NO300418B1 - Nye perhydroisoindolderivater - Google Patents

Nye perhydroisoindolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO300418B1
NO300418B1 NO943738A NO943738A NO300418B1 NO 300418 B1 NO300418 B1 NO 300418B1 NO 943738 A NO943738 A NO 943738A NO 943738 A NO943738 A NO 943738A NO 300418 B1 NO300418 B1 NO 300418B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diphenyl
methoxyphenyl
residue
perhydroisoindolol
solution
Prior art date
Application number
NO943738A
Other languages
English (en)
Other versions
NO943738L (no
NO943738D0 (no
Inventor
Daniel Achard
Serge Grisoni
Jean-Luc Malleron
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of NO943738L publication Critical patent/NO943738L/no
Publication of NO943738D0 publication Critical patent/NO943738D0/no
Publication of NO300418B1 publication Critical patent/NO300418B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av perhydroiso-indol med den generelle formel:
der:
symbolene R er like og betyr fenylrester,
symbolet R' betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i 2-posisjon med en alkyl- eller alkyloksyrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer,
symbolet R" betyr et fluoratom eller en hydroksyrest og symbolet R"' betyr et hydrogenatom, eller
symbolene R" og R"' betyr hydroksyrester, eller symbolet R" danner en binding sammen med R"', og
symbolet R" betyr et hydrogenatom eller en benzyl- eller t-butoksykarbonylrest,
samt deres salter i den grad de eksisterer, som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med antagonist-aktivitet mot substans P.
I EP 430 771 er det beskrevet perhydroisoindolonderivater med strukturen:
der symbolene R er hydrogen eller sammen danner en binding og symbolene R' er fenylrester som eventuelt er substituert og som er mellomprodukter for fremstilling av perhydroiso-indoloner som er substans P-antagonister som beskrevet i EP 429 366.
Imidlertid har disse perhydroisoindolonderivater vist seg prinsipielt aktive i bindingsprøver som anvender hjerne-homogenater fra rotte og videre mindre aktivitet i bindings-prøver som benytter lymfoblastiske humanceller i kultur.
I US 4 042 707 er det beskrevet produkter som avledes fra isoindol og med den generelle formel:
med en opiatisk aktivitet. Disse produkter har ingen aktivitet vis å vis substans P og benyttes heller ikke som mellomprodukter.
I den generelle formel (I) er halogenatomet når R bærer et slik, klor eller fluor.
Produktene med den generelle formel (I) oppviser forskjellige stereoisomere former og det skal være klart at disse racemiske og stereoisomere former med strukturen:
samt deres blandinger, ligger innenfor rammen av oppfinnelsen. Mer spesielt utgjør perhydroisoindolderivatene der R" er hydroksy eller fluor og R"' er hydrogen, (3aS,4S,7aS )-formen i ren tilstand eller i form av racemiske blandinger (3aRS,4RS,7aRS), videre perhydroisoindolderivatene der R" og R"' er hydroksy, (3aS,4S,5S,7aS)-formen i ren tilstand eller i form av den racemiske blanding (3aRS,4RS,5RS,7aRS), og også perhydroisoindolderivatene der R" sammen med R"' danner en binding, (3aS,7aR)-formen i ren tilstand eller i form av den racemiske blanding (3aRS,7aSR), en del av oppfinnelsen.
Perhydroisoindolderivatet med den generelle formel (I) kan oppnås ved omsetning av en metallorganisk forbindelse med den generelle formel: der R' er som angitt ovenfor, og M betyr litium, en rest MgX eller CeX2 der X er et halogenatom, med en tilsvarende perhydroisoindolonforbindelse med den generelle formel:
der symbolene R er som angitt ovenfor, R"' er et hydrogenatom eller en eventuelt beskyttet hydroksyrest og R° er en beskyttende rest som angitt ovenfor, og derefter eventuelt å
sette fri den beskyttende rest på R"', og derefter eventuelt å omdanne det oppnådde produkt der R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom til et produkt der R" er et fluoratom og R"' er et hydrogenatom eller et produkt der R" og R"' sammen danner en binding og eventuell fjerning av den beskyttende rest R°.
Beskyttelsen av resten R"' og fjerningen av den beskyttende rest skjer i henhold til vanlige metoder for beskyttelse og/eller fjerning av hydroksyrester, som ikke endrer resten av molekylet.
Reaksjonen skjer i vannfritt medium under vanlige betingelser for omsetning av metallorganiske forbindelser med et keton og som ikke påvirker resten av molekylet. Spesielt arbeider man i en eter som tetrahydrofuran eller etyleter, eventuelt i nærvær av vannfri ceriumklorid ved en temperatur mellom —78°C og +30"C. Det skal være klart at i henhold til arten av den beskyttende rest på resten R"' kan den sistnevnte fjernes samtidig under reaksjonen.
Isoindolderivatet med den generelle formel (I) der R" er et fluoratom og R"' er et hydrogenatom kan fremstilles ved fluorering av et isoindolderivat med den generelle formel (I) der R og R' er som angitt ovenfor, R" er en benzyl- eller t-butoksykarbonylrest, R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom med eventuell fjerning av den beskyttende rest
R° .
Reaksjonen skjer fortrinnsvis ved hjelp av et fluorerings-middel, for eksempel et fluorid av svovel (morfolinosvovel-trifluorid, svoveltetrafluorid ("J. Org. Chem.", 40, 3808 (1975 )), dietylaminosvoveltrif luorid ("Tetrahedron" , 4J.» 2875
(1988)), fenylsvoveltrifluorid ("J. Am. Chem. Soc", 84, 3058 (1962 )), seleniumtetraf luorid (J. Am. Chem. Soc, 96, 925
(1974) eller som tetrafluorfenylfosforan ("Tet. Let.", 907
(1973) ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan, ved en temperatur mellom -30°C og +30°C.
Perhydroisoindolderivatet med den generelle formel (I) der R" og R"' sammen danner en binding kan oppnås ved dehydratisering av det tilsvarende perhydroisoindolderivat med den generelle formel (I) der R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom og R og R" er som angitt ovenfor, med eventuell efterfølgende fjerning av den beskyttende rest R°.
Man arbeider ved hjelp av en hvilken som helst kjent metode som er kjent for dehydratisering av alkoholer som ikke endrer resten av molekylet. Særlig gjennomføres dehydrati-seringen i surt medium, for eksempel ved innvirkning av en sulfonsyre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, fosforpentoksyd eller aluminiumoksyd, eller ved innvirkning av en saltsyre/eddiksyreblanding eller bromhydrogensyre/ed-diksyreblanding, ved en temperatur mellom 25 °C og reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur.
Ønsker man å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der R° er et hydrogenatom skjer den efterfølgende fjerning av den beskyttende rest R" i henhold til vanlige metoder. Den kan særlig gjennomføres i henhold til de metoder som er beskrevet av T.W. Greene, av A. Wiley eller av Mc Omie, i de ovenfor angitte referanser.
Derivatet av perhydroisoindolon med den generelle formel (III) for hvilken R"' er et hydrogenatom med formen (3aRS,7aRS), kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i EP-søknad 430 771. Separeringen av stereoisomeren (3aS,7aS) gjennomføres i analogi med de metoder som er beskrevet i denne søknad og i henhold til den metode som er beskrevet nedenfor i eksemplene. Derivatet av perhydroindolon med den generelle formel (III) der R"' er en hydroksyrest som på forhånd er beskyttet, kan også fremstilles i analogi med denne metode eller som beskrevet nedenfor i eksemplene.
Rent generelt og når man, ønsker å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) med formen (3aS,7aS), gjennomføres separeringen av de isomere former fortrinnsvis i forbindelse med derivatet med den generelle formel (III) eller i forbindelse med et annet mellomprodukt som har en oksorest i 4-posisjon. Ikke desto mindre kan den også fjernes i forbindelse med derivatet med den generelle formel (I). Separeringen skjer i henhold til en hvilken som helst kjent metode som er forenelig med molekylet.
Som eksempel kan separeringen gjennomføres ved fremstilling av et optisk aktivt salt, ved innvirkning av (L)<+> eller (D)~-mandelsyre eller med dibenzylvinsyre eller ditoluylvinsyre, med efterfølgende separering av isomerene ved krystallisering. Den ønskede isomer settes fri fra saltet i basisk medium.
De nye isoindolderivater med den generelle formel (I) er spesielt interessante som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
der R, R', R" og R"' er som angitt ovenfor og der
symbolet R^ betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere halogenatomer eller restene hydroksy, alkyl som eventuelt er substituert (med halogenatomer eller amino-, alkylamino- eller dialkylaminorester), alkyloksy eller alkyltio som eventuelt er substituert [med hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminorester, eventuelt substituert (med fenyl-, hydroksy- eller aminorester), eller
dialkylamino, der alkyldelen sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en heterocykel med 5 til 6 ledd og som kan inneholde et annet heteroatom valgt blant oksygen, svovel eller nitrogen, eventuelt substituert med en alkyl-, hydroksy- eller hydroksyalkylrest] , eller substituert med amino-, alkylamino-, dialkylaminorester hvis alkyldeler sammen med nitrogenatomer hvortil de er bundet danner en heterocykel som definert ovenfor, eller betyr en mono- eller polycyklisk, mettet eller umettet, cykloheksadienyl-, naftyl—, indenyl- eller heterocyklylrest med 5 til 9 karbonatomer og et eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen eller svovel, og eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkyloksyrest,
symbolet R£ betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller en rest hydroksy, alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkyloksy, alkyltio, acyloksy, karboksy, alkyloksykarbonyl, dialkylaminoalkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, amino eller acylamino,
i sine stereoisomere former med strukturen:
i (R)- eller (S)-formen på -CHR^R2-kjeden eller i form av en blanding av flere av disse former, samt deres salter, idet alkyl- og acylrestene som angis ovenfor hvis ikke annet er sagt inneholder 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede.
Disse perhydroisoindolderivater er spesielt interessante som substans P-antagonister.
I den generelle formel (IV) og når R-^ inneholder et halogenatom, kan dette siste velges blant klor, brom, fluor eller jod.
I den generelle formel (IV) og når R^ betyr en mono- eller polycyklisk, mettet eller umettet heterocyklylrest, for eksempel valgt blant tienyl, furyl, pyridyl, ditienyl, indolyl, isoindolyl, benzotienyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tiadiazolyl, kinolyl, isokinolyl eller naftyridinyl.
I den generelle formel (IV) og når R^ betyr fenyl som er substituert med en kjede som bærer en heterocykel, kan denne sistnevnte velges blant pyrrolidinyl, morfolino, piperidinyl, tetrahydropyridinyl, piperazinyl eller tiomorfolino.
Når videre symbolet Rg er forskjellig fra hydrogen, oppviser kjeden som er substituert på isoindolet et chiralt sentrum og det skal være klart at de stereoisomere former og deres blandinger også går inn i den generelle formel (IV).
Perhydroisoindolderivatene med den generelle formel (IV) kan fremstilles fra produkter ifølge oppfinnelsen ved å arbeide på følgende måte:
Man omsetter syren med den generelle formel:
eller et reaktivt derivat av syren, der R^ og R2 er som angitt ovenfor, med et isoindolderivat med den generelle formel (I) der R° er et hydrogenatom og omdanner derefter det oppnådde produkt for hvilket R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom i et produkt der R" er et fluoratom og R"' er et hydrogenatom eller et produkt der R" og R"' sammen danner en binding.
Det skal være klart at amino-, alkylamino- eller karboksy-restene i R-^ og/eller R2 fortrinnsvis beskyttes på forhånd. Beskyttelsen skjer ved hjelp av en hvilken som helst forenelig gruppe hvis anbringelse og fjerning ikke påvirker resten av molekylet. Særlig arbeider man i henhold til de metoder som er beskrevet T.W. Greene i "Protective Groups in Organic Synthesis", A. Wiley i "Interscience Publication"
(1981) eller av Mc Omie i "Protective Groups in Organic Chemistry" fra Plenum Press (1973).
Som eksempel
kan amino- eller alkylaminogruppene beskyttes av rester som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, allyl-oksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, trityl, benzhydryl, benzyl, allyl, formyl, acetyl, benzyloksykarbonyl eller deres substituerte derivater;
syregruppene kan beskyttes av rester som metyl, etyl, t—butyl, benzyl, substituert benzyl eller benzhydryl.
Når videre R 2 betyr en hydroksyrest, er det foretrukket på forhånd å beskytte denne. Beskyttelsen skjer for eksempel ved hjelp av en acetyl-, trialkylsilyl- eller benzylrest, i form av et karbonat med en rest COORa, der Ra er en alkyl- eller benzylrest, eller i form av keton.
Når man gjennomfører kondensasjonen av et reaktivt derivat av syren med den generelle formel (V), arbeider man fortrinnsvis ved hjelp av syreklorid, -anhydrid, et blandet anhydrid, eller en reaktiv ester der esterresten er en succinimido-, eventuelt substituert 1-benzotriazolyl-, 4—nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, pentaklorfenyl- eller ftalimidorest. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom -40°C og +40°C, i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan, dikloretan eller kloroform, et hydrokarbon som toluen, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, en ester som etylacetat, et amid som dimetylacetamid eller dimetylformamid, eller et keton som aceton, eller i en blanding av disse oppløsnings-midler, i nærvær av en syreakseptor, for eksempel en organisk nitrogenbase som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metyl-morfolin eller et trialkylamin, særlig trietylamin, eller som et epoksyd som propylenoksyd. Det er likeledes mulig å arbeide i nærvær av et kondensasjonsmiddel, for eksempel et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid eller 1—(3-dimetylamino)propyl-3-etylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, eller også i hydroorganisk medium, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel som natriumhydrogenkarbonat.
I det alternativ der man oppnår et perhydroisoindolderivat med den generelle formel (IV) for hvilket R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom eller der man ønsker å oppnå et perhydroisoindolderivat der R" er et fluoratom og R"' er et hydrogenatom, gjennomfører man en fluorering av det forutgående oppnådde derivat.
Fluoreringen gjennomføres under de betingelser som er beskrevet tidligere for fluorering av et derivat med den generelle formel (I) der R" er hydroksy, ved en temperatur mellom -30°C og +30°C.
I det alternativ der man oppnår et perhydroisoindolderivat med den generelle formel (IV) for hvilket R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom eller der man ønsker å oppnå et perhydroisoindolderivat der R" og R"' sammen danner en binding, gjennomfører man en dehydratisering av det forutgående oppnådde derivat.
Denne reaksjon gjennomføres under de betingelser som er beskrevet tidligere for fremstilling av derivater med den generelle formel (I) der R" og R"' sammen danner en binding fra en tilsvarende perhydroisoindolforbindelse der R" er en hydroksyrest og R"' er et hydrogenatom.
Syrene med den generelle formel (V) kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet nedenfor i eksemplene, i henhold til metoder som er beskrevet i EP-søknad 429 366 eller i analogi med disse metoder.
De nye isoindolderivater med den generelle formel (I) eller derivatene med den generelle formel (IV) kan renses efter ønske ved fysikalske metoder som krystallisering eller kromatograf i.
Efter ønske kan de nye derivater med den generelle formel (I) der R° er et hydrogenatom eller produktene med den generelle formel (IV) der symbolene R^ og/eller R£ inneholder substi-tuentene amino eller alkylamino, omdannes til addisjonssalter med syrer. Som eksempler på addisjonssalter med syrer kan nevnes salter dannet med mineralsyrer, for eksempel hydro-klorider, hydrobromider, sulfater, nitrater eller fosfater, eller med organiske syrer, for eksempel succinater, fuma-rater, tartrater, acetater, propionater, maleater, citrater, metansulfonater, p—toluensulfonater, isetionater eller også substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Spesielt foretrukne forbindelser er de følgende: 7 , 7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-perhydroisoindolol;
7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-perhydroisoindolol; 7 , 7-di f enyl - 4 - ( 2-me tok sy f enyl ) - 2-tert-butoksykarbonyl-4 , 5-perhydroisoindoldiol;
7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol; 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol .
Isoindolderivatene med den generelle formel (IV) som antagoniserer virkningene av substans P kan finne anvendelse på områder som analgesi, inflammasjon og astma, allergier, i forbindelse med sentralnervesystemet, det kardiovaskulære system, som antispasmodika, eller i forbindelse med immun-systemet, samt på området stimulering av lachrymale sekre-sj oner.
Således manifesterer produktene med den generelle formel (IV) en affinitet for substans P-reseptorer ved doser som ligger mellom 10 og 1000 nM i henhold til de teknikker som er adaptert av D.G. Payan et al. i "J. of immunology", 133(6), 3260-5 (1984): " Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts" og av Mc Pherson et al., "J. Pharmacol. Meth.", 14, 213 (1985): "Analysis of radio-ligand binding experiments."
Det er videre vist at det dreier seg om en antagonistvirkning for substans P, ved hjelp av forskjellige produkter. I den teknikk som er beskrevet av S. Rosell et al. i "Substance P", utgitt av U.S. Von Euler og B. Pernow, Raven Press, New York
(1977), sidene 83-88, viser de studerte produkter en antagonisme mot marsvinileonkontraksjon, indusert av substans P, marsvinileonkontraksjon indusert av septid, ved konsentra-sjoner på 6 til 1000 nM.
Substans P er kjent for å være implikert i et antall patologiske tilstander: "Agonists and antagonists of substance P", A.S. Dutta, "Drugs of the future", 12 (8), 782 (1987);
"Substance P and pain : an updating", J.L. Henry, "TINS", 3(4), 97 (1980);
"Substance P in inflammatory reactions and pain", S. Rosell, "Actual. Chim. Ther.", 12. serie, 249 (1985);
"Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory
Cytokines by Human Mqnocytes", M. Lotz et al., "Science", 241, 1218 (1988): "Neuropeptides and the pathogenesis of allergy", "Allergy", 42, 1 til 11 (1987);
"Substance P in Human Essential Hypertension", "J. Cardio-vascular Pharmacology", 10 (suppl. 12), 5172 (1987).
Studiet av visse derivater av isoindolderivatet med den generelle formel (IV) i henhold til A. Saria et al., "Arch. Pharmacol.", 324. 212-218 (1983), tilpasset marsvin, tillater å påvise en inhiberende virkning for økningen av kapillær-permeabiliteten som følger av septid (substans P-agonist), noe som antyder en antiinflammatorisk aktivitet:
Injeksjonen av substans P i dyret provoserer en hypotensjon. Produktene som studeres i henhold til CA. Maggi et al. i "J. Auton. Pharmac", 7, 11-32 (1987) manifesterer en antagonistvirkning vis å vis denne hypotensjon, i marsvin. Man bestemmer EDsg-dosen som med 50% reduserer den hypotensjon som induseres av en intravenøs injeksjon på 250 ng/kg av substans P.
Injeksjonen av substans P provoserer en bronkospasme i dyret. Bronkokonstriksjon som induseres in vivo hos marsvin ved injeksjon av substans P eller en agonist som er selektiv for substans P: [Pro<9>]-substans P, er studert ved den teknikk som er beskrevet av H. Konzett og R. Rosseler i "Archiv. Exp. Path. Pharmak.", 195. 71-74 (1940). Denne bronkokonstriksjon inhiberes ved injeksjon av et produkt med den generelle formel (IV), noe som beviser en antiastmatisk aktivitet. Man bestemmer ED5Q-verdien, den dose som reduserer 50% av de bronkospasmer som induseres av 3 pg/kg i. v. av [Pro<9>]-substans P. I denne teknikk er EDsg-verdien for produktet i anvendelseseksempel 1 0,7 mg/kg i.v.
Videre oppviser isoindolderivatene med den generelle formel (IV) ingen toksisitet, de viser seg atoksiske i mus intra-venøst ved doser på 10 mg/kg eller subkutant ved doser på 40 mg/kg.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Hvis ikke annet er sagt, er proton-NMR-spektrene i eksemplene tatt opp ved 250 MHz i dimetylsulfoksyd og de kjemiske skift er uttrykt i ppm.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 20 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon og 31,6 g vannfri ceriumklorid 1 250 cm<5> tørr tetrahydrofuran dryppes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en suspensjon av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 75,3 g 2-bromanisol og 9,8 g magnesium) i 100 cm<5> tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, behandles med 400 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning, fortynnes med 200 cm<J> etylacetat, vaskes med 2 x 300 cm<5> vann, og derefter med 300 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5,8 cm og høyde 26,5 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 100 cm5 . Fraksjonene 9 til 29 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 17,82 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54
(dmt, J=14, 1H, H ekvatorial til -CH2- i 5-posisjon);
2,3 (dmt, J=14, 1E, H ekvatorial til -CE2- i 6-posisjon); 2,34 (td, J=14 og 2,5; 1H, H aksial til -CH2- i 5-posisjon); 3,07 (td, J=14 og 2,5, H aksial til -CH2- i 6-posisjon); 3,49 (s, 3H, -OCH3); 2,6 til 3,6 (mt, den andre -CH2- og -CE); 6,85 til 7,7 (mt, 14E, aromatisk).
Til en oppløsning av 7,63 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 66 cm<3> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 100 cm<5> 5,2N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten vaskes med acetonitril, helles av og tørkes. Man oppnår 4,88 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 271 °C på en Maquenne-b1okk. 7 , 7-di f enyl - 2-tert-butoksykarbonyl-4-( 3aS ,7aS )-perhydroisoindolon oppnås på følgende måte: Til en suspensjon av 80 g 7 ,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 400 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 34,3 cm<5> trietyl, 58,6 g ditert-butyldikarbonat og derefter 2,98 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, vaskes med 100 cm<5> av en vandig sitronsyreoppløsning og derefter med 100 cm<5> av en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, så med 100 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 106,5 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,-7aS)-perhydroisoindolon i form av en orangefarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,4 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,11
(td, J=15 og 7,5, 1H, H aksial til -CH2- i 5-posisjon); 2,3 (dt, J=15 og 3,5, 1H, E ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon); 2,75 til 2,9 (mt, 4H, -CE2-i 6-posisjon og -CE2- i 1-posisjon); 3,26 (dd, J=7,5 og 7, 1H, -CE i 3a-posisjon); 3,35 (dd, J=ll og 7, 1E, 1H til -CE2- i 3-posisjon); 3,97 (mt, 1E, -CE i 7a-posisjon); 4,1 (d, J=ll, 1E, den andre E til
-CE2- i 3-posisjon); 7,1 til 7,7 (mt, 10E, aromatisk). 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 20 g 7,7-difenyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 250 cm<5> etylacetat settes langsomt og under omrøring, 50 cm<5> 4N vandig NaOE, hvorefter om-røringen fortsettes inntil utgangsproduktet er forsvunnet. Den organiske oppløsning vaskes med 100 cm<J> destillert vann, 100 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Til den således oppnådde oppløsning settes under omrøring en oppløsning av 9,3 g D—(-)-mandelsyre i 50 cm<5> etylacetat. De dannede krystaller filtreres, helles av, vaskes med 2 x 50 cm<5> etylacetat og tørkes. Krystallene tas opp i en oppløsning av 220 cm<5 >acetonitril og 60 cm<5> destillert vann, hvorefter reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp under omrøring i 15 minutter, de dannede krystaller filtreres og krystalliseres på ny fra en blanding av 100 cm<5> acetonitril og 35 cm<5>
destillert vann. Man oppnår 6,4 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon-D-mandelat.
Til 6,4 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon-D-mandelat i oppløsning i 100 cm<5> etylacetat settes 50 cm<5> IN vandig NaOH. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil utgangsproduktet er forsvunnet, hvorefter den organiske oppløsning vaskes med 50 cm' destillert vann, med 50 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Derefter surgjøres oppløsningen under omrøring ved tilsetning av 2 cm<5> av en 9N saltsyreoppløsning i etanol og de oppnådde krystaller helles av, vaskes med etylacetat og derefter med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 4,24 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon. hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 270°C under dekomponering.
2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre kan fremstilles i analogi med de metoder som er beskrevet av D.A. Evans et al. i "Tetrahedron", 44» 5525 (1988) i henhold til følgende arbeidsmåte:
Til en oppløsning, avkjølt til +5°C, av 4,1 g 4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-2-(4S,5S)-oksazolidinon i 60 cm<5> tetrahydrofuran og 30 cm<5> vann settes 1,52 g 1itiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur og derefter, efter tilbakevenden til omgivelsestemperatur, tilsettes etylacetat og man dekanterer, surgjør den vandige fase med en IN vandig saltsyreoppløsning, ekstraherer med etylacetat, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det oppnådde faststoff omkrystalliseres fra heksan, helles av og tørkes. Man oppnår 0,4 g 2-(2-metoksyfenyl )-(S)-propionsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 102°C. [ot]g° = +84,6° (c=l, CHC13). 4-metyl-5-fenyl-3-[2-( 2-me tok sy f enyl ) - ( S ) -pr op i onyl ] - 2-(4S,5S)-oksazolidinon kan oppnås på følgende måte: Til en til -50°C, avkjølt oppløsning av 10 g 4-metyl-5-fenyl-3- [(2-metoksyfenyl)acetyl]-2-(4S,5S)-oksazolidinon i 150 cm<5 >tetrahydrofuran settes 19,1 g natrium-1,1,1,3,3,3-heksametyl-disilazanat, hvorefter man omrører i 45 minutter ved denne temperatur og tilsetter 7,72 cm<5> metyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres derefter i 15 timer ved omgivelsestemperatur og fortynnes så med etylacetat, vaskes med 50 cm<5> vann og så med 50 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest krystalliseres fra isopropyloksyd, helles av og tørkes. Man oppnår 4,2 g 4- metyl-5-fenyl-3 - [2 - ( 2-me tok sy f enyl ) - ( S )-pr op i onyl] - 2-(4S,5S )-oksazolidinon i form av et hvitt faststoff. 4-metyl -5-fenyl-3-(2-metoksyfenylacetyl)-2-(4S,5S)-oksazolidinon kan oppnås på følgende måte: Til en suspensjon av 1,89 g natriumhydrid som 80 %- ig disper-sjon i vaselin, i 200 cm<5> tørr tetrahydrofuran, settes ved omgivelsestemperatur 9,38 g 2-metoksyfenyleddiksyre. Man avkjøler suspensjonen til -30°C, tilsetter 7,77 cm<J> pivaloyl-klorid, og tilsetter derefter en til —78°C avkjølt oppløs-ning, oppnådd ved å sette en oppløsning av 35,27 cm<5> 1,6M butyllitium i heksan til en til —78°C avkjølt oppløsning av 10 g 4-metyl-5-fenyl-2-(4S,5S)-oksazolidinon i 200 cm<5> tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter ved —30°C og, efter tilbakevenden til omgivelsestemperatur, tilsettes 200 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløs-ning og derefter 500 cm<5> etylacetat. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 100 cm<5> vann og derefter med 2 x 100 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4,8 cm, høyde 36 cm, og idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,6 bar med cykloheksan:etylacetat, først i volumforholdet 85:15 og derefter i volumforholdet 80:20, og idet man gjenvinner fraksjoner på 50 cm5 . Fraksjonene 14 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 13,6 g 4-metyl - 5 - f enyl - 3- ( 2-metoksyfenyl acetyl )-2-(4S, 5S )-oksazolidinon i form av en gul olje.
Eksempel 2
Ved å arbeide i henhold til den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 1, og ved å gå ut fra 3 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon og en suspensjon av 2-metylfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 4,6 cm<5> 2-bromtoluen og 0,93 g magnesium i 15 cm<5> vannfri tetrahydrofuran) oppnås 1,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en olje som benyttes som sådan i den efterfølgende prøve.
7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider i henhold til eksempel 1, men går ut fra 1,2 g 7 ,7-difenyl-4-(2-metylfenyl ) -2 - tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol og oppnår 0,68 g 7,7-difenyl-4-(2-metylf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid.
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.
Eksempel 3
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 2,75 g 7 , 7-dif enyl - 2-ter t-butoksykarbonyl-4-(3aRS ,7aRS )-perhydroisoindolon, 1,73 g vannfri ceriumanhydrid og en suspensjon av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid (oppnådd fra 6,57 g 2-bromanisol og 0,84 g magnesium) oppnås 2,72 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )- 2 - tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^,): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de rotamerene: 1,3 og 1,35 (mt, 1H, 1H til -CH2- i 5-posisjon)-; 2,15 til 2,4 (mt, 2H, den andre H til -CE2 i 5-posisjon og 1H til -CH2- i 6-posisjon); 2,5 til 3,6 (mt, -CE2 og -CH<);
3,35 og 3,39 (2a, 3H, -0CH3); 4,68 og 4,72 (2s, 1H,
-0H); 6,8 til 7,7 (mt, 14E, aromatisk).
Ved å arbeide i henhold til arbeidsmetoden i eksempel 1, men ved å gå ut fra 2,7 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-t er t-butoksykarbonyl-4 - ( 3aRS , 4RS , 7aRS )-perhydroisoindolol, oppnås 1,77 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,-7aRS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i form av et hvitt faststoff.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,55 (d stor, J=14, 1H, E
ekvatorial til -CE2 i 5-posisjon); 2,34 (td, J=14 og 2,5, 1E, E aksial til -CE2- i 5-posisjon); 2,37 (d stor, J=14, 1E, E ekvatorial til -CE2- i 6-posisjon);
2,52 (mt, 1E til -CE2 i 1-posisjon); 2,93 (td, J=14 og 2,5; 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 3 til 3,3 (mt, 3E, -CE2- i 3-posisjon og den andre E til
-CE2- i 1-posisjon); 3,42 (s, 3E, -0CE3-); 3,4 til 3,7 (mt, 2E, -CE< i 3a- og 7a-posisjon); 5,3 (mf bred, 1E, -OE); 6,8 til 7,7 (mt, 14E, aromatisk). 7 , 7-dif enyl-2-tert-but oksykarbony 1-4-(3aRS,7aRS )-perhydroisoindolon kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 10 g 7,7-difenyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 50 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 4,3 cm<5> trietylamin, 7,4 g di-tert-butyldikarbonat og så 0,37 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur
i 24 timer, vaskes med 150 cm<5> av en vandig sitronsyre-oppløsning, så med 100 cm<5> av en vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, så med 100 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 11 g 7 , 7-dif enyl -2 -ter t-butoksykarbonyl -4- (3aRS,7aRS )-perhydroisoindolon i form av en kremfarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08
(td, J=14 og 6, 1H, H aksial til -CH2- i 5-posisjon);
2,28 (dmt, 1H, H ekvatorial til -CH2- i 5-posisjon);
2,7 til 2,85 (mt, 4H, -CH2- i 1 og -CH2- i 6-posisjon); 3,27 (mt, 2H, -CE< i 3a-posisjon og 1H til -CH2- i 3-posisjon); 3,9 til 4,05 (mt, 2H, -CH< i 7a-posisjon og den andre H til -CE2- i 3-posisjon);
7,1 til 7,7 (mt, 10H, aromatisk).
Eksempel 4
Til en oppløsning av 11,66 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon i 70 cm<5> tørr tetrahydrofuran dryppes ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en suspensjon av 10,78 g fenylmagnesiumbromid i 65 cm<5> dietyloksyd. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer og bringes til tilbakeløp i 5 timer, behandles så med 250 cm<5> av en mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning, fortynnes med 200 cm<5> etylacetat, vaskes med 2 x 200 cm<J> vann, så med 200 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5,3 cm, høyde 31,5 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og gjenvinner fraksjoner på 100 cm5 . Fraksjonene 23 til 48 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 5,75 g 4,7,7-trifenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en blekgul marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65
(mt, 2H, -CH2- i 5-posisjon); 2,28 (d stor, J=14, 1H, H ekvatorial til -CE2- i 6-posisjon); 2,65 (t, J=9, 1E til -CE2- i 1-posisjon); 2,85 (mt, 1E, -CE< i 3a-posisjon); 3,05 (td, J=14 og 3,5; 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 3,25 (mt, 2E, den andre E til -CE2- i 1-posisjon og 1E til -CE2- i 3-posisjon);
3,4 (d, J=ll, 1E, den andre E til -CE2- i 3-posisjon); 3,5 (mt, 1E, -CE< i 7a-posis j on); 4,4 (s, 1E, OE); 7,1 til 7,6 (mt, 15E, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.
Til en oppløsning av 6,8 g 4 ,7,7-trifenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 60 cm<3> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 115 cm<3 >6,3N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten vaskes med acetonitril, helles av og tørkes. Man oppnår 4 g 4,7,7-trifenyl-4-(3aS,4S,7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,51 (td, J=14, 1E, E aksial til -CE2 i 5-posisjon); 1,72 (d stor, J=14, 1E, E ekvatorial til -CH2- i 5-posisjon); 2,34 (d stor, J=14, 1E, E ekvatorial til -CE2— i 6-posisjon); 2,42 (td, J=10, 1E til -CE2- i 1-posisjon); 2,87 (td, J=14, 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 2,94 (mt, 1E, -CE< i 3a-posisjon); 3,05 til 3,25 (mt, 3E, den andre E til -CE2- i 1-posisjon og -CE2- i 3-posisjon); 3,57 (mt, 1E, -CE< i 7a-posisjon); 5,67 (mf, 1E, OE); 7,1 til 7,6 (mt, 15E, aromatisk); 8,9 (2mf, 1E hver, NE2<+>).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3500-3250,
3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.
Eksempel 5
Til en suspensjon av 26,4 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon og 43,3 g vannfri ceriumklorid i 265 cm<5 >tørr tetrahydrofuran dryppes ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en suspensjon av 30,9 g 2-metoksyfenylmagnesiumbromid i 170 cm<5> tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, behandles med 400 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning, tas opp i 1000 cm<5> etylacetat og filtreres derefter over celitt. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 7 cm, høyde 55 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:10 hvor det gjenvinnes fraksjoner på 250 cm5 . Fraksjonene 10 til 19 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 18 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-but oksykarbonyl-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i form av hvite krystaller som smelter ved 229°C.
Til en oppløsning av 5,15 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-tert-butoksykarbonyl-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS )-perhydroisoindoldiol i 25 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 25 cm<5> 6N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten vaskes med 20 cm<5> acetonitril, helles av og tørkes. Man oppnår 4,5 g 7 , 7-dif eny 1-4 - ( 2-metoksyf enyl )-4 , 5-(3aRS ,4RS , 5RS , 7aRS ) - perhydroisoindoldiol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved en temperatur over 300°C.
5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon kan fremstilles på følgende måte:
Til en suspensjon av 19 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(3aRS,-5RS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 200 cm<3> tørr diklormetan settes, ved en temperatur nær 5°C og under omrøring, 46,9 cm<5> trietylamin, 11,8 g di-tert-butyldikarbonat og så 0,3 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer og vaskes så med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 120 cm<5> diisopropyloksyd. Man oppnår 21 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon i form av hvite krystaller som smelter ved 213°C. 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon. hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 51,2 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon i 118 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 394 cm<5> 5,2N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 200 cm<5> kokende etanol. Man oppnår 13,4 g 5-acet-oksy-7 ,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved en temperatur over 300°C. 5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 58 g 5-acetoksy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon i 580 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 13,6 cm<5> vinylklorformiat. Reaksjonsblandingen bringes til oppløsningsmidlets tilbakeløp i 1 time, avkjøles til omgivelsestemperatur og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 400 cm<5> diisopropyl-oksydrpetroleter i volumforholdet 50:50. Man oppnår 51,4 g
5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon i form av gule krystaller som smelter ved 205-210<<>>C.
5- acetoksy-2-benzyl-7 , 7-dif enyl-4-(3aRS , 5RS , 7aRS )-perhydro-isoindolinon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 86 g 6-acetoksy-4,4-difenyl-2-cyklo-heksenon og 96 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 1000 cm<5> diklormetan settes 15 dråper trifluor-eddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer og derefter tilsettes 2 g natriumkarbonat som konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 7 cm, høyde 70 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 20:80 og gjenvinner fraksjoner på 200 cm<5. >Fraksjonene 6 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 70 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon i form av en honningmasse med smeltepunkt under 40°C.
N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av Y. Terao et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 33, 2762 (1985).
6- acetoksy-4,4-difenyl-2-cykloheksenon kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av W. Oppolzer et al. i "Heiv. Chim. Acta", 59, 2012 (1976).
Eksempel 6
7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-(3aS,4S,7aS)-perhydro-isoindol.hydroklorid kan oppnås på følgende måte:
Til en oppløsning av 2,07 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-me tok sy f enyl ) - 2-t er t-butoksykarbonyl-( 3aS , 4S , 7aS )-perhydro-isoindol i 20 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 20 cm<5> 6,3N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperatur i 3 timer og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 40 cm<5> absolutt etanol, og krystallene helles av og tørkes. Man oppnår 1 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 270°C. 7 ,7-difenyl-4-fluor-4-( 2-metoksyfenyl ) - 2-ter t-butoksykarbonyl-(3aS, 4S , 7aS )-perhydroisoindol kan oppnås på følgende måte: Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 6,48 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 70 cm<3> tørr diklormetan dryppes en oppløsning av 4,3 cm<5> dietylaminosvoveltrifluorid i 20 cm<3> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur, vaskes med 100 cm<3> av en mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, derefter med 100 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4,8 cm, høyde 26 cm, og ved eluering under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 95:5 og man gjenvinner fraksjoner på 50 cm3 . Fraksjonene 34 til 63 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,2 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-( 2-metoksyfenyl )-2-tert-butoksykarbonyl-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i form av en hvit marengmasse. Eksempel 7 4 , 4-difenyl-7-(2-metoksyf enyl)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 8,56 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 53 cm<3> eddiksyre og 30 cm<3> 12N saltsyre oppvarmes til 95"C i 45 minutter og avkjøles så til omgivelsestemperatur og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 20 cm<3> acetonitril. Man oppnår 5,2 g 4,4-difenyl-7-(2-me tok sy f enyl )-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-( 3aS, 7aR )-isoindol. - hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved en temperatur over 300° C og som benyttes i uren tilstand i de efterfølgende synteser.
TCkgem pel
Til en suspensjon av 84,4 g 2-metoksyfenylmagnesiumbromid i 1000 cm<3> tetrahydrofuran dryppes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en oppløsning av 22 g 5-acetoksy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon i 220 cm<3 >tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer, behandles med 200 cm<3> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, tas opp i 200 cm<3> etyloksyd og 200 g is. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 250 cm<3> petroleter og omkrystalliseres derefter fra 200 cm<3> metanol, hvorefter krystallene vaskes med 200 cm<3> isopropyloksyd. Man oppnår 16,4 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4,5-(3aRS,-4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 236°C.
Eksempel 9
Til 13 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol-1,4-ditoluoyl-L-tartrat i oppløsning i 260 cm<3> metanol settes 520 cm<3> vann og 70 cm<3> IN vandig NaOH, hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil utgangsforbindelsen er forsvunnet. De dannede krystaller filtreres, helles av og tørkes. Man oppnår 7,6 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 235°C.
7,7-dif enyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol-1,4-ditoluoyl-L-tartrat kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 30 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i 500 cm<5> metanol settes, under omrøring, 29,2 .g 1,4-ditoluoyl-L-(-)-vinsyre. Efter fullstendig oppløsning blir reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og den oppnådde marengmasse krystallisert fra 500 cm<5> etyloksyd. De oppnådde krystaller omkrystalliseres til konstant optisk dreieevne i etanol:vann i volumforholdet 60:40. Man oppnår 13,3 g 1,4-ditoluoyl-L-tartrat av 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 240°C. 7 , 7-difenyl -4- ( 2-metoksyfenyl )-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 2 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 50 cm<5> etanol oppvarmes til 65°C under omrøring, hvorefter man tilsetter 0,65 g 20% palladiumhydroksyd-på-trekull, og hydrolyserer reaksjonsblandingen under omrøring ved en temperatur på 65°C og under atmosfærisk trykk. Efter en times reaksjon er det teoretiske hydrogenvolum absorbert, reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 10 cm<3> isopropyloksyd. Man oppnår 1,45 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4,5-(3aRS,4RS,-5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 230°C.
Anvendelseseksempel 1
Til en suspensjon av 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 60 cm<5> tørr diklormetan settes 0,025 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,38 g 2—(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre, 0,32 cm* diisopropyletylamin, hvorefter denne oppløsning avkjøles til +5°C og man hurtig tilsetter en suspensjon av 0,43 g l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid i 10 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, 2 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes med 20 cm<5> vann og så med 2 x 20 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,8 cm og høyde 20 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 9 til 15 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra acetonitril:diisopropyloksyd. Man oppnår 0,17 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-metoksyf enyl )-(S )-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 244°C.
Anvendelseseksempel 2
Man arbeider ifølge anvendelseseksempel 22 nedenfor og går ut fra 0,68 g 7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,28 cm<5> fenylacetylklorid og oppnår 0,4 g 7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-fenylacetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 208°C.
Anvendelseseksempel 3
Til en suspensjon av 1,1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 25 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur, 0,35 cm<5 >trietylamin og derefter 0,33 cm<5> fenylacetylklorid. Reak-si onsblandingen omroires i 24 t imer veri ri<p>nnfi tprtmfiratnr . fortynnes med 200 cm<5> diklormetan, vaskes med 100 cm<5> av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 2 x 100 cm<5> vann, Så med en vandig, mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over
en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm og høyde 22 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 55:45 og gjenvinner fraksjoner på 20 cm5 . Fraksjonene 11 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest krystalliseres fra 70 cm<5> acetonitril, krystallene helles av og tørkes. Man oppnår 0,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-fenylacetyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,5 (dmt, J=14, 1H ekvatorial til -CHg- i 5-posisjon); 2,26 (dmt, J=14, 1H, H ekvatorial til -CE2- i 6-posisjon); 2,31 (td, J=14 og 3, 1H, E aksial til -CTtø- i 5-posisjon); 2,85 (mt, 1E, -CE< i 3a-posisjon); 3,02 (td, J=14 og 2,5, 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 3,2 til 3,6 (mf, -CH2- og CE<); 3,44 (s, 3E, -OCE3); 6,8 til 7,6 (mt, 19E, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3100-3000,
3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
Anvendelseseksempel 4
Til en suspensjon av 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 80 cm<5> tørr diklormetan settes 0,025 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,27 cm<5 >2-fenyl-(S)-propansyre, 0,32 cm<5> diisopropyletylamin, og derefter avkjøles oppløsningen til +5°C, hvorefter det hurtig tilsettes en suspensjon av 0,43 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etvlkarbodiimid.hvdroklorid i 10 cm<3> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, 18 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes så med 20 cm<5> vann og derefter med 2 x 20 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,006 mm, diameter 2,8 cm, høyde 20 cm, og man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 65:35 og gjenvinner fraksjoner på 25 cm3 . Fraksjonene 6 til 12 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,53 g 7,7-di fenyl-4 - ( 2 -met oksyfenyl)-2-[2-fenyl-(S)-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i form av hvite krystaller som smelter under dekomponering ved 128°C.
Anvendelseseksempel 5
Til en suspensjon av 0,75 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 60 cm<5> tørr diklormetan settes 0,024 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,33 g 2—acetyloksy-2-fenyl-(S)-eddiksyre, hvorefter oppløsningen avkjøles til +5°C og det hurtig tilsettes en suspensjon av 0,4 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid.hydroklorid i 20 cm<5> tørr diklormetan og så en oppløsning av 0,63 cm<5 >diisopropyletylamin i 20 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, 24 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes med 120 cm<3> diklormetan, vaskes med 100 cm<3> vann og derefter med 100 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,5 cm, høyde 39 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og gjenvinner fraksjoner på 60 cm<3>. Fraksjonene 6 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,96 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-acetyloksy-2-fenyl-(S)-acetyl]-4-(3aS,4S,-7aS ^-Derhvdroisoindolol i form av en hvit. marenøraassfi.
Proton-NMR-spektrum (DMSO ): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,25 (dmt, J=14, H ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon); 1,4 (dmt, J=14, H ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon);
2,01 (s, 3H, -OCOCH3); 2,27 (mt, 2H, E til -CE2- i 5-posisjon og 1E til -CE2- i 6-posisjon); 2,65 til 3,6 (mt, -CE2- og-CE<); 3,22 (s, 3E, -OCE3); 4,38 (s, OE fra den andre ro tåmer); 4,86 (s, OE fra den andre rotamer); 5,66 (s, — CO—CE— 0 fra den andre rotåmer); 5,88 (s, -CO-CE-0 fra den andre rotamer);
6,6 til 7,6 (mt, 19E, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.
Til en oppløsning av 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-acetyloksy-2-f enyl-( S )-acetyl] -4 - (3aS,4S, 7aS)-perhydroisoindolol i 30 cm<3> etanol settes 1,4 cm<3> av en IN vandig NaOE-oppløsning og så 10 cm<3> vann. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp i 1 time og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa, tas opp i 50 cm<3> vann og derefter tilsettes 1,5 cm<3> IN vandig saltsyreoppløsning, hvorefter man ekstraherer med 3 x 40 cm<3> etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,5 cm, høyde 27 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,4 bar nitrogen med cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 50:50, idet man gjenvinner fraksjoner på 30 cm3 . Fraksjonene 2 til 5 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i isopropyloksyd. Man oppnår 0,6 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[2-hydroksy-2-fenyl-(S)-acetyl]-4 -(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 256'C.
Anvendelseseksempel 6
Ved å arbeide i henhold til eksempel 4, men ved å gå ut fra 2,25 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 1,25 g 2-tert-butoksy-karbonylamino-2-fenyl-(S)-eddiksyre, oppnås 0,35 g 7,7-dif enyl -4 - ( 2-metoksyfenyl)-2-[2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO 6.^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerene: 1,3 og 1,4 (2s, -C(CH3)3; 1,3 til 1,7 (mt, 1H til -CH2- i 5-posisjon); 2,15 til 2,45 (mt, 2H den andre H til -CH2- i 5-posisjon og E til —CH2- i 6-posisjon); 2,7 til 3,7 (mt, -CE2- og -CE<); 3,33 og 3,4 (2s, -0CE3); 4,84 og 5,11 (2s, 1E NCO-CE-N fra de to isomerer); 6,6 til 7,7 (mt, 19E, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
Ved å arbeide ifølge eksempel 1, men ved å gå ut fra 0,62 g 7,7-dif enyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-tert-butoksykarbonyl-amino-2-f enyl-(S )-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol, oppnås 0,54 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-amino-2-f enyl - (S)-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS )-perhydroisoindolol .hydroklorid i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^,): Man observerer blandingen av de diastereoisomerene: 1,34 og 1,53 (2dmt, J=14, 1E totalt, E ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon for de to isomerer); 2,31 (mt, 2E, den andre E for -CE2- i 5-posisjon og 1E for -CE2- i 6-posisjon); 2,8 til 3,7 (mt, -CE2- og -CE<); 3,36 og 3,42 (2s, 3E, -0CE3);
4,76 og 4,95 (2s, 1H, NCO-CH-N for de to isomerer);
6,6 til 7,7 (mt, 19H, aromatisk).
IR-spektrum (KBr),, karakteristiske bånd (cm-1 ): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.
Anvendelseseksempel 7
Til en oppløsning av 0,28 g (2-metoksyfenyl )-eddiksyre i 20 cm<5> tørr diklormetan settes 0,28 g karbonyldiimidazol. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 1 time og tilsetter så suksessivt en suspensjon av 0,7 g 4,7,7-trifenyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 20 cm<J> tørr diklormetan og derefter 0,48 cm<5> trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes med 100 cm<5> diklormetan, vaskes med 2 x 100 cm<5 >vann, og så med 100 cm<5> av en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm, høyde 16 cm, idet eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 55:45 og gjenvinner fraksjoner på 20 cm<5>. Fraksjonene 7 og 8 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 16 cm<5> acetonitril. Krystallene helles av og tørkes. Man oppnår 0,3 g 4,7,7-trifenyl-(2-metoksyfenyl)-2-acetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter 236°C.
Anvendelseseksempel 8
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 1,13 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,42 g (2-metoksyfenyl )eddiksyre, oppnås 0,61 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyf enyl )-2- [ (2-metoksyfenyl ) acetyl] -4 -(3aS, 4S , 7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 204°C.
Anvendelseseksempel 9
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,75 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,28 g (3-metoksyfenyl)eddiksyre, oppnås 0,54 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyf enyl )-2 - [ ( 3-metoksyf enyl )acetyl] - 4-(3aS,4S,7aS )-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 185°C.
Anvendelseseksempel 10
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,75 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,28 g (4-metoksyfenyl)eddiksyre, oppnås 0,61 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2- [ ( 4-metoksyf enyl )acetyl] - 4-(3aS,4S,7aS )-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 211°C.
Anvendelseseksempel 11
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,38 g 1-naftyleddik-syre, oppnås 1,16 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-(1-naftylacetyl)4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 225°C.
Anvendelseseksempel 12
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,34 g 3-tienyleddik-syre, oppnås 0,53 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-tienyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter under dekomponering ved 106°C.
Anvendelseseksempel 13
Til en oppløsning av 0,44 g 3-indolyleddiksyre i 20 cm<5> tørr diklormetan settes 0,41 g karbonyldiimidazol. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 1 time og tilsetter derefter suksessivt en suspensjon av 1,1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-
(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 25 cm<5> tørr diklormetan og derefter 0,7 cm<3> trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes med 100 cm<5> diklormetan, vaskes med 2 x 100 cm<5> vann og derefter med 100 cm<3> av en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm, høyde 22 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 35:65 og gjenvinner fraksjoner på 20 cm3 . Fraksjonene 7 og 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,17 g 7,7-difenyl-2-(3-indolylacetyl)-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,48 (d stor, J=14,5, 1H, H
ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon); 2,27 (d stor, J=14,5, 1E E ekvatorial til —CE2— i 6-posisjon);
2,32 (td, J=14,5 og 2, 1E, H aksial til -CE2- i 5-posisjon); 3,02 (td, J=14,5 og 2, 1E, H aksial til -CE2- i 6-posisjon); 2,88 og 3,2 til 3,7 (2mt, henholdsvis 1E og 5E, -CE2- og -CE); 3,44 (s, 3E, -OCE3); 3,52 (s, 2E, -N-C0CE2-); 6,8 til 7,6 (mt, 19E, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700.
Anvendelseseksempel 14
Til en suspensjon av 0,96 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 25 cm<3> tørr diklormetan settes suksessivt, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en oppløsning av 0,43 g 2-(3-indolyl)-2-oksoacetylklorid i 20 cm<3> tørr diklormetan og derefter en oppløsning av 0,6 cm<5> trietylamin i 5 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved denne temperatur og fortynnes så med 200 cm<5> diklormetan, vaskes med 100 cm<5 >av en IN vandig NaOH-oppløsning, med 5 0 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,5 cm, høyde 31 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,4 bar med 1,2-diklor-etanrmetanol i volumforholdet 70:30 og gjenvinner fraksjoner på 15 cm5 . Fraksjonene 2 til 9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,5 g 7,7-difenyl-2-[2-okso-2 - ( 3-indolyl )acetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en orangefarvet marengmasse.
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3400, 3250,
3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.
Til en oppløsning av 1,1 g 7,7-difenyl-2-[2-okso-2-(3-indolyl)-(RS )-acetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 35 cm<5> etanol settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 0,38 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved denne temperatur og behandles derefter med 2 cm<5> eddiksyre og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten oppløses i 100 cm<5 >etylacetat, hvorefter den organiske fase vaskes med 50 cm<5> av 0,1N vandig NaOH-oppløsning, med 50 cm<J> vann og så med 50 cm<5 >av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,8 cm, høyde 27 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,4 bar med 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 96:4 og gjenvinner fraksjoner på 10 cm5 . Fraksjonene 17 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,45 g 7,7-difenyl-2-[2-hydroksy-2-(3-indolyl)-(RS)-acetyl]-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse .
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): "Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av isomerer og rotamerer: 1,4 (mt, 1E, E ekvatorial til —CE2— i 5-posisjon); 2,3 (mt, 2E, E aksial til -CE2— i 5-posisjon og 1E til —CE2— i 6-posisjon); 2,5 til 3,8 (mt, -CE2- og -CH<); 3,30-3,32-3,35 og 3,38 (4s, OCE3 for de forskjellige isomerer og rotamerer); 5-5,12-5,24 og 5,28 (4s, 1E, >N-C0-CE-0 for de forskjellige isomerer og rotamerer); 6,5 til 7,8 (mt, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Anvendelseseksempel 15
Ved å arbeide på samme måte som i anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,39 g (5-fluor-3-indolyl)eddiksyre, oppnås 0,36 g 7,7-difenyl-2-[ ( 5-f luor-3-indolyl )acetyl] -4-( 2-metoksyfenyl )-4-( 3aS ,4S ,-7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter under dekomponering ved 170°C.
Anvendelseseksempel 16
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,41 g (5-metoksy-3-indolyl)eddiksyre, oppnås 0,66 g 7,7-difenyl-2-[(5-metoksy-3-indolyl)acetyl]- 4- (2-metoksyfenyl ) - 4-( 3aS , 4S , 7 aS ) -perhydroisoindolol i form av en beigefarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,5 (d stor, J=14, 1H, H
ekvatorial til — CH2- i 5-posisjon); 2,29 (d stor, J=14, 1H, H ekvatorial til -CH2- i 6-posisjon); 2,35 (td, J=14 og 2,5, 1H aksial til -CH2- i 5-posisjon);
3,04 (td, J=14 og 2,5; H aksial til -CH2- i 6-posisjon); 2,8 til 3,9 (mt, -CH2- og -CH<); 3,44 (s, -0CH3); 3,75 (s, NC0-CE2-); 3,89 (s, 3H, -OCH3 fra indol); 6,7 til 7,7 (mt, 18H, aromatisk); 10,3 (mf, 1H, NH fra indol).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3300-2200,
3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.
Anvendelseseksempel 17
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,75 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,32 g (l-metyl-3-indolyl)eddiksyre, oppnås 0,56 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(1-metyl-3-indolyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en beigefarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,42 (mt, 1H, 1H til -CH2- i 5-posisjon); 2,31 (mt, 2H, den andre E til -CH2- i 5-posisjon og 1H til -CH2- i 6-posisjon); 2,94 (mt, den andre H til -CH2- i 6-posisjon); 2,7 til 3,6 (mt, -CH2- og -CH< ); 3,37 (s, 3E, -OCH3); 3,45 og 3,5 (2s, 2H, -C0CH2Ar);
3,72 og 3,78 (2s, 3H, NCH3); 6,8 til 7,7 (mt, 19H, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
Anvendelseseksempel 18
Til en oppløsning av 4,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol.hydroklorid i 100 cm? diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 4,2 cm<5> trietylamin og derefter 2,4 g (2-metoksyfenyl)eddiksyreklorid i 50 cm<5 >diklormetan. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 90 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen vaskes med 2 x 10 cm<5 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det krystalliserte faststoff tas opp i 100 cm<5> diisopropyloksyd og filtreres, vaskes med 50 cm<5> av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og så med 50 cm<5 >diisopropyloksyd. Man oppnår 4,35 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-( 2-metoksyf enyl ) acetyl-4 ,5-( 3aRS, 4RS , 5RS, - 7aRS)-perhydroisoindoldiol i form av et beigefarvet, klart faststoff som smelter ved 278°C.
(2-metoksyfenyl)eddiksyreklorid kan oppnås fra en blanding av 2,2 g (2-metoksyfenyl )eddiksyre og 20 cm<5> tionylklorid, bragt til tilbakeløp i 30 minutter. Efter konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa oppnås 2,4 g av en gul olje som benyttes i uren tilstand i de efterfølgende synteser.
Anvendelseseksempel 19
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 18, men ved å gå ut fra 0,5 g 7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol.hydroklorid og 0,39 g (2-metoksyfenyl )eddiksyre , oppnås 0,4 g 7,7-difenyl-4-fenyl-(2-metok sy f enyl)-2-acetyl-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol i form av et hvitt faststoff som smelter under dekomponering ved 150°C.
Anvendelseseksempel 20
Ved å arbeide ifølge eksempel 5, men ved å gå ut fra 0,5 g 7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol .hydroklorid og 0,25 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propion-syre, oppnås 0,52 g 7,7-difenyl-4-fenyl-2-[2-(2-metoksyfenyl )-(S )-pr op i onyl] -4 ,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol i form av et hvitt faststoff som smelter under dekomponering ved 158°C.
Anvendelseseksempel 21
Til en oppløsning av 0,9 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol.hydroklorid, 0,4 g 3-indolyleddiksyre og 20 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 90 cm<5> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 0,46 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og 0,34 cm<5> diiso-propylamin. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 15 timer, surgjør med 0,1N HC1 og tar det hele opp med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde marengmasse omkrystalliseres fra 10 cm<5> kokende acetonitril. Man oppnår 0,85 g 7,7-dif enyl-4-( 2-metoksyfenyl )-2-( 3-indolyl )acetyl-4 , 5-(3aRS,-4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 266°C.
Anvendelseseksem<p>el 22
Til en suspensjon av 0,14 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol.hydroklorid i 7 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur, 0,1 cm<5> trietylamin og derefter 0,04 cm<5> fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved denne temperatur, fortynnes med 100 cm<3> diklormetan, vaskes med 40 cm3 av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 40 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,1 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-2-fenylacetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av rotamerene: 1,62 (mt, 1H, 1H til -CH2- i 5-posisjon); 2 til 3,8 (mt, -CH2- og -CH<); 3,38 og 3,42 (2s, 3H, -0CH3); 6,7 til 7,6 (mt, 19H, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3100-3000,
3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.
Anvendelseseksempel 23
Til en oppløsning av 1,5 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol.hydroklorid i 20 cm<3> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 1,5 cm<3> trietylamin og så 1,6 g (2-metoksyfenyl)eddiksyreklorid. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 15 timer, reaksjonsblandingen vaskes med 2 x 40 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulf at og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 3,6 cm, høyde 25 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 og gjenvinner fraksjoner på 25 cm<3>. Fraksjonene 14 til 28 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde gule marengmasse omkrystalliseres fra 10 cm<3> cykloheksan og man oppnår 0,38 g 4 , 4-di fenyl-2-(2-metoksyfenyl)acetyl-7-(2-metoksyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol i form av et beigefarvet faststoff som smelter ved 142°C.
Anvendelseseksempel 24
Ved å arbeide ifølge anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 2 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,96 g 3-indolyleddiksyre, oppnås det 2,17 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-indolyl)acetyl]4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 142°C.
Anvendelseseksempel 25
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 0,73 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,5 g 2-(2-benzyl-oksyfenyl)-(S)-propionsyre, oppnås det 0,73 g 7,7-difenyl-4-( 2-metoksyfenyl )-2-[2-( 2-"benzyloksyfenyl )-(S)-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerene: 1,15 (2d, 3H i CE3-CE); 3,35 (2s, 3H til 0CH3); 3,98 og 3,78 (2q, 1E til CE-CE3); 4,2 (s, 1E til OE); 4,6 til 5 (2dd, 2E til CE20); 6,7 til 7,6 (m, 23E, aromatisk).
Til en oppløsning av 0,73 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[2-(2-benzyl oksyfenyl)-(S)-propionyl]-4 -(3aS,4S,7aS )-perhydroisoindolol som oppnådd tidligere, i 20 cm<5> absolutt etanol, settes 0,005 g 10 % palladium-på-karbon og man lar hydrogen bobler gjennom reaksjonsblandingen i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres over celitt og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,4 cm, høyde 20 cm, og elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 30 cm5 . Fraksjonene 3 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,2 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-2-[2-(2-hydroksyfenyl )-(S)-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 150°C under dekomponering.
2-(2-benzyloksyfenyl)-(S)-propionsyre kan oppnås på følgende måte: En oppløsning av 1,07 g N-[2-(S)-(2-benzyloksyfenyl)-propionyl]-2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam i en blanding av 0,47 cm<5> av en 30 #-ig natriumhydroksydoppløsning og 10 cm<5 >tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7
kPa og fortynnes så med 20 cm<5> destillert vann, hvorefter den vandige fase ekstraheres med 25 cm<5> diklormetan, surgjøres med 3 cm<5> av en 37 #-ig vandig saltsyreoppløsning og ekstraheres til slutt med 3 x 25 cm<5> diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,5 g 2-(2-benzyloksyfenyl)-(S)-propionsyre i form av en farveløs olje.
Proton-NMR-spektrum (CDC13): 1,5 (d, 3H til CE3-CH); 4,18
(q, 1H til CE-CH3); 5,1 (2H til 0CH2); 6,95 til 7,45 (m, 9E, aromatisk).
N- [2- ( S )-(2-benzyloksyfenyl)-propionyl]-2,10-kamfor-(IR,2S )-sultam kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 4,1 g N-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-2,10-kamfor-(lR,2S)-sultam i 40 cm<3> tetrahydrofuran, avkjølt til —78°C, settes i andeler 1,62 g kalium-tert-butylat, og derefter dryppes det til denne suspensjon en oppløsning av 2,63 cm<5> metyljodid i 2 cm<5> tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 18 timer, og derefter tilsettes 40 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløs-ning. Efter tilbakevenden til omgivelsestemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen med 80 cm<5> etylacetat, hvorefter den organiske fase vaskes med 2 x 25 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm, høyde 39 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,3 bar med diklormetan og gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 21 til 53 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra diisopropyloksyd. Man oppnår 1,1 g N-[2-(S )-( 2-benzyloksyfenyl)propionyl]-2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam i form av hvite krystaller som smelter ved 131"C. N-[(2-benzyloksyfenyl )acetyl]-2,10-kamfor-(lR,2S)-sultam kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning, avkjølt til +10°C, av 3,23 g 2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam i 16 cm<5> tørr diklormetan dryppes en oppløs-ning av 0,74 g natriumhydroksyd i 20 cm<5> destillert vann, derefter 0,03 cm<3> Aliquat 336®. Man drypper derefter ved +10°C til en oppløsning av 3,9 g (2-metoksyfenyl)acetylklorid i 5 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved +10°C, dekanteres, og ekstraherer så den vandige fase med 80 cm<3> diklormetan, forener de organiske faser, vasker med 80 cm<3> destillert vann, tørker over magnesiumsulfat og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 15 cm<3> diisopropyloksyd. Man oppnår 4,1 g N-[(2-benzyl-oksyfenyl)acetyl]-2,10-kamfor-(lR,2S)-sultam i form av hvite krystaller som smelter ved 116°C.
Anvendelseseksempel 26
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 4, men ved å gå ut fra 12,27 g 7 ,7-dif enyl-4-(2-metoksyf enyl ^-perhydroisoindolol .hydroklorid og 7,88 g (2-benzyloksyfenyl)-eddiksyre, oppnås 16,4 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^,): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerene: 3,4 (s, 3H i 0CH3); 5 (s, 2H i -CH20); 6,85 til 7,5 (m, 23H, aromatisk).
Ved å arbeide i henhold til anvendelseseksempel 25, men ved å gå ut fra 16,4 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[(2-benzyloksyf enyl )acetyl]-4-(3aS,4S, 7aS )-perhydroisoindolol, oppnås 11,4 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-hydroksyfenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 190°C.
Anvendelseseksempel 27
Til en suspensjon av 5 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2 , 3 , 3a, 4 , 5,7a-(1H)-heksahydro-(3aS,7aE)-isoindol.hydroklorid i 70 cm<5> tørr diklormetan settes 0,16 g 1-hydroksy-benzo-triazol, 2,59 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre, 2,08 cm<5 >diisopropyletylamin og derefter avkjøles denne oppløsning til +5°C, hvorefter man hurtig tilsetter en suspensjon av 2,8 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid i 10 cm<3> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C og derefter i 24 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes med 20 cm<5> vann og derefter med 2 x 20 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm, høyde 20 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan :etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 50 cm5 . Fraksjonene 2 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 4,43 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-2,3,3a,4,-5,7a-(lH)-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol i form av hvite krystaller som smelter ved 104°C under dekomponering.
Anvendelseseksempel 28
Til en oppløsning av 1,1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol og 0,58 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propansyre i 30 cm<5> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 30 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 0,66 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og 0,6 cm<5> diisopropyletylamin. Man omrører i 3 timer og 30 minutter ved omgivelsestemperatur, tilsetter 100 cm<5> vann og 50 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde gule rest kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm, høyde 30 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 som elueringsmiddel og gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 6 til 14 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,9 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-metoksyfenyl )-(S)-pro-pionyl]-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol som smelter ved 256°C.
Anvendelseseksempel 29
Man fremstiller 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzy 1 oksyfenyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i henhold til den arbeidsmetode som er angitt i anvendelseseksempel 28, men går ut fra 1,24 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 0,8 g (2-benzyloksy)fenyleddiksyre. Man oppnår 1,7 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 158°C.
En blanding av 1,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 50 cm<5> etanol oppvarmes til 60°C under omrøring, hvorefter man tilsetter 0,5 g 20 #-ig palladiumhydroksyd-på-karbon, hvorefter reaksjonsblandingen hydroge-neres under omrøring ved 60°C og under atmosfærisk trykk. Efter 45 minutters reaksjon er den teoretiske mengde hydrogen absorbert og reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 20 cm<5> isopropyloksyd. Man oppnår 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-met oksyf enyl )--2 - [( 2-hydr oksyf enyl ) acetyl]-4 ,5-(3aRS,4RS,-5RS,7aRS )-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 188-190°C.
Anvendelseseksempel 30
Ved å arbeide i henhold til arbeidsmetoden ifølge anvendelseseksempel 21, men ved å gå ut fra 0,62 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 0,30 g (2-dimetylamino )f enyleddiksyre, oppnås 0,47 g 7,7-dif enyl - 4- ( 2-metoksyfenyl)—2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 250°C.
Anvendelseseksempel 31
Ved å arbeide i henhold til arbeidsmetoden ifølge anvendelseseksempel 21, men ved å gå ut fra 1,04 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol og 0,49 g 3-indolyleddiksyre, oppnås 1,25 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-( 3-indolylacetyl )-4 , 5-(3aS , 4S , 5S , 7aS )-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 210°C.
Anvendelseseksempel 32
Ved å arbeide i henhold til arbeidsmetoden ifølge anvendelseseksempel 21, men ved å gå ut fra 0,62 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 0,31 g 3-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre, oppnås 0,55 g 7,7-difenyl-2-[(N-metyl-3-indolyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS, 5RS ,-7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 240°C.

Claims (2)

1. Perhydroisoindolderivat, karakterisert ved den generelle formel: der symbolene R er like og betyr fenylrester, symbolet R' betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i 2-posisjon med en alkyl- eller alkyloksyrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, symbolet R" betyr et fluoratom eller en hydroksyrest og symbolet R"' betyr et hydrogenatom, eller symbolene R" og R"' betyr hydroksyrester, eller symbolet R" danner en binding sammen med R"', og symbolet R° betyr et hydrogenatom eller en benzyl- eller t-butoksykarbonylrest, i racemisk form, i form av stereoisomerer med strukturen: eller i form av en blanding av flere av disse former, samt salter hvis de eksisterer.
2. Perhydroisoindolderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 7,7-d i fenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-perhydroisoindolol; 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-perhydroisoindolol;
7 , 7-dif enyl-4 - ( 2-metoksyf enyl ) -2- tert-butoksykarbonyl-4 ,5-perhydroisoindoldiol; 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol; 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol .
NO943738A 1992-04-10 1994-10-05 Nye perhydroisoindolderivater NO300418B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929204391A FR2689889B1 (fr) 1992-04-10 1992-04-10 Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
PCT/FR1993/000351 WO1993021154A1 (fr) 1992-04-10 1993-04-08 Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO943738L NO943738L (no) 1994-10-05
NO943738D0 NO943738D0 (no) 1994-10-05
NO300418B1 true NO300418B1 (no) 1997-05-26

Family

ID=9428708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO943738A NO300418B1 (no) 1992-04-10 1994-10-05 Nye perhydroisoindolderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5463077A (no)
EP (1) EP0635002B1 (no)
JP (1) JPH07505409A (no)
KR (1) KR950700879A (no)
AT (1) ATE168674T1 (no)
AU (1) AU667365B2 (no)
CA (1) CA2133841A1 (no)
CZ (1) CZ284596B6 (no)
DE (1) DE69319902T2 (no)
DK (1) DK0635002T3 (no)
ES (1) ES2118954T3 (no)
FI (1) FI105022B (no)
FR (1) FR2689889B1 (no)
HU (1) HUT71330A (no)
IL (2) IL105256A (no)
MX (1) MX9301985A (no)
NO (1) NO300418B1 (no)
PL (1) PL172753B1 (no)
RU (1) RU2120438C1 (no)
SK (1) SK122194A3 (no)
TW (1) TW224969B (no)
WO (1) WO1993021154A1 (no)
ZA (1) ZA932528B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN100391945C (zh) * 2005-05-31 2008-06-04 浙江大学 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles
DE3617183A1 (de) * 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE168674T1 (de) 1998-08-15
NO943738L (no) 1994-10-05
CA2133841A1 (fr) 1993-10-28
RU2120438C1 (ru) 1998-10-20
MX9301985A (es) 1994-05-31
WO1993021154A1 (fr) 1993-10-28
AU667365B2 (en) 1996-03-21
DE69319902T2 (de) 1999-03-18
IL105256A0 (en) 1993-08-18
EP0635002A1 (fr) 1995-01-25
FI105022B (fi) 2000-05-31
NO943738D0 (no) 1994-10-05
ZA932528B (en) 1993-10-28
US5463077A (en) 1995-10-31
HUT71330A (en) 1995-11-28
CZ284596B6 (cs) 1999-01-13
FI944728A (fi) 1994-10-07
FR2689889B1 (fr) 1994-06-10
HU9402912D0 (en) 1995-01-30
KR950700879A (ko) 1995-02-20
FR2689889A1 (fr) 1993-10-15
EP0635002B1 (fr) 1998-07-22
JPH07505409A (ja) 1995-06-15
TW224969B (no) 1994-06-11
IL105256A (en) 1997-08-14
AU3956493A (en) 1993-11-18
ES2118954T3 (es) 1998-10-01
DK0635002T3 (da) 1999-02-22
PL172753B1 (en) 1997-11-28
RU94045867A (ru) 1996-09-10
DE69319902D1 (de) 1998-08-27
FI944728A0 (fi) 1994-10-07
SK122194A3 (en) 1995-05-10
CZ248394A3 (en) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300417B1 (no) Perhydroisoindolderivater som antagonister mot substans P
US5624950A (en) Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists
RU2012559C1 (ru) Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р
US5451601A (en) Perhydroisoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5739351A (en) Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists
HUT70490A (en) Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
NO174148B (no) Nye isoindolonderivater
HUT65590A (en) Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof
KR20000005039A (ko) 호중구 엘라스타제 억제제로서의 피롤로피롤론 유도체
NO300418B1 (no) Nye perhydroisoindolderivater
NO860008L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 1,3-disubstituert tetrahydropyridin.
CZ258495A3 (en) Novel derivatives of perhydroisoindole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
MXPA96006531A (en) Pharmaceutical compounds
WO1996025396A1 (fr) Procede de preparation de composes indoline et intermediaires de cette preparation