JPS61161258A - １，３，４―三置換アザシクロアルカン及びアザシクロアルケン - Google Patents
１，３，４―三置換アザシクロアルカン及びアザシクロアルケンInfo
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- JPS61161258A JPS61161258A JP60293362A JP29336285A JPS61161258A JP S61161258 A JPS61161258 A JP S61161258A JP 60293362 A JP60293362 A JP 60293362A JP 29336285 A JP29336285 A JP 29336285A JP S61161258 A JPS61161258 A JP S61161258A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次式
（式中、Ｒは、場合により、置換された３−インドリル
基を表わし、２は、基Ｒを窒素原子力）ら隔てている炭
素原子１〜３個、好ましくは２個を有する低級アルキレ
ンを表わし、ａｌｋは、メチレン、エチレンもしくはｌ
、３−７”ロビレンを表わし、Ｒ１は、場合により、エ
ステル化もしくはアミド化されたカルボキシを表わし、
Ｒ２は、場合により、エーテル化もしくはアシル化され
たヒドロキシ基又は、場合により、アシル化されたアミ
ノ基を表わす） で示される１、３．４−三置換アザシクロアルカン及び
アザシクロアルケン、その互変異性体及び／又は塩特に
薬学的に許容される塩、それらの製造方法さらにはこれ
らを含有する医薬製剤並びにその用途に関する。
基を表わし、２は、基Ｒを窒素原子力）ら隔てている炭
素原子１〜３個、好ましくは２個を有する低級アルキレ
ンを表わし、ａｌｋは、メチレン、エチレンもしくはｌ
、３−７”ロビレンを表わし、Ｒ１は、場合により、エ
ステル化もしくはアミド化されたカルボキシを表わし、
Ｒ２は、場合により、エーテル化もしくはアシル化され
たヒドロキシ基又は、場合により、アシル化されたアミ
ノ基を表わす） で示される１、３．４−三置換アザシクロアルカン及び
アザシクロアルケン、その互変異性体及び／又は塩特に
薬学的に許容される塩、それらの製造方法さらにはこれ
らを含有する医薬製剤並びにその用途に関する。
式１の点線は、Ｒ，、Ｒ２により置換された炭素原子（
Ｃ原子）の間に単結合又は２重結合が存在しうることを
表わしている。
Ｃ原子）の間に単結合又は２重結合が存在しうることを
表わしている。
３−インドリル基の置換基としては、例えば、４〜７位
に位置するアリファティックな炭化水素基（例えば低級
アルキルもしくは低級アルケニル）、場合により、エス
テル化あるいはエーテル化されたヒドロキシ基（例えば
、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシもしくは隣接する
炭素原子に結合したアルキリデンジオキシ）及υ叫・リ
フルオルメチル基がある。これら置換基は、４個まで存
在することができ、例えば１〜３個存在してもよく、特
に、４〜７位に１個もしくは２個存在してもよく、さら
に／又は１位及び／又は２位にそれぞれ１個存在しても
よい。
に位置するアリファティックな炭化水素基（例えば低級
アルキルもしくは低級アルケニル）、場合により、エス
テル化あるいはエーテル化されたヒドロキシ基（例えば
、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシもしくは隣接する
炭素原子に結合したアルキリデンジオキシ）及υ叫・リ
フルオルメチル基がある。これら置換基は、４個まで存
在することができ、例えば１〜３個存在してもよく、特
に、４〜７位に１個もしくは２個存在してもよく、さら
に／又は１位及び／又は２位にそれぞれ１個存在しても
よい。
エーテル化されたヒドロキシＲ２としては、例えば、低
級アルコキシあるいは、場合により、置換されたフェニ
ル低級アルコキシがある。
級アルコキシあるいは、場合により、置換されたフェニ
ル低級アルコキシがある。
アシル化されたヒドロキシ又はアミノＲ２のアシルは例
えば、有機カルボン酸もしくは炭酸セミエステルから誘
導されたアシルである。
えば、有機カルボン酸もしくは炭酸セミエステルから誘
導されたアシルである。
有機カルボン酸から誘導されたアシルは、例えば、アリ
ファティックな又は単環のアロマティ、ツクなカルボン
酸の残基、例えば低級アルカノイル又は、場合により、
置換されたベンゾイルもしくはピリドイルである。
ファティックな又は単環のアロマティ、ツクなカルボン
酸の残基、例えば低級アルカノイル又は、場合により、
置換されたベンゾイルもしくはピリドイルである。
炭酸セミエステルから誘導されたアシルにおいて、第２
ヒドロキシ基は、例えばアリファティックなアルコール
又はアリ−ルアリファティックな（例えばフェニルアリ
ファティックな）アルコールによってエステル化される
。炭酸セミエステルから誘導されたアシル基の例として
は、低級アルコキシカルボニル及び、場合により、置換
されたフェニル低級アルコキシカルボニルが挙げられる
。
ヒドロキシ基は、例えばアリファティックなアルコール
又はアリ−ルアリファティックな（例えばフェニルアリ
ファティックな）アルコールによってエステル化される
。炭酸セミエステルから誘導されたアシル基の例として
は、低級アルコキシカルボニル及び、場合により、置換
されたフェニル低級アルコキシカルボニルが挙げられる
。
エステル化されたカルボキシの例としては、アリファテ
ィックな、シフロアリファティックな又はアリ−ルアリ
ファティックな（例えばフェニルアリファティックな）
エステル化されたカルホキ・シ、例えば、低級アルコキ
シカルボニル、場合により、置換されたフェニル低級ア
ルコキシカルボニル、３〜８員環の例えば５もしくは６
員環のシクロアルコキシカルボニル即ちシクロペンチル
オキシ−もしくはシクロへキシルオキシカルボニル、さ
らにはシクロプロピルオキシ−、シクロブチルオキシ−
もしくはシクロヘプチルオキシカルボニルがある。
ィックな、シフロアリファティックな又はアリ−ルアリ
ファティックな（例えばフェニルアリファティックな）
エステル化されたカルホキ・シ、例えば、低級アルコキ
シカルボニル、場合により、置換されたフェニル低級ア
ルコキシカルボニル、３〜８員環の例えば５もしくは６
員環のシクロアルコキシカルボニル即ちシクロペンチル
オキシ−もしくはシクロへキシルオキシカルボニル、さ
らにはシクロプロピルオキシ−、シクロブチルオキシ−
もしくはシクロヘプチルオキシカルボニルがある。
アミド化されたカルボキシの例としては、非置換カルバ
モイル、アリファテインクなＮ−置換力ルへモイル又は
Ｎ−アシル化カルバモイルがあり、ｕ 体重にはカルバ
モイル、Ｎ−モノ−モシくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル、Ｎ。
モイル、アリファテインクなＮ−置換力ルへモイル又は
Ｎ−アシル化カルバモイルがあり、ｕ 体重にはカルバ
モイル、Ｎ−モノ−モシくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル、Ｎ。
Ｎ−低級アルキレン−もしくはＮ、Ｎ−（アザ−、オキ
サ−もしくはチア）低級アルキレンカルバモイル、又は
Ｎ−アシルカルバモイルがあり、これらのアシルは、ア
シル化されたヒドロキシもしくはアミノＲ２について前
述した意味を有していてもよい。こうしたＮ−アシルカ
ルバモイル基の例には、Ｎ−低級アルカノイルカルバモ
イル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルカルバモイル、ウ
レイドカルボニル、Ｎ′−モノ−モジくハＮ′、Ｎ’−
ジ低級アルキルウレイドカルボニル又はＮ’ 、Ｎ’−
低級アルキレン−もしくはＮ′２Ｎ′−（アザ−、オキ
サ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカルボニル
が含まれる。
サ−もしくはチア）低級アルキレンカルバモイル、又は
Ｎ−アシルカルバモイルがあり、これらのアシルは、ア
シル化されたヒドロキシもしくはアミノＲ２について前
述した意味を有していてもよい。こうしたＮ−アシルカ
ルバモイル基の例には、Ｎ−低級アルカノイルカルバモ
イル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルカルバモイル、ウ
レイドカルボニル、Ｎ′−モノ−モジくハＮ′、Ｎ’−
ジ低級アルキルウレイドカルボニル又はＮ’ 、Ｎ’−
低級アルキレン−もしくはＮ′２Ｎ′−（アザ−、オキ
サ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカルボニル
が含まれる。
本明細書の説明において、基Ｒ１及び／又はＲ２の置換
基並びに化合物■を製造するための出発物質の成分とし
てのアリール基例えばフェニル基は、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び／又は）・
リフルオロメチルにより置換されていてもよい。
基並びに化合物■を製造するための出発物質の成分とし
てのアリール基例えばフェニル基は、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び／又は）・
リフルオロメチルにより置換されていてもよい。
また、特に断わらない限り、「低級な」基又は有機化合
物とは、７個以下、特に４個以下の炭素原子を有する基
又は有機化合物を表わすものとする。
物とは、７個以下、特に４個以下の炭素原子を有する基
又は有機化合物を表わすものとする。
式１に示した窒素原子から基Ｒを１−３個、好ましくは
、２（ｉ！ｌの炭素原子により隔てている低級アルキレ
ンの例としては、メチレン、，１−エチレン（エチリデ
ン）、，３−プロピレン、２．４−ブチレンがあり、好
ましくは、エチレン、１，２−プロピレンもしくは，２
−ブチレンがある。しかしながら、２，３−ブチレンで
あってもよい。
、２（ｉ！ｌの炭素原子により隔てている低級アルキレ
ンの例としては、メチレン、，１−エチレン（エチリデ
ン）、，３−プロピレン、２．４−ブチレンがあり、好
ましくは、エチレン、１，２−プロピレンもしくは，２
−ブチレンがある。しかしながら、２，３−ブチレンで
あってもよい。
低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチル、があり
、また第２ブチルもしくは第３ブチルであってもよい。
ル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチル、があり
、また第２ブチルもしくは第３ブチルであってもよい。
低級アルケニルとしては、例えばアリル又はメタリルが
あり、低級アルケニルオキシとしては例えばアリルオキ
シがある。
あり、低級アルケニルオキシとしては例えばアリルオキ
シがある。
ハロゲンとしては、例えば原子番号が３５以下のもの（
例えばフッ素、塩素又は臭素）がある。
例えばフッ素、塩素又は臭素）がある。
低級アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ又はブトキシがあり、低級アルケニルオキシ
としては、例えばアリルオキシがある。
プロポキシ又はブトキシがあり、低級アルケニルオキシ
としては、例えばアリルオキシがある。
低級アルキ（リデ）ンジオキシとしては、例えばメチレ
ンジオキシ、エチリデンジオキシ、エチレンジオキシ、
インプロピリデンジオキシもしくは１，３−プロピレン
ジオキシがある。
ンジオキシ、エチリデンジオキシ、エチレンジオキシ、
インプロピリデンジオキシもしくは１，３−プロピレン
ジオキシがある。
低級アルカノイルとしては、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレロイル
もしくはピへロイルがある。
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレロイル
もしくはピへロイルがある。
低級アルコキシカルボニルとしては、例えば、メトキシ
−、エトキシ−、プロポキシ−、インプロポキシ−、ブ
トキシ−、インブトキシ−１第２ブトキシ−もしくは第
３ブトキシカルボニル、又は、ペンチルオギシー、ヘキ
シルオキシ−もしくはヘプチルオキシカルボニル基があ
る。
−、エトキシ−、プロポキシ−、インプロポキシ−、ブ
トキシ−、インブトキシ−１第２ブトキシ−もしくは第
３ブトキシカルボニル、又は、ペンチルオギシー、ヘキ
シルオキシ−もしくはヘプチルオキシカルボニル基があ
る。
シクロアルコキシカルボニルは、例えば３〜８員環、特
に３−６員環を有し、例えば、シクロプロポキシカルボ
ニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル又はシクロへキシルオキシカルボニルがあ
る。
に３−６員環を有し、例えば、シクロプロポキシカルボ
ニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル又はシクロへキシルオキシカルボニルがあ
る。
モノ−もしくはジ低級アルキルカルバモイルとしては、
例えば、ノチルー、ジメチル−、エチル−、ジエチル−
、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−もしくはイン
ブチルカルバモイルがある。
例えば、ノチルー、ジメチル−、エチル−、ジエチル−
、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−もしくはイン
ブチルカルバモイルがある。
低級アルキレンカルバモイル又はアザ−、オキサ−もし
くはチア低級アルキレンカルバモイルとしては、例えば
、ピロリジノカルボニルもしくはピペリジノカルボニル
、ピペラジノ−もしくはＮ′−低級アルキル−（例えば
Ｎ′−メチルピペラジノカルボニル）、モルホリノカル
ボニル又はチオモルホリノカルボニルがある。
くはチア低級アルキレンカルバモイルとしては、例えば
、ピロリジノカルボニルもしくはピペリジノカルボニル
、ピペラジノ−もしくはＮ′−低級アルキル−（例えば
Ｎ′−メチルピペラジノカルボニル）、モルホリノカル
ボニル又はチオモルホリノカルボニルがある。
Ｎ′−モノ−もしくはＮ’ 、Ｎ’−ジ低級アルキルウ
レイドカルボこルとしては、例えは、Ｎ′−メチル−１
Ｎ′−エチル−１Ｎ′−プロピル−１Ｎ′−ブチルウレ
イドカルボニル、又（」、Ｎ′、Ｎ′−ジメチル−もし
くはＮ′、Ｎ′−ジエチルウレイドカルボこルがある。
レイドカルボこルとしては、例えは、Ｎ′−メチル−１
Ｎ′−エチル−１Ｎ′−プロピル−１Ｎ′−ブチルウレ
イドカルボニル、又（」、Ｎ′、Ｎ′−ジメチル−もし
くはＮ′、Ｎ′−ジエチルウレイドカルボこルがある。
Ｎ’、Ｎ′−低級アルキレン−又はＮ′、Ｎ′−（アザ
−、オキサ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカ
ルボニルとしては、例えは、Ｎ−ピペリジノ力ルポニル
力ルパモイル、Ｎ−ピロリジノカルボニルアミノカルバ
モイル、Ｎ−モルホリノ−１Ｎ−チオモルホリノもしく
はＮ−ピペラジノ−又はＮ′−（低級アルキル−１例え
ばＮ’−メチル）−ピペラジノ力ルポニル力ルハモイル
がある。
−、オキサ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカ
ルボニルとしては、例えは、Ｎ−ピペリジノ力ルポニル
力ルパモイル、Ｎ−ピロリジノカルボニルアミノカルバ
モイル、Ｎ−モルホリノ−１Ｎ−チオモルホリノもしく
はＮ−ピペラジノ−又はＮ′−（低級アルキル−１例え
ばＮ’−メチル）−ピペラジノ力ルポニル力ルハモイル
がある。
フェこル低級アルキルとしては、例えば、ベンジル、１
−もしくは２−フェネチルもしくは３−フェニルプロビ
ルがある。同様に、フェニル低級アルコキシは、フェニ
ル低級アルコキシカルボニルの構成成分であってもよく
、例えば、ペンジルオキシ、１−もしくは２−フエネ）
・キシもしくは３−ンエニルプロボキシであってもよい
。
−もしくは２−フェネチルもしくは３−フェニルプロビ
ルがある。同様に、フェニル低級アルコキシは、フェニ
ル低級アルコキシカルボニルの構成成分であってもよく
、例えば、ペンジルオキシ、１−もしくは２−フエネ）
・キシもしくは３−ンエニルプロボキシであってもよい
。
式Ｉで示される化合物の互変異性体は、式１で示される
化合物のケト又はケトミン誘導体であり、式Ｉにおいて
、アザシフロアリファティックな環は、２重結合を有し
、Ｒ２が、ヒドロキシ又は、場合により、アシル化され
たアミノ基を有する即ち次式 （式中Ｒ２′は、オキソ又は、場合により、アシル化さ
れたイミノを表わす） で示される化合物である。
化合物のケト又はケトミン誘導体であり、式Ｉにおいて
、アザシフロアリファティックな環は、２重結合を有し
、Ｒ２が、ヒドロキシ又は、場合により、アシル化され
たアミノ基を有する即ち次式 （式中Ｒ２′は、オキソ又は、場合により、アシル化さ
れたイミノを表わす） で示される化合物である。
式Ｉで示される化合物の塩は、例えば、薬学的に許容さ
れるその酸伺加塩、並びに式Ｉで示される化合物の分子
内塩（式ＩにおいてＲ１が、カルボキシを表わす）及び
、その薬学的に許容される、塩基との塩である。
れるその酸伺加塩、並びに式Ｉで示される化合物の分子
内塩（式ＩにおいてＲ１が、カルボキシを表わす）及び
、その薬学的に許容される、塩基との塩である。
薬学的に許容される酸付加塩は、適当な鉱酸（例えば、
ハロゲン化水素酸、硫醇もしくはリン酸）との塩（例え
ば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩も
しくはリン酸塩）、適当な有機カルボン酸又はスルホン
酪（例えばヒドロキシル化したアリフアティックなモノ
−もしくはジカルボン酩塩）との塩、例えば酢酸塩、蓚
酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコ
ルビン酸塩もしくはクエン酩塩、アリファティックなも
しくはアロマティツタなスルホン酪又はＮ ａｍスル
ファミン酸との塩例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トニルエンスルホン酸塩モしくはＮ
−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シフラメ−１・）
である。
ハロゲン化水素酸、硫醇もしくはリン酸）との塩（例え
ば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩も
しくはリン酸塩）、適当な有機カルボン酸又はスルホン
酪（例えばヒドロキシル化したアリフアティックなモノ
−もしくはジカルボン酩塩）との塩、例えば酢酸塩、蓚
酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコ
ルビン酸塩もしくはクエン酩塩、アリファティックなも
しくはアロマティツタなスルホン酪又はＮ ａｍスル
ファミン酸との塩例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トニルエンスルホン酸塩モしくはＮ
−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シフラメ−１・）
である。
薬学的に許容される、塩基との塩は、特に、金属塩又は
アンモニウム塩であって１例えばアルカリ金属塩及びア
ルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩）、アンモニアも
しくは適当な有機アミノとのアンモニウム塩例えば低級
アルキルアミノ（例えばトリエチルアミノ）、ヒドロキ
シ低級アルキルアミノ例えｔＪ２−ヒドロキシエチルア
ミノ、ヒス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノもしく
ｔ第１・リス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、カ
ルホン酸の”、’ＡＸ 、Ｉｉ’ｂ性アリノアリファテ
ィックエステル４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミ
ノエチルエステル、低級アルキレンアミノ例えば１−エ
チルピペリジン、シクロアルキルアミノ例えばジシクロ
ヘキシルアミノ、又は、ベンジルアミノ例えばＮ、Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミノ、ジベンジルアミノもし
くはＮ−ベンジル−β−フェニルエチルアミノである。
アンモニウム塩であって１例えばアルカリ金属塩及びア
ルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩）、アンモニアも
しくは適当な有機アミノとのアンモニウム塩例えば低級
アルキルアミノ（例えばトリエチルアミノ）、ヒドロキ
シ低級アルキルアミノ例えｔＪ２−ヒドロキシエチルア
ミノ、ヒス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノもしく
ｔ第１・リス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、カ
ルホン酸の”、’ＡＸ 、Ｉｉ’ｂ性アリノアリファテ
ィックエステル４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミ
ノエチルエステル、低級アルキレンアミノ例えば１−エ
チルピペリジン、シクロアルキルアミノ例えばジシクロ
ヘキシルアミノ、又は、ベンジルアミノ例えばＮ、Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミノ、ジベンジルアミノもし
くはＮ−ベンジル−β−フェニルエチルアミノである。
１個の酸性基と１個の塩基性基とを有する式■で示され
る化合物は、分子内塩形即ち両性イオン型においても存
在しうる。
る化合物は、分子内塩形即ち両性イオン型においても存
在しうる。
単離又は精製のためには、薬学的に許容されない塩も使
用することもできる。医療用には、薬学的に許容される
非毒性の塩のみが使用され、それ１１シに薬学的に許容
させる塩が好ましい。
用することもできる。医療用には、薬学的に許容される
非毒性の塩のみが使用され、それ１１シに薬学的に許容
させる塩が好ましい。
式■で示される化合物及びその薬学的に許容される塩は
、有用な薬理学的性質、特にヌートロピックな性質（ｎ
ｏｏｔｒｏｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する。
、有用な薬理学的性質、特にヌートロピックな性質（ｎ
ｏｏｔｒｏｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する。
例えば、これらの塩をマウスに腹腔内及び経「Ｉで１ｍ
ｇ／ｋｇ以」二投与した場合、これらの塩は、パラセタ
ム（ｌ ＯＯｍｇ／ ｋｇｆｌ！腔内）のヌートロピッ
ク有効量を投かした後と少なくとも同程度まで電気ショ
ックの健忘惹起作用を軽減する。ヌートロピックな効果
を証明するには、例えば、２コンハ−トメント試験を用
いることができる。
ｇ／ｋｇ以」二投与した場合、これらの塩は、パラセタ
ム（ｌ ＯＯｍｇ／ ｋｇｆｌ！腔内）のヌートロピッ
ク有効量を投かした後と少なくとも同程度まで電気ショ
ックの健忘惹起作用を軽減する。ヌートロピックな効果
を証明するには、例えば、２コンハ−トメント試験を用
いることができる。
この種の薬理学的モデルの文献の例として、ニス・ジェ
イ・サラ（Ｓ、Ｊ、５ａｒａ）及びディ・ルフエープル
（Ｄ、Ｌｅｆｅｖｒｅ） ｒサイコファーマコロジ力（
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）２５ 、３
２−４０（＋９７２）ワントライアル学習におけるハイ
ホキシア誘発健忘症及びパイラセタムによる薬理学的モ
デル」、ダブリｉ”オー・ボッカ′ン（Ｗ、０．Ｂｏｇ
ｇａｎ）及びケイーシュレジンガー（Ｋ、５ｃｈｌｅｓ
：ｎｇｅｒ）、行動生物学（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ）↓２ １２７−１３４（１９７４）が挙げら
れる。
イ・サラ（Ｓ、Ｊ、５ａｒａ）及びディ・ルフエープル
（Ｄ、Ｌｅｆｅｖｒｅ） ｒサイコファーマコロジ力（
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）２５ 、３
２−４０（＋９７２）ワントライアル学習におけるハイ
ホキシア誘発健忘症及びパイラセタムによる薬理学的モ
デル」、ダブリｉ”オー・ボッカ′ン（Ｗ、０．Ｂｏｇ
ｇａｎ）及びケイーシュレジンガー（Ｋ、５ｃｈｌｅｓ
：ｎｇｅｒ）、行動生物学（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ）↓２ １２７−１３４（１９７４）が挙げら
れる。
２−コンパ−トメントテスＩ・において、マウスに及ぼ
すヌートロピックな効果は、例えば、以下の投与範囲に
おいてａ察された。
すヌートロピックな効果は、例えば、以下の投与範囲に
おいてａ察された。
シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル：Ｏ，Ｏ１〜１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ、 （
Ｉｌ！腔中）強い効果４−ヒドロキシ−１−［２−（４
’、６−ジメチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボン酪エチルエステル＝０．１〜１０ ｍｇ／ ｋｇ
ｉｐ、及び０ 、３−３０ｍｇ／ｋｇ （経口）強い効
果シス−４−ヒドロキシ−１−［１−（４，６−ジメチ
ル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］ ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル： ０ 、１〜ｌ
Ｏｍｇ／ｋｇ ｉｐ、及び０ 、３〜３０ｍｇ／ｋｇ
ｐ、ｏ、強い効果 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２〜（５−メトキシ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル： Ｏ、１〜１００＋
ｎｇ／ｋｇ ｉＬ顕著な効果シス−４−ヒドロキシ−１
−［２−（ｔＨ−イノド−ルー３−イル）エチルコピベ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル： ３０ｍｇ／
ｋｇｐ、ｏ。
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル：Ｏ，Ｏ１〜１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ、 （
Ｉｌ！腔中）強い効果４−ヒドロキシ−１−［２−（４
’、６−ジメチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボン酪エチルエステル＝０．１〜１０ ｍｇ／ ｋｇ
ｉｐ、及び０ 、３−３０ｍｇ／ｋｇ （経口）強い効
果シス−４−ヒドロキシ−１−［１−（４，６−ジメチ
ル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］ ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル： ０ 、１〜ｌ
Ｏｍｇ／ｋｇ ｉｐ、及び０ 、３〜３０ｍｇ／ｋｇ
ｐ、ｏ、強い効果 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２〜（５−メトキシ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル： Ｏ、１〜１００＋
ｎｇ／ｋｇ ｉＬ顕著な効果シス−４−ヒドロキシ−１
−［２−（ｔＨ−イノド−ルー３−イル）エチルコピベ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル： ３０ｍｇ／
ｋｇｐ、ｏ。
シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン醇メ
チルエステル： １ｍｇ／ｋｇ ｉｐ。
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン醇メ
チルエステル： １ｍｇ／ｋｇ ｉｐ。
更に、式Ｉで示される化合物は、モングドリ （Ｍｏｎ
ｄａｄｏｒｉ）及びパッザ（Ｗａｓｅｒ）、［サイコツ
アーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ） Ｊ乱Ａ、２９７−３００ （１９７９）によるス
テップダウン受動回避テストにおいて、すぐれた記憶改
善作用を示す。このものは、学習試験３０分前の腹腔内
投与において有効である（有効用量０．，，１０ ｍｇ
／ ｋｇ） 。学習試験６０分前の経口投与（有効用量
０．，，１０ ｍｇ ／ｋｇ）並びに学習試験直後の腹
腔内投与（有効用量０．，，１０ ｍｇ／ ｋｇ）にお
いて、明確な効果が確認されている。
ｄａｄｏｒｉ）及びパッザ（Ｗａｓｅｒ）、［サイコツ
アーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ） Ｊ乱Ａ、２９７−３００ （１９７９）によるス
テップダウン受動回避テストにおいて、すぐれた記憶改
善作用を示す。このものは、学習試験３０分前の腹腔内
投与において有効である（有効用量０．，，１０ ｍｇ
／ ｋｇ） 。学習試験６０分前の経口投与（有効用量
０．，，１０ ｍｇ ／ｋｇ）並びに学習試験直後の腹
腔内投与（有効用量０．，，１０ ｍｇ／ ｋｇ）にお
いて、明確な効果が確認されている。
ステップダウン受動回避テストにおいて、マウスの記憶
改善効果は、例えば（試験３０分前に投与した）以下の
投与範囲で観察された。
改善効果は、例えば（試験３０分前に投与した）以下の
投与範囲で観察された。
シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピメリジンー３−カルボン酎エ
チルエステル：０１〜１０ｍｇ／ｋｇｉｐ、及び０ 、
３〜３０ｍｇ／ｋｇ ｐ、ｏ。
−３−イル）エチル］−ピメリジンー３−カルボン酎エ
チルエステル：０１〜１０ｍｇ／ｋｇｉｐ、及び０ 、
３〜３０ｍｇ／ｋｇ ｐ、ｏ。
４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドールー３−イル）エチル］−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
、１〜１００ ｍｇ／ ｋｇｐ・０・ シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル
−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル＋ １〜１００ｍｇ／
ｋｇ ｐ、ｏ。
−インドールー３−イル）エチル］−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
、１〜１００ ｍｇ／ ｋｇｐ・０・ シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル
−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル＋ １〜１００ｍｇ／
ｋｇ ｐ、ｏ。
シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチルヨーピペリジ耐−３−カルボン酎メ
チルエステル： ｌ Ｏｍｇ／ ｋｇｐ・０・ 式１で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩は
、例えば、脳性機能不全（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｓｕｆ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ）特に種々の原因による記憶障害例え
ば老人性痴呆又はアルツハイマー型痴呆、てんかん及び
脳外傷、脳卒出の続発状態の処置に際して、特にヌート
ロピカとして用いられる。
−３−イル）エチルヨーピペリジ耐−３−カルボン酎メ
チルエステル： ｌ Ｏｍｇ／ ｋｇｐ・０・ 式１で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩は
、例えば、脳性機能不全（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｓｕｆ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ）特に種々の原因による記憶障害例え
ば老人性痴呆又はアルツハイマー型痴呆、てんかん及び
脳外傷、脳卒出の続発状態の処置に際して、特にヌート
ロピカとして用いられる。
本発明は、例えば式１においてＲが、非置換か又は５−
位がメトキシにより置換された３−インドリルを表わし
、２及びａｌｋが、それぞれ、エチレンを表わし、Ｒ，
がメトキシカルボニルを表わし、Ｒ２がヒドロキシもし
くはアミノを表わすか、又は、アザシクロ環が２重結合
を有しない場合に、４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシ例えばアセトキシを表わす化合物、そ
の互変異性体、及び／又は塩に係るものである。
位がメトキシにより置換された３−インドリルを表わし
、２及びａｌｋが、それぞれ、エチレンを表わし、Ｒ，
がメトキシカルボニルを表わし、Ｒ２がヒドロキシもし
くはアミノを表わすか、又は、アザシクロ環が２重結合
を有しない場合に、４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシ例えばアセトキシを表わす化合物、そ
の互変異性体、及び／又は塩に係るものである。
本発明は、式■において、Ｒが非置換の３−インドリル
又は，２、及び４〜７のうちの少くとも１つの位置が置
換された３−インドリルを表わし、そのうちｌ−位の置
換基が低級アルキルもしくは低級アルケニルであり、２
−位の置換基が低級アルキルであり、４−〜７−位の置
換基が、低級アルキル、低級アルダこル、低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル及び／又は隣接する炭素原子に結合し
た低級アルキ（リデ）ンオキシであり、Ｚが基Ｒを窒素
原子から１−３個、好ましくは、２個の炭素原子により
隔てている低級アルキレンを表わし、ａｌｋが、メチレ
ン又は，３−プロピレン特にエチレンを表わし、Ｒ１が
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、場合により、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び
／又はトリフルオロメチルによって置換されたフェニル
低級アルコキシカルボニル、３〜８員環のシクロアルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ低級
アルキルカルバモイル、低級アルキレンカルバモイル又
はアザ−、オキサ−もしくはチア−低級アルキレンカル
バモイル、Ｎ−低級アルカノイルカルバモイル、Ｎ−低
級アルコキシカルボこルカルバモイル、ウレイドカルボ
ニル、Ｎ′−モノ−もしくはＮ’ 、Ｎ’−ジ低級アル
キルウレイドカルボニル、Ｎ′。
又は，２、及び４〜７のうちの少くとも１つの位置が置
換された３−インドリルを表わし、そのうちｌ−位の置
換基が低級アルキルもしくは低級アルケニルであり、２
−位の置換基が低級アルキルであり、４−〜７−位の置
換基が、低級アルキル、低級アルダこル、低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル及び／又は隣接する炭素原子に結合し
た低級アルキ（リデ）ンオキシであり、Ｚが基Ｒを窒素
原子から１−３個、好ましくは、２個の炭素原子により
隔てている低級アルキレンを表わし、ａｌｋが、メチレ
ン又は，３−プロピレン特にエチレンを表わし、Ｒ１が
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、場合により、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び
／又はトリフルオロメチルによって置換されたフェニル
低級アルコキシカルボニル、３〜８員環のシクロアルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ低級
アルキルカルバモイル、低級アルキレンカルバモイル又
はアザ−、オキサ−もしくはチア−低級アルキレンカル
バモイル、Ｎ−低級アルカノイルカルバモイル、Ｎ−低
級アルコキシカルボこルカルバモイル、ウレイドカルボ
ニル、Ｎ′−モノ−もしくはＮ’ 、Ｎ’−ジ低級アル
キルウレイドカルボニル、Ｎ′。
Ｎ′−低級アルキレン−もしくはＮ′，Ｎ′−（アザ−
、オキサ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカル
ボニルを表わし、Ｒ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、
場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル及び／又はニトロにより置換され
たフェニル低級アルコキシ、アミノ、低級アルカノイル
アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、又は、場合
により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル及び／又はニトロにより置換されたフ
ェニル低級アルコキシカルボニルアミノを表わし、低級
アルキレンａｌｋは４個以下の、他の低級基は全部で７
個以下の炭素原子を有し、さらに各々の部分構造中に４
情以下の炭素原子を有する、式１で示される化合物、そ
れらの互変異性体及び／又は塩、とりわけ薬学的に許容
される酸付加塩に係るものである。
、オキサ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカル
ボニルを表わし、Ｒ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、
場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル及び／又はニトロにより置換され
たフェニル低級アルコキシ、アミノ、低級アルカノイル
アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、又は、場合
により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル及び／又はニトロにより置換されたフ
ェニル低級アルコキシカルボニルアミノを表わし、低級
アルキレンａｌｋは４個以下の、他の低級基は全部で７
個以下の炭素原子を有し、さらに各々の部分構造中に４
情以下の炭素原子を有する、式１で示される化合物、そ
れらの互変異性体及び／又は塩、とりわけ薬学的に許容
される酸付加塩に係るものである。
、本発明は、就中、式１においてＲが、非置換の３−イ
ンドリル又は４〜７位のうちの１もしくは２の位置が、
４個以下の炭素原子を有する低級アルキル例えばメチル
、４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ例えばメ
トキシ、原子番号３５までのハロゲン例えば塩素及び／
又はｌ・リフルオロメチルによって置換された３−イン
ドリルを表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３個の
炭素原子により隔てている、炭素原子数が４個以下の低
級アルキレン、例えばメチレン、，３−プロピレン又は
、好ましくは、エチレンを表わし、ａｌｋはメチレン、
，３−プロピレン、好ましくは、エチレンを表わし、Ｒ
１は、カルボキシ、アルコキシ部に４個以下の炭素原子
を有する低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−
もしくはエトキシカルボニル、３〜８員環好ましくは５
〜６員環のシクロアルコキシカルボニル、例えばシクロ
ペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシカルボ
ニル、カルバモイル、又は、各々のアルキル部に４個以
下の炭素原子を有するＮ−モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル、例えばメチル−、エチル−もし
くはジメチルカルバモイルを淡わし、Ｒ２は、ヒドロキ
シ、炭素原子数が４個以下の低級アルコキシ例えばメト
キシ、炭素原子数が７〜１０個のフェニル低級アルコキ
シ例えばベンジルオキシ、炭素原子数が４個以下の低級
アルカノイルオキシ例えばアセトキシ、アミノ又は炭素
原子数が４個以下の低級アルカノイルアミノ例えばアセ
チルアミノを表わす化合物、それらの互変異性体及び／
又は塩に係るものである。
ンドリル又は４〜７位のうちの１もしくは２の位置が、
４個以下の炭素原子を有する低級アルキル例えばメチル
、４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ例えばメ
トキシ、原子番号３５までのハロゲン例えば塩素及び／
又はｌ・リフルオロメチルによって置換された３−イン
ドリルを表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３個の
炭素原子により隔てている、炭素原子数が４個以下の低
級アルキレン、例えばメチレン、，３−プロピレン又は
、好ましくは、エチレンを表わし、ａｌｋはメチレン、
，３−プロピレン、好ましくは、エチレンを表わし、Ｒ
１は、カルボキシ、アルコキシ部に４個以下の炭素原子
を有する低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−
もしくはエトキシカルボニル、３〜８員環好ましくは５
〜６員環のシクロアルコキシカルボニル、例えばシクロ
ペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシカルボ
ニル、カルバモイル、又は、各々のアルキル部に４個以
下の炭素原子を有するＮ−モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル、例えばメチル−、エチル−もし
くはジメチルカルバモイルを淡わし、Ｒ２は、ヒドロキ
シ、炭素原子数が４個以下の低級アルコキシ例えばメト
キシ、炭素原子数が７〜１０個のフェニル低級アルコキ
シ例えばベンジルオキシ、炭素原子数が４個以下の低級
アルカノイルオキシ例えばアセトキシ、アミノ又は炭素
原子数が４個以下の低級アルカノイルアミノ例えばアセ
チルアミノを表わす化合物、それらの互変異性体及び／
又は塩に係るものである。
本発明は、特に、式■において、Ｒが、非置換又は１位
と４〜７の各位置のうちの１つもしくは２つの位置が置
換された３−インドリルを表わし、１−位の置換基が低
級アルキル例えばメチルであり、４〜７−位の置換基が
、４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ例えばメ
トキシ、原子番号が３５以下のハロゲン例えば塩素、及
び／又は４個以下の炭素原子を有する低級アルキル例え
ばメチルであり、ａｌｋがエチレンを表わし、２が４個
以下の炭素原子を有する１、１−１１，３−もしくは、
好ましくは、１，２−低級アルキレン例えばエチレン、
，３−プロピレン又は、メチレンを表わし、Ｒ１が、低
級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を有する低級アル
コキシカルボニル例えばメトキシカルボニルもしくはエ
トキシカルボニルを表わし、Ｒ２がヒドロキシ又はアミ
ノを表わす化合物、それらの互変異性体及び／又は塩、
とりわけ薬理学的に許容される酸イτｊ加塩に係るもの
である。
と４〜７の各位置のうちの１つもしくは２つの位置が置
換された３−インドリルを表わし、１−位の置換基が低
級アルキル例えばメチルであり、４〜７−位の置換基が
、４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ例えばメ
トキシ、原子番号が３５以下のハロゲン例えば塩素、及
び／又は４個以下の炭素原子を有する低級アルキル例え
ばメチルであり、ａｌｋがエチレンを表わし、２が４個
以下の炭素原子を有する１、１−１１，３−もしくは、
好ましくは、１，２−低級アルキレン例えばエチレン、
，３−プロピレン又は、メチレンを表わし、Ｒ１が、低
級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を有する低級アル
コキシカルボニル例えばメトキシカルボニルもしくはエ
トキシカルボニルを表わし、Ｒ２がヒドロキシ又はアミ
ノを表わす化合物、それらの互変異性体及び／又は塩、
とりわけ薬理学的に許容される酸イτｊ加塩に係るもの
である。
本発明は、好ましくは、式Ｉにおいて、Ｒが、非置換、
又は、４−〜７−位のうちの１つ又は２つの位置を、４
個以下の炭素原子を有する低級アルキル例えばメチル、
及び／又は原子番号３５以下のハロゲンにより置換され
た３−インドリルを表わし、２が、４個以下の炭素原子
を有する直鎖状の，，−１，３−もしくは、好ましくは
、１，２−低級アルキレン、例えばメチレン、，３−プ
ロピレン又は、好ましくは、エチレンを表わし、ａｌｋ
がメチレン又は特にエチレンを表わし、Ｒ１が４以下の
炭素原子をアルコキシ部に有する低級アルコキシカルボ
ニル例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニルを表
わし、Ｒ２・がヒドロキシを表わす化合物、それらの互
変異性体及び／又は塩に係るものである。
又は、４−〜７−位のうちの１つ又は２つの位置を、４
個以下の炭素原子を有する低級アルキル例えばメチル、
及び／又は原子番号３５以下のハロゲンにより置換され
た３−インドリルを表わし、２が、４個以下の炭素原子
を有する直鎖状の，，−１，３−もしくは、好ましくは
、１，２−低級アルキレン、例えばメチレン、，３−プ
ロピレン又は、好ましくは、エチレンを表わし、ａｌｋ
がメチレン又は特にエチレンを表わし、Ｒ１が４以下の
炭素原子をアルコキシ部に有する低級アルコキシカルボ
ニル例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニルを表
わし、Ｒ２・がヒドロキシを表わす化合物、それらの互
変異性体及び／又は塩に係るものである。
本発明は、特に、式１において、Ｒが、非置換の３−イ
ンドリルか又は４−位及び７−位が４個以下の炭素原子
を有する低級アルキル例えばメチルにより置換された３
−インドリルを表わし、Ｚ及びａｌｋが、それぞれ、エ
チレンを表わし、Ｒ１が、４個以下の炭素原子を低級ア
ルコキシ部に有する低級アルコキシカルボニル例えば、
メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わ
し、Ｒ１がヒドロキシを表わす化合物、それらの互変異
性体及び／又は塩、特に、薬学的に許容される酸付加塩
に係るものである。
ンドリルか又は４−位及び７−位が４個以下の炭素原子
を有する低級アルキル例えばメチルにより置換された３
−インドリルを表わし、Ｚ及びａｌｋが、それぞれ、エ
チレンを表わし、Ｒ１が、４個以下の炭素原子を低級ア
ルコキシ部に有する低級アルコキシカルボニル例えば、
メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わ
し、Ｒ１がヒドロキシを表わす化合物、それらの互変異
性体及び／又は塩、特に、薬学的に許容される酸付加塩
に係るものである。
本発明は、とりわけ、実施例に記載する式■で示される
化合物及びその薬学的に許容される塩、就中、酸付加塩
例えば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、蓚酸
塩もしくはシクラメートに係るものである。
化合物及びその薬学的に許容される塩、就中、酸付加塩
例えば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、蓚酸
塩もしくはシクラメートに係るものである。
本発明は、式Ｉにおいて、アザシフロアリファティツタ
な環が飽和されており、Ｒ１及びＲ２が互いにシスの配
置をとる化合物に係るものである。
な環が飽和されており、Ｒ１及びＲ２が互いにシスの配
置をとる化合物に係るものである。
本発明は、それらの互変異性体及び／又は塩をも含めて
式Ｉで示される化合物を製造するだめの公知の合成的方
法の基づく製造方法にも係るものである。
式Ｉで示される化合物を製造するだめの公知の合成的方
法の基づく製造方法にも係るものである。
本発明の製造方法は、
ａ）ａｌｋがエチレンを表わす式Ｉで示される化合物を
製造するために、式 （式中、Ａθは酸アニオンを表わし、Ｒ２″は、エーテ
ル化、アシル化又１オ保誰化されたヒドロキシ基かある
いはアシル化又は保護化ｙれたアミノ基を表わす） で示される化合物において、過剰な２重結合を単結合に
還元し、場合により、存在する保護基を除去するか、又
は、 ｂ）式 （式中、ｘｌは、式−ＣＨ＝Ｒ２’、 Ｃ（Ｘ２）＝Ｒ
２′を有する基又はシアンを表わし、かつｘ２は脱離可
能な基を表わす） で示される化合物又はそのｌＪ２を環化するか、又はＣ
）式 （式中、Ｒ３は、基Ｈの４〜７位について前述したよう
に、場合により、３−６位が置換されたフェニル基を表
わし、Ｒ４は、水素又は、基Ｈの１位に対する置換基を
表わし、Ｒ５は、水素又はＨの２位に対する置換基を表
わす） で示される化合物、その互変異性体及び又はその塩を環
化して対応する式■で示される化合物にするか、又は、 ｄ）式 （式中、ｘ３は、遠核的な（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）
脱離基を表わす）で示される化合物、その互変異性体及
び／又はその塩を、互に反応させるか、又は、ｅ）ａｌ
ｋがエチレンを表わす式１で示される化合物を製造する
ために、式 で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩を
環化するか、又は、 ｆ）式 （式中、Ｒ１′は、場合により、エステル化もしくはア
ミド化されたカルボキシに転化させることのできる基を
表わす） で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩に
おいて、Ｒ１′を、場合により、エステル化又はアミド
化されたカルボキシに転化するか、又は ｇ）アザシフロアリファティツタな基が２重結合を有す
る式■で示される化合物を製造するために、式 （式中、Ｒ１は、１位が置換され、そして／又は中間的
に保護された３〜インドリル基Ｒを表わし、Ｒ２は、基
Ｒ２又は中間的に保護されたヒＩ・ロキシを表わず） て示される化合物又１オその対応するケト−又は・「ミ
ノ互変異性体を、式Ｒ＋ Ｘ６ （ＶＴａ）（式中、
Ｘ６は、１ｉｆｅ ｆｉ＋可能なシ（を表わす）で示さ
れる化合物と縮合さゼ、所望により１個以」二の保護基
を脱醐するか、又は、 ｈ）式 （式中、Ｘ４は、ツ（Ｒ２に転化することができる基を
表わす） で示される化合物において、ｘ４を基Ｒ２に転化さぜる
か又は ｉ）アザシフロアリファティックな環が１つの不飽和結
合を有しかつＲ２がヒドロキシを表わす式Ｉで示される
化合物又はその互変異性体であるオキソ化合物を製造す
るために、式 で示される化合物を転位させるか、又は、ｊ）アザンク
ロアリファテイックな環が飽和されている式１で示され
る化合物を製造するために、式 で示される化合物を互に反応させるか、又は、ｋ）Ｚが
基Ｒを窒素原子から１個の炭素原子により隔てている式
Ｉで示される化合物を製造するために、式 で示される化合物を、オキソ低級アルカンと縮合させる
かし、所望ならば、得られた化合物を、式１で示される
別の化合物に転化させ、得られた異性体混合物をその成
分に分即し、式（Ｉ）で示される異性体を単魔１し、司
られたジアステレオマー混合物又はエナンチオマーン昆
合物をジアステレオマー又はエナンチオマーに、それぞ
れ、分離して所望のジアステレオマー又はエナンチオマ
ーをそれぞれ単離し、そして／又は、得られた遊離化合
物を塩に転化し、あるいは、得られた塩を遊離化合物又
は別の塩に転化することを特徴とするものである。
製造するために、式 （式中、Ａθは酸アニオンを表わし、Ｒ２″は、エーテ
ル化、アシル化又１オ保誰化されたヒドロキシ基かある
いはアシル化又は保護化ｙれたアミノ基を表わす） で示される化合物において、過剰な２重結合を単結合に
還元し、場合により、存在する保護基を除去するか、又
は、 ｂ）式 （式中、ｘｌは、式−ＣＨ＝Ｒ２’、 Ｃ（Ｘ２）＝Ｒ
２′を有する基又はシアンを表わし、かつｘ２は脱離可
能な基を表わす） で示される化合物又はそのｌＪ２を環化するか、又はＣ
）式 （式中、Ｒ３は、基Ｈの４〜７位について前述したよう
に、場合により、３−６位が置換されたフェニル基を表
わし、Ｒ４は、水素又は、基Ｈの１位に対する置換基を
表わし、Ｒ５は、水素又はＨの２位に対する置換基を表
わす） で示される化合物、その互変異性体及び又はその塩を環
化して対応する式■で示される化合物にするか、又は、 ｄ）式 （式中、ｘ３は、遠核的な（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）
脱離基を表わす）で示される化合物、その互変異性体及
び／又はその塩を、互に反応させるか、又は、ｅ）ａｌ
ｋがエチレンを表わす式１で示される化合物を製造する
ために、式 で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩を
環化するか、又は、 ｆ）式 （式中、Ｒ１′は、場合により、エステル化もしくはア
ミド化されたカルボキシに転化させることのできる基を
表わす） で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩に
おいて、Ｒ１′を、場合により、エステル化又はアミド
化されたカルボキシに転化するか、又は ｇ）アザシフロアリファティツタな基が２重結合を有す
る式■で示される化合物を製造するために、式 （式中、Ｒ１は、１位が置換され、そして／又は中間的
に保護された３〜インドリル基Ｒを表わし、Ｒ２は、基
Ｒ２又は中間的に保護されたヒＩ・ロキシを表わず） て示される化合物又１オその対応するケト−又は・「ミ
ノ互変異性体を、式Ｒ＋ Ｘ６ （ＶＴａ）（式中、
Ｘ６は、１ｉｆｅ ｆｉ＋可能なシ（を表わす）で示さ
れる化合物と縮合さゼ、所望により１個以」二の保護基
を脱醐するか、又は、 ｈ）式 （式中、Ｘ４は、ツ（Ｒ２に転化することができる基を
表わす） で示される化合物において、ｘ４を基Ｒ２に転化さぜる
か又は ｉ）アザシフロアリファティックな環が１つの不飽和結
合を有しかつＲ２がヒドロキシを表わす式Ｉで示される
化合物又はその互変異性体であるオキソ化合物を製造す
るために、式 で示される化合物を転位させるか、又は、ｊ）アザンク
ロアリファテイックな環が飽和されている式１で示され
る化合物を製造するために、式 で示される化合物を互に反応させるか、又は、ｋ）Ｚが
基Ｒを窒素原子から１個の炭素原子により隔てている式
Ｉで示される化合物を製造するために、式 で示される化合物を、オキソ低級アルカンと縮合させる
かし、所望ならば、得られた化合物を、式１で示される
別の化合物に転化させ、得られた異性体混合物をその成
分に分即し、式（Ｉ）で示される異性体を単魔１し、司
られたジアステレオマー混合物又はエナンチオマーン昆
合物をジアステレオマー又はエナンチオマーに、それぞ
れ、分離して所望のジアステレオマー又はエナンチオマ
ーをそれぞれ単離し、そして／又は、得られた遊離化合
物を塩に転化し、あるいは、得られた塩を遊離化合物又
は別の塩に転化することを特徴とするものである。
１濯」１４ヂ
アニオンＡｅは、例えば、アルコール性のヒドロキシを
反応性のエステル化されたヒドロキシに転化させること
のできる強プロトン酸のアニオン、例えばハライドイオ
ン（例えば塩化物、臭化物もしくは沃化物）、又は、ス
ルホネートイオン、特に、アリファティックもしくはア
ロマティツタなスルホン酸のアニオン、例えば、メタン
スルホン酪イオン、エタンスルホン酸イオンもしくはメ
トスルファ−１・イオン、ペンセンスルホン酸イオン、
ｐ−１’ルエンスルホン醇イオンもＬ ＜ ハル−ブロ
モベンゼンスルホン酩イオンである。Ｒ″２は４＋ｆに
エーテル化されたヒドロキシ、Ｒ２又は保護されたヒド
ロキシである。過剰な２重結合の還元は、常法に従って
、例えば、二軽金属水素化物、例えばアルカリ金属−三
低級アルコキシアルミニウム水素化物（例えばリチウム
−三第３級ブトキシアルミニウムハイドライド）、また
は、場合により、置換されたアルカリ金属ポロハイドラ
イド、例えばりチウムボロハイドライド、カリウムポロ
ハイドライド、ナトリウムポロハイドライド又はナトリ
ウムシアンボロハイドライトを作用させて行なう。この
反応は、好ましくは、かかる還元のために慣用的に用い
られ溶媒中で実施する。例えばリチウム−三第３級ブ）
・キシアルミニウムハイドライドとの反応には、エーテ
ル系の溶媒例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテ
トラヒドロフランが、また場合により置換されたアルカ
リ金属ポロハイドライドとの反応には、特に低級アルカ
ノール例えばメタノールもしくはエタノール、さらには
水も用いられる。
反応性のエステル化されたヒドロキシに転化させること
のできる強プロトン酸のアニオン、例えばハライドイオ
ン（例えば塩化物、臭化物もしくは沃化物）、又は、ス
ルホネートイオン、特に、アリファティックもしくはア
ロマティツタなスルホン酸のアニオン、例えば、メタン
スルホン酪イオン、エタンスルホン酸イオンもしくはメ
トスルファ−１・イオン、ペンセンスルホン酸イオン、
ｐ−１’ルエンスルホン醇イオンもＬ ＜ ハル−ブロ
モベンゼンスルホン酩イオンである。Ｒ″２は４＋ｆに
エーテル化されたヒドロキシ、Ｒ２又は保護されたヒド
ロキシである。過剰な２重結合の還元は、常法に従って
、例えば、二軽金属水素化物、例えばアルカリ金属−三
低級アルコキシアルミニウム水素化物（例えばリチウム
−三第３級ブトキシアルミニウムハイドライド）、また
は、場合により、置換されたアルカリ金属ポロハイドラ
イド、例えばりチウムボロハイドライド、カリウムポロ
ハイドライド、ナトリウムポロハイドライド又はナトリ
ウムシアンボロハイドライトを作用させて行なう。この
反応は、好ましくは、かかる還元のために慣用的に用い
られ溶媒中で実施する。例えばリチウム−三第３級ブ）
・キシアルミニウムハイドライドとの反応には、エーテ
ル系の溶媒例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテ
トラヒドロフランが、また場合により置換されたアルカ
リ金属ポロハイドライドとの反応には、特に低級アルカ
ノール例えばメタノールもしくはエタノール、さらには
水も用いられる。
中間体Ｉｆは、例えば、式
（式中、Ａは、アこオンＡθに対応する反応性のエステ
ル化されたヒドロキシを表わす）で示される化合物を反
応させることによって得られる。
ル化されたヒドロキシを表わす）で示される化合物を反
応させることによって得られる。
万ＩＬ垣Σ
中間体■において、脱離可能な基ｘ２は、場合により、
エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ例えば
ヒドロキシ、アリファティック、アラリファティックあ
るいはアロマチインクにエーテル化されたヒドロキシ即
ち、例えば低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ又
はフェノキシ、カルボン酸でエステル化されたヒドロキ
シ例えば低級アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）
、又はハロゲン例えば塩素もしくは臭素、又は、場合に
より、置換されたアミノ−もしくはアンモニオ基例えば
アミノ、場合により、置換されたアロ）ツノ、モノ−も
しくはジ低級アルギルアミノ例えばモノ−もしくはジメ
チルアミノ、又は）・り低級アルキルアンモニウム例え
ば）・リメチルアンモニウムを表わす。
エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ例えば
ヒドロキシ、アリファティック、アラリファティックあ
るいはアロマチインクにエーテル化されたヒドロキシ即
ち、例えば低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ又
はフェノキシ、カルボン酸でエステル化されたヒドロキ
シ例えば低級アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）
、又はハロゲン例えば塩素もしくは臭素、又は、場合に
より、置換されたアミノ−もしくはアンモニオ基例えば
アミノ、場合により、置換されたアロ）ツノ、モノ−も
しくはジ低級アルギルアミノ例えばモノ−もしくはジメ
チルアミノ、又は）・り低級アルキルアンモニウム例え
ば）・リメチルアンモニウムを表わす。
分子内縮合は、常法に従って、例えば、塩基性縮合剤例
えばアルコラード、アミド又はアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属水素化物例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属のアルコラ−ｊ・（例えばナトリウムメトキ
シド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
もしくは、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリ金属アミ
ド例えばすトリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、ナトリウム−Ｎ−メチルアニリドもしくはナトリ
ウムジフェニルアミド又は、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水素化物例えば水素化ナトリウムもしく
は水素化カルシウムの存在下に、必要ならば例えば約−
１０℃から＋１２０°Ｃに冷却又は加熱し、そして／又
は不活性ガス例えば窒素の下で行なう。
えばアルコラード、アミド又はアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属水素化物例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属のアルコラ−ｊ・（例えばナトリウムメトキ
シド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
もしくは、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリ金属アミ
ド例えばすトリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、ナトリウム−Ｎ−メチルアニリドもしくはナトリ
ウムジフェニルアミド又は、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水素化物例えば水素化ナトリウムもしく
は水素化カルシウムの存在下に、必要ならば例えば約−
１０℃から＋１２０°Ｃに冷却又は加熱し、そして／又
は不活性ガス例えば窒素の下で行なう。
方法例ｂ）の好ましい実施態様によれば、例えば式
（式中、Ｒ２′は、オキソ又はイミノを表わす）で示さ
れる化合物を前述した塩基のうちの１つ。
れる化合物を前述した塩基のうちの１つ。
特にアルカリ金属低級アルコキシド例えばすトリウムメ
トキシドもしくはすトリウムエトキシドによって処理す
る。弐Ｗで示される化合物は、この過程で式Ｉで示され
る化合物（式中、アザシフロアリファティックな環は、
２重結合を有さす。
トキシドもしくはすトリウムエトキシドによって処理す
る。弐Ｗで示される化合物は、この過程で式Ｉで示され
る化合物（式中、アザシフロアリファティックな環は、
２重結合を有さす。
Ｒ２はヒドロキシ又はアミノを表わす）に環化される。
出発物質Ｗは、例えば、式
％式％（）
（式中、ｘ３は、反応性のエステル化されたヒドロキシ
を表わす） で示される反応性のインドール−３−イル−アルカノー
ルエステルを式Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ，（ＸＶａ
）で示されるβ−アミノ醇化合物と縮合させ、生成した
式 ％式％（） （式中、Ｒ６は水素を表わす） で示される中間体を、アクロレインあるいは、場合によ
り、官能基的に修飾された式Ｙ、−ａｌｋ−ＣＨ＝Ｒ２
’ （Ｘ■）（Ｙｔ＝反応性のエステル化されたヒドロ
キシ、Ｒ２′−場合により、アセタール化されたオキソ
又はイミノ）で示されるアルデヒドと共に反応させるこ
とによって得られる。
を表わす） で示される反応性のインドール−３−イル−アルカノー
ルエステルを式Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ，（ＸＶａ
）で示されるβ−アミノ醇化合物と縮合させ、生成した
式 ％式％（） （式中、Ｒ６は水素を表わす） で示される中間体を、アクロレインあるいは、場合によ
り、官能基的に修飾された式Ｙ、−ａｌｋ−ＣＨ＝Ｒ２
’ （Ｘ■）（Ｙｔ＝反応性のエステル化されたヒドロ
キシ、Ｒ２′−場合により、アセタール化されたオキソ
又はイミノ）で示されるアルデヒドと共に反応させるこ
とによって得られる。
方法例（ｂ）の別の好ましい態様によれば、式Ｒ−Ｚ−
Ｎ、Ｈ２（Ｘ■）の化合物とそのほぼ２倍モル量の式Ｙ
１ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１”（ＸＩＸａ；Ｙｌ−反応性のエス
テル化されたヒドロキシ、Ｒ，”＝エステル化されたカ
ルボキシ）又は弐ＣＴｌ２＝ＣＩ−Ｒ，” （ＸＩＸｂ
、Ｒ，′＝エステル化されたカルボキシ）の化合物と
を反応させて得られる式 で示される化合物を、例えば、金属塩基例えばアルカリ
金属アルコラード（例えばすトリウムメトキシド Ｒ２ ′はオキソを表わす）で示される化合物又は式１
１こ対応する互変異性体を生成させる。エステル化され
たカルボキシＲ１ ″は例えばメトキシカルボニルであ
る。
Ｎ、Ｈ２（Ｘ■）の化合物とそのほぼ２倍モル量の式Ｙ
１ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１”（ＸＩＸａ；Ｙｌ−反応性のエス
テル化されたヒドロキシ、Ｒ，”＝エステル化されたカ
ルボキシ）又は弐ＣＴｌ２＝ＣＩ−Ｒ，” （ＸＩＸｂ
、Ｒ，′＝エステル化されたカルボキシ）の化合物と
を反応させて得られる式 で示される化合物を、例えば、金属塩基例えばアルカリ
金属アルコラード（例えばすトリウムメトキシド Ｒ２ ′はオキソを表わす）で示される化合物又は式１
１こ対応する互変異性体を生成させる。エステル化され
たカルボキシＲ１ ″は例えばメトキシカルボニルであ
る。
例えば、式１（式中、Ｒは、非置換３−インドリルか又
は５−位がメトキシにより置換された３−インドリルを
表わし、２及びａｌｋは、それぞれ、エチレンを表わし
、Ｒ１はメトキシカルボニルを表わし、Ｒ２はヒドロキ
シ又はアミノを表わし、またアザシクロ環が２重結合を
有しない場合には、４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシ例えばアセトキシを表わす）で示され
る化合物は、式 〔式中、Ｒは、場合により、５−位がメトキシにより置
換された３−インドリルを表わし、Ｚはエチレンを表わ
し、Ｒ，はメトキシカルボニルを表わし、ｘｌはメトキ
シカルボニル、シアン又は基−Ｃ Ｈ ＝ Ｒ２ ’
（Ｒ ２ ’はオキシ又はイミノを表わす）を表わす
。〕 で示される化合物を環化し、所望する場合には、得られ
た生成物（Ｒ２はヒドロキシ又１寸アミノを表わし、ア
ザシフロアリファティックな環は２重結合を有する）又
はそのケト−もしくはイミノ互変異性体において２重結
合を単結合に、又は、オキソもしくはイミノ基を、それ
ぞれ、ヒドロキシもしくはアミノ基に還元し、取得生成
物（Ｒ２はヒドロキシを表わし、アザシフロアリファテ
ィックな環は２重結合を有さない）においてヒドロキシ
基を低級アルカノイルオキシにエステル化し、所望する
場合には、取得遊離化合物を塩に、又は、取得塩を遊離
化合物又は別の塩に転化させることができる。このよう
にして、例えば、４−ヒドロキシ−１− ［２− （１
Ｈ−インドール−３ーイル）エチル］ー，２，５．６−
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、及び１−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピペリ
ジンー４ーオン−３−カルボン酪メチルエステル又はそ
の塩、シス形及びトランス形の４−ヒドロキシ−１−
［２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピ
ペリジンー３ーカルボン酸メチルエステル、並びに、シ
ス形及びトランス形の４−アセトキシ−１− ［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピペリジン
ー３ーカルボン酸メチルエステル、その５−メトキシ置
換生成物及びその塩が得られる。
は５−位がメトキシにより置換された３−インドリルを
表わし、２及びａｌｋは、それぞれ、エチレンを表わし
、Ｒ１はメトキシカルボニルを表わし、Ｒ２はヒドロキ
シ又はアミノを表わし、またアザシクロ環が２重結合を
有しない場合には、４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシ例えばアセトキシを表わす）で示され
る化合物は、式 〔式中、Ｒは、場合により、５−位がメトキシにより置
換された３−インドリルを表わし、Ｚはエチレンを表わ
し、Ｒ，はメトキシカルボニルを表わし、ｘｌはメトキ
シカルボニル、シアン又は基−Ｃ Ｈ ＝ Ｒ２ ’
（Ｒ ２ ’はオキシ又はイミノを表わす）を表わす
。〕 で示される化合物を環化し、所望する場合には、得られ
た生成物（Ｒ２はヒドロキシ又１寸アミノを表わし、ア
ザシフロアリファティックな環は２重結合を有する）又
はそのケト−もしくはイミノ互変異性体において２重結
合を単結合に、又は、オキソもしくはイミノ基を、それ
ぞれ、ヒドロキシもしくはアミノ基に還元し、取得生成
物（Ｒ２はヒドロキシを表わし、アザシフロアリファテ
ィックな環は２重結合を有さない）においてヒドロキシ
基を低級アルカノイルオキシにエステル化し、所望する
場合には、取得遊離化合物を塩に、又は、取得塩を遊離
化合物又は別の塩に転化させることができる。このよう
にして、例えば、４−ヒドロキシ−１− ［２− （１
Ｈ−インドール−３ーイル）エチル］ー，２，５．６−
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、及び１−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピペリ
ジンー４ーオン−３−カルボン酪メチルエステル又はそ
の塩、シス形及びトランス形の４−ヒドロキシ−１−
［２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピ
ペリジンー３ーカルボン酸メチルエステル、並びに、シ
ス形及びトランス形の４−アセトキシ−１− ［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピペリジン
ー３ーカルボン酸メチルエステル、その５−メトキシ置
換生成物及びその塩が得られる。
万火輿工】
フィッシャーのインドール合成法に従えばアンモニアが
脱離される転位は、例えば酸処理、即ち適当なプロトン
酸又はルイス酸を作用させることにより常法通り行なう
ことができる。プロトン酸には、鉱酸例えば硫酸、リン
酪又は低級アルカノール中塩化水素酸，例えばエタノー
ル中塩化水素酸が、また有機スルホン酸例えば低級アル
カンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）又は、場
合により、置換されたベンゼンスルホン酸（例えば、ベ
ンゼンスルホン酸もしくはＰ−１ルエンスルホン酸）が
、さらにまた有機カルボン酸例えば低級アルカン酸（例
えば酢酸）が含まれる。ルイス酸としては、配位不飽和
重金属化合物、例えば、ホウ素、アルミニウム、アンチ
モン、亜鉛、銅、二・ンケル、鉄、クロムもしくは錫の
配位不飽和ハロゲン化物、例えば塩化亜鉛、塩化銅（Ｉ
）又は臭化銅（Ｉ）が好適である。反応は、好ましくは
、加温下例えば約６０〜ｌ ７ ０ ’Ｃの温度範囲に
おいて、必要ならば不活性ガス下に行なうのがよい。
脱離される転位は、例えば酸処理、即ち適当なプロトン
酸又はルイス酸を作用させることにより常法通り行なう
ことができる。プロトン酸には、鉱酸例えば硫酸、リン
酪又は低級アルカノール中塩化水素酸，例えばエタノー
ル中塩化水素酸が、また有機スルホン酸例えば低級アル
カンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）又は、場
合により、置換されたベンゼンスルホン酸（例えば、ベ
ンゼンスルホン酸もしくはＰ−１ルエンスルホン酸）が
、さらにまた有機カルボン酸例えば低級アルカン酸（例
えば酢酸）が含まれる。ルイス酸としては、配位不飽和
重金属化合物、例えば、ホウ素、アルミニウム、アンチ
モン、亜鉛、銅、二・ンケル、鉄、クロムもしくは錫の
配位不飽和ハロゲン化物、例えば塩化亜鉛、塩化銅（Ｉ
）又は臭化銅（Ｉ）が好適である。反応は、好ましくは
、加温下例えば約６０〜ｌ ７ ０ ’Ｃの温度範囲に
おいて、必要ならば不活性ガス下に行なうのがよい。
中間生成物１ｖは、式Ｒ３Ｎ１４ ＮＨ２（ＸＸＩ）
で示され、場合によっては対応する置換フェニルヒドラ
ジンを、常法に従って、式 で示される化合物と縮合し、所望ならば、取（ηしたヒ
ドラゾンの２級窒素原子を水素と異なる基Ｒ４によって
置換することによって、そのまま製造するのが好ましい
。
で示され、場合によっては対応する置換フェニルヒドラ
ジンを、常法に従って、式 で示される化合物と縮合し、所望ならば、取（ηしたヒ
ドラゾンの２級窒素原子を水素と異なる基Ｒ４によって
置換することによって、そのまま製造するのが好ましい
。
方法１
遠核的（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）なｍａ 離基ｘ３は
、例えばＭＩＩｔ＆の、又は反応性のエステル化された
ヒＩＳロキシ基例えばヒドロキシ、ハロゲン（例えば塩
素、臭素もしくは沃素）、あるいは、スルホン酸（例え
ば低級アルカン酸もしくは、場合により置換されたベン
ゼンスルホン酪）又はハロスルホン酸から間通されるス
ルホこルオキシ基例えば、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、又はフルオ
ロスルホニルオキシである。
、例えばＭＩＩｔ＆の、又は反応性のエステル化された
ヒＩＳロキシ基例えばヒドロキシ、ハロゲン（例えば塩
素、臭素もしくは沃素）、あるいは、スルホン酸（例え
ば低級アルカン酸もしくは、場合により置換されたベン
ゼンスルホン酪）又はハロスルホン酸から間通されるス
ルホこルオキシ基例えば、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、又はフルオ
ロスルホニルオキシである。
化合物Ｖと■との反応は、常法に従って、塩基性縮合剤
例えば第３級有機含窒素塩基例えばピリジン、又は１・
り低級アルキルアミノ例えば］・リエチルアミノの存在
下に行なう。しかしながら、必要ならば相間移動触媒例
えばベンジルトリメチルアンモニウムハイドロキシドの
存在下に、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩例えば水酸
化すトリウムを使用してもよい。
例えば第３級有機含窒素塩基例えばピリジン、又は１・
り低級アルキルアミノ例えば］・リエチルアミノの存在
下に行なう。しかしながら、必要ならば相間移動触媒例
えばベンジルトリメチルアンモニウムハイドロキシドの
存在下に、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩例えば水酸
化すトリウムを使用してもよい。
出発物質■は、例えば対応するインドールをホルムアル
デヒド及びハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸と反応さ
せるか、又は、対応する低級アルカンジオールの反応性
ジエステルと縮合させ、さらに要すれば、生じたＲ−低
級アルカノールを例えば塩化チオニル又は三臭化リンに
よってハロゲン化し、あるいは要すれば、対応するイン
ドールをエポキシ低級アルカンと反応させ、生成するＲ
−低級アルカノールをスルホン酸ハライド例えばＰ−）
ルエンスルホニルクロライドと反応させることによって
製造される。ａｌｋがエチレンである化合物Ｖを製造す
るためには、インドールプレカーサーを二塩化オキサリ
ルによって対応する３−りＯｏオキサリルインドールに
転化し、次いで、このものを例えばアルコールシス例え
ばエタノールでアルコールシスすることによって対応す
る３−エトキシオキサリルインドールを生成し、得られ
たオキサル酸エステルを例えばジエチルエーテル中水素
化アルミニウムリチウムによって還元し、次いで、要す
れば、得られた２−（３−インドリル）−低級アルカ／
−ルを、例えば、ハロゲン化剤又はスルホニル化剤（例
えば塩化チオニル）、三臭化リン又はスルホン酸塩化物
（例えばｐ−）ルエンスルホニルクロライド）と反応さ
せることにより反応性のエステルとする。
デヒド及びハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸と反応さ
せるか、又は、対応する低級アルカンジオールの反応性
ジエステルと縮合させ、さらに要すれば、生じたＲ−低
級アルカノールを例えば塩化チオニル又は三臭化リンに
よってハロゲン化し、あるいは要すれば、対応するイン
ドールをエポキシ低級アルカンと反応させ、生成するＲ
−低級アルカノールをスルホン酸ハライド例えばＰ−）
ルエンスルホニルクロライドと反応させることによって
製造される。ａｌｋがエチレンである化合物Ｖを製造す
るためには、インドールプレカーサーを二塩化オキサリ
ルによって対応する３−りＯｏオキサリルインドールに
転化し、次いで、このものを例えばアルコールシス例え
ばエタノールでアルコールシスすることによって対応す
る３−エトキシオキサリルインドールを生成し、得られ
たオキサル酸エステルを例えばジエチルエーテル中水素
化アルミニウムリチウムによって還元し、次いで、要す
れば、得られた２−（３−インドリル）−低級アルカ／
−ルを、例えば、ハロゲン化剤又はスルホニル化剤（例
えば塩化チオニル）、三臭化リン又はスルホン酸塩化物
（例えばｐ−）ルエンスルホニルクロライド）と反応さ
せることにより反応性のエステルとする。
出発物質■は、式
（式中、Ｘ、は、式−ＣＨ＝Ｒ２′、−Ｃ（Ｘ２ ）
＝Ｒ２’又はシアノを表わし、ｘ２は、脱離可能な基又
はその塩を表わす）で示される化合物を、アルカリ金属
低級アルコキシドで処理し分子内環化させることによっ
て得られる。しかしながら、５−アミノ−３Ｒ２’
２−メチレン−ペンクン−１−カルボン酸又は２−アミ
ノメチル−３−Ｒ２’−ペントー４−エンー１−カルボ
ン酸又はそのエステルもしくはアミドを分子内環化して
もよい。
＝Ｒ２’又はシアノを表わし、ｘ２は、脱離可能な基又
はその塩を表わす）で示される化合物を、アルカリ金属
低級アルコキシドで処理し分子内環化させることによっ
て得られる。しかしながら、５−アミノ−３Ｒ２’
２−メチレン−ペンクン−１−カルボン酸又は２−アミ
ノメチル−３−Ｒ２’−ペントー４−エンー１−カルボ
ン酸又はそのエステルもしくはアミドを分子内環化して
もよい。
万伏剖ヱユ
化合物■の環化は、自発的にか又は塩基処理によって行
なう。塩基には、例えば、アルカリ金属アルコキシド、
−アミド又は−ハイドライド例えばナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、リチ
ウムＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミド又は水素化ナトリウ
ムを使用することができ好適な溶媒としては、例えばジ
メチルホルムアミドがある。
なう。塩基には、例えば、アルカリ金属アルコキシド、
−アミド又は−ハイドライド例えばナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、リチ
ウムＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミド又は水素化ナトリウ
ムを使用することができ好適な溶媒としては、例えばジ
メチルホルムアミドがある。
中間体■は、有利には、対応する２−ハロメチルー３−
Ｒ２′−ペン！・−４−エン−カルボン酩又はそのエス
テルもしくはアミドを、例えば前述したうちの１つのよ
うな塩ノ１（例えば水素化すトリウム、Ｎ−エチル−Ｎ
、Ｎ−ジインプロピルアミノ、水酸化す）・リウムもし
くは炭酸カリウムの存在Ｆに、例えばジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキ
シド中におイテ、式Ｒ−Ｚ −Ｎ Ｒ２（ＸＶＩ［）
０）化合物と反応させることによって、単魔１すること
なく、そのまま製造され、本発明に従って更に反応させ
ることができる。
Ｒ２′−ペン！・−４−エン−カルボン酩又はそのエス
テルもしくはアミドを、例えば前述したうちの１つのよ
うな塩ノ１（例えば水素化すトリウム、Ｎ−エチル−Ｎ
、Ｎ−ジインプロピルアミノ、水酸化す）・リウムもし
くは炭酸カリウムの存在Ｆに、例えばジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキ
シド中におイテ、式Ｒ−Ｚ −Ｎ Ｒ２（ＸＶＩ［）
０）化合物と反応させることによって、単魔１すること
なく、そのまま製造され、本発明に従って更に反応させ
ることができる。
このために必要な出発物質は、例えば、式Ｒ−ｚ−ｘ３
（ｖ、、ｘ３−臭素）で示される化合物をアンモニア
と反応させ、又は、オルト蟻酸トリエステル例えばトリ
メｌ−キシメタンとケタール化し、得られたケタールを
酸性条件下に加熱し、得られたエノールエーテルを２−
メチル基において例えばＮ−ブロム−スクシンイミドに
より臭素化することによって得られる。しかし別の２−
メチル−３−Ｒ２−ペンタ−１，４−ジエンカルボン酸
エステル又は２−メチル−３−Ｒ２’−ペント−４−エ
ンーカルボン酸をＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素
化してもよい。
（ｖ、、ｘ３−臭素）で示される化合物をアンモニア
と反応させ、又は、オルト蟻酸トリエステル例えばトリ
メｌ−キシメタンとケタール化し、得られたケタールを
酸性条件下に加熱し、得られたエノールエーテルを２−
メチル基において例えばＮ−ブロム−スクシンイミドに
より臭素化することによって得られる。しかし別の２−
メチル−３−Ｒ２−ペンタ−１，４−ジエンカルボン酸
エステル又は２−メチル−３−Ｒ２’−ペント−４−エ
ンーカルボン酸をＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素
化してもよい。
力佑Ｊコつ−に従って場合により、エステル化又はアミ
ド化されたカルボキシに転化することが可能な基Ｒ１′
は、例えばソルボリシスによってこれらのカルボキシに
転化可能な基、例えばエステル化もしくはアミＦ化カル
ボキシＲ，と異なった官能基修飾されたカルボキシ、例
えば、無水物化されたカルボキシ、トリハロメチル、エ
ーテル化されたヒドロキシジハロメチル例えば低級アル
コキシジクロロメチル、エーテル化されたトリヒドロキ
シメチル例えばトリ低級アルコキシメチル、エーテル化
もしくはエステル化されたＣ−ヒドロキシイミノメチル
例えばＣ−低級アルコキシ・ｒミノメチル、又は２−オ
キサジニル基例えば４．４−もしくは５，５−ジメチル
オキサジニル（２）あるいは４，６．６−１リメチルジ
ヒドローオギサジニル−（２）、Ｃ−ハロイミノメチル
又はシアンである。
ド化されたカルボキシに転化することが可能な基Ｒ１′
は、例えばソルボリシスによってこれらのカルボキシに
転化可能な基、例えばエステル化もしくはアミＦ化カル
ボキシＲ，と異なった官能基修飾されたカルボキシ、例
えば、無水物化されたカルボキシ、トリハロメチル、エ
ーテル化されたヒドロキシジハロメチル例えば低級アル
コキシジクロロメチル、エーテル化されたトリヒドロキ
シメチル例えばトリ低級アルコキシメチル、エーテル化
もしくはエステル化されたＣ−ヒドロキシイミノメチル
例えばＣ−低級アルコキシ・ｒミノメチル、又は２−オ
キサジニル基例えば４．４−もしくは５，５−ジメチル
オキサジニル（２）あるいは４，６．６−１リメチルジ
ヒドローオギサジニル−（２）、Ｃ−ハロイミノメチル
又はシアンである。
ソルボリシスは、常法に従って、例えば加水分解もしく
はアルコーリシス（即ち、アルコールとの反応によって
、又はアンモノリシスもしくはアミツリシスによって（
即ちアンモニア又は少くとも１個の水素原子を有するア
ミノとの反応によって）行う。
はアルコーリシス（即ち、アルコールとの反応によって
、又はアンモノリシスもしくはアミツリシスによって（
即ちアンモニア又は少くとも１個の水素原子を有するア
ミノとの反応によって）行う。
加水分解によって、例えば、前述した官能性カルボキシ
誘導体の１つを式Ｉ （Ｒニーカルボキシ）で示される
カルボン酸に、更にオルソ−無水物エステル、オルソエ
ステル及びイミノエステルヲ式Ｉ （Ｒ１＝エステル
化されたカルボキシ）で示されるエステルに、更にイミ
ノエステル、アミジン及びニトリルをアミド（Ｒ１＝ア
ミド化されたカルボキシ）に、それぞれ転化させること
ができる。
誘導体の１つを式Ｉ （Ｒニーカルボキシ）で示される
カルボン酸に、更にオルソ−無水物エステル、オルソエ
ステル及びイミノエステルヲ式Ｉ （Ｒ１＝エステル
化されたカルボキシ）で示されるエステルに、更にイミ
ノエステル、アミジン及びニトリルをアミド（Ｒ１＝ア
ミド化されたカルボキシ）に、それぞれ転化させること
ができる。
加水分解は、常法に従って、要すれば加水分解剤の存在
下に、溶媒もしくは希釈剤中で、例えば約Ｏ°〜１００
°Ｃの温度範囲において、冷却又は加温しながら、そし
て／又は不活性ガス（例えば窒素）下に水で処理するこ
とによって行なうことができる。加水分解剤としては、
例えば酸性もしくは塩基性の加水分解剤を使用する。酸
性加水分解剤には、プロトン酸例えば硫酸のような鉱酸
。
下に、溶媒もしくは希釈剤中で、例えば約Ｏ°〜１００
°Ｃの温度範囲において、冷却又は加温しながら、そし
て／又は不活性ガス（例えば窒素）下に水で処理するこ
とによって行なうことができる。加水分解剤としては、
例えば酸性もしくは塩基性の加水分解剤を使用する。酸
性加水分解剤には、プロトン酸例えば硫酸のような鉱酸
。
塩酸、臭酸もしくは沃化水素酸のようなハロゲン化水素
酸、リン酪、スルホン酪例えばｐ−ｌ・ルエンスルホン
酸、又はカルボン酪例えば蟻酸もしくは酢酸のような低
級アルカン酸が含まれる。塩基性の加水分解剤の例には
、アルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩例えば水酸化
すトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸すトリウム、
炭酸カリウム又は水酸化カルシウム、あるいは、窒素含
有塩基例えばアンモニアもしくは有機アミノ（例えばト
リ低級アルキルアミノ、ピリジンもしくはベンジルトリ
エチルアンモニウムヒドロキシドが含まれる。溶媒又は
希釈剤の例には、水と混合可能な有機溶剤例えば低級ア
ルカノールのようなアルコール、ジ低級アルキルケトン
のようなケトン、Ｎ、Ｎ−ジ低級−アルキル低級アルカ
ン醇アミド又はＮ−低級アルキル低級アルカン酸ラクタ
ム例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロ
リドン、又はジ低級アルキルスルホキシド例えばジメチ
ルスルホキシドが含まれる。
酸、リン酪、スルホン酪例えばｐ−ｌ・ルエンスルホン
酸、又はカルボン酪例えば蟻酸もしくは酢酸のような低
級アルカン酸が含まれる。塩基性の加水分解剤の例には
、アルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩例えば水酸化
すトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸すトリウム、
炭酸カリウム又は水酸化カルシウム、あるいは、窒素含
有塩基例えばアンモニアもしくは有機アミノ（例えばト
リ低級アルキルアミノ、ピリジンもしくはベンジルトリ
エチルアンモニウムヒドロキシドが含まれる。溶媒又は
希釈剤の例には、水と混合可能な有機溶剤例えば低級ア
ルカノールのようなアルコール、ジ低級アルキルケトン
のようなケトン、Ｎ、Ｎ−ジ低級−アルキル低級アルカ
ン醇アミド又はＮ−低級アルキル低級アルカン酸ラクタ
ム例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロ
リドン、又はジ低級アルキルスルホキシド例えばジメチ
ルスルホキシドが含まれる。
アルコーリシスにより、例えば、カルボン酸又は無機酸
との混合無水物を式Ｉ （Ｒ□−エステル化されたカル
ボキシ）で示されるエステルに転化させることができる
。
との混合無水物を式Ｉ （Ｒ□−エステル化されたカル
ボキシ）で示されるエステルに転化させることができる
。
アルコーリシスは、常法に従って、要すれば縮合剤の存
在下に、溶媒中で、冷却又は加熱しながら例えば約Ｏ°
〜１５０’０の温度範囲において、密閉容器内で、さら
に／又は、不活性ガス例えば窒素下に行なう。縮合剤の
例には、耐性縮合剤例えばｔＩ２；酩（例えば硫酸）、
／＼ロゲン化水素醇例えば塩化水素酸、臭化水素酸もし
くは沃化水素酸あるいは、特に塩基性縮合剤例えば対応
するアルコールのアルカリ金属アルコラード（例えば、
ナトリウムメトキシドもしくはすトリウムエトキシドの
ようなアルカリ金属低級アルコキシド）、アルカリ金属
の水酸化物もしくは炭酸塩例えば、水酸化カリウム、炭
酸すトリウムもしくは第３窒素含有塩基（アミノ）例え
ばヘテロ芳香族含窒素塩基（例えばピリジン）、又は、
１・り低級アルキルアミノ例えばトリエチルアミノがあ
る。溶媒の例には、使用された第３窒素塩基又は関係す
るアルコールの過剰量のほかに、エーテル例えば、ジ低
級アルキル−又は低級アルキレンエーテル（例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン
）、炭化水素例えばアロマティックもしくはアラリファ
ティックな炭化水素（例えばベンゼン、ｌ・ルエンもし
くはキシレン）、Ｎ。
在下に、溶媒中で、冷却又は加熱しながら例えば約Ｏ°
〜１５０’０の温度範囲において、密閉容器内で、さら
に／又は、不活性ガス例えば窒素下に行なう。縮合剤の
例には、耐性縮合剤例えばｔＩ２；酩（例えば硫酸）、
／＼ロゲン化水素醇例えば塩化水素酸、臭化水素酸もし
くは沃化水素酸あるいは、特に塩基性縮合剤例えば対応
するアルコールのアルカリ金属アルコラード（例えば、
ナトリウムメトキシドもしくはすトリウムエトキシドの
ようなアルカリ金属低級アルコキシド）、アルカリ金属
の水酸化物もしくは炭酸塩例えば、水酸化カリウム、炭
酸すトリウムもしくは第３窒素含有塩基（アミノ）例え
ばヘテロ芳香族含窒素塩基（例えばピリジン）、又は、
１・り低級アルキルアミノ例えばトリエチルアミノがあ
る。溶媒の例には、使用された第３窒素塩基又は関係す
るアルコールの過剰量のほかに、エーテル例えば、ジ低
級アルキル−又は低級アルキレンエーテル（例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン
）、炭化水素例えばアロマティックもしくはアラリファ
ティックな炭化水素（例えばベンゼン、ｌ・ルエンもし
くはキシレン）、Ｎ。
Ｎ−ジ低級アルキル低級アルカン酸アミド及びＮ−低級
アルキル低級アルカン醇ラクタム（例えばジメチルホル
ムアミド及びＮ−メチルピロリドン）又はジ低級アルキ
ルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）が含ま
れる。
アルキル低級アルカン醇ラクタム（例えばジメチルホル
ムアミド及びＮ−メチルピロリドン）又はジ低級アルキ
ルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）が含ま
れる。
アンモノリシス又はアミツリシスによって、例えば酸無
水物（例えば、カルボン酸もしくは鉱酸との混合無水物
を式１で示されるアミド（Ｒ１−アミド化されたカルボ
キシ）に転化させることができる。
水物（例えば、カルボン酸もしくは鉱酸との混合無水物
を式１で示されるアミド（Ｒ１−アミド化されたカルボ
キシ）に転化させることができる。
アンモノリシス又はアミツリシスは、要すれば縮合剤の
存在下に、溶媒中で、冷却又は加温しながら例えば約Ｏ
°〜１５０°Ｃの温度範囲において、密閉容器内及び／
又は不活性ガス例えば窒素下で行なう。縮合剤の例には
、塩基性縮合剤例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは
炭酸塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
炭酸カリウム）又は第３級有機含窒素塩基例えばヘテロ
芳香族含窒素塩基（例えばピリジン）あるいはトリー低
級アルキルアミノ（例えばトリエチルアミノ）がある。
存在下に、溶媒中で、冷却又は加温しながら例えば約Ｏ
°〜１５０°Ｃの温度範囲において、密閉容器内及び／
又は不活性ガス例えば窒素下で行なう。縮合剤の例には
、塩基性縮合剤例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは
炭酸塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
炭酸カリウム）又は第３級有機含窒素塩基例えばヘテロ
芳香族含窒素塩基（例えばピリジン）あるいはトリー低
級アルキルアミノ（例えばトリエチルアミノ）がある。
溶媒には、使用される有機アミノの過剰量のほかに、例
えばエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのようなジ低級アルキルエ
ーテル又は低級アルキレンエーテル）、炭化水素例えば
アロマティックな又はアラリファティックな炭化水素（
例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン）、Ｎ、Ｎ
−ジ低級アルキル低級アルカン酸アミド及びＮ−低級ア
ルキル低級アルカン醇ラクタム（例えばジメチルホルム
アミド及びＮ−メチルピロリドン）又はジ低級アルキル
スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）が用いら
れる。
えばエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのようなジ低級アルキルエ
ーテル又は低級アルキレンエーテル）、炭化水素例えば
アロマティックな又はアラリファティックな炭化水素（
例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン）、Ｎ、Ｎ
−ジ低級アルキル低級アルカン酸アミド及びＮ−低級ア
ルキル低級アルカン醇ラクタム（例えばジメチルホルム
アミド及びＮ−メチルピロリドン）又はジ低級アルキル
スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）が用いら
れる。
更に、シアノＲ１は、対応するアルコール又は少なくと
も１個の水素原子を有するアミノと強酸例えば塩化水素
酸もしくは臭化水素酸の存在下に反応させることによっ
て、対応するイミノエーテル基又はアミジノ基にそれぞ
れ転化させ、次いで、温和な加水分解によって、エステ
ル化されたカルボキシ又は置換基を有するカルバモイル
Ｒ１に転化させることができる。しかしながら、イミノ
エーテル類の生成及びその後の反応は、ニトリルを塩化
アンモニウムの存在下に、少量（約１〜５容量％）の水
を含有するアルコールと加熱することによって、そのま
ま行なってもよい。
も１個の水素原子を有するアミノと強酸例えば塩化水素
酸もしくは臭化水素酸の存在下に反応させることによっ
て、対応するイミノエーテル基又はアミジノ基にそれぞ
れ転化させ、次いで、温和な加水分解によって、エステ
ル化されたカルボキシ又は置換基を有するカルバモイル
Ｒ１に転化させることができる。しかしながら、イミノ
エーテル類の生成及びその後の反応は、ニトリルを塩化
アンモニウムの存在下に、少量（約１〜５容量％）の水
を含有するアルコールと加熱することによって、そのま
ま行なってもよい。
場合により、エステル化ｙれたカルボキシに転化させる
ことのできる基Ｒ１’の例としては、酸化によってこの
基Ｒ１’に転化させうる基、例えば、カルボキシＲ１に
醇化可能で有機カルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
ドロキシメチル基、場合により、５−位が置換されてジ
低級アルコキシメチルを有する２−フリルがある。カル
ポキシに醇化可能でイＪ機カルボン酎から誘導されるア
シルＲ１′は、例えば、場合により、置換された、例え
ば、２位が遊畠１Ｆ又は官能フ、（修飾されたカルボキ
シ、ハロケン又１オオキン及び／又は２−もしく１第３
−又はその両方の位置にヒドロキシを治し、２−位より
も位置数の高い位置が、場合により、補助的に、エステ
ル化されたカルボキシもしくはフェニル基によって置換
された低級アルカノイルもしく（オ低級アルケノイル、
低級アルカノイル、特に、場合によってはヒトラード形
、エノールエーテル形、例えば、式Ｒｏ−ＯＨ（式中、
Ｒ８は炭化水素基例えば低級アルキルを表わす）で示さ
れるアルコールとのエノールエーテルとして、アセター
ル例えばジ低級アルキルアセタールもしくは低級アルキ
レンアセタールとして、又は、アシラール、例えばジ低
級アルカノイルオキシ基もしくはジハロメチル基として
存在するホルミル、更にアセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル等、場合により、官能基修飾された例えばエステ
ル化もしくはアミド化されたオキサ口、例えばオキサ口
又は低級アルコキシオキサリル、２−モノ−１２，２−
ジもしくは２，２．２−１−リハロ低級アルカノイル（
例えばモノ−、ジーもしくはトリクロロアセチル）、七
ノー、ジーもしくはｌ・リブロモアセチル又はモノ−、
ジーもしくはトリジヨードアセチル、２−オキソ低級ア
ルカノイル又は２−オキソ−フェニル低級アルカノイル
（例えばピルボイル又はベンゾイルカルボニル、２−ヒ
ドロキシ低級アルカノイル例えばグリコロイル、又は、
場合により、官能基修飾され、例えばエステル化もしく
はアミド化された３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキ
シプロピオニル例えばタルトロノもしくは低級アルコキ
シタルドロノイル、又は、場合により、フェニル基によ
って置換された低級アルケノイル例えばアクリロイル、
メタクリロイル、クロトニル、シンナモイル等である。
ことのできる基Ｒ１’の例としては、酸化によってこの
基Ｒ１’に転化させうる基、例えば、カルボキシＲ１に
醇化可能で有機カルボン酸から誘導されるアシル基、ヒ
ドロキシメチル基、場合により、５−位が置換されてジ
低級アルコキシメチルを有する２−フリルがある。カル
ポキシに醇化可能でイＪ機カルボン酎から誘導されるア
シルＲ１′は、例えば、場合により、置換された、例え
ば、２位が遊畠１Ｆ又は官能フ、（修飾されたカルボキ
シ、ハロケン又１オオキン及び／又は２−もしく１第３
−又はその両方の位置にヒドロキシを治し、２−位より
も位置数の高い位置が、場合により、補助的に、エステ
ル化されたカルボキシもしくはフェニル基によって置換
された低級アルカノイルもしく（オ低級アルケノイル、
低級アルカノイル、特に、場合によってはヒトラード形
、エノールエーテル形、例えば、式Ｒｏ−ＯＨ（式中、
Ｒ８は炭化水素基例えば低級アルキルを表わす）で示さ
れるアルコールとのエノールエーテルとして、アセター
ル例えばジ低級アルキルアセタールもしくは低級アルキ
レンアセタールとして、又は、アシラール、例えばジ低
級アルカノイルオキシ基もしくはジハロメチル基として
存在するホルミル、更にアセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル等、場合により、官能基修飾された例えばエステ
ル化もしくはアミド化されたオキサ口、例えばオキサ口
又は低級アルコキシオキサリル、２−モノ−１２，２−
ジもしくは２，２．２−１−リハロ低級アルカノイル（
例えばモノ−、ジーもしくはトリクロロアセチル）、七
ノー、ジーもしくはｌ・リブロモアセチル又はモノ−、
ジーもしくはトリジヨードアセチル、２−オキソ低級ア
ルカノイル又は２−オキソ−フェニル低級アルカノイル
（例えばピルボイル又はベンゾイルカルボニル、２−ヒ
ドロキシ低級アルカノイル例えばグリコロイル、又は、
場合により、官能基修飾され、例えばエステル化もしく
はアミド化された３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキ
シプロピオニル例えばタルトロノもしくは低級アルコキ
シタルドロノイル、又は、場合により、フェニル基によ
って置換された低級アルケノイル例えばアクリロイル、
メタクリロイル、クロトニル、シンナモイル等である。
その他の基Ｒｉは、エステル化されたカルボキシ例えば
低級アルコキシカルボニルＲ１に酸化することのできる
エーテル化されたヒドロキシメチル基例えば低級アルコ
キシメチルである。
低級アルコキシカルボニルＲ１に酸化することのできる
エーテル化されたヒドロキシメチル基例えば低級アルコ
キシメチルである。
酸化は、常法に従って、適当な醇化剤と、好ましくは溶
媒もしくは希釈剤中において、要すれば、例えば約Ｏ°
〜１００°Ｃに冷却又は加温しつつ密閉容器中において
、そして／又は、不活性ガス例えば窒素の下で行なう。
媒もしくは希釈剤中において、要すれば、例えば約Ｏ°
〜１００°Ｃに冷却又は加温しつつ密閉容器中において
、そして／又は、不活性ガス例えば窒素の下で行なう。
好適な醇化剤は例えば酸素であり、好ましくは、触媒例
えば銀、マンガン、鉄もしくはコバル）・化合物、ベル
化合物例えば過酸化水素、金属過酸化物（例えば過酸化
ニッケル、ペル炭酪及びその塩、又は有機過酸例えばｍ
−クロロ過安息香酸、フタルモノ過酸又は過酢酸、例え
ばｍ−クロロ過安息香酸、フタルモノ過酸又は過酢酸あ
るいはこれらの塩、酸化性酸素耐又はその塩もしくは無
水物例えば次亜ハロゲン酸及びその塩（例えば次亜塩素
酸すＩ・リウム）、ハロゲン酸及びその塩、例えば沃素
酸、過沃素酸、沃素酸カリウム、過沃素酸すトリウム又
は塩素酸カリウム、硝酸、亜硝酸、これらの塩及び無水
物例えば硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、酸化窒素、
三酸化二窒素又は二酸化窒素、又は酸化性重金属化合物
例えばクロム−■−、クロムー■、マンガン−■−、マ
ンガン−■−銀−ｌｌ−１銅−１１−１水銀−ＩＩ−、
バナジン−■−１又はビスマス−ＩＩ−化合物、具体的
には、重クロム酪ナトリウム、重クロム醇カリウム、三
酸化クロム、二酸化マンガン、過マンガン酪カリウム、
醇化銀（ＴＩ）、酸化銅（Ｉｌ）、酸化水銀又は醇化ビ
スマスである。不活性溶媒の例には、使用される醇化剤
に対し不活性な溶媒例えば水、ケトン例えばアセトン、
カルボン酸及びその無水物例えば酢酸及び無水酢酸、ハ
ロゲン化炭化水素例えばテトラクロロチタン、芳香族又
はヘテロ芳香族化合物例えばベンゼン、ピリジン又はそ
の混合物がある。
えば銀、マンガン、鉄もしくはコバル）・化合物、ベル
化合物例えば過酸化水素、金属過酸化物（例えば過酸化
ニッケル、ペル炭酪及びその塩、又は有機過酸例えばｍ
−クロロ過安息香酸、フタルモノ過酸又は過酢酸、例え
ばｍ−クロロ過安息香酸、フタルモノ過酸又は過酢酸あ
るいはこれらの塩、酸化性酸素耐又はその塩もしくは無
水物例えば次亜ハロゲン酸及びその塩（例えば次亜塩素
酸すＩ・リウム）、ハロゲン酸及びその塩、例えば沃素
酸、過沃素酸、沃素酸カリウム、過沃素酸すトリウム又
は塩素酸カリウム、硝酸、亜硝酸、これらの塩及び無水
物例えば硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、酸化窒素、
三酸化二窒素又は二酸化窒素、又は酸化性重金属化合物
例えばクロム−■−、クロムー■、マンガン−■−、マ
ンガン−■−銀−ｌｌ−１銅−１１−１水銀−ＩＩ−、
バナジン−■−１又はビスマス−ＩＩ−化合物、具体的
には、重クロム酪ナトリウム、重クロム醇カリウム、三
酸化クロム、二酸化マンガン、過マンガン酪カリウム、
醇化銀（ＴＩ）、酸化銅（Ｉｌ）、酸化水銀又は醇化ビ
スマスである。不活性溶媒の例には、使用される醇化剤
に対し不活性な溶媒例えば水、ケトン例えばアセトン、
カルボン酸及びその無水物例えば酢酸及び無水酢酸、ハ
ロゲン化炭化水素例えばテトラクロロチタン、芳香族又
はヘテロ芳香族化合物例えばベンゼン、ピリジン又はそ
の混合物がある。
場合により、エステル化される式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ，で
示されるオキサ口Ｒ１′は、例えば適当な酸化剤の存在
下に、要すれば例えば約０°〜１００°Ｃに冷却又は加
熱しながら不活性溶媒を用いて、密閉容器内において、
そして／又は不活性ガス例えば窒素下で脱カルボニル化
しつつ醇化することができる。好適な酸化剤の例には、
ベル化合物例えば過酸化水素又はベル炭酸、右機過カル
ボン酸特に過酢酸、過蟻酸、過安、Ｕ、香酸等、オキシ
ハロゲ７ （ｏＢｈａｌｉｃａｃｉｄ）及びその塩例え
ば」Ｌ（素酸、アルカリ金属の亜塩素酸、又は醇化性金
属化合物例えば酸化銀、過マン刀ン醇カリウム又は三酸
化クロムがある。好適な溶々ｙ、の例には、場合により
水を含有するケトン例えばアセトン又はカルボン酸例え
ば酢酸がある。
示されるオキサ口Ｒ１′は、例えば適当な酸化剤の存在
下に、要すれば例えば約０°〜１００°Ｃに冷却又は加
熱しながら不活性溶媒を用いて、密閉容器内において、
そして／又は不活性ガス例えば窒素下で脱カルボニル化
しつつ醇化することができる。好適な酸化剤の例には、
ベル化合物例えば過酸化水素又はベル炭酸、右機過カル
ボン酸特に過酢酸、過蟻酸、過安、Ｕ、香酸等、オキシ
ハロゲ７ （ｏＢｈａｌｉｃａｃｉｄ）及びその塩例え
ば」Ｌ（素酸、アルカリ金属の亜塩素酸、又は醇化性金
属化合物例えば酸化銀、過マン刀ン醇カリウム又は三酸
化クロムがある。好適な溶々ｙ、の例には、場合により
水を含有するケトン例えばアセトン又はカルボン酸例え
ば酢酸がある。
出発物質として前述した式■で示される化合物は、例え
は、式 〔式中、Ｘ３は反応性のエステル化されたヒドロキシ例
えばハロケン（例えば１月素、臭素もしくは沃素）を表
わす〕の化合物を相互に縮合するか、又は、式 （式中、Ｒ′は、■−位が置換されるか又ｌ」中間的に
保護された３−インドリル基を表わす）で示される化合
物を、金属１１７１基例えば、アルカリ金属アルコキシ
ド、−水素化物又は−アミド、例えばすトリウムメトキ
シド ナトリウムアミド又はリチウ１８ジイソプロピルアミド
と反応させた後、ホスゲン、低級アルカノイルオキシカ
ルボニルクロライド、テトラクロロメタン、低級アルコ
キシドす／＼ロメタン、１・り低級アルコキシハロメタ
ン、ジシアノーケン、シアノーケンハライドアシルハラ
イド又は式Ｒ１ ′ーハロゲン（ＸＸＶａ）もしくはＲ
１′Ｏ Ｒ１ ’（ｘＸｖｂ）の形の醇化ジアシル
、ホルムアルデヒド又はハロメトキシ低級アルカンと反
応させることによって例えば製造される。中間的に保護
される基Ｒ′は、例えばそれ自体１−非置換そして／又
は、４−〜７ー位にヒドロキシを有し、１−位又はヒド
ロキシ基において、慣用の保護基例えば、エステル化も
しくはエーテル化されたヒドロキシメチル基（例えばピ
ノへロイルオキシメチル、メトキシメチル、２−クロロ
エトキシメチルもしくはベンジルオキシメチル）、テト
ラヒドロピラニル又はｌ・り低級アルキルシリル例えば
トリメチルシリルによって中間的に保護された３−イン
ドリル基Ｒである。これらの保護基は、例えば、保護し
ようとする化合物■と、対応するハロゲン誘導体又はク
ロロヨードメタン（ＣＭ −ＣＨ２ Ｉ）、アルカリ金
属（例えばすＩ・リウム）のピパリン酸塩、メトキシド
、１，２−ジクロロエトキシド、又はベンジルアルコラ
−１・及び／又はジヒドロピランとの反応によって導入
する。
は、式 〔式中、Ｘ３は反応性のエステル化されたヒドロキシ例
えばハロケン（例えば１月素、臭素もしくは沃素）を表
わす〕の化合物を相互に縮合するか、又は、式 （式中、Ｒ′は、■−位が置換されるか又ｌ」中間的に
保護された３−インドリル基を表わす）で示される化合
物を、金属１１７１基例えば、アルカリ金属アルコキシ
ド、−水素化物又は−アミド、例えばすトリウムメトキ
シド ナトリウムアミド又はリチウ１８ジイソプロピルアミド
と反応させた後、ホスゲン、低級アルカノイルオキシカ
ルボニルクロライド、テトラクロロメタン、低級アルコ
キシドす／＼ロメタン、１・り低級アルコキシハロメタ
ン、ジシアノーケン、シアノーケンハライドアシルハラ
イド又は式Ｒ１ ′ーハロゲン（ＸＸＶａ）もしくはＲ
１′Ｏ Ｒ１ ’（ｘＸｖｂ）の形の醇化ジアシル
、ホルムアルデヒド又はハロメトキシ低級アルカンと反
応させることによって例えば製造される。中間的に保護
される基Ｒ′は、例えばそれ自体１−非置換そして／又
は、４−〜７ー位にヒドロキシを有し、１−位又はヒド
ロキシ基において、慣用の保護基例えば、エステル化も
しくはエーテル化されたヒドロキシメチル基（例えばピ
ノへロイルオキシメチル、メトキシメチル、２−クロロ
エトキシメチルもしくはベンジルオキシメチル）、テト
ラヒドロピラニル又はｌ・り低級アルキルシリル例えば
トリメチルシリルによって中間的に保護された３−イン
ドリル基Ｒである。これらの保護基は、例えば、保護し
ようとする化合物■と、対応するハロゲン誘導体又はク
ロロヨードメタン（ＣＭ −ＣＨ２ Ｉ）、アルカリ金
属（例えばすＩ・リウム）のピパリン酸塩、メトキシド
、１，２−ジクロロエトキシド、又はベンジルアルコラ
−１・及び／又はジヒドロピランとの反応によって導入
する。
しかし、式
〔式中、基Ｘ５ 、Ｘ６のうちのどちらか一方は、Ｉ
ＩＩ／２ 金属基例えば式−Ｍ 、Ｍ 又は−Ｍｌｌ−Ｍａ
ｌ （式中Ｍ工はアルカリ金属の基例えばリチウムを表
わし、ＭＩＩはアルカリ土類金属の基例えばマグネシウ
ム、カドミウム又は亜鉛を表わし、Ｈａｔはハロゲン例
えば塩素、臭素もしくは沃素を表わす。）で示される基
を表わし、他方は、反応性のエステル化されたヒドロキ
シ例えばハロゲン（例えば塩素、臭素又は沃素）、又は
、有機スルホニルオキシ例えば低級アルカンスルホニル
オキシ又は、場合により、置換されたベンゼンスルホニ
ルオキシ例えばメタン−、ベンゼン−もしくはｐ−）ル
エンスルホニルオキシを表わし、Ｒ２ ″は、エーテル
化もしくは保護されたヒドロキシ又は保護されたアミノ
例えばエーテル化されたヒドロキシＲ２、シリルオキシ
、ｌ・り低級アルキルシリルオキシ（例えばトリメチル
シリルオキシ）を表わし、更に、ｌ・リフェニル低級ア
ルコキシ（例えばトリチルオキシ）、シリルアミノ（例
えばトリメチルシリルアミノ）を表わし、更に、フエニ
ル、ジフェニル−もしくはＩ・リフェニル低級アルキル
アミノ（例えばペンシルアミノ、ジフェニルメヂルアミ
ノもしくはトリチルアミノを表わし、Ｒ１′は、４６に
エーテル化されたｊ・１ノヒドロキシメチル例えば１・
り低級アルコキシメチル、２−オキザジニル基、又は、
場合により５−位がイを換された２−フリル、を表わす
〕の化合物を相互に反応させ、保護基を脱〜させてもよ
い。
ＩＩ／２ 金属基例えば式−Ｍ 、Ｍ 又は−Ｍｌｌ−Ｍａ
ｌ （式中Ｍ工はアルカリ金属の基例えばリチウムを表
わし、ＭＩＩはアルカリ土類金属の基例えばマグネシウ
ム、カドミウム又は亜鉛を表わし、Ｈａｔはハロゲン例
えば塩素、臭素もしくは沃素を表わす。）で示される基
を表わし、他方は、反応性のエステル化されたヒドロキ
シ例えばハロゲン（例えば塩素、臭素又は沃素）、又は
、有機スルホニルオキシ例えば低級アルカンスルホニル
オキシ又は、場合により、置換されたベンゼンスルホニ
ルオキシ例えばメタン−、ベンゼン−もしくはｐ−）ル
エンスルホニルオキシを表わし、Ｒ２ ″は、エーテル
化もしくは保護されたヒドロキシ又は保護されたアミノ
例えばエーテル化されたヒドロキシＲ２、シリルオキシ
、ｌ・り低級アルキルシリルオキシ（例えばトリメチル
シリルオキシ）を表わし、更に、ｌ・リフェニル低級ア
ルコキシ（例えばトリチルオキシ）、シリルアミノ（例
えばトリメチルシリルアミノ）を表わし、更に、フエニ
ル、ジフェニル−もしくはＩ・リフェニル低級アルキル
アミノ（例えばペンシルアミノ、ジフェニルメヂルアミ
ノもしくはトリチルアミノを表わし、Ｒ１′は、４６に
エーテル化されたｊ・１ノヒドロキシメチル例えば１・
り低級アルコキシメチル、２−オキザジニル基、又は、
場合により５−位がイを換された２−フリル、を表わす
〕の化合物を相互に反応させ、保護基を脱〜させてもよ
い。
Ｒ１′がシアノを表わす化合物■は、式〔式中、Ｘｌは
、式−ＣＨ＝ Ｒ２′又ハＣ（Ｘ２ ） ＝Ｒ２′（式
中Ｘ２は、脱魔Ｆ可能な基例えば低級アルコキシもしく
はハロゲン化物ワす。）で示される基を表わすか、又は
シアンを表わす。〕 で示される化合物を、金属塩基例えばアルカリ金属アル
コラード例えばすトリウムメトキシドもしくは−エトキ
シドの存在下に環化することによっても製造することが
できる。この方法は、式■で示される化合物（式■にお
いてアザシクロ環は、２重結合を有し、Ｒ１′はシアン
を表わし、Ｒ２はアミノをそれぞれ表わす）を製造する
場合（そのためには、Ｘ、、Ｒ，′がそれぞれシアンを
表わす化合物ＸＸ■を出発物質として用いる）にも、式
■で示される化合物（式■において、アザシフロアリフ
ァティックな残基は、２重結合を有さず、Ｒ１′はホル
ミルもしくはシアンを表わし、Ｒ２はヒドロキシを表わ
す）を製造する場合（このためには、ｘｌがホルミルを
表わし、Ｒ０′がホルミル又はシアンをそれぞれ表わす
化合物ｘＸ■を出発物質として使用する）に特に好適で
ある。最初に述べた方法に従って得られる化合物■（式
中、Ｒ２はアミノを表わし、Ｒ１′はシアンをそれぞれ
表わす）から、温和な加水分解によって、対応する化合
物ＷＣ式中、Ｒ２はとドロキシを表わし、Ｒ１′はシア
ンを表わす）を製造し、これらの化合物から、塩化アン
モニウム又は塩化水素波びアルコールとの反応によって
、対応する化合物■（式中、Ｒ２は、場合により、エー
テル化ネれたヒドロキシを表わし、Ｒ」 ′は、エーテ
ル化されたＣ−ヒドロキシイミノメチルを表わす）を製
造し、この化合物をそのままＲ１′と更に反応させると
加水分解されエステル化されたカルボキシＲ，にするこ
とができる。
、式−ＣＨ＝ Ｒ２′又ハＣ（Ｘ２ ） ＝Ｒ２′（式
中Ｘ２は、脱魔Ｆ可能な基例えば低級アルコキシもしく
はハロゲン化物ワす。）で示される基を表わすか、又は
シアンを表わす。〕 で示される化合物を、金属塩基例えばアルカリ金属アル
コラード例えばすトリウムメトキシドもしくは−エトキ
シドの存在下に環化することによっても製造することが
できる。この方法は、式■で示される化合物（式■にお
いてアザシクロ環は、２重結合を有し、Ｒ１′はシアン
を表わし、Ｒ２はアミノをそれぞれ表わす）を製造する
場合（そのためには、Ｘ、、Ｒ，′がそれぞれシアンを
表わす化合物ＸＸ■を出発物質として用いる）にも、式
■で示される化合物（式■において、アザシフロアリフ
ァティックな残基は、２重結合を有さず、Ｒ１′はホル
ミルもしくはシアンを表わし、Ｒ２はヒドロキシを表わ
す）を製造する場合（このためには、ｘｌがホルミルを
表わし、Ｒ０′がホルミル又はシアンをそれぞれ表わす
化合物ｘＸ■を出発物質として使用する）に特に好適で
ある。最初に述べた方法に従って得られる化合物■（式
中、Ｒ２はアミノを表わし、Ｒ１′はシアンをそれぞれ
表わす）から、温和な加水分解によって、対応する化合
物ＷＣ式中、Ｒ２はとドロキシを表わし、Ｒ１′はシア
ンを表わす）を製造し、これらの化合物から、塩化アン
モニウム又は塩化水素波びアルコールとの反応によって
、対応する化合物■（式中、Ｒ２は、場合により、エー
テル化ネれたヒドロキシを表わし、Ｒ」 ′は、エーテ
ル化されたＣ−ヒドロキシイミノメチルを表わす）を製
造し、この化合物をそのままＲ１′と更に反応させると
加水分解されエステル化されたカルボキシＲ，にするこ
とができる。
方法例ｇ）による出発物質において、脱離可能な基は、
例えばハロゲン原子又はスルホこルオキシ基例工ｊｆベ
ンゼン−もしくはＰ−）ルエンスルホニルオキシである
。化合物ＶＩａの例としては、式Ｒ１−Ｈａｌｏｇｅｎ
で示されるカルバモイルハロゲン化物又はハロ炭酸エス
テルがある。保護されたヒドロキシＲ２″ は、１−
位が保護された３−インドリルと同様に、方法例ａ）に
示した意味を有する。
例えばハロゲン原子又はスルホこルオキシ基例工ｊｆベ
ンゼン−もしくはＰ−）ルエンスルホニルオキシである
。化合物ＶＩａの例としては、式Ｒ１−Ｈａｌｏｇｅｎ
で示されるカルバモイルハロゲン化物又はハロ炭酸エス
テルがある。保護されたヒドロキシＲ２″ は、１−
位が保護された３−インドリルと同様に、方法例ａ）に
示した意味を有する。
反応は、塩基性縮合剤、例えば、アルカリ金属又はアル
カリ土類金属のアルコラード、アミド又は水素化物〈例
えば、ナトリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド
、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシ
ドのような、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
アルコラードの存在下に、又は、アルカリ金属アミド例
えばナトリウムアミド、リチウムジインプロピルアミド
、ナトリウム−Ｎ−メチルアニリドもしくはナトリウム
ジフェニルアミドの存在下に、又は、アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の水素化物例えば水素化ナトリウ
ムもしくは水素化カルシウムの存在下に、要すれば例え
ば約−１０’０〜＋１２０℃に冷却又は加温し、そして
／又は不活性ガス例えば窒素の下に行なう。
カリ土類金属のアルコラード、アミド又は水素化物〈例
えば、ナトリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド
、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシ
ドのような、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
アルコラードの存在下に、又は、アルカリ金属アミド例
えばナトリウムアミド、リチウムジインプロピルアミド
、ナトリウム−Ｎ−メチルアニリドもしくはナトリウム
ジフェニルアミドの存在下に、又は、アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の水素化物例えば水素化ナトリウ
ムもしくは水素化カルシウムの存在下に、要すれば例え
ば約−１０’０〜＋１２０℃に冷却又は加温し、そして
／又は不活性ガス例えば窒素の下に行なう。
出発物質■は、式Ｒ−Ｚ−Ｘ３ （Ｖ：Ｘ３＝ハロゲン
）で示される化合物を、式 で示される化合物又はその互変異性体例えば４−ピペリ
ドンと縮合させることによって得られる。
）で示される化合物を、式 で示される化合物又はその互変異性体例えば４−ピペリ
ドンと縮合させることによって得られる。
この場合、基Ｒ及び／又はヒドロキシＲ２は、保護され
た形で存在しても、反応剤との反応前に保護されてもよ
く、例えばトリメチルシリルオキシにシリル化してもよ
い。
た形で存在しても、反応剤との反応前に保護されてもよ
く、例えばトリメチルシリルオキシにシリル化してもよ
い。
Ｌ跋珂１上
Ｒ２に転化可能な基は、例えばンルポリシス即ち式Ｒ２
Ｈ（Ｘ［ＩＩ）で示される化合物又はその塩との反応に
よって基Ｒ２に転化可能な基、例えば、反応性のエステ
ル化されたヒドロキシ基例えばハロゲン原子（例えば塩
素、臭素もしくは沃素）である。ヒドロキシに転化可能
な基ｘ４の例には、更に、例えば式−Ｎ２ΦＡθで示ぶ
れるジアゾニウム基（式中、Ａθは、塩化物もしくは硫
酸塩のイオンのような強酸例えば鉱酸のアニオンを表わ
す）、又は、エーテル化もしくはアシル化されたヒドロ
キシ基Ｒ２，又は、場合により、アシル化されたアミノ
基Ｒ２がある。
Ｈ（Ｘ［ＩＩ）で示される化合物又はその塩との反応に
よって基Ｒ２に転化可能な基、例えば、反応性のエステ
ル化されたヒドロキシ基例えばハロゲン原子（例えば塩
素、臭素もしくは沃素）である。ヒドロキシに転化可能
な基ｘ４の例には、更に、例えば式−Ｎ２ΦＡθで示ぶ
れるジアゾニウム基（式中、Ａθは、塩化物もしくは硫
酸塩のイオンのような強酸例えば鉱酸のアニオンを表わ
す）、又は、エーテル化もしくはアシル化されたヒドロ
キシ基Ｒ２，又は、場合により、アシル化されたアミノ
基Ｒ２がある。
ンルボリシスは、常法に従って、塩基例えばアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム）、第３級含窒素塩
基例えば１・り低級アルキルアミノ（例えばトリエチル
アミノ）、ヘテロ芳香族含窒素塩基（例えはピリジン）
、第四級アンモニウムの水酸化物例えば水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウムの存在下に、又は金属塩形の代
理の化合物、例えば式Ｒ２θＭ■ （ＸＩｌＩａ）
（式中、ＭΦはアルカリ金属カチオン例えばすトリウム
イオンを表わす）を用いて行なう。好ましくは、溶媒又
は希釈剤の存在下に、例えば反応剤別の過剰の下に、そ
して／又は、この反応物質と混和可能な不活性溶媒中に
おいて、要すれば、例えば約Ｏ°〜１２０’Ｏの温度範
囲に冷却又は加温し、そして／又は、不活性ガス例えば
窒素の下に反応を行なう。
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム）、第３級含窒素塩
基例えば１・り低級アルキルアミノ（例えばトリエチル
アミノ）、ヘテロ芳香族含窒素塩基（例えはピリジン）
、第四級アンモニウムの水酸化物例えば水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウムの存在下に、又は金属塩形の代
理の化合物、例えば式Ｒ２θＭ■ （ＸＩｌＩａ）
（式中、ＭΦはアルカリ金属カチオン例えばすトリウム
イオンを表わす）を用いて行なう。好ましくは、溶媒又
は希釈剤の存在下に、例えば反応剤別の過剰の下に、そ
して／又は、この反応物質と混和可能な不活性溶媒中に
おいて、要すれば、例えば約Ｏ°〜１２０’Ｏの温度範
囲に冷却又は加温し、そして／又は、不活性ガス例えば
窒素の下に反応を行なう。
化合物Ｘは、例えば、式
（式中、Ｎ３は反応性のエステル化されたヒドロキシ例
えばハロゲンを表わす）を、常法に従って、例えば塩基
性縮合剤、（例えば、ピリジンのような第３級有機含窒
素塩基又はトリエチルアミノのようなトリ低級アルキル
アミノ）の存在下に反応させることによって得られる。
えばハロゲンを表わす）を、常法に従って、例えば塩基
性縮合剤、（例えば、ピリジンのような第３級有機含窒
素塩基又はトリエチルアミノのようなトリ低級アルキル
アミノ）の存在下に反応させることによって得られる。
Ｎ４かハロゲンを表わす化合物Ｘは、更に、式で示され
る化合物に、ハロゲン又はハロゲン化水素を添加し、前
者の場合、再びハロゲン化水素を除去することによって
得られる。
る化合物に、ハロゲン又はハロゲン化水素を添加し、前
者の場合、再びハロゲン化水素を除去することによって
得られる。
Ｎ４がジアゾニウム基を表わす化合物又は、式Ｉで示さ
れる化合物（式中Ｒ２はアミノを表わす）を、例えば式
ＨＡの鉱酸の存在下に亜硝酸又はアンモニウム−もしく
はアルカリ金属亜硝酸塩と反応させ、ジアジ化すること
によって製造される。
れる化合物（式中Ｒ２はアミノを表わす）を、例えば式
ＨＡの鉱酸の存在下に亜硝酸又はアンモニウム−もしく
はアルカリ金属亜硝酸塩と反応させ、ジアジ化すること
によって製造される。
万異ＪＬＬＩ
弐Ｘの化合物を式Ｉ（式中、アザシクロアリファティッ
クな環が２重結合を有し、Ｒ２がヒドロキシを表わす）
で示される化合物又は式１′（式中、Ｒ２’がオキソを
表わす）の互変異性体に転位するには、例えば酸処理、
特にルイス酸、即ち周期律表のＴＩｂ、Ｉ［Ｉｂ又はＶ
ａの元素の配位不飽和結合を有するハロゲン化物、例え
ばＩｎ化亜鉛、三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素もし
くは五塩化アンチモン、好ましくは三フッ化ホウ素エー
テラート、例えば三フッ化ホウ素とジエチルエーテルと
のコンプレックス（三フッ化ホウ素−工−テラ−１・）
で処理するが、強プロトン醇、例えば硫酸もしくはポリ
リン酸のような鉱酸またはｐ−トルエンスルホン酸のベ
ンゼン溶液で処理しても有効である。また、要すれば、
不活性溶媒の存在下に、そして／又は、例えば約Ｏ″〜
１２０°Ｃの温度範囲に冷却もしくは加温し、モして／
又は、不活性ガス例えば窒素下で反応を行なうのがよい
。
クな環が２重結合を有し、Ｒ２がヒドロキシを表わす）
で示される化合物又は式１′（式中、Ｒ２’がオキソを
表わす）の互変異性体に転位するには、例えば酸処理、
特にルイス酸、即ち周期律表のＴＩｂ、Ｉ［Ｉｂ又はＶ
ａの元素の配位不飽和結合を有するハロゲン化物、例え
ばＩｎ化亜鉛、三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素もし
くは五塩化アンチモン、好ましくは三フッ化ホウ素エー
テラート、例えば三フッ化ホウ素とジエチルエーテルと
のコンプレックス（三フッ化ホウ素−工−テラ−１・）
で処理するが、強プロトン醇、例えば硫酸もしくはポリ
リン酸のような鉱酸またはｐ−トルエンスルホン酸のベ
ンゼン溶液で処理しても有効である。また、要すれば、
不活性溶媒の存在下に、そして／又は、例えば約Ｏ″〜
１２０°Ｃの温度範囲に冷却もしくは加温し、モして／
又は、不活性ガス例えば窒素下で反応を行なうのがよい
。
化合物Ｘは、式
Ｒ１
で示される化合物な、ペルオキシ化合物例えば過酸化水
素又は特に有機ヒドロペルオキシド化合物例えばｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド、過Ｍ酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過モノフタル酸等と常法により反応さ
せエポキシＦ化することによっても製造される。
素又は特に有機ヒドロペルオキシド化合物例えばｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド、過Ｍ酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過モノフタル酸等と常法により反応さ
せエポキシＦ化することによっても製造される。
Ｌ法例ユニ
化合物層及び刺の反応は、常法に従って、塩基例えばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）の存在下１乙
又は第３級含窒素塩基例えば１・り低級アルキルアミノ
（例えばトリエチルアミノ）又はへテロ芳香族含窒素塩
基（例えばピリジン）の存在下に、又は第４級アンモニ
ウムの水酸化物例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモ
ニウムの存在下に行なうか、又は、金属塩例えば式Ｒ２
ｅＭ■（ＸＯＩａ）テ示される金属ｉ！！（式中、ＭΦ
はアルカリ金属カチオン例えば°ナトリウムイオンを表
わす）の形に化合物層をすることによって行なう。好ま
しくは１反応は、溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば反
応物質にの過剰量及び／又はこの反応物質と混合しうる
不活性溶媒中において、要すれは、例えば約Ｏ°〜１２
０°Ｃの温度範囲に冷却もしくは加温し、そして／又は
、不活性ガス例えば窒素下で行なう。
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）の存在下１乙
又は第３級含窒素塩基例えば１・り低級アルキルアミノ
（例えばトリエチルアミノ）又はへテロ芳香族含窒素塩
基（例えばピリジン）の存在下に、又は第４級アンモニ
ウムの水酸化物例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモ
ニウムの存在下に行なうか、又は、金属塩例えば式Ｒ２
ｅＭ■（ＸＯＩａ）テ示される金属ｉ！！（式中、ＭΦ
はアルカリ金属カチオン例えば°ナトリウムイオンを表
わす）の形に化合物層をすることによって行なう。好ま
しくは１反応は、溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば反
応物質にの過剰量及び／又はこの反応物質と混合しうる
不活性溶媒中において、要すれは、例えば約Ｏ°〜１２
０°Ｃの温度範囲に冷却もしくは加温し、そして／又は
、不活性ガス例えば窒素下で行なう。
出発物質店は、例えば式
（式中、Ｘ３は、反応性のエステル化ネれたヒドロキシ
例えばハロゲンを表わす） で示される化合物を１例えば塩基性縮合剤（例えばピリ
ジンのような第３級有機含窒素塩基又はトリエチルアミ
ノのような１・り低級アルキルアミノの存在下に互に縮
合させることによって得られる。
例えばハロゲンを表わす） で示される化合物を１例えば塩基性縮合剤（例えばピリ
ジンのような第３級有機含窒素塩基又はトリエチルアミ
ノのような１・り低級アルキルアミノの存在下に互に縮
合させることによって得られる。
万刃Ｉ（Ｋ刀
基Ｚの導入に適したオキソ低級アルカンは、例えば低級
アルカナール即ち１−オキソ低級アルカンであるが、ジ
低級アルキルケトン例えば２−オキソ低級アルカンであ
ってもよい。このものと式り及び■で示される化合物と
の反応は、常法に従って、例えばプロトン酸（例えばｆ
ｎ酸のような鉱酸）又はカルボン酸（例えば酢酸）の存
在下に行なうのが有効である。この場合、恐らくは、式
Ｒ−Ｚ−Ｘ３ （Ｖ） （式Ｖ中、Ｘ３はヒドロキ
シを表わす）で示される対応する化合物が中間的しこ生
成するが、この化合物は、単離することなく反応剤■と
共に、本発明に従って更に反応させる。
アルカナール即ち１−オキソ低級アルカンであるが、ジ
低級アルキルケトン例えば２−オキソ低級アルカンであ
ってもよい。このものと式り及び■で示される化合物と
の反応は、常法に従って、例えばプロトン酸（例えばｆ
ｎ酸のような鉱酸）又はカルボン酸（例えば酢酸）の存
在下に行なうのが有効である。この場合、恐らくは、式
Ｒ−Ｚ−Ｘ３ （Ｖ） （式Ｖ中、Ｘ３はヒドロキ
シを表わす）で示される対応する化合物が中間的しこ生
成するが、この化合物は、単離することなく反応剤■と
共に、本発明に従って更に反応させる。
従ってこの方法例は、方法例ｄ）の好ましい実施態様と
見なすことができる。
見なすことができる。
各出発物質において、基Ｒは、前述の通り、基Ｒ８及び
／又はＲ２もしくはＲ２′と同様に、中間的に保護され
た形で存在してもよい。
／又はＲ２もしくはＲ２′と同様に、中間的に保護され
た形で存在してもよい。
中間的に保護された基Ｈの例には、それ自体１−非置換
で、さらに／又は、４−〜７−位にヒドロキシを有し、
１−位において、又はヒドロキシ基において、慣用の保
護基例えば、場合により、置換されたベンジル−もしく
はベンジルオキシカルボニル基、エステル化もしくはエ
ーテル化されたヒドロキシメチル基（例えばピバロイル
オキシメチル、メトキシメチル、２−クロロエトキシメ
チルもしくはベンジルオキシメチル）、テトラヒドロピ
ラニル又はトリ低級アルキルシリル（例えばトリメチル
シリル）により中間的に保護された３−インドリル基Ｒ
である。この保護基は例えば、保護すべき化合物を対応
するハロゲン誘導体又はクロロヨードメタン（ＣＭ −
ＣＨ２Ｉ）、アルカリ金属例えばナトリウムのピへ−ル
酸塩、メトキシド、，２−ジクロロエトキシド又はベン
ジルアルコキシド及び／又はジヒドロピランと反応させ
ることによって導入される。同様に、出発物質例えば化
合物Ｘ■において、ヒドロキシ及びアミノ基Ｒ２もしく
は１級アミ７基は、場合により、置換されたベンジル−
もしくはベンジルオキシカルボニル基、エステル化もし
くはエーテル化されたヒドロキシメチル基（例えばピパ
ロイルオキシメチル、メトキシメチル、２−クロロエト
キシメチルもしくはベンジルオキシメチル）、テトラヒ
ドロピラニル又は１・り低級アルキルシリル（例えばＩ
・リメチルシリル）により中間的に保護することができ
る。保護されるヒドロキシは、例えばシリルオキシ（例
えば、Ｉ・リメチルシリルオキシのような）・り低級ア
ルキルシリルオキシ）であるが、トリフェニル低級アル
コキシ例えばトリチルオキシであってもよｌ、Ｘ０保護
されるアミノは、例えばシリルアミノ（例えばトリメチ
ルシリルアミノ）であるか、フェニル−、ジフェニル−
又はｌ・リフェニル低級アルキルアミノ（例えばベンジ
ルアミノ）、ジフェニルメチルアミノ又はトリチルアミ
ノであってもよい。中間的に保護される基Ｒ１は、例え
は、環状イミノエーテルとして保護されるカルボキシ基
、特に、場合により、低級アルキル化された４゜５−ジ
ヒドロ−オキサシリル（２）及び５，６−シヒドローオ
キサジニル（２）（例えば４，４−もしくは５，５−ジ
メチル−４，５−ジヒドロ−オキサシリル（２）及び４
，４．６−ドリメチルー５．６−シヒドローオキサジニ
ルー（２））である。これらの形態のうちの１つによっ
て保護されるＲ１は、常法により、カルボキシを出発物
質とし、例えばアミノイソブタノール（３−アミノ−２
−メチルプロパン−２−オール）又は４−アミノ−４−
メチル−ペンタン−２−オール又１第４−アミノー４−
メチル−ペンタン−２−オールとの反応又は２，２−ジ
メチルアジリジンとの反応及びそれに続く醇処理によっ
て、またシアノを出発物質とし、２−メチル−プロパン
−１，２−ジオール、４−アミノ−２−メチルペンタン
−２−オールもしくは２−メチル−ペンタン−２，４−
ジオールとの反応によって通常形成する。 ・中間的
に保護される基の単離、即ち、中間保護ツ（の除去は、
常法に従って、例えば白金もしくはパラジウム触媒の存
在下水素化、ソルボリシス例えば温和な加水分解（例え
ば中性もしくは弱酸性下の水による処理）、鉱酸又はカ
ルボン酸の希釈水溶液の作用などによって行なう。その
際にジヒドロ−オキサシリル基及びジヒドロ−オキサジ
ニル基の加水分解によって遊離カルボキシ基Ｒ１が生成
する。
で、さらに／又は、４−〜７−位にヒドロキシを有し、
１−位において、又はヒドロキシ基において、慣用の保
護基例えば、場合により、置換されたベンジル−もしく
はベンジルオキシカルボニル基、エステル化もしくはエ
ーテル化されたヒドロキシメチル基（例えばピバロイル
オキシメチル、メトキシメチル、２−クロロエトキシメ
チルもしくはベンジルオキシメチル）、テトラヒドロピ
ラニル又はトリ低級アルキルシリル（例えばトリメチル
シリル）により中間的に保護された３−インドリル基Ｒ
である。この保護基は例えば、保護すべき化合物を対応
するハロゲン誘導体又はクロロヨードメタン（ＣＭ −
ＣＨ２Ｉ）、アルカリ金属例えばナトリウムのピへ−ル
酸塩、メトキシド、，２−ジクロロエトキシド又はベン
ジルアルコキシド及び／又はジヒドロピランと反応させ
ることによって導入される。同様に、出発物質例えば化
合物Ｘ■において、ヒドロキシ及びアミノ基Ｒ２もしく
は１級アミ７基は、場合により、置換されたベンジル−
もしくはベンジルオキシカルボニル基、エステル化もし
くはエーテル化されたヒドロキシメチル基（例えばピパ
ロイルオキシメチル、メトキシメチル、２−クロロエト
キシメチルもしくはベンジルオキシメチル）、テトラヒ
ドロピラニル又は１・り低級アルキルシリル（例えばＩ
・リメチルシリル）により中間的に保護することができ
る。保護されるヒドロキシは、例えばシリルオキシ（例
えば、Ｉ・リメチルシリルオキシのような）・り低級ア
ルキルシリルオキシ）であるが、トリフェニル低級アル
コキシ例えばトリチルオキシであってもよｌ、Ｘ０保護
されるアミノは、例えばシリルアミノ（例えばトリメチ
ルシリルアミノ）であるか、フェニル−、ジフェニル−
又はｌ・リフェニル低級アルキルアミノ（例えばベンジ
ルアミノ）、ジフェニルメチルアミノ又はトリチルアミ
ノであってもよい。中間的に保護される基Ｒ１は、例え
は、環状イミノエーテルとして保護されるカルボキシ基
、特に、場合により、低級アルキル化された４゜５−ジ
ヒドロ−オキサシリル（２）及び５，６−シヒドローオ
キサジニル（２）（例えば４，４−もしくは５，５−ジ
メチル−４，５−ジヒドロ−オキサシリル（２）及び４
，４．６−ドリメチルー５．６−シヒドローオキサジニ
ルー（２））である。これらの形態のうちの１つによっ
て保護されるＲ１は、常法により、カルボキシを出発物
質とし、例えばアミノイソブタノール（３−アミノ−２
−メチルプロパン−２−オール）又は４−アミノ−４−
メチル−ペンタン−２−オール又１第４−アミノー４−
メチル−ペンタン−２−オールとの反応又は２，２−ジ
メチルアジリジンとの反応及びそれに続く醇処理によっ
て、またシアノを出発物質とし、２−メチル−プロパン
−１，２−ジオール、４−アミノ−２−メチルペンタン
−２−オールもしくは２−メチル−ペンタン−２，４−
ジオールとの反応によって通常形成する。 ・中間的
に保護される基の単離、即ち、中間保護ツ（の除去は、
常法に従って、例えば白金もしくはパラジウム触媒の存
在下水素化、ソルボリシス例えば温和な加水分解（例え
ば中性もしくは弱酸性下の水による処理）、鉱酸又はカ
ルボン酸の希釈水溶液の作用などによって行なう。その
際にジヒドロ−オキサシリル基及びジヒドロ−オキサジ
ニル基の加水分解によって遊離カルボキシ基Ｒ１が生成
する。
取得化合物は、常法に従って、式■で示される他の化合
物に転化させることができる。
物に転化させることができる。
例えばエステル化もしくはアミド化されたカルボキシ基
は、常法により、塩基性もしくは酸性の加水分解剤、例
えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩（例えば水
酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウム）又は鉱酸（例え
ば塩酸もしくは硫酸）の存在下で、カルボキシに加水分
解することができる。更に、エステル化されたカルボキ
シ基は、酸性もしくは塩基性のソルボリシス剤例えば硫
酸のような鉱酸又は対応するアルカリ金属アルコラード
もしくはアルカリ金属水酪化物の存在下に、アルコール
で処理することにより、別のエステル化されたカルボキ
シ基Ｒ１に転化させるか、又は、アンモニアもしくは少
くとも１個の水素原子を有するアミノと反応させること
により、アミド化されたカルボキシに転化させることが
できる。
は、常法により、塩基性もしくは酸性の加水分解剤、例
えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩（例えば水
酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウム）又は鉱酸（例え
ば塩酸もしくは硫酸）の存在下で、カルボキシに加水分
解することができる。更に、エステル化されたカルボキ
シ基は、酸性もしくは塩基性のソルボリシス剤例えば硫
酸のような鉱酸又は対応するアルカリ金属アルコラード
もしくはアルカリ金属水酪化物の存在下に、アルコール
で処理することにより、別のエステル化されたカルボキ
シ基Ｒ１に転化させるか、又は、アンモニアもしくは少
くとも１個の水素原子を有するアミノと反応させること
により、アミド化されたカルボキシに転化させることが
できる。
遊回カルボキシＲ１は、常法により、鉱酸例えば硫酸の
存在の下に、対応するアルコールで処理するか、又は、
／＼ロゲケン物に転化させ、次り１で例えばピリジンも
しくはトリエチルアミノの存在下で対応子るアルコール
と反応させるか、又は、アルカリ金属塩に転化させ、対
応するアルコールの反応性エステル例えば対応するノ＼
ロケン化物と反応させることによって、エステル化され
たカルボキシに転化することができる。遊離カルボキシ
又はエステル化されたカルボキシは、アンモニア又は少
くとも１個の水素原子を有するアミノと反応させ、中間
体として生成するアンモニウム塩を例えば加熱もしくは
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミ、ドを用いて脱
水するか、又は、／＼ロゲケン物に転化させ、次いでア
ンモニアもしくは少くとも１個の水素原子を有するアミ
ノと反応ｙせることにより、アミド化されたカルボキシ
に転化させることができる。
存在の下に、対応するアルコールで処理するか、又は、
／＼ロゲケン物に転化させ、次り１で例えばピリジンも
しくはトリエチルアミノの存在下で対応子るアルコール
と反応させるか、又は、アルカリ金属塩に転化させ、対
応するアルコールの反応性エステル例えば対応するノ＼
ロケン化物と反応させることによって、エステル化され
たカルボキシに転化することができる。遊離カルボキシ
又はエステル化されたカルボキシは、アンモニア又は少
くとも１個の水素原子を有するアミノと反応させ、中間
体として生成するアンモニウム塩を例えば加熱もしくは
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミ、ドを用いて脱
水するか、又は、／＼ロゲケン物に転化させ、次いでア
ンモニアもしくは少くとも１個の水素原子を有するアミ
ノと反応ｙせることにより、アミド化されたカルボキシ
に転化させることができる。
更に、好ましくは適゛１１な加水分解剤の存在下で例え
ば加水分解することにより、エーテル化もしくはアシル
化されたヒドロキシ基Ｒ２をヒドロキシに、またアシル
化されたアミノＲ２を遊魔１アミノにそれぞれ転化させ
ることができる。加水分解剤としては、酸性の加水分解
剤例えばプロトン酸（例えばｊ１７．酸もしくは硫酪の
ような鉱酸）が好適であるが、アシル化されたヒドロキ
シ基もしくはアミノ基を加水分解するためには、塩基性
の加水分解剤例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭
酸塩（例えば水酸化すＩ・リウムもしくは炭酸カリウム
）も好適である。同様にして、アザシフロアリファティ
ックな基が２重結合を有し、Ｒ２がアミノを表わす化合
物■、又は、その圧変異性体（Ｉ ′、Ｒ２−イミノ）
においては、アミノ基及びイミノ基を加水分解又はアル
カリ全屈亜硝酸塩で処理することによりヒドロキシ又は
オキソに置換することができ、特に酸性条件下で置換し
やすい。しかしながらアシル化されたヒドロキシＲ２か
らヒドロキシを遊離させるには、前述したプロトン酸の
うちの１つもしくは対応するアルカリ金属アルコラ−１
・の存在下でエステル交換、例えはアルカリ金属低級ア
ルコキシドのようなアルコラードで処理するか又は低級
アルカノールのようなアルコールで処理することによっ
ても行なうことができる。α−フェニル低級アルコキシ
基Ｒ２は、水素化、例えば水素化触媒（例えばパラジウ
ムＪｊ；ｊ持活性炭）の存在下で水素化することにより
、ヒドロキシに転化することができる。
ば加水分解することにより、エーテル化もしくはアシル
化されたヒドロキシ基Ｒ２をヒドロキシに、またアシル
化されたアミノＲ２を遊魔１アミノにそれぞれ転化させ
ることができる。加水分解剤としては、酸性の加水分解
剤例えばプロトン酸（例えばｊ１７．酸もしくは硫酪の
ような鉱酸）が好適であるが、アシル化されたヒドロキ
シ基もしくはアミノ基を加水分解するためには、塩基性
の加水分解剤例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭
酸塩（例えば水酸化すＩ・リウムもしくは炭酸カリウム
）も好適である。同様にして、アザシフロアリファティ
ックな基が２重結合を有し、Ｒ２がアミノを表わす化合
物■、又は、その圧変異性体（Ｉ ′、Ｒ２−イミノ）
においては、アミノ基及びイミノ基を加水分解又はアル
カリ全屈亜硝酸塩で処理することによりヒドロキシ又は
オキソに置換することができ、特に酸性条件下で置換し
やすい。しかしながらアシル化されたヒドロキシＲ２か
らヒドロキシを遊離させるには、前述したプロトン酸の
うちの１つもしくは対応するアルカリ金属アルコラ−１
・の存在下でエステル交換、例えはアルカリ金属低級ア
ルコキシドのようなアルコラードで処理するか又は低級
アルカノールのようなアルコールで処理することによっ
ても行なうことができる。α−フェニル低級アルコキシ
基Ｒ２は、水素化、例えば水素化触媒（例えばパラジウ
ムＪｊ；ｊ持活性炭）の存在下で水素化することにより
、ヒドロキシに転化することができる。
その逆に、ヒドロキシＲ２をエーテル化することもでき
、また、ヒドロキシ又はアミノＲ２をアシル化すること
もできる。エーテル化は、反応性エステル例えば式Ｒ２
Ｈ（ＸＩ［ｌ）の対応するアルコールのハロゲン化水素
酸エステル（例えば低級アルキルハロゲン化物）、ジ低
級アルキル硫酸塩、又は、対応するオキソニウム塩例え
ば１・り低級アルキルオキソニウムテトラフルオロホウ
酸塩又はペンタクロロアンチモネイトのようなエーテル
化剤を用いて行なう。アシル化は、好ましくは、塩基性
縮合剤例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩又
は第３級含窒素塩基（例えばピリジン）又はｌ・り低級
アルキルアミノ（例えばトリエチルアミノ）の存在下に
、弐Ｒ２Ｈ（Ｘ［［ｌ）の対応するカルボン酸から訊導
され、例えば式Ｒ２０Ｒ２（Ｘｌｌｌｂ）もしくはＲ２
−ハロゲン（ＸＤｌｃ）で示される無水物と反応させる
ことによって行なう。
、また、ヒドロキシ又はアミノＲ２をアシル化すること
もできる。エーテル化は、反応性エステル例えば式Ｒ２
Ｈ（ＸＩ［ｌ）の対応するアルコールのハロゲン化水素
酸エステル（例えば低級アルキルハロゲン化物）、ジ低
級アルキル硫酸塩、又は、対応するオキソニウム塩例え
ば１・り低級アルキルオキソニウムテトラフルオロホウ
酸塩又はペンタクロロアンチモネイトのようなエーテル
化剤を用いて行なう。アシル化は、好ましくは、塩基性
縮合剤例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩又
は第３級含窒素塩基（例えばピリジン）又はｌ・り低級
アルキルアミノ（例えばトリエチルアミノ）の存在下に
、弐Ｒ２Ｈ（Ｘ［［ｌ）の対応するカルボン酸から訊導
され、例えば式Ｒ２０Ｒ２（Ｘｌｌｌｂ）もしくはＲ２
−ハロゲン（ＸＤｌｃ）で示される無水物と反応させる
ことによって行なう。
更に、アザシフロアリファティツタな環が２重結合を有
する化合物■においては、この二重結合は、水素化触媒
例えば白金、パラジウムもしくはニッケル触媒（例えば
酸化白金）の存在下に水素で処理するか又は、二軽金属
水素化物（ｄｉ−ｌｉｇｈｔｍｅｔａｌ ｈｙｄｒｉｄ
ｅ）例えばナトリウムボロハイドライド又はナトリウム
シアノボロハイドライドと反応させることにより、単結
合に還元することができる。この２重結合の還元は、対
応するヒドロキシ化合物から出発してアルミニウムアル
コラード例えばアルミニウムインプロポキシドの存在下
に、第２アルコール例えばイソプロパツールもしくはシ
クロヘキサノールと反応させることによっても行なうこ
とができる。この場合に化合物Ｉは、互変異性体のオキ
ソ形（Ｉ’、Ｒ２′−オキソ）から反応する。その逆に
、化合物Ｉ（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アザシフロアリ
ファティックな環は２重結合を有さない）は、対応する
アルミニウムアルコラ−１・の存在下にケトン（例えば
アセトンもしくはシクロヘキサノン）と反応させること
により、対応する不飽和化合物又はその互変異性体（Ｉ
′、Ｒ２−オキソ）に酸化することができる。
する化合物■においては、この二重結合は、水素化触媒
例えば白金、パラジウムもしくはニッケル触媒（例えば
酸化白金）の存在下に水素で処理するか又は、二軽金属
水素化物（ｄｉ−ｌｉｇｈｔｍｅｔａｌ ｈｙｄｒｉｄ
ｅ）例えばナトリウムボロハイドライド又はナトリウム
シアノボロハイドライドと反応させることにより、単結
合に還元することができる。この２重結合の還元は、対
応するヒドロキシ化合物から出発してアルミニウムアル
コラード例えばアルミニウムインプロポキシドの存在下
に、第２アルコール例えばイソプロパツールもしくはシ
クロヘキサノールと反応させることによっても行なうこ
とができる。この場合に化合物Ｉは、互変異性体のオキ
ソ形（Ｉ’、Ｒ２′−オキソ）から反応する。その逆に
、化合物Ｉ（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アザシフロアリ
ファティックな環は２重結合を有さない）は、対応する
アルミニウムアルコラ−１・の存在下にケトン（例えば
アセトンもしくはシクロヘキサノン）と反応させること
により、対応する不飽和化合物又はその互変異性体（Ｉ
′、Ｒ２−オキソ）に酸化することができる。
また、オキソＲ２′は、例えばメタノール中アンモニア
と反応させることによってアミノに転化することができ
る。
と反応させることによってアミノに転化することができ
る。
更にｌ−位が非置換の３−インドリル基Ｒは、好ましく
は、塩基例えばアルカリ金属の水酸化物、低級アルコキ
シド又は水素化物の存在下に、例えばアリファテツィク
なアルコールの反応性エステルと反応させることによっ
て、常法により、前述した１−置換基の１つにより置換
することができる。同様にして、ヒドロキシＲ２をエー
テル化することもできる。さらに、ヒドロキシ及びアミ
ノＲ２は、好ましくは、アルカリ金属水醇化物、低級ア
ルコキシドもしくは水素化物又は崩機カルボン酸の存在
下に、また有機含窒素塩基の存在下に、例えば有機カル
ボン酸のハロゲン化物又は無水物と反応させることによ
ってアシル化し、また同様にして、カルバモイルをＮ−
アシル化することができる。
は、塩基例えばアルカリ金属の水酸化物、低級アルコキ
シド又は水素化物の存在下に、例えばアリファテツィク
なアルコールの反応性エステルと反応させることによっ
て、常法により、前述した１−置換基の１つにより置換
することができる。同様にして、ヒドロキシＲ２をエー
テル化することもできる。さらに、ヒドロキシ及びアミ
ノＲ２は、好ましくは、アルカリ金属水醇化物、低級ア
ルコキシドもしくは水素化物又は崩機カルボン酸の存在
下に、また有機含窒素塩基の存在下に、例えば有機カル
ボン酸のハロゲン化物又は無水物と反応させることによ
ってアシル化し、また同様にして、カルバモイルをＮ−
アシル化することができる。
Ｒについて記載したのと同様にして、カルバモイルＲ】
をアリファティックにＮ−置換したり、アリファティッ
クにＮ−モノ置換したカルバモイルをアリファティック
にＮ、Ｎ−ジ置換したカルバモイルに転化させたりする
ことも可能である。
をアリファティックにＮ−置換したり、アリファティッ
クにＮ−モノ置換したカルバモイルをアリファティック
にＮ、Ｎ−ジ置換したカルバモイルに転化させたりする
ことも可能である。
また、基Ｒ中に存在するヒドロキシ基は、エステル化す
ることができ、例えば、低級アルカンカルボン酸無水物
又はハロゲン化物で処理することにより、低級アルカノ
イルオキシに転化することができ、あるいは低級アルカ
ノール又は低級アルダノールの反応性エステル４キに臭
酸もしくは塩酸エステルとの反応によりエーテル化され
たヒドロキシに転化することができる。ビシナルな炭素
原子に結合している２個のヒドロキシ基は、低級アルカ
ンジオールの反応性ジエステル例えばシ／＼ロ低級アル
カンとの反応によって、低級アルキレンジオキシ基に転
化することができ、またオキソ低級アルカン、即ち低級
アルカナール類又はジ低級アルキルケトンとの反応によ
って、低級アルキリデンジオキシ基に転化させることが
できる。その逆に、エステル化又はエーテル化されたヒ
ドロキシ基例えば低級アルカノイルオキシ、低級アルコ
キシ又は低級アルキ（リデ）ンジオキシにおいては、ヒ
ドロキシ基を、好ましくは、酸性条件下でソルボリシス
することによってＬ＃ｌｌさせることができる。
ることができ、例えば、低級アルカンカルボン酸無水物
又はハロゲン化物で処理することにより、低級アルカノ
イルオキシに転化することができ、あるいは低級アルカ
ノール又は低級アルダノールの反応性エステル４キに臭
酸もしくは塩酸エステルとの反応によりエーテル化され
たヒドロキシに転化することができる。ビシナルな炭素
原子に結合している２個のヒドロキシ基は、低級アルカ
ンジオールの反応性ジエステル例えばシ／＼ロ低級アル
カンとの反応によって、低級アルキレンジオキシ基に転
化することができ、またオキソ低級アルカン、即ち低級
アルカナール類又はジ低級アルキルケトンとの反応によ
って、低級アルキリデンジオキシ基に転化させることが
できる。その逆に、エステル化又はエーテル化されたヒ
ドロキシ基例えば低級アルカノイルオキシ、低級アルコ
キシ又は低級アルキ（リデ）ンジオキシにおいては、ヒ
ドロキシ基を、好ましくは、酸性条件下でソルボリシス
することによってＬ＃ｌｌさせることができる。
新規な化合物は、出発物質及び操作方法の選択に従って
、可能な異性体の１つの形態で例えば、不斉炭素原子の
数に依存し、光学異性体例えば対常体もしくはジアステ
レオマーのようなエナンチオマーの形態で、又はその混
合物例えばエナンチオマー混合物ラセミ体、ジアステレ
オマー１１１ 合物もしくはラセミ体混合物の形態で存
在することができる。
、可能な異性体の１つの形態で例えば、不斉炭素原子の
数に依存し、光学異性体例えば対常体もしくはジアステ
レオマーのようなエナンチオマーの形態で、又はその混
合物例えばエナンチオマー混合物ラセミ体、ジアステレ
オマー１１１ 合物もしくはラセミ体混合物の形態で存
在することができる。
取得されたジアステレオマー混合物及びラセミ体混合物
は、その成分の物理−化学的性質の違いに基づいて、例
えばクロマトグラフ処理及び／又は分別結晶によって、
公知の方法で、純ジアステレオマー及びラセミ体に分離
することができる。
は、その成分の物理−化学的性質の違いに基づいて、例
えばクロマトグラフ処理及び／又は分別結晶によって、
公知の方法で、純ジアステレオマー及びラセミ体に分離
することができる。
得られたラセミ体は、例えば微生物を用いて光学活性溶
媒から再結晶したり、ｌ−位及び／又は、ヒドロキシ基
もしくはアミノ基Ｒ２が置換されていないか又は４−〜
７−位の少なくとも１つにおいてヒドロキシにより置換
された目的化合物Ｉを光学活性酸もしくはその無水物又
は光学活性アルコールの反応性エステルと反応させたり
、エステルもしくは酸Ｉ （Ｒ，＝場合により、エステ
ル化されたカルボキシ）をラセミ酸と共にエステルを形
成する光学活性アルコールと反応させ、得られたジアス
テレオマー置換生成物もしくはエステルを例えばその種
々の溶解度に基づいてジアステレオマーに分離すること
によって、光学対常体に分割することができる（これら
のジアステレオマーからエナンチオマーを適当な試剤の
作用により遊離することができる）。式Ｉの塩形成性化
合物のラセミ体も、ジアステレオマー混合物中の光学活
性補助化合物例えばジアステレオマー塩混合物中の光学
活性酸又は塩基との反応とジアステレマーへの分離によ
って分割することができる（これらのジアステレオマー
からエナンチオマーを慣用的な方法で遊離することがで
きる）。
媒から再結晶したり、ｌ−位及び／又は、ヒドロキシ基
もしくはアミノ基Ｒ２が置換されていないか又は４−〜
７−位の少なくとも１つにおいてヒドロキシにより置換
された目的化合物Ｉを光学活性酸もしくはその無水物又
は光学活性アルコールの反応性エステルと反応させたり
、エステルもしくは酸Ｉ （Ｒ，＝場合により、エステ
ル化されたカルボキシ）をラセミ酸と共にエステルを形
成する光学活性アルコールと反応させ、得られたジアス
テレオマー置換生成物もしくはエステルを例えばその種
々の溶解度に基づいてジアステレオマーに分離すること
によって、光学対常体に分割することができる（これら
のジアステレオマーからエナンチオマーを適当な試剤の
作用により遊離することができる）。式Ｉの塩形成性化
合物のラセミ体も、ジアステレオマー混合物中の光学活
性補助化合物例えばジアステレオマー塩混合物中の光学
活性酸又は塩基との反応とジアステレマーへの分離によ
って分割することができる（これらのジアステレオマー
からエナンチオマーを慣用的な方法で遊離することがで
きる）。
この目的のために慣用される光学活性塩基及び酸の例に
は、スＩ・リキニン、シンコーン。光学ｆｒｓ性アルカ
ロイド塩基（例えばプルシン）、１−フェニルエチルア
ミノ、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミン
及び同様の合成可能な光学活性塩基、及び光学活性なカ
ルボン加もしくはスルホン酸例えばＤ−もしくはＬ−酒
石酸、ジー０−トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル
酸、カンファースルホン酸又はキナ酸がある。
は、スＩ・リキニン、シンコーン。光学ｆｒｓ性アルカ
ロイド塩基（例えばプルシン）、１−フェニルエチルア
ミノ、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミン
及び同様の合成可能な光学活性塩基、及び光学活性なカ
ルボン加もしくはスルホン酸例えばＤ−もしくはＬ−酒
石酸、ジー０−トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル
酸、カンファースルホン酸又はキナ酸がある。
更に、得られた遊離塩形成化合物は、それ自体公知の方
法で、例えば、遊離化合物を適当な溶媒もしくは溶媒４
昆合物に溶解させた溶液を対応するｊ！２基、酸又は適
当なイオン交換体と反応させることによって塩に転化す
ることができる。
法で、例えば、遊離化合物を適当な溶媒もしくは溶媒４
昆合物に溶解させた溶液を対応するｊ！２基、酸又は適
当なイオン交換体と反応させることによって塩に転化す
ることができる。
Ｉｔ）られた塩は、それ自体公知の方法で、即ち酸伺加
塩は、塩基例えばアルカリ金属水酪化物、金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩又はアンモニアで処理することによっ
て、またＪｌｌｌｌ塩性塩えば酸（例えば塩酸）と反応
させることによって、遊離化合物に転化することができ
る。
塩は、塩基例えばアルカリ金属水酪化物、金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩又はアンモニアで処理することによっ
て、またＪｌｌｌｌ塩性塩えば酸（例えば塩酸）と反応
させることによって、遊離化合物に転化することができ
る。
ＴＭられた塩は、それ自体公知の方法で、別の塩に転化
することができる。酸伺加塩は、適当な溶媒中の酸の適
当な金属塩（例えばナトリウム、バリウムもしくは銀塩
）で有機酸の塩を処理することによって他の塩に転化す
ることができる（溶媒には、生成する無機酸を不溶化し
、従ってこの無機ｊｊ３が反応混合物から析出するもの
を用いるものとする）。
することができる。酸伺加塩は、適当な溶媒中の酸の適
当な金属塩（例えばナトリウム、バリウムもしくは銀塩
）で有機酸の塩を処理することによって他の塩に転化す
ることができる（溶媒には、生成する無機酸を不溶化し
、従ってこの無機ｊｊ３が反応混合物から析出するもの
を用いるものとする）。
これら塩を含有する化合物は、水和物の形で得ることも
でき、結晶化に用いた溶媒を含むものであってもよい。
でき、結晶化に用いた溶媒を含むものであってもよい。
本発明による新規な化合物は遊間形と塩形とが密接に関
係しているために、本発明の説明において、遊離化合物
又はそれらの塩は、場合により、対応する塩又は遊離化
合物をそれぞれ含むものとする。
係しているために、本発明の説明において、遊離化合物
又はそれらの塩は、場合により、対応する塩又は遊離化
合物をそれぞれ含むものとする。
本発明は、製造方法のいずれかの工程において中間体と
して得られる化合物を出発物質として用い以後の工程を
実施することもでき、塩形の出発物質を使用することも
でき、あるいは特に反応条件下で生成する塩を出発物質
として使用することもできる実施態様にも係るものであ
る。
して得られる化合物を出発物質として用い以後の工程を
実施することもでき、塩形の出発物質を使用することも
でき、あるいは特に反応条件下で生成する塩を出発物質
として使用することもできる実施態様にも係るものであ
る。
即ち、方法例文）及びｆ）に従って、弐ｒｌＩ、■又は
■の中間体をそのまま生成させ、単離せずに更に反応さ
せることができる。
■の中間体をそのまま生成させ、単離せずに更に反応さ
せることができる。
本発明は、例えば式Ｉ， ＩＩｌ、 ＶＩ［［、ＩＸ、
Ｘ、ＸＩＴ、Ｘ Ｖｌ 、 ＸＸＶＩＩ及びＸＸ■で示
される新規な出発物質（本発明による化合物の製造のた
めに特に開発され、特に、先に好ましいとして特徴伺け
られた式■で示される化合物を生成する出発物質）、そ
の製造方法、並ひに中間体としてのその用途にも係るも
のである。
Ｘ、ＸＩＴ、Ｘ Ｖｌ 、 ＸＸＶＩＩ及びＸＸ■で示
される新規な出発物質（本発明による化合物の製造のた
めに特に開発され、特に、先に好ましいとして特徴伺け
られた式■で示される化合物を生成する出発物質）、そ
の製造方法、並ひに中間体としてのその用途にも係るも
のである。
これに関連して挙げられる式ＸＶＴで示される化合物は
、多少効力が劣るとしても１式■で示される化合物と同
様のヌーＩ・ロピックな特性を示し、該化合物を製造す
るための中間体としての用途のほかに、脳性機能不全特
に種々の原因による記憶障害例えば老人性痴呆症又はア
ルツハイマー型痴呆症、脳外傷及びてんかんの続発状態
の処置用の医薬活性物質としても使用しうる。
、多少効力が劣るとしても１式■で示される化合物と同
様のヌーＩ・ロピックな特性を示し、該化合物を製造す
るための中間体としての用途のほかに、脳性機能不全特
に種々の原因による記憶障害例えば老人性痴呆症又はア
ルツハイマー型痴呆症、脳外傷及びてんかんの続発状態
の処置用の医薬活性物質としても使用しうる。
ステップダウン受動回避テス）・において、マウスの記
憶改善効果は、例えば以下の投与で観察された。
憶改善効果は、例えば以下の投与で観察された。
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
β−アラニンメチルエステル：０．１〜１０ ｍｇ／
ｋｇ ｉｐ、及びｐ、ｏ。
β−アラニンメチルエステル：０．１〜１０ ｍｇ／
ｋｇ ｉｐ、及びｐ、ｏ。
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
β−アラニンエチルエステル＝０．３〜３０ ｍｇ／
ｋｇｉｐ、及びｐＯ１ ２−コンバラメントチストにおいては、Ｎ−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−イミノージ（３
−プロピオン酸）ジメチルエステルのマウスに及ぼすヌ
ートロピックな効果は、０．３．３．０及び３０ ｍｇ
／ｋｇ ｉｐ、で観察された。
β−アラニンエチルエステル＝０．３〜３０ ｍｇ／
ｋｇｉｐ、及びｐＯ１ ２−コンバラメントチストにおいては、Ｎ−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−イミノージ（３
−プロピオン酸）ジメチルエステルのマウスに及ぼすヌ
ートロピックな効果は、０．３．３．０及び３０ ｍｇ
／ｋｇ ｉｐ、で観察された。
従って、本発明は、式
（式中、Ｒは、場合により置換された３−インドリル基
を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３イ固の炭素
原子、好ましくは、２個の炭素原子により隔てている低
級アルキレン基を表わし、Ｒ１は、場合により、エステ
ル化又はアミド化されたカルボキシを表わし、Ｒ６は、
水素又は式ａｌｋ−Ｒ１を有する基を表わし、なおＲ１
は、Ｒ１について前述した意味を有するか、又は、シア
ン、ヒドロキシメチルもしくは、場合により、アセター
ル化されたホルミル例えばジ低級アルコキシ−もしくは
低級アルキレンジオキシメチル（例えは、ジメＩ・キシ
−もしくはジェトキシメチル、ジオキンラン−２−イル
もしくは２−ジオキサン−２−イルを表わし、ａｌｋは
メチレン、エチレンもしくは，３−プロピレンヲ表わす
。） で示される化合物、ヒト又は動物の身体の処置法に使用
するための、薬学的に肋容されるそのＪｎ、これらを含
有する医薬製剤、医薬活性物質としての用途、並ひに式
ＸＶＴ（式中、Ｒ，Ｚ、Ｒ，及びＲ６は前述の通りであ
るが、ただしＲが非置換であってＲ６が水素を表わす式
Ｘ■の化合物において、Ｒ１がメトキシカルボニルもし
くは工Ｉ・キシカルボニルを表わす場合には２はエチレ
ンと異なるものとする）で示される化合物、その１）５
ｋ、及びその製造方法に係るものである。
を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３イ固の炭素
原子、好ましくは、２個の炭素原子により隔てている低
級アルキレン基を表わし、Ｒ１は、場合により、エステ
ル化又はアミド化されたカルボキシを表わし、Ｒ６は、
水素又は式ａｌｋ−Ｒ１を有する基を表わし、なおＲ１
は、Ｒ１について前述した意味を有するか、又は、シア
ン、ヒドロキシメチルもしくは、場合により、アセター
ル化されたホルミル例えばジ低級アルコキシ−もしくは
低級アルキレンジオキシメチル（例えは、ジメＩ・キシ
−もしくはジェトキシメチル、ジオキンラン−２−イル
もしくは２−ジオキサン−２−イルを表わし、ａｌｋは
メチレン、エチレンもしくは，３−プロピレンヲ表わす
。） で示される化合物、ヒト又は動物の身体の処置法に使用
するための、薬学的に肋容されるそのＪｎ、これらを含
有する医薬製剤、医薬活性物質としての用途、並ひに式
ＸＶＴ（式中、Ｒ，Ｚ、Ｒ，及びＲ６は前述の通りであ
るが、ただしＲが非置換であってＲ６が水素を表わす式
Ｘ■の化合物において、Ｒ１がメトキシカルボニルもし
くは工Ｉ・キシカルボニルを表わす場合には２はエチレ
ンと異なるものとする）で示される化合物、その１）５
ｋ、及びその製造方法に係るものである。
これら化合物における３−インドリル基の置換ノ、（の
例としては、式■で示される化合物について１１１１述
したものが含まれる。同様に、Ｚ、ａｌｋ及びＲ１は、
例えば、式■で示される化合物について前述した好まし
い意味を有し、塩は、式１で示される化合物について前
述したのと同じ形式の酸付加塩又は塩基性塩である。
例としては、式■で示される化合物について１１１１述
したものが含まれる。同様に、Ｚ、ａｌｋ及びＲ１は、
例えば、式■で示される化合物について前述した好まし
い意味を有し、塩は、式１で示される化合物について前
述したのと同じ形式の酸付加塩又は塩基性塩である。
本発明は、式Ｘ■〔式中、Ｒ，ｚ及びＲ１は、前述した
意味をもつものとし、またＲ６は、水素もしくは式−（
ＣＨ２） ｎ−Ｒ１”’ （式中ｎは２を表わし、Ｒ
１″′ はホルミル又はイミノメチルを表わし、また
Ｒ１が’ｄｆｌｌカルボキシもしくはエステル化された
カルボキシを表わす場合には、Ｒ、’は、遊回もしくは
エステル化されたカルボキシも表わし、またＲ１が低級
アルコキシカルボニルを表わす場合には、Ｒ″′はホル
ミル、ヒドロキシメチルもしくはシアンを表わし、但し
、Ｒが非置換でありＲ６が水素を表わす式ＸＶＩの化合
物において、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキ
シカルボニルを表わす場合には、２はエチレンとは異な
るものとする）を有する基を表わす〕の化合物及びその
塩に係るものである。
意味をもつものとし、またＲ６は、水素もしくは式−（
ＣＨ２） ｎ−Ｒ１”’ （式中ｎは２を表わし、Ｒ
１″′ はホルミル又はイミノメチルを表わし、また
Ｒ１が’ｄｆｌｌカルボキシもしくはエステル化された
カルボキシを表わす場合には、Ｒ、’は、遊回もしくは
エステル化されたカルボキシも表わし、またＲ１が低級
アルコキシカルボニルを表わす場合には、Ｒ″′はホル
ミル、ヒドロキシメチルもしくはシアンを表わし、但し
、Ｒが非置換でありＲ６が水素を表わす式ＸＶＩの化合
物において、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキ
シカルボニルを表わす場合には、２はエチレンとは異な
るものとする）を有する基を表わす〕の化合物及びその
塩に係るものである。
本発明は更に、式ＸＶＩＣ式中、Ｒは非置換３−インド
リル又は５−位がメトキシにより置換された３−インド
リルを表わし、２はエチレンを表わし、Ｒ１はメトキシ
カルボニルを表わし、Ｒ６は水素もしくは式−（ＣＨ２
）ｎ Ｒ１（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１はメトキシ
カルボニルもしくはホルミルを表わし、但し、Ｒが非置
換でありＲ６が水素を表わす式ＸＶＩの化合物において
、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニ
ルを表わす場合には、２はエチレンとは異なるものとす
る）を有する基を表わす〕の化合物及びその塩にも係る
ものである。
リル又は５−位がメトキシにより置換された３−インド
リルを表わし、２はエチレンを表わし、Ｒ１はメトキシ
カルボニルを表わし、Ｒ６は水素もしくは式−（ＣＨ２
）ｎ Ｒ１（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１はメトキシ
カルボニルもしくはホルミルを表わし、但し、Ｒが非置
換でありＲ６が水素を表わす式ＸＶＩの化合物において
、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニ
ルを表わす場合には、２はエチレンとは異なるものとす
る）を有する基を表わす〕の化合物及びその塩にも係る
ものである。
本発明は第１に、式Ｘ■〔式中、Ｒは、非置換３−イン
ドリル又は，２及び４〜７位のうちの少くとも１つの位
置が置換された３−インドリルを表わし、この場合ｌ−
位の置換基は、低級アルキルもしくは低級アルケニルで
あり、２−位の置換基は低級アルキルであり、４−〜７
−位の置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル及び／又は隣接する炭素原子
に結合した低級アルキ（リデ）ンジオキシであり、２は
、基Ｒを窒素原子から１−３個特に２個の炭素原子によ
って隔てている低級アルキレンを表わし、Ｒ□は、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、場合により、低級
アルギル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び／又
はＩ・リフルオロメチルにより置換されたフェニル低級
アルコキシカルボニル、３−〜Ｂ−９ｉのシクロアルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ低級
アルキルカルバモイル、低級アルキレン−又はアザ−、
オキサ−もしくはチア−低級アルキレンカルバモイル、
Ｎ−低級アルカノイルカルバモイル、Ｎ−低級アルコキ
シカルボニルカルバモイル、ウレイドカルボニル 又はＮ’ 、Ｎ’−ジ低級アルキルウレイドカルボニル
、Ｎ’，Ｎ’−低級アルキレン−又はＮ′。
ドリル又は，２及び４〜７位のうちの少くとも１つの位
置が置換された３−インドリルを表わし、この場合ｌ−
位の置換基は、低級アルキルもしくは低級アルケニルで
あり、２−位の置換基は低級アルキルであり、４−〜７
−位の置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル及び／又は隣接する炭素原子
に結合した低級アルキ（リデ）ンジオキシであり、２は
、基Ｒを窒素原子から１−３個特に２個の炭素原子によ
って隔てている低級アルキレンを表わし、Ｒ□は、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、場合により、低級
アルギル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び／又
はＩ・リフルオロメチルにより置換されたフェニル低級
アルコキシカルボニル、３−〜Ｂ−９ｉのシクロアルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ低級
アルキルカルバモイル、低級アルキレン−又はアザ−、
オキサ−もしくはチア−低級アルキレンカルバモイル、
Ｎ−低級アルカノイルカルバモイル、Ｎ−低級アルコキ
シカルボニルカルバモイル、ウレイドカルボニル 又はＮ’ 、Ｎ’−ジ低級アルキルウレイドカルボニル
、Ｎ’，Ｎ’−低級アルキレン−又はＮ′。
Ｎ′−（アザ−、オキサ−もしくはチア）低級アルキレ
ンウレイドカルボニルを表わし、Ｒ６は、水素又は式−
（ＣＨ２）ｎ Ｒ１″′ （式中、ｎは１、２もしく
は３を表わし、Ｒ，’ はカルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、場合により、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ及び／又はトリフルオロメチル
により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、
３−〜８−員環のシクロアルコキシカルボニル、カルバ
モイル、モノ−もしく（オシ低級アルキルカルバモイル
、低級アルキｌ／ソー又はアザ−、オキサ−もしくはチ
ア低級アルキレンカルバモイル、Ｎ−低級アルカノイル
カル／大モイル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルカルハ
モイル、ウレイドカルボニル、Ｎ′−モノもしくはＮ′
、Ｎ′−ジ低級アルキルウレイドカルボニル、Ｎ′，Ｎ
′−低級アルキレン−又はＮ′、Ｎ’−（アザ−、オキ
サ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカルボニル
を表わずか、第二意、的には、シアン、ヒドロキシメチ
ル、ジ低級アルコキシメチルもしくは低級アルキレンジ
オキシメチルを表わし、ここに低級アルキレンａｌｋは
４個以下の炭素原子を、他の低級ノ、（は全部で７個以
下の炭素原子を、また各Ｈの低級部分４Ｉｖｌ造は４個
以下の炭素原子をそれぞれ有する）をイラする基を表わ
す〕の化合物、ヒＩ・及び動物の身体の処置方法に使用
するだめの薬学的に許容される川、これらを含む医薬製
剤、医薬活性物質としてのその用途、並びに、Ｒ，Ｚ、
Ｒ，及びＲ６が前述した意味を有する式ＸＶＩ（ただし
、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニ
ルを表わす場合には、２はエチレン以外のものであり、
Ｒは非置換であり、Ｒ６は水素を表わす）で示される化
合物、その塩、並ひに、その製造方法に係るものである
。
ンウレイドカルボニルを表わし、Ｒ６は、水素又は式−
（ＣＨ２）ｎ Ｒ１″′ （式中、ｎは１、２もしく
は３を表わし、Ｒ，’ はカルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、場合により、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ及び／又はトリフルオロメチル
により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、
３−〜８−員環のシクロアルコキシカルボニル、カルバ
モイル、モノ−もしく（オシ低級アルキルカルバモイル
、低級アルキｌ／ソー又はアザ−、オキサ−もしくはチ
ア低級アルキレンカルバモイル、Ｎ−低級アルカノイル
カル／大モイル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルカルハ
モイル、ウレイドカルボニル、Ｎ′−モノもしくはＮ′
、Ｎ′−ジ低級アルキルウレイドカルボニル、Ｎ′，Ｎ
′−低級アルキレン−又はＮ′、Ｎ’−（アザ−、オキ
サ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカルボニル
を表わずか、第二意、的には、シアン、ヒドロキシメチ
ル、ジ低級アルコキシメチルもしくは低級アルキレンジ
オキシメチルを表わし、ここに低級アルキレンａｌｋは
４個以下の炭素原子を、他の低級ノ、（は全部で７個以
下の炭素原子を、また各Ｈの低級部分４Ｉｖｌ造は４個
以下の炭素原子をそれぞれ有する）をイラする基を表わ
す〕の化合物、ヒＩ・及び動物の身体の処置方法に使用
するだめの薬学的に許容される川、これらを含む医薬製
剤、医薬活性物質としてのその用途、並びに、Ｒ，Ｚ、
Ｒ，及びＲ６が前述した意味を有する式ＸＶＩ（ただし
、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニ
ルを表わす場合には、２はエチレン以外のものであり、
Ｒは非置換であり、Ｒ６は水素を表わす）で示される化
合物、その塩、並ひに、その製造方法に係るものである
。
本発明は特に、式Ｘ■〔式中、Ｒは、非置換３−インド
リル又は４−〜７−位のうちの１もしくは２が炭素原子
数４以下の低級アルキル例えばメチル、炭素原子数か４
以下の低級アルコキシ例えばメ）・キシ、原子番号が３
５以下のハロゲン例えば塩素及び／又はＩ・リフルオロ
メチルによって置換された３−インドリルを表わし、２
は、基Ｒを窒素原子から１〜３個特に２個の炭素原子に
より隔てている炭素原子数が４以下の低級アルキレン、
例えばメチレン、■、３−プロピレンもしくは、好まし
くは、エチレンを表わし、Ｒ１は、カルボキシ、アルコ
キシ部に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカ
ルボニル例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニル
、３−〜８−員環例えば５−もしくは６員環のシクロア
ルコキシカルボニル例えばシクロへキシルオキシカルボ
ニル、カルバモイル、又は、炭素原子数がそれぞれ４個
以下のＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル、例えばメチル−、エチル−もしくはジメチル
カルバモイルを表わし、Ｒ６は、水素もしくは式−（Ｃ
Ｈ２） ｎ Ｒ″’（式中、ｎはｌもしくは２を表わ
し、Ｒ１″′ は、カルボキシ、アルコキシ部に４個
以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニル例え
ばメトキシ−もしくはエトキシカルボニル、３−〜８−
員環特に５もしくは６員環のシクロアルコキシカルボニ
ル例えばシクロへキシルオキシカルボニル、カルバモイ
ル、炭素原子数が各々４個以下のＮ−モノ−もしくはＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル例えばメチル−、エ
チル−もしくはジメチルカルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシメチル、ホルミル、アルコキシ部もしくはアルキレ
ンジオキシ部に各々４個以下の炭素原子を有するジ低級
アルコキシメチル又は低級アルキレンジオキシメチ彫例
えばジメ）・キシ−もしくはジェトキシメチル又はエチ
レンジオキシメチルを表わす）を有する基を表わす〕の
化合物、ヒト又は動物の身体を処置する方法に使用する
ための、薬学的に許容される塩、これらを含有する医薬
製剤、医薬活性物質としてのその用途、並びに、式ＸＶ
ＩＣ式中、ＲｌＺ、Ｒ，及びＲ６が前記の意味を崩する
。ただしＲが非置換であり、Ｒ６が水素を表わす式ＸＶ
Ｉの化合物においてＲ１がメトキシカルボニルもしくは
エトキシカルボニルを表わす場合には、２はエチレンと
は異なるものとする）で示される化合物並びにその塩、
に係るものである。
リル又は４−〜７−位のうちの１もしくは２が炭素原子
数４以下の低級アルキル例えばメチル、炭素原子数か４
以下の低級アルコキシ例えばメ）・キシ、原子番号が３
５以下のハロゲン例えば塩素及び／又はＩ・リフルオロ
メチルによって置換された３−インドリルを表わし、２
は、基Ｒを窒素原子から１〜３個特に２個の炭素原子に
より隔てている炭素原子数が４以下の低級アルキレン、
例えばメチレン、■、３−プロピレンもしくは、好まし
くは、エチレンを表わし、Ｒ１は、カルボキシ、アルコ
キシ部に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカ
ルボニル例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニル
、３−〜８−員環例えば５−もしくは６員環のシクロア
ルコキシカルボニル例えばシクロへキシルオキシカルボ
ニル、カルバモイル、又は、炭素原子数がそれぞれ４個
以下のＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル、例えばメチル−、エチル−もしくはジメチル
カルバモイルを表わし、Ｒ６は、水素もしくは式−（Ｃ
Ｈ２） ｎ Ｒ″’（式中、ｎはｌもしくは２を表わ
し、Ｒ１″′ は、カルボキシ、アルコキシ部に４個
以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニル例え
ばメトキシ−もしくはエトキシカルボニル、３−〜８−
員環特に５もしくは６員環のシクロアルコキシカルボニ
ル例えばシクロへキシルオキシカルボニル、カルバモイ
ル、炭素原子数が各々４個以下のＮ−モノ−もしくはＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル例えばメチル−、エ
チル−もしくはジメチルカルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシメチル、ホルミル、アルコキシ部もしくはアルキレ
ンジオキシ部に各々４個以下の炭素原子を有するジ低級
アルコキシメチル又は低級アルキレンジオキシメチ彫例
えばジメ）・キシ−もしくはジェトキシメチル又はエチ
レンジオキシメチルを表わす）を有する基を表わす〕の
化合物、ヒト又は動物の身体を処置する方法に使用する
ための、薬学的に許容される塩、これらを含有する医薬
製剤、医薬活性物質としてのその用途、並びに、式ＸＶ
ＩＣ式中、ＲｌＺ、Ｒ，及びＲ６が前記の意味を崩する
。ただしＲが非置換であり、Ｒ６が水素を表わす式ＸＶ
Ｉの化合物においてＲ１がメトキシカルボニルもしくは
エトキシカルボニルを表わす場合には、２はエチレンと
は異なるものとする）で示される化合物並びにその塩、
に係るものである。
本発明は、好ましくは、式ＸＶＩＣ式中、Ｒは、非置換
３−インドリル又は４−〜７−位の１もしくは２が原子
番号３５以下のハロゲン例えば塩素、及び／又は炭素原
子数が４個以下の低級アルキル例えばメチルにより置換
された３−インドリルを表わし、２は、炭素原子数が４
個以下の直釦状，１−，，３−もしくは、好ましくは、
，２−低級アルキレン、例えばエチレン、メチレンもし
くは，３−プロピレンを表わし、Ｒ１は、アルコキシ部
に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボこ
ルを表わし、Ｒ６は、水素又は式（ＣＨ２）ｎ−Ｒ＋
、 （式中、ｎは１もしくは２を表わし、ＲはＲ１
と同様の意味を有する）を表わす〕の化合物、ヒト及び
動物の身体の処置方法に用いるための薬学的に許容され
るその塩、これらを含有する医薬製剤、医薬活性物質と
してのその用途、並びに、式ＸＶＩ（式中、Ｒ，Ｚ、Ｒ
，びＲ６が前記の意味を有する。ただし、Ｒが非置換で
あり、Ｒ６が水素を表わす式ＸＶＩで示される化合物に
おいて、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキシカ
ルボニルを表わす場合には、Ｚはエチレンと異なるもの
とする）で示される化合物、その塩、並びにそれらのも
のの製造方法に係るものである。
３−インドリル又は４−〜７−位の１もしくは２が原子
番号３５以下のハロゲン例えば塩素、及び／又は炭素原
子数が４個以下の低級アルキル例えばメチルにより置換
された３−インドリルを表わし、２は、炭素原子数が４
個以下の直釦状，１−，，３−もしくは、好ましくは、
，２−低級アルキレン、例えばエチレン、メチレンもし
くは，３−プロピレンを表わし、Ｒ１は、アルコキシ部
に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボこ
ルを表わし、Ｒ６は、水素又は式（ＣＨ２）ｎ−Ｒ＋
、 （式中、ｎは１もしくは２を表わし、ＲはＲ１
と同様の意味を有する）を表わす〕の化合物、ヒト及び
動物の身体の処置方法に用いるための薬学的に許容され
るその塩、これらを含有する医薬製剤、医薬活性物質と
してのその用途、並びに、式ＸＶＩ（式中、Ｒ，Ｚ、Ｒ
，びＲ６が前記の意味を有する。ただし、Ｒが非置換で
あり、Ｒ６が水素を表わす式ＸＶＩで示される化合物に
おいて、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはエトキシカ
ルボニルを表わす場合には、Ｚはエチレンと異なるもの
とする）で示される化合物、その塩、並びにそれらのも
のの製造方法に係るものである。
本発明は、式ＸＶＩ（式中、Ｒは、非置換３−インドリ
ルを、又は第２意的に、４−〜７−位が炭素原子数４個
以下の低級アルキル例えばメチルによって、又は５−位
が原子番号３５以下のハロゲン例えは塩素によってそれ
ぞれ置換された３−インドリルを表わし、２はエチレン
を表わし、Ｒ１は、低級アルコキシ部に４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシカルボニル例えばメトキシ
カルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わし、Ｒ６
は水素又は式−（ＣＨ２）ｎ Ｒ＋″ （式中、ｎは
１もしくは２を表わし、 、ＩＩＪ はＲ１と同じ意
味を表わすか、又は、シアン、アルコキシ部に４個以下
の炭素原子を有するジ低級アルコキシメチル例えばジメ
トキシ−もしくはジェトキシメチル、アルキレンジオキ
シ部に４個以下の炭素原子を有する低級アルキレンジオ
キシメチル、例えば，３−ジオキソラン−２−イルもし
くは１゜３−ジオキサン−２−イル、又は、アルキル部
に４個以下の炭素原子を有するＮ、Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル例えばジメチルカルバモイルを表わす）で
表わされる〕の化合物、ヒト及び動物の身体の処置方法
に用いるための薬学的に許容されるその塩、これらを含
有する医薬製剤、医薬活性物質としてのその用途、並び
に式ＸＶＩＣ式中、Ｒ，Ｚ、Ｒ，及びＲ６が前記の意味
を有する。ただし、Ｒが非置換であり、Ｒ６が水素を表
わす式Ｘ■で示される化合物において、Ｒ１がメトキシ
カルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わす場合に
は、Ｚはエチレンと異なるものとする）で示される化合
物、その塩、さらにはそれらのものの製造方法に係るも
のである。
ルを、又は第２意的に、４−〜７−位が炭素原子数４個
以下の低級アルキル例えばメチルによって、又は５−位
が原子番号３５以下のハロゲン例えは塩素によってそれ
ぞれ置換された３−インドリルを表わし、２はエチレン
を表わし、Ｒ１は、低級アルコキシ部に４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシカルボニル例えばメトキシ
カルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わし、Ｒ６
は水素又は式−（ＣＨ２）ｎ Ｒ＋″ （式中、ｎは
１もしくは２を表わし、 、ＩＩＪ はＲ１と同じ意
味を表わすか、又は、シアン、アルコキシ部に４個以下
の炭素原子を有するジ低級アルコキシメチル例えばジメ
トキシ−もしくはジェトキシメチル、アルキレンジオキ
シ部に４個以下の炭素原子を有する低級アルキレンジオ
キシメチル、例えば，３−ジオキソラン−２−イルもし
くは１゜３−ジオキサン−２−イル、又は、アルキル部
に４個以下の炭素原子を有するＮ、Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル例えばジメチルカルバモイルを表わす）で
表わされる〕の化合物、ヒト及び動物の身体の処置方法
に用いるための薬学的に許容されるその塩、これらを含
有する医薬製剤、医薬活性物質としてのその用途、並び
に式ＸＶＩＣ式中、Ｒ，Ｚ、Ｒ，及びＲ６が前記の意味
を有する。ただし、Ｒが非置換であり、Ｒ６が水素を表
わす式Ｘ■で示される化合物において、Ｒ１がメトキシ
カルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わす場合に
は、Ｚはエチレンと異なるものとする）で示される化合
物、その塩、さらにはそれらのものの製造方法に係るも
のである。
本発明は、好ましくは、Ｒ６が水素である式ＸＶＩで示
される各化合物に係るものである。
される各化合物に係るものである。
本発明は、実施例で述べる式ＸＶＩで示される化合物、
並びにその塩、特に、薬学的に許容される塩に係るもの
である。
並びにその塩、特に、薬学的に許容される塩に係るもの
である。
式Ｘ Ｖｌで示される化合物及びその塩を製造するため
の、本発明による製造方法は。
の、本発明による製造方法は。
交）式
％式％）
［）
（式中、基ｘ５びｘ６のうちの１つは、式−Ｎ（Ｒ６）
Ｈで表わされる基を表わし、他のものは、遠核的な
脱離基を表わす） で示される化合物又はその塩を互に反応させるか、又は
、 ｍ）式 ％式％） で示される化合物又はその塩を互に反応させるか、又は
。
Ｈで表わされる基を表わし、他のものは、遠核的な
脱離基を表わす） で示される化合物又はその塩を互に反応させるか、又は
、 ｍ）式 ％式％） で示される化合物又はその塩を互に反応させるか、又は
。
ｎ）式
％式％）
（式中、Ｒ６は、Ｒの４〜７位について前述したように
３−〜６−位が、場合により、置換されたフェニル基を
表わし、Ｒ４は、水素又はＨの１−位について述べた置
換基を表わし、Ｒ５は、水素又はＲの２−位について述
べた置換基を表わす） で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩を
、式■で示される対応する化合物に閉環するか、又は、 ０）式 （式中、Ｒ６′は、水素又は式ａｌｋ−Ｒ１’で表わさ
れる基を表わし、Ｒ１′は、場合により、エステル化も
しくはアミド化されたカルボキシＲ，に転化させること
のできる基を表わす）で示される化合物において、Ｒ１
′を、場合により、エステル化又はアミド化された基に
転化し、所望ならば、本製造方法に従って得られる化合
物を式Ｘ■で示される他の異なる化合物に転化し、本製
造ブ〕法に従って得られる異性体混合物をその成分に分
離し、式ＸＶＩで示される異性体を単ｆｌＪトし、本製
造方法に従って得られるジアステレオマーｌ昆合物又は
エナンチオマー混合物をジアステレオマー又はエナンチ
オマーにそれぞれ分割して所望のジアステレオマー又は
エナンチオマーをそれぞれ単離し、そして／又は、本製
造方法に従って得られる遊離化合物を塩に転化し、又は
、本製造方法に従って得られる塩を遊離化合物又は別の
塩に転化する。
３−〜６−位が、場合により、置換されたフェニル基を
表わし、Ｒ４は、水素又はＨの１−位について述べた置
換基を表わし、Ｒ５は、水素又はＲの２−位について述
べた置換基を表わす） で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩を
、式■で示される対応する化合物に閉環するか、又は、 ０）式 （式中、Ｒ６′は、水素又は式ａｌｋ−Ｒ１’で表わさ
れる基を表わし、Ｒ１′は、場合により、エステル化も
しくはアミド化されたカルボキシＲ，に転化させること
のできる基を表わす）で示される化合物において、Ｒ１
′を、場合により、エステル化又はアミド化された基に
転化し、所望ならば、本製造方法に従って得られる化合
物を式Ｘ■で示される他の異なる化合物に転化し、本製
造ブ〕法に従って得られる異性体混合物をその成分に分
離し、式ＸＶＩで示される異性体を単ｆｌＪトし、本製
造方法に従って得られるジアステレオマーｌ昆合物又は
エナンチオマー混合物をジアステレオマー又はエナンチ
オマーにそれぞれ分割して所望のジアステレオマー又は
エナンチオマーをそれぞれ単離し、そして／又は、本製
造方法に従って得られる遊離化合物を塩に転化し、又は
、本製造方法に従って得られる塩を遊離化合物又は別の
塩に転化する。
万四Ｊ鵬り一
遠核的な脱離基ｘ５は、反応性のエステル化されたヒド
ロキシ基Ｘ３、例えばハロゲン（例えば塩素、臭素もし
くは沃素）又は、低級アルカン−もしくは、場合により
、置換されたベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸又
はハロスルホン酸から誘導されるスルホニルオキシ基例
えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼ
ンスルホニルオキシもしくはフルオロスルホニルオキシ
である。
ロキシ基Ｘ３、例えばハロゲン（例えば塩素、臭素もし
くは沃素）又は、低級アルカン−もしくは、場合により
、置換されたベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸又
はハロスルホン酸から誘導されるスルホニルオキシ基例
えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼ
ンスルホニルオキシもしくはフルオロスルホニルオキシ
である。
化合物ＸＸ■及びＸＸＸ［ＩＩの反応は、常法に従って
、例えば塩基性縮合剤例えば第３級有機含窒素塩基（例
えば、ピリジンもしくはトリエチルアミノのようなトリ
低級アルキルアミノ）の存在下に行なうのがよい。再反
応物質の等モル量を反応させることによってＲ６が水素
を表わす化合物’ＸＸＸＩ［を出発物質として、Ｒ６が
水素を表わす化合物ＸＶＩが製造される。反応試剤ＸＸ
ＸＩＩを少くとも２倍モル量過剰量に使用すると、Ｒ６
が水素を表わす化合物ＸＸＸ１［から出発して、Ｒ６が
基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１
はＲ１′と同一である。）で示される化合物ＸＶＴが得
られる。
、例えば塩基性縮合剤例えば第３級有機含窒素塩基（例
えば、ピリジンもしくはトリエチルアミノのようなトリ
低級アルキルアミノ）の存在下に行なうのがよい。再反
応物質の等モル量を反応させることによってＲ６が水素
を表わす化合物’ＸＸＸＩ［を出発物質として、Ｒ６が
水素を表わす化合物ＸＶＩが製造される。反応試剤ＸＸ
ＸＩＩを少くとも２倍モル量過剰量に使用すると、Ｒ６
が水素を表わす化合物ＸＸＸ１［から出発して、Ｒ６が
基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１
はＲ１′と同一である。）で示される化合物ＸＶＴが得
られる。
化合物ＸＸＸＩ［（式中、ｘ５は基Ｘ３を表わす）即ち
化合物■の製造は、方法例ｄ）に既に記載した通りであ
る。ｘ５が基−Ｎ （Ｒ６） −Ｈを表わしＲ６が水素
を表わす化合物即ち化合物Ｘ■は、良く知られているが
、対応する化合物Ｖから、アンモニアとの反応によって
も得られる。Ｘ５が基−Ｎ （Ｒ６）−Ｈを表わしＲ６
が式ａ Ｉ ｋ −Ｒ１”’で表わされる基を表わす化
合物ＸＸ■は、化合物Ｒ−Ｚ−ＮＨ２（Ｘ■）とＸ３−
ａ １ ｋ −Ｒ，’（ＸＸＸ［１Ｉａ）はＣＨ２＝
ＣＨＲ１（ＸＸＸＩＩＩ ａ ）との反応あるいは化
合物Ｒ−Ｚ−Ｘ３ （ｖ）とＲ２Ｎ ａｌｋ Ｒ
１（ＸＸＸ［ｌｂ）との反応によって製造することがで
きる。
化合物■の製造は、方法例ｄ）に既に記載した通りであ
る。ｘ５が基−Ｎ （Ｒ６） −Ｈを表わしＲ６が水素
を表わす化合物即ち化合物Ｘ■は、良く知られているが
、対応する化合物Ｖから、アンモニアとの反応によって
も得られる。Ｘ５が基−Ｎ （Ｒ６）−Ｈを表わしＲ６
が式ａ Ｉ ｋ −Ｒ１”’で表わされる基を表わす化
合物ＸＸ■は、化合物Ｒ−Ｚ−ＮＨ２（Ｘ■）とＸ３−
ａ １ ｋ −Ｒ，’（ＸＸＸ［１Ｉａ）はＣＨ２＝
ＣＨＲ１（ＸＸＸＩＩＩ ａ ）との反応あるいは化
合物Ｒ−Ｚ−Ｘ３ （ｖ）とＲ２Ｎ ａｌｋ Ｒ
１（ＸＸＸ［ｌｂ）との反応によって製造することがで
きる。
この方法例によれば、式
％式％（）
（式中、Ｘ３は、反応性のエステル化されたヒドロキシ
を表わす） で示される化合物を、式 ％式％（） で示される化合物と反応させ、式Ｘ■（式中Ｒ６は水素
を表わす）で示される生成化合物をアクロ□レイン又は
式Ｙｓ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｒ２’（ＸＶＩＩａ）（
式中、Ｙｌは反応性のエステル化されたヒドロキシを表
わし、Ｒ２′はオキソを表わす）で示されるアルデヒド
と更に反応させ、所望ならば、かくして得られた遊離化
合物又は塩を塩又は遊離化合物もしくは別の塩にそれぞ
れ転化することにより、例えば式Ｘ■〔式中、Ｒ，Ｚ及
びＲ１は前記の意味を有し、Ｒ６は水素又は式−（ＣＨ
２） ｎ Ｒ１′（式中、ｎは２を表わし、Ｒ，′
は、ホルミルもしくはイミノメチルを表わし、またＲ１
が遊離もしくはエステル化されたカルボキシを表わす場
合には、同様に遊動もしくはエステル化されたカルボキ
シを表わし、さらにＲ１が低級アルコキシカルボニルを
表わす場合には、ホルミル、ヒドロキシメチルもしくは
シアンを表わす）を表わす〕の化合物又は式ＸＶＴＣ式
中、Ｒは、非置換３−インドリル又は５−位がメトキシ
により置換された３−インドリルを表わし。
を表わす） で示される化合物を、式 ％式％（） で示される化合物と反応させ、式Ｘ■（式中Ｒ６は水素
を表わす）で示される生成化合物をアクロ□レイン又は
式Ｙｓ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｒ２’（ＸＶＩＩａ）（
式中、Ｙｌは反応性のエステル化されたヒドロキシを表
わし、Ｒ２′はオキソを表わす）で示されるアルデヒド
と更に反応させ、所望ならば、かくして得られた遊離化
合物又は塩を塩又は遊離化合物もしくは別の塩にそれぞ
れ転化することにより、例えば式Ｘ■〔式中、Ｒ，Ｚ及
びＲ１は前記の意味を有し、Ｒ６は水素又は式−（ＣＨ
２） ｎ Ｒ１′（式中、ｎは２を表わし、Ｒ，′
は、ホルミルもしくはイミノメチルを表わし、またＲ１
が遊離もしくはエステル化されたカルボキシを表わす場
合には、同様に遊動もしくはエステル化されたカルボキ
シを表わし、さらにＲ１が低級アルコキシカルボニルを
表わす場合には、ホルミル、ヒドロキシメチルもしくは
シアンを表わす）を表わす〕の化合物又は式ＸＶＴＣ式
中、Ｒは、非置換３−インドリル又は５−位がメトキシ
により置換された３−インドリルを表わし。
２はエチレンを表わし、Ｒ１はメトキシカルボニルを表
わし、Ｒ６は、水素又は式−（ＣＨ２）−Ｒ，ＬＩＰ
（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１″ は）ｌ−キシ力
ルホニル又はホルミルを表わす）を表わす〕の化合物及
びその塩を製造することができる。
わし、Ｒ６は、水素又は式−（ＣＨ２）−Ｒ，ＬＩＰ
（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１″ は）ｌ−キシ力
ルホニル又はホルミルを表わす）を表わす〕の化合物及
びその塩を製造することができる。
方擢ｄ舛１つ−
化合物ＸＸＸ■と化合物ＸＸＸＩＶとの反応は、常法に
従って、例えば低級アルカノール（例えばエタノール）
巾約Ｏ°〜約６０’Ｏの温度で行なうのがよい。
従って、例えば低級アルカノール（例えばエタノール）
巾約Ｏ°〜約６０’Ｏの温度で行なうのがよい。
両反応試剤を等モル暑反応させることによって、化合物
ＸＸＸ■（式中、Ｒ６は水素を表わす。）を出発物質と
として化合物ＸＶＩ（式中、Ｒ６は水素を表わす。）が
得られる。反応試剤ＸＸＸＩＶを少くとも２倍モル量過
剰に使用すると、Ｒ６が水素を表わす化合物ＸＸＸ■を
出発物質として、化合物ＸＶＩＣ式中、Ｒ６は基−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｒ１″′（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１″′
はＲ１と同一である）〕が得られる。
ＸＸＸ■（式中、Ｒ６は水素を表わす。）を出発物質と
として化合物ＸＶＩ（式中、Ｒ６は水素を表わす。）が
得られる。反応試剤ＸＸＸＩＶを少くとも２倍モル量過
剰に使用すると、Ｒ６が水素を表わす化合物ＸＸＸ■を
出発物質として、化合物ＸＶＩＣ式中、Ｒ６は基−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｒ１″′（式中、ｎは２を表わし、Ｒ１″′
はＲ１と同一である）〕が得られる。
これらの方法例によれば、式（Ｘ■）で示される化合物
を、はぼ２倍モル量の式Ｙ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１″（Ｘ
ＩＸａ）はＣＨ２−ＣＨ−Ｒ，” （ＸＩＸｂ）（式中
、Ｙｌは反応性のエステル化されたヒドロキシ、Ｒ１″
はｌｌＦもしくはエステル化されたカルボキシ例えばメ
トキシカルボニルをそれぞれ表わす）で示される化合物
と反応させ、所望ならば、かくして得られた’ｍ、ｍ化
合物又は塩を塩又は遊離化合物もしくは別の塩にそれぞ
れ転化することにより、例えば式ＸＶＩ〔式中、Ｒ及び
２は、前記の意味を有し、Ｒ６は、水素又は式−（ＣＨ
２）ｎ−Ｒ＋ 、（式中、ｎは２を表わし、Ｒ□及び
Ｒ１″′ は遊−カルボキシ基又は同一のエステル化
されたカルボキシ基な表わす）を表わす〕の化合物又は
式Ｘ■〔式中、Ｒは、非置換３−インドリル又は５−位
がメＩ・キシによって置換された３−インドリルを表わ
し、ａｌｋはエチレンを表わし、Ｒ１はメトキシカルボ
ニルを表わし、Ｒ６は、水素又は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ
，ｒｒｒ 、 （式中、ｎは２を表わし、Ｒ１″′
はメトキシカルボニルをそれぞれ表わす）を表わす
〕の化合物及びその塩を製造することができる。
を、はぼ２倍モル量の式Ｙ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１″（Ｘ
ＩＸａ）はＣＨ２−ＣＨ−Ｒ，” （ＸＩＸｂ）（式中
、Ｙｌは反応性のエステル化されたヒドロキシ、Ｒ１″
はｌｌＦもしくはエステル化されたカルボキシ例えばメ
トキシカルボニルをそれぞれ表わす）で示される化合物
と反応させ、所望ならば、かくして得られた’ｍ、ｍ化
合物又は塩を塩又は遊離化合物もしくは別の塩にそれぞ
れ転化することにより、例えば式ＸＶＩ〔式中、Ｒ及び
２は、前記の意味を有し、Ｒ６は、水素又は式−（ＣＨ
２）ｎ−Ｒ＋ 、（式中、ｎは２を表わし、Ｒ□及び
Ｒ１″′ は遊−カルボキシ基又は同一のエステル化
されたカルボキシ基な表わす）を表わす〕の化合物又は
式Ｘ■〔式中、Ｒは、非置換３−インドリル又は５−位
がメＩ・キシによって置換された３−インドリルを表わ
し、ａｌｋはエチレンを表わし、Ｒ１はメトキシカルボ
ニルを表わし、Ｒ６は、水素又は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ
，ｒｒｒ 、 （式中、ｎは２を表わし、Ｒ１″′
はメトキシカルボニルをそれぞれ表わす）を表わす
〕の化合物及びその塩を製造することができる。
万人■ユニ
フィッシャーのインドール合成法に従ってアンモニアを
除去する間の転位は、常法により、例えば酸処理により
、即ち適当なプロトン酸又はルイス酸を作用させること
により行なうことができる。プロトン酸の例としては、
鉱酸例えば硫酸、リン酸、低級アルカノール中塩酸（例
えばエタノール中塩酸及び有機スルホン酸例えば低級ア
ルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）、場合に
よす置換されたベンゼンスルホン酸（例えばベンゼンス
ルホン酸もしくはＰ−１ルエンスルホン酸）、有機カル
ボン酸例えば低級アルカン酸（例えば酢酸）がある。ル
イス酸としては、例えば配位不飽和重金属化合物（例え
ば、塩化亜鉛、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）のような、
ホウ素、アルミニウム、アンチモン、亜鉛、銅、ニッケ
ル、鉄、クロム又は錫の、配位不飽和ハロゲン化物）が
好適である。反応は、好ましくは、例えば約６０６〜１
７０°Ｃの温度範囲で、必要ならば不活性ガス下で行な
うのがよい。
除去する間の転位は、常法により、例えば酸処理により
、即ち適当なプロトン酸又はルイス酸を作用させること
により行なうことができる。プロトン酸の例としては、
鉱酸例えば硫酸、リン酸、低級アルカノール中塩酸（例
えばエタノール中塩酸及び有機スルホン酸例えば低級ア
ルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）、場合に
よす置換されたベンゼンスルホン酸（例えばベンゼンス
ルホン酸もしくはＰ−１ルエンスルホン酸）、有機カル
ボン酸例えば低級アルカン酸（例えば酢酸）がある。ル
イス酸としては、例えば配位不飽和重金属化合物（例え
ば、塩化亜鉛、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）のような、
ホウ素、アルミニウム、アンチモン、亜鉛、銅、ニッケ
ル、鉄、クロム又は錫の、配位不飽和ハロゲン化物）が
好適である。反応は、好ましくは、例えば約６０６〜１
７０°Ｃの温度範囲で、必要ならば不活性ガス下で行な
うのがよい。
中間体ＸＸＸｌ７は、例えば、式Ｒ３−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（
ＣＲｓ ） −ＣＨ２、Ｚ−ＮＨ２（ＸＸＸＶａ） テ
示されるヒドラゾンと化合物Ｘ６−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１（
ＸＸＸＩＩＩ； Ｘ６＝ハロゲン）はＣＨ２＝ＣＨ２−
Ｒ＋ （ＸＸＸＩＶ）と、さらに所望ならば次いで化合
物Ｘ３− ａ ｌ ｋ−Ｒ１（ＸＸＸ［ＩＩａ ； Ｘ
３ ＝ハロゲン）又はＣＨ２＝ ＣＨＲｓ″′（ＸＸＸ
ＩＶ ａ ）とそれぞれ縮合させ、所望ならば、得られ
るヒドラゾンの第２級窒素原子を水以外のＲ４で置換す
ることによって製造することができる。
ＣＲｓ ） −ＣＨ２、Ｚ−ＮＨ２（ＸＸＸＶａ） テ
示されるヒドラゾンと化合物Ｘ６−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１（
ＸＸＸＩＩＩ； Ｘ６＝ハロゲン）はＣＨ２＝ＣＨ２−
Ｒ＋ （ＸＸＸＩＶ）と、さらに所望ならば次いで化合
物Ｘ３− ａ ｌ ｋ−Ｒ１（ＸＸＸ［ＩＩａ ； Ｘ
３ ＝ハロゲン）又はＣＨ２＝ ＣＨＲｓ″′（ＸＸＸ
ＩＶ ａ ）とそれぞれ縮合させ、所望ならば、得られ
るヒドラゾンの第２級窒素原子を水以外のＲ４で置換す
ることによって製造することができる。
力】辷は」つ−
場合により、エステル化又はアミド化されたカルポキシ
に転化することのできる基の例としては、方法例ｆ）で
述べたような、ソルボリシス又を寸醇化によりＲ１とし
うる基がある。ソルボリシス又は酸化も前記方法例と同
様にして行なうことができる。
に転化することのできる基の例としては、方法例ｆ）で
述べたような、ソルボリシス又を寸醇化によりＲ１とし
うる基がある。ソルボリシス又は酸化も前記方法例と同
様にして行なうことができる。
出発物質ＸＸＸＶＴは、例えば式Ｒ−Ｚ−ＮＨ２（Ｘ■
）で示される化合物又はそのｊ！Ａを、式％式％ ＝ＣＨ−Ｒ１’ （ＩＸＬ）（式中、ｘ３は遠核的な脱
離基、例えば、塩素もしくは臭素のようなハロゲンを表
わす）で示される化合物と、次いで、式Ｘ３ １ｆＬ
ｌ ｋ Ｒ１’ （ＸＸＸＶＩＩＩａ） ”Ｑ示さ
れる化合物と、例えば方法例文）で述べたように反応さ
せることによって製造することができる。しかしながら
、Ｒ１′がシアノを表わす化合物ＸＸＸＶＩを製造する
ためには、化合物Ｘ■と、，２−ジ官能性エタン誘導体
例えば，２−ジブロムメタンのような１，２−ジハロエ
タンと反応させ、次いで、その反応生成物をアルカリ金
属シアン化物と反応させることもできる。
）で示される化合物又はそのｊ！Ａを、式％式％ ＝ＣＨ−Ｒ１’ （ＩＸＬ）（式中、ｘ３は遠核的な脱
離基、例えば、塩素もしくは臭素のようなハロゲンを表
わす）で示される化合物と、次いで、式Ｘ３ １ｆＬ
ｌ ｋ Ｒ１’ （ＸＸＸＶＩＩＩａ） ”Ｑ示さ
れる化合物と、例えば方法例文）で述べたように反応さ
せることによって製造することができる。しかしながら
、Ｒ１′がシアノを表わす化合物ＸＸＸＶＩを製造する
ためには、化合物Ｘ■と、，２−ジ官能性エタン誘導体
例えば，２−ジブロムメタンのような１，２−ジハロエ
タンと反応させ、次いで、その反応生成物をアルカリ金
属シアン化物と反応させることもできる。
化合物ｘｖｒに関連した任意的な連続反応としては、化
合物■について前述した遊離カルボキシ基Ｒ１ヌはエス
テル化もしくはアミド化されたカルボキシ基Ｒ１の相互
転化、基Ｒを置換する挿入もしくは転化反応、’＠ ９
７化合物と塩との相互転化、並ひに、得られた異性体を
分瑚するための工程があり、これらは、化合物工につい
て前述したようにして行なわれる。更に、ヒドロキシメ
チル又はホルミルＲ１をカルボキシに酸化したリシアノ
Ｒ１をカルバモイルもしくはカルボキシに加水分解した
りすることも可能であり、これらも常法に従って行なう
ことができる。
合物■について前述した遊離カルボキシ基Ｒ１ヌはエス
テル化もしくはアミド化されたカルボキシ基Ｒ１の相互
転化、基Ｒを置換する挿入もしくは転化反応、’＠ ９
７化合物と塩との相互転化、並ひに、得られた異性体を
分瑚するための工程があり、これらは、化合物工につい
て前述したようにして行なわれる。更に、ヒドロキシメ
チル又はホルミルＲ１をカルボキシに酸化したリシアノ
Ｒ１をカルバモイルもしくはカルボキシに加水分解した
りすることも可能であり、これらも常法に従って行なう
ことができる。
特に、取得化合物ＸＶＩ（式中、Ｒ６は水素を表わす。
）を、方法例文）及びｍ）について前述したように、式
Ｘ３−ａｌ’に−Ｒ，（ＸＸＸＩａ）又はＣＨ２＝ＣＨ
２Ｒ＋ （ＸＸＷａ）と反応させることにより、対
応する化合物ＸＶＩＣ式中１、 Ｉｑ はＲ１と異な
る）に転化することもできる。
Ｘ３−ａｌ’に−Ｒ，（ＸＸＸＩａ）又はＣＨ２＝ＣＨ
２Ｒ＋ （ＸＸＷａ）と反応させることにより、対
応する化合物ＸＶＩＣ式中１、 Ｉｑ はＲ１と異な
る）に転化することもできる。
式Ｉ及びＸＶＴで示される新規な化合物は、医薬として
有効な量の活性物質を、場合により無機もしくは有機の
、固体状もしくは液体状の薬学的に許容される賦形剤（
腸筒内例えば経口投与もしくは腸筒外投かに適したもの
）と共に含有した医薬製剤として例えば使用することが
できる。希釈剤例えばラクト−ス、デキストロース、サ
ッカロース、マンニＩ・−ル、ソルビトール、セルロー
ス及び／又は滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリ
ン酸又はその塩例えばステアリン酸マグネシウムもしく
は−カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールと
共に活性成分を含有する錠剤又はゼラチンカプセルが使
用される。錠剤はそのほかに、結合剤例えば珪酸アルミ
ニウムアグネシウム、Ｖ粉例えばとうもろこし、小麦、
米もしくは葛澱粉、ゼラチン、トラガヵント、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び
／又はポリビニルピロリドン、また所望ならば、崩壊剤
例えばＶ粉、寒天、アルギン酸又はその塩例えばアルギ
ン酸ナトリウム、及び／又は発泡剤、吸着剤、色素、香
料及び甘味剤を含有してもよい。更に、賜筒外投与可能
な製剤もしくは注入溶液の形の、式ＩはＸ■で示される
新規な化合物を用いてもよい。これらの溶液は特に、等
浸透圧の水溶液又は水性懸濁液であり、これらは活性物
質を単独で又はマンニットのような賦形剤と共に含有す
る凍結乾燥製剤として使用することができる。この医薬
製剤は、滅菌処理してもよく、そして／又は、種々の補
助物質例えば保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤
、可溶化剤、浸透圧調節用塩及び／又は緩衝剤を含有し
てもよい。本発明の医薬製剤（所望ならば薬理学的に有
効な他の物質を含有してもよい。）は、それ自体公知の
ように、例えば慣用的な混合法、顕粒化法、糖果化法、
溶解法又は凍結乾燥法により製造され、約０．１〜１０
０％の、特に約１〜５０％の凍結乾燥物を、約１００％
までの活性物質と共に含有する。
有効な量の活性物質を、場合により無機もしくは有機の
、固体状もしくは液体状の薬学的に許容される賦形剤（
腸筒内例えば経口投与もしくは腸筒外投かに適したもの
）と共に含有した医薬製剤として例えば使用することが
できる。希釈剤例えばラクト−ス、デキストロース、サ
ッカロース、マンニＩ・−ル、ソルビトール、セルロー
ス及び／又は滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリ
ン酸又はその塩例えばステアリン酸マグネシウムもしく
は−カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールと
共に活性成分を含有する錠剤又はゼラチンカプセルが使
用される。錠剤はそのほかに、結合剤例えば珪酸アルミ
ニウムアグネシウム、Ｖ粉例えばとうもろこし、小麦、
米もしくは葛澱粉、ゼラチン、トラガヵント、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び
／又はポリビニルピロリドン、また所望ならば、崩壊剤
例えばＶ粉、寒天、アルギン酸又はその塩例えばアルギ
ン酸ナトリウム、及び／又は発泡剤、吸着剤、色素、香
料及び甘味剤を含有してもよい。更に、賜筒外投与可能
な製剤もしくは注入溶液の形の、式ＩはＸ■で示される
新規な化合物を用いてもよい。これらの溶液は特に、等
浸透圧の水溶液又は水性懸濁液であり、これらは活性物
質を単独で又はマンニットのような賦形剤と共に含有す
る凍結乾燥製剤として使用することができる。この医薬
製剤は、滅菌処理してもよく、そして／又は、種々の補
助物質例えば保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤
、可溶化剤、浸透圧調節用塩及び／又は緩衝剤を含有し
てもよい。本発明の医薬製剤（所望ならば薬理学的に有
効な他の物質を含有してもよい。）は、それ自体公知の
ように、例えば慣用的な混合法、顕粒化法、糖果化法、
溶解法又は凍結乾燥法により製造され、約０．１〜１０
０％の、特に約１〜５０％の凍結乾燥物を、約１００％
までの活性物質と共に含有する。
本発明は、式Ｉ及びＸＶＩで示５れる化合物を好ましく
は医薬製剤の形で使用することにも係るものである。用
量は、投与形態、種、年令及び／又は個体の状態などの
種々の要因に依存する。１０当り投与される用量は、経
口投与の場合には、約０．２５〜約１０ ｍｇ／ ｋｇ
テあり、体重７０ ｋｇｃ７）温血動物の場合、約２０
〜約５００ｍｇである。
は医薬製剤の形で使用することにも係るものである。用
量は、投与形態、種、年令及び／又は個体の状態などの
種々の要因に依存する。１０当り投与される用量は、経
口投与の場合には、約０．２５〜約１０ ｍｇ／ ｋｇ
テあり、体重７０ ｋｇｃ７）温血動物の場合、約２０
〜約５００ｍｇである。
以下、本発明をその実施例に基づき説明する。
なお以下の実施例において、温度は摂氏温度、圧力はミ
リバール（ｍｂａｒ）で、それぞれ表わされている。
リバール（ｍｂａｒ）で、それぞれ表わされている。
実ｊＩ（−」
■−ブロムー２− （１Ｈ−インドール−３−イル）−
エタン２２．４ｇ、ピペリド−４−オン−３−カルボン
酸メチルエステル１５．７ｇおよびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルアミノ３９ｇを、窒素雰囲気下、ジメ
チルホルムアミド７５０ｍ１に溶解し１６時間撹拌する
。次いで、減圧下で約３００ｍノに濃縮し水５００ｍ／
を添加し、然る後ジクロルメタン２５０ｍ１でそれぞれ
３回振盪分離する。有機相を合わせそれぞれＩＮ−塩酸
８０ ｍノで、３回振盪分醐する。水相を一つに合わせ
、４０％苛性ソーダ溶液を用いて塩基性に調整し改めて
ジクロルメタン１００ｆｎｌでそれぞれ３回振盪分囚す
る。この新たな有機相を合わせ、水を用いて次いで飽和
食塩溶液を用いて洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し蒸発
乾固する。濃縮残１〜を加温したジエチルエーテル１０
０ｍ１に溶解しｎ−ヘキサノ１５０ｍ７を混合する。冷
却後、４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−，２，５，６テトラヒドロピペ
リジンー３−カルボン酸メチルエステルあるいは１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−４．−オン−３−カルボン酸メチルエステルが
析出する。このエステルを炉別し乾燥する。その塩化水
素酸塩は１８７°Ｃで溶融する（分解）。
エタン２２．４ｇ、ピペリド−４−オン−３−カルボン
酸メチルエステル１５．７ｇおよびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルアミノ３９ｇを、窒素雰囲気下、ジメ
チルホルムアミド７５０ｍ１に溶解し１６時間撹拌する
。次いで、減圧下で約３００ｍノに濃縮し水５００ｍ／
を添加し、然る後ジクロルメタン２５０ｍ１でそれぞれ
３回振盪分離する。有機相を合わせそれぞれＩＮ−塩酸
８０ ｍノで、３回振盪分醐する。水相を一つに合わせ
、４０％苛性ソーダ溶液を用いて塩基性に調整し改めて
ジクロルメタン１００ｆｎｌでそれぞれ３回振盪分囚す
る。この新たな有機相を合わせ、水を用いて次いで飽和
食塩溶液を用いて洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し蒸発
乾固する。濃縮残１〜を加温したジエチルエーテル１０
０ｍ１に溶解しｎ−ヘキサノ１５０ｍ７を混合する。冷
却後、４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−，２，５，６テトラヒドロピペ
リジンー３−カルボン酸メチルエステルあるいは１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−４．−オン−３−カルボン酸メチルエステルが
析出する。このエステルを炉別し乾燥する。その塩化水
素酸塩は１８７°Ｃで溶融する（分解）。
支施班−」
トリプタミン３２０．４ｇ（２モル）を撹拌しながらメ
タノール５５０ｍ１に懸濁させ、これにアクリル酸メチ
ルエステル３７８．５ｇ（４，４モル）を１時間かけて
適加混合する。これを５０°Ｃで６時間、さらに室温で
一晩撹拌し、減圧下４０°Ｃで蒸発乾固し、トルエン，
５文にとり、活性炭５０ｇを添加し、３０分間撹拌し、
珪藻土で濾過し、減圧下で蒸発乾固する。このようにし
てＮ、−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル
が赤味がかったオイルとして得られる。
タノール５５０ｍ１に懸濁させ、これにアクリル酸メチ
ルエステル３７８．５ｇ（４，４モル）を１時間かけて
適加混合する。これを５０°Ｃで６時間、さらに室温で
一晩撹拌し、減圧下４０°Ｃで蒸発乾固し、トルエン，
５文にとり、活性炭５０ｇを添加し、３０分間撹拌し、
珪藻土で濾過し、減圧下で蒸発乾固する。このようにし
てＮ、−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル
が赤味がかったオイルとして得られる。
このエステルは実施例１０に記載したのと類似の方法で
融点９８〜１０３°Ｃの蓚酸塩に変換することができる
。
融点９８〜１０３°Ｃの蓚酸塩に変換することができる
。
ナトリウムメトキシド１５３ｇ（２，８３モル）をジメ
チルホルムアミド１００ （７中に撹拌しながら溶解す
る。次いで、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチル
エステル６６５ｇ（２モル）の溶液なジメチルホルムア
ミド６８０ｒｎｌ中に９０分以内で滴加し、４０°Ｃに
加温し、室温で３時間撹拌し然る後溶媒を４０℃で減圧
留去する。残渣を、２０〜３５°Ｃで、５Ｎ−塩酸２．
１文とトルエン５００−との混合液中に注ぐ。沈澱した
４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酩メチルエステル−塩化水素酸塩ある
いはｌ−［２−（１Ｈ−インドール−イル）−３−エチ
ルコードペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチルエ
ステル−塩化水素酸塩を濾過し、冷メタノールにて洗浄
し４０℃で減圧乾固する。これは１８５〜１８７°Ｃで
溶融する（分解）。
チルホルムアミド１００ （７中に撹拌しながら溶解す
る。次いで、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチル
エステル６６５ｇ（２モル）の溶液なジメチルホルムア
ミド６８０ｒｎｌ中に９０分以内で滴加し、４０°Ｃに
加温し、室温で３時間撹拌し然る後溶媒を４０℃で減圧
留去する。残渣を、２０〜３５°Ｃで、５Ｎ−塩酸２．
１文とトルエン５００−との混合液中に注ぐ。沈澱した
４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酩メチルエステル−塩化水素酸塩ある
いはｌ−［２−（１Ｈ−インドール−イル）−３−エチ
ルコードペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチルエ
ステル−塩化水素酸塩を濾過し、冷メタノールにて洗浄
し４０℃で減圧乾固する。これは１８５〜１８７°Ｃで
溶融する（分解）。
丸見１
実施例２に記載したのと類似の方法で、エタノール１５
０ｄに溶解させたトリプタミン８０ｇ（０，５モル）と
アクリル醇エチルエステル１１２ｇ（１，１モル）とか
ら出発してＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチルコーイミノージ（３−プロピオン酸）ジエチルエ
ステルが得られる。この化合物１８０ｇをナトリウムメ
トキシド３７．４ｇ（０，５５モル）と反応させると４
−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］ −１，２゜５．６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステルー塩化水素酸塩ある
いは１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルエス
テル−塩化水素酸塩〔融点１７０〜１７３°Ｃ（分解）
〕がＴＪ４られる。
０ｄに溶解させたトリプタミン８０ｇ（０，５モル）と
アクリル醇エチルエステル１１２ｇ（１，１モル）とか
ら出発してＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチルコーイミノージ（３−プロピオン酸）ジエチルエ
ステルが得られる。この化合物１８０ｇをナトリウムメ
トキシド３７．４ｇ（０，５５モル）と反応させると４
−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］ −１，２゜５．６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステルー塩化水素酸塩ある
いは１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルエス
テル−塩化水素酸塩〔融点１７０〜１７３°Ｃ（分解）
〕がＴＪ４られる。
支狙輿−」
４−ヒドロキシ−１−［２−（ｔＨ−インドール−３−
イル）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酩エチルエステルー塩化水素酸塩５２．
６ｇ （０，１５モル）を水２文に溶解させ、これに酸
化白金５ｇを加え室温かつ標準圧力下水素３．８文が吸
収されるまで水素添加する。触媒を枦去し、３０°Ｃ減
圧下で蒸発乾固する。残渣にアセトン５ｏ−を加える。
イル）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酩エチルエステルー塩化水素酸塩５２．
６ｇ （０，１５モル）を水２文に溶解させ、これに酸
化白金５ｇを加え室温かつ標準圧力下水素３．８文が吸
収されるまで水素添加する。触媒を枦去し、３０°Ｃ減
圧下で蒸発乾固する。残渣にアセトン５ｏ−を加える。
直ちに晶出する粗生成物を吸引濾過し、エタノールから
再結晶させる。このようにしてシス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
ピペリジン−３−カルボン酪エチルエステル−塩化水素
酸塩（融点２０７〜２１０’Ｏ）が得られる。
再結晶させる。このようにしてシス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
ピペリジン−３−カルボン酪エチルエステル−塩化水素
酸塩（融点２０７〜２１０’Ｏ）が得られる。
同様にして４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−１，２゜５．６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩化水素
酸塩３３．７ｇ（１００ｍモル）を酸化白金，７ｇを存
在させて水素添加することによりシス−４−ヒドロキシ
−１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩
〔融点１８７°Ｃ（分解）〕が得られる。
ール−３−イル）エチル］−１，２゜５．６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩化水素
酸塩３３．７ｇ（１００ｍモル）を酸化白金，７ｇを存
在させて水素添加することによりシス−４−ヒドロキシ
−１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩
〔融点１８７°Ｃ（分解）〕が得られる。
夫妻１
４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル１−ｔ、２，５．ｓ−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩３３
７ｇ （１モル）をメタノール３．３交中に溶解し、−
１５〜５°Ｃで撹拌しながらナトリウムボロハイドライ
ド６８ｇ（１，１モル）を２時間以内で少量づつ添加す
る。１時間撹拌し、徐々に４０℃に加温し次いで減圧下
で溶媒を留去する。残渣を酢酸エステル，５Ｍと氷水１
文との４尾合物中に入れる。これに′＃、酩カリウム５
０ｇを添加し、３０分間撹拌し、有機相を分離し水で洗
浄して中性とし、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下蒸発
乾固する。はぼ同部のシス−およびトランス−４−ヒド
ロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−ピペリジン−３−カルボン酪メチルエステルか
ら成る混合物がオイルとして得られる。この混合物はシ
リカゲル」−フラッシュ−クロマトグラフ イー ’（
Ｆｌａｓｈ−Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ）により
ジクロルメタン／メタノール（９５：５）を用いてその
各成分に分離することができる。この場合トランス異性
体が最初に溶離される。これは融点２０８〜２０９℃の
セミ７マル酸塩（Ｓｅｍｉｆｕｍａｒａｔ） （実施例
６参照）に変換することにより同定することができる。
イル）エチル１−ｔ、２，５．ｓ−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩３３
７ｇ （１モル）をメタノール３．３交中に溶解し、−
１５〜５°Ｃで撹拌しながらナトリウムボロハイドライ
ド６８ｇ（１，１モル）を２時間以内で少量づつ添加す
る。１時間撹拌し、徐々に４０℃に加温し次いで減圧下
で溶媒を留去する。残渣を酢酸エステル，５Ｍと氷水１
文との４尾合物中に入れる。これに′＃、酩カリウム５
０ｇを添加し、３０分間撹拌し、有機相を分離し水で洗
浄して中性とし、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下蒸発
乾固する。はぼ同部のシス−およびトランス−４−ヒド
ロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−ピペリジン−３−カルボン酪メチルエステルか
ら成る混合物がオイルとして得られる。この混合物はシ
リカゲル」−フラッシュ−クロマトグラフ イー ’（
Ｆｌａｓｈ−Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ）により
ジクロルメタン／メタノール（９５：５）を用いてその
各成分に分離することができる。この場合トランス異性
体が最初に溶離される。これは融点２０８〜２０９℃の
セミ７マル酸塩（Ｓｅｍｉｆｕｍａｒａｔ） （実施例
６参照）に変換することにより同定することができる。
遅れて単離されるシス−異性体は融点１８７°Ｃ（分解
）の塩化水素ｍ ｊｌｍに変換することにより実施例８
に記載したのと類似の方法で同定することができる。
）の塩化水素ｍ ｊｌｍに変換することにより実施例８
に記載したのと類似の方法で同定することができる。
夾１１引−Ｊ
トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−３＝カルボン醇メチ
ルエステル３．１６ｇ（１０ｍモル）をアセトン５０ｍ
ノに溶解しアセト７１０ｍ／に溶解したフマル酸０．６
ｇ（５０ｍモル）と混合する。しばらくすると、トラン
ス−４−ヒドロキシ−１−［２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエス
テル−セミフマレートが晶出する。これを炉別し減圧乾
固する。融点２０８〜２０９℃。
３−イル）エチル］−ピペリジン−３＝カルボン醇メチ
ルエステル３．１６ｇ（１０ｍモル）をアセトン５０ｍ
ノに溶解しアセト７１０ｍ／に溶解したフマル酸０．６
ｇ（５０ｍモル）と混合する。しばらくすると、トラン
ス−４−ヒドロキシ−１−［２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエス
テル−セミフマレートが晶出する。これを炉別し減圧乾
固する。融点２０８〜２０９℃。
支旅狙−７
実施例５に記載したのと類似の方法で４−ヒドロキシ−
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
エチルエステル−塩化水素酸塩３５．３ｇ （１００モ
ル）をナトリウムボロハイドライド３．８ｇ （１００
ｍモル）によりエタノール３０〇−中で還元することに
より、はぼ同部のシス−およびトランス−４−ヒドロキ
シ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−ピペリジン−３−カルボン醇エチルエステルから成
る７昆合物が得られる。この混合物をクロマトグラフィ
ーにより分離しかつ同定するためにトランス−４−ヒド
ロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル−
塩化水素酸塩（融点１０９〜１１２°Ｃ）あるいはシス
−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン醇エチル
エステル−塩化水素酸塩（融点２１０〜２１３°Ｏ）
（実施例８参照）に変換することができる。
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
エチルエステル−塩化水素酸塩３５．３ｇ （１００モ
ル）をナトリウムボロハイドライド３．８ｇ （１００
ｍモル）によりエタノール３０〇−中で還元することに
より、はぼ同部のシス−およびトランス−４−ヒドロキ
シ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−ピペリジン−３−カルボン醇エチルエステルから成
る７昆合物が得られる。この混合物をクロマトグラフィ
ーにより分離しかつ同定するためにトランス−４−ヒド
ロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル−
塩化水素酸塩（融点１０９〜１１２°Ｃ）あるいはシス
−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン醇エチル
エステル−塩化水素酸塩（融点２１０〜２１３°Ｏ）
（実施例８参照）に変換することができる。
史１１（−１
トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン
酸エチルエステル６．３２ｇ（２０ｍモル）をジクロル
メタンに溶角イし、１焦化水素エーテル溶液によりコン
ゴレッドで酸性を呈するように調整する。結晶性沈ｖ物
を炉別し減圧乾固する。このようにして融点１０９〜１
１２０Ｃのトランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル−塩化水素酸塩が得られる
。同様にして融点２１０〜２１３°Ｃ（分解）のシス−
４−ヒドロキシ−１−［２−（ｌＨ−インドール−３−
イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酪エチルエ
ステル−塩化水素酸塩も得られる。
ール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン
酸エチルエステル６．３２ｇ（２０ｍモル）をジクロル
メタンに溶角イし、１焦化水素エーテル溶液によりコン
ゴレッドで酸性を呈するように調整する。結晶性沈ｖ物
を炉別し減圧乾固する。このようにして融点１０９〜１
１２０Ｃのトランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル−塩化水素酸塩が得られる
。同様にして融点２１０〜２１３°Ｃ（分解）のシス−
４−ヒドロキシ−１−［２−（ｌＨ−インドール−３−
イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酪エチルエ
ステル−塩化水素酸塩も得られる。
支巖猾−」
シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル３０．２ｇ（１００ｍモル）をピリジン１
５０ｍノ中に溶解し、無水酢酸（Ａｃｅｔｏａｎｈｙｄ
ｒｉｄ） ７５ ｍを混合し、室温で１５時間撹拌する
。減圧乾固し、氷水、飽和炭酸カリウム溶液およびジエ
チルエーテルの混合物で採取し有機相を分離し、水で洗
浄して中性にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。シス−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル（融点９３〜９５°ｃ）が得られる
。
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル３０．２ｇ（１００ｍモル）をピリジン１
５０ｍノ中に溶解し、無水酢酸（Ａｃｅｔｏａｎｈｙｄ
ｒｉｄ） ７５ ｍを混合し、室温で１５時間撹拌する
。減圧乾固し、氷水、飽和炭酸カリウム溶液およびジエ
チルエーテルの混合物で採取し有機相を分離し、水で洗
浄して中性にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。シス−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル（融点９３〜９５°ｃ）が得られる
。
全く同様の方法でトランス−４−アセトキシ−１−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ −ピペリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステルも無色のオイルと
して得られる。この蓚酸塩の融点は１８９°Ｃ（実施例
１Ｏ参照）である。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ −ピペリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステルも無色のオイルと
して得られる。この蓚酸塩の融点は１８９°Ｃ（実施例
１Ｏ参照）である。
前述の両化合物は次のようにしても得ることができる。
すなわちほぼ同部のシス−およびトランス−４−ヒドロ
キシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルの混
合物を前述したのと全く同様の方法でアシル化し、得ら
れるほぼ同部のシス−およびトランス−４−アセトキシ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルのオイ
ル状混合物をクロマトグラフィーによりその各成分に分
離する。このために混合物２．５ｇをシリカゲル（６０
，メルク Ｍｅｒｃｋ製）１５０ｇのフラッシュ−クロ
マトグラフィーにかけトリクロロメタン／メタノール（
９８・２）でＵ 開する。トランス異性体が最初に、シ
ス異性体が最後に単離される。
キシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルの混
合物を前述したのと全く同様の方法でアシル化し、得ら
れるほぼ同部のシス−およびトランス−４−アセトキシ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルのオイ
ル状混合物をクロマトグラフィーによりその各成分に分
離する。このために混合物２．５ｇをシリカゲル（６０
，メルク Ｍｅｒｃｋ製）１５０ｇのフラッシュ−クロ
マトグラフィーにかけトリクロロメタン／メタノール（
９８・２）でＵ 開する。トランス異性体が最初に、シ
ス異性体が最後に単離される。
支路■−」」
トランス−４−アセトキシ−１−［２’−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル０．３８ｇ （２ｍモル）をアセト
ン１０＋Ｊに溶解し、アセトン３ｍノに溶解した硫酸０
．２ｇ（２ｍモル）と混合する。直ちに晶出するトラン
ス−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル−蓚酸塩を吸引濾過し乾燥する。融点１８９
°Ｃ（分解）。
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル０．３８ｇ （２ｍモル）をアセト
ン１０＋Ｊに溶解し、アセトン３ｍノに溶解した硫酸０
．２ｇ（２ｍモル）と混合する。直ちに晶出するトラン
ス−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル−蓚酸塩を吸引濾過し乾燥する。融点１８９
°Ｃ（分解）。
実ｌｉｄ引−」」１
４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩１６．
９ｇ（５０ｍモル）をメタノール１００ｄ中に懸濁させ
濃アンモニア水溶液２５ｍノを４昆合する。４０°Ｃで
２時間撹拌し、減圧下蒸発乾固化し、ジクロルメタン３
００ ｍｌおよび水， ＯＯｍｌと共に振盪し、有機相
を分子１ｆｆｌシ、水で洗浄して中性とし、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ＱＱ乾固し、ジエチルエーテル／ヘキ
サンから結晶させる。４−アミノ−１−［２−（ｌＩ（
−インドール−３−イル）エチル］−１，２，５゜６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酎メチルエステル
（融点１１２〜１１３°Ｃ）が得られる。
イル）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩１６．
９ｇ（５０ｍモル）をメタノール１００ｄ中に懸濁させ
濃アンモニア水溶液２５ｍノを４昆合する。４０°Ｃで
２時間撹拌し、減圧下蒸発乾固化し、ジクロルメタン３
００ ｍｌおよび水， ＯＯｍｌと共に振盪し、有機相
を分子１ｆｆｌシ、水で洗浄して中性とし、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ＱＱ乾固し、ジエチルエーテル／ヘキ
サンから結晶させる。４−アミノ−１−［２−（ｌＩ（
−インドール−３−イル）エチル］−１，２，５゜６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酎メチルエステル
（融点１１２〜１１３°Ｃ）が得られる。
実漁］Ｌ−上ヱ
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酪
メチルエステル１４．２ｇ（５０ｍモル）をメタノール
１５０ｍ１に溶解した溶液をアンモニア４０ｇと４尾合
しオートクレーブ中にて１２時間１００ ’Ｏに加温す
る。この場合圧力は２２バールに」−１する。これを冷
却し、水流ポンプで蒸発乾固し、ジクロルメタン５０ｍ
／およびジエチルエーテル１００−の混合物から結晶化
し然る後エタノールから再結晶する。４−アミノ−１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−３−カルボン酎アミド（融点２１０〜２１２°
Ｃ）が得られる。
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酪
メチルエステル１４．２ｇ（５０ｍモル）をメタノール
１５０ｍ１に溶解した溶液をアンモニア４０ｇと４尾合
しオートクレーブ中にて１２時間１００ ’Ｏに加温す
る。この場合圧力は２２バールに」−１する。これを冷
却し、水流ポンプで蒸発乾固し、ジクロルメタン５０ｍ
／およびジエチルエーテル１００−の混合物から結晶化
し然る後エタノールから再結晶する。４−アミノ−１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−３−カルボン酎アミド（融点２１０〜２１２°
Ｃ）が得られる。
出発材料は次のようにして製造することができる。
■−ブロムー１− （１Ｈ−インドール−３−イル）−
エタン２２．４ｇ、１，２，５．６−テＩ・ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸ノチルエステルー臭化水素酸塩
（グバコリン臭化水素酸塩−Ｇｕｖａｃｏｌｉｎ ｈｙ
ｄｒｏｂｒｏｍｉｄ）２２ 、２ ｇおよびＮ−エヂル
ーＮ、Ｎ−ジイソプロピル−アミノ３９ｇを、窒素雰囲
気下、ジメチルホルムアミド７５０ｍ１中に溶解し１６
時間撹拌する。次に減圧して約３００−に蒸発濃縮し、
これに水５００ｍ１を注ぎ、ジクロルメタン２５０ｄで
それぞれ３回振盪する。有機相を合わせ、４０％苛性ソ
ーダ液で塩基性とし改めてジクロルメタン１００’ｍ／
でそれぞれ３回振盪する。新たな有機相を合わせ、水で
次いで飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し
、蒸発乾固する。蒸発濃縮残渣を加温したジエチルエー
テルｌｏｏｍｌに溶解しｎ−ヘキサン１５０ｍ１を混合
する。冷却後１− ［２−（１Ｈ−インドリル−３−イ
ル）エチル］−１，２，５゜６−テＩ・ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルが晶出する。このエ
ステルを濾過し乾燥する（融点７６〜７７°Ｃ）。
エタン２２．４ｇ、１，２，５．６−テＩ・ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸ノチルエステルー臭化水素酸塩
（グバコリン臭化水素酸塩−Ｇｕｖａｃｏｌｉｎ ｈｙ
ｄｒｏｂｒｏｍｉｄ）２２ 、２ ｇおよびＮ−エヂル
ーＮ、Ｎ−ジイソプロピル−アミノ３９ｇを、窒素雰囲
気下、ジメチルホルムアミド７５０ｍ１中に溶解し１６
時間撹拌する。次に減圧して約３００−に蒸発濃縮し、
これに水５００ｍ１を注ぎ、ジクロルメタン２５０ｄで
それぞれ３回振盪する。有機相を合わせ、４０％苛性ソ
ーダ液で塩基性とし改めてジクロルメタン１００’ｍ／
でそれぞれ３回振盪する。新たな有機相を合わせ、水で
次いで飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し
、蒸発乾固する。蒸発濃縮残渣を加温したジエチルエー
テルｌｏｏｍｌに溶解しｎ−ヘキサン１５０ｍ１を混合
する。冷却後１− ［２−（１Ｈ−インドリル−３−イ
ル）エチル］−１，２，５゜６−テＩ・ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルが晶出する。このエ
ステルを濾過し乾燥する（融点７６〜７７°Ｃ）。
支土±−ユ」
４−アミノ−１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド２．８
２ｇ（１０ｍモル）をエタノール３５ｍ１中に懸濁させ
コンゴレッドで酸性を呈するまで塩化水素のジエチルエ
ーテル溶液を混合する。ジエチルエーテルとの混合によ
り４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン醇アミド−。
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド２．８
２ｇ（１０ｍモル）をエタノール３５ｍ１中に懸濁させ
コンゴレッドで酸性を呈するまで塩化水素のジエチルエ
ーテル溶液を混合する。ジエチルエーテルとの混合によ
り４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン醇アミド−。
ビス塩化水素酸塩が沈澱する。これを濾過し乾燥する（
融点１７０〜１８０°Ｃ）。
融点１７０〜１８０°Ｃ）。
支廉■−１」
４．６−シメチルトリプタミン３３ｇ（１７５ｍモル）
とアクリル酸エチルエステル４０＋Ｊ（３６８ｍモル）
とをエタノール１０１００Ｏ中で７２時間加熱還流する
。蒸発乾固し、展開液としてトルエン／イソプロパツー
ル（９９：１）を使用してシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ） （０、０６３〜９．０２ｍｍ）ｕ−でクロマト
グラフィーを行なう。
とアクリル酸エチルエステル４０＋Ｊ（３６８ｍモル）
とをエタノール１０１００Ｏ中で７２時間加熱還流する
。蒸発乾固し、展開液としてトルエン／イソプロパツー
ル（９９：１）を使用してシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ） （０、０６３〜９．０２ｍｍ）ｕ−でクロマト
グラフィーを行なう。
所望の生成物を含有する留分を蒸発濃縮し、減圧乾燥す
る。その結果Ｎ−ｋ［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−
インドールー３−イル）エチル］−イミノージ（３−プ
ロピオン酸）ジエチルエステルが褐色がかったオイルと
して得られる。
る。その結果Ｎ−ｋ［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−
インドールー３−イル）エチル］−イミノージ（３−プ
ロピオン酸）ジエチルエステルが褐色がかったオイルと
して得られる。
ナトリウム３．８ｇ （１６５ｍモル）をエタノール１
８０ｄ中に溶解し加熱還流する。エタノール１２０ｄを
留去し、トルエン１８０ｄを添加し、蒸溜温度が１１０
°Ｃに達する迄蒸留する。
８０ｄ中に溶解し加熱還流する。エタノール１２０ｄを
留去し、トルエン１８０ｄを添加し、蒸溜温度が１１０
°Ｃに達する迄蒸留する。
次いで２０℃に冷却し、Ｎ−［２−（４，６−ジメチル
−ｌＨ−インドールー３−イル）エチル］−イミノージ
（３−プロピオン酸）ジエチルエステル８４．１ｇ （
１６５ｍモル）を添加し、トルエン２７０−に溶解し１
００°Ｃで２時間撹拌する。室温に冷却し、濃塩酸１３
０−で酸性とし沈澱した沈澱物を吸引濾過し、９０％エ
タノールから２回再結晶する。このようにして４−ヒド
ロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ールー３−イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル−塩化水
素酸塩あるいは１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−
インドールー３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オ
ン−３−カルボン酸エチルエステル−塩化水素酸塩（融
点２０７〜２０９°Ｃ）が得られる。
−ｌＨ−インドールー３−イル）エチル］−イミノージ
（３−プロピオン酸）ジエチルエステル８４．１ｇ （
１６５ｍモル）を添加し、トルエン２７０−に溶解し１
００°Ｃで２時間撹拌する。室温に冷却し、濃塩酸１３
０−で酸性とし沈澱した沈澱物を吸引濾過し、９０％エ
タノールから２回再結晶する。このようにして４−ヒド
ロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ールー３−イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル−塩化水
素酸塩あるいは１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−
インドールー３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オ
ン−３−カルボン酸エチルエステル−塩化水素酸塩（融
点２０７〜２０９°Ｃ）が得られる。
類似の方法により４，６−シメチルトリプタミン１９ｇ
とアクリル酸メチルエステル１９ｇとからＮ−［２−（
４，６−ジメチル−］、Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチルエス
テル（オイル）が得られ、またこの３５．６ｇおよびナ
トリウムメトキシド８．４４ｇから出発して４−ヒドロ
キシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドー
ルー３−イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素
酸塩あるいはｌ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドールー３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン
ーカルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩（融点１８
５〜１８８°Ｃ）が得られる。
とアクリル酸メチルエステル１９ｇとからＮ−［２−（
４，６−ジメチル−］、Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチルエス
テル（オイル）が得られ、またこの３５．６ｇおよびナ
トリウムメトキシド８．４４ｇから出発して４−ヒドロ
キシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドー
ルー３−イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素
酸塩あるいはｌ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドールー３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン
ーカルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩（融点１８
５〜１８８°Ｃ）が得られる。
支胴狙−」」
実施例１４に記載したのと類似的な方法で５−クロルト
リプタミン５８．４ｇ（３００ｍモル）およびアクリル
酸エチルエステル６５ｍ／ （６００ｍモル）から出発
してＮ−（２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジエ
チルエステル（オイル）が得られ、これを還化すること
により４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロル−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
−塩化水素酸塩あるいは１−［２−（５−クロル−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−４−
オン−３−カル１６３′ ボン酸エチルエステルー塩化水素酸塩（融点１７２〜１
７４℃）が得られる。
リプタミン５８．４ｇ（３００ｍモル）およびアクリル
酸エチルエステル６５ｍ／ （６００ｍモル）から出発
してＮ−（２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジエ
チルエステル（オイル）が得られ、これを還化すること
により４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロル−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
−塩化水素酸塩あるいは１−［２−（５−クロル−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−４−
オン−３−カル１６３′ ボン酸エチルエステルー塩化水素酸塩（融点１７２〜１
７４℃）が得られる。
類似の方法により５−クロルトリプタミン５．７ｇおよ
びアクリル酸メチルエステル５．７ｇから出発してＮ−
［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−イミノージー（３−プロピオン酸）ジメチルエ
ステル（オイル）が得られ、またこ１の１２．４ｇをジ
メチルホルムアミド１２０ｄ中ナトリウムメトキシド（
Ｎａｔｒｉｕｍ ｍｅｔｈａｎｏｌａｔ） ２ 、９
ｇで処理することにより４−ヒドロキシ−１−［２−（
５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３＝カルボン
酸メチルエステル−塩化水素酸塩あるいは１− （２−
（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチルエステ
ル−塩化水素酸塩（融点１９５〜１９７°Ｃ）が得られ
る。なおまた５−ブロム−トリプタミンあるいは５−フ
ルオルトリプタミンおよびアクリル酸エチルエステルか
ら出発してＮ−［２−（５−ブロム−１ｒ−ｒ−インド
ール−３−イル）エチル］−イミノージ（プロピオン酸
）ジエチルエステルあるいはＮ−（２−（５−フルオル
−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イミノー
ジ（プロピオン酸）ジエステルおよび４−ヒドロキシ−
１−［２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−，２，５．８−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸エチルエステルおよび４−ヒドロキシ−１
−［２−（５−フルオル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸エチルエステルあるいは１−（２−（５
−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピ
ペリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルエステルお
よび１＝ ［２−（５−フルオル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カル
ボン酸エチルエステルが得られる。同様にして相当する
メチルエステルも得られる。
びアクリル酸メチルエステル５．７ｇから出発してＮ−
［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−イミノージー（３−プロピオン酸）ジメチルエ
ステル（オイル）が得られ、またこ１の１２．４ｇをジ
メチルホルムアミド１２０ｄ中ナトリウムメトキシド（
Ｎａｔｒｉｕｍ ｍｅｔｈａｎｏｌａｔ） ２ 、９
ｇで処理することにより４−ヒドロキシ−１−［２−（
５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３＝カルボン
酸メチルエステル−塩化水素酸塩あるいは１− （２−
（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチルエステ
ル−塩化水素酸塩（融点１９５〜１９７°Ｃ）が得られ
る。なおまた５−ブロム−トリプタミンあるいは５−フ
ルオルトリプタミンおよびアクリル酸エチルエステルか
ら出発してＮ−［２−（５−ブロム−１ｒ−ｒ−インド
ール−３−イル）エチル］−イミノージ（プロピオン酸
）ジエチルエステルあるいはＮ−（２−（５−フルオル
−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イミノー
ジ（プロピオン酸）ジエステルおよび４−ヒドロキシ−
１−［２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−，２，５．８−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸エチルエステルおよび４−ヒドロキシ−１
−［２−（５−フルオル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸エチルエステルあるいは１−（２−（５
−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピ
ペリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルエステルお
よび１＝ ［２−（５−フルオル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カル
ボン酸エチルエステルが得られる。同様にして相当する
メチルエステルも得られる。
史上」［−工ｊ
４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドールー３−イル）エチル］−１，２，５，６−
テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸エチルエステル
−塩化水素酸塩９．５ｇ（２５ｍモル）をメタノール７
２ｍノおよび水１８ｍノに入れた懸濁液に、５〜１０℃
、２０分以内ですトリウムボロハイドライド，４２ｇ（
３７，５ｍモル）を少しづつ添加する。５〜１０℃で２
０分間撹拌し、塩化メチレンおよび水と混合し、振盪し
、塩化メチレン相を分離し、塩化メチレンで振盪する。
−インドールー３−イル）エチル］−１，２，５，６−
テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸エチルエステル
−塩化水素酸塩９．５ｇ（２５ｍモル）をメタノール７
２ｍノおよび水１８ｍノに入れた懸濁液に、５〜１０℃
、２０分以内ですトリウムボロハイドライド，４２ｇ（
３７，５ｍモル）を少しづつ添加する。５〜１０℃で２
０分間撹拌し、塩化メチレンおよび水と混合し、振盪し
、塩化メチレン相を分離し、塩化メチレンで振盪する。
合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し蒸発乾固する。
し蒸発乾固する。
蒸発濃縮残液をシリカゲル上酢酸エチルエステル／イソ
プロパツール（７：ｌ）を展開液として用いてクロマト
グラフィーを行なう。先づトランス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドールー３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステル、Ｒｆ＝ ０ 、５６カ溶＋１ＪＩされ、次い
でシス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチ
ル−インドールー３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル、Ｒｆ＝ ０ 、４９が溶
離される。それぞれの両分を合わせ、蒸発濃縮し、ジエ
チルエーテル中にて塩化水素酸で処理することにより融
点１２６〜１２９°Ｃ（トランス）の塩化水素酸塩水化
物（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ−ｈｙｄｒａｔ）に変換
するかあるいは融点１８１〜１８３°Ｃ（シス）の塩化
水素酸塩に変換する。
プロパツール（７：ｌ）を展開液として用いてクロマト
グラフィーを行なう。先づトランス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドールー３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステル、Ｒｆ＝ ０ 、５６カ溶＋１ＪＩされ、次い
でシス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチ
ル−インドールー３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル、Ｒｆ＝ ０ 、４９が溶
離される。それぞれの両分を合わせ、蒸発濃縮し、ジエ
チルエーテル中にて塩化水素酸で処理することにより融
点１２６〜１２９°Ｃ（トランス）の塩化水素酸塩水化
物（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ−ｈｙｄｒａｔ）に変換
するかあるいは融点１８１〜１８３°Ｃ（シス）の塩化
水素酸塩に変換する。
支流■−」１
実施例１６に記載したのと類似の方法により、４−ヒド
ロキシ−１−［２−（５−クロルインドール−３−イル
）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸エステルから出発してナトリウムボロハイ
ドライド，６ｇ（４２ｍモル）を用いて還元することに
より、ジアステレオマーのトランス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（Ｒｆ＝ ０ 、４２）およびシス４−ヒドロキシ−
Ｌ−（２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（Ｒｆ＝ ０ 、２７）をクロマトグラフィーで分離
し、次いで、フマル酸を用いて処理することにより、融
点１０８〜１１０’Ｏ（）ランス）あるいは２０９〜２
１１℃（シス）のセミフマル酸塩（Ｓｅｍｉｆｕｍａｒ
ａｔｅ）が得られる。
ロキシ−１−［２−（５−クロルインドール−３−イル
）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸エステルから出発してナトリウムボロハイ
ドライド，６ｇ（４２ｍモル）を用いて還元することに
より、ジアステレオマーのトランス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（Ｒｆ＝ ０ 、４２）およびシス４−ヒドロキシ−
Ｌ−（２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（Ｒｆ＝ ０ 、２７）をクロマトグラフィーで分離
し、次いで、フマル酸を用いて処理することにより、融
点１０８〜１１０’Ｏ（）ランス）あるいは２０９〜２
１１℃（シス）のセミフマル酸塩（Ｓｅｍｉｆｕｍａｒ
ａｔｅ）が得られる。
類似的に４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロ」シー
インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−テ
トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル６
．６ｇをナトリウムポロハイドライド３．０ｇと反応さ
せることにょリシス−およびトランス−４−ヒドロキシ
−１−［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエス
テルが得られる。このエステルはクロマトグラフィーに
よりＲｆ−値＝０．３８（トランス）あるいは０．２６
（シス）の各成分に分離することができる。
インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−テ
トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル６
．６ｇをナトリウムポロハイドライド３．０ｇと反応さ
せることにょリシス−およびトランス−４−ヒドロキシ
−１−［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエス
テルが得られる。このエステルはクロマトグラフィーに
よりＲｆ−値＝０．３８（トランス）あるいは０．２６
（シス）の各成分に分離することができる。
類似的な方法により、シス−およびトランス−４−ヒド
ロキシ−１−［’２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルおよびシス−およびトランス−４−ヒドロ
キシ−１−［２−（５−フルオル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルならびに相当するメチルエステルをも得るこ
とができる。
ロキシ−１−［’２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルおよびシス−およびトランス−４−ヒドロ
キシ−１−［２−（５−フルオル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルならびに相当するメチルエステルをも得るこ
とができる。
支庭班−」」
４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドールー３−イル）エチル］−１，２，５，８−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２．３ｒ（６，７ｍモル）を酸化白金０．４ｇおよびエ
タノール４６−と混合し、バルー装置（Ｐａｒｒ−Ａｐ
ｐａｒａｔｕｒ）中室温かつ４バールの水素過゛圧下で
１８時間水素１６０ｍノを吸収するまで水素添加する。
−インドールー３−イル）エチル］−１，２，５，８−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２．３ｒ（６，７ｍモル）を酸化白金０．４ｇおよびエ
タノール４６−と混合し、バルー装置（Ｐａｒｒ−Ａｐ
ｐａｒａｔｕｒ）中室温かつ４バールの水素過゛圧下で
１８時間水素１６０ｍノを吸収するまで水素添加する。
反応混合物を珪藻土で濾過し、蒸発乾固する。展開液と
して酢酸エステル／イソプロパツール（７： ２）を使
用し、シリカゲル」二でクロマトグラフィーによる精製
を行なうと４−ヒドロキシ−１−［２−（４，。
して酢酸エステル／イソプロパツール（７： ２）を使
用し、シリカゲル」二でクロマトグラフィーによる精製
を行なうと４−ヒドロキシ−１−［２−（４，。
６−ジメチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］
−ピペリジン−３−カルボン酎エチルエステルが黄色の
オイルとして得られる。このオイルはＩ）（−ＨＭＲ−
スペクトルによれば主としてシス−異性体を含有してい
る。
−ピペリジン−３−カルボン酎エチルエステルが黄色の
オイルとして得られる。このオイルはＩ）（−ＨＭＲ−
スペクトルによれば主としてシス−異性体を含有してい
る。
類似の方法により４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６
−ジメチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−
，２，５．６−テＩ・ラヒドロピリジンー３−カルボン
酸メチルエステル７．３ｇから出発してシス−およびト
ランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチ
ル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−ピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物が得られる
。この混合物も同じく主としてシス型を示す。
−ジメチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−
，２，５．６−テＩ・ラヒドロピリジンー３−カルボン
酸メチルエステル７．３ｇから出発してシス−およびト
ランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチ
ル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−ピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物が得られる
。この混合物も同じく主としてシス型を示す。
支嵐剖−」Ｊ
４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル−塩化水素酸塩１９．３ｇ（０，１モル）を氷酢酸６
〇−中に溶解した溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液
８．１−およびインドール１１ｇ（０，１モル）と混合
する。室温で２時間撹拌した抜水を用いて冷却し、ジク
ロルメタン３００ｒｎｌと４昆合しＩＮ−苛性ソーダ水
溶液で中和する。有機相を分Ｎ１シ、水で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残渣を）・ルエン／酢酪エチル
エステル（３： ２）を用いるシリカゲル−１−でのフ
ラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。
ル−塩化水素酸塩１９．３ｇ（０，１モル）を氷酢酸６
〇−中に溶解した溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液
８．１−およびインドール１１ｇ（０，１モル）と混合
する。室温で２時間撹拌した抜水を用いて冷却し、ジク
ロルメタン３００ｒｎｌと４昆合しＩＮ−苛性ソーダ水
溶液で中和する。有機相を分Ｎ１シ、水で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残渣を）・ルエン／酢酪エチル
エステル（３： ２）を用いるシリカゲル−１−でのフ
ラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。
このようにして１− （１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチル
エステルあるいは４−ヒドロキシ−■−（１Ｈ−インド
ール−３−イル−メチル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが得られ
る。このエステルは同定するために１４．３ｇから出発
してアセトン中に溶解しアセトン３０−に溶解Ｓせたフ
マル酸５．８ｇと混合し、冷却および吸引濾過すること
により融点１４０〜１４２°Ｃのフマル酸塩に変換する
ことができる。
チル）−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチル
エステルあるいは４−ヒドロキシ−■−（１Ｈ−インド
ール−３−イル−メチル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが得られ
る。このエステルは同定するために１４．３ｇから出発
してアセトン中に溶解しアセトン３０−に溶解Ｓせたフ
マル酸５．８ｇと混合し、冷却および吸引濾過すること
により融点１４０〜１４２°Ｃのフマル酸塩に変換する
ことができる。
夫妻ｌ（−又」
４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル１，５９ｇ （４０，５ｍモ
ル）をメタノール１５０川ノ中に溶解した溶液を０〜５
°Ｃに冷却しておいてすＩ・リウムポロハイドライド１
、５３ｇ（４，０５ｍモル）を少量づつ入れる。２時
間後溶媒を蒸発させ、残渣をジクロルメタンにとり、水
で抽出し、乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上
展開液として酢酸エチルエステル／メタノール（９：
１）を使用してクロマトグラフィーにかける。最初にト
ランス−４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３
−イルメチル）−ピー ベリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステルが溶離され、次いでシス−４−ヒドロキシ−
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルが溶離される。単一
の留分を合わせ、蒸発濃縮する。トランス化合物のへミ
ツマレートハイドライドは融点１４０〜１４２°Ｃを示
す。他方シス化合物のシフラミン酸塩（Ｃｙｃｌａｍａ
ｔ）は１７０−１７２℃で溶融する。
チル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル１，５９ｇ （４０，５ｍモ
ル）をメタノール１５０川ノ中に溶解した溶液を０〜５
°Ｃに冷却しておいてすＩ・リウムポロハイドライド１
、５３ｇ（４，０５ｍモル）を少量づつ入れる。２時
間後溶媒を蒸発させ、残渣をジクロルメタンにとり、水
で抽出し、乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上
展開液として酢酸エチルエステル／メタノール（９：
１）を使用してクロマトグラフィーにかける。最初にト
ランス−４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３
−イルメチル）−ピー ベリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステルが溶離され、次いでシス−４−ヒドロキシ−
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルが溶離される。単一
の留分を合わせ、蒸発濃縮する。トランス化合物のへミ
ツマレートハイドライドは融点１４０〜１４２°Ｃを示
す。他方シス化合物のシフラミン酸塩（Ｃｙｃｌａｍａ
ｔ）は１７０−１７２℃で溶融する。
１創しゴ」
３− （１Ｈ−インドール−３〜イル）−アミノプロパ
ン１８．１ｇ（１０４ｍモル）をメタノール１５０ｍ１
中に溶解した溶液をアクリル酸メチルエステル２２ｍノ
（２３０ｍモル）と滴加混合する。室温で１５時間撹拌
した後減圧下蒸発濃縮するとＮ−［３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）プロピル〕−イミノージ（３−プロピ
オン酸）−ジメチルエステルが赤色がかったオイルとし
て得られる。
ン１８．１ｇ（１０４ｍモル）をメタノール１５０ｍ１
中に溶解した溶液をアクリル酸メチルエステル２２ｍノ
（２３０ｍモル）と滴加混合する。室温で１５時間撹拌
した後減圧下蒸発濃縮するとＮ−［３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）プロピル〕−イミノージ（３−プロピ
オン酸）−ジメチルエステルが赤色がかったオイルとし
て得られる。
丈１］［−え乏
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
−イミノージ（３−プロピオン酸）−ジメチルエステル
１２．１ｇ（３５ｍモル）をジメチルホルムアミド５０
ｍノに溶解した溶液を冷却しておいて水素化ナトリウム
（鉱油中５０％の懸濁液），８５ｇ （３８，５ｍモル
）を少量づつ混合する。室温で１時間撹拌した後溶液を
氷水に注ぎ、２Ｎ−塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル
１００ｍ１を用いてそれぞれ３回抽出する。次いでこの
水溶液をクロロホルム５００ｄを用いてそれぞれ４回抽
出し、有機相を分離し、硫酸すトリウムで乾燥し、蒸発
乾固する。アセトン／エーテルから１− ［３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル］−ピペリジン−４
−オン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩
あるいは４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）プロピル］−，２，５．６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酎メチルエステルー塩化水素
酸塩（融点１５８〜１５９°Ｃ）が晶出する。
−イミノージ（３−プロピオン酸）−ジメチルエステル
１２．１ｇ（３５ｍモル）をジメチルホルムアミド５０
ｍノに溶解した溶液を冷却しておいて水素化ナトリウム
（鉱油中５０％の懸濁液），８５ｇ （３８，５ｍモル
）を少量づつ混合する。室温で１時間撹拌した後溶液を
氷水に注ぎ、２Ｎ−塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル
１００ｍ１を用いてそれぞれ３回抽出する。次いでこの
水溶液をクロロホルム５００ｄを用いてそれぞれ４回抽
出し、有機相を分離し、硫酸すトリウムで乾燥し、蒸発
乾固する。アセトン／エーテルから１− ［３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル］−ピペリジン−４
−オン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩
あるいは４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）プロピル］−，２，５．６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酎メチルエステルー塩化水素
酸塩（融点１５８〜１５９°Ｃ）が晶出する。
実溝」［−又Ａ
４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）プロピル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩１０
．５ｇ（３０ｍモル）をメタノール１４０−中に溶解し
た溶液に０〜５℃の冷却下すＩ・リウムボロハイドライ
ド２．２８ｇ（８０ｍモル）を少量づつ入れる。１時間
撹拌した後溶液を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲル」−展
開液として酢酸エチルエステル／メタノール（９５：５
）を用い、クラロトグラフィーを行なう。最初にトラン
ス−４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル（フマル酸塩＝水化物の融点：９８〜ｌ
ＯＯ’０；分解）が溶離され、次いでシス−４−ヒドロ
キシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（
ａｉ化水素酸塩の融点：２１７〜２１９°Ｃ；分解）が
溶ＮＥされる。
イル）プロピル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩１０
．５ｇ（３０ｍモル）をメタノール１４０−中に溶解し
た溶液に０〜５℃の冷却下すＩ・リウムボロハイドライ
ド２．２８ｇ（８０ｍモル）を少量づつ入れる。１時間
撹拌した後溶液を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲル」−展
開液として酢酸エチルエステル／メタノール（９５：５
）を用い、クラロトグラフィーを行なう。最初にトラン
ス−４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル（フマル酸塩＝水化物の融点：９８〜ｌ
ＯＯ’０；分解）が溶離され、次いでシス−４−ヒドロ
キシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（
ａｉ化水素酸塩の融点：２１７〜２１９°Ｃ；分解）が
溶ＮＥされる。
支流■−λ」
すトリウムメトキシド
ミド１００ｄに溶解した溶液に、２− ［（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］ーアミノメチルー３ーメト
キシ−ペンタ−２，４−ジエンカルボン酸メチルエステ
ル１５．７２ｇをジメチルホルムアミ１エ５０ で３時間撹拌する。減圧下約１５０ｍｌに蒸発濃縮し、
残渣を２Ｎ−塩酸１ｏｏｄとトルエン５０ｍｊとの混合
液に注入する。徐々に晶出する４−ヒドロキシ−１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ー，２
，５．６ーチトラヒドロピリジンー３−カルボン醇メチ
ルエステルー塩化水素酸塩あるいは１− ［２− （１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピペリジンー４
ーオン−３−カルボン酸メチルエステル塩化水素酸塩を
濾過し、真空乾燥する。これは１８５〜１８７°Ｃ（分
解）で溶融する。出発物資は例えば次のようにして製造
される。
ドール−３−イル）エチル］ーアミノメチルー３ーメト
キシ−ペンタ−２，４−ジエンカルボン酸メチルエステ
ル１５．７２ｇをジメチルホルムアミ１エ５０ で３時間撹拌する。減圧下約１５０ｍｌに蒸発濃縮し、
残渣を２Ｎ−塩酸１ｏｏｄとトルエン５０ｍｊとの混合
液に注入する。徐々に晶出する４−ヒドロキシ−１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ー，２
，５．６ーチトラヒドロピリジンー３−カルボン醇メチ
ルエステルー塩化水素酸塩あるいは１− ［２− （１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ーピペリジンー４
ーオン−３−カルボン酸メチルエステル塩化水素酸塩を
濾過し、真空乾燥する。これは１８５〜１８７°Ｃ（分
解）で溶融する。出発物資は例えば次のようにして製造
される。
２メチル−３−オキソ−ベント−４−エン−カルボン酸
メチルエステル（Ｊ 、Ａ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎＧｏｏ
ｒｂｅｒｇｈ ｕｎｄ Ａ 、 ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅ
ｎ． ； Ｒｅｅ． Ｔｒａｖ。
メチルエステル（Ｊ 、Ａ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎＧｏｏ
ｒｂｅｒｇｈ ｕｎｄ Ａ 、 ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅ
ｎ． ； Ｒｅｅ． Ｔｒａｖ。
Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ上０３ 、９０ （１９
８４）に従っ、 て製造される）５３．３ｇ （０．３
７５モル）、オル１・山ル酸トリメチルエステル： Ｐ−トルエンスルホン酸水化物３００ｍノをメタノール
１５〇−中に溶解した溶液を６５時間放置し、次いでメ
タノール３舟ノに溶解させたナトリウムメトキシド８４
ｍｇを用いて中和し、溶媒を真空蒸留する。残渣をリン
酸２水素アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｄｉｈｙ
ｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔ ） ２ 、
５ ｇ と７昆合し、１９０°Ｃに加熱する。この
場合遊離されたメタノールを蒸留する。球管内で蒸留す
ることによりＫｐ＝６５ 〜７５°Ｏ（２０ｍバールに
おいて）の２−メチル−３−メトキシ−ペンタ−２．４
−ジエンカルボン酸メチルエステルが得られる。
８４）に従っ、 て製造される）５３．３ｇ （０．３
７５モル）、オル１・山ル酸トリメチルエステル： Ｐ−トルエンスルホン酸水化物３００ｍノをメタノール
１５〇−中に溶解した溶液を６５時間放置し、次いでメ
タノール３舟ノに溶解させたナトリウムメトキシド８４
ｍｇを用いて中和し、溶媒を真空蒸留する。残渣をリン
酸２水素アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｄｉｈｙ
ｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔ ） ２ 、
５ ｇ と７昆合し、１９０°Ｃに加熱する。この
場合遊離されたメタノールを蒸留する。球管内で蒸留す
ることによりＫｐ＝６５ 〜７５°Ｏ（２０ｍバールに
おいて）の２−メチル−３−メトキシ−ペンタ−２．４
−ジエンカルボン酸メチルエステルが得られる。
２−メチル−３−メトキシ−ペンタ−２。
４−ジエンカルボン酸メチルエステル３９．５ｇ（０．
２５モル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド４４、５ｇおよ
びアゾ゛ビスイソブチロニトリル２００＋ｎｇを四塩化
炭素２００ｄ中に溶解して良く撹拌した溶液を１２時間
加熱還流する。この場合溶液をＵＶ−ランプで照射する
。生成後スクシンイミドから濾過し濾過残渣を四塩化炭
素３０−を用いてそれぞれ２回洗浄し、合わせた有機相
を炭酸すトリウム溶液と水とを用いて洗滌し、硫酸すト
リウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発する。かくて２−ブロ
ムメチル−３−メトキシ−ペンタ−２゜４−ジエンカル
ボン酸メチルエステルが橙赤色のオイルとして得られる
。
２５モル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド４４、５ｇおよ
びアゾ゛ビスイソブチロニトリル２００＋ｎｇを四塩化
炭素２００ｄ中に溶解して良く撹拌した溶液を１２時間
加熱還流する。この場合溶液をＵＶ−ランプで照射する
。生成後スクシンイミドから濾過し濾過残渣を四塩化炭
素３０−を用いてそれぞれ２回洗浄し、合わせた有機相
を炭酸すトリウム溶液と水とを用いて洗滌し、硫酸すト
リウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発する。かくて２−ブロ
ムメチル−３−メトキシ−ペンタ−２゜４−ジエンカル
ボン酸メチルエステルが橙赤色のオイルとして得られる
。
１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エ
タン１６ｇ、ブロムメチル−３−メトキシ−ペンタ−２
，４−ジエンカルボン酸メチルエステル２３．５ｇおよ
びＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ３９ｇを
ジメチルホルムアミド５００ｍノに溶解した溶液を窒素
雰囲気下で１６時間撹拌する。これを減圧下約２５０４
に蒸発濃縮し、これに水５００ｒｎｌを添加し、ジクロ
ルメタン２５０ｍノでそれぞれ３回振盪する。有機相を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。展開
液としてトルエン／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィーな行い精製した後２− ［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルコアミノメチル
−３−メトキシ−ペンタ−２，４−ジエンカルボン酸メ
チルエステルが黄色のオイルとして得られる。
タン１６ｇ、ブロムメチル−３−メトキシ−ペンタ−２
，４−ジエンカルボン酸メチルエステル２３．５ｇおよ
びＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ３９ｇを
ジメチルホルムアミド５００ｍノに溶解した溶液を窒素
雰囲気下で１６時間撹拌する。これを減圧下約２５０４
に蒸発濃縮し、これに水５００ｒｎｌを添加し、ジクロ
ルメタン２５０ｍノでそれぞれ３回振盪する。有機相を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。展開
液としてトルエン／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィーな行い精製した後２− ［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルコアミノメチル
−３−メトキシ−ペンタ−２，４−ジエンカルボン酸メ
チルエステルが黄色のオイルとして得られる。
夷遣」〔−スｊ
クロル蟻酸メチルエステル３．８ｇ（４０ｍモル）を乾
燥ジクロルメタン１００−中に溶解した溶液を無水臭化
亜鉛１００ｍｇ（４ｒｎモル）と混合する。０℃に冷却
した溶液に４−トリメチルシリルオキシ−１−［２−（
１−）リフチルシリルインドール−３−イル）エチル］
−１，２，５゜６−チトラヒドロピリジン１３．５ｇ（
３５ｍモル）をジクロルメタン１００ｍ１中に溶解した
溶液を滴加混合する。室温に加温した後１時間撹拌し、
次に飽和炭酸水素ナトリウム３００−に注ぎ、ジクロル
メタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し蒸発濃縮する。残渣をエタノール１５０ｍノ中
に溶解し塩酸のエタノール溶液で酸性化する。ジエチル
エーテルと混合し冷却した後融点１８７°Ｃ（分解）の
４−ヒドロキシ−１−［２−、（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−１，２，５．６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩が
晶出する。
燥ジクロルメタン１００−中に溶解した溶液を無水臭化
亜鉛１００ｍｇ（４ｒｎモル）と混合する。０℃に冷却
した溶液に４−トリメチルシリルオキシ−１−［２−（
１−）リフチルシリルインドール−３−イル）エチル］
−１，２，５゜６−チトラヒドロピリジン１３．５ｇ（
３５ｍモル）をジクロルメタン１００ｍ１中に溶解した
溶液を滴加混合する。室温に加温した後１時間撹拌し、
次に飽和炭酸水素ナトリウム３００−に注ぎ、ジクロル
メタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し蒸発濃縮する。残渣をエタノール１５０ｍノ中
に溶解し塩酸のエタノール溶液で酸性化する。ジエチル
エーテルと混合し冷却した後融点１８７°Ｃ（分解）の
４−ヒドロキシ−１−［２−、（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−１，２，５．６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩が
晶出する。
出発物質は例えば次のようにして製造される。
ジインプロピルアミノ１０．１２ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン１ＯＯｒｎｌ中に溶解した溶液に氷浴温度でｎ−
ブチルリチウム８２ 、５ｍ／のｎ−ヘキサン溶液を混
合する。その後室温で３０分間撹拌し次いで、溶液を改
めて一１５°Ｃに冷却し１−［２−（インドール−３−
イル）エチルコピペリジン−４−オン（Ｅ、 Ｗｉｎｔ
ｅｒｆｅｌｄｔ ｕｎｄ Ｐ。
フラン１ＯＯｒｎｌ中に溶解した溶液に氷浴温度でｎ−
ブチルリチウム８２ 、５ｍ／のｎ−ヘキサン溶液を混
合する。その後室温で３０分間撹拌し次いで、溶液を改
めて一１５°Ｃに冷却し１−［２−（インドール−３−
イル）エチルコピペリジン−４−オン（Ｅ、 Ｗｉｎｔ
ｅｒｆｅｌｄｔ ｕｎｄ Ｐ。
５ｔｒｅｈｌｋｅ、Ｃｈａｍ、 Ｂｅｒ、 ９８ 、２
５７９ （１９６５）に従って製造される）１０．９ｇ
（４５ｍモル）をテトラヒドロフラン１００ｄ中に溶
解した溶液と混合する。１５分後トリメチルクロルシラ
ン１０．９ｇ（１００ｍモル）をテトラヒドロフラン５
０ｍノ中に溶解した溶液を滴加子る。−晩室温で撹拌し
、濾過し、減圧下蒸発乾固する。このようにして４−ト
リメチルシリルオキシ−１−［２−（１−）ジメチルシ
リル−インドール−３−イル）エチル］−，２，５．６
−チトラヒドロピリジンが淡黄色のオイルとして得られ
る。
５７９ （１９６５）に従って製造される）１０．９ｇ
（４５ｍモル）をテトラヒドロフラン１００ｄ中に溶
解した溶液と混合する。１５分後トリメチルクロルシラ
ン１０．９ｇ（１００ｍモル）をテトラヒドロフラン５
０ｍノ中に溶解した溶液を滴加子る。−晩室温で撹拌し
、濾過し、減圧下蒸発乾固する。このようにして４−ト
リメチルシリルオキシ−１−［２−（１−）ジメチルシ
リル−インドール−３−イル）エチル］−，２，５．６
−チトラヒドロピリジンが淡黄色のオイルとして得られ
る。
丈漁Ｊ［−スＪ
シスおよびトランス−４−ブロム−１−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステルの混合物１８．３ｇと無水酢酸
ナトリウム８．２ｇとを氷酢酸１００ｍ１に溶解した溶
液を１６時間加熱還流する。冷却後、減圧下蒸発濃縮し
ジクロルメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し
、有機相を乾燥し、蒸発濃縮する。シスおよびトランス
−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
エステルの混合物をクロマトグラフィーによりその各成
分に分離する（実施例９参照）。
インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステルの混合物１８．３ｇと無水酢酸
ナトリウム８．２ｇとを氷酢酸１００ｍ１に溶解した溶
液を１６時間加熱還流する。冷却後、減圧下蒸発濃縮し
ジクロルメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し
、有機相を乾燥し、蒸発濃縮する。シスおよびトランス
−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
エステルの混合物をクロマトグラフィーによりその各成
分に分離する（実施例９参照）。
出発物質は例えば次のようにして製造される。
１− （２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステル２８．４ｇ（０，１モル）を撹拌しな
がら少量づつ臭化水素を氷酢酸に溶解した３０％溶液１
５□−中に添加する。室温で１８時間撹拌した後、減圧
不蒸発濃縮しジクロルメタンと炭酸ナトリウム水溶液と
の間で分配する。有機相を硫酸すトリウムで乾燥し、溶
りＶを真空蒸発する。シスおよびトランス−４−ブロム
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３〜イル）エチル］
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルが黄色オ
イルとして得られる。
−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステル２８．４ｇ（０，１モル）を撹拌しな
がら少量づつ臭化水素を氷酢酸に溶解した３０％溶液１
５□−中に添加する。室温で１８時間撹拌した後、減圧
不蒸発濃縮しジクロルメタンと炭酸ナトリウム水溶液と
の間で分配する。有機相を硫酸すトリウムで乾燥し、溶
りＶを真空蒸発する。シスおよびトランス−４−ブロム
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３〜イル）エチル］
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルが黄色オ
イルとして得られる。
支凰班−］１
水素化すトリウム，２ｇを乾燥テトラヒドロフラン２５
ｍノに懸濁させた懸濁液（鉱油中の５０％Ｍｆｆｉｆｆ
）ヲ、ベンジルアルコール２．７ｇ（２５ｍモル）をテ
トラヒドロフラン２５ｍｌに溶解した溶液と混合しガス
発生終息後加熱還流する。冷却後、１− ［１−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１
，．２，５゜６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸エチルエステル８．２ｇ （２５ｍモル）をテトラヒ
ドロフラン５０−に溶解した溶液を添加し、改めて５時
間加熱還流する。冷却後溶媒を蒸発濃縮する。シス−お
よびトランス−４−ベンジルオキシ−１−［２−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピ
ペリジン−３−カルボン酸エチルエステルがオイルとし
て得られる。
ｍノに懸濁させた懸濁液（鉱油中の５０％Ｍｆｆｉｆｆ
）ヲ、ベンジルアルコール２．７ｇ（２５ｍモル）をテ
トラヒドロフラン２５ｍｌに溶解した溶液と混合しガス
発生終息後加熱還流する。冷却後、１− ［１−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１
，．２，５゜６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸エチルエステル８．２ｇ （２５ｍモル）をテトラヒ
ドロフラン５０−に溶解した溶液を添加し、改めて５時
間加熱還流する。冷却後溶媒を蒸発濃縮する。シス−お
よびトランス−４−ベンジルオキシ−１−［２−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピ
ペリジン−３−カルボン酸エチルエステルがオイルとし
て得られる。
出発物質は次のようにして製造される。
ｌ−ブロム−２−（５−メトキシ−１−Ｈ−インドール
−３−イル）エタン２５．４ｇ、１゜２．５．６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル−塩
化水素酸塩（グウ゛アチンエチルエステル塩化水素酸塩
）１９．２ｇおよびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノ３９ｇを、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミ
ド７５０ｍノに溶解し、１６時間撹拌する。次いで、減
圧下約３００ ｍｌに蒸発濃縮し、水５００−を添加し
、ジクロルメタン２５０−でそれぞれ３回振盪する。有
機相を合わせ、ＩＮ−ｆｌｉ酸８０ｍ／でそれぞれ３回
振盪する。合わせた水相を４０％苛性ソーダ液で塩基性
に調整し、改めてジクロルメタン１００ｄでそれぞれ３
回振盪する。有機相を合わせ、水で洗滌し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をメタノール１００
ｄ中に溶解し、ｉＭ酎耐タノール溶液と混合する。ジエ
チルエーテルを添加して冷却すると１− ［２−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ −
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸エチルエステル−塩化水素酸塩（融点１８４〜１８６
°Ｃ）が晶１月する。
−３−イル）エタン２５．４ｇ、１゜２．５．６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル−塩
化水素酸塩（グウ゛アチンエチルエステル塩化水素酸塩
）１９．２ｇおよびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノ３９ｇを、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミ
ド７５０ｍノに溶解し、１６時間撹拌する。次いで、減
圧下約３００ ｍｌに蒸発濃縮し、水５００−を添加し
、ジクロルメタン２５０−でそれぞれ３回振盪する。有
機相を合わせ、ＩＮ−ｆｌｉ酸８０ｍ／でそれぞれ３回
振盪する。合わせた水相を４０％苛性ソーダ液で塩基性
に調整し、改めてジクロルメタン１００ｄでそれぞれ３
回振盪する。有機相を合わせ、水で洗滌し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をメタノール１００
ｄ中に溶解し、ｉＭ酎耐タノール溶液と混合する。ジエ
チルエーテルを添加して冷却すると１− ［２−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ −
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸エチルエステル−塩化水素酸塩（融点１８４〜１８６
°Ｃ）が晶１月する。
支り班−」」
シス−およびトランス−４−ベンジルオキシ−１−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物５．２ｇを
メタノール１０ｏ−中に溶解し、１０％パラジウム担持
活性炭２ｇと混合し、パル装置（Ｐａｒｒ−Ａｐｐａｒ
ａｔｕｓ）中室温で１２時間水素添加する。反応混合物
を珪藻土で濾過し蒸発乾固する。蒸発濃縮残渣をシリカ
ゲル」二展開液としてトルエン／酢酸エチルエステル（
９：１）を用いてクラマドグラフィーを行なう。最初に
トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−７トキシ
ー１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステルが溶離し、次いで、シ
ス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステルが溶離する。精製した留分を
合わせ、蒸発濃縮し、アセトン中ソマル酪で処理するこ
とにより融点１０４〜１０８℃（トランス）あるいは融
点１０４〜１０７℃（シス）のへミフマル酸塩（Ｈｅｍ
ｉｆｕｍａｒａｔｅ）に変換させる。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物５．２ｇを
メタノール１０ｏ−中に溶解し、１０％パラジウム担持
活性炭２ｇと混合し、パル装置（Ｐａｒｒ−Ａｐｐａｒ
ａｔｕｓ）中室温で１２時間水素添加する。反応混合物
を珪藻土で濾過し蒸発乾固する。蒸発濃縮残渣をシリカ
ゲル」二展開液としてトルエン／酢酸エチルエステル（
９：１）を用いてクラマドグラフィーを行なう。最初に
トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−７トキシ
ー１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステルが溶離し、次いで、シ
ス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステルが溶離する。精製した留分を
合わせ、蒸発濃縮し、アセトン中ソマル酪で処理するこ
とにより融点１０４〜１０８℃（トランス）あるいは融
点１０４〜１０７℃（シス）のへミフマル酸塩（Ｈｅｍ
ｉｆｕｍａｒａｔｅ）に変換させる。
支流里−λ」
実施例１４に記載したのと類似の方法により、５−メト
キシトリプタミン３．８ｇ（２０ｍモル）およびアクリ
ル酸エチルエステル４６＋ｎｌ（４２ｍモル）からＮ−
（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジエチルエ
ステル即ち、赤味を帯びたオイルＲｆ＝０．７（酢酸エ
チルエステル）が得られ、これを環化することにより４
−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルー塩化
水素酸塩−ヘミ水化物あるいは１−［２−（５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジ
ン−４−オン−３−カルボン酎エチルエステルー塩化水
素酸塩−ヘミ水化物（融点１４９〜１５２°Ｃ）が得ら
れる。
キシトリプタミン３．８ｇ（２０ｍモル）およびアクリ
ル酸エチルエステル４６＋ｎｌ（４２ｍモル）からＮ−
（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジエチルエ
ステル即ち、赤味を帯びたオイルＲｆ＝０．７（酢酸エ
チルエステル）が得られ、これを環化することにより４
−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルー塩化
水素酸塩−ヘミ水化物あるいは１−［２−（５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジ
ン−４−オン−３−カルボン酎エチルエステルー塩化水
素酸塩−ヘミ水化物（融点１４９〜１５２°Ｃ）が得ら
れる。
１嵐［
実施例１６に記載した方法と類似の方法により、４−ヒ
ドロキシ−１（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル１６．２ｇ（
４７ｍモル）から出発してナトリウムボロハイドライド
２．７ｇ（７０，５ｍモル）で還元し、クロマトグラフ
ィーによるジアステレオマ〜分離により、トランス−４
−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペ１ノジンー３−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒｆ＝０．５３（酢酸エチルエ
ステル／イソプロパノ−、＋１／７：２）およびシス−
４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒｆ＝０．３４が得られ、次い
でこれらをフマル酸で処理することによりその８１（公
的に水化されたセミフマル酸塩（融点１０４〜１０８℃
（０、２７ＸＨ２０、ｌ・ランス）あるいは１０４〜１
０７°Ｃ（０，８ＸＨ２０、シス））が得られる。
ドロキシ−１（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル１６．２ｇ（
４７ｍモル）から出発してナトリウムボロハイドライド
２．７ｇ（７０，５ｍモル）で還元し、クロマトグラフ
ィーによるジアステレオマ〜分離により、トランス−４
−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペ１ノジンー３−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒｆ＝０．５３（酢酸エチルエ
ステル／イソプロパノ−、＋１／７：２）およびシス−
４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒｆ＝０．３４が得られ、次い
でこれらをフマル酸で処理することによりその８１（公
的に水化されたセミフマル酸塩（融点１０４〜１０８℃
（０、２７ＸＨ２０、ｌ・ランス）あるいは１０４〜１
０７°Ｃ（０，８ＸＨ２０、シス））が得られる。
見見±−４」
フェニルヒドラジンｌ１ｇをメタノール２８０ｄおよび
水２０ｍ１中に溶解したＮｉ 原溶液を、４−（シス−
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−ピペリジノ）
−ブタナール２４．３ｇ（０，１モル）をメタノール５
０＋ｎノ中に溶解した溶液と混合し、撹拌しながら２０
時間加熱還流する。溶媒を真空中で蒸発濃縮し、残渣を
シリカゲル５００ｇ上トルエン／酢酸エチル（９：１）
を用いてクロマトグラフィーにより清製する。
水２０ｍ１中に溶解したＮｉ 原溶液を、４−（シス−
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−ピペリジノ）
−ブタナール２４．３ｇ（０，１モル）をメタノール５
０＋ｎノ中に溶解した溶液と混合し、撹拌しながら２０
時間加熱還流する。溶媒を真空中で蒸発濃縮し、残渣を
シリカゲル５００ｇ上トルエン／酢酸エチル（９：１）
を用いてクロマトグラフィーにより清製する。
このようにしてシス−４−メトキシ−１−［２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピぺリジンー３−
カルボン酸メチルエステルが得られる。
−インドール−３−イル）エチル］−ピぺリジンー３−
カルボン酸メチルエステルが得られる。
出発原料は例えば次のようにして製造される。
４−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル８３．６ｇ（
０，５モル）を無水エタノール２００ｍ１中に溶解した
溶液を氷酢酸５０ｒｎ！および酸化白金２ｇと１昆合し
、約３バールの過圧下で１２時間水素添加する。反応混
合物を珪藻上で濾過し蒸発濃縮する。ＩＮ−苛性ソーダ
水溶液２００ｍノを添加した後ジエチルエーテル２５０
ｍノでそれぞれ４回抽出し、有機相を合わせ、硫酸す）
・リウムで乾燥し蒸発濃縮する。塩酸のエーテル溶液を
用い、またエタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ
せることによりシス−４−メトキシ−ピペリジン−３−
カルボン酸メチルエステルの塩化水素酸塩（融点１３０
〜１３２°Ｃ）が得られる。
０，５モル）を無水エタノール２００ｍ１中に溶解した
溶液を氷酢酸５０ｒｎ！および酸化白金２ｇと１昆合し
、約３バールの過圧下で１２時間水素添加する。反応混
合物を珪藻上で濾過し蒸発濃縮する。ＩＮ−苛性ソーダ
水溶液２００ｍノを添加した後ジエチルエーテル２５０
ｍノでそれぞれ４回抽出し、有機相を合わせ、硫酸す）
・リウムで乾燥し蒸発濃縮する。塩酸のエーテル溶液を
用い、またエタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ
せることによりシス−４−メトキシ−ピペリジン−３−
カルボン酸メチルエステルの塩化水素酸塩（融点１３０
〜１３２°Ｃ）が得られる。
４−クロル−１，１−ジメトキシブタン５５ｇ、シス−
４−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン醇メチルエス
テルー１１ス化水素＋”ｊｕｎ７３．４ｇ（０，３５モ
ル）およびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジインプロピルアミノ
１３６．５ｇを窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド，
２文中に溶解し５０°Ｃで１６時間撹拌する。減圧下約
３００ｍ１に蒸発濃縮し、水５０ｏｍｚを添加し、ジク
ロルメタン２５０ｍノでそれぞれ３回振盪する。有機相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。シリカゲル１ｋｇ上で展開液としてトルエン／酢
酸エチル（９： １）を用いて清製すると４−（シス−
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−ピペリジノ）
−１、ｌ−ジメトキシブタンが黄色のオイルとして得
られる。
４−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン醇メチルエス
テルー１１ス化水素＋”ｊｕｎ７３．４ｇ（０，３５モ
ル）およびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジインプロピルアミノ
１３６．５ｇを窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド，
２文中に溶解し５０°Ｃで１６時間撹拌する。減圧下約
３００ｍ１に蒸発濃縮し、水５０ｏｍｚを添加し、ジク
ロルメタン２５０ｍノでそれぞれ３回振盪する。有機相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。シリカゲル１ｋｇ上で展開液としてトルエン／酢
酸エチル（９： １）を用いて清製すると４−（シス−
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−ピペリジノ）
−１、ｌ−ジメトキシブタンが黄色のオイルとして得
られる。
４−（シス−３−メトキシカルボニル−４−メトキシー
ピペ・リジン）−１，１−ジメトキシ−ブタン５８ｇ（
０，２モル）をジクロルメタン５００＋ｎノに溶解した
溶液をシリカゲル（Ｊ、Ｍ、Ｃｏｎ１ａ ｅｔ ａ’ｌ
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８ 、６３に従って、１
０％の蓚酸水溶液を含浸させである）２５０ｇと混合し
、懸渇液を室温で３時間撹拌する。！濾過後、炭酸水素
ナトリウムの５％水溶液を用いて洗浄し、有機相を硫酸
すｌ・リウＪ・で乾燥し、減圧下蒸発濃縮する。このよ
うにして４−（シス−３−メトキシ−カルボニル− シピペリジノ）ブタナールが黄色のオイルとして得られ
る。
ピペ・リジン）−１，１−ジメトキシ−ブタン５８ｇ（
０，２モル）をジクロルメタン５００＋ｎノに溶解した
溶液をシリカゲル（Ｊ、Ｍ、Ｃｏｎ１ａ ｅｔ ａ’ｌ
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８ 、６３に従って、１
０％の蓚酸水溶液を含浸させである）２５０ｇと混合し
、懸渇液を室温で３時間撹拌する。！濾過後、炭酸水素
ナトリウムの５％水溶液を用いて洗浄し、有機相を硫酸
すｌ・リウＪ・で乾燥し、減圧下蒸発濃縮する。このよ
うにして４−（シス−３−メトキシ−カルボニル− シピペリジノ）ブタナールが黄色のオイルとして得られ
る。
支上皇−λ」
１− ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］ー，２，５．６ーチトラヒＦロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル２８．５ｇ（０．１モル）をジクロ
ルメタン３５０＋＋＋ｌに溶解した溶液を３．５−ジニ
トロ過安息香酩総址５２ｇと少量づつ沢合し、撹拌しな
がら３０分間加熱還流する。冷却後、グラスフィルター
で７濾過し、この溶液を氷冷しかつ十分に撹拌しておい
て三フッ化ホウ素ージエチルエーテル２５ｍノを消却す
る。５分径無水硫酸ナトリウムＬｏｇと混合し二硫化炭
素３０ｍＪを消却し０°Ｃで２時間撹拌し、その後室温
で１時間撹拌する。濾過後炭酸ナトリウム水溶液および
亜硫酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗滌し、有機相を
乾燥し、蒸発濃縮する。蒸発濃縮残渣をメタノール中に
溶解した溶液を塩酸メタノール溶液で処理することによ
り結晶性４−ヒドロキシ−１− （２− （１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］ー，２，５．６ーチトラヒ
ＩＳロピリジン−３−カルボン酪メチルエステルー塩化
水素酸塩あるいは１− ［２− （１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］ーピペリジンー４ーオン−３−カル
ボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩［融点１８５〜１
８７°Ｃ（分解）］が得られる。
］ー，２，５．６ーチトラヒＦロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル２８．５ｇ（０．１モル）をジクロ
ルメタン３５０＋＋＋ｌに溶解した溶液を３．５−ジニ
トロ過安息香酩総址５２ｇと少量づつ沢合し、撹拌しな
がら３０分間加熱還流する。冷却後、グラスフィルター
で７濾過し、この溶液を氷冷しかつ十分に撹拌しておい
て三フッ化ホウ素ージエチルエーテル２５ｍノを消却す
る。５分径無水硫酸ナトリウムＬｏｇと混合し二硫化炭
素３０ｍＪを消却し０°Ｃで２時間撹拌し、その後室温
で１時間撹拌する。濾過後炭酸ナトリウム水溶液および
亜硫酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗滌し、有機相を
乾燥し、蒸発濃縮する。蒸発濃縮残渣をメタノール中に
溶解した溶液を塩酸メタノール溶液で処理することによ
り結晶性４−ヒドロキシ−１− （２− （１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］ー，２，５．６ーチトラヒ
ＩＳロピリジン−３−カルボン酪メチルエステルー塩化
水素酸塩あるいは１− ［２− （１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］ーピペリジンー４ーオン−３−カル
ボン酸メチルエステル−塩化水素酸塩［融点１８５〜１
８７°Ｃ（分解）］が得られる。
夫妻」［−１３
フェニル−ヒドラジン１１ｇをメタノール２ ８ ０
ｍｌおよび水２０ｍ／中に溶解した沸騰溶液を、Ｎ−（
４−オキツブチル）−イミノ−ジー（３−プロピオン酸
）ジメチルエステル２６ｇ（０．１モル）をメタノール
５０ｍＪ中に溶解した溶液と４昆合し、２０時間加熱還
流する。溶媒を真空中で蒸発させ残渣をシリカゲル５０
０ｇ上で展開液としてトルエン／酢酸エチル（９ ：
１）を用いてクロマトグラフィー処理する。このように
してＮ− ［２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］ーイミノージ（３−プロピオン酸）ジメチルエス
テルが赤味を帯びたオイルとして得られる。その蓚酸塩
の融点は９８〜１０３°Ｃである。
ｍｌおよび水２０ｍ／中に溶解した沸騰溶液を、Ｎ−（
４−オキツブチル）−イミノ−ジー（３−プロピオン酸
）ジメチルエステル２６ｇ（０．１モル）をメタノール
５０ｍＪ中に溶解した溶液と４昆合し、２０時間加熱還
流する。溶媒を真空中で蒸発させ残渣をシリカゲル５０
０ｇ上で展開液としてトルエン／酢酸エチル（９ ：
１）を用いてクロマトグラフィー処理する。このように
してＮ− ［２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］ーイミノージ（３−プロピオン酸）ジメチルエス
テルが赤味を帯びたオイルとして得られる。その蓚酸塩
の融点は９８〜１０３°Ｃである。
出発物質は次のようにして製造される。
４−クロル−，１−ジメトキシブタン５５ｇ、イミノー
ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル６６、２ｇ（
０．３５モル）およびＮ−エチル−Ｎ．Ｎ−ジイソプロ
ピルアミノ５６．５ｇを窒素雰囲気下でジメチルホルム
アミド１Ｍに溶解し５０℃で１６時間撹拌する。減圧下
約２５０２に蒸発濃縮し、これに水５００ｄを添加し、
ジクロルメタン２５０ｍノでそれぞれ３回振盪する。
ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル６６、２ｇ（
０．３５モル）およびＮ−エチル−Ｎ．Ｎ−ジイソプロ
ピルアミノ５６．５ｇを窒素雰囲気下でジメチルホルム
アミド１Ｍに溶解し５０℃で１６時間撹拌する。減圧下
約２５０２に蒸発濃縮し、これに水５００ｄを添加し、
ジクロルメタン２５０ｍノでそれぞれ３回振盪する。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発濃縮する。このようにしてＮ− （４ 、 ４−ジメ
トキシブチル）−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメ
チルエステルが橙赤色のオイルとして得られる。
発濃縮する。このようにしてＮ− （４ 、 ４−ジメ
トキシブチル）−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメ
チルエステルが橙赤色のオイルとして得られる。
Ｎ− （４ 、４−ジメトキシブチル）−イミノージ（
３−プロピオン酸）ジメチルニステルロ，１ｇ（０．２
モル）をジクロルメタン５００ｍノに溶解した溶液を、
シリカゲル（Ｊ．Ｍ。
３−プロピオン酸）ジメチルニステルロ，１ｇ（０．２
モル）をジクロルメタン５００ｍノに溶解した溶液を、
シリカゲル（Ｊ．Ｍ。
Ｃｏｎｉａ ｅｔ ａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １ ９
７ ８ 、 ６ ３に従って１０％蓚酸水溶液を含浸
させである）２５０ｇと混合し、懸濁液を室温で３時間
撹拌する。濾過後炭酸水素すトリウムの５％水溶液で洗
滌し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する
。このようにしてＮ−（４−オキソブチル）−イミノー
ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステルが数色のオイ
ルとして得られる。
７ ８ 、 ６ ３に従って１０％蓚酸水溶液を含浸
させである）２５０ｇと混合し、懸濁液を室温で３時間
撹拌する。濾過後炭酸水素すトリウムの５％水溶液で洗
滌し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する
。このようにしてＮ−（４−オキソブチル）−イミノー
ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステルが数色のオイ
ルとして得られる。
尖蕗±−４」
トリプタミン４０．１ｇ （０．２５モル）をメタノー
ル５０ｍＪ中に溶解し、室温で撹拌しながらアクリル酸
メチルエステル２，５２ｇ（０．２５モル）と消却混合
する。この場合反応温度を２５°Ｃ以下に保つ。次いで
反応混合物を室温で１５時間放置し、さらに５°Ｃに冷
却し、コンゴーレッドで弱酸性を呈するまで塩化水素エ
ーテル溶液を混合する。この場合Ｎ− ［２− （１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニンメチ
ルエステル−塩化水素酸塩が沈澱する。
ル５０ｍＪ中に溶解し、室温で撹拌しながらアクリル酸
メチルエステル２，５２ｇ（０．２５モル）と消却混合
する。この場合反応温度を２５°Ｃ以下に保つ。次いで
反応混合物を室温で１５時間放置し、さらに５°Ｃに冷
却し、コンゴーレッドで弱酸性を呈するまで塩化水素エ
ーテル溶液を混合する。この場合Ｎ− ［２− （１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニンメチ
ルエステル−塩化水素酸塩が沈澱する。
清製するために、メタノールから１回再結晶する。生成
物は１６８〜１７０°Ｃで融解する。
物は１６８〜１７０°Ｃで融解する。
類似の方法により１ トリプタミン４０．１ｇ（０，２
５モル）およびアクリル酸エチルエステル２５ｇ（０，
２５モル）のメタノール１００ｄ溶液から出発し、次い
で塩化水素と混合することにより融点１３０−１３３°
ＣのＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−β−アラニンエチルエステル−塩化水素酸塩が得ら
れる。類似の方法により、４，６−シメチルトリプタミ
ン５．７ｇおよびアクリル酸メチルエステル２．６ｇか
ら出発してＮ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
ドールー３−イル）エチルコーβ−アラニンメチルエス
テルが得られる。この化合物は塩化水素のエーテル溶液
で処理することにより融点１５１〜１５５°Ｃの塩化水
素酸塩に変換させることができる。
５モル）およびアクリル酸エチルエステル２５ｇ（０，
２５モル）のメタノール１００ｄ溶液から出発し、次い
で塩化水素と混合することにより融点１３０−１３３°
ＣのＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−β−アラニンエチルエステル−塩化水素酸塩が得ら
れる。類似の方法により、４，６−シメチルトリプタミ
ン５．７ｇおよびアクリル酸メチルエステル２．６ｇか
ら出発してＮ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
ドールー３−イル）エチルコーβ−アラニンメチルエス
テルが得られる。この化合物は塩化水素のエーテル溶液
で処理することにより融点１５１〜１５５°Ｃの塩化水
素酸塩に変換させることができる。
実１」［一旦ｊ
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］β
−アラニンメチルエステル−塩化水素酸塩２８．３ｇ（
０，１モル）をメタノール１００舟ノ中でトリエチルア
ミノ１０．５ｇ（０，１モル）およびアクリロニトリル
５．８４ｇ（０，１１モル）と混合し、室温で１５時間
撹拌する。次いで水流ポンプによる減圧下で蒸発濃縮し
、残渣をエーテル中に採り、氷水で洗浄し中性とする。
−アラニンメチルエステル−塩化水素酸塩２８．３ｇ（
０，１モル）をメタノール１００舟ノ中でトリエチルア
ミノ１０．５ｇ（０，１モル）およびアクリロニトリル
５．８４ｇ（０，１１モル）と混合し、室温で１５時間
撹拌する。次いで水流ポンプによる減圧下で蒸発濃縮し
、残渣をエーテル中に採り、氷水で洗浄し中性とする。
エーテル溶液を炭酸カリウムで乾燥し蒸発濃縮する。残
渣として生ずるＮ−（２−シアノエチル）−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン酸
メチルエステルを変換するために蓚酸塩と共にアセトン
５０ｍ／中に溶解し、蓚酸９ｇをアセトン５〇−中に溶
解した溶液と混合する。沈澱した蓚酸塩を少量のアセト
ンで洗滌し、吸引７濾過し乾燥する。融点は１４６〜１
４７℃である。
渣として生ずるＮ−（２−シアノエチル）−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン酸
メチルエステルを変換するために蓚酸塩と共にアセトン
５０ｍ／中に溶解し、蓚酸９ｇをアセトン５〇−中に溶
解した溶液と混合する。沈澱した蓚酸塩を少量のアセト
ンで洗滌し、吸引７濾過し乾燥する。融点は１４６〜１
４７℃である。
１旅■−］」
実施例３５に記載したのと類似の方法により、Ｎ−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩化水素酸塩２８．３ｇ （０，
１モル）、トリエチルアミノ１０．５ｇ（０，１モル）
およびアクリル酸−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）−アミド１０
．９ｇ（０，１１モル）のメタノール１００ｄ溶液から
出発して６時間加熱還流し、次いで蓚酸塩に変換し融点
１５３〜１５５°Ｃ（分解）のＮ−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノカルバモイル）エチル］−β−アラミンメ
チルエステルー蓚酸塩が得られる。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩化水素酸塩２８．３ｇ （０，
１モル）、トリエチルアミノ１０．５ｇ（０，１モル）
およびアクリル酸−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）−アミド１０
．９ｇ（０，１１モル）のメタノール１００ｄ溶液から
出発して６時間加熱還流し、次いで蓚酸塩に変換し融点
１５３〜１５５°Ｃ（分解）のＮ−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノカルバモイル）エチル］−β−アラミンメ
チルエステルー蓚酸塩が得られる。
見見班−Ｊ１
実施例３５に記載したのと類似の方法により、Ｎ−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩＃塩２．８３ｇ （０，０１モ
ル）、炭酸カリウム２．７７ｇ（０，００２モル）およ
び２− （２−ブロムエチル）−１，３−ジオキソラン
，９９ｇ（０，００１１モル）のジオキサン２０ｍ／溶
液から出発し、８０°Ｃの反応温度で２０時間放置し、
蓚酸を作用させて蓚酸塩に変換し、融点１５９〜１６１
℃のＮ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エ
チル］ −Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチルコーβ−アラニンメチル−エステル−蓚酸塩が得
られる。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩＃塩２．８３ｇ （０，０１モ
ル）、炭酸カリウム２．７７ｇ（０，００２モル）およ
び２− （２−ブロムエチル）−１，３−ジオキソラン
，９９ｇ（０，００１１モル）のジオキサン２０ｍ／溶
液から出発し、８０°Ｃの反応温度で２０時間放置し、
蓚酸を作用させて蓚酸塩に変換し、融点１５９〜１６１
℃のＮ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エ
チル］ −Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチルコーβ−アラニンメチル−エステル−蓚酸塩が得
られる。
見見側−λ」
実施例３５に記載したのと類似の方法により、Ｎ−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩化水素酸塩２８．３ｇ（０，１
モル）、ブロム酢酸メチルエステル１６．８ｇ （０，
１１モル）および炭酸カリウム２９ｇ（０，２１モル）
のメタノール１４〇−溶液から出発し、次いで、塩化水
素酸塩に変換することにより、融点１６８℃（分解）の
Ｎ−、（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニンメ
チルエステル−塩化水素酸塩が得られる。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩化水素酸塩２８．３ｇ（０，１
モル）、ブロム酢酸メチルエステル１６．８ｇ （０，
１１モル）および炭酸カリウム２９ｇ（０，２１モル）
のメタノール１４〇−溶液から出発し、次いで、塩化水
素酸塩に変換することにより、融点１６８℃（分解）の
Ｎ−、（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニンメ
チルエステル−塩化水素酸塩が得られる。
丈遣」［−且Ｊ
実施例３５に記載したのと類似の方法により、Ｎ−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩化水素酸塩２９．７ｇ（０，１
モル）、ブロム酢酸メチルエステル１８．４ｇ（０，１
１モル）および炭酸カリウム２９ｇ（０，２１モル）の
エタノール１５０ｒｎｌ溶液から出発して、Ｎ−（ｌキ
シカルボニルメチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステルおよび
その塩化水素酸塩（融点１１９〜１２１’Ｏ）が得られ
る。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ
ニンメチルエステル−塩化水素酸塩２９．７ｇ（０，１
モル）、ブロム酢酸メチルエステル１８．４ｇ（０，１
１モル）および炭酸カリウム２９ｇ（０，２１モル）の
エタノール１５０ｒｎｌ溶液から出発して、Ｎ−（ｌキ
シカルボニルメチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステルおよび
その塩化水素酸塩（融点１１９〜１２１’Ｏ）が得られ
る。
見見班−４Ｏ
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル
］ −Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ルコーβ−アラニンメチルエステル６．９ｇ （２０ｍ
モル）をジクロルメタン１０〇−中に溶解した溶液を、
Ｊ、Ｍ、 （Ｅｏｎｉａ ａｔ ａｌ（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ １９７８．６３）の方法に従って、１０％蓚酸水
溶液を含浸させたシリカゲル３０ｇと混合し、この懸濁
液を室温で３時間撹拌する。
］ −Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ルコーβ−アラニンメチルエステル６．９ｇ （２０ｍ
モル）をジクロルメタン１０〇−中に溶解した溶液を、
Ｊ、Ｍ、 （Ｅｏｎｉａ ａｔ ａｌ（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ １９７８．６３）の方法に従って、１０％蓚酸水
溶液を含浸させたシリカゲル３０ｇと混合し、この懸濁
液を室温で３時間撹拌する。
濾過後、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液で洗浄し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧不蒸発′ａ１１す
る。蒸発濃縮残渣を、シリカゲル３００ｇにのせ、展開
液としてトルエン／酢酸エチル（９： １）を使用して
クロマトグラフィーを行ない清製する。このようにして
Ｎ−（４−オキツブチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−β−アラニンメチルエステ
ルが黄色のオイルとして得られる。
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧不蒸発′ａ１１す
る。蒸発濃縮残渣を、シリカゲル３００ｇにのせ、展開
液としてトルエン／酢酸エチル（９： １）を使用して
クロマトグラフィーを行ない清製する。このようにして
Ｎ−（４−オキツブチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−β−アラニンメチルエステ
ルが黄色のオイルとして得られる。
実１Ｈ引−」」エ
ナトリウムメトキシド０．８１ｇ（１５ｍモル）をジメ
チルホルムアミド５ｍノ中に溶解した溶液を、Ｎ−（４
−オキソブチル） −Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチルコーβ−アラニンメチルエステル３．
３ｇ（ｌ１ｍモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルミアミド１
５ｍノ中に溶解した溶液と混合し、４０°Ｃで３時間撹
拌する。次いで溶媒を減圧不蒸発し、残液をシリカゲル
２００ｇ上にのせジクロルメタン／メタノール（９５：
５）を展開液としてクロマトグラフィーを行なうこと
により各成分に分離する。最初にトランス−４−ヒドロ
キシ−１−［２−（１Ｈ−イノド−ルー３−イル）エチ
ル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（セ
ミフマル酸塩融点２０８〜２０９°Ｃ）が溶離し、次い
で、シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル〔塩化水素酸塩融点１８７°Ｃ（分解
）〕が溶敲する。
チルホルムアミド５ｍノ中に溶解した溶液を、Ｎ−（４
−オキソブチル） −Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチルコーβ−アラニンメチルエステル３．
３ｇ（ｌ１ｍモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルミアミド１
５ｍノ中に溶解した溶液と混合し、４０°Ｃで３時間撹
拌する。次いで溶媒を減圧不蒸発し、残液をシリカゲル
２００ｇ上にのせジクロルメタン／メタノール（９５：
５）を展開液としてクロマトグラフィーを行なうこと
により各成分に分離する。最初にトランス−４−ヒドロ
キシ−１−［２−（１Ｈ−イノド−ルー３−イル）エチ
ル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（セ
ミフマル酸塩融点２０８〜２０９°Ｃ）が溶離し、次い
で、シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル〔塩化水素酸塩融点１８７°Ｃ（分解
）〕が溶敲する。
支り孤−１」
実施例４に記載したのと類似の方法により、４−アミノ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルの水素添加によりシス−およびトラン
ス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステルが得られる。このエステルは実施例８に記載した
のと類似の方法によりビス塩化水素酸塩に変換すること
ができる。
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルの水素添加によりシス−およびトラン
ス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステルが得られる。このエステルは実施例８に記載した
のと類似の方法によりビス塩化水素酸塩に変換すること
ができる。
支立班−Ａ」
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）工チル］−
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−ピリジニウム
ブロマイド１９．６ｇ（５０ｍモル）をメタノール２５
０舟ノ中に懸濁させた懸濁液に、０°０の窒素雰囲気中
、９０分以内でナトリウムボロハイドライド３．３ｇを
投入する。Ｏ′ｃで１時間撹拌し、更に室温で２時間撹
拌した後懸濁液を減圧下蒸発濃縮し、残渣を水７０ｍＪ
と混合し、ジクロルメタン１００−でそれぞれ３回抽出
する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固する。残液を５Ｎ塩酸（８０−とトルエン２０−
との混合液に混合し、次いで、撹拌し冷却すると４−ヒ
ドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−１゜２．５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩化水素酸塩あるいは１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−４−オン−３−カルボン酸メチルエステル塩化
水素酸塩〔融点１８４〜１８７°Ｃ（分解）〕が晶出す
る。
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−ピリジニウム
ブロマイド１９．６ｇ（５０ｍモル）をメタノール２５
０舟ノ中に懸濁させた懸濁液に、０°０の窒素雰囲気中
、９０分以内でナトリウムボロハイドライド３．３ｇを
投入する。Ｏ′ｃで１時間撹拌し、更に室温で２時間撹
拌した後懸濁液を減圧下蒸発濃縮し、残渣を水７０ｍＪ
と混合し、ジクロルメタン１００−でそれぞれ３回抽出
する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固する。残液を５Ｎ塩酸（８０−とトルエン２０−
との混合液に混合し、次いで、撹拌し冷却すると４−ヒ
ドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−１゜２．５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩化水素酸塩あるいは１−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペ
リジン−４−オン−３−カルボン酸メチルエステル塩化
水素酸塩〔融点１８４〜１８７°Ｃ（分解）〕が晶出す
る。
出発物質は例えば次のようにして製造される。
■−ブロムー２− （１Ｈ−インドール−３〜イル）エ
タン２２．４ｇ（０，１モル）をメタノールＺｏｏｍノ
中に溶解した溶液を４−メトキシニコチン酸メチルエス
テル２０．８ｇと混合し室温で３日間放置する。このよ
うにすると１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−３−メ）・キシカルボニル−４−メトキシ−
ピリジニウムブロマイドが融点１３３〜１３７°Ｃの橙
黄色結晶として晶出する。
タン２２．４ｇ（０，１モル）をメタノールＺｏｏｍノ
中に溶解した溶液を４−メトキシニコチン酸メチルエス
テル２０．８ｇと混合し室温で３日間放置する。このよ
うにすると１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−３−メ）・キシカルボニル−４−メトキシ−
ピリジニウムブロマイドが融点１３３〜１３７°Ｃの橙
黄色結晶として晶出する。
夫舊涜−」」
４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−，２，５．６−テ］・ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸こトリル−塩化水素酸塩を９５％メ
タノール１００ｍ１中に溶解した溶液を濃塩酸，５＋Ｊ
と混合し、１５時間加熱還流する。冷却後、減圧下で約
３０ｍＪに蒸発濃縮し、この溶液を５Ｎ塩酸８０ｍ１と
ｉ・ルエン２０ｍ／との混合液に注ぐ。次いで撹拌し冷
却すると４−ヒドロキシ−１−（２−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩化水素酸
塩あるいは１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩化水素酸塩Ｕ融点１８５〜１８７°Ｃ（分
解）］が晶出する。
イル）エチル］−，２，５．６−テ］・ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸こトリル−塩化水素酸塩を９５％メ
タノール１００ｍ１中に溶解した溶液を濃塩酸，５＋Ｊ
と混合し、１５時間加熱還流する。冷却後、減圧下で約
３０ｍＪに蒸発濃縮し、この溶液を５Ｎ塩酸８０ｍ１と
ｉ・ルエン２０ｍ／との混合液に注ぐ。次いで撹拌し冷
却すると４−ヒドロキシ−１−（２−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−１，２，５゜６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩化水素酸
塩あるいは１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩化水素酸塩Ｕ融点１８５〜１８７°Ｃ（分
解）］が晶出する。
出発物質は例えば次のようにして製造される。
約５５％の水素化すトリウム５．７３ｇをテトラヒドロ
フラン１００ｍ＋ｌ中に懸濁させた懸ンｌ１ｆｔ液を窒
素雰囲気中でＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン
メチルエステル１２．３５ｇ（４１、３ｍモル）をテト
ラヒドロフラン２００ｄに溶解した溶液に消却混合し、
室温で１６時間撹拌する。２Ｎ硫酪水溶液７０ｒｎノを
添加した後赦色溶液が得られる。この溶液をエーテル３
００岳ノおよび木１００ｄと混合する。この場合２つの
層が生ずる。水層をエーテル１００ｄでぞれぞれ３回抽
出する。合わせた有機相を硫酸すトリウムで乾燥し、減
圧下約１００−に蒸発濃縮し、更に５Ｎ塩酎耐０ｍ１お
よびトルエン２０ｒｎｌの混合液中に注ぐ。次いで撹拌
、冷却して４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］ −１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酪ニトリル塩化水素酸塩
あるいは１− ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸ニト
リル−塩化水素酸塩が晶出する。
フラン１００ｍ＋ｌ中に懸濁させた懸ンｌ１ｆｔ液を窒
素雰囲気中でＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン
メチルエステル１２．３５ｇ（４１、３ｍモル）をテト
ラヒドロフラン２００ｄに溶解した溶液に消却混合し、
室温で１６時間撹拌する。２Ｎ硫酪水溶液７０ｒｎノを
添加した後赦色溶液が得られる。この溶液をエーテル３
００岳ノおよび木１００ｄと混合する。この場合２つの
層が生ずる。水層をエーテル１００ｄでぞれぞれ３回抽
出する。合わせた有機相を硫酸すトリウムで乾燥し、減
圧下約１００−に蒸発濃縮し、更に５Ｎ塩酎耐０ｍ１お
よびトルエン２０ｒｎｌの混合液中に注ぐ。次いで撹拌
、冷却して４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］ −１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酪ニトリル塩化水素酸塩
あるいは１− ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸ニト
リル−塩化水素酸塩が晶出する。
見立■−」」
酸化白金Ｌｏｇを水１００ｍノに懸濁させた懸濁液を水
素で還元し、次いで水素雰囲気を純酸素によ’ＪＭ換す
る。次いで、シス−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−ピペリジン５．５ｇ（２０ｍモル）をアセトン２
５０ｒｎｌに溶解させた溶液を注ぎ、かかる溶液を炭酪
水素ナトリウム３ｇを水５０ｍ／に溶解させた溶液と混
合し、５８°Ｃで１６時間酸素を導入する。冷却後、崩
媒を炉別しアセトンを真空中で蒸発濃縮する。水相をジ
クロルメタン７０ｍＪでそれぞれ３回抽出し、ＩＮ塩酸
を用いて酸性化する。減圧下で蒸発濃縮した後残渣を塩
酸（４Ｎ）のメタノール溶液と混合し、濾過後、この溶
液を３時間加熱環流する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発
濃縮し、残渣を水５０ｍノ中に採り飽和炭酸水素すトリ
ウム溶液で処理する。このように中性化した溶液をジク
ロルメタン７０ｍ１でそれぞれ３回抽出する。合わせた
有機相を硫酸すトリウムで乾燥し蒸発濃縮する。残渣を
シリカゲル２５０ｇに載せ展開液としてジクロルメタン
／メタノール（９５：５）を用いてクロマトグラフィー
を行ない精製する。この場合シス−４−ヒドロキシ−１
−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］〜ピ
ペリジンー３−カルボン酸メチルエステルがオイルとし
て得られる。
素で還元し、次いで水素雰囲気を純酸素によ’ＪＭ換す
る。次いで、シス−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−ピペリジン５．５ｇ（２０ｍモル）をアセトン２
５０ｒｎｌに溶解させた溶液を注ぎ、かかる溶液を炭酪
水素ナトリウム３ｇを水５０ｍ／に溶解させた溶液と混
合し、５８°Ｃで１６時間酸素を導入する。冷却後、崩
媒を炉別しアセトンを真空中で蒸発濃縮する。水相をジ
クロルメタン７０ｍＪでそれぞれ３回抽出し、ＩＮ塩酸
を用いて酸性化する。減圧下で蒸発濃縮した後残渣を塩
酸（４Ｎ）のメタノール溶液と混合し、濾過後、この溶
液を３時間加熱環流する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発
濃縮し、残渣を水５０ｍノ中に採り飽和炭酸水素すトリ
ウム溶液で処理する。このように中性化した溶液をジク
ロルメタン７０ｍ１でそれぞれ３回抽出する。合わせた
有機相を硫酸すトリウムで乾燥し蒸発濃縮する。残渣を
シリカゲル２５０ｇに載せ展開液としてジクロルメタン
／メタノール（９５：５）を用いてクロマトグラフィー
を行ない精製する。この場合シス−４−ヒドロキシ−１
−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］〜ピ
ペリジンー３−カルボン酸メチルエステルがオイルとし
て得られる。
塩化水素酸塩の融点１８７°Ｃ（分解）。
出発物質は例えば次のようにして製造される。
酢酸水銀（、ＩＩ）３，９ｇを水１００Ｊおよびテトラ
ヒドロフラン１０〇−中に溶解した溶液を、窒素雰囲気
中５°Ｃで、３−ヒドロキシメチル−１−［２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−，２，５．６−チ
トラヒドロピリジン２５．６ｇ（０，１モル）の溶液と
混合し、５°Ｃで１時間撹拌する。３モルの水酸化すト
リウム水溶液１００ｍノを添加した後０．５モルの水酸
化すｌ・リウム溶液１００ｍノを３モルの水酸化ナトリ
ム溶液中に徐々に消却し、５°Ｃで１時間撹拌し濾過す
る。テトラヒドロフランを減圧下蒸発させ、水相をジエ
チルエーテル１００舟ノでそれぞれ３回抽出する。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
ヒドロフラン１０〇−中に溶解した溶液を、窒素雰囲気
中５°Ｃで、３−ヒドロキシメチル−１−［２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−，２，５．６−チ
トラヒドロピリジン２５．６ｇ（０，１モル）の溶液と
混合し、５°Ｃで１時間撹拌する。３モルの水酸化すト
リウム水溶液１００ｍノを添加した後０．５モルの水酸
化すｌ・リウム溶液１００ｍノを３モルの水酸化ナトリ
ム溶液中に徐々に消却し、５°Ｃで１時間撹拌し濾過す
る。テトラヒドロフランを減圧下蒸発させ、水相をジエ
チルエーテル１００舟ノでそれぞれ３回抽出する。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
シス−およびトランス−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジンの混合物が得られる。この混合物
を、展開液としてジクロルメタン／メタノール（９：
１）を用いたシリカゲル，５ｋｇ上で行なうフラッシュ
クロマトグラフィーにより各成分に分離する。アセトニ
トリルから再結晶したシス異性体は１５９．５〜１６１
°Ｃの融点を示す。
シメチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジンの混合物が得られる。この混合物
を、展開液としてジクロルメタン／メタノール（９：
１）を用いたシリカゲル，５ｋｇ上で行なうフラッシュ
クロマトグラフィーにより各成分に分離する。アセトニ
トリルから再結晶したシス異性体は１５９．５〜１６１
°Ｃの融点を示す。
支旌碧−］」
１−ブロム−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エ
タン２２．４ｇ（０，，１モル）、β−アラニン−エチ
ルエステル−塩化水素酸ｆｌ ｌ ５ 、５ｇおよびＮ
−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ３９ｇを、窒
素雰囲気下、ジメチルホルムアミド７５０ｍ１中に溶解
し、室温で１６時間撹拌する。次いで減圧下約２００ｍ
ノに蒸発濃縮し、水５００ｎ１ノと７昆合し、ジクロル
メタン１５０＋ｎＪでそれぞれ３回振盪する。合わせた
有機相を硫酸すトリウムで乾燥し蒸発乾固する。塩酸の
エタノールと混合し冷却することにより融点１３０〜１
３３０ＣのＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−β−アラニンエチルエステル−塩化水素酸塩
が得られる。
タン２２．４ｇ（０，，１モル）、β−アラニン−エチ
ルエステル−塩化水素酸ｆｌ ｌ ５ 、５ｇおよびＮ
−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ３９ｇを、窒
素雰囲気下、ジメチルホルムアミド７５０ｍ１中に溶解
し、室温で１６時間撹拌する。次いで減圧下約２００ｍ
ノに蒸発濃縮し、水５００ｎ１ノと７昆合し、ジクロル
メタン１５０＋ｎＪでそれぞれ３回振盪する。合わせた
有機相を硫酸すトリウムで乾燥し蒸発乾固する。塩酸の
エタノールと混合し冷却することにより融点１３０〜１
３３０ＣのＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−β−アラニンエチルエステル−塩化水素酸塩
が得られる。
支旅±−１１
１−ブロム−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ン２２．４ｇ（０，１モル）、イミノージ（３−ピロピ
オン酸）ジメチルエステル１９ｇおよびＮ−エチル−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルアミノ３９ｇを、窒素雰囲気下、
ジメチルホルムアミド５００ｄに溶解し、４０°Ｃで１
６時間撹拌する。減圧下約２ｏｏｍノに蒸発濃縮し、こ
れに水５００ｍノを添加し、ジクロルメタン２５０ｍノ
でそれぞれ３回振盪する。有機相を合わせ、硫酸すトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。Ｎ−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチルコーイミノージ（３−プロピ
オン酸）ジメチルエステルが赤味を帯びたオイルとして
得られる。その蓚酸塩は９８〜１０３°Ｃの融点を示す
。
ン２２．４ｇ（０，１モル）、イミノージ（３−ピロピ
オン酸）ジメチルエステル１９ｇおよびＮ−エチル−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルアミノ３９ｇを、窒素雰囲気下、
ジメチルホルムアミド５００ｄに溶解し、４０°Ｃで１
６時間撹拌する。減圧下約２ｏｏｍノに蒸発濃縮し、こ
れに水５００ｍノを添加し、ジクロルメタン２５０ｍノ
でそれぞれ３回振盪する。有機相を合わせ、硫酸すトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。Ｎ−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチルコーイミノージ（３−プロピ
オン酸）ジメチルエステルが赤味を帯びたオイルとして
得られる。その蓚酸塩は９８〜１０３°Ｃの融点を示す
。
支嵐血−］」
１−ブロム−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エ
タン２２．４ｇ（０，１モル）、イミノージ（３−プロ
ピオン酸）ジニトリル１２．５ｇおよびＮ−エチル−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルアミノ２５ｇを窒素雰囲気下でジ
メチルホルムアミド５００−に溶解し、６０℃で１６時
間撹拌する。減圧下約２００ｒｎｌに蒸発濃縮し、これ
に水５００ｍノを添加し、ジクロルメタン２５０ｍ１−
ｃソれぞれ３回振盪する。有機相を合わせ、硫酸すトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。Ｎ−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−イミノージ（３−プロピ
オン酸）ジニトリルが赤味を帯びたオイルとして得られ
る。
タン２２．４ｇ（０，１モル）、イミノージ（３−プロ
ピオン酸）ジニトリル１２．５ｇおよびＮ−エチル−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルアミノ２５ｇを窒素雰囲気下でジ
メチルホルムアミド５００−に溶解し、６０℃で１６時
間撹拌する。減圧下約２００ｒｎｌに蒸発濃縮し、これ
に水５００ｍノを添加し、ジクロルメタン２５０ｍ１−
ｃソれぞれ３回振盪する。有機相を合わせ、硫酸すトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。Ｎ−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−イミノージ（３−プロピ
オン酸）ジニトリルが赤味を帯びたオイルとして得られ
る。
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
イミノージ（３−プロピオン酸）ジニ：・リル１３．３
ｇ（０，０５モル）を９５％メタノール２５０ｄ中に溶
解した溶液を濃硫酸５−と混合し、１６時間加熱還流す
る。冷却後、減圧下で約７５ｒｎｌに蒸発濃縮し、ジク
ロルメタン２００ｍノおよび水１００−と混合し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。有機相を分離し、
水相を更に２回それぞれジクロルメタン１００−を用い
て抽出する。合わせた有機相を硫酸すトリウムで乾燥し
、蒸発濃縮する。このようにしてＮ−［２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−イミノージ（３−プロ
ピオン酸）ジメチルエステルが得られる。その蓚酸塩は
９８〜１０３°Ｃで融解する。
イミノージ（３−プロピオン酸）ジニ：・リル１３．３
ｇ（０，０５モル）を９５％メタノール２５０ｄ中に溶
解した溶液を濃硫酸５−と混合し、１６時間加熱還流す
る。冷却後、減圧下で約７５ｒｎｌに蒸発濃縮し、ジク
ロルメタン２００ｍノおよび水１００−と混合し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。有機相を分離し、
水相を更に２回それぞれジクロルメタン１００−を用い
て抽出する。合わせた有機相を硫酸すトリウムで乾燥し
、蒸発濃縮する。このようにしてＮ−［２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−イミノージ（３−プロ
ピオン酸）ジメチルエステルが得られる。その蓚酸塩は
９８〜１０３°Ｃで融解する。
見立廻−Ａ」
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチルコアミノ）−酪酎工チルエステル１８
．２ｇをエタノール５００ｍ１中に溶解し、酸化白金，
２ｇを混合し、バルー装置（Ｐａｒｒ−Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ）内５パールの過圧下室温で１８時間、更に４０〜
５０°Ｃで３時間水素添加する。珪藻土で７濾過し、得
られる４−（Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチルコアミノ）−酪酸エチルエステルのエタノール
溶液にアクリル酸エチルエステル４．２ｇを溶解したエ
タノール２５ｍｌ溶液を撹拌しながら１滴づつ消却混合
する。室温で１２時間撹拌し、減圧下３００ ｍｌに蒸
発濃縮し、５°Ｃに冷却し、塩酸エーテル溶液で酸性化
し、ｐＨ＝ ５ 、５となるようにする。沈澱する結晶
性沈澱物を吸引濾過し乾燥する。このようにしてＮ−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ −Ｎ−
（３−工トキシカルボニルプロピル）−β−アラニンエ
チルエステルがその塩化水素酸塩の形で得られる。類似
の方法により。
３−イル）エチルコアミノ）−酪酎工チルエステル１８
．２ｇをエタノール５００ｍ１中に溶解し、酸化白金，
２ｇを混合し、バルー装置（Ｐａｒｒ−Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ）内５パールの過圧下室温で１８時間、更に４０〜
５０°Ｃで３時間水素添加する。珪藻土で７濾過し、得
られる４−（Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチルコアミノ）−酪酸エチルエステルのエタノール
溶液にアクリル酸エチルエステル４．２ｇを溶解したエ
タノール２５ｍｌ溶液を撹拌しながら１滴づつ消却混合
する。室温で１２時間撹拌し、減圧下３００ ｍｌに蒸
発濃縮し、５°Ｃに冷却し、塩酸エーテル溶液で酸性化
し、ｐＨ＝ ５ 、５となるようにする。沈澱する結晶
性沈澱物を吸引濾過し乾燥する。このようにしてＮ−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ −Ｎ−
（３−工トキシカルボニルプロピル）−β−アラニンエ
チルエステルがその塩化水素酸塩の形で得られる。類似
の方法により。
またＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］ −Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）−β−
アラニンメチルエステルおよびその塩化水素酸塩が得ら
れる。
］ −Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）−β−
アラニンメチルエステルおよびその塩化水素酸塩が得ら
れる。
出発物質として使用した４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルコアミノ）−
酪酸エチルエステルはトリプタミン７ 、５ ｇヲ臭化
ベンジル８．５ｇでベンジル化し、更に、形成されるｌ
−ベンジルアミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）−エタン１２ｇを４−ブロム酪酸エチルエステル９．
７ｇと反応させることによって製造される。
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルコアミノ）−
酪酸エチルエステルはトリプタミン７ 、５ ｇヲ臭化
ベンジル８．５ｇでベンジル化し、更に、形成されるｌ
−ベンジルアミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）−エタン１２ｇを４−ブロム酪酸エチルエステル９．
７ｇと反応させることによって製造される。
支り狙−」」
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）−β−アラニンエチルエステ
ル１８．２ｇをジメチルホルムアミド２０ｍノ中に溶解
し、この溶液をすトリゲムエトキシド４．７ｇをジメチ
ルホルムアミド２５ｍＪに懸濁させた懸濁液に撹拌しな
がら１０分間以内で消却する。室温で１５時間撹拌し、
著しい減圧下４０°Ｃの浴温で蒸発濃縮し、残渣をジク
ロルメタン１５０−１氷若干およびＩＮＮ塩酸８０ノノ
混合し、５分間撹拌する。次いで炭酸水素すトリウム７
ｇを慎重に添加し、分液漏斗で分動し、ジクミルメタン
溶液を減圧下蒸発濃縮する。残渣をエタノール２５−か
ら再結晶する。このようにして４−ヒドロキシ−１−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルあるいは１− ［２−（インドール−３−イル）
−エチル］−ピロリジン−４−オン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点１２２〜１２３°Ｃ）が得られる。
トキシカルボニルメチル）−β−アラニンエチルエステ
ル１８．２ｇをジメチルホルムアミド２０ｍノ中に溶解
し、この溶液をすトリゲムエトキシド４．７ｇをジメチ
ルホルムアミド２５ｍＪに懸濁させた懸濁液に撹拌しな
がら１０分間以内で消却する。室温で１５時間撹拌し、
著しい減圧下４０°Ｃの浴温で蒸発濃縮し、残渣をジク
ロルメタン１５０−１氷若干およびＩＮＮ塩酸８０ノノ
混合し、５分間撹拌する。次いで炭酸水素すトリウム７
ｇを慎重に添加し、分液漏斗で分動し、ジクミルメタン
溶液を減圧下蒸発濃縮する。残渣をエタノール２５−か
ら再結晶する。このようにして４−ヒドロキシ−１−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルあるいは１− ［２−（インドール−３−イル）
−エチル］−ピロリジン−４−オン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点１２２〜１２３°Ｃ）が得られる。
類似の方法で、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］ −Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピ
ル）−β−アラニンエチルエステル１９．７ｇから出発
して４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−，２，５．６−チトラヒドロー７
Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸エチルエステルあるいは
１− ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ヘキサヒドロアゼピン−４−オン−３−カルボン酸エ
チルエステルが得られる。
ル）エチル］ −Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピ
ル）−β−アラニンエチルエステル１９．７ｇから出発
して４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−，２，５．６−チトラヒドロー７
Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸エチルエステルあるいは
１− ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ヘキサヒドロアゼピン−４−オン−３−カルボン酸エ
チルエステルが得られる。
麦ｌβ（−互」
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−Ｎ−（メトキシカルボこルメチル）−β−アラニンメ
チルエステル１２．１ｇをジメチルホルムアミド１０ｍ
Ｊに溶解し、３０℃で撹拌しながら、またこれとは別に
、ナトリウムメトキシド２．８ｇをジメチルホルムアミ
ド２０．ｎ／に懸濁させた懸濁液を２０〜３０’Ｏで撹
拌しておいて、この懸濁液に上記溶液を１５分以内で消
却混合する。室温で３時間撹拌し、減圧下４０ ’Ｃ！
の浴温で蒸発濃縮し、残渣をメタノール１５０−中に溶
解し、−５℃で塩酸ガスの１０％エーテル溶液を、ｐ）
ｌ＝５となるまで添加する。形成される４−ヒドロキシ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−２，５−ジヒドけ−１Ｈ−ビロールー３−カルボン酸
メチルエステルあるいは１− ［２−（インドール−３
〜イル）−エチル］−ピロリジン−４−オン−３−カル
ボン酸メチルエステルはこれ以上の精製を要せずすトリ
ウムボロハイドライドそれぞれ０．４ｇを７回（総計２
、８ ｇ）添加することにより一３０°Ｃで撹拌しな
がら１時間以内で還元することができる。投入終了後室
温で３時間撹拌し、次いで減圧下蒸発濃縮し、残渣をエ
ーテル中にとり、水と混合し、濃苛性ソーダ水溶液でｐ
Ｈ＝９にする。分離した有機相を更に２回水で洗滌し、
炭酸カリウムで乾燥し、減圧下蒸発濃縮する。残渣をア
セトン５０ｍ／中に溶解し、撹拌しながら塩酸エーテル
溶液でｐＨ＝４に調整する。この場合塩化水素酸塩が沈
澱する。メタノールから再結晶させると４−ヒドロキシ
−１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−ピロ
リジン−３−カルボン醇メチルエステル−塩化水素酸塩
が融点１９２〜１９４℃（分解）のシス／トランス−ン
昆合物（約６６％シス）として得られる。この混合物は
クロマトグラフィーにより各成分に分Ｎ［することがで
きる。
−Ｎ−（メトキシカルボこルメチル）−β−アラニンメ
チルエステル１２．１ｇをジメチルホルムアミド１０ｍ
Ｊに溶解し、３０℃で撹拌しながら、またこれとは別に
、ナトリウムメトキシド２．８ｇをジメチルホルムアミ
ド２０．ｎ／に懸濁させた懸濁液を２０〜３０’Ｏで撹
拌しておいて、この懸濁液に上記溶液を１５分以内で消
却混合する。室温で３時間撹拌し、減圧下４０ ’Ｃ！
の浴温で蒸発濃縮し、残渣をメタノール１５０−中に溶
解し、−５℃で塩酸ガスの１０％エーテル溶液を、ｐ）
ｌ＝５となるまで添加する。形成される４−ヒドロキシ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−２，５−ジヒドけ−１Ｈ−ビロールー３−カルボン酸
メチルエステルあるいは１− ［２−（インドール−３
〜イル）−エチル］−ピロリジン−４−オン−３−カル
ボン酸メチルエステルはこれ以上の精製を要せずすトリ
ウムボロハイドライドそれぞれ０．４ｇを７回（総計２
、８ ｇ）添加することにより一３０°Ｃで撹拌しな
がら１時間以内で還元することができる。投入終了後室
温で３時間撹拌し、次いで減圧下蒸発濃縮し、残渣をエ
ーテル中にとり、水と混合し、濃苛性ソーダ水溶液でｐ
Ｈ＝９にする。分離した有機相を更に２回水で洗滌し、
炭酸カリウムで乾燥し、減圧下蒸発濃縮する。残渣をア
セトン５０ｍ／中に溶解し、撹拌しながら塩酸エーテル
溶液でｐＨ＝４に調整する。この場合塩化水素酸塩が沈
澱する。メタノールから再結晶させると４−ヒドロキシ
−１−［２−（インドール−３−イル）エチル］−ピロ
リジン−３−カルボン醇メチルエステル−塩化水素酸塩
が融点１９２〜１９４℃（分解）のシス／トランス−ン
昆合物（約６６％シス）として得られる。この混合物は
クロマトグラフィーにより各成分に分Ｎ［することがで
きる。
見立血−Ｊ」
１− ［２−（インドール−３−イル）エチル］−ピロ
リジン−４−オン−３−カルボン酸エチルエステル４．
７ｇをエタノール５０ｍノ中に懸濁させ、撹拌しながら
塩酸のエーテル溶液でｐ）ｌ＝５に調整する。次に＝ｌ
Ｏ°Ｃ４時間以内でナトリウムボロハイドライド各０．
２ｇを５回（合計，０ｇ）添加する。次いで０〜３°Ｃ
で３時間撹拌し、減圧下で蒸発濃縮し、残渣をジクロル
メタン中にとり、炭酸水素す１・，′ラム溶液と共に振
盪する。硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発濃縮し、シ
ス−トランス−混合物をフラッシュ−クロマトグラフィ
ーにより展開液として酢酸エステルを用い、シリカゲル
で分離する。トランス−化合物を少量のエタノール中に
溶解し、塩酸アルコール溶液でｐＨ＝４に調整する。こ
の場合トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（インド
ール−３−イル）］−ピロリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル−塩化水素酸塩が晶出する。融点１５２〜１
５３℃。
リジン−４−オン−３−カルボン酸エチルエステル４．
７ｇをエタノール５０ｍノ中に懸濁させ、撹拌しながら
塩酸のエーテル溶液でｐ）ｌ＝５に調整する。次に＝ｌ
Ｏ°Ｃ４時間以内でナトリウムボロハイドライド各０．
２ｇを５回（合計，０ｇ）添加する。次いで０〜３°Ｃ
で３時間撹拌し、減圧下で蒸発濃縮し、残渣をジクロル
メタン中にとり、炭酸水素す１・，′ラム溶液と共に振
盪する。硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発濃縮し、シ
ス−トランス−混合物をフラッシュ−クロマトグラフィ
ーにより展開液として酢酸エステルを用い、シリカゲル
で分離する。トランス−化合物を少量のエタノール中に
溶解し、塩酸アルコール溶液でｐＨ＝４に調整する。こ
の場合トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（インド
ール−３−イル）］−ピロリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル−塩化水素酸塩が晶出する。融点１５２〜１
５３℃。
シス−化合物は蓚酸塩として単離される。融点１５１〜
１５２°Ｃ０ 類似の方法により４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−チ
トラヒドロー７Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸エチルエ
ステル５．３ｇから出発して４−ヒドロキシ−１−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルコーヘキサヒ
ドロアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルがシス／
トランス−混合物として得られる。
１５２°Ｃ０ 類似の方法により４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−チ
トラヒドロー７Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸エチルエ
ステル５．３ｇから出発して４−ヒドロキシ−１−［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルコーヘキサヒ
ドロアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルがシス／
トランス−混合物として得られる。
見見１−ｊ」
実施例１〜５２で記載したのと類似の方法により更に次
のものが製造される。
のものが製造される。
４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸エチルエステルまたはその塩例えばビス塩
化水素酸塩。
）エチル］−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸エチルエステルまたはその塩例えばビス塩
化水素酸塩。
シス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステルまたはその塩、例えばビス塩化水素酸塩。
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステルまたはその塩、例えばビス塩化水素酸塩。
トランス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルまたはその塩、例えばビス塩化水素酸塩。
−３−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルまたはその塩、例えばビス塩化水素酸塩。
Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチ
ルエステルまたはその塩、例えば塩化水素酸塩。
ル）エチル］−イミノージ（３−プロピオン酸）ジメチ
ルエステルまたはその塩、例えば塩化水素酸塩。
４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−テト
ラヒドロピーリジン−３−カルボン酸メチルエステルあ
るいは１− ［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルまたはその塩、例えば塩化水素酸塩。
ンドール−３−イル）エチル］−１゜２．５．６−テト
ラヒドロピーリジン−３−カルボン酸メチルエステルあ
るいは１− ［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルまたはその塩、例えば塩化水素酸塩。
シス−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステルまたはその塩、例えば塩化水素
酸塩。
インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステルまたはその塩、例えば塩化水素
酸塩。
トランス−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸メチルエステルまたはその塩、例えば塩化
水素酸塩。
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸メチルエステルまたはその塩、例えば塩化
水素酸塩。
史１］Ｌ−五］
実施例６．８および１０に記載したのと類似の方法によ
り、実施例１〜５３の中側れか−に基づく他の化合物の
フマル酸塩（あるいはセミフマル酸塩）、塩化水素酸塩
および蓚酸塩〔あるいは蓚酸水素ｉ （Ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎ ｏｘａｌａｔ））ならびに実施例１〜５３の中側れ
か−に基づく化合物の臭化水素酸塩およびシフラメ−）
（Ｃｙｃｌａｍａｔｅ）を製造することもできる。
り、実施例１〜５３の中側れか−に基づく他の化合物の
フマル酸塩（あるいはセミフマル酸塩）、塩化水素酸塩
および蓚酸塩〔あるいは蓚酸水素ｉ （Ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎ ｏｘａｌａｔ））ならびに実施例１〜５３の中側れ
か−に基づく化合物の臭化水素酸塩およびシフラメ−）
（Ｃｙｃｌａｍａｔｅ）を製造することもできる。
支上里−説」
それぞれ４−ヒドロキシ−１−［２−（４。
６−ジメチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］
−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルあるいはその塩化水素酸塩５０ｍｇを
含有する錠剤は次のようにして製造することができる。
−，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルあるいはその塩化水素酸塩５０ｍｇを
含有する錠剤は次のようにして製造することができる。
糺−一−４（１０００錠）
作用物質 ５００．０ｇ
乳 糖 ５００
、 ０ ｇ馬鈴薯澱粉 ３５２．０ｇ
ゼラチン ８．０ｇ タ ル り
６０．０ｇステアリン酸マグネシウム
１０．０ｇ二酸化珪素（高分散） ２０．
０ｇエタノール 充分量作用物質を
乳糖および馬鈴薯澱粉２９２ｇと混合し、混合物をゼラ
チンのアルコール溶液で湿潤化し篩により粒状化する。
、 ０ ｇ馬鈴薯澱粉 ３５２．０ｇ
ゼラチン ８．０ｇ タ ル り
６０．０ｇステアリン酸マグネシウム
１０．０ｇ二酸化珪素（高分散） ２０．
０ｇエタノール 充分量作用物質を
乳糖および馬鈴薯澱粉２９２ｇと混合し、混合物をゼラ
チンのアルコール溶液で湿潤化し篩により粒状化する。
乾燥後、馬鈴薯澱粉の残部、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび高分散性シリカを混合し、混合物をそれ
ぞれ重量１４５．０ｍｇおよび作用物質含有量５０．０
ｇ（７）錠剤に圧縮成型する。この錠剤には所望すれば
配量に精密に適応させるための部分刻み目を伺しておく
こともできる。
ネシウムおよび高分散性シリカを混合し、混合物をそれ
ぞれ重量１４５．０ｍｇおよび作用物質含有量５０．０
ｇ（７）錠剤に圧縮成型する。この錠剤には所望すれば
配量に精密に適応させるための部分刻み目を伺しておく
こともできる。
夫ｍ−且下
ラック錠剤（４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジ
メチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−１，
２，５，６−チトラヒドローピリジンー３−カルボン酩
メチルエステルあるいはその塩化水素酸塩１００ｍｇ含
有）は次のようにして製造することができる。
メチル−１Ｈ−インドールー３−イル）エチル］−１，
２，５，６−チトラヒドローピリジンー３−カルボン酩
メチルエステルあるいはその塩化水素酸塩１００ｍｇ含
有）は次のようにして製造することができる。
紅−−−誠 （１０００錠剤分）
作用物質 １００．００ｇ乳 糖
１００．００ｇトウモロコシ
澱粉 ７０．００ｇタ ル り
８．
５０ｇステアリン酸カルシウム Ｌ、 ５０
ｇヒドロキシプロピ−ルーメチルセルロース２．３６ｇ シェラツク ０６４ｇ水
充分量ｉｎ化
メチレノ 充分量作用物質、乳糖お
よびトウモロコ澱粉４０ｇを混合し、トウモロコシ澱粉
１５ｇおよび水（加温）から製造されたペーストを用い
で湿潤し粒状化する。粒状体を乾燥し、トウモロコシ澱
粉の残部、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加
し、粒状体と混合する。混合物を圧縮成形して錠剤（重
量：２８０ｍｇ）となし、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびシェラツクを塩化メチシン中に溶解’Ｌ
だ溶％を用いてこの錠剤にう・ンカー被覆する。ラック
錠剤の最終重量は２８３ｍｇである。
１００．００ｇトウモロコシ
澱粉 ７０．００ｇタ ル り
８．
５０ｇステアリン酸カルシウム Ｌ、 ５０
ｇヒドロキシプロピ−ルーメチルセルロース２．３６ｇ シェラツク ０６４ｇ水
充分量ｉｎ化
メチレノ 充分量作用物質、乳糖お
よびトウモロコ澱粉４０ｇを混合し、トウモロコシ澱粉
１５ｇおよび水（加温）から製造されたペーストを用い
で湿潤し粒状化する。粒状体を乾燥し、トウモロコシ澱
粉の残部、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加
し、粒状体と混合する。混合物を圧縮成形して錠剤（重
量：２８０ｍｇ）となし、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびシェラツクを塩化メチシン中に溶解’Ｌ
だ溶％を用いてこの錠剤にう・ンカー被覆する。ラック
錠剤の最終重量は２８３ｍｇである。
夫夫］［−互１
実施例５５および５６に記載したのと類似の方法により
実施例１〜５３に基づ〈式■で示される他の化合物を含
有する薬剤を製造することもできる。
実施例１〜５３に基づ〈式■で示される他の化合物を含
有する薬剤を製造することもできる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは、場合により、置換された３−インドリル
基を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３個の炭素
原子により隔てている低級アルキレンを表わし、ａｌｋ
はメチレン、エチレンもしくは１，３−プロピレンを表
わし、Ｒ＿１は、場合により、エーテル化もしくはアミ
ド化されたカルボキシを表わし、Ｒ＿２は、場合により
、エーテル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基又は
、場合により、アシル化されたアミノ基を表わす）で示
される１，３，４−三置換アザシクロアルカン及びアザ
シクロアルケン、それらの互変異性体及び／又は塩。 ２、Ｒが、非置換の３−インドリル又は１，２及び４〜
７位のうちの少なくとも１つの位置が置換された３−イ
ンドリルを表わし、そのうち１−位の置換基は低級アル
キルもしくは低級アルケニルであり、２−位の置換基は
低級アルキルであり、４−〜７−位の置換基は、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケ
ニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル及び／又は隣接する炭素原子に結合している低級アル
キ（リデ）ンジオキシであり、Ｚは、基Ｒを窒素原子か
ら１〜３個の炭素原子により隔てている低級アルキレン
を表わし、ａｌｋは、メチレン、エチレン又は１，３−
プロピレンを表わし、Ｒ＿１は、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、場合により、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び／又はトリフルオロメ
チルによって置換されたフェニル低級アルコキシカルボ
ニル、３〜８員環のシクロアルコキシカルボニル、カル
バモイル、モノ−もしくはジ低級アルキルカルバモイル
、低級アルキレン又はアザ−、オキサ−もしくはチア−
低級アルキレンカルバモイル、Ｎ−低級アルカノイルカ
ルバモイル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルカルバモイ
ル、ウレイドカルボニル、Ｎ′−モノ−もしくはＮ′，
Ｎ′−ジ低級アルキルウレイドカルボニル、又はＮ′，
Ｎ′−低級アルキレン−もしくはＮ′，Ｎ′−（アザ−
、オキサ−もしくはチア）低級アルキレンウレイドカル
ボニルを表わし、Ｒ＿２は、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル及び／又はニトロにより置換
されたフェニル低級アルコキシ、アミノ、低級アルカノ
イルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ又は、場
合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル及び／又はニトロにより置換された
フェニル低級アルコキシカルボニルアミノを表わし、低
級アルキレンａｌｋは４個以下の、他の低級基は全部で
７個以下の炭素原子を、そして各々の部分構造中に４個
以下の炭素原子を有する特許請求の範囲第１項記載の１
，３，４−三置換アザシクロアルカン及びアザシクロア
ルケン、それらの互変異性体及び／又は塩。 ３、Ｒが、非置換の３−インドリル又は４〜７位のうち
の１もしくは２の位置が、４個以下の炭素原子を有する
低級アルキル、４個以下の炭素原子を有する低級アルコ
キシ、原子番号３５以下のハロゲン及び／又はトリフル
オロメチルによって置換された３−インドリルを表わし
、Ｚが、基Ｒを窒素原子から１〜３個の炭素原子により
隔てている、炭素原子数が４個以下の低級アルキレンを
表わし、ａｌｋがメチレン、エチレンもしくは１，３−
プロピレンを表わし、Ｒ＿１が、カルボキシ、アルコキ
シ部に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカル
ボニル、３〜８員環のシクロアルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、又は、各々のアルキル部に４個以下の炭素
原子を有するＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイルを表わし、Ｒ＿２が、ヒドロキシ、炭素原
子数が４個以下の低級アルコキシ、炭素原子数が７〜１
０個のフェニル低級アルコキシ、炭素原子数が４個以下
の低級アルカノイルオキシ、アミノ又は炭素原子数が４
個以下の低級アルカノイルアミノを表わす特許請求の範
囲第１項記載の１，３，４−三置換アザシクロアルカン
及びアザシクロアルケン、それらの互変異性体及び／又
は塩。 ４、Ｒが、非置換の３−インドリル又は４〜７位のうち
の１又は２が、炭素原子数が４個以下の低級アルキル及
び／又は原子番号３５以下のハロゲンにより置換された
３−インドリルを表わし、Ｚが、炭素原子数が４個以下
の直鎖上の１，１−、１，２−もしくは１，３−低級ア
ルキレンを表わし、ａｌｋがメチレンもしくはエチレン
を表わし、Ｒ＿１が、アルコキシ部の炭素原子数が４個
以下の低級アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ＿２が、
ヒドロキシを表わす特許請求の範囲第１項記載の１，３
，４−三置換アザシクロアルカン及びアザシクロアルケ
ン、それらの互変異性体及び／又は塩。 ５、４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−１，２，５，６−ピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル又は１−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン−
３−カルボン酸メチルエステルあるいはそれらの塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−１，２，５，６−ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル又は１−［２−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−
カルボン酸エチルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル又はその塩、トランス−４−ヒドロキシ−
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル又はそのシ
ス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル又はその塩、 シス−４−アセトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステル又はその塩、トランス−４−アセトキシ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル又はその
塩、４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 ４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド又はそ
の塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
又は１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カ
ルボン酸エチルエステルあるいはそれらの塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル又は１
−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸エチ
ルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−
３−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［（１Ｈ−インドール−３−イル
）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル又は１−［（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）メチル］−ピペリジン−４−オン−
３−カルボン酸メチルエステルあるいはそれらの塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｈ−インドール
−３−イル）メチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル又はその塩、シス−４−ヒドロキシ−１−
［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−ピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）プロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル又は１−［３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−ピペリジン
−４−オン−３−カルボン酸メチルエステルあるいはそ
れらの塩、シス−４−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロピル］−ピペリジン−３−
カルボン酸メチルエステル又はその塩、トランス−４−
ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル
）プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエス
テル又はその塩、 シス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステル又はその塩、 トランス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル又はその塩、シス−及び／又はトランス−
４−ベンジルオキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル又は
１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸
エチルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−ブロム−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル又は１
−［２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸エチ
ルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−ブロム−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−ブロム−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−
３−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−フルオロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−ブロム−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又は
１−［２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メ
チルエステルあるいはそれらの塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル又は
１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸
エチルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−フルオロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−ブロム−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸メチルエステル又はその塩。 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又は
１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸
メチルエステルあるいはそれらの塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−ブロム−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−
３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
又は１−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カ
ルボン酸メチルエステルあるいはそれらの塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又は
１−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸メ
チルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−
カルボン酸メチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−クロロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−
３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（４，６−ジメ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 シス−４−メトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
エステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又は
１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−ピペリジン−４−オン−３−カルボン酸
メチルエステルあるいはそれらの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン−３
−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（５−メトキシ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピペリジン
−３−カルボン酸メチルエステル又はその塩、 ４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸エチルエステル又は１−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−ピロリジン−４−オ
ン−３−カルボン酸エチルエステルあるいはそれらの塩
、 シス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
エステル又はその塩、 トランス−４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル又はその塩、４−ヒドロキシ−１−［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルカルボン酸メチルエ
ステル又は１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−ピロリジン−４−オン−３−カルボン酸メチ
ルエステルあるいはそれらの塩、シス−４−ヒドロキシ
−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル又はその
塩、トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−ピロリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル又はその塩、シス−４−ヒドロキ
シ−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル又はそ
の塩、トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−ピロリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル又はその塩、４−ヒドロキシ−
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
１，２，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−アゼピン−３−
カルボン酸エチルエステル又は１−［２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−ヘキサヒドロアゼピン−
４−オン−３−カルボン酸エチルエステルあるいはそれ
らの塩、 シス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−ヘキサヒドロアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルエステル又はその塩、 トランス−４−ヒドロキシ−１−［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−ヘキサヒドロアゼピン−３
−カルボン酸エチルエステル又はその塩、 さらには、３Ｒ、４Ｓ−シス−４−ヒドロキシ−１−［
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル又はその塩。 ６、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩
又はシクラメートの形態である特許請求の範囲第１項〜
第５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７、式 ％式％（ I ） （式中、Ｒは、場合により置換された３−インドリル基
を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１−３個の炭素原
子により隔てている低級アルキレンを表わし、ａｌｋは
、メチレン、エチレン、もしくは１，３−プロピレンを
表わし、Ｒ＿１は、場合により、エステル化又はアミド
化されたカルボキシを表わし、Ｒ＿２は、場合によりエ
ーテル化もしくはアシル化されたヒドロキシ基、あるい
は、場合により、アシル化されたアミノ基を表わす）で
示される１，３，４−三置換アザシクロアルカン及びア
ザシクロアルケン、それらの互変異性体及び／又は塩の
製造方法において、 ａ）ａｌｋがエチレンを表わす式 I で示される化合物
を製造するために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ＾■は酸アニオンを表わし、Ｒ＿２″は、エ
ーテル化されるか、アシル化されるか又は保護化された
ヒドロキシあるいはアシル化されるか又は保護化された
アミノを表わす）で示される化合物において、余分な２
重結合を単結合に還元し、場合によっては存在する保護
基を除去するか又は、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘ＿１は、式−ＣＨ＝Ｒ＿２′、−Ｃ（Ｘ＿２
）＝Ｒ＿２′を有する基又はシアノを表わし、なおＸ＿
２は除去可能な基を表わす〕 で示される化合物又はその塩を環化するか又はｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿３は、Ｒの４〜７位について前述したよう
に、場合により、３〜６位が置換されたフェニル基を表
わし、Ｒ＿４は、水素又は基Ｒの１位に対する置換基を
表わし、Ｒ＿５は、水素又はＲの２位に対する置換基を
表わす）で示される化合物、その互変異性体及び／又は
その塩を環化させて式 I で示される対応する化合物に
閉環するか、又は、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｘ＿３は、遠核的な（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ
）脱離基を表わす〕で示される化合物、その互変異性体
及び／又は塩を互いに反応させるか、又は、ｅ）ａｌｋ
がエチレンを表わす式 I で示される化合物を製造する
ために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩を
環化するか、又は、 ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１′は、場合により、エステル化もしくは
アミド化されたカルボキシに転化させることのできる基
を表わす） で示される化合物、その互変異性体及び／又はその塩に
おいて、Ｒ＿１′を、場合により、エステル化又はアミ
ド化されたカルボキシに転化するか又は、 ｇ）アザシクロアリファティックな基が２重結合を有す
る式 I で示される化合物を製造するために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ′は、１位が置換されるか、又は中間的に保
護された３−インドリル基Ｒを表わし、Ｒ＿２″′は、
基Ｒ＿２又は中間的に保護されたヒドロキシを表わす） で示される化合物又はその対応するケト−もしくはイミ
ノ互変異性体を、式Ｒ＿１−Ｘ＿６（VIａ）（式中、Ｘ
＿６は、脱離可能な基を表わす）で示される化合物と縮
合させ、要すれば、保護基を脱離させるか、又は、 ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｘ＿４は、基Ｒ＿２に転化することのできる基
を表わす） で示される化合物において、Ｘ＿４を基Ｒ＿２に転化さ
せるか、又は ｉ）アザシクロアリファティックな環が１個の不飽和結
合を有しＲ＿２がヒドロキシを表わす式 I で示される
化合物又はその互変異性体であるオキソ化合物を製造す
るために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） で示される化合物を転位させるか又は、 ｊ）アザシクロアリファティックな環が飽和の、式 I
で示される化合物を製造するために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）及びＲ＿２
−Ｈ（ＸIII） で示される化合物を互に反応させるか又は、ｋ）Ｚが基
Ｒを窒素原子から１個の炭素原子により隔てている式
I で示される化合物を製造するために、式 Ｒ−Ｈ（Ｌ）及び▲数式、化学式、表等があります▼（
VI） で示される化合物を、オキソ低級アルカンと縮合させ、
要すれば、本製造方法に従って得られた化合物を、式
I で示される別の化合物に転化させ、本製造方法に従っ
て得られた異性体混合物をその成分に分離して式（ I
）で示される異性体を単離し、本製造方法に従って得ら
れたジアステレオマー混合物又はエナンチオマー混合物
をジアステレオマー又はエナンチオマーにそれぞれ分割
して所望のジアステレオマー又はエナンチオマーを単離
し、そして／又は、本製造方法に従って得られた遊離化
合物を塩に転化するか、又は、本製造方法に従って得ら
れた化合物を遊離化合物又は別の塩に転化することを特
徴とする製造方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中Ｒは、場合により、置換された３−インドリル基
を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１−３個の炭素原
子により隔てている低級アルキレンを表わし、Ｒ＿１は
、場合により、エステル化又はアミド化されたカルボキ
シを表わし、Ｒ＿６は、水素又は式ａｌｋ−Ｒ＿１″′
を有する基を表わし、なおＲ＿１は、Ｒ＿１について前
述した意味を有するか、又は、シアノ、ヒドロキシメチ
ルもしくは場合により、アセタール化されたホルミルを
表わし、ａｌｋは、メチレン、エチレンもしくは１，３
−プロピレンを表わし、ただし、Ｒが装置換でありＲ＿
６が水素を表わす式ＸVIの化合物において、Ｒ＿１がメ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わす
場合には、Ｚはエチレンと異なるものとする）で示され
る化合物及びその塩。 ９、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル
又はその塩、 Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジエチルエステル又は
その塩、 Ｎ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジ
エチルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−イミノ−ジ （３−プロピオン酸）ジメチルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジエチル
エステル又はその塩、 Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジメチル
エステル又はその塩、 Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル又
はその塩、 Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジエチ
ルエステル又はその塩、 ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−Ｎ
−（２−シアノエチル）−β−アラニンメチルエステル
又はその塩、 Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル
］−β−アラニンメチルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル］
−β−アラニンエチルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（１Ｈ（−インドール−３−イル）エチル］
−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−β−アラニンメ
チルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−β−アラニンエチ
ルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル
］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジエチルエステル
又はその塩、 Ｎ−［２−（５−ブロム−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジメチル
エステル又はその塩、 Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジメチ
ルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−イミノ−ジ（３−プロピオン酸）ジエチ
ルエステル又はその塩、 Ｎ−［２−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−β−アラニンメチルエステル又はそ
の塩、 Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−β−アラニ
ンエチルエステル又はその塩、Ｎ−［２−（５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−イミノ−
ジ（３−プロピオン酸）−ジメチルエステル又はその塩
、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−Ｎ−（４−オキソブチル）−β−アラニンメチルエス
テル。 １０、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、蓚酸
塩又はシクラメ−トの形態である特許請求の範囲第８項
又は第９項のいずれか１項に記載の化合物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、Ｒは、場合により置換された３−インドリル基
を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３個の炭素原
子によって隔てている低級アルキレン基を表わし、Ｒ＿
１は、場合により、エステル化又はアミド化されたカル
ボキシを表わし、Ｒ＿６は、水素又は式ａｌｋ−Ｒ＿１
″′を有する基を表わし、なおＲ＿１″′は、Ｒ＿１に
ついて前述した意味を有するか、又は、シアノ、ヒドロ
キシメチル、又は、場合により、アセタール化されたホ
ルミルを表わし、ａｌｋは、メチレン、エチレン又は１
，３−プロピレンを表わし、ただし、Ｒが非置換であり
Ｒ＿６が水素を表わす式ＸVIで示される化合物において
Ｒ＿１がメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを
表わす場合には、Ｚはエチレンと異なるものとする）で
示される化合物及びその塩の製造方法において、 ｌ）式 Ｒ−Ｚ−Ｘ＿５（ＸＸＸII）及び Ｘ＿６−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｒ＿１（ＸＸＸIII）（式
中、基Ｘ＿５及びＸ＿６のうちの１つは、式−Ｎ（Ｒ＿
６）−Ｈで示される基を表わし、他方は、遠核的な脱離
基を表わす）で示される化合物又はその塩を互に反応さ
せるか、又は、 ｍ）式 Ｒ−Ｚ−Ｎ（Ｒ＿６）−Ｈ（ＸＸVII）及び ＣＨ＿２＝ＣＨ−Ｒ＿１（ＸＸＸIV） で示される化合物又はその塩を互に反応させるか、又は
、 ｎ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸＶ） （式中、Ｒ＿６は、基Ｒの４〜７位について前述したよ
うに３−〜６−位が場合により、置換されたフェニル基
を表わし、Ｒ＿４は水素又はＲの１−位について述べた
置換基を表わし、Ｒ＿５は、水素又はＲの２−位の置換
基と同様の置換基を表わす）で示される化合物、その互
変異性体及び／又はその塩を、式 I で示される対応す
る化合物に閉環するか又は ｏ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸVI） （式中、Ｒ＿６′は、水素又は式ａｌｋ−Ｒ＿１′で示
される基を表わし、Ｒ＿１′は、場合により、エスレル
化もしくはアミド化されたカルボキシＲ＿１に転化させ
ることのできる基を表わす）で示される化合物において
、Ｒ＿１′を、場合により、エステル化又はアミド化さ
れたカルボキシＲ＿１転化させ、要すれば、本製造方法
に従って得られた化合物を式ＸVIで示される他の化合物
に転化させ、本製造方法に従って得られた異性体混合物
をその成分に分離して式ＸVIで示される異性体を単離し
、本製造方法に従って得られたジアステレオマー混合物
又はエナンチオマー混合物をジアステレオマー又はエナ
ンチオマーにそれぞれ分離して所望のジアステレオマー
又はエナンチオマーを単離し、そして／又は、本製造方
法に従って得られた遊離化合物を塩に転化し、又は、本
製造方法に従って得られた塩を遊離化合物又は別の塩に
転化することを特徴とする製造方法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、Ｒは、場合により、置換された３−インドリル
基を表わし、Ｚは、基Ｒを窒素原子から１〜３個の炭素
原子により隔てている低級アルキレンを表わし、Ｒは、
場合により、エステル化又はアミド化されたカルボキシ
基を表わし、Ｒ＿６は、水素又は式ａｌｋ−Ｒ＿１″′
で示される基を表わし、なお、Ｒ＿１″′はＲ＿１につ
いて前述した意味を有するか、又は、シアノ、ヒドロキ
シメチル又は、場合により、アセタール化されたホルミ
ルを表わし、ａｌｋは、メチレン、エチレン又は１，３
−プロピレンを表わす。） で示される化合物及びヒトまたは動物体の処置方法にあ
って有用なその薬学的に許容される塩からなる薬学的組
成物。 １３、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−β−アラニンエチルエステル又はＮ−［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニンメ
チルエステルあるいはそれぞれの場合において、薬学的
に許容されるそれらの塩。 １４、慣用的な医薬補助剤及び／又は賦形剤の他に、特
許請求の範囲第１項〜第６項及び第８項〜第１０項のい
ずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1385 | 1985-01-03 | ||
| CH13/85-5 | 1985-01-03 | ||
| CH3053/85-0 | 1985-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61161258A true JPS61161258A (ja) | 1986-07-21 |
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| JP60293363A Pending JPS61161279A (ja) | 1985-01-03 | 1985-12-27 | １，３‐ジ置換テトラヒドロピリジン類 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60293363A Pending JPS61161279A (ja) | 1985-01-03 | 1985-12-27 | １，３‐ジ置換テトラヒドロピリジン類 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2008524276A (ja) * | 2004-12-20 | 2008-07-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ４−アミノピペリジン誘導体 |
Families Citing this family (4)
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