NO860008L - Fremgangsmaate til fremstilling av 1,3-disubstituert tetrahydropyridin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye 1-(3-indolyl)-tetrahydropyridinkarbonsyreestere av formelen

hvor R står for hydrogen eller metoksy, og salter derav, spesielt farmasøytisk tålbare salter.

Salter av forbindelsene av formel I er f.eks. farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

Farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter er eksempelvis salter med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogenidsyrer, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, sulfater, hydrogensulfat eller fosfater, eller salter med egnede organiske karbon- eller sulfonsyrer, som eventuelt hydroksylerte alifatiske mono- eller dikarbonsyrer, f.eks. acetater, oksalater, suksinater, fumarater, maleinater, maleater, ascorbinater eller sitrater, eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonat, benzolsulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfaminater (cyklamater).

Til isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter komme til anvendelse. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk tålbare, ikke-toksiske saltene som derfor er foretrukket.

Innenfor teknikkens stand er enkelte isomere av forbindelsen

av formel I, hvor R står for hydrogen, kjente. F.eks. foreslås i J. Am. Chem. Soc. B7, side 5 461 - 5 467 (1965) l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester (Isorner A) som mellomprodukt for syntesen av alkaloidet dihydro-korynanteol. Videre beskrives i J. Am. Pharm. ass. 4_U, side 58 9-590 (iy-51) l-(indol-3-yl )mety 1-1,2, 5, b-tetrahydropyr idin-3-

karbonsyreetylester (Isomer B) og foreslås, på bakgrunn av et påstått strukturelt flektskaft med vehemidlet ergonovin til undersøkelse av mulige tilsvarende oksytoksin-aktige egenskaper. Videre beskrives i J. Chem. Soc. (C), side 736-743 (1971) 1-[2-(indol-3-yl)etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karbonsyremetylester (Isomer C) som mulig mellomprodukt for 2-metoksykarbonyl-oktahydro-indolo[2,3-ajkinolizin, hvis grunnstamme finnes i noen alkaloider. Forbindelsene av formel I er derimot nye. Innenfor teknikkens stand finnes ingen holdepunkter for en mulig virkning av 1-(indol-3-yl-alkyl)-tetrahydropyridin-3-karbonsyreforbindelser på sentralnervesystemet. Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den overraskende observasjonen at forbindelsene av formel I og farmasøytisk tålbare salter derav har verdifulle farmakologiske virkninger på sentralnervesystemet, spesielt utpreget nootrope egenskaper.

Følgelig reduserer virkningene ved anvendelse på mus i doser

fra ca. 0,1 mg/kg i.p. samt p.o. den amnesiogene virkningen av et elektrosjokk i minst samme grad som følger ved en nootrop virksom dose av Piracetam (100 mg/kg i.p.). Til påvisning av den nootrope virkningen kan eksempelvis to-seksjons-forsøket benyttes. Fra litteraturen vedrørende farmakologiske modeller av denne typen kan f.eks. nevnes: S.J. Sara og D. Lefevre, Psychopharmacologia 2_5, 32-40 (1972 ); "Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam". Boggan, W.O. og Schlesinger, K. , i Behavioral Biology Yl, 127-

134 (1974). I denne modellen viser 1-[2-(indol-3-yl)etyl]-l,2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyreester i doser på 0,1 til 1,0 mg/kg e.i. en høy signifikant (p<0,01) antiamnesiogen virkning. Isomer B viser ved 0,1, 1,0 og 10 mg/kg i.p. en tilsvarende, men mindre signifikant (p<0,05) virkning. Isomer A viser riktig-nok ved 1,0 mg/kg en viss virkning (bare ensidig signifikant),

ved 0,1 og 10 mg/kg ingen signifikant virkning, følgelig totalt en usikker virkning. Isomeren C viser ved 0,1, 1,0 og 10 mg/kg i.p. ingen signifikant amnesiogen virkning.

Spesielt viser forbindelsene av formel I en sterkt hukommelses-forbedrende virkning ved "Step-down Passive Avoidance Test"

ifølge Mondadori og Waser, Psychopharmacology 6J3, 297-300 (1979 ). Stoffene er virksomme ved intraperitoneal tilførsel 30 minutter før innlæringsforsøket (virksom dose 0,1, 1, 10 mg/kg). En tydelig virkning kunne også fastslås ved peroral tilførsel 60 minutter før innlæringsforsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg) samt ved intraperitonel tilførsel umiddelbart etter innlærings-forsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg). I denne modellen bevirker 1-[2-(indol-3-yl)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinkarbon-syremetylester ved 0,1 og 1,0 mg/kg i.p. en signifikant (p<0,05)

og ved 10 mg/kg i.p. en høysignifikant (p<0,01) hukommelsesfor-bedring, mens isomerene A, B og C ved 0,1 og 1,0 mg/kg i.p. ikke viser noen, og først ved 10 mg/kg i.p. viser en signifikant (p<0,05) virkning. Herav fremgår at for å oppnå den hukommel-sesf orbedrende virkningen av 0,1 mg/kg i.p. av l-{ 2-(indol-3-yl) etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyrernetylester, trengs 10 mg/kg i.p., d.v.s. en 100 ganger så stor dose av en av isomerene A, B og C. Signifikantangivelsene refererer, på samme måte som angivelsene i foregående avsnitt, til U-testen ifølge Mann og Whitney.

Fremfor alt p.g.a. de sistnevnte funnene anses forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk tålbare salter som meget velegnet for anvendelse som nootropika, eksempelvis til behandling av serebral ytelsesinsuffisiens, spesielt til hukommelsesforstyrrei-ser av forskjellig opphav, som senil demenz eller demenz av Alzheimer-typen, videre av følgetilstander til hjernetraumaer

og apopleksier. I tillegg til dette kommer også forbindelsenes utmerkede tålbarhet.

Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt fremstillingene av de i eksemplene angitte forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk tålbare salter, spesielt syreaddisjonssalter, som hydrogenklorider eller hydrogenbromider.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene av formel I, innbefattet salter derav, bygger på1 i og for seg kjente syntese-metoder og er kjennetegnet ved at man hvor A^ betyr et syreanion, reduserer de overskytende dobbeltbindingene til enkeltbindinger, eller

b) fra en forbindelse av formelen

hvor en av restene og X2er hydrogen og den andre er en avspaltbar rest, eller et salt derav, avspalter X-^og X2under dannelse av dobbeltbindingen, eller

c) ringslutter en forbindelse av formelen

eller et salt derav til den tilsvarende forbindelsen av formel

I, eller

d) omsetter forbindelsene av formelene

hvor X-^ er en nukleofug avgangsgruppe, eller salter derav, med

hverandre, eller

e) ringslutter en forbindelse av formelen

eller et salt derav, eller

f) i en forDindelse av formelen

i

hvor R-, er en rest som kan overføres til metoksykarbonyl, eller et salt derav, overfører R^til metoksykarbonyl, eller

g) til fremstilling av forbindelsen av formel I, hvor R er metoksy, i en forbindelse av formelen

hvor X^er en rest som kan overføres til metoksy eller utveksles mot metoksy, overfører X4til metoksy eller utoytter gruppen mot metoksy, og om ønsket omvandler den ifølge fremgangsmåten fremstilte oppfinnelsen til en annen forbindelse av formel.I, opp-deler en fremstilt isomerblanding i de enkelte komponentene og/ eller overfører en ifølge fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse til et salt eller overfører et fremstilt salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

Fremgangsmatevariant a)

Anionet A er f.eks. anionet fra en sterk protonsyre, som er

i stand til å overføre alkoholisk hydroksy til reaktivt forestret hydroksy, f.eks. et halogenidion, som klorid, bromid eller jodid, eller et sulfonation, spesielt anionet fra en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonat-, etansulfonat- eller

metosulfato-ion, hhv.Denzensulfonat-, p-toluolsulfonat- eller p-brombenzensulfonation.

Reduksjonen av de overskytende dobbeltbindingene foregår på vanlig måte, eksempelvis ved innvirkning av et di-lettmetall-hydrid, som et alkalimetall-trilaverealkoksyaluminiumhydrid, f.eks. av litium-tritertiærbutyloksyaluminiumhydrid, eller et eventuelt substituert alkalimetallborhydrid, som litiumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et for formålet vanlig oppløsningsmiddel. Vanlig er f.eks. for omsetningen med litium-tr itertiærbutyloksyaluminiumhydr id eterformige oppløsningsmidier, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, og for omsetningen med eventuelt substituerte alkalimetallborhydrider spesielt lavere alkanoler, som metanol eller etanol, videre vann.

Mellomproduktene II kan eksempelvis oppnås ved omsetning av en forbindelse av formelen

hvor A står for reaktivt forestret hydroksy svarende til anionet A<®>, med nikotinsyremetylester.

Fremgangsmåtevariant b)

I mellomprodukter III betyr resten X^hhv. X^som er forskjellig fra hydrogen eventuelt forestret hydroksy, som hydroksy, med en sulfonsyre, som alkan- eller eventuelt substituert benzensulfon-syre, forestret hydroksy, f.eks. metan-, etan-, benzen-, p-toluen-eller p-brombenzensulfonyloksy, med en karbonsyre forestret hydroksy, som lavere alkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller halogen, f.eks. klor eller brom, eller en eventuelt substituert amino-, ammonio- eller oksidoammoniogruppe, som amino, eventuelt substituert anilino, mono- eller dilaverealkylamino, f.eks. mono- eller dimetylamino, trilaverealkylammonio, f.eks. trimetylammonio, eller N,N-dilaverealkyl-, f.eks. N,N-dimetyl-N-oksido-ammonio. Avspaltningen av X-^og X2foregår på vanlig måte, med utgangspunkt i forbindelsene III, hvor en av restene X^og X2er lavere alkanoyloksy eller en eventuelt substituert oksidoammoniogruppe, f.eks. N,N-dilaverealkyl-N-oksido-ammonio, eksempelvis termisk, f.eks. i temperaturområder fra ca. 60 til ca. 150°C. Dersom den av restene X-^og X2som er forskjellig fra hydrogen eventuelt står for en med karbonsyre forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino, arbeider man om påkrevet i nærvær av et surt middel, spesielt en protonsyre, som en mineralsyre, hhv. et surt salt av denne, f.eks. av saltsyre eller hydrogenbromidsyre, svovelsyre, hhv. natriumhydrogensulfat, fosforsyre eller poly-fosforsyre, en lavere alkansyre, f.eks. eddiksyre, en organisk, sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en sur ionebytter. Som biprodukt dannes derved vann, den tilsvarende karbonsyren, ammoniakk hhv. det tilsvarendet aminet, som fortrinnsvis fjernes fysikalsk, f.eks. ved destillasjon hhv. azeotrop destillasjon, eller kjemisk, f.eks. ved hjelp av et vanntiltrekkende middel eller dannelse av ammoniumsalter, fra reaksjonsblandingen.

Dersom den av restene X^ og X2som er forskjellig fra hydrogen står for trilaverealkylamino, en med sulfonsyre forestret hydroksy eller et halogen, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av en base, som hydroksydet, karbonatet eller et alkoholat av et alkalimetall, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natriummetanolat, eller et tertiært organisk amin, f.eks. diaza-bicyklononan eller diazabicykloundecan.

Mellomproduktene III kan fremstilles på i og for seg kjent måte,hvorved man fortrinnsvis gjennomfører fremstillingen og videre omsetningen av forbindelsene på en slik måte at mellomproduktet III kan omsettes videre uten isolering.

Følgelig kan man eksempelvis underkaste en forbindelse av formelen

hvor Y står for okso eller eventuelt substituert imino, samtidig behandling med en syre, spesielt en alifatisk-karbonsyre, f.eks. eddiksyre, og en base, spesielt et alifatisk amin, som et mono-, di- eller trilaverealkylamin hhv. lavere alkylen- hhv. aza-, oksa- eller tialaverealkylenamin, f.eks. trietylamin, piperidin eller morfolin. Derved ringslutter forbindelsen XII intermediært til et mellomprodukt III, hvor X-^står for hydroksy eller eventuelt monosubstituert amino, som under reaksjonsbetingélsene reagerer videre til sluttproduktet I. Omsetningen kan imidlertid også holdes på trinnet for mellomproduktet III, ved at man gjennom-fører ringslutningen i nærvær av en metallbase, som et metall-alkoholat, f.eks. natriummetanolat eller -etanolat. Forbindelsene XII oppnås på sin side f.eks. ved at man omsetter en reaktiv indol-3-yl-alkanolester av formelen

hvor X-j står for reaktiv forestret hydroksy, først med6-alanin-metylester og deretter med acrolein eller et eventuelt funksjonelt omvandlet aldehyd av formelen Y^CH^-CH^-CH^O (XIII,^ = reaktivt forestret hydroksy).

Mellomprodukter III, hvor. X-^ står for trilaverealkylammonio,

kan eksempelvis oppnås ved fullstendig lavere alkylering av forbindelsene III, hvor Xjstår for amino hhv. lavere alkylamino, spesielt ved behandling med en reaktiv lavere alkanolester, som et lavere alkylbromid eller -jodid. Mellomprodukter III, hvor X^er N-dilaverealkyl-N-oksido-ammonio, oppnår man spesielt ved N-oksidasjon av tilsvarende dilaverealkylforbindelser (III, X-^ = dilaverealkylamino), f.eks. ved hjelp av organiske peroksyfor-bindelser.

Mellomprodukter III, hvor X^er hydroksy, kan også oppnås ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formelen

eller den tilsvarende 4-oksotautomeren, eksempelvis ved katalytisk hydrering, spesielt med platinaoksyd, eller ved omsetning med et alkalimetall-trilaverealkoksylitiumaluminiumhydrid eller alkali-metallborhydr id, f.eks. med litium-tritertiærbutyloksyaluminiumhydrid, natrium- eller litiumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Forbindelsene XIV kan pa sin side fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formelen med tilnærmet dobbelt-molar mengde av en forbindelse av formelen Y1-CH2CH2-COOCH3 (XVI,^ = reaktiv forestret hydroksy) eksempelvis acrylsyremetylester og ringslutter reaksjonsproduktet av formelen

f.eks. i nærvær av en metallbase, som et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriummetanolat.

Mellomprodukter III, hvor er forestret hydroksy, kan f.eks. oppnås ved forestring av tilsvarende hydroksyforbindelser, ved at man omsetter disse med anhydridet eller et halogenid av en sulfon- eller karbonsyre, som et alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonylklorid, f.eks. med metan-, etan-, benzen-, p-toluen- eller p-brombenzensulfonylklorid eller et lavere alkan-syreanhydrid eller -halogenid, f.eks. med acetanhydrid, eller med tionylklorid eller fosfor tribromid. Dersom man derved arbeider i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, kan reaksjonen gjennomføres på en slik måte at den dannede esteren III direkte reagerer videre til det tilsvarende sluttproduktet I.

Mellomproduktet III, hvor X2er halogen, kan f.eks. oppnås ved at man halogenerer en forbindelse av formelen

tilgjengelig ved omsetning av en forbindelse av formelen

hvor X3er reaktivt forestret hydroksy, med piperidin-3-karbonsyremetylester, på vanlig måte i a-stilling til metoksykarbonyl-grupper, f.eks. ved behandling med klor eller brom, som ved hjelp av N-klor- eller N-bromsuksinimid.

Reaktivt forestret hydroksy er i denne forbindelse spesielt halogen, som klor, brom eller jod.

Fremgangsmåtevariant c)

Omplasseringen, som uttrykt ved Fischer's indolsyntese avspalter ammoniakk, kan foregå på vanlig måte, f.eks. ved syrebehandling, d.v.s. innvirkning av en egnet proton- eller Lewis-syre. Som protonsyrer, eksempelvis mineralsyrer, som svovelsyre, fosforsyre, samt saltsyre i en lavere alkanol, som etanolisk saltsyre, og organiske sulfonsyrer, som en lavere alkan-, f.eks. metansul-fonsyre, eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, som benzen- eller p-toluensulfonsyre, eller også organiske karbon-syrer, som lavere alkansyrer, f.eks. eddiksyre, i betraktning. Son Lewis-syrer er eksempelvis koordinasjonsmessig umettede tungmetallforbindelser, som koordinasjonsmessig umettede haloge-nider av bor, aluminium, antimon, sink, kobber, nikkel, jern, krom eller tinn, f.eks. tinnklorid eller kobber-I-klorid, hhv. -bromid egnet. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. i temperaturområde fra ca. 60 til 170°C,

om nødvendig under inertgass.

Mellomproduktet IV kan f.eks. fremstilles ved at man kondenserer

et eventuelt tilsvarende substituert fenylhydrazin på vanlig mate med 3-[1-(3-metoksykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)]-propionaldehyd.

Fremgangsmåtevariant d)

Nukleofuge avgangsgrupper X, er eksempelvis reaktive forestrede hydroksygrupper, som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller av sulfonsyrer, som lavere alkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, eller halogensulfonsyrer avledede sulfonyl-oksygrupper, f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-brombenzensulfonyloksy eller fluorsulfonyl-oksy .

Omsetningen av forbindelsene V og VI foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. pyridin eller et trilavere alkylamin, som trietylamin. Man kan imidlertid også anvende alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd, om nødvendig i nærvær av faseovergangsmidlere ("phase transfer catalyst), f.eks. benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd.

Utgangsstoffet V kan f.eks. fremstilles ved at man kondenserer

en tilsvarende indol med et 1,2-dihalogenetan hhv. en 2-halogen-etanol, ved hjelp av oksalylklorid til det tilsvarende 3-klor-oksalylindol, alkoholiserer dette f.eks. med etanol til det tilsvarende 3-etoksalylindol og reduserer den oppnådde oksalyl-syreesteren f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i dietyleter, og det oppnådde 2-(3-indolyl)-etanol forestres deretter reaktivt, f.eks. ved omsetning med et halogenerings- eller sulfonylerings-middel, f.eks. med tionylklorid, fosfortribromid eller et sulfon-syreklorid, som p-toluensyreklorid.

Utgangsstoffet VI oppnås f.eks. ved at man avmetylerer arecolin ved behandling med en klormaursyrealk(en)ylester, og det dannede 1- alk(en)yloksykarbonylderivatet av VI hydrolyseres til forbindelsen. Man kan imidlertid også omordne 6-(p-toluensulfonyl-oksyimino)-heks-2-en-karbonsyremetylester med dietylaluminium-klorid til den tilsvarende 5,6-dihydropyridin-3-karbonsyremetyl-esteren og redusere denne med natriumborhydrid til 1,2,5,6-tetrahydroanaloge forbindelser.

Fremgangsmåtevariant e)

Ringslutningen av forbindelsene VII foregår spontant eller ved behandling med base, hvor man som baser eksempelvis kan anvende alkalimetallalkanolater, -amider eller -hydrider, f.eks. natriummetanolat, kaliumtertiærbutanolat, natriumamid, litium-N,N-diisopropylamid eller natriumhydrid.

Mellomproduktene VII fremstilles fortrinnsvis in situ og omsettes ifølge oppfinnelsen videre uten isolering, i det man omsetter 2- brom-metyl-penta-2,4-dien-karbonsyremetylester i nærvær av en base, som en av de ovenfor nevnte, f.eks. natriumhydrid, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, med en forbindelse av formelen

f.eks. i dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller dimetylsulfok-syd . De for reaksjonen nødvendige utgangsstoffene oppnås f.eks. ved at man reduserer en 2-(5-R-indol-3-yl)-acetonitril, f.eks. med litiumaluminiumhydrid eller dietyleter eller tetrahydrofuran, eller omsetter en forbindelse av formelen

hvor X-j f.eks. er brom, med ammoniakk, hhv. kondenserer acrolein

med en 2-trifenylfosforylenpropionsyremetylester og i den fremstilte 2-metyl-penta-2,4-dien-karbonsyremetylesteren bromeres 2-metylgruppen, f.eks. ved hjelp av N-bromsuksinimid.

Fremgangsmåtevariant f)

Den til metoksykarbonyl overførbare resten R^er eksempelvis karboksy, anhydrert karboksy, forestret karboksy som er forskjellig fra metoksykarbonyl, trimetoksymetyl, metoksykarbimino av formelen -C(=Nri)-OCH^ eller cyano. Anhydrert karboksy er eksempelvis halogenkarbonyl, som klorkarbonyl. Forestret karboksy som er forskjellig fra metoksykarbonyl er eksempelvis med en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk alkohol (bortsett fra metanol) forestret karboksy, som laverealkoksykarbonyl (bortsett fra metoksykarbonyl), f.eks. etoksy-, propyloksy-, isopropyloksy- eller tertiærbutyloksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. vinyloksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksy-karbonyl, eller eventuelt substituert fenoksykarbonyl, f.eks. fenoksy-, p-nitrofenoksy- eller 2,4-dinitrofenoksykarbonyl.

Overføringen av den nevnte gruppen R^til metoksykarbonyl fore-

går på vanlig måte, eksempelvis ved hydrolyse eller metanolyse. Følgelig kan man solvolysere trimetoksymetyl, hhv. metoksykarbimino, ved hydrolyse under sure betingelser, karboksy ved overføring på

en salt-, hhv. alkalimetallsaltform, og omsetning med et metyleringsmiddel, f.eks. med metyljodid eller dimetylsulfat, eller spesielt omsetning med metanol under sure betingelser, anhydrert karboksy ved omsetning med metanol under basiske betingelser, forestret karboksy som er forskjellig fra metoksykarbonyl ved omsetning med metanol under sure eller basiske betingelser, samt cyano ved omsetning med metanol i nærvær av vann under sure betingelser, til metoksykarbonyl.

Solvolysereaksjoner under sure betingelser gjennomføres eksempelvis i nærvær av et surt middel, som en protonsyre, f.eks. en mineralsyre som svovelsyre, fosforsyre eller en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogenklorid eller -bromidsyre, hhv. et surt salt av en slik syre, f.eks. ammoniumklorid, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, om nødvendig i nærvær av et

oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. et med vann, hhv.

med metanol, blandbart oppløsningsmiddel, og/eller under oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 20° til ca. 120°C, f.eks. rundt koketemperaturen, d.v.s. ca. 60° til 70°, hhv.

90° til 105°C.

Ved solvolysereaksjoner under basiske betingelser omsetter man reaksjonskomponentene VIII f.eks. med et alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoholat, f.eks. med natriumetanolat. Den basiske metanolysen av anhydrerte eller forestrede karboksygrupper kan imidlertid også foregå i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, den basiske metanolysen av anhydrert karboksy også i nærvær av et alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat, eller en organisk nitrogenbase, som et trilaverealkyl- eller sterisk hindret dilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller diisopropylamin, eller en tertiær aromatisk nitrogenbase, f.eks. pyrrdin. Om nødvendig arbeider man i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, som et med vann eller metanol blandbart oppløsningsmiddel, og/eller under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. -50 til +110°C.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant f) over-føres karboksy R. ved forestring, f.eks. ved omsetning med metanol i nærvær av en mineralsyre, som svovelsyre eller saltsyre, ved overføring i et metallsalt, spesielt alkalimetallsalt og etterfølgende omsetning med et metyleringsmiddel, eksempelvis en reaktiv ester, d.v.s. en hydrogenhalogenidsyre-, svovelsyre-eller sulfonsyreester av metanol, f.eks. med metyljodid hhv. metylbromid, dimetylsulfat, p-toluensulfonsyremetylester eller fluorsulfonsyremetylester, eller ved omsetning med diazometan,

til metoksykarbonyl.

I en annen foretrukket utførelsesform går man ut fra en forbindelse VIII, hvor R^er cyano og omsetter denne i nærvær av ammoniumklorid med ca. 90-99,5%, hhv. ca. 97-99%, f.eks. 98% metanol. Herved overføres cyanogruppen midlertidig til metoksy-karbiminogruppen, som uten isolering hydrolyseres til metoksykarbonyl .

I

En annen rest R-^som kan overføres til metoksykarbonyl er metoksy-metylgruppen, som oksydativt, f.eks. ved behandling med en mangan-VII- eller VI-forbindelse, f.eks. med kaliumpermanganat eller kromtrioksyd i vanndig aceton eller vanndig pyridin,

eller med kaliumdikromat i eddiksyre eller fortynnet svovelsyre, kan overføres til metoksykarbonyl R-, . Man kan imidlertid også

gå ut fra et utgangsstoff hvor er hydroksymetyl, og oksydere dette i nærvær av metanol, eksempelvis ved behandling med mangandioksyd i metanol som reaksjonsmedium.

Utgangsstof f et VIII, hvor R-^er eventuelt forestret karboksy eller cyano, fremstilles eksempelvis på samme måte som beskrevet for forbindelsene I, hvor man ifølge fremgangsmåtevariantene a) til e) eller g) utgår fra utgangsstoffene II, III, IV, VI, VII, XII eller IX, som i steden for metoksykarbonylgruppen oppviser

en av de nevnte gruppene R^. Deretter kan cyano R-^overføres ved behandling med metanol eller en hydrogenhalogenid- som f.eks. hydrogenbromid- eller hydrogenkloridsyre, eller med svovelsyre i metoksykarbimino og fritt karboksy, f.eks. ved behandling med tionylklorid i nærvær av pyridin, til halogenkarbonyl.

Fremgangsmåtevariant g)

Den til metoksy overførebare resten X^er eksempelvis hydroksy, som kan overføres ved omsetning med et metyleringsmiddel, som en hydrogenhalogenid-, svovel- eller sulfonsyreester av metanol, f.eks. med et metylhalogenid, som metylbromid eller metyljodid, dimetylsulfat eller en alkansulfonsyre-, eventuelt substituert benzolsulfonsyre- eller halogensulfonsyremetylester, som metan-, etan-, benzen-, p-brombenzen-, p-toluen- eller fluorsulfonsyremetylester, i nærvær av en base, som et alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksy eller frem for alt kaliumkarbonat i acrylalkohol eller aceton, til metoksy. Mot metoksy utvekselbare rester X^

er eksempelvis halogenatomer, som klor, brom eller jod, som ved omsetning med et alkalimetall- eller jordalkalimetanolat, f.eks. med natriummetanolat, kan erstattes med metoksy.

Utgangsstoffene IX oppnås eksempelvis ved at man kondenserer et tilsvarende 5-X^-tryptamin med tilnærmet dobbelt molar mengde acrylsyremetylester, og overfører reaksjonsproduktet, f.eks. som beskrevet for fremgangsmåtevariant b) til den tilsvarende 1-[(5-X4-indol-3-yl)etyl]-l,2,5f 6-tetrahydro-pyridin-3-karbon-syrernetylesteren.

Ifølge fremgangsmåten fremstilte forbindelser kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser av formel I.

Eksempelvis kan fremstilte frie saltdannende forbindelser på i

og for seg kjent måte overføres til salter, f.eks. ved omsetning av en oppløsning av den frie forbindelsen i et egnet oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding med en tilsvarende base hhv. syre, eller med en egnet ionebytter.

Fremstilte salter kan på i og for seg kjent måte overføres til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetallkarbonat eller -hydrogen-karbonat eller med ammoniakk.

Fremstilte salter kan på i og for seg kjent måte overføres til andre salter, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvor det uorganiske saltet som dannes er uoppløslig og dermed utskilles av reaksjonsblandingen.

Forbindelsene, innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller inneholde det til krystallisasjonen anvendte oppløsningsmidiet.

P.g.a. det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av saltene, skal i det ovenstående og i det etter-følgende med frie forbindelser også forstås salter, og tilsvarende under betegnelsen salter forstås også frie forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgansmåten hvor man går ut fra det mellomproduktet som oppstår på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåte og gjennomfører de resterende trinnene, eller anvender et utgangsstoff i form av et salt,

eller spesielt danner dette under reaksjonsbetingelsene.

Følgelig kan mellomprodukter av formelene III hhv. XIII ifølge fremgangsmåtevariant b) hhv. h) dannes in situ og omsettes videre uten isolering.

Nye utgangsstoffer, f.eks. av formelene II, III, IV, VIII og

IX, som er utviklet spesielt for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt forbindelser som innledningsvis er omtalt som utgangsstoffer som fører til spesielt foretrukne forbindelser av formel I, fremgangsmåten til fremstilling av disse forbindelsene samt anvendelsen som mellomprodukter, er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

De nye forbindelsene av formel I kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av de aktive stoffet, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk tålbare bærestoffer, som egner seg for enteral, f.eks. oral, eller parenteral administrering. Følgelig anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller smøremidler, f.eks. kisel-jord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-

eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan også inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstovelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller brusende blandinger, eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer. Videre kan man anvende de nye forbindelsene av formel I i form av parenteralt administrerbare preparater eller infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotonisk vanndige oppløsninger eller suspensjoner, hvorved disse før bruk eksempelvis kan fremstilles ved lyofyliserte

preparater som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/

eller emulgeringsmidler, oppløslighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene som, om ønsket, kan inneholde andre farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofyliserings-fremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofylisater inntil 100%, av det aktive stoffet.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene av formel I, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som tilførsels-måten, spesiés, alder, og/eller individuell tilstand. Den dag-lige dosen ligger ved oral anvendelse mellom ca. 5 og ca. 50 mg/kg for varmblodige pattedyr med en vekt på ca. 70 kg, fortrinnsvis mellom ca. 0,3 g og ca. 3,0 g.

De følgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen: Temperaturer er angitt i °C, trykk i mbar.

Eksempel 1

22,4 g l-brom-2-(3-indolyl)-etan, 22,2 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester-hydrogenbromid (Guvacolinhydro-genbromid) og 39 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 750 ml dimetylformamid og omrøres i 16 timer. Deretter inndampes under redusert trykk til ca. 300 ml, det tilsettes 500 ml vann og utristes 3 ganger, hver gang med 250 ml diklormetan. De organiske fasene samles og utristes 3 ganger, hver gang med dO ml n-saltsyre. De vanndige fasene samles, gjøres basisk med 40% natronlut og utristes på nytt 3 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. De nye organiske fasene samles, vaskes med vann og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten

oppløses i 100 ml varm dietyleter og blandes med 150 ml n-heksan. Etter avkjøling utkrystalliseres 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylesteren som frafiltreres og tørkes; smeltepunkt 76-77°,<1>H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13): Singlett (3H) ved6= 3,76 pm.

Eksempel 2

25,4 g l-brom-2-(5-metoksyindol-3-yl)-etan, 22,2 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylester-hydrogenbromid (Guvaco-linhydrogenbromid) og 39 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 750 ml dimetylformamid og omrøres 16 timer. Deretter inndampes under redusert trykk til ca. 300 ml, 500 ml vann tilsettes og det utristes 3 ganger, hver gang med 250 ml diklormetan. De organiske fasene samles, og utristes 3 ganger, hver gang med 80 ml n-saltsyre. Den samlede vanndige fasen gjøres basisk med 40% natronlut og utristes på nytt 3 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. De organiske fasene samles, vaskes med vann og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i 100 ml diklormetan og blandes med 200 ml dietyleter. Etter avkjøling utkrystalliserer 1-[2-(5-metoksyindol-3-yl)-etyl |-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylesteren, som frafiltreres og tørkes; smeltepunkt 156-158°.

Eksempel 3

21,3 g l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylester oppløses i 100 ml metanol og blandes under omrøring med 20 ml metanolisk hydrogenbromidsyre (4n). Deretter tilsettes 200 ml dietyleter. Hydrogenbromidet av l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester med smeltepunkt 215-218° utkrystalliseres. På analog måte kan man også fremstille hydrogenkloridet (smeltepunkt 208-209°) og fumaratet (smeltepunkt 214° under dekomponering.

Eksempel 4

15,7 g 1-[2-(5-metoksyindol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin 3-karbonsyremetylester oppløses i 100 ml metanol og blandes under omrøring med 14 ml metanolisk saltsyre (4n). Det inndampes til

tørrhet, resten opptas i 170 ml varm aceton, avkjøles og filtreres. Man får hydrogenkloridet av l-[ 2-(5-metoksyindol-3-yl)-etyl] -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylester med smeltepunkt 177-178°.

Eksempel 5

I en suspensjon av 6,5 g (18 mMol) 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-3-metoksykarbonyl-pyridiniumbromid i 43 ml metanol tilsettes det under omrøring ved -10° i løpet av 90 minutter, 1,41 g natriumborhydrid. Det ettervarmes 1 time ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur, blandes med 50 ml vann og utristes 2 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. Diklormetanfasen samles,

tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet reses kromatografisk på 150 g kiselgel (0,063-0,2 mm) med eddiksyreetylester som elueringsmiddel, og overføres ved behandling av de inndampede hovedeluatet med eterholdig saltsyre til 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester-hydrogenklorid med smeltepunkt 208-209°.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

11,2 g (50 mMol) 2-(indol-3-yl)-1-brom-etan og 9,3 g (67,5 mMol) nikotinsyremetylester suspenderes i 50 ml butan-2-on og oppvarmes i 72 timer under omrøring til koking. Blandingen får avkjøles, oppløsningsmidlet avsuges og det tørkes under redusert trykk.

Det fremstilte 1-[2-(indol-3-yl)-etyl] -3-metoksykarbonyl-pyri-dinium-bromid smelter ved 215-217°.

Eksempel 6

I en 2,5 1 sulfureringskolbe med rører, dråpetrakt og termometer oppløses 302,4 g blanding av cis- og trans-4-hydroksy-l-[2-(indol-3-yl)-etyl] -piperidin-3-karbonsyremetylester-hydrogenklorid i 800 ml pyridin, avkjøles til 0° til 5°, og blandes under omrøring ved 0° til 5° dråpevis med 137,4 g metansulfonyl-klorid. Det omrøres 4 timer ved romtemperatur, oppvarmes til 53° til 56°, etterrøres i 4 timer ved ca. 55° og får stå over natten. Reaksjonsmassen utfører med 800 ml aceton, filtreres og vaskes med aceton. Deretter utfører man med 500 ml acetonitril, avkjøler til 5° og filtrerer på nytt. Den fremstilte rå 1- [ 2 - ( indol-3-yl)-etyl ]- l , 2, 5, 6-tetrahydro-pyr i din-3-ka r bonsy r e-metylesteren smelter ved 108-110°. Den omkrystalliseres fra aceton og smelter deretter ved 109-110°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

I en sulfureringskolbe på 5 1 med rører, termometer og dråpetrakt innføres under omrøring 153 g natriummetanolat i 1 000 ml dimetylformamid. Deretter tilsettes dråpevis i løpet av 12

timer en oppløsning av 665 g N-[ 2-(indol-3-yl)-etyl]-imino-di (propionsyre)dimetylester i 680 ml dimetylformamid, hvorved reaksjonstemperaturen stiger til ca. 40°. Det etterrøres i 3 timer ved romtemperatur, oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk ved høyst 40°, blandingen helles i en blanding av 2 100 ml 5n-saltsyre og 500 ml toluen, filtreres, vaskes med kald metanol og tørkes ved 40° under redusert trykk. Man får l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-piperidin-4-on-3-karbonsyrernetylesteren hhv. l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-4-hydroksy-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karbonsyremetylester-hydrogenklorid med smeltepunkt 185-187°; Rf = 0,61 (kloroform/metanol 9:1).

I en 6 1 sulfureringskolbe med rører, termometer og en via en gummislange tilkoblet 250 ml rundkolbe plasseres 337 g l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-piperidin-4-on-3-karbonsyremetylester-hydrogenklorid i 3 300 ml metanol. Det avkjøles under omrøring til -15°, og fra rundkolben på 250 ml tilsettes det i løpet av 15 timer ved -15 til -5° porsjonsvis 68 g natriumborhydrid.

Det etterrøres 1 time ved 0°, oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk ved høyst 40° badtemperatur, det blandes med 1 500 ml eddiksyreetylester, 1 000 ml isvann og 50 ml mettet kaliumkarbonatoppløsning, og omrøres i 30 minutter. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Man får en blanding av cis- og trans-l-[2-(indol-3-yl)-etyl]-4-hydroksy-piperidin-3-karbonsyremetylester, Rf = 0,27 og 0,35 (kloroform/metanol 9:1).

Eksempel 7

I en sulfureringskolbe på 1,5 1 med rører og termometer oppløses 188 g 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3- karbonsyremetylester under omrøring i 710 ml diklormetan. Det blandes med 53 ml metanol, avkjøles til 10° til 15° og tilsettes langsomt 144 ml eterholdig saltsyre (ca. 17% vekt/volum). Det etterrøres i 15 minutter, filtreres, vaskes 2 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan og deretter med 500 ml dietyleter og tørkes i 5 timer under redusert trykk ved 50°C. Man får 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester-hydrogenklorid med smeltepunkt 210° (dekomponering), Rf = 0,53 (kloroform + metanol + konsentrert ammoniakk; 9:1:1).

Eksempel 8

2,7 g 1-[2-(5-hydroksyindol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyri-din-3-karbonsyremetylester-hydrobromid suspenderes i 50 ml aceton, blandes med 5 g vannfri kaliumkarbonat og 0,9 g dimetylsulfat og oppvarmes til koking i 5 timer. Det avkjøles, filtreres, filtratet inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra diklormetan/dietyleter. Man får 1-[2-(5-metoksyindol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester med smeltepunkt 157-158°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt beskrivelsen i eksempel 5 med utgangspunkt i 2-(5-hydroksyindol-3-yl)-1-brom-etan og nikotinsyremetylester via 1-[2-(5-hydroksyindol-3-yl)-etyl ]

-3-metoksykarbonyl-pyridiniumbromid.

Eksempel 9

I en suspensjon av 2,4 g natriumhydrid (55% suspensjon i mineral-olje) i 50 ml dimetylformamid tilsettes det dråpevis en oppløs-ning av 14,22 g (0,05 mol) 2-[2-(indol-3-yl)-etyl ]-aminometyl-penta-2,4-dien-karbonsyremetylester i 100 ml dimetylformamid og omrøres 3 timer ved romtemperatur. Det inndampes under redusert trykk til ca. 70 ml, tilsettes 150 ml vann og utristes 3 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes. Resten oppløses i metanol og blandes med metanolisk saltsyre. Etter tilsats av dietyleter utkrystalliseres ved avkjøling l-[2-(indol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyrernetylester - hydrogenklorid med smeltepunkt 208-209°.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

En godt omrørt oppløsning av 31,5 g (0,25 mol) 2-metyl-penta-2,4-dien-karbonsyremetylester (fremstilt ifølge J.L. Belletire og D.R. Walley: Tetrahedron Letters 1983, 1475), 44,5 g N-brom-suksinimid og 200 mg azobisisobutyrnitril i 200 ml tetra-klormetan oppvarmes i 12 timer til tilbakestrømning, hvorved oppløsningen bestråles med en 200 W lampe. Etter utfelling frafiltreres det utfelte suksinimidet, filterresten vaskes 2 ganger, hver gang med 30 ml karbontetraklorid, de samlede organiske fasene ekstraheres med natriumkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum.

Man får 2-brornmetyl-penta-2, 4-dien-karbonsyremetylester som orangerød olje. En oppløsning av 16 g l-amino-2-(indol-3-yl)-etan, 20,5 g (0,1 mol) 2-brommetyl-penta-2,4-dien-karbonsyremetylester og 39 g N-etyl-N,n-diisopropyl-amin i 500 ml dimetylformamid omrøres under nitrogen i 16 timer ved romtemperatur.

Det inndampes under redusert trykk til ca. 250 ml, tilsettes

500 ml vann og utristes 3 ganger, hver gang med 250 ml diklormetan. De organiske fasene samles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter rensing ved kromatografi på kiselgel med toluol/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel får man 2-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-aminometyl-penta-2,4-dien-karbonsyremetylester som gul olje.

Eksempel 10

Man blander en kokende oppløsning av 4,32 g (40 mMol) fenylhydrazin i 110 ml metanol og 10 ml vann med en oppløsning av 8,45 g (40 mMol) 4-[ 1-( 3-metoksykarbonyl-l, 2, 5, 6-tetrahydr.o )-pyr idyl ] -butanol i 50 ml metanol og oppvarmer i 20 timer til tilbake-strømning. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, resten oppløses i varm 0,5% saltsyreoppløsning og filtreres over 1 g aktivt kull. Oppløsningen konsentreres og resten omkrystalliseres fra etanol/ dietyleter. Man får på denne måten 1-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl] -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyrernetylester-hydrogenklor idet med smeltepunkt 208-209 (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

15,5 g 4-klor-l,1-dimetoksy-butan, 22,2 g 1,2,5,6-tetrahydro- pyridin-3-karbonsyremetylester-hydrogenbromid (Guvacolin-hydro-brornid) og 39 g N-etyl-N,N-diisopropyl-amin oppløses under nitrogen i 750 ml dimetylformamid og omrøres i 16 timer ved 50°. Det inndampes under redusert trykk til ca. 300 ml, tilsettes

500 ml vann og utristes 3 ganger, hver gang med 250 ml diklormetan. De organiske fasene samles, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får på denne måten 4-[ 1-(3-metoksykarbonyl-l ,2,5,6-tetrahydro)-pyr idyl ]-l,1-dimetoksy-butan som gul olje.

En oppløsning av 18 g (70 mMol) av 4-[1-(3-metoksykarbonyl-l,2, 5,6-tetrahydro)-pyridyl]-l,1-dimetoksy-butan i 200 ml diklormetan blandes med 100 g kiselgel, som er impregnert med 10% vanndig oksalsyre ifølge J.M. Conia et al., Synthesis 1978,

side 63, og suspensjonen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering vasker man med 5% vanndig natriumbikarbonat-oppløsning, den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får pa denne måten 4-[1-(3-metoksykarbonyl-l , 2 , 5 , 6-tetrahydro ) -pyr idyl ]-butanal som gul olje.

Eksempel 11

En oppløsning av 6 g (20 mMol) 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyreetylester i 100 ml metanol blandes med 2,5 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes til tilbakestrøm-ning i 16 timer. Etter avkjøling avdampes oppløsningsmidlet i vakuum, resten opptas i 50 ml vann og behandles med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den nå nøytrale oppløsningen ekstraheres 3 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan, de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. M.an får 1-[ 2-( indol-3-yl)-etyl ]-l, 2, 5, 6-tetrahydropyr idin-3-karbonsyremetylester som ved behandling med metanolisk hydrogenbromidsyre omvandles til hydrogenbromidet med smeltepunkt 215-218°.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis oppnås på følgende måte:

320,4 g (2 mol) tryptamin suspenderes under omrøring i 600 ml etanol ogDiandes i løpet av 1 time dråpevis med 448,0 g (4,4 mol) acrylsyreetylester. Det etterrøres i 6 timer ved 50° og over natten ved romtemperatur, inndampes ved 40° under redusert trykk til tørrhet, opptas i 1,5 1 toluen, tilsettes 50 g aktivt kull, omrøres i 30 minutter, filtreres over diatomé jord og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Man får N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl ]-imino-di(3-propionsyre)dietylester som rød-

lig olje.

153 g natriumetanolat oppløses under omrøring i 1 000 ml dimetylformamid. Deretter tilsetter man dråpevis i løpet av 90 minutter en oppløsning av 721 g (2 mol) N-[2-(lH-i ndol-3-yl)-etyl]-imino-di(3-propionsyre)dietylester i 680 ml dimetylformamid, oppvarmer til 40°, etterrører i 3 timer ved romtemperatur og avdestillerer oppløsningsmidlet ved 40° under redusert trykk. Resten helles ved 20 til 35° i en blanding av 2 100 ml 5n-saltsyre og 500 ml toluen. Det utfelte 4-hydroksy-l-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyreetylester-hydrogenkloridet hhv. l-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-piperidin-4-on-3-karbonsyreetyl-ester-hydrogenklorid frafiltreres, vaskes med kald metanol og tørkes ved 40°C under redusert trykk. Det smelter ved 170-173°

(dekomponering).

1 en 5 1 sulfureringskolbe utstyrt med rører, termometer og en via en gummislange tilkoblet en 250 ml rundkolbe fylles med 294 g 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-piperidin-4-on-3-karbonsyreetylester-hydrogenklorid i 2 750 ml metanol. Det avkjøles under omrøring til -15°, og fra rundkolben på 250 ml tilsettes det i løpet av 2 timer ved -15 til -5° porsjonsvis 56,7 g natriumborhydrid.

Det etterrøres i 1 time ved 0°, oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk ved en badtemperatur på høyst 40°, blandes med 1 250 ml eddiksyreetylester, 800 ml isvann og tilsettes 50 ml mettet kaliumkarbonatoppløsning og omrøres i 30 minutter. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Man får en blanding av cis- og trans-1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-4-hydroksy-piperidin-3-karbonsyreetylester, som kan anvendes uten ytterligere rensing.

I en sulfureringskolbe på 2,5 1 med rører, dråpetrakt og termometer oppløses 237,3 g blanding av cis- og trans-1-[2-(indol-3- -yl)-etyl ]-4-hydroksy-piperidin-3-karbonsyreetylester-hydrogenklorid i 600 ml pyridin, avkjøles til 0° til 5° og blandes under omrøring ved 0° til 5° dråpevis med 103,1 g metansulfonyl-klorid. Det omrøres i 4 timer ved romtemperatur, oppvarmes til 53° til 56°, etterrøres i 4 timer ved ca. 55° og får stå over natten. Reaksjonsmassen utrøres med 800 ml aceton, filtreres og ettervaskes med aceton. Deretter utrører man med 500 ml acetonitril, avkjøler til 5° og filtrerer på nytt. Den fremstilte rå 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbon-syreetylester med smeltepunkt 151-155° kan anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 12

En oppløsning av 10 g (0,04 mol) av 1-[ 2-( indol-3-yl)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyrenitril i 200 ml 95%

metanol blandes med 4 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes til tilbakestrømning i 16 timer. Etter avkjøling inndampes under redusert trykk til 50 ml, resten fordeles i 200 ml diklormetan og 100 ml vann og nøytraliseres med mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles og den vanndige fasen etterristes nok en gang med 100 ml diklormetan.

De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter rensing ved kromatografi på 400 g kiselgel med toluen/ etylacetat (9:1) som elueringsmiddel får man etter krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan 1-[2-(indol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylester med smeltepunkt 75-77°.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

22,4 g l-brom-2-(3-indolyl)-etan (0,1 mol), 10,8 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyrenitril og 20 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 450 ml dimetylformamid og omrøres i 16 timer. Deretter inndamper man under redusert trykk til 150 ml, tilsetter 500 vann og utrister 3 ganger, hver ganger med 150 ml diklormetan. De organiske fasene samles og utristes 3 ganger, hver gang med 75 ml n-saltsyre. De vanndige fasene samles, gjøres basisk med 40% natronlut og utristes på

nytt 3 ganger med 100 ml diklormetan. De organiske fasene samles,

tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får på denne måten 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyrenitril som gul olje.

Eksempel 13

Man blander en oppløsning av 15,36 g (60 mMol) 3-hydroksymetyl-l-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]1,2,5,6-tetrahydropyridin i 1 000 ml metanol under avkjøling porsjonsvis med 15 g natriumcyanid,

150 g aktivert mangandioksyd samt 6 ml iseddik og omrører suspensjonen i en nitrogenatmosfære i 18 timer ved romtemperatur.

Etter frafiltrering inndampes filtratet til tørrhet, resten opptas i 300 ml metylenklorid og denne oppløsningen ekstraheres 3 ganger, hver gang med 100 ml vann. Etter rensing ved kromatografi på 500 g kiselgel med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel får man etter krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan l-[2-(indol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester med smeltepunkt 76-77°.

Eksempel 14

Man oppløser porsjonsvis i en nitrogenatmosfære 4,82 g metallisk natrium i 60 ml tørr metanol, blander denne oppløsningen med 100 ml dimetylformamid, 10 g kobber(I)-jodid og 7,26 g (0,02 mol) 1-[2-(5-brom-lH-indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylester og oppvarmer i 16 timer til 130°. Etter avkjøling og filtrering blander man med 300 ml etylacetat og ekstraherer 3 ganger, hver gang med 150 ml vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter rensing ved kromatografi på 300 g kiselgel med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel får man ved krystallisasjon fra diklormetan/ dietyleter 1-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydropyr idin-3-karbonsyremetylester med smeltepunkt 157-158°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som beskrevet i eksempel 6 med utgangspunkt i 2-(5-bromindol)-1-brom-etan og nikotinsyremetylester over 1-[2-(5-brom-indol-3-yl)-etyl]-3-metoksykarbonyl-pyridiniumbromid.

Eksempel 15

En oppløsning av 7,66 g (25 mMol) 1-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl ] -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyre-hydrogenklor id i 150 ml metanol blandes med 1 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes 4 timer til tilbakestrømning. Etter avkjøling inndampes oppløsningen i vakuum, resten blandes med 100 ml diklormetan og 100 ml vann og nøytraliseres med vanndig natriumkarbonatoppløs-ning. Den vanndige fasen fraskilles og ekstraheres på nytt 3 ganger, hver gang med 50 ml diklormetan. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Analogt eksempel 3 får man med metanolisk hydrogenbromid-oppløsning (4n) 1-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karbonsyremetylester-hydrogenbromid med smeltepunkt 215-218°.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

Man blander en oppløsning av 12,8 g (0,05 mol) 3-hydroksymetyl-l-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin i 150 ml tetrahydrofuran med en oppløsning av 2,5 g natriumhydroksyd i 80 ml vann og med 40 g nikkelperoksydtrihydrat og omrører i 8 timer ved 50° i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes i vakuum til ca. 100 ml. Etter 3 gangers ekstraksjon, hver gang med 70 ml dikloretan surgjøres den vanndige fasen med ln saltsyre og utristes på nytt 3 ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Ved blanding med metanolisk saltsyre og avkjøling får man 1-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyre-hydrogenklor id med smeltepunkt 170-171°.

Eksempel 16

Tabletter, hver inneholdende 50 mg 1-[2-(indol-3-yl)-etyl]-l,2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyremetylester hhv. hydrogenkloridet derav, kan fremstilles på følgende måte:

Sammensetning (1 000 tabletter)

Det virksomme stoffet blandes med laktosen og 292 g potetstivelse, blandingen fuktes med en alkoholisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking bla-nder man med resten av potetstivelsen, talken, magnesiumstearatet og det høydisper-gerte silisiumdioksydet og presser blandingen til tabletter,

hver med vekt 145,0 mg og et innhold av virksomt stoff på 50,0 mg, som om ønsket kan være utstyrt med bruddlinjer for finere til-pasning av dosen.

Eksempel 17

Lakktabletter, som hver inneholder 100 mg 1-[2-(indol-3-yl)-etyl ]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karbonsyrernetylester, kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1 000 tabletter)

Det virksomme stoffet, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med et klister fremstilt av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granuleres. Granulatet tørkes, resten av maisstivelsen, talken og kalsiumstearatet tilsettes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vekt: 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksy-propylmetylcellulosen og schellakken i metylenklorid; slutt-vekt for lakktabletten: 283 g.

Eksempel 18

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 16 og 17 kan man også fremstille farmasøytiske preparater som inneholder en annen forbindelse av formel I ifølge eksemplene 1 til 15.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 1-(3-indolyl)-tetrahydropyr idiner av formelen

hvor R står for hydrogen eller metoksy, og salter derav, karakterisert ved at mana) i en forbindelse av formelen

hvor A® står for et syreanion, reduserer de overskytende dobbeltbindingene til enkeltbindinger, eilerb) fra en forbindelse av formelen

hvor en av restene X^ og X2 er hydrogen og den andre er en avspaltbar rest, eller et salt derav, avspalter X-^ og X2 under dannelse av dobbeltbindingen, ellerc) ringslutter en forbindelse av formelen

eller et salt derav, til den tilsvarende forbindelsen av formel I, ellerd) omsetter forbindelsene av formelene

hvor X^ står for en nukleofug avspaltbar gruppe, eller salter derav, med hverandre, ellere) ringslutter en forbindelse av formelen

eller et salt derav, eller f) i en forbindelse av formelen

hvor R, står for en rest som kan overføres til metoksykarbonyl, eller et salt derav, overfører R^ til metoksykarbonyl, ellerg) til fremstilling av forbindelsen av formel I, hvor R er metoksy, i en forbindelse av formelen

hvor X, er en rest som kan overføres til metoksy eller utveksles mot metoksy, overfører X^ til metoksy eller utveksler denne mot metoksy, og om ønsket, overføres den ifølge fremgangsmåten fremstilte forbindelsen til en annen forbindelse av formel I, ad-skiller en ifølge fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de enkelte komponentene, og/eller omvandler en ifølge fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten fremstilt salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-[ 2-( indolyl-3-yl)-etyl]-l, 2, 5, 6-tetrahydro-pyr idin-3-karbonsyremetylester eller et syreaddisjonssalt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-[2-(5-metoksyindol-3-yl)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbonsyremetylester eller et syreaddisjonssalt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse, som lar seg fremstille ifølge et av kravene 1-3, i form av hydrogenkloridet eller hydrogenbromidet.