
に結合することが見い出された。これらの化合物は、５
−ＨＴ3受容体機能を変化させることが必要な疾病状態
の治療に有用である。この変化には、該受容体の機能に
対する作動物質もしくは拮抗物質としての作用が含まれ
る。これらの疾病状態には不安、抑鬱、悪心などが含ま
れる。本明細書の一部を構成する米国特許第４,５７６,
９５９号に開示されている様に、式Iの化合物の薬学的
に有効な量を、１もしくはそれ以上の医薬賦形剤と共に
好ましくは経口で用いることができる。
【００２６】以下に挙げる実施例は説明のためのもので
あって本発明の範囲を限定するものではない。
あって本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】実施例１ (２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−ア
ミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドールの製造 実施例１Ａ：(２a−Ｒ,４−Ｒ,５−Ｒ)−１−ベンゾイ
ル−４−(Ｓ−１−フェニルエチル)アミノ−５−ヒドロ
キシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドールの製造 (２a−ＲＳ,２a−α,４−α,５−α)−１−ベンゾイル
−４,５−エポキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(４８２.５g、１.７４モル)をn
−ブタノール(４４００ml)に溶解し、５０００mlの３口
フラスコ２つに分けて入れ、各々に撹拌装置、熱電対お
よび窒素の挿入口を先端に付けたコンデンサーを取り付
けた。(Ｓ)−１−フェニルエチルアミン(全量９００m
l、各フラスコ中４５０ml、６.９８モル)を加え、溶液
を９０℃で一夜撹拌した。これより少量を取り、n−ブ
タノールを真空下で除去して薄層クロマトグラフィー
[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸エチル(１：
１)]を行ったところ、２４時間後には出発物質は検出さ
れなかった。反応混合物を室温まで冷却した時点で、所
望のアミノアルコールが反応混合物から直接結晶化し
た。この結晶物質を濾過し、ジエチルエーテル(各２０
００ml)で洗浄し、乾燥した。両反応物を合わせた最初
の収量は、所望の生成物１６８.２６gであり、これを直
接次の反応に用いた。２回目の反応生成物は、上記の濾
液を蒸発により乾燥させてトルエン(２００ml)に溶解
し、さらにヘキサン(１００ml)およびジエチルエーテル
(１００ml)を加えることにより得た。得られた溶液を冷
蔵庫に一夜静置し、濾過の後、所望の生成物(３９.２g)
がさらに得られた。回収した生成物を赤外スペクトル
(ＩＲ)および核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)、マススペ
クトル(ＭＳ)、紫外スペクトル(ＵＶ)、薄層クロマトグ
ラフィー(ＴＬＣ)により分析した。元素分析も行った。
次に示す結果は、生成物(２a−Ｒ,４−Ｒ,５−Ｒ)−１
−ベンゾイル−４−(Ｓ−１−フェニルエチル)アミノ−
５−ヒドロキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドールを確認して得られたものである。 物理データ： 融点： １５８−１６０℃ ＩＲ： ３４８０(br)、１６３８(s)、１６１０(w)、１
４７０(s)、１４５７(s)、１３９４(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.０２−７.５６(m,１
３Ｈ)、４.２１(q,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)、４.２５(br s,
１Ｈ)、３.６３(m,２Ｈ)、３.４２(m,２Ｈ)、２.７２(b
r s,１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換)、１.９９(m,1Ｈ)、１.８０(m,
1Ｈ)、１.４７(d,３Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝３９８、３５５、２４９、１４５、１０
５。 Ｕ.Ｖ.：λmax＝２９２(ε＝８９３０)、２６５(ε＝１
１４００)[エタノール中]。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.６８[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、酢酸エ
チル：ヘキサン：トリエチルアミン(４２：４２：１
６)]＝所望のジアステレオマーＲf＝０.６２[二酸化ケ
イ素(ＳiＯ2)、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミ
ン(４２：４２：１６)]＝所望でないジアステレオマー Ｒf＝０.３６[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝アミノアルコール(混合物)。
ミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドールの製造 実施例１Ａ：(２a−Ｒ,４−Ｒ,５−Ｒ)−１−ベンゾイ
ル−４−(Ｓ−１−フェニルエチル)アミノ−５−ヒドロ
キシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドールの製造 (２a−ＲＳ,２a−α,４−α,５−α)−１−ベンゾイル
−４,５−エポキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(４８２.５g、１.７４モル)をn
−ブタノール(４４００ml)に溶解し、５０００mlの３口
フラスコ２つに分けて入れ、各々に撹拌装置、熱電対お
よび窒素の挿入口を先端に付けたコンデンサーを取り付
けた。(Ｓ)−１−フェニルエチルアミン(全量９００m
l、各フラスコ中４５０ml、６.９８モル)を加え、溶液
を９０℃で一夜撹拌した。これより少量を取り、n−ブ
タノールを真空下で除去して薄層クロマトグラフィー
[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸エチル(１：
１)]を行ったところ、２４時間後には出発物質は検出さ
れなかった。反応混合物を室温まで冷却した時点で、所
望のアミノアルコールが反応混合物から直接結晶化し
た。この結晶物質を濾過し、ジエチルエーテル(各２０
００ml)で洗浄し、乾燥した。両反応物を合わせた最初
の収量は、所望の生成物１６８.２６gであり、これを直
接次の反応に用いた。２回目の反応生成物は、上記の濾
液を蒸発により乾燥させてトルエン(２００ml)に溶解
し、さらにヘキサン(１００ml)およびジエチルエーテル
(１００ml)を加えることにより得た。得られた溶液を冷
蔵庫に一夜静置し、濾過の後、所望の生成物(３９.２g)
がさらに得られた。回収した生成物を赤外スペクトル
(ＩＲ)および核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)、マススペ
クトル(ＭＳ)、紫外スペクトル(ＵＶ)、薄層クロマトグ
ラフィー(ＴＬＣ)により分析した。元素分析も行った。
次に示す結果は、生成物(２a−Ｒ,４−Ｒ,５−Ｒ)−１
−ベンゾイル−４−(Ｓ−１−フェニルエチル)アミノ−
５−ヒドロキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドールを確認して得られたものである。 物理データ： 融点： １５８−１６０℃ ＩＲ： ３４８０(br)、１６３８(s)、１６１０(w)、１
４７０(s)、１４５７(s)、１３９４(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.０２−７.５６(m,１
３Ｈ)、４.２１(q,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)、４.２５(br s,
１Ｈ)、３.６３(m,２Ｈ)、３.４２(m,２Ｈ)、２.７２(b
r s,１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換)、１.９９(m,1Ｈ)、１.８０(m,
1Ｈ)、１.４７(d,３Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝３９８、３５５、２４９、１４５、１０
５。 Ｕ.Ｖ.：λmax＝２９２(ε＝８９３０)、２６５(ε＝１
１４００)[エタノール中]。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.６８[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、酢酸エ
チル：ヘキサン：トリエチルアミン(４２：４２：１
６)]＝所望のジアステレオマーＲf＝０.６２[二酸化ケ
イ素(ＳiＯ2)、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミ
ン(４２：４２：１６)]＝所望でないジアステレオマー Ｒf＝０.３６[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝アミノアルコール(混合物)。
【００２８】 実施例１Ｂ：(２a−Ｒ,４−Ｓ,５−Ｒ)−１−ベンゾイ
ル−４,５−(Ｓ−１−フェニルエチル)アジリノ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 実施例１Ａの方法により製造した化合物(７４９.５g)の
塩化メチレン(６０００ml)溶液を窒素雰囲気下で−１０
℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン(５９０g、
３.１当量)をこの混合物に加え、続いて塩化メタンスル
ホニル(３３０g、１.５当量)を０℃以下に温度を保ちな
がら、一定の速度で滴下した。塩化メタンスルホニルの
添加が終了した後に、反応混合物を０℃でさらに０.５
時間撹拌し、次に室温まで暖めた。次いで反応混合物を
水(６０００ml)、５％重炭酸ナトリウム水溶液(６００
０ml)、および食塩水(６０００ml)で順次洗浄した。次
いで有機層を硫酸ナトリウム(２５０g)で乾燥し、濾過
した。アセトニトリル(３０００ml)を濾液に加えた。真
空下での蒸発により約３０００mlまで容量を減少させた
ところ、沈殿が生じた。さらにアセトニトリル(３００
０ml)を加え、真空下での蒸発により容量を２０００ml
まで減少させた。得られた懸濁液を氷浴で冷却して１.
５時間撹拌した。沈殿を濾過し、冷却したアセトニトリ
ルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、(２a−Ｒ,４
−Ｓ,５−Ｒ)−１−ベンゾイル−４,５−(Ｓ−１−フェ
ニルエチル)アジリノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドールに対応する以下の分析値を有
する生成物(６０７.５g)を得た。物理データ： 融点： １７２−１７６℃ ＮＭＲ：構造が確認された。 (13Ｃ,ppm,ＣＤＣl3)：１６８.６、１４４.４、１４１.
６、１３６.５、１３２.８、１３０.５、１２８.６、１
２８.３、１２７.３、１２７.０、１２６.７、１２４.
１、６９.９、５９.０、３８.６、３７.７、３４.５、
３１.６、２３.６。Ｍ.Ｓ.：m／e＝３８０、２７５、２
６１、１０５、７７。Ｕ.Ｖ.：λmax＝３０２(ε＝８７
３０)、２７２(ε＝１４０００)[エタノール中]。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.７２[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサ
ン：酢酸エチル(１：１)]＝所望のジアステレオマー Ｒf＝０.６０[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝所望でないジアステレオマー Ｒf＝０.２８[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝アミノアルコール Ｒf＝０.１６[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝酸化トリフェニルホスフィン Ｒf＝０.４７[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝還元されたＤＥＡＥ ＵＶおよびヨウ素染色により視覚化を行った。
ル−４,５−(Ｓ−１−フェニルエチル)アジリノ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 実施例１Ａの方法により製造した化合物(７４９.５g)の
塩化メチレン(６０００ml)溶液を窒素雰囲気下で−１０
℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン(５９０g、
３.１当量)をこの混合物に加え、続いて塩化メタンスル
ホニル(３３０g、１.５当量)を０℃以下に温度を保ちな
がら、一定の速度で滴下した。塩化メタンスルホニルの
添加が終了した後に、反応混合物を０℃でさらに０.５
時間撹拌し、次に室温まで暖めた。次いで反応混合物を
水(６０００ml)、５％重炭酸ナトリウム水溶液(６００
０ml)、および食塩水(６０００ml)で順次洗浄した。次
いで有機層を硫酸ナトリウム(２５０g)で乾燥し、濾過
した。アセトニトリル(３０００ml)を濾液に加えた。真
空下での蒸発により約３０００mlまで容量を減少させた
ところ、沈殿が生じた。さらにアセトニトリル(３００
０ml)を加え、真空下での蒸発により容量を２０００ml
まで減少させた。得られた懸濁液を氷浴で冷却して１.
５時間撹拌した。沈殿を濾過し、冷却したアセトニトリ
ルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、(２a−Ｒ,４
−Ｓ,５−Ｒ)−１−ベンゾイル−４,５−(Ｓ−１−フェ
ニルエチル)アジリノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドールに対応する以下の分析値を有
する生成物(６０７.５g)を得た。物理データ： 融点： １７２−１７６℃ ＮＭＲ：構造が確認された。 (13Ｃ,ppm,ＣＤＣl3)：１６８.６、１４４.４、１４１.
６、１３６.５、１３２.８、１３０.５、１２８.６、１
２８.３、１２７.３、１２７.０、１２６.７、１２４.
１、６９.９、５９.０、３８.６、３７.７、３４.５、
３１.６、２３.６。Ｍ.Ｓ.：m／e＝３８０、２７５、２
６１、１０５、７７。Ｕ.Ｖ.：λmax＝３０２(ε＝８７
３０)、２７２(ε＝１４０００)[エタノール中]。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.７２[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサ
ン：酢酸エチル(１：１)]＝所望のジアステレオマー Ｒf＝０.６０[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝所望でないジアステレオマー Ｒf＝０.２８[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝アミノアルコール Ｒf＝０.１６[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝酸化トリフェニルホスフィン Ｒf＝０.４７[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)]＝還元されたＤＥＡＥ ＵＶおよびヨウ素染色により視覚化を行った。
【００２９】 実施例１Ｃ：(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−
アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドールの製造 撹拌装置、熱電対および３方向のガス／真空アダプター
を先端に付けたコンデンサーを取り付けた５００mlの３
口丸底フラスコに、実施例１Ｂの方法により製造した化
合物(１９.０g、０.０５０モル)を入れ、次に予め−５
℃に冷却した氷酢酸：エタノール(１７０ml：７０ml)溶
液を加えた。得られた溶液を−５℃で撹拌し、空気を窒
素で置き換えた。氷酢酸(４０ml)中の１０％Ｐd／Ｃ
(８.５０g)懸濁液を加え、およそ大気圧の下に空気を水
素で置き換え、反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。
次いで反応混合物を５５℃でさらに６時間撹拌して、第
二の還元すなわちキラルなフェニルエチル補助物の分裂
を完全にした。反応混合物を室温まで冷却し、濾過助剤
を通して濾過し、酢酸(５×５０ml)で洗浄して濾液を真
空下３０℃で濃縮した。この粘着性の残留物に塩化メチ
レン(２００ml)および１Ｎ塩酸(２００ml)を加えた。層
を分離し、有機層をさらに１Ｎ塩酸(２×１００ml)で抽
出した。合わせた水層を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
にして、塩化メチレン(２００ml＋２×１００ml)で完全
に抽出した。合わせた有機層を食塩水次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去して、(２a−Ｒ,
４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−アミノ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１２.４６
g)を得た。これは静置により結晶化した。イソプロパノ
ールまたは５０％エタノール水溶液からの再結晶により
短い針状結晶が得られ、これは以下の分析値を有してい
た。 物理データ： 融点： １４７−１５０℃ ＩＲ： １２２５(w)、１３９６(s)、１４５７(s)、１
４８８(m)、１５９７(m)、１６１２(s)、１６３７(s)、
３００９(m)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３８−７.５７(m,５
Ｈ)、６.９９(m,１Ｈ)、６.７８(m,２Ｈ)、４.２５(br
m,１Ｈ)、３.６２(t,１Ｈ,Ｊ＝１１.５Ｈz)、３.２９
(m,２Ｈ)、３.１２(dd,１Ｈ,Ｊ＝６.１,１６.７Ｈz)、
２.３９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１０.３,１６.７Ｈz)、２.１７
(m,１Ｈ)、１.４９(br s,２Ｈ)、１.３１(q,１Ｈ,Ｊ＝
１１.５ＨZ)。 (13Ｃ,ppm,ＣＤＣl3)：１６８.５、１４１.４、１３６.
６、１３３.３、１３２.６、１３０.７、１３０.１、１
２８.８、１２８.１、１２７.７、１２７.６、１２７.
１、１２３.１、１２２.６、５８.２、４８.６、３７.
３、３７.２、３６.９。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝２７８、２６１、２３５、１３０、１０
５、７７。 Ｕ.Ｖ.：λmax＝２９１(ε＝８１５０)、２６６(ε＝１
０６００)[エタノール中]。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.１９[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ＣＨ2Ｃ
l2：メタノール(４：１)]＝所望の生成物 Ｒf＝０.４１[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、酢酸エチル：ヘ
キサン(１：１)]＝アジリジン Ｒf＝０.８６[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ＣＨ2Ｃl2：メタ
ノール(４：１)]＝第二アミン Ｒf＝０.１３[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、酢酸エチル：ヘ
キサン(１：１)]＝第二アミン ＵＶおよびヨウ素染色による視覚化を行った。
アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドールの製造 撹拌装置、熱電対および３方向のガス／真空アダプター
を先端に付けたコンデンサーを取り付けた５００mlの３
口丸底フラスコに、実施例１Ｂの方法により製造した化
合物(１９.０g、０.０５０モル)を入れ、次に予め−５
℃に冷却した氷酢酸：エタノール(１７０ml：７０ml)溶
液を加えた。得られた溶液を−５℃で撹拌し、空気を窒
素で置き換えた。氷酢酸(４０ml)中の１０％Ｐd／Ｃ
(８.５０g)懸濁液を加え、およそ大気圧の下に空気を水
素で置き換え、反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。
次いで反応混合物を５５℃でさらに６時間撹拌して、第
二の還元すなわちキラルなフェニルエチル補助物の分裂
を完全にした。反応混合物を室温まで冷却し、濾過助剤
を通して濾過し、酢酸(５×５０ml)で洗浄して濾液を真
空下３０℃で濃縮した。この粘着性の残留物に塩化メチ
レン(２００ml)および１Ｎ塩酸(２００ml)を加えた。層
を分離し、有機層をさらに１Ｎ塩酸(２×１００ml)で抽
出した。合わせた水層を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
にして、塩化メチレン(２００ml＋２×１００ml)で完全
に抽出した。合わせた有機層を食塩水次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去して、(２a−Ｒ,
４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−アミノ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１２.４６
g)を得た。これは静置により結晶化した。イソプロパノ
ールまたは５０％エタノール水溶液からの再結晶により
短い針状結晶が得られ、これは以下の分析値を有してい
た。 物理データ： 融点： １４７−１５０℃ ＩＲ： １２２５(w)、１３９６(s)、１４５７(s)、１
４８８(m)、１５９７(m)、１６１２(s)、１６３７(s)、
３００９(m)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３８−７.５７(m,５
Ｈ)、６.９９(m,１Ｈ)、６.７８(m,２Ｈ)、４.２５(br
m,１Ｈ)、３.６２(t,１Ｈ,Ｊ＝１１.５Ｈz)、３.２９
(m,２Ｈ)、３.１２(dd,１Ｈ,Ｊ＝６.１,１６.７Ｈz)、
２.３９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１０.３,１６.７Ｈz)、２.１７
(m,１Ｈ)、１.４９(br s,２Ｈ)、１.３１(q,１Ｈ,Ｊ＝
１１.５ＨZ)。 (13Ｃ,ppm,ＣＤＣl3)：１６８.５、１４１.４、１３６.
６、１３３.３、１３２.６、１３０.７、１３０.１、１
２８.８、１２８.１、１２７.７、１２７.６、１２７.
１、１２３.１、１２２.６、５８.２、４８.６、３７.
３、３７.２、３６.９。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝２７８、２６１、２３５、１３０、１０
５、７７。 Ｕ.Ｖ.：λmax＝２９１(ε＝８１５０)、２６６(ε＝１
０６００)[エタノール中]。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.１９[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ＣＨ2Ｃ
l2：メタノール(４：１)]＝所望の生成物 Ｒf＝０.４１[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、酢酸エチル：ヘ
キサン(１：１)]＝アジリジン Ｒf＝０.８６[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、ＣＨ2Ｃl2：メタ
ノール(４：１)]＝第二アミン Ｒf＝０.１３[二酸化ケイ素(ＳiＯ2)、酢酸エチル：ヘ
キサン(１：１)]＝第二アミン ＵＶおよびヨウ素染色による視覚化を行った。
【００３０】実施例２ (２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−ア
ミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドールの製造磁気の撹拌子を入れた５０
mlフラスコ中へ、酢酸(１０ml)、水(２ml)、実施例１の
方法により製造した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル
−４−アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドール(５００mg、１.８ミリモル)、トリフ
ルオロ酢酸(２７７μl、３.６ミリモル)、オルト過ヨウ
素酸(１０３mg、０.４５ミリモル)、およびヨウ素(２３
３mg、０.９ミリモル)を加え、これらの全てをおよそ室
温においてフラスコ中で合わせた。フラスコを継続的に
窒素で浄化しながら反応混合物を７０℃に熱した。温度
を７０℃に１時間４５分保ち、その後反応混合物を０℃
に冷却した。重量１０％硫酸ナトリウム水溶液(約５ml)
を加え、過剰なヨウ素またはオルト過ヨウ素酸を破壊し
た。塩化メチレン(１０ml)をフラスコに加えた。濃水酸
化アンモニウム水溶液(２０ml)を滴下し、この添加の後
に水層のpＨを約１０にした。反応混合物を分離用漏斗
に移した。反応用フラスコを塩化メチレン(１０mlずつ
２回)ですすぎ、これも分離用漏斗に加えた。層を分離
し、水層を塩化メチレン(２×２０ml)で抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ml)で抽出
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶
媒を蒸発させ、かすかな黄色の泡状の固体(６４０mg)を
得た。この固体は(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−
４−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドールに対応する以下の物理デー
タを示した。 ＩＲ：(ＫＢr)：３４５０(br)、２９１５(w)、２８７０
(w)、１６４１(s)、１６００(w)、１５７７(w)、１４６
５(w)、１４５１(s)、１３７９(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３−７.７(m,７Ｈ)、
４.２５(br m,１Ｈ)、３.６５(t,１Ｈ)、３.３０(m,２
Ｈ)、３.０５(dd,１Ｈ)、２.３−２.０５(m,２Ｈ)、１.
５０(br s,２Ｈ)、１.３０(q,１Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４０４。
ミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドールの製造磁気の撹拌子を入れた５０
mlフラスコ中へ、酢酸(１０ml)、水(２ml)、実施例１の
方法により製造した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル
−４−アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドール(５００mg、１.８ミリモル)、トリフ
ルオロ酢酸(２７７μl、３.６ミリモル)、オルト過ヨウ
素酸(１０３mg、０.４５ミリモル)、およびヨウ素(２３
３mg、０.９ミリモル)を加え、これらの全てをおよそ室
温においてフラスコ中で合わせた。フラスコを継続的に
窒素で浄化しながら反応混合物を７０℃に熱した。温度
を７０℃に１時間４５分保ち、その後反応混合物を０℃
に冷却した。重量１０％硫酸ナトリウム水溶液(約５ml)
を加え、過剰なヨウ素またはオルト過ヨウ素酸を破壊し
た。塩化メチレン(１０ml)をフラスコに加えた。濃水酸
化アンモニウム水溶液(２０ml)を滴下し、この添加の後
に水層のpＨを約１０にした。反応混合物を分離用漏斗
に移した。反応用フラスコを塩化メチレン(１０mlずつ
２回)ですすぎ、これも分離用漏斗に加えた。層を分離
し、水層を塩化メチレン(２×２０ml)で抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ml)で抽出
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶
媒を蒸発させ、かすかな黄色の泡状の固体(６４０mg)を
得た。この固体は(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−
４−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドールに対応する以下の物理デー
タを示した。 ＩＲ：(ＫＢr)：３４５０(br)、２９１５(w)、２８７０
(w)、１６４１(s)、１６００(w)、１５７７(w)、１４６
５(w)、１４５１(s)、１３７９(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３−７.７(m,７Ｈ)、
４.２５(br m,１Ｈ)、３.６５(t,１Ｈ)、３.３０(m,２
Ｈ)、３.０５(dd,１Ｈ)、２.３−２.０５(m,２Ｈ)、１.
５０(br s,２Ｈ)、１.３０(q,１Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４０４。
【００３１】実施例３ (２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−
(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 実施例３Ａ：磁気撹拌子を入れた１００mlフラスコ中
に、実施例２の方法により製造した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−
１−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(６３０m
g、１.５６ミリモル)およびアセトニトリル(２０mg)を
入れた。炭酸カリウム(１.０８g、７.８ミリモル)を、
熱をもった乳鉢および乳棒で粉にしてフラスコに加え
た。１−ヨードプロパン(７６９μl、７.８ミリモル)を
加えた。反応混合物を窒素で浄化しながら７０℃で２８
時間撹拌した。反応の副生成物である塩を反応混合物か
ら濾過し、アセトニトリル(２×２５ml)で洗浄し、濾液
に加えた。濾液から溶媒を真空下で除去した。残留した
オレンジ色のペーストを酢酸エチル(５０ml)および水
(２５ml)の混合液中に入れた。有機層を水層から分離
し、水(２×２５ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を真空下で除去して、かすかな茶色の固体
(６５０mg)を得た。固体の生成物は、実施例３Ｂから得
た生成物と同じＮＭＲスペクトルを有していた。
(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 実施例３Ａ：磁気撹拌子を入れた１００mlフラスコ中
に、実施例２の方法により製造した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−
１−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨード−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(６３０m
g、１.５６ミリモル)およびアセトニトリル(２０mg)を
入れた。炭酸カリウム(１.０８g、７.８ミリモル)を、
熱をもった乳鉢および乳棒で粉にしてフラスコに加え
た。１−ヨードプロパン(７６９μl、７.８ミリモル)を
加えた。反応混合物を窒素で浄化しながら７０℃で２８
時間撹拌した。反応の副生成物である塩を反応混合物か
ら濾過し、アセトニトリル(２×２５ml)で洗浄し、濾液
に加えた。濾液から溶媒を真空下で除去した。残留した
オレンジ色のペーストを酢酸エチル(５０ml)および水
(２５ml)の混合液中に入れた。有機層を水層から分離
し、水(２×２５ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を真空下で除去して、かすかな茶色の固体
(６５０mg)を得た。固体の生成物は、実施例３Ｂから得
た生成物と同じＮＭＲスペクトルを有していた。
【００３２】実施例３Ｂ：別法： アセトニトリル中の１−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロ
ピル)アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドール(約５００mg、約１.４ミリモル)を１
００mlフラスコ中に入れた。溶媒を真空下で除去し、粘
着性の油状物を得た。この油状物に酢酸、水および硫酸
の混合液(２５ml、容量比１００：２０：３)を加えた。
得られた溶液にオルト過ヨウ素酸(９６mg、０.４２ミリ
モル)およびヨウ素(２１８mg、０.８９ミリモル)を加え
た。反応混合物を７０℃に加熱して窒素雰囲気下で２５
分間その温度に保った。溶媒および過剰なヨウ素を真空
下で除去した。残留物を水(５０ml)中に取った。５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液(１５ml)をさらに加え、pＨを約
１２に上昇させると、固体の沈殿物が生じた。この混合
物を約０℃まで冷却した。この固体を濾過し、水(３×
３０ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、黄褐色の固体(６１
９mg)を得た。この物質は、(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベ
ンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨード
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インド
ールに対応する以下のデータを示した。 ＩＲ： (ＣＨＣl3)：３０１０(w)、２９６１(m)、２９
３４(m)、２８７０(w)、１６３８(s)、１４６７(s)、１
４５３(s)、１３８２(s)、１２２２(w)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３−７.７(m,７Ｈ)、
４.２５(br m,１Ｈ)、３.６５(t,１Ｈ)、３.３０(m,１
Ｈ)、３.２０(m,１Ｈ)、２.８０(dd,１Ｈ)、２.４５(m,
５Ｈ)、２.１５(m,１Ｈ)、１.２５−１.６０(m,５Ｈ)、
０.９０(t,６Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４４８。
ピル)アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドール(約５００mg、約１.４ミリモル)を１
００mlフラスコ中に入れた。溶媒を真空下で除去し、粘
着性の油状物を得た。この油状物に酢酸、水および硫酸
の混合液(２５ml、容量比１００：２０：３)を加えた。
得られた溶液にオルト過ヨウ素酸(９６mg、０.４２ミリ
モル)およびヨウ素(２１８mg、０.８９ミリモル)を加え
た。反応混合物を７０℃に加熱して窒素雰囲気下で２５
分間その温度に保った。溶媒および過剰なヨウ素を真空
下で除去した。残留物を水(５０ml)中に取った。５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液(１５ml)をさらに加え、pＨを約
１２に上昇させると、固体の沈殿物が生じた。この混合
物を約０℃まで冷却した。この固体を濾過し、水(３×
３０ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、黄褐色の固体(６１
９mg)を得た。この物質は、(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベ
ンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヨード
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インド
ールに対応する以下のデータを示した。 ＩＲ： (ＣＨＣl3)：３０１０(w)、２９６１(m)、２９
３４(m)、２８７０(w)、１６３８(s)、１４６７(s)、１
４５３(s)、１３８２(s)、１２２２(w)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３−７.７(m,７Ｈ)、
４.２５(br m,１Ｈ)、３.６５(t,１Ｈ)、３.３０(m,１
Ｈ)、３.２０(m,１Ｈ)、２.８０(dd,１Ｈ)、２.４５(m,
５Ｈ)、２.１５(m,１Ｈ)、１.２５−１.６０(m,５Ｈ)、
０.９０(t,６Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４４８。
【００３３】実施例４ (２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−
(トリフルオロアセチル)アミノ−６−ヨード−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 実施例１の方法により製造した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−
ベンゾイル−４−アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドール(１.００g、３.６ミリモ
ル)、塩化メチレン(２０ml)、および無水トリフルオロ
酢酸(２つに分割；各５６４μl、４.０ミリモル)を２０
０mlフラスコに入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌
した。３回分目の無水トリフルオロ酢酸(５６４μl、
４.０ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌
した。溶媒を真空下で除去して黄褐色のペーストを得、
それにオルト過ヨウ素酸(２１０mg、０.９ミリモル)、
酢酸、水および硫酸の混合物(５０ml、容量比１００：
２０：３)、およびヨウ素(４６０mg、１.８ミリモル)を
加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で１時間７０℃
に加熱した。反応混合物の温度を７０℃に保ちながら重
亜硫酸ソーダ水溶液(１５ml、重量１０％)を加えた。水
(１００ml)を暖めた反応混合物に加え、次いでこれを−
２０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、水(２０
０ml)で洗浄し、真空下７０℃で乾燥して、綿毛様の黄
色の固体(１.６g)を得た。該固体の分析により以下のデ
ータが得られた。 ＩＲ： (ＫＢr)：３２７０(br)、３１００(w)、２９４
０(w)、２８６０(w)、１７０１(s)、１６６２(s)、１５
６５(s)、１４６６(s)、１４５３(s)、１３７０(s)、１
３５４(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＤＭＳＯ−d６)：９.６０(d,１Ｈ)、
７.４−７.７(m,７Ｈ)、４.２５(m,１Ｈ)、４.１５(m,
１Ｈ)、３.８０(m,１Ｈ)、３.４５(m,１Ｈ)、２.８７(d
d,１Ｈ)、２.４５(dd,１Ｈ)、２.１０(m,１Ｈ)、１.４
５(q,１Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝５００。
(トリフルオロアセチル)アミノ−６−ヨード−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 実施例１の方法により製造した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−
ベンゾイル−４−アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[cd]インドール(１.００g、３.６ミリモ
ル)、塩化メチレン(２０ml)、および無水トリフルオロ
酢酸(２つに分割；各５６４μl、４.０ミリモル)を２０
０mlフラスコに入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌
した。３回分目の無水トリフルオロ酢酸(５６４μl、
４.０ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌
した。溶媒を真空下で除去して黄褐色のペーストを得、
それにオルト過ヨウ素酸(２１０mg、０.９ミリモル)、
酢酸、水および硫酸の混合物(５０ml、容量比１００：
２０：３)、およびヨウ素(４６０mg、１.８ミリモル)を
加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で１時間７０℃
に加熱した。反応混合物の温度を７０℃に保ちながら重
亜硫酸ソーダ水溶液(１５ml、重量１０％)を加えた。水
(１００ml)を暖めた反応混合物に加え、次いでこれを−
２０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、水(２０
０ml)で洗浄し、真空下７０℃で乾燥して、綿毛様の黄
色の固体(１.６g)を得た。該固体の分析により以下のデ
ータが得られた。 ＩＲ： (ＫＢr)：３２７０(br)、３１００(w)、２９４
０(w)、２８６０(w)、１７０１(s)、１６６２(s)、１５
６５(s)、１４６６(s)、１４５３(s)、１３７０(s)、１
３５４(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＤＭＳＯ−d６)：９.６０(d,１Ｈ)、
７.４−７.７(m,７Ｈ)、４.２５(m,１Ｈ)、４.１５(m,
１Ｈ)、３.８０(m,１Ｈ)、３.４５(m,１Ｈ)、２.８７(d
d,１Ｈ)、２.４５(dd,１Ｈ)、２.１０(m,１Ｈ)、１.４
５(q,１Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝５００。
【００３４】実施例５ １−ベンゾイル−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドールの製造実施例１の方法により製造
した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−アミノ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル(１００mg、０.３６ミリモル)、塩化メチレン(５m
l)、トリエチルアミン(５６μl、０.４０ミリモル)、お
よびベンジルクロロホルメート(５７μl、０.４０ミリ
モル)を５mlフラスコに入れた。混合物を室温で約１５
分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して白色の固体を得
た。この白色固体に、酢酸、水および硫酸の混合物(１
０ml、容量比１００：２０：３)、オルト過ヨウ素酸(２
１mg、０.０９ミリモル)、およびヨウ素(４６mg、０.１
８ミリモル)を加えた。この混合物を５５℃に加熱し、
その温度で約１時間撹拌し、次いで３０℃に冷却した。
重亜硫酸ソーダ水溶液(重量１０％、２ml)を加えて過剰
なヨウ素を還元した。撹拌しながら水(２５ml)を滴下し
た。水の添加により沈殿したかすかな黄色の固体を減圧
濾過により回収し、水で洗浄し、フィルター上で乾燥し
た。その固体(１９９mg)を液体クロマトグラフィー[(シ
リカ６gを充填、塩化メチレン：ジエチルエーテル(容量
比９：１)にて溶離]により精製した。溶離された分画
を、薄層クロマトグラフィー[シリカ、塩化メチレン：
ジエチルエーテル(容量比９：１)]により分析した。生
成物を含む分画を集めて真空下で蒸発させて、(２a−
Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−アミノ−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１２０m
g)を得た。これは以下の分析値を示した。 ＩＲ： (ＣＨＣl3)：１７１９(br)、１６３５(br)、１
５１０(br)、１４６８(s)、１４５４(s)、１３８０(br)
cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＤＭＳＯ−d６)：７.２−７.７(m,１
２Ｈ)、５.０(s,２Ｈ)、４.０５(br m,１Ｈ)、３.８５
(m,１Ｈ)、３.７５(m,１Ｈ)、３.４０(m,１Ｈ)、２.８
５(dd,１Ｈ)、２.２５(dd,１Ｈ)、２.０５(m,１Ｈ)、
１.１５(q,１Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝５３８。
ニル−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドールの製造実施例１の方法により製造
した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−アミノ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル(１００mg、０.３６ミリモル)、塩化メチレン(５m
l)、トリエチルアミン(５６μl、０.４０ミリモル)、お
よびベンジルクロロホルメート(５７μl、０.４０ミリ
モル)を５mlフラスコに入れた。混合物を室温で約１５
分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して白色の固体を得
た。この白色固体に、酢酸、水および硫酸の混合物(１
０ml、容量比１００：２０：３)、オルト過ヨウ素酸(２
１mg、０.０９ミリモル)、およびヨウ素(４６mg、０.１
８ミリモル)を加えた。この混合物を５５℃に加熱し、
その温度で約１時間撹拌し、次いで３０℃に冷却した。
重亜硫酸ソーダ水溶液(重量１０％、２ml)を加えて過剰
なヨウ素を還元した。撹拌しながら水(２５ml)を滴下し
た。水の添加により沈殿したかすかな黄色の固体を減圧
濾過により回収し、水で洗浄し、フィルター上で乾燥し
た。その固体(１９９mg)を液体クロマトグラフィー[(シ
リカ６gを充填、塩化メチレン：ジエチルエーテル(容量
比９：１)にて溶離]により精製した。溶離された分画
を、薄層クロマトグラフィー[シリカ、塩化メチレン：
ジエチルエーテル(容量比９：１)]により分析した。生
成物を含む分画を集めて真空下で蒸発させて、(２a−
Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−アミノ−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１２０m
g)を得た。これは以下の分析値を示した。 ＩＲ： (ＣＨＣl3)：１７１９(br)、１６３５(br)、１
５１０(br)、１４６８(s)、１４５４(s)、１３８０(br)
cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＤＭＳＯ−d６)：７.２−７.７(m,１
２Ｈ)、５.０(s,２Ｈ)、４.０５(br m,１Ｈ)、３.８５
(m,１Ｈ)、３.７５(m,１Ｈ)、３.４０(m,１Ｈ)、２.８
５(dd,１Ｈ)、２.２５(dd,１Ｈ)、２.０５(m,１Ｈ)、
１.１５(q,１Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝５３８。
【００３５】実施例６ (２a−Ｒ,４−Ｓ)−４−(ジ−n−プロピル)
アミノ−６−アミノカルボニル−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[cd]インドールの製造実施例６Ａ：１−ベ
ンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−アミノ
カルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドールの製造実施例３の方法により製造した
(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロ
ピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール(１.３３g、２.７ミリモ
ル)のトルエン(１００ml)溶液および臭化ビス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(１１１mg、０.１４ミリモ
ル)をオートクレーブに入れた。オートクレーブを組立
てて一酸化炭素を吹き込んだ。オートクレーブおよびそ
の内容物を０℃まで冷却し、無水アンモニアで圧力を５
０psig(１平方インチ当たり５０ポンド)(１c2m当たり
３.５１５kg)の圧力に上昇させた。次いで一酸化炭素を
用いてオートクレーブ中の圧力を１００psig(１c2m当た
り７.０３kg)に上昇させ、オートクレーブを密封した。
反応混合物を１００℃に加熱して６時間撹拌した。これ
を閉鎖したオートクレーブ中に室温で一夜保存した。こ
の反応混合物を濾過し、オートクレーブをトルエン(２
５ml)ですすぎ、次いでこれを濾過して最初の濾液に加
えた。濾液を初めに水酸化ナトリウム水溶液(１.０Ｎ、
２０ml)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(各２５m
l)で２回抽出した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて暗黄色の固体を得
た。この固体を酢酸エチル(５ml)中に取った。ヘキサン
(１５ml)を加え、得られた混合物を蒸気浴上で加熱し
た。酢酸エチル(約１ml)を加えて固体を完全に溶解し、
溶液を一夜室温まで冷却した。混合物を−３０℃に冷却
した。混合物を濾過して固体をヘキサンで洗浄した。こ
の固体を塩化メチレン(２０ml)中に取り、溶媒を真空下
で蒸発させた。再び固体を塩化メチレン(２０ml)中に取
り、溶媒を真空下で蒸発させて黄褐色の固体を得た。こ
の固体生成物は実施例６Ｂの生成物と同じＮＭＲスペク
トルを示した。
アミノ−６−アミノカルボニル−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[cd]インドールの製造実施例６Ａ：１−ベ
ンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−アミノ
カルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドールの製造実施例３の方法により製造した
(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロ
ピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール(１.３３g、２.７ミリモ
ル)のトルエン(１００ml)溶液および臭化ビス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(１１１mg、０.１４ミリモ
ル)をオートクレーブに入れた。オートクレーブを組立
てて一酸化炭素を吹き込んだ。オートクレーブおよびそ
の内容物を０℃まで冷却し、無水アンモニアで圧力を５
０psig(１平方インチ当たり５０ポンド)(１c2m当たり
３.５１５kg)の圧力に上昇させた。次いで一酸化炭素を
用いてオートクレーブ中の圧力を１００psig(１c2m当た
り７.０３kg)に上昇させ、オートクレーブを密封した。
反応混合物を１００℃に加熱して６時間撹拌した。これ
を閉鎖したオートクレーブ中に室温で一夜保存した。こ
の反応混合物を濾過し、オートクレーブをトルエン(２
５ml)ですすぎ、次いでこれを濾過して最初の濾液に加
えた。濾液を初めに水酸化ナトリウム水溶液(１.０Ｎ、
２０ml)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(各２５m
l)で２回抽出した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて暗黄色の固体を得
た。この固体を酢酸エチル(５ml)中に取った。ヘキサン
(１５ml)を加え、得られた混合物を蒸気浴上で加熱し
た。酢酸エチル(約１ml)を加えて固体を完全に溶解し、
溶液を一夜室温まで冷却した。混合物を−３０℃に冷却
した。混合物を濾過して固体をヘキサンで洗浄した。こ
の固体を塩化メチレン(２０ml)中に取り、溶媒を真空下
で蒸発させた。再び固体を塩化メチレン(２０ml)中に取
り、溶媒を真空下で蒸発させて黄褐色の固体を得た。こ
の固体生成物は実施例６Ｂの生成物と同じＮＭＲスペク
トルを示した。
【００３６】 実施例６Ｂ：４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−アミ
ノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドールの製造 実施例３の方法により製造し、トルエン(１５０ml)に溶
解した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−(ジ−n
−プロピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１６.５g、３３.
８ミリモル)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(Alfa Products製、１.１９g、１.６９ミリ
モル)をオートクレーブに入れた。オートクレーブを組
立てて一酸化炭素を４回吹き込んだ。オートクレーブお
よびその内容物を氷浴中で約０℃まで冷却した。無水ア
ンモニアを撹拌しながら吹き込み、最終圧力を約５０ps
ig(１c2m当たり３.５１５kg)にした。一酸化炭素ガスを
撹拌しながら吹き込み、０℃での最終圧力を１００psig
(１c2m当たり７.０３kg)にした。オートクレーブを密封
し、撹拌しながら１００℃まで加熱した。容器内の初め
の圧力は１００℃で約２７０psig(１c2m当たり１８.９
８kg)であった。反応混合物を１００℃に４.５時間加熱
した。反応混合物をオートクレーブ中、一酸化炭素雰囲
気の下に一夜室温で放置した。オートクレーブの蒸気を
排出させ開けると、パドルおよび容器の壁に黄色の結晶
性の固体が観察された。液層を濾過し、黄色の固体を塩
化メチレン(１００ml)に溶解した。オートクレーブの容
器およびパドルを塩化メチレン(５０ml)ですすぎ、この
塩化メチレン溶液を濾過してトルエン溶液と合わせた。
合わせた有機層を１規定の水酸化ナトリウム(５０ml)で
抽出すると、乳濁液が生成した。飽和塩化ナトリウム溶
液(２００ml)を加え、乳濁物を破壊するように混合物を
振盪した。水性の下層を除去して有機性の上層を飽和塩
化ナトリウム溶液(各回２００ml)で２回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スパーテル一杯の黒
炭を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、固体を
塩化メチレンで洗浄し、得られた溶媒の容量を減圧下で
約１００mlまで減少させた。この液体を再度濾過して、
残存している炭素を除去した。この液体を室温まで冷却
し、固体物質の実質的な量が結晶化した後に、混合物を
一夜約−３０℃まで冷却した。この冷却した混合物を濾
過し、得られた固体をヘキサン(５０mlずつ２回)ですす
いだ。固体を吸引乾燥して、黄味がかった結晶性の固体
(１０.６g)を得た。この固体を真空オーブンで約５時間
乾燥して黄味がかった結晶性の固体(９.１g)を得た。固
体を分析して、上記のヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ルに対応する以下の結果が得られた。 ＩＲ： (ＫＢr)：３３４７(br)、３１７７(br)、２９
５８(s)、２９３２(s)、２８７１(s)、１６７６(br)、
１６３９(br)、１５７９(s)、１４６５(s)、１４５０
(s)、１３６８(br)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３−７.７(m,７Ｈ)、
５.８０(br s,２Ｈ)、４.３０(br m,１Ｈ)、３.６５(t,
１Ｈ)、３.1−３.４(m,３Ｈ)、２.９０(dd,１Ｈ)、２.
４５(m,４Ｈ)、２.２０(m,１Ｈ)、１.４０(m,５Ｈ)、
０.９０(t,６Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４０５。
ノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドールの製造 実施例３の方法により製造し、トルエン(１５０ml)に溶
解した(２a−Ｒ,４−Ｓ)−１−ベンゾイル−４−(ジ−n
−プロピル)アミノ−６−ヨード−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１６.５g、３３.
８ミリモル)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(Alfa Products製、１.１９g、１.６９ミリ
モル)をオートクレーブに入れた。オートクレーブを組
立てて一酸化炭素を４回吹き込んだ。オートクレーブお
よびその内容物を氷浴中で約０℃まで冷却した。無水ア
ンモニアを撹拌しながら吹き込み、最終圧力を約５０ps
ig(１c2m当たり３.５１５kg)にした。一酸化炭素ガスを
撹拌しながら吹き込み、０℃での最終圧力を１００psig
(１c2m当たり７.０３kg)にした。オートクレーブを密封
し、撹拌しながら１００℃まで加熱した。容器内の初め
の圧力は１００℃で約２７０psig(１c2m当たり１８.９
８kg)であった。反応混合物を１００℃に４.５時間加熱
した。反応混合物をオートクレーブ中、一酸化炭素雰囲
気の下に一夜室温で放置した。オートクレーブの蒸気を
排出させ開けると、パドルおよび容器の壁に黄色の結晶
性の固体が観察された。液層を濾過し、黄色の固体を塩
化メチレン(１００ml)に溶解した。オートクレーブの容
器およびパドルを塩化メチレン(５０ml)ですすぎ、この
塩化メチレン溶液を濾過してトルエン溶液と合わせた。
合わせた有機層を１規定の水酸化ナトリウム(５０ml)で
抽出すると、乳濁液が生成した。飽和塩化ナトリウム溶
液(２００ml)を加え、乳濁物を破壊するように混合物を
振盪した。水性の下層を除去して有機性の上層を飽和塩
化ナトリウム溶液(各回２００ml)で２回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スパーテル一杯の黒
炭を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、固体を
塩化メチレンで洗浄し、得られた溶媒の容量を減圧下で
約１００mlまで減少させた。この液体を再度濾過して、
残存している炭素を除去した。この液体を室温まで冷却
し、固体物質の実質的な量が結晶化した後に、混合物を
一夜約−３０℃まで冷却した。この冷却した混合物を濾
過し、得られた固体をヘキサン(５０mlずつ２回)ですす
いだ。固体を吸引乾燥して、黄味がかった結晶性の固体
(１０.６g)を得た。この固体を真空オーブンで約５時間
乾燥して黄味がかった結晶性の固体(９.１g)を得た。固
体を分析して、上記のヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ルに対応する以下の結果が得られた。 ＩＲ： (ＫＢr)：３３４７(br)、３１７７(br)、２９
５８(s)、２９３２(s)、２８７１(s)、１６７６(br)、
１６３９(br)、１５７９(s)、１４６５(s)、１４５０
(s)、１３６８(br)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３−７.７(m,７Ｈ)、
５.８０(br s,２Ｈ)、４.３０(br m,１Ｈ)、３.６５(t,
１Ｈ)、３.1−３.４(m,３Ｈ)、２.９０(dd,１Ｈ)、２.
４５(m,４Ｈ)、２.２０(m,１Ｈ)、１.４０(m,５Ｈ)、
０.９０(t,６Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４０５。
【００３７】実施例６Ｃ：４−(ジ−n−プロピル)アミ
ノ−６−アミノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドールの製造 実施例６Ｂの方法により製造した1−ベンゾイル−４−
(ジ−n−プロピル)アミノ−６−アミノカルボニル−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(６.６５g、１６.４ミリモル)およびモレキュラーシー
ブで乾燥したテトラヒドロフラン(１４０ml)を５００ml
モルトンフラスコに加えた。フラスコを密封して窒素を
吹き込んだ。反応混合物を撹拌しながら乾燥アセトン浴
中で約−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液(１.６モルブチルリチウム溶液４１ml、ブチ
ルリチウム６５.６ミリモル)を冷却した反応混合物に撹
拌しながら滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下−７８
℃で約１時間撹拌した。−７８℃に保った混合物に酢酸
(４.７ml、８２ミリモル)を滴下することにより反応を
とめた。冷浴を除去して、オレンジ色が徐々に消えて濃
い黄褐色のスラッシュが生成する間、撹拌を続けた。オ
レンジ色が消えた後、反応混合物が室温まで暖められる
以前に塩酸水溶液(１４０ml、１.０Ｎ)を撹拌しながら
滴下した。２層の混合物を分離用漏斗に注いで塩化メチ
レン(１４０ml)を加えた。振盪の後、有機性の下層を排
出した。酸性の水層を塩化メチレン(４０mlずつ３回)で
抽出した。水酸化ナトリウム水溶液(７０ml、５.０Ｎ)
を撹拌しながら水層に滴下しpＨを約１２にした。白色
の固体が沈殿した。この懸濁液を塩化メチレン(５０ml
ずつ４回)で抽出した。塩化メチレン層を集めて、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した塩化メチレンを濾
過して、風袋重量を計ったフラスコに入れ、残存した固
体を等量の塩化メチレンで３回すすいだ。塩化メチレン
溶液を蒸発させて真空下で乾燥し、固体(４.６３g)を得
た。 ＩＲ： (ＫＢr)：３３９２(br)、３１８０(br)、２９
５７(m)、２９３４(m)、２８７０(w)、２８１０(w)、１
６５４(s)、１５８４(s)、１４５７(s)、１３８０(s)、
１３５０(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３０(d,１Ｈ)、６.４
０(d,１Ｈ)、５.７(br s,２Ｈ)、３.９(m,１Ｈ)、３.７
０(m,１Ｈ)、３.０５−３.３０(m,４Ｈ)、２.８５(dd,
１Ｈ)、２.４５(m,４Ｈ)、２.１５(m,１Ｈ)、１.４５
(m,４Ｈ)、０.９０(t,６Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝３０１。
ノ−６−アミノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドールの製造 実施例６Ｂの方法により製造した1−ベンゾイル−４−
(ジ−n−プロピル)アミノ−６−アミノカルボニル−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(６.６５g、１６.４ミリモル)およびモレキュラーシー
ブで乾燥したテトラヒドロフラン(１４０ml)を５００ml
モルトンフラスコに加えた。フラスコを密封して窒素を
吹き込んだ。反応混合物を撹拌しながら乾燥アセトン浴
中で約−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液(１.６モルブチルリチウム溶液４１ml、ブチ
ルリチウム６５.６ミリモル)を冷却した反応混合物に撹
拌しながら滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下−７８
℃で約１時間撹拌した。−７８℃に保った混合物に酢酸
(４.７ml、８２ミリモル)を滴下することにより反応を
とめた。冷浴を除去して、オレンジ色が徐々に消えて濃
い黄褐色のスラッシュが生成する間、撹拌を続けた。オ
レンジ色が消えた後、反応混合物が室温まで暖められる
以前に塩酸水溶液(１４０ml、１.０Ｎ)を撹拌しながら
滴下した。２層の混合物を分離用漏斗に注いで塩化メチ
レン(１４０ml)を加えた。振盪の後、有機性の下層を排
出した。酸性の水層を塩化メチレン(４０mlずつ３回)で
抽出した。水酸化ナトリウム水溶液(７０ml、５.０Ｎ)
を撹拌しながら水層に滴下しpＨを約１２にした。白色
の固体が沈殿した。この懸濁液を塩化メチレン(５０ml
ずつ４回)で抽出した。塩化メチレン層を集めて、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した塩化メチレンを濾
過して、風袋重量を計ったフラスコに入れ、残存した固
体を等量の塩化メチレンで３回すすいだ。塩化メチレン
溶液を蒸発させて真空下で乾燥し、固体(４.６３g)を得
た。 ＩＲ： (ＫＢr)：３３９２(br)、３１８０(br)、２９
５７(m)、２９３４(m)、２８７０(w)、２８１０(w)、１
６５４(s)、１５８４(s)、１４５７(s)、１３８０(s)、
１３５０(s)cm-1。 ＮＭＲ：(1Ｈ,ppm,ＣＤＣl3)：７.３０(d,１Ｈ)、６.４
０(d,１Ｈ)、５.７(br s,２Ｈ)、３.９(m,１Ｈ)、３.７
０(m,１Ｈ)、３.０５−３.３０(m,４Ｈ)、２.８５(dd,
１Ｈ)、２.４５(m,４Ｈ)、２.１５(m,１Ｈ)、１.４５
(m,４Ｈ)、０.９０(t,６Ｈ)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝３０１。
【００３８】実施例６Ｄ：４−(ジ−n−プロピル)アミ
ノ−６−アミノカルボニル−１,３,４,５−テトラヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造 ２Ｌフラスコ中で二酸化マンガン(４３.３g、４９８ミ
リモル)を１,２−ジクロロエタン(４００ml)に懸濁し
た。二酸化マンガン懸濁液を−５℃に冷却し、酢酸(３
００ml)をフラスコに加えた。この二酸化マンガン懸濁
液を再び−５℃に冷却した。４−(ジ−n−プロピル)ア
ミノ−６−アミノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘ
キサヒドロベンズ[cd]インドール(１００g、３３２ミリ
モル)を酢酸(３００ml)に溶解した。温度を−６〜０℃
に保ちながら、溶液を二酸化マンガン懸濁液に加えた。
反応混合物を２.５時間撹拌した。反応混合物に濾過助
剤(４５g)を加え、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸
(６００ml)およびジクロロエタン(８００ml)で洗浄し
た。濾液を真空下で蒸発させた。残留物をトルエン(５
００ml)に取り、この溶液を真空下で蒸発させた。残留
物を再びトルエン(５００ml)に取り、溶液を真空下で蒸
発させた。この残渣(１８６g)に水酸化ナトリウム水溶
液(２.０Ｎ、７００ml)を加えた。この混合物を３０分
間撹拌し、濾過助剤(４５g)を混合物に加えた。混合物
を濾過し、濾過ケーキを１,２−ジクロロエタン(５００
ml)で洗浄した。濾液の有機層を水(７００ml)、そして
飽和塩化ナトリウム(７００ml)で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて所望の
化合物(９６.８g)を得た。この化合物は既知の化合物の
ＮＭＲとの比較により確認した。
ノ−６−アミノカルボニル−１,３,４,５−テトラヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造 ２Ｌフラスコ中で二酸化マンガン(４３.３g、４９８ミ
リモル)を１,２−ジクロロエタン(４００ml)に懸濁し
た。二酸化マンガン懸濁液を−５℃に冷却し、酢酸(３
００ml)をフラスコに加えた。この二酸化マンガン懸濁
液を再び−５℃に冷却した。４−(ジ−n−プロピル)ア
ミノ−６−アミノカルボニル−１,２,２a,３,４,５−ヘ
キサヒドロベンズ[cd]インドール(１００g、３３２ミリ
モル)を酢酸(３００ml)に溶解した。温度を−６〜０℃
に保ちながら、溶液を二酸化マンガン懸濁液に加えた。
反応混合物を２.５時間撹拌した。反応混合物に濾過助
剤(４５g)を加え、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸
(６００ml)およびジクロロエタン(８００ml)で洗浄し
た。濾液を真空下で蒸発させた。残留物をトルエン(５
００ml)に取り、この溶液を真空下で蒸発させた。残留
物を再びトルエン(５００ml)に取り、溶液を真空下で蒸
発させた。この残渣(１８６g)に水酸化ナトリウム水溶
液(２.０Ｎ、７００ml)を加えた。この混合物を３０分
間撹拌し、濾過助剤(４５g)を混合物に加えた。混合物
を濾過し、濾過ケーキを１,２−ジクロロエタン(５００
ml)で洗浄した。濾液の有機層を水(７００ml)、そして
飽和塩化ナトリウム(７００ml)で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて所望の
化合物(９６.８g)を得た。この化合物は既知の化合物の
ＮＭＲとの比較により確認した。
【００３９】実施例７ １−ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチ
ル)アミノ−６−エトキシカルボニル−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造１−
ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−
ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール(５００mg、１ミリモル)および塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(５０mg)、トリエチ
ルアミン(０.５ml)およびエタノール(２００ml)をオー
トクレーブに入れた。オートクレーブに一酸化炭素を３
回吹き込み、次いで圧力を室温で１００psig(１c2m当た
り７.０３kg)にした。反応混合物を１３０℃に加熱して
温度を約１２５℃に２時間保った。加熱中、容器内の圧
力を１５０psig(１c2m当たり１０.５kg)に上昇させた。
加熱器を除去して混合物を２５℃に冷却した。反応器の
内容物を丸底フラスコに注いだ。液体を真空下で除去
し、白色の残留物(６９０mg)を得た。この残留物を塩化
メチレンおよび水の混合液に溶解した。塩化メチレン層
を分離し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて白色の固体(４５０mg)を得た。こ
の固体を沸騰トルエン(１０ml)に溶解し、次いで冷却し
て固体を結晶化させた。結晶を濾過、乾燥して細かい針
状結晶(３３０mg)を得た。これは以下の分析値を示し
た。 融点：２４０−２４１℃ Ｕ.Ｖ.：(エタノール)λmax＝３０５(ε＝１８９０
０)、２９０(ε＝１８０００)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４４６(１８％)、４００(４％)、３３３
(３％)、１０５(１００％)、７７(４９％)。 Ｉ.Ｒ.：(ＣＨＣl3)３０１９、１７２３、１７０６、１
４５３、１３８０、１３６６、１２６９、１２２６、１
２１８、１２０６、１１７８。 ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)エチル基１個の存在を示した。
ル)アミノ−６−エトキシカルボニル−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造１−
ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−
ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール(５００mg、１ミリモル)および塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(５０mg)、トリエチ
ルアミン(０.５ml)およびエタノール(２００ml)をオー
トクレーブに入れた。オートクレーブに一酸化炭素を３
回吹き込み、次いで圧力を室温で１００psig(１c2m当た
り７.０３kg)にした。反応混合物を１３０℃に加熱して
温度を約１２５℃に２時間保った。加熱中、容器内の圧
力を１５０psig(１c2m当たり１０.５kg)に上昇させた。
加熱器を除去して混合物を２５℃に冷却した。反応器の
内容物を丸底フラスコに注いだ。液体を真空下で除去
し、白色の残留物(６９０mg)を得た。この残留物を塩化
メチレンおよび水の混合液に溶解した。塩化メチレン層
を分離し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて白色の固体(４５０mg)を得た。こ
の固体を沸騰トルエン(１０ml)に溶解し、次いで冷却し
て固体を結晶化させた。結晶を濾過、乾燥して細かい針
状結晶(３３０mg)を得た。これは以下の分析値を示し
た。 融点：２４０−２４１℃ Ｕ.Ｖ.：(エタノール)λmax＝３０５(ε＝１８９０
０)、２９０(ε＝１８０００)。 Ｍ.Ｓ.：m／e＝４４６(１８％)、４００(４％)、３３３
(３％)、１０５(１００％)、７７(４９％)。 Ｉ.Ｒ.：(ＣＨＣl3)３０１９、１７２３、１７０６、１
４５３、１３８０、１３６６、１２６９、１２２６、１
２１８、１２０６、１１７８。 ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)エチル基１個の存在を示した。
【００４０】実施例８ １−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチ
ル)アミノ−６−エトキシカルボニル−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造１−
ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−
ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール(４５３mg、１ミリモル)および塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(５０mg)、トリエチ
ルアミン(０.５ml)およびエタノール(２００ml)を５０
０mlオートクレーブに加えた。オートクレーブに一酸化
炭素を３回吹き込んで６０psig(１c2m当たり４.２２kg)
とし、次いで室温で加圧して１００psig(１c2m当たり
７.０３kg)にした。混合物を１２０℃に加熱して温度を
約２時間保つと、その間に圧力は約１４０psig(１c2m当
たり９.８４kg)に上昇した。容器を冷却し、蒸気を排出
して開けると、澄んだ溶液が得られた。反応混合物につ
いて高圧液体クロマトグラフィーを行った結果、出発物
質のみで反応生成物は存在しないことが示された。反応
混合物をオートクレーブに戻した。さらにトリエチルア
ミン(０.５ml)を塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(５０mg)と共に加えた。オートクレーブに一酸
化炭素を３回吹き込んで圧力を１００psig(１c2m当たり
７.０３kg)にして、１４５℃に加熱した。圧力を１６０
psig(１c2m当たり１１.２５kg)に高めた。反応混合物を
冷却後、約１３０℃に一夜維持した。高圧液体クロマト
グラフィーにより反応混合物を分析した結果、全ての出
発物質が本質的に残存し、極く小さなピークが存在する
他の物質に相当する事がわかった。
ル)アミノ−６−エトキシカルボニル−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造１−
ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−
ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール(４５３mg、１ミリモル)および塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(５０mg)、トリエチ
ルアミン(０.５ml)およびエタノール(２００ml)を５０
０mlオートクレーブに加えた。オートクレーブに一酸化
炭素を３回吹き込んで６０psig(１c2m当たり４.２２kg)
とし、次いで室温で加圧して１００psig(１c2m当たり
７.０３kg)にした。混合物を１２０℃に加熱して温度を
約２時間保つと、その間に圧力は約１４０psig(１c2m当
たり９.８４kg)に上昇した。容器を冷却し、蒸気を排出
して開けると、澄んだ溶液が得られた。反応混合物につ
いて高圧液体クロマトグラフィーを行った結果、出発物
質のみで反応生成物は存在しないことが示された。反応
混合物をオートクレーブに戻した。さらにトリエチルア
ミン(０.５ml)を塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(５０mg)と共に加えた。オートクレーブに一酸
化炭素を３回吹き込んで圧力を１００psig(１c2m当たり
７.０３kg)にして、１４５℃に加熱した。圧力を１６０
psig(１c2m当たり１１.２５kg)に高めた。反応混合物を
冷却後、約１３０℃に一夜維持した。高圧液体クロマト
グラフィーにより反応混合物を分析した結果、全ての出
発物質が本質的に残存し、極く小さなピークが存在する
他の物質に相当する事がわかった。
【００４１】実施例９ １−ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチ
ル)アミノ−６−ジベンジルアミノカルボニル−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製
造 １−ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−
６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドール(５００mg、１.０ミリモル)、臭化ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１６mg、０.０２
ミリモル)、ジベンジルアミン(４６０ml、２.４ミリモ
ル)およびトルエン(１００ml)をオートクレーブに入れ
た。オートクレーブを密封し、一酸化炭素を３回吹き込
み、一酸化炭素で１００psig(１c2m当たり７.０３kg)に
加圧した。容器を１００℃に加熱し、１００℃および１
００psig(１c2m当たり７.０３kg)の一酸化炭素雰囲気を
６時間維持した。加熱を終了し、容器を室温まで冷却し
て一夜静置した。容器の蒸気を排出し、開けて、内容物
を塩化メチレン(３０ml)ですすいだものと共に取り出し
た。塩酸(２０ml、１.０Ｎ)をこの混合物に加え、混合
物を振盪し、黄褐色の固体を含む２層を得た。有機層を
分離し、水(２５mlずつ２回)で抽出した。次いで有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、液体を真空
下で蒸発させてオレンジ色の固体(約６３０mg)を得た。
この固体をエタノール／水の混合液に加熱しながら溶解
した。冷却している時点で、固体の結晶が生じ、それを
分離してエタノール／水の混合液ですすいだ。所望の生
成物を、ＨＰＬＣ保持時間およびＮＭＲによって既知の
生成物と比較することにより確認した。
ル)アミノ−６−ジベンジルアミノカルボニル−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製
造 １−ベンゾイル−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−
６−ヨード−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドール(５００mg、１.０ミリモル)、臭化ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１６mg、０.０２
ミリモル)、ジベンジルアミン(４６０ml、２.４ミリモ
ル)およびトルエン(１００ml)をオートクレーブに入れ
た。オートクレーブを密封し、一酸化炭素を３回吹き込
み、一酸化炭素で１００psig(１c2m当たり７.０３kg)に
加圧した。容器を１００℃に加熱し、１００℃および１
００psig(１c2m当たり７.０３kg)の一酸化炭素雰囲気を
６時間維持した。加熱を終了し、容器を室温まで冷却し
て一夜静置した。容器の蒸気を排出し、開けて、内容物
を塩化メチレン(３０ml)ですすいだものと共に取り出し
た。塩酸(２０ml、１.０Ｎ)をこの混合物に加え、混合
物を振盪し、黄褐色の固体を含む２層を得た。有機層を
分離し、水(２５mlずつ２回)で抽出した。次いで有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、液体を真空
下で蒸発させてオレンジ色の固体(約６３０mg)を得た。
この固体をエタノール／水の混合液に加熱しながら溶解
した。冷却している時点で、固体の結晶が生じ、それを
分離してエタノール／水の混合液ですすいだ。所望の生
成物を、ＨＰＬＣ保持時間およびＮＭＲによって既知の
生成物と比較することにより確認した。
【００４２】実施例１０ １−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)
アミノ−６−アミノカルボニルヘキサヒドロベンズ[cd]
インドールの製造の試み １−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−
ブロモ−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(５００m
g、１.１３ミリモル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(４０mg、０.０５７ミリモル)、およびト
ルエン(１００ml)を５００mlオートクレーブに入れた。
オートクレーブを密封し、室温で一酸化炭素を３回吹き
込んだ。内容物を撹拌しながらオートクレーブを約１５
℃まで冷却した。無水アンモニアを１５℃で撹拌しなが
らオートクレーブに吹き込み、圧力を約６０psig(１c2m
当たり４.２２kg)にした。次いで一酸化炭素ガスを１５
℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き込み、最終圧力
が約１３０psig(１c2m当たり９.１４kg)になるようにし
た。オートクレーブを撹拌しながら約１００℃まで加熱
し、１００℃における最初の圧力が約３００psig(１c2m
当たり２１.１kg)になるようにした。反応温度を約１０
０℃に５時間維持し、５時間後の最終圧力は約２４０ps
ig(１c2m当たり１６.９kg)であった。オートクレーブを
約２４℃まで冷却し、蒸気を排出して、内容物を高圧液
体クロマトグラフィーにて分析したところ、実質的に何
の反応も起こっていないことが示された。元の出発物質
を含むオートクレーブを再び密封して、一酸化炭素ガス
を３回吹き込んだ。撹拌しながらオートクレーブを約１
５℃まで冷却し、含水アンモニアを約１５℃で撹拌しな
がらオートクレーブに吹き込み、圧力を約５０psig(１c
2m当たり３.５２kg)にした。次いで一酸化炭素ガスを約
１５℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き込み、最終
圧力が約１５０psig(１c2m当たり１０.５kg)になるよう
にした。オートクレーブを密封し、約１６０℃まで加熱
し、約５時間撹拌しながらその温度を維持した。１６０
℃における最初の圧力は約４００psig(１c2m当たり２
８.１kg)であった。５時間後、加熱を終了し、容器を一
夜室温まで冷却した。反応混合物を高圧液体クロマトグ
ラフィーにより分析した結果、約１０％の出発物質が所
望の６−アミノカルボニル生成物に変換されていること
が示された。
アミノ−６−アミノカルボニルヘキサヒドロベンズ[cd]
インドールの製造の試み １−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−
ブロモ−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(５００m
g、１.１３ミリモル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(４０mg、０.０５７ミリモル)、およびト
ルエン(１００ml)を５００mlオートクレーブに入れた。
オートクレーブを密封し、室温で一酸化炭素を３回吹き
込んだ。内容物を撹拌しながらオートクレーブを約１５
℃まで冷却した。無水アンモニアを１５℃で撹拌しなが
らオートクレーブに吹き込み、圧力を約６０psig(１c2m
当たり４.２２kg)にした。次いで一酸化炭素ガスを１５
℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き込み、最終圧力
が約１３０psig(１c2m当たり９.１４kg)になるようにし
た。オートクレーブを撹拌しながら約１００℃まで加熱
し、１００℃における最初の圧力が約３００psig(１c2m
当たり２１.１kg)になるようにした。反応温度を約１０
０℃に５時間維持し、５時間後の最終圧力は約２４０ps
ig(１c2m当たり１６.９kg)であった。オートクレーブを
約２４℃まで冷却し、蒸気を排出して、内容物を高圧液
体クロマトグラフィーにて分析したところ、実質的に何
の反応も起こっていないことが示された。元の出発物質
を含むオートクレーブを再び密封して、一酸化炭素ガス
を３回吹き込んだ。撹拌しながらオートクレーブを約１
５℃まで冷却し、含水アンモニアを約１５℃で撹拌しな
がらオートクレーブに吹き込み、圧力を約５０psig(１c
2m当たり３.５２kg)にした。次いで一酸化炭素ガスを約
１５℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き込み、最終
圧力が約１５０psig(１c2m当たり１０.５kg)になるよう
にした。オートクレーブを密封し、約１６０℃まで加熱
し、約５時間撹拌しながらその温度を維持した。１６０
℃における最初の圧力は約４００psig(１c2m当たり２
８.１kg)であった。５時間後、加熱を終了し、容器を一
夜室温まで冷却した。反応混合物を高圧液体クロマトグ
ラフィーにより分析した結果、約１０％の出発物質が所
望の６−アミノカルボニル生成物に変換されていること
が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・パトリック・ウェプシィッ ク アメリカ合衆国46224インディアナ州イ ンディアナポリス、ビー・モナーク・ド ライブ6353番 (56)参考文献 欧州特許出願公開332968（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 以下の式: 【化１】 [式中、Ｒ1は水素またはアミノ保護基であり； Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリルまたはアミノ保
護基であり;そしてＲ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは
アリルである]で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がベンゾイルでＲ2およびＲ3がn−プ
ロピルであり、２a位がＲ配置、４位がＳ配置である請
求項１記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US07/485,193 US5039820A (en) | 1990-02-26 | 1990-02-26 | 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles |
| US485,193 | 1990-02-26 |
Publications (2)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
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| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
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|---|---|---|---|---|
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
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| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
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