JPS61161279A - １，３‐ジ置換テトラヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明は、式： （式中、Ｒは、水素またはメトシキを表す）で示される
新規な１−（３−インドリル）−テ）・ラヒドロピリジ
ンー３−カルボン酸エステル類およびそれらの塩、殊に
薬学的に許容される塩に関する。

式１で示される化合物の塩としては、例えば、それらの
薬学的に許容される酸付加塩がある。

薬学的−に許容される酸付加塩としては、例えは、ハロ
ゲン化水素酩、硫酸もしくはリン酸のような好適な鉱酸
との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩もしくはリン耐塩、または適宜にヒドロキシル化
された脂肪族のモノカルボン酸もしくはジカルボン酸の
ような好適な有機カルボン酸もしくはスルホン酸との塩
、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸
１４λ、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩もしくはクエ
ン酸用、または脂肪族もしくは芳香族のスルホン酸類も
しくはＮ−置換スルファミン酸類との塩、例えば、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン耐塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩もしくはＮ−シクロへキシルスルファミン
酸塩（シフラメ−１・類）がある。

単＃、ＩＩおよび精製のためには、薬学的に許容されな
い塩を使用することもできる。薬学的に許容される無毒
の塩だけが治療に使用され、かつこれらは、それ故に好
ましい。

Ｒが水素である式■で示される化合物のいくつかの異性
体は、公知である。例えば、ジェイ・アム・ケムΦソサ
、８７巻、５４６１〜５４６７頁、１９６５年（Ｊ、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８７　＋５４６１−５
４６７　（１９６５））には、■−［２−（インドール
−３−イル）エチル−１゜４．５．６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル（異性体Ａ）が
アルカロイドジヒドロコリナンテオーレ合成用の中間体
として提案されている。さらに、１−（インドール−３
−イル）メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酩エチルエステル（異性体Ｂ）が、ジ
ェイ・アム・ファーマ・アス、４０＠、５８９〜５９０
頁、１９５１年（Ｊ、　Ａｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ａｓｓ、　４０　、５８９−５９０　（
１９５１）　）に記載され、子宮収縮性のエルゴノビン
とのいわゆる構造関係に照らし、その類似の子宮収縮薬
のような性質となりうる薬の研究用として提案されてい
る。さらに、ジェイ・ケム・ソサ（ｅ）、７３６−７４
３頁、１９７１年（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

（ｃ）、７３６〜７４３　（１９７１））には、基本骨
格がいくつかのアルカロイドに見い出されている２−メ
トキシカルボニルオクタヒドロインドロ［２，３−ａ］
キノリジンの中間体になりうるものとしてｌ−［２−（
インドール−３−、ｌ’ル）エチル］−１．２，５．６
−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル（異性体Ｃ）が記載されている。弐■で示される化合
物は、上記した化合物と比べて新規である。また、中枢
神経系に対する１−（インドール−３−イルアルキル）
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸化合物の有効
性について、先行技術には全く示唆されていない。発明
は、式１で示される化合物およびそれらの薬学的に許容
される塩が中枢神経系に対する貴重な薬理作用、特に顕
著な自意識特性を有するという驚くべき発見に基づいて
いる。

例えば、マウスにおいて、約０　、１　ｍｇ／　ｋｇ以
上ないしはそれを超える量の腹腔内あるいは経口投与に
より、電気ショックの健忘作用を向意識野生剤ピラセタ
ム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）　（腹腔内１００　ｍｇ／ｋ
ｇ）の有効量の投与後と少なくとも全く同程度に減少せ
しめる。向意識作用を証明するためには、例えば、二区
隔試験（ｔｗｏ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　ｔｅｓｔ）
を使用することができる。このタイプの薬学的モデルに
関する文献としては、例えば、ニス争ジェイ・サラおよ
びディ・レフニーブレ著、サイコファーマコロギア、２
５巻、３２−４０頁、１９７２年（Ｓ、　Ｊ、　５ａｒ
ａ　ａｎｄ　Ｄ。

Ｌｅｆｅｖｒｅ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉａ　　２５　、３２−４０　（１９７２）　）　、
ビヘイビオラル・バイオロジー１２巻、１２７〜１３４
頁、１９７４年（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ　　１２　、１２７−１３４（１９７４））中にポー
ガン・ダブリュ・オー（Ｂｏｇｇａｎ、　Ｗ、　０．　
）およびシュＬ’シンガー・ケー（Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇ
ｅｒ、　Ｋ、）によるヒポキシアーインデュースト・ア
ムネシア・イン・ワン−トライアル・ラーニング・アン
ド・ファーマコロジカル・プロテクション・バイ争ビラ
セタム（Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｍｎｅｓ
ｉａ　ｉｎ　ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ　ｌｅａｒｎｉｎｇ　
ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｏｎ　ｂｙ　ｐｉｒａｃｅｔａｍ）と題するものが
ある。このモデルにおいて、１−［２−（インドール−
３−イル）エチルコー１゜２．５．６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸エステルの０．１および１　、
０　ｍｇ／　ｋｇの腹腔内投与は、極めて有意な抗健忘
作用を示す（ｐ＜０．０１）。０．１．１．０および１
０　ｍｇ／　ｋｇｃｙ）腹腔内股かで、異性体Ｂは類似
の作用を示すものの、より低い有意な作用を示す（ｐ＜
０　、０５）。

異性体Ａは、１　、０　ｍｇ／　ｋｇにおいてのみある
（わずかに一部有意な）作用を示し、０．１および１０
ｍｇ／ｋｇでは全く、有意な作用を示さず、それ（１シ
に、確かな作用はない。０．１．１．０および１０ｍｇ
／ｋｇの腹腔内投与で、異性体Ｃは、有意な抗健忘作用
を全く示さない。

式■で示される化合物は、殊に、モンダドリ・アンド・
ワーサー、サイコツアーマコロジー６３巻、２９７〜３
００頁、１９７９年（Ｍｏｎｄａｄｏｒｉａｎｄ　Ｗａ
ｓｅｒ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｖｍａｃｏｌｏｇｙ旦３
，２９７−３００　（１９７９））によるステ・ンプー
タウン争パッシブ・アボイダンス・デス）　（ｓｔｅｐ
−ｄｏｗｎｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓ
ｔ）において強い記憶改善作用を示す。この物質は、学
習試験前３０分間の腹腔内投与の場合、効果的である（
有効投与用：０．１、■および１０　ｍｇ／ｋｇ）　。

明確な効果は、学習試験前６０分間の経口投与の場合（
有効＆：０．１．１およびｌ　Ｏｍｇ／　ｋｇ）および
学習試験後直ぐの腹腔内投与の場合（有効量＝０．１．
１および１０　ｍｇ／　ｋｇ）にもあった。このモデル
において、１−［２−（インドール−３−イル）エチル
］−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボン酪メチルエステルは０．１および１　、　Ｏｍｇ／
ｋｇの腹腔内投与で記憶を有意に改善しくｐ＜０．０５
）、さらにｌ　Ｏｍｇ／　ｌ（ｇの腹腔内投与で記憶を
著しく有意に改善する（ｐ＜Ｏ、ＯＬ）が、異性体Ａ、
ＢおよびＣは０．１および１．０ｍｇ／　ｋｇの腹腔内
投与で有意な作用をいずれも示さず、さらに１０ｍｇ／
ｋｇの腹腔内投与でのみ有意な作用を示す（ｐｒｏ　、
ｏ５）。このことは、１−［２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−１゜２．５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルエステルの０　、１　ｍｇ／　
ｋｇ腹腹腔膜投与よる記憶改善作用を得るために、異性
体Ａ、Ｂまｌ　ま たはＣの腹腔内投与による１　０　ｍｇ／　ｋｇ、すな
寸〕ち１００倍の投与量を要することがわかる。有意な
データは、前節にある通り、マンφアンド拳ホイｙ　ｌ
・−イノＵ−試験（Ｕ　−ｔｅｓｔ　ｏｆ　Ｍａｎｎ　
ａｎｄＷｈｉｔｎｅｙ）を参照している。

殊に、最後に述べた知見に基づき、式Ｉで示される化合
物およびそれらの薬学的に許容される塩は、例えば、大
脳不全症の処置に、殊に、老人性痴呆やアルゼマー（Ａ
ｌｚｈｅｉｍｅｒ）型の痴呆のような様々な原因を有す
る損なわれた記憶状態、あるいは脳損傷および卒中の続
発症の処置に、向意識剤として使用することが特に好適
であると思われる。それらの許容性（ｔｏｌａｒａｂｉ
ｌｉｔｙ）もまた優れている。

本発明は、特に、実施例に述べられた式■で示される化
合物に関し、さらにそれらの薬学的に許容される塩、特
に、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩のような酸付加塩に関
する。

また、発明は、それ自身公知の合成方法に基づく、それ
らの塩を含む式１で示される化合物の製造方法に関する
。

発明による方法は、 （ａ）式 （式中、Ａｅは、酸性アニオンを表す）で示される化合
物において、過剰の二重結合を単結合に還元するか、あ
るいは （ｂ）式 （式中基ｘ１およびｘ２の一方は水素原子を表し、他方
は除去可能な基を表す）で示される化合物またはその塩
から、ｘｌおよびｘ２を除去して二重結合を形成せしめ
るか； （Ｃ）式 で示される化合物また（オその塩を式Ｉの対応する化合
物に環化させるか； （ｄ）式 ％式％（） 〔式中Ｘ３は遠核性脱魔（基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ
ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ、）を表す〕で示される２
つの化合物またはそれらの塩を、互いに反応させるか；
（ｅ）式 で示される化合物またはその塩を環化させるか；（ｆ）
式 （式中Ｒ１′はメトキシカルボニル基に変換できる基を
表す）で示される化合物またはその塩において、Ｒ１′
をメトキシカルボニル基に変換するか；あるいは （ｇ）Ｒがメトキシ基である式１の化合物を製造するた
めに、式 （式中Ｘ４はメトキシ基に変換できるかまたはメトキシ
基と交換できる基を表す）で示される化合物において、
ｘ４をメトキシ基に変換するかまたはメトキシ基と交換
し、所望ならば、この方法に従って得られる化合物を式
■の異なる化合物に変換するか、この方法に従って得ら
れる異性体の４昆合物をその成分に分離するか、および
／または、この方法に従って得られる遊動の化合物を塩
に変換するかあるいはこの方法に従って得られる塩を′
Ｍ訓の化合物または異なる塩に変換することを特徴とす
る。

１跋１】 アニオンＡθとは、例えば、アルコール性水酸基を反応
性のエステル化された水酸基に変換できる強プロトン性
の醇のアニオン、例えば、塩化物、臭化物もしくはヨウ
化物のようなハロゲン化物のイオンあるいはスルホン酸
塩のイオン、特に脂肪族または芳香族スルホン酸のアニ
オン、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸も
しくはメトスＪｌｚ７　ｙ　ｌ□　（ｍｅｔｈｏｓｕｌ
ｆａｔｏ）またはベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸もしくはｐ−ブロモベンゼンスルホン酸のイオ
ンである。

過剰の二重結合の還元は常法に従って行われる。例えば
、゛アルカリ金属トリ低級アルコキシアルミニウム水素
化物（例えば、リチウムトリ第三級ブトキシアルミニウ
ム水素化物）のようなジ（軽金属）水素化物または水素
化ホウ素リチウム、水酸化ホウ素カリウム、水素化ホウ
素ナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウムの
ような任意に置換されたアルカリ金属水素化物の作用に
よって行われる。その反応は、この目的に通常用いられ
る溶媒中で行うことが好ましい。一般に、例えば、リチ
ウム・１・り第三級ブトキシアルミニウム水素化物によ
る反応の場合は、ジエチルエーテル、ジオキサンもしく
はテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒が一般に
用いられ、任意に置換された水素化ホウ素アルカリ金属
による反応の場合には、特に、メタノールもしくはエタ
ノールのような低級アルカノールが一般的であるが、水
を使用することもできる。

中間体ＩＩは、例えば、式 （式中ＡはアニオンＡｅに対応する反応性のエステル化
された水酸基を表す）で示される化合物とニコチン酸メ
チルエステルとの反応によって得られる。

変擢辷ＬΣ 中間体■の１水素以外の基である基Ｘ１またはＸ２は、
水酸基、アルカンスルホン酸例えばメタン−、エタン−
、ベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはｐ−ブロモベン
ゼンスルホニルオキシのような、アルカンスルホン酸ま
たは場合により置換されたベンゼンスルホン酸のこ゛と
きスルホン酸でエステル化された水酸基、低級アルカノ
イルオキシのような、例えば、アセトキシのようなカル
ボン酸でエステル化された水酸基；／＼ロゲン、例えば
Ｉｇ素もしくは臭素原子；アミノ、場合により置換され
たアニリノ、七ノーもしくはジー低級アルキルアミノ（
例えば千ノーもしくはジ−メチルアミン）、トリー低級
アルキルアンモニオ（例えば、トリメチルアンモニオ）
またはＮ、Ｎ−ジー低級アルキル−Ｎ−オキシド−アン
モニオ（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オキシドアン
モニオ）のような場合により置換されたアミノ、アンモ
ニオもしくはオキシドアンモニオｌｉにヲ表ｔ。

ｘｌおよびｘ２の除去は常法で行われる：基ｘ１および
Ｘ２の１つが低級アルカノイルオキシもしくは例えばＮ
、Ｎ−ジー低級アルキル−Ｎ−オキシド−アンモニオの
ような任意に置換されたオキシド−アンモニア基を示す
化合物■から出発する場合には、この除去は、例えば熱
的に（例えば約６０°Ｃ〜約１５０°Ｃの温度範囲で）
行われる。水素原子以外の基であるｘｌもしくはｘ２基
がカルボン酸で任意にエステル化された水酸基または任
意に置換されたアミン基を表す場合には、操作は、所望
ならば、酸性剤、特に鉱酸のようなプロトン性の酸の存
在下あるいは酸性塩の存在下（例えば塩酸もしくは臭化
水素酸、硫酸もしくは硫酸水素ナトリウム、リン酸もし
くはポリリン酸の存在下）、低級アルカン酸（例えば酢
酸）、有機スルホン酸（例えば、Ｐ−）ルエンスルホン
酸）または酸性イオン交換体の存在下で行われる。水、
対応するカルボン酸、アンモニアまたは対応するアミン
は、反応混合物から物理的方法、例えば蒸留もしくは共
沸蒸留によって、または化学的方法２例えば氷結合剤も
しくはアンモニウム塩の形成によって好適に除去される
副産物として形成される。水素以外の基である基Ｘ１も
しくはＸ２がトリ低級アルキルアンモこオ基、スルホン
酸でエステル化された水酸基またはハロゲンである場合
には、この操作は、好ましくはアルカリ金属の水酸化物
、炭酸エステルもしくはアルコラード（例えば水酸化ナ
トリウムもしくはカリウム、炭酸カリウムもしくはナト
リウムメトキシド）、第３有機アミン（例えばジアザビ
シクロノナンもしくはジアザビシクロウンデカン）のよ
うな塩基の存在下で行われる。

中間体■は、それ自体が公知の方法で製造することがで
きるが、その製造およびさらになる反応を、その中間体
■が単離されることなく、さらに反応させることができ
るように行うのが有利である。

例えば、式 （式中Ｙはオキソまたは場合により置換されたイミノ基
を表す）で示される化合物は、酸、特に脂肪族カルボン
酸（例えば酢酸）および塩基、特に脂肪族アミン（例え
ば、七ノー、ジーもしくはトリー低級アルキルアミン）
または低級アルキレン−あるいはアザ−、オキサ−もし
くはチア低級アルキレンアミン（例えばトリエチルアミ
ン、ピペリジンもしくはモルホリン）を用いて同時に処
理される。化合物■は環化して中間的に中間体ｍ（ここ
でＸｌは水酸基もしくは場合によりモノ置換されたアミ
ンを表す）を形成するが、これは、この反応条件下でさ
らに反応して最終生成物Ｉを生成する６しかしながらこ
の反応は、金属アルコレートのような金属塩基（例えば
、ナトリウムメトキシドもしくはエトキシド）の存在下
で環化ごせることによって、中間体Ｉ１１の段階で停止
にさせることができる。化合物■は、それ自身、例えば
式、 （式中ｘ３は反応性のエステル化された水酸基を表す）
で示ぎれる反応性のインドール−３−イルアルカノール
エステルを、まずβ−アラニンメチルエステル、次いで
アクロレインまたは式％式％ エステル化された水酸基）の場合により官能的に変性さ
れた（反応性誘導体に変えられた）アルデヒドと反応さ
せることによって、イクることができる。

ｘｌがトリ低級アルキルアンモニオで表される中間体Ｉ
ＩＩは、例えは、Ｘｌがアミン基もしくは低級アルキル
アミノ基で表される化合物ｍの完全な低級アルキル化、
特に臭化低°級アルキルもしくはヨウ化低級アルキルの
ような反応性の低級アルカノールエステルによる処理に
よって、イー１られる。

ＸｌがＮ−ジー低級アルキル−Ｎ−オキシド−アンモニ
オである中間体■■は、対応するジー低級アルキルアミ
ン化合物（ＩＩＴ、Ｘ＋＝ジ低級アルキルアミノ基）の
Ｎ−酸化、例えば、有機過酸化化合物によるＮ−酸化に
よって得られる。

ｘｌが水酸基である中間体ＩＩＩは式、で示される対応
する化合物または対応する４−オキソ−互変異性体の還
元、例えば触媒による水素化、特に酸化白金によって、
またはアルカリ金属トリ低級アルコキシリチウム水素化
アルミニウムもしくは水素化ホウ素アルカリ金属（例え
ばリチウムトリ第三級ブトキシ水素化アルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウムもしくはリチウムまたはシアノ水
素化ホウ素ナトリウム）を用いる反応によっても得られ
る。化合物項それ自身は、式の化合物と、約２倍のモル
量の式Ｙ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏｏ　ＣＨ３（ＸＶＩ　；
　Ｙ＋　＝反応性のエステル化された水酸基）で示され
る化合物またはアクリル酸メチルエステルを反応させ、
；久いて式、 の反応生成物を、例えばアルカリ金属アルコラードのよ
うな金属塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下
で環化させることによって得られる。

Ｘｌがエステル化された水酸基である中間体Ｉ■■は、
例えば、対応するヒドロキシ化合物のエステル化によっ
て、すなわち、無水物またはカルボン酸もしくはスルホ
ン酸のハロゲン化物〔例エバ、塩化アルカン−スルホニ
ルまたは任意に置換された塩化ベンゼンスルホニル（例
えば、メタン−、エタン−、ベンゼン−１ｐ−トルエン
−モジくハｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリトヲ用
いて）〕；低級アルカン酸無水物もしくはハロゲン化物
（例えば、無水酢酸；塩化チオニルもしくは三臭化リン
を用いて）とこれらの反応によって得られる。この操作
を、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンもし
くはピリジンの存在下で行う場合には、この反応は、生
成したエステル■が更に反応して対応する最終生成物■
を直接形成するように、反応をコントロールすることが
できる。

Ｘ２がハロゲンである中間体■は、例えば次のようにし
て得ることができる： 式 Ｈ （式中ｘ３は反応性のエステル化された水酸基を表す）
で示される化合物とピペリジン−３−カルボン酸メチル
エステルの反応によって得られる式 で示される化合物を、常法に従って、メトキシカルボニ
ル基のα位をハロゲン化する、例えば塩素もしくは臭素
またはＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロモス
クシンイミドを用いて／＼ロゲン化する。

上記の反応性のエステル化された水酸基は、特に、塩素
、臭素もしくはヨウ素のような、／＼ロゲンである。

変濯辷東ｙ フィンシャーインドール合成の工程において、その間に
アンモニアが除去されるところの転移・反応は常法、例
えば酸処理、すなわち適当なプロトン醇またはルイス酸
を作用させることにより行われる。プロトン酸としては
、例えば、硫酸、す〉醇さらには低級アカノール中の塩
酸（エタノール中の塩酸）のような鉱酸、低級アルカン
スルホン酎（例えばメタンスルホン酸）またはベンゼン
フルホン酸もしくはＰ−１−ルエンスルホン酸のような
任意に置換されたベンゼンスルホン酸のような有機スル
ホン酸が挙げられ、これ以外にも低級アルカン酸（例え
ば酢酸）のような有機カルボン酎が挙げられる。適当な
ルイス酸としては、例えば、ホウ素、アルミニウム、ア
ンチモン、亜鉛、銅、ニッケル、鉄、クロムまたはスズ
の配位的に不飽和のハロゲン化物、例えば塩化亜鉛また
は塩化もしくは臭化銅（１）のような配位的に不飽和の
重金属化合物である。この反応は、例えば約６０〜１７
０°Ｃの温度範囲°で、必要ならば不活性ガス雰囲気下
で、加熱しながら行うことが好都合である。

中間体■は、例えば常法により、３−　［１−（３−メ
トキシカルボニル−１，２，５，６−チトラヒドロピリ
ジル）コブロピオンアルデヒドと、場合により、対応す
るように置換されたフェニルヒドラジンとの縮合によっ
て製造される。

ｉ吠１ｙ 離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ、遠核性）の脱離基ｘ
３は、例えば、反応性のエステル化された水酸基；例え
ば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）または
スルホン酸（例えば、低級アルカンスルホン酸もしくは
場合により置換されたベンゼンスルホン酸またはハロス
ルホン酸）から誘導されたスルホニルオキシ基（例えば
、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ
、ｐ−トルエンスルホこルオキシ、ｐ−ブロモベンゼン
スルホニルオキシ又はフルオロスルホニルオキシ）であ
る。

化合物Ｖおよび■の反応は、常法に従って、例えば、塩
基性縮合剤、例えば三級有機窒素塩基〔例えば、ピリジ
ン又はトリ低級アルキルアミン（例えば、トリエチルア
ミン）〕の存在下において行う。しかしながら、アルカ
リ金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、水酸化ナトリ
ウムを用いてもよいし、必要に応じて、相聞移動媒介物
質（相間移動触媒）、例えば、水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウムの存在下に行ってもよい。

出発物質Ｖは、例えば、対応するインドールを１．２−
ジハロエタンまたは２−ハロエタノールと縮合せしめる
ことによって；あるいは、それ（対応するインドール）
を塩化オキサリルによって対応する３−クロロオキサリ
ルインドールに変換し、これを、例えばエタノールでア
ルコール分解せしめ、対応する３−エトキシオキサリル
インドールとし、得られたシュウ酸エステルを、例えば
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムによ
って還元し、次いで、場合によって得られる２−（３−
インドリル）エタノールを、例えば、ハロゲン化剤又は
スルホニル化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リンま
たはスルホン酸クロリド、例えばｐ−１−シアンスルホ
ニルクロリド）との反応により反応性のエステルにする
ことによって製造することができる。

出発物質ＶＩは、例えば、アレコリンをクロロキ酸アル
キル（またはアルケニル）エステルで処理することによ
り脱メチル化し、得られた■の１−アルキル（またはア
ルケニル）オキシカルボニル誘導体を加水分解せしめ、
出発物質■とすることにより得られる。しかしながら、
また、６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ）ヘ
キサ−２−エンカルボン酸メチルエステルを塩化ジエチ
ルアルミニウムを用いて転位せしめ、対応する５、６−
シヒドロピリジンー３−カルボン酸メチルエステルとし
、これを水素化ホウ素すトリウムを用いて還元せしめ、
１，２，５．６−テトラヒドロ類縁体とすることもでき
る。

支迭ヱｙ 化合物■の環化は、自発的に、あるいは塩基処理によっ
て起こる。塩基としては、例えば、アルカリ金属のアル
コキシド、アミドまたは水素化物（例えば、ナトリウム
メトキシド ブトキシド、ナＩ・リウムアミド、リチウムＮ。

Ｎ−ジイソプロピルアミドまたは水素化すトリウム）が
用いられる。

中間体■は、２−ブロモメチルペンタ−２。

４−ジエンカルボン酸メチルエステルを、１１１　Ｍ、
例えば前述したもののうちの一種（例えば水素化ナトリ
ウム）またはアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩（
例えば、水酸化す）・リウムまたは炭酸カリウム）の存
在下に 次式： で示される化合物と、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド中で反
応せしめることにより有利にその場で製造され、単離す
ることなく本発明に従ってさらなる反応に供せられる。

そのために必要な出発物質は、例えば、２−（５−Ｒ−
インドール−３−イル）アセトニｉ・リルを例えばジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の水素化アル
ミニウムリチウムを用いて還元することによって；ある
いは、 次式： （式中、ｘ３は例えば臭素を表わす。）で示される化合
物をアンモニアと反応せしめることによって；あるいは
アクロレインを２−トリフェニルホスホリレンプロピオ
ン酸メチルエステルと縮合せしめ、得られた２−メチル
ペンタ−２、４−ジエンカルボン酸メチルエステルの２
＝メチル基を例えばＮ−ブロモスクシンイミドによって
ブロム化せしめることによって得られる。

変しコＱ− メトキシカルボニルに変換され得る基Ｒ１　′は、例え
ば、カルボキシ、無水物化されたカルボキシ、メトキシ
カルボニル以外のエステル化されたカルボキシ、トリメ
トキシメチル、式ニーｃ（＝ＮＨ）−０ＣＨ３のメトキ
シカルボニルまたはシアンである。無水物化されたカル
ボキシは、例えばへロカルボニル（例えば、クロロカル
ボニル）である。メトキシカルボニル以外のエステル化
されたカルボキシとは、例えば、脂肪族の、芳香族脂肪
族のまたは芳香族のアルコール（但し、メタノールを除
く）によってエステル化されたカルボキシ、例えば、低
級アルコキシカルボニル（但し、メトキシカルボニルを
除く）（例えば、エトキシ−、プロポキシ−、インプロ
ポキシ−またはｔ−ブトキシ−カルボニル）、低級アル
ケニルオキシカルボニル（例えば、ビニルオキシカルボ
ニル）、フェニル−低級アルコキシカルボニル（例えば
、ベンジルオキシカルボニル）または場合により置換さ
れたフェノキシカルボニル（例えば、フェノキシ−、ｐ
−ニトロフェノキシ−または２，４−ジニトロフェノキ
シ−カルボニル）である。

前記基Ｒ３′のメトキシカルボニルへの変換は、常法に
従って、例えば、加水分解またはメタノール分解によっ
て行われる。例えば、トすＪｒキシメチルまたはメトキ
シ力ルビミノは、酸性条件下での加水分解により加溶媒
分解され；カルボキシは塩の形、例えばアルカリ金属塩
の形に変換し、メチル化剤、例えばヨウ化メチルもしく
はジメチル硫酸との反応または特に酸性条件下でのメタ
ノールとの反応により加溶媒分解され；無水物化された
カルボキシは塩基性条件下でのメタノールとの反応によ
り加溶媒分解され；メトキシカルボニル以外のエステル
化されたカルボキシは酸性または塩基性条件下でのメタ
ノールとの反応により加溶媒分解よれ；シアノは酸性条
件での水の存在下におけるメタノールとの反応により加
溶媒分解され；メトキシカルボニルを形成する。

酸性条件下での加溶媒分解反応は、例えば、酸、例えば
プロトン酸〔例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸また
はハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸）
〕の存在下またはそのような醇の耐性塩１例えば塩化ア
ンモニウムの存在下または有機スルホン酸、例えばＰ−
トルエンスルホン酸の存在下に、必要に応じて溶媒また
は希釈剤、例えは水もしくはメタノールとの混合溶媒の
存在下、及び／又は加熱しながら、例えば約２０°〜約
１２０°Ｃの温度（例えば、はぼ沸ＩＩＩ温度、即ち約
６０°〜７０°Ｃまたは約９０６〜１０５℃）で行われ
る。

加溶媒分解反応が勇基性条件下で行われる場合、反応物
■は、例えばアルカリ金属アルコラードまたはアルカリ
土類金属アルコラード、例えばすトリウムメトキシドと
反応させる。しかしながら、無水物化された、またはエ
ステル化されたカルボキシ基の塩基性メタノール分解は
、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムの存在
下においても行うことができ、無水物化されたカルボキ
シの塩基性メタノール分解は、またアルカリ金属炭酸塩
、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下また
は有機窒素塩基、例えばトリー低級アルキルアミンもし
くは立体的に障害をうけたジー低級アルキルアミン（例
えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン）
の存在下または第三級芳香族窒素塩基、例えばピリジン
の存在下においても行うことができる。必要ならば、操
作は溶媒または希釈剤、例えば水もしくはメタ／−ルと
の混合溶媒の存在下、および／または冷却もしくは加熱
しながら、例えば約−５０〜１１０°Ｃの温度で行うこ
とができる。

変法ｆ）の好ましい具体例においては、カルボキシ基Ｒ
１′は、例えば硫酸もしくは塩酸のような鉱酸の存在下
、メタノールとの反応によって：金属塩、特にアルカリ
金属塩への変換とそれに続く、メチル化剤〔例えば、反
応性エステルすなわち、メタノールのハロゲン化水素酸
エステル、硫酸エステルもしくはスルホン酸エステル（
例えばヨウ化メチルもしくは臭化メチル、ジメチル硫酸
、ｐ−）ルエンスルホン酸メチルエステルもしくはフル
オロスルホンメチルエステル）との反応によって；ある
いはジアゾメタンとの反応によってエステル化すること
によってメトキシカルボニルに変換される。

他の好ましい具体例においては、Ｒ１’がシアノ基であ
る化合物■は出発物質として使用され、塩化アンモニウ
ムの存在下、約９０〜９９．５％、例えば、約９７〜９
９％、（例えば、約９８％）のメタノールと反応せしめ
られる。この操作の間に、シアノ基はメトキシ力ルビミ
ノ基に中間的に変換され、これは、単離されることなく
加水分解されてメトキシカルボニルを生成する。

さらにメトキシカルボニルに変換できる基Ｒ１′は、例
えばマグネシウム（■）またはクロム（Ｖｌ）化合物（
例えば、水性アセトンもしくは水性ピリジン中の過マン
ガン酸カリウムもしくは三酸化クロム、または酢酸もし
くは希硫酸中の重クロム酸カリウムを用いる処理によっ
て酸化することによってメトキシカルボニルＲ１に変換
されるメトキシメチル基である。しかしながら、Ｒ１′
がヒドロキシメチルである出発原料を使用し、それを、
メタノールの存在下、例えば反応媒体としてメタノール
中で二酸化マンガンによる処理によって酸化することも
できる。

Ｒ１′が場合によりエステル化されたカルボキシ基。（
またはシアン基である出発原料■は例えば化合物ｌにつ
いて記載ネれたと同様にして製造することができるが、
この場合、変法ａ）〜ｅ）もしくはｇ）に従って、出発
物質としてメトキシカルボニル基の代わりに前述したＲ
１　′基の１つを含有する化合物ＩＩ、ｎｒ、■、■、
ＶＩＩ、πまたは■を使用する。次いで、シアン基Ｒ１
′は、メタノールおよびハロゲン化水素酸、例えば臭化
水素酸もしくは」ス耐または硫酸による処理によってメ
トキシカルボイミドに変換され、遊離のカルボキシ基は
例えばピリジンの存在下塩化チオニルによる処理によっ
てハロカルボニル基に変換される。

ｉ迭１チ メｉ・キシ基に変換できる基Ｘ４は、例えば、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸用
（例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは特に
アクリルアルコールまたはアセトン中の炭酪カリウム）
のような塩基の存在下、メタノールのハロゲン化水素耐
エステル、硫酸エステルもしくはスルホン酸エステル〔
例えば、臭化メチルもしくはヨウ化メチルのようなハロ
ゲン化メチル、ジメチル硫酸もしくはアルカンスルホン
酩メチルエステル、任意に置換されたベンゼンスルホン
酸メチルエステル、（例えばメタン−、エタン−、ベン
ゼン−、Ｐ−ブロモベンゼン−１ｐ−トルエン−もしく
はフルオロ−スルホン酩メチルエステル）〕のようなメ
チル化剤との反応によってメＩ・キシ基に変換される水
酸基である。メトキ基と交換できる基ｘ４は、例えば、
アルカリ金属メトキシドまたはアルカリ土類金属メトキ
シド゛、例えばすトリウムメトキシドとの反応によって
メトキシ基に置換できる塩素、臭素またはヨウ素のよう
なハロゲン原子である。

出発原料■は、例えば、対応する５　−Ｘ４　　　）ル
プタミンを約２倍のモル量のアクリル酸メチルエステル
と縮合せしめ、反応生成物を、例えば変法ｂ）に記載の
方法と類似の方法で、対応する１−［（５−Ｘ４−イン
ドール−３−イル）エチル］−１．２，５．６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルに変換
することによって得られる。

この方法に従って得られる化合物は、常法に従って式１
の他の化合物に変換することができる。

例えば、得られた遊離の塩形成性化合物は、それ自体公
知の方法、例えば、適当な溶媒もしくは溶媒混合物中の
遊離化合物の溶液と、対応する塩基もしくは酸または適
当なイオン交換体との反応によって、塩に変換できる。

生成した塩は、それ自体公知の方法、例えば、アルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩
またはアンモニアのような塩基による処理によって遊離
の化合物に変換される。

生成した塩は、それ自体公知の方法で他の塩に変換され
る：酸付加塩は、有機酸の塩を、酸の適当な金属塩（例
えば、ナトリウム、バリウムもしくは銀塩）を用いて適
当な溶媒中（その中に、無機塩は不溶であり、それ故に
反応混合物から分離される）中で処理することにより他
の塩に変換される。

塩をはじめとするこれら化合物は、水和物の形でも得ら
れ、または結晶化に使用した溶媒を含むことができる。

遊離型の新規な化合物とそれらの塩型の間の近接した相
互関係の故に、本明細書においては、遊離化合物もしく
はそれらの塩は、意義および目的に関して、場合により
、対応する塩もしくは遊離化合物であるとも理解される
べきである。

本発明は、また製法の各段階で中間生成物として得られ
る化合物を出発物質として使用し、さらに残った段階の
処理を施す、または出発物質を塩型、特に反応条件下で
形成される塩型で使用する具体的方法に関する。

例えば、変法ｂ）による弐■および刺で示される中間体
は、その場で形成され、さらに単離されることなしに反
応せしめられる。

本発明は、また本発明の化合物の製造において特別に開
発された新規な化合物、例えば式ＩＩ、■、■、■およ
■で示される化合物に関し、特に初めに好ましいものと
して明記された結果物である式Ｉで示された化合物の出
発原料の選択、それらの製造方法および中間体としての
使用方法に関する。

式１で示される新規な化合物は、活性成分の薬学的有効
量を任意の無機または有機の固体または液体の経口投与
（例えば口腔投与）または非経口投与に適当な担体と共
に含有する薬学的製剤の形で使用することができる。例
えばラクトース（乳糖）、デキストロース（麦芽糖）、
サッカロース（Ｍ糖）、マンニトール、ソルビトールま
たはセルロース、および／または滑剤〔例えばシリカ、
タルク、ステアリン酸もしくはその堪（例えばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはカルシウム）〕および／また
はポリエチレングリコールのような担体と共に活性成分
を含有する錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。

錠剤は、また、結合剤（例えばケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム、Ｉ・ウモロコシ、小麦、米もしくはクズウコ
ンデンプンのようなデンプン、ゼラチン、トラガカント
ゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび／またはポリビニルピロリドンを含有
していてもよく、さらに所望ならば、崩壊剤、例えばデ
ンプン、寒天、アルギン酸またはその槍（例えば、アル
ギン酸すトリウム）および／または発泡性混合物、ある
いは吸着剤、着色剤、芳香剤または甘味剤を含有しても
よい。式Ｉの新規な化合物は、非経口投か製剤の形で、
または注射液の形で使用することもできる。このような
溶液は、等浸透圧の水溶液、または懸濁液であり、これ
らは、例えば活性成分のみまたはマンニトールのような
担体を共に含有する凍結乾燥製剤の場合、使用前に製造
することができる。薬学的製剤は滅菌されおよび／また
は（＝Ｊ加物、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／
または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩およ
び／または緩衝剤を含んでもよい。それ自体公知の方法
、例えば一般的な混合、造粒、糖剤化、溶解または凍結
乾燥工程によって製造されるこの薬学的製剤は、所望な
らば他の薬理学的活性物質を含有してもよく、さらにこ
の活性成分は約１％〜１００％、特に約１％〜約５０％
を含有してもよく、凍結乾燥製剤の場合は１００％まで
含有してもよい。

本発明は、また式１の化合物の使用、好ましくは薬学的
製剤としての使用に関する。投薬量は、投与形態、種、
年齢および／または個々の状態のような様々な要因に依
存する。１日の投薬量は、経口投与の場合は、温血動物
に対しては体重約７０ｋｇ当り約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは約０．３ｇ〜約３．０ｇである。

以下、実施例を掲げ本発明を説明する；温度は摂氏で、
圧力はミリバールで表わされている。

実」１江−」２ １−ブロモ−２−（インドール−３−イル）−エタン２
２．４ｇ、１，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステルの臭化水素酸塩（グバコリ
ンの臭化水素酸塩）２２．２ｇおよびＮ−エチル−Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルアミン３９ｇを窒素雰囲気下ジメチ
ルホルムアミド７５０−に溶解させ、１６時間撹拌した
。次いで、この溶液を減圧下約３００−まで濃縮し、こ
れに水５００ｍノを加え、全体を各回２５０ｍノのジク
ロロメタンを用いて振とうして、３回抽出した。有機相
を合わせ、各回８０−のＩＮ塩酸を用いて振とうして３
回抽出した。水相を合わせて、４０％水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にして、再び各回１００ｍノのジクロ
ロエタンを用いて振とうして３回抽出した。この新たな
有機相を合わせて、水で洗浄し１次いで飽和食塩溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、蒸発によって濃
縮乾固した。蒸発残液は、温いジエチルエーテル１００
ｒｎｌに溶解させ、次いでｎ−ヘキサン１５０ｍノを加
えた。冷却後、１−　［２−（インドール−３−イル）
エチル］−１，２，５゜６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステルが晶析し、これを炉別し、
乾燥した；融点７６〜７７°、　ＩＨ−ＮＭＲスペクＩ
・ル（２５０ＭＨｚ　　、ＣＤＣ１３）　　：　　δ＝
３　　、　７６ｐｍ、で−重線（３Ｈ） 犬妻Ｉ引−ヱ １−ブロモ−２−（５−メトキシインドール−３−イル
）−エタン２５．４ｇ、１，２，５゜６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの臭化水素酸
塩（グパコリンの臭化水素酸塩）２２．２ｇおよびＮ−
エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン３９ｇを窒素雰
囲気下ジメチルホルムアミド７５０ｄに溶解させ、１６
時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下、約３００ｍ
ノまで濃縮し、その中へ水５００ｍノを加え、全体を各
回２５０ｄのジクロロメタンを用いて振とうして、３回
抽出した。有機相を合わせ各回８０ｒｎｌのＩＮ塩酸を
用いて振とうして３回抽出した。水相を合わせて４０％
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして、再び各回１
００ｄのジクロロメタンを用いて振とうして、３回抽出
した。この有機相を合わせて水で洗浄し、次いで飽和食
塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、蒸発に
よって濃縮乾固した。蒸発残渣をジクロロメタン１００
ｍノに溶解させ、ジエチルエーテル２００ｍＪを加えた
。冷却後、１−　［２−（５−メトキシインドール−３
−イル）エチル］−１，２，５゜６−チトラヒドロビリ
ジンー３−カルボン酪メチルエステルが晶析するが、こ
れを炉別し、乾燥した；融点１５６〜１５８６ 夫簾１ １−　［２−（インドール−３−イル）エチルコー１．
２，５．６−テ）・ラヒドロピリジンー３−カルボン醇
メチルエステル２１．３ｇをメタノール１００角ノに溶
解させ、撹拌しながらメタノール中の臭化水素酸溶液（
４Ｎ）２０ｍ／を加えた。融点２１５〜２１８°の１−
［２−（インドール−３−イル）エチル］−１．２，５
．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステルの塩化水素酸塩が晶析した。塩化水素酸塩（融点
２０８〜２０９°）およびフマル酸塩（分解を伴う融点
２１４°）も同様の方法で製造することができる。

実去Ｉ（−１ １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチ
ル］−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル１５．７ｇをメタノール１００
角ノに溶解させ、撹拌しながらメタノール中の塩酸溶液
（４Ｎ）１４ｍ７を加えた。全体を蒸発によって濃縮乾
固し、温アセトン１７０ｍノに溶かし、冷却後炉別した
、。融点１７７〜１７８６の１−　［２−（５−メトキ
シインドール−３−イル）エチル］−１．２，５．６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
の塩化水素酸塩を得た。

支り狙−Ｊ メタノール４３ｍ１中臭化１−［２−（インドール−３
−イル）−エチル］−３−メトキシカルボニルピリジニ
ウム６．５ｇ（１８ミリモル）の懸濁液を一１０°Ｃで
撹拌しながら、この中へ９０分間以内で水素化ホウ素ナ
トリウム１　、４．１　ｇを導入した。次いで、ＯｏＣ
で１時間撹拌し、さらに水５０ｒｎｌを加え、室温で２
時間撹拌した。全体を各回１００ｍノのジクロロメタン
を用いて振とうして２回抽出した。ジクロロメタン相を
合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発によって濃
縮乾固した。粗生成物は溶都液として酸Ｓエチルを使用
し、シリカゲル（，０，０６３−０，２ｍｍ）１５０ｇ
を用いたクロマトグラフィーによって精製し、主溶出液
を蒸発濃縮後塩酸のエーテル溶液で処理することによっ
て融点２０８〜２０９６の１−［２−（インドール−３
−イル）エチル］−１゜２．５．６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステルの塩化水素酸塩に
変えた。

出発原料は、例えば次の方法で製造される。

２−（インドール−３−イル）−１−ブロモエタン１１
．２ｇ（５０ミリモル）およびニコチン酸メチルエステ
ル９．．３ｇ（６７，５ミリモル）をブタン−２−オン
石Ｏｍ７に懸濁し、この懸濁物を撹拌しながら７２時間
沸点で加熱した。次いで、この懸濁液を放冷後、吸引７
濾過し、減圧下で乾燥した。その結果、融点２１５〜２
１７’の臭化１−［２−（インドール３−イル）エチル
］−３−メトキシカルボニルピリジニウムを’４た。

支抱負−」 撹拌機、滴下漏斗および温度計を備えた容量２．５文の
スルホン化用フラスコ中で、シス−およびｌ・ランス−
４−ヒドロキシ−１−［２−（インドール−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステルの塩化水素酸塩の４昆合物３０２．４ｇ
をピリジン８００　ｍｔに溶解させ、この溶液を００〜
５°に冷却し、０°〜５６で撹拌しながら塩化メタンス
ルホニル１３７．４ｇを滴下した。全体を室温で４時間
撹拌し、５３〜５６°に加熱し、さらに約５５°で４詩
間撹拌し、−夜そのままで放置した。反応混合物をアセ
トン８００ｍノと共に撹拌し、吸引濾過し、十分にアセ
）・ンで洗浄した。

次いで、アセトニトリル５００ｍノを加え撹拌し、全体
を５°に冷却し、再び吸引濾過した。その結果、融点が
１０８〜１１０°の粗１−　［２−（インドール−３−
イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。

出発原料は、例えば次の方法で製造される。

メタノール１１００ｍ／を撹拌しながら、これにトリプ
タミン６４１ｇ（４モル）を懸濁させ、さらにアクリル
酸メチル７５７ｇ（８，８モル）を１時間以内で滴下し
た。次いでこの混合物を５０°Ｃで６時間撹拌し、さら
に室温で１時間撹拌した。その後減圧下、４０°Ｃで′
ＪＭ縮乾固させ、ｌ・ルエン３１に溶かし、その中へ活
性炭１００ｇを加え、全体を３０分間撹拌し、ケイソウ
」二を用いて７濾過し、減圧不蒸発によって濃縮乾固し
た。赤味を帯びたオイル状のＮ’−［２−（ＩＨ−イン
ドール−３−イル）エチル］−イミノージー（３−プロ
ピオン酸）ジエチルエステルを得た（シュウ酸エステル
の融点：１０３〜１０４°）。

撹拌機、温度計および滴下漏斗を備えた容量５文のスル
ホン化用フラスコ中でジメチルホルムアミド１０００−
を撹拌しながらこの中ヘナトリウムメトキシド１５３ｇ
を導入した。次いで、約１２時間をかけて、ジメチルホ
ルムアミド６８０ｄ中のＮ−［２−（インドール−３−
イル）エチル］−イミノージ（プロピオン酸）ジメチル
エステル６６５ｇの溶液を滴下すると、反応温度は約４
０°に上Ａした。次いで全体を室温で３時間撹拌し、溶
媒を減圧下、４０°未満で留去し、残渣を５Ｎ塩酸２１
００ｍ１およびトルエン５００ｒｎｌの混合物中に注ぎ
、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、減圧下４０’で
乾燥した。融点１８５〜１８７°の１−　［２−（イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジンー４−オン−
３−カルボン酸メチルエステルまたは１−　［２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−１゜
２．５．６−テトラヒドロピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステルの塩化水素酸塩を得た：Ｒｆ＝０．６１
　（クロロホルム／メタノール９：１）。

撹拌器、温度計および巾広いゴム管で連結された２５０
−の丸底フラスコを備えた容量６文のスルホン化用フラ
スコの中でメタノール３３００ｍノに１−［２−（イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジンー４−オン−
３−カルボン酸メチルエステルの塩化水素酸ｆ３３３７
ｇを導入した。この混合物を、撹拌しながら−１５゜ま
で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム６８ｇを２５０ｍノ
の丸底フラスコから一１５’〜−５°で２時間以内に少
しづつ導入した。０°Ｃで１時間撹拌を続け、溶媒は、
４０６未満で減圧下留去し、酢酸エチル１５００ｍノ、
氷水１０００−および飽和炭酸カリウム溶液を加え、全
体を３０分間撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧不蒸発によって濃縮乾固した。Ｒ
ｆが０．２７および０．３５（クロロホルム／メタノー
ル（９：　１）のシス−およびトランス−１−［２−（
インドール−３−イル）エチル］−４−ヒドロキシピペ
リジン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物を得た
。

支庭±−フ 撹拌機および温度計を備えた容量１．５文のスルホン化
用フラスコ中でジクロロメタン７１０ｄを撹拌しながら
この中に１−［２−（インドール−３−イル）エチル］
−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン−３〜カルボ
ン酸メチルエステル１８８ｇを溶解させた。メタノール
５３ｍ１を加え、全体を１ｏ°〜１５°に冷却し、塩酸
のエーテル溶液（約１７％ｗ／ｖ）１４４＋Ｊをゆっく
りと加えた。次いで全体を１５分間撹拌し、吸引１濾過
し、各回１００ｍノのジクロロメタンを用いて２回洗浄
し、次いで、ジエチルエーテル５００ｍ１を加え、減圧
下５０°で５時間乾燥した。融点２１０°Ｃ（分解）の
１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−１．２
，５．６−テｉ・ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルの塩化水素酸塩を得た；Ｒｆ＝０．５３（
クロロホルム＋メタノール＋濃アンモニア９　：　１　
：　１）支施狙−」 １−　［２−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）
エチル］−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステルの塩化水素酸塩をアセトン
５０ｍＪに懸濁させ、無水炭酸カリウム５ｇおよびジメ
チル硫酸０．９ｇを加え、全体を５時間沸点で加熱した
。次いで冷却後濾過し、さらにＩＰ掖を草発によって濃
縮乾固し、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテルか
ら再結晶させた。融点１５７〜１５８°の１−　［２−
（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−１．
２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルを得た。

出発原料は、実施例５に、記載の方法と同じ方法で、２
−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）−エタノー
ルからアセトニトリル中で臭素及びトリフェニルホスフ
ィンと反応させ、生成した２−（５−ヒドロキシインド
ール−３−イル）−１−ブロモエタンをニコチン酸メチ
ルエステルと縮合させることによって、臭化１−　［２
−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）−エチル］
−３−メトキシカルボニルピリジニウムを経由して得ら
れる。

支庭１ ジメチルホルムアミド１００ｍノの２−　［２−（イン
ド−ル−３−イル）エチル］−アミノメチルベンター２
．４−ジエンカルボン酸メチルエステル１４．２２ｇ（
０，０５モル）の溶液をジメチルホルムアミド５０＋１
１ノの水素化ナトリウム２．４ｇの懸濁液（鉱油中５５
％懸濁液）に滴下し、室温で３時間撹拌した。この混合
物を減圧下で約７０ｍ１まで濃縮し、その中へ水１５０
−を加え、全体を各回１００ｍ／のジクロロメタンを用
いて振とうして３回抽出した。有機相は硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶媒は留去した。残渣をメタノールに溶
解させ、その中へ塩酸のメタノール溶液を加えた。ジエ
チルエーテルを加えたのち冷却すると、融点２０８〜２
０９°の１−［２−（インドール−３−イル）エチル］
−１，２，５゜６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステルの塩化水素酸塩が結晶化した。

出発原料は、例えば、次の方法で製造される：テトラク
ロロメタン２００−の２−メチルペンタ−２，４−ジエ
ンカルボン酸メチルエステル３ｔ、５ｇ（ジェイ・エル
・ベレタイアおよびディー・アール・ウォレイ；テトラ
ヘドロンレタース１９　Ｂ　３　、１４７５　（Ｊ、　
Ｌ、　Ｂｅ１ｌｅｔｉｒｅ　ａｎｄＤ、　Ｒ，Ｗａｌｌ
ｅｙ：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１
９８３　。

１４７５）に従って製造した〕、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド４４．５ｇおよびアゾビスイソブチロニトリル２０
０ｍｇの十分に撹拌された溶液を還流下１２時間加熱し
、次いで２００ワツトランプで光照射した。冷却後、沈
澱したスクシンイミドをｌＰ別し、濾過残渣を各回３０
Ｊの四塩化炭素で２回洗浄して、合わせた有機相を炭酸
ナトリウム溶液および水で抽出し、硫酸すトリウム上で
乾燥させた。次いで溶媒を、真空中で留去した。オレン
ジ色ないしは赤色のオイル状の２−ブロモメチルペンタ
−２，４−ジエンカルボン酸メチルエステルを得た。ジ
メチルホルムアミド５００ｍＪの１−アミノ−２−（イ
ンドール−３−イル）−エタン１６ｇ、２−ブロモメチ
ルペンタ−２，４−ジエンカルボン酸メチルエステル２
０．５ｇ（０，１モル）およびＮ−エチル−Ｎ、Ｎジイ
ソプロピルアミン３９ｇの溶液を窒素雰囲気下、室温で
１６時間撹拌した。この溶液を減圧下、約２５０−まで
濃縮し、その中へ水５００ｒｎノを加え、全体を各回２
５０ｄのジクロロメタンを用いて振とうして３回抽出し
た。有機相を合わせて、硫酸すトリウム」−で乾燥し、
蒸発によって濃縮した。溶離液としてトルエン／酢酸エ
チル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製すると、黄色オイル状の２−［２−（イン
ドール−３−イル）エチル］−アミノメチルペンタ−２
゜４−ジエンカルボン酸メチルエステルを得た。

支廠刻−」」 メタノール５０ｍ／の４−　［１−（３−メトキシカル
ボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ）−ビリジルコ
−ブタナール８．４５ｇ（４０ミリモル）溶液に、メタ
ノール１１０＋Ｊのフェニルヒドラジン４．３２ｇ（４
０ミリモル）沸騰溶液を加え、全体を２０時間還流下で
加熱した。ａ媒は真空中で留去し、残渣は熱０．５％塩
酸溶液に溶解させ、活性炭１ｇを用いて濾過した。ン戸
液を濃縮し、残渣はエタノール／ジエチルエーテルから
再結晶させた。このようにして、融点２０８〜２０９°
　（分角ｖ）　ノ１−　［２−（イアドール−３−イル
）エチル］−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルエステルの塩化水素耐塩を得た。

出発原ネ２１は、例えば次の方法で製造される。

４−クロロ−１，１−ジメトキシブタン１５．５ｇ、１
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酎
メチルエステルの塩化水素耐用（グバコリンの塩化水素
酸塩）２２．２ｇおよびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルアミン３９ｇをジメチルホルムアミド７５０ｄに
窒素雰囲気不溶解させ、５０°で１６時間撹拌した。こ
の溶液は、減圧下約３００ｍノまで濃縮し、その中に水
５００−を加え、全体を各回２５０ｄのジクロロメタン
を用いて振とうして３回抽出した。有機相を合わせて硫
酸すｉ・リウム上で乾燥し、真空中で蒸発によって濃縮
した。このようにして黄色オイル状の４−　［１−（３
−メトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ
）−ピリジル］−’１．１−ジメトキシブタンを得た。

ジェイ・エム・コニア等、合成１９７８．６３頁（Ｊ、
　Ｍ、　Ｃｏｎｒａ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　１９７８　。

ｐａｇｅ６３）に従ってシュウ酸１０％水溶液を含浸し
たシリカゲル１００ｇをジクロロメタン２００角ノの４
−　（１−（３−メトキシカルボニル−１゜２．５．６
−テトラヒドロ）−ピリジル］−１゜１−ジメトキシブ
タン１８ｇ（７０モル）の溶液に加え、その懸濁液を室
温で３時間撹拌した。

濾過後、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液で洗浄し、有
機相は硫酸すトリウムで乾燥し、蒸発によって濃縮乾固
させた。このようにして、黄色オイル状の４−［１−（
３−メトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ）−ピリジルコ−ブタナールを得た。

実施例　１１ 濃硫酸２　、５ｍｌをメタノール１００ｄの１＝［２−
（インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
６ｇ（２０ミリモル）溶液に加え、全体を還流下、１６
時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で留去し、残渣は
水５０ｍノに溶かし、さらに飽和炭酸水素ナトリウムで
処理した。次いで、この中性溶液を各回１００＋Ｊのジ
クロロメタンを用いて３回抽出し、次いで合わせた有機
相を硫酸すトリウム上で乾燥し、蒸発によって濃縮した
。臭素化水素酸のメタノール溶液によ　　・る処理によ
って融点２１５〜２１８″の臭化水素酸塩に変換された
１−［２−（：インドールー３−イル）エチル］、ｌ、
２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルを得た。

出発原料は、例えば次の方法で得られる。

エタノール６００ｄを撹拌しながら、これにトリプタミ
ン３２０．４ｇ（２モル）を懸濁させ、さらにアクリル
酸エチル４４８．０ｇ（４，４モル）をその中へ１時間
以内で滴下した。次いで、この混合物を５０°Ｃで６時
間撹拌し、さらに室温で一夜撹拌し、減圧下４０°Ｃで
蒸発によって濃縮乾固させた。その後、トルエン１．５
文に溶かし、その中へ活性１５０ｇを加え、全体を３０
分間撹拌し、ケイソウ十を用いて濾過し、減圧不蒸発に
よって濃縮乾固した。赤みを帯びたオイル状のＮ−［２
−（インドール−３−イル）エチル］−イミノージー（
３−プロピオン酸）ジエチルエステルを得た。

ジメチルホルムアミド１０００ｍノを撹拌しなからすト
リウムメトキシド 次いでジメチルホルムアミド６８０ｄのＮ−［２−　（
ＩＨ−インドール−３−イル）エチル］ーイミノージー
（３−プロピオン酸）ジエチルエステル７２１ｇ（２モ
ル）溶液を、９０分間以内でその中へ滴下し、その混合
物を４０°Ｃに加熱し、次いで、室温で３時間加熱し、
その溶媒を減圧下４０°Ｃで留去した。残渣を２０〜３
５６で５Ｎｆ焦酸２　１　０　０ｍｌおよびトルエン５
００−の４昆合物中に注いだ。沈澱した４−ヒドロキシ
−１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−１。

２、５．６ーテ）・ジヒドロビリジン−３−カルボン酸
エチルエステルの塩化水素酸塩またはｌ−［２−（イン
ドール−３−イル）エチル］ーピペリジンー４ーオン−
３−カルシボン酩エチルエステルの塩化水素酸塩を吸引
濾過し、冷メタノールで洗浄し、減圧下４０°で乾燥し
た。これは１７０〜１７３°で融解した（分解）。

撹拌器、温度計および太いゴム管で連結された２５０ｍ
ｌの丸底フラスコを備えた容量５文のスルホン化用フラ
スコ中で、メタノール２７５０ｒｎｌに１−［２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］ーピペリジンー４ーオン
−３−カルボン酸エチルエステルの塩化水素酸塩２９４
ｇを導入した。この混合物を撹拌しながら一１５°まで
冷却し、次いで水素化ホウ素すＩ・リウム５６．７ｇを
−１−５〜−５°で２時間以内で２５０ｍノ丸底フラス
コから少しづつ導入した。次いで、全体をＯ′Ｃで１時
間撹拌し、その後減圧下溶媒を４０°以下の浴温度で留
去し、氷水８　０　０　ｍｔおよび飽和炭酸カリウム溶
液５０−をその中に加え、全体を３０分間撹拌した。有
機相を分別し、硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに減圧
不蒸発によって濃縮乾固した。

これ以」−精製することなしに使用できるシス−および
トランス−１−　［２−　（インドール−３−イル）エ
チル］−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルの混合物を得た。

撹拌機、滴下漏斗および温度計を備えた容量２、５ｆＬ
のスルホン化用フラスコ中で、シス−およびトランス−
１−　［２−　（インドール−３−イル）エチル］−４
−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルの塩化水素酸塩の混合物２３７．３ｇをピリジン６０
０Ｊに溶解させ、この溶液を０６〜５°に冷却し、００
〜５６で撹拌しながら塩化メタンスルホニル１０３．１
ｇを滴下した。全体を室温で４時間撹拌し、５３。

〜５６°に加熱し、次いで約５５°で４時間撹拌し、こ
の状態で一夜放置した。反応物全体にアセトン８００−
を加え撹拌し、吸引濾過し、アセトンで十分に洗浄した
。次いで、アセトニトリル５００−を加え撹拌し、５°
まで冷却し、再び吸引濾過した。その結果、これ以上精
製することなしに使用できる融点１５１〜１５５°の粗
１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−１。

２、５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。

支厳桝−１」 濃硫酸４ｍｌを９５％メタノール２００ｍ／中の１−［
２−（インドール−３−イル）エチル］−１、２，５．
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸ニトリルＬ
ｏｇ（０．０４モル）の溶液に加え、全体を還流下１６
時間加熱した。冷却後、全体を減圧下５０ｒｎｌまで濃
縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍＪおよび水２０〇
−中に分配し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有
機相を分離し、次いで水相を、もう一度ジクロロエタン
１００ｒｎｌを加えて振とうした。

有機相を合わせて硫酸ナトリウム」二で乾燥し、蒸発し
こよって濃縮した。溶出液としてトルエン／酢酸エチル
（９　：　１）を用いたシリカゲル４００ｇのクロマト
グラフィーによって精製後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘ
キサンから結晶化し、融点７５〜７７６の１−　［２−
（インドール−３−イル）エチル］　−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酩メチルエステ
ルを得た。

出発原料は、例えば次の方法で製造される。

１−ブロモ−２−（３−インドール）−エタン２２．４
ｇ（０，１モル）、１，２，５．６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸ニトリル１０．８ｇおよびＮ−エ
チル〜Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン２０ｇを窒素雰囲
気下ジメチルホルムアミド４５０ｍ１に溶解させ、１６
時間撹拌した。次いでこの溶液を減圧下１５０ｄまで濃
縮し、その中に水５００ｍ１を加え、さらに全体を各回
１５０ｍ１のジクロロメタンを用いて振とうし３回抽出
した。有機相を合わせ、さらに各回７５ｄのＩＮ＝塩酸
で振とうし３回抽出した。水相を合わせて、４０％水酸
化すトリウム溶靜でアルカリ性にし、再び各回１００ｄ
のジクロロメタンを加えて振とうし、３回抽出した。有
機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発によって
濃縮乾固ネせた。このようにして黄色オイル状の１−［
２−（インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸ニトリルを
得た。このヒドロクロリドの融点。

実施例　１３ シアン化ナトリウム１５ｇ、活性二酸化マンガン１５０
ｇおよび氷酸酸６ｄを冷却しながら、メタノール１ｏｏ
ｏｙの３−ヒドロキシメチル−１−［２−（インドール
−３−イル）エチル］−１．２，５．６−チトラヒドロ
ピリジン１５．３６ｇ（６０ミリモル）の溶液に少しづ
つ加え、次いでこの懸濁液を窒素雰囲気下、室温で１８
時間撹拌した。濾過後か液を蒸発によって濃縮乾固し、
残液を塩化メチレン３００ｍ／に溶かし、生成したａ液
を名器１００ａ／の水を用いて３回抽出した。溶離液と
してトルエン／酢酸エチル（９：　１）を用いてシリカ
ゲル５００ｇのクロマトグラフィーによって精製後、ジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、融点７６
〜７７６の１−　　［２−（インドール−３−イル）エ
チル］　−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステルを得た。

支巌班−」Ａ 金属すトリウム４．８２ｇを窒素雰囲気下乾燥メタノー
ル６〇−中に少しづつ溶解させ、ジメチルホルムアミド
１００＋ｎｌ、ヨウ化銅（Ｉ）Ｌｏｇおよびｌ−［２−
（５−ブロモインドール−３−イル）エチル］　−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル７．２６ｇ（０，０２モル）を加え、全体
を１３０°で１６時間加熱した。冷却し、濾過したのち
、酢酸エチル３００ｄを加え、全体を各回１５０ｍ１の
水を用いて３回抽出した。有機相は硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発によって濃縮した。

溶離液としてトルエン／酢酸エチル（９，：１）を用い
たシリカゲル３００ｇのクロマトグラフィーによって精
製後、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化し
、融点１５７〜１５８°の１−［２−（５−メトキシイ
ンドール−３−イル）エチル］　−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを
得た。

出発原料は、実施例に記載の方法と同様の方法で、２−
（５−ブロモインドール−３−イル）エタノールから臭
素／トリフェニルホスフィンを用いる臭素化および２−
（５−ブロモインドール−３−イル）−１−プロモーエ
タンおよびｌ−［２−（５−ブロモインドール−３−イ
ル）エチル］−３−メトキシカルボニルピリジニウムプ
ロミドを経由する縮合によって得られた。

支族班−」」 濃硫酸１ｄをメタノール１５０−の１−　［２−（イン
ドール−３−イル）エチル］−１，２゜５．６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸の塩化水素酸塩７．６
６ｇ（２５，−リモル）溶液に添加し、全体を還流下４
時間加熱した。冷却後、この溶液を真空中で蒸発によっ
て濃縮し、残渣にジクロロメタン１００ｍ１および水１
００−を加え、全体を炭酸すトリウム水溶液で中和した
。

水相を分別し、再び各回５０−のジクロロメタンを用い
て３回抽出した。合わせた有機相をＴＩＥ　Ｗすトリウ
ム」二で乾燥し、減圧下蒸発によって濃縮した。臭素化
水素酸のメタノール溶液（４Ｎ）を用いて実施例３と同
様の方法でｌ−［２−（インドール−３−イル）エチル
］−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチルエステルの臭化水素酸塩を得た。

出発原料は、例えば次の方法で製造される；水８０ｍノ
中の水酸化すトリウム２．５ｇ溶液および過醇化ニッケ
ル、三水和物４−　Ｏｇをテトラヒドロフラン１５０ｄ
中の３−ヒドロキシメチル−１−［２−（インドール−
３−イル）エチル］−１，２，５，６−チトラヒドロピ
リジン１２．８ｇ（０，０５モル）の溶液に加え、全体
を窒素雰囲気下５０°で８時間撹拌した。冷却後、この
溶液を濾過し、真空中で約Ｌｏｏｍ／まで濃縮した。

各回７０□ノのジクロロエタンを用いて３回抽出後、水
相はＩＮ塩塩酸酸性にし、再び各回１００ｄのジクロロ
メタンを用いて振とうして３回抽出した。合わせた有機
相を硫酸すトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発によって
濃縮した。塩酸のメタノール溶液を加え、さらに冷却す
ることによって、融点１７０〜１７１°のｌ−［２−’
（インドール−３−イル）エチル］−１，２，５，。

６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸の塩化水素
酸塩を得た。

支族班−」」 各々、５０ｍｇの１−　　［２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−１．２，５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルエステルまたはその塩化水素酸
塩を含有する錠剤を次のとおり製造した。

組　　成（１０００錠） 活性成分　　　　　　　　　　５００．０　　ｇラクト
ース（乳＄１！ｉ）　　　　　　　５００．０　　ｇジ
ャガイモデンプン　　　　　３５２．０　　ｇゼラチン
　　　　　　　　　　　８．０　　ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　６０．Ｏｇステアリン酸マグネシウム
　　　１０．０　　ｇシリカ（高分散性）　　　　　　
　　２０．０　　ｇエタノール　　　　　　　　　　　
　ｑ、ｓ。

活性成分をラクトースおよびジャガイモデンプン２９２
ｇと混合し、この混合物をゼラチンのアルコール溶液で
湿潤化し、ふるいを通して粒状にした。乾燥後、ジャガ
イモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよ
び高分散性シリカの残部を混合し、この混合物を、活性
成分５０ｍｇを含有する各々１４５．０ｍｇの重さの錠
剤に成形し、所望ならば、投薬量のより微細な調節のた
めに分割用の刻み目をつけてもよい。

支巖孤−」１ 各々１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−１
．２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル１００ｍｇを含有するラッカーで被覆さ
れた錠剤を次のとおり製造した： 組　　成（１０００錠当たり） 活性成分　　　　　　　　　　１００．００ｇラクトー
ス　　　　　　　　　１００．００ｇトウモロコシデン
プン　　　　　７０．００ｇタルク　　　　　　　　　
　　　　８．５０ｇステアリン酸カルシウム　　　　　
１．５０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック　　　　　　　　　　　　０．６４ｇ水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ・塩
化メチレン　　　　　　　　　　ｑ、ｓ。

活性成分を、ラクトースおよびトウモロコシデンプン４
０ｇと混合し、トウモロコシデンプン１５ｇおよび水（
加熱されている）から調製されたペーストで湿潤化し、
粒状化した。この粒状物を乾燥し、トウモロコシデンプ
ン、タルクおよびステアリン酸カルシウムの残部を加え
粒状物と混合した。この混合物はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびセラックの塩化メチレン溶液で被
覆された錠剤（重量：２８０ｍｇ）に成形した；ラッカ
ーで被覆された錠剤の最終重量：２８３ｇ。

支旅班−」」 実施例１〜１５による式１の異なる化合物を含有する薬
学的調剤は、実施例１６および１７に記載の方法に類似
の方法によっても製造された。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子もしくはメトキシ基を表す）で示
   される１−（３−インドリル）−テトラヒドロピリジン
   −３−カルボン酸エステルまたはその塩。
2. （２）１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−
   １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
   酸メチルエステルまたはその酸付加塩。
3. （３）１−［２−（５−メトキシインドール−３−イル
   ）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
   ３−カルボン酸メチルエステルまたはその酸付加塩。
4. （４）酸付加塩が塩化水素酸塩または臭化水素酸塩の形
   である特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか一項
   に記載の化合物。
5. （５）人体または動物体の治療用である特許請求の範囲
   第１項乃至第４項のいずれか一項に記載の化合物。
6. （６）向意識剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）である特許請求
   の範囲第１項乃至第４項のいずれか一項に記載の化合物
   。
7. （７）通常の薬学的付加物および／または担体の他に特
   許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか一項に記載の
   化合物を含有する薬学的製剤。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子またはメトキシ基を表す）で示さ
   れる新規な１−（３−インドリル）−テトラヒドロピリ
   ジン３−カルボン酸エステルおよびその塩の製造方法で
   あって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ＾■は酸性のアニオンを表す）で示される化
   合物において、過剰の二重結合を単結合に還元するか； （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、基Ｘ＿１およびＸ＿２の一方は水素原子を表し
   、他方は除去可能な基を表す）で示される化合物または
   その塩から、Ｘ＿１およびＸ＿２を二重結合の形になる
   ように除去するか； （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物またはその塩を式 I の化合物に相当
   する形に環化させるか； （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）および▲数式
   、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ＿３はほ遠核的（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）
   脱離基で示される化合物またはそれらの塩を、互いに反
   応させるか； （ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される化合物またはその塩を環化するか；（ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１　′はメトキシカルボニル基に変換でき
   る基を表す）で示される化合物またはその塩において、
   Ｒ＿１′をメトキシカルボニル基に変換するか；あるい
   は （ｇ）Ｒがメトキシ基である式 I の化合物の製造にお
   いて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｘ＿４はメトキシ基に変換またはメトキシ基に
   交換できる基を表す）で示される化合物についてＸ＿４
   をメトキシ基に変換または交換し、所望ならば、この方
   法に従って得られる化合物を式 I の異なる化合物に変
   換し、この方法に従って得られる異性体の混合物をその
   成分に分離しおよび／またはこの方法に従って得られる
   遊離の化合物を塩に変換するかあるいはこの方法に従っ
   て得られる塩を遊離の化合物または異なる塩に変換する
   ことを特徴とする製造方法。