PL172753B1 - Novel derivatives of perhydroisoindole and method of obtaining them - Google Patents
Novel derivatives of perhydroisoindole and method of obtaining themInfo
- Publication number
- PL172753B1 PL172753B1 PL93305359A PL30535993A PL172753B1 PL 172753 B1 PL172753 B1 PL 172753B1 PL 93305359 A PL93305359 A PL 93305359A PL 30535993 A PL30535993 A PL 30535993A PL 172753 B1 PL172753 B1 PL 172753B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- symbol
- hydrogen atom
- atom
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna perhydroizoindolu odpowiadajaca wzorowi ogólnemu I: PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych perhydroizoindolu oraz ich soli, jeśli istnieją, będących związkami pośrednimi do wydarzania pochodnych wykazujących czynność antagonistyczną w stosunku do substancji P.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 430771 opisano pochodne perhydroizoindolonu o strukturze:
w której symbole R oznaczają wodór lub tworzą razem wiązanie, a symbole R' oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione, będące związkami pośrednimi do wytwarzania perhydroizoindolonów, antagonistów substancji P, opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 429366. Jednakże te pochodne perhydroizoindolonu wykazywały przede wszystkim czynność w testach wiązania z wykorzystaniem homogenatów mózgu szczura i wykazywały słabszą czynność w testach wiązania z wykorzystaniem hodowli ludzkich komórek limfoblastycznych.
W amerykańskim' opisie patentowym nr 4042707 opisano produkty pochodne izoindolu o wzorze ogólnym:
C6H5
H
N-R posiadające czynność opioidową. Produkty te nie posiadają czynności w stosunku do substancji P i nie są wykorzystywane jako zwązki pośrednie.
Pochodna perhydroizoindolu według wynalazku odpowiada wzorowi ogólnemu I:
172 753
w którym:
- symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji 2 lub 3,
- symbol R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy, zawierający 1 lub 2 atomy węgla,
- symbol R oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R' oznacza atom wodoru, albo
- symbole R i R' oznaczają rodniki hydroksylowe, albo symbol R tworzy z R' wiązanie, i
- symbol R° oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl jako rodnik zabezpieczający, jak również jej sole, jeśli istnieją.
We wzorze ogólnym (I), gdy R posiada podstawnik chlorowcowy, to podstawnik ten może być wybrany z chloru lub fluoru.
W zakres wynalazku wchodzą produkty o wzorze ogólnym (I) występujące w różnych formach stereoizomeiycznych, to jest w formach racemicznych i formach stereoizomerycznych o strukturze:
jak również ich mieszaniny. W szczególności część wynalazku stanowią pochodne perhydroizoindolu, w których R oznacza hydroksyl lub fluor a R' oznacza wodór, w formie (3aS,4S,7aS) w stanie czystym lub w formie mieszaniny racemicznej (3aRS,4RS,7aRS), pochodne perhydroizoindolu, w których R i R' oznaczają hydroksyl, w formie (3aS,4S,5S,7aS) w stanie czystym lub w formie mieszaniny racemicznej (3aRS,4RS,5RS,7aRS), pochodne perhydroizoindolu, w których R tworzy razem z R' wiązanie, w formie (3aS,7aR) w stanie czystym lub w formie mieszaniny racemicznej (3aRS,7aSR).
Szczególnie interesujące są produkty o wzorze ogólnym (I), w którym: symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe, symbol R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy, zawierający 1 lub 2 atomy węgla, symbol R oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R' oznacza atom wodoru, albo symbole R i R' oznaczają rodniki hydroksylowe, albo symbol R tworzy z R' wiązanie, i symbol R° oznacza atom wodoru lub oznacza alkoksykarbonyl jako rodnik.
172 753
A spośród tych produktów szczególnie korzystne są:
7.7- ditenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindc)l-4-ol;
7.7- difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroiz.oindol-4-ol;
7.7- difenylo-4--2-metaksyfenyio)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindot-4,5-diol;
7.7- difenylo-4-(2-m.etoksyfenylo)perhydroizoindol-4,5-dioi.
Sposób otrzymywania pochodnej perhydroizoindolu według wynalazku polega na tym, że związek metaloorganiczny o wzorze ogólnym II:
R’-M II .
w którym R' ma wyżej podane znaczenie, a M oznacza lit, rodnik MgX lub CeX2, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną perhydroizoindolonu o wzorze ogólnym III:
w którym R ma wyżej podane znaczenie, R' oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy ewentualnie zabezpieczony, a R° ma wyżej podane znaczenie, następnie ewentualnie uwalnia się rodnik zabezpieczający rodnik R', następnie ewentualnie otrzymany produkt, w którym R oznacza rodnik hydroksylowy a R' oznacza atom wodoru, przekształca się za pomocą czynnika fluorującego w produkt, w którym R oznacza atom fluoru a R''' oznacza atom wodoru lub na drodze dehydratacji w produkt, w którym R'' i R' tworzą razem wiązanie i ewentualnie eliminuje rodnik zabezpieczający R° i przekształca otrzymany produkt w sól.
Zabezpieczenie rodnika R' i eliminację rodnika zabezpieczającego przeprowadza się typowymi metodami zabezpieczania i/lub eliminacji rodników hydroksylowych, które nie zmieniają reszty cząsteczki.
Reakcję prowadzi się w środowisku bezwodnym, w typowych warunkach reakcji związków metaloorganicznych z ketonami, nie mających wpływu na resztę cząsteczki. W szczególności stosuje się eter (na przykład tetrahydrofuran lub eter etylowy), ewentualnie w obecności bezwodnego chlorku ceru, w temperaturze zawartej między -78 a 30°C. Należy rozumieć, że zgodnie z rodzajem rodnika zabezpieczającego rodnik R'',' rodnik ten może być eliminowany jednocześnie z reakcją.
Pochodną izoindolu o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza atom fluoru a R' oznacza atom wodoru można otrzymać przez fluorowanie pochodnej izoindolu o wzorze ogólnym (I), w którym R i R' są zdefiniowane tak jak poprzednio, R° oznacza rodnik zabezpieczający, R oznacza rodnik hydroksylowy a R' oznacza atom wodoru, a następnie ewentualnie eliminację rodnika zabezpieczającego R°.
Reakcję przeprowadza się korzystnie za pomocą czynnika fluorującego takiego jak fluorek siarki [trifluorek morfolinosiarki, tetrafluorek siarki (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), trifluorek dietyloaminosiarki (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluorek fenylosiarki (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058, (1962)], jak tetrafluorek selenu (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974) lub jak tetrafluorofenylofosforan (Tet. Let., 907 (1973)), w rozpuszczalniku organicznym takim jak rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, dichloroetan) w temperaturze zawartej między -30 a +30°C.
172 753
Pochodną izoindolu o wzorze ogólnym (I), w którym R i R''' tworzą razem wiązanie można otrzymać przez odwodnienie odpowiadającej pochodnej perhydroizoindolu o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza rodnik hydroksylowy, R' oznacza atom wodoru, a R i R° są zdefiniowane tak jak poprzednio, a następnie ewentualnie eliminację rodnika zabezpieczającego R°.
Stosuje się dowolną znaną metodę odwodnienia alkoholi, która nie zmienia reszty cząsteczki. W szczególności odwodnienie przeprowadza się w środowisku kwaśnym, na przykład przez działanie kwasu sulfonowego (kwasu p-toluenosulfonowego...), kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, pięciotlenku fosforu lub tlenku glinu lub przez działanie mieszaniny kwas chlorowodorowy-kwas octowy lub kwas bromowodorowy-kwas octowy, w temperaturze zawartej między 25°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Gdy zamierza się otrzymać produkt o wzorze ogólnym (I), w którym R° oznacza atom wodoru, późniejszą eliminację rodnika zabezpieczającego R° przeprowadza się typowymi metodami. W szczególności są to metody opisane przez T. W. Greene, A. Wiley lub przez McOmie w pozycjach literaturowych cytowanych poprzednio.
Pochodne perhydroizoindolonu o wzorze ogólnym (III), w którym R' oznacza atom wodoru w formie (3aRS,7aRS) można otrzymać metodą opisaną w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 430771. Oddzielenie stereoizomeru (3aS,7aS) przeprowadza się analogicznie do metod opisanych w tym zgłoszeniu oraz zgodnie z metodą opisaną poniżej w przykładach. Pochodne perhydroizoindolonu o wzorze ogólnym (III), w którym R' oznacza rodnik hydroksylowy uprzednio zabezpieczony można również otrzymać analogicznie do tej metody lub tak jak opisano poniżej w przykładach.
Sposobem ogólnym, gdy zamierza się otrzymać produkt o wzorze ogólnym (I) w formie (3aS,7aS), rozdział form izomerycznych przeprowadza się korzystnie na poziomie pochodnej o wzorze ogólnym (III) lub na poziomie innego związku pośredniego posiadającego w pozycji 4 rodnik okso. Rozdział może być również przeprowadzony na poziomie pochodnej o wzorze ogólnym (I). Rozdział przeprowadza się według dowolnej znanej metody odpowiedniej dla cząsteczki.
Przykładowo rozdział można przeprowadzić przez otrzymanie optycznie czynnej soli, przez działanie kwasem L(+) lub D(-) migdałowym lub kwasem dibenzoilowinowym lub ditoluilowinowym, a następnie rozdział izomerów przez krystalizację. Żądany izomer uwalnia się z jego soli w środowisku zasadowym.
Nowe pochodne izoindolu o wzorze ogólnym (I) mogą być w razie potrzeby oczyszczane metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
W razie potrzeby nowe pochodne o wzorze ogólnym (I) w którym R° oznacza atom wodoru mogą być przekształcone w sole addycyjne z kwasami. Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami można wymienić sole utworzone z kwasami mineralnymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub z kwasami organicznymi (bursztyniany, fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izotioniany lub z podstawionymi pochodnymi tych związków).
Poniższe przykłady przedstawiono w celu zilustrowania wynalazku bez ograniczania go w jakikolwiek sposób.
W poniższych przykładach widma protonowe NMR wykonano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku; przesunięcia chemiczne są wyrażone w ppm.
Przykład I. Do zawiesiny 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-onu i 31,6 g bezwodnego chlorku ceru w 250 cm3 suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając zawiesinę bromku 2-metoksyfenylomagnezowego (przygotowanego z 75,3 g 2-bromoanizolu i 9,8 magnezu) w 100 cm3 suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, działa 400 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 200 cm3 octanu etylu, przemywa 300 cm3 wody (dwa razy), a następnie 300 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem
172 753 magnezu, odsącza i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck'a (granulometria 0,04 - 0,06 mm, średnica 5,8 cm, wysokość 26,5 cm), eluując pod ciśnieniem azotu 0,5 · 10 Pa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje o objętości 100 cmJ. Frakcje od 9 do 29 łączy się, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyienylo)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt, J=14, 1H, H ekwatorialne -CH2- w pozycji 5); 2,3 (dmt, J=14,1H, ekwatorialne -CH2- w pozycji 6); 2,34 (td, J=]L412,5,1H, H aksjalne -CH2- w pozycji 5); 3,07 (td, J=14 i 2,5, H aksjalne -CH2- w pozycji 6); 3,49 (s, 3H, -OCH); 2,6 do 3,6 (mt, drugie H -CH2- i -CH)·, 6,85 do 7,7 (mt, 14H, aromatyka).
Do roztworu 7,63 g -3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-meΐoksyfenylo)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol^-olu w 66 cm3 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 100 cm? 5,2N noztworu chlorowodoru w dioksanie. 'Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przemywa się acetonitrylem, odciska i suszy. Otrzymuje się 4,88 chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-dίierτylo-4-(2-metoksyfenykjjperhydroizoi4do14-olu w formie białych kryształów, topiących się w 271°C (blok Maąuenne).
(3aS,7zS)-7,7-0ife4ylα-2-tert-butoksykarbo4yłoperhy0roizoi40e1-4-O4 można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 80 g chlorowodorku (3aS,7aS)-7,7-difenyloρerhydroizoinde1-4-o4u w 400 cm3 suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej mieszając 34,3 cm3 trietyloaminy, 58,6 g węglanu di-tert-butylu, a następnie 2,98 g 4-dimetyloaminopiiydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przemywa 100 cm3 wodnego roztworu kwasu cytrynowego, następnie 100 cm3 wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (12,7 kPa). Otrzymuje siię 106,g g -3αS,7αS)-e,7-0ifgP01ei2-tegt-buToeeyearbg4y1eperhydroizoi4do1-4-O4u w formie pomarańczowego osadu.
Wuhno protonoWe NMR (DMSO ds); 1,4 (s, 9H, -2(0¾)° 2,11 (td, J=15Hz i 7,5, 1H, H aksjalne -CH2- w pozycji 5); 2,3 (dt, J= 15 i 3,.5,1H, H ekwztorizl4e -CH2- w pozycji 5); 2,75 do 2,9 (mC 4H, -Ch2- w 6 i -Ch2- w pozycji 1); 3,26 (dd, J == 77,5 i 7,1H, -CH w pczycji 3a);
3,35 (dd, J=11 i 7,1H, 1H -CH2-w pozycji 3); 3,97 (mt, 1H, -CH wpoHycji 7h); 4,1 zd, J=U, 1H, drugie H -CH2- w pozycji 3); 7,1 do 7,7 (mt, 10H, aromatyczne).
Ch1orowe0o2ek (3aS,7aS)-7,7-dife4yke6erhydroizoiIl0o1-4-o4U można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 20 g chlorowodorku (3zRS,7aRS)-7,7-difenyjoperhydroizoi4do1-4-onu w 250 cm3 octanu etylu dodaje się powoli, mieszając, 50 cm3 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodu; mieszanie kontynuuje się aż do zaniknięcia wyjściowego produktu. Roztwór organiczny przemywa się 100 cm3 wody destylowanej, 100 cm; nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się mieszając roztwór 9,3 g kwasu D---)-migOαłowego w 50 cm3 octanu etylu. Utworzone kryształy odsącza się, przemywa 50 ,cer o^anu etylu ddwa razy) 1 suszy. Kryształy przenosi się do roztworu w 220 cm3 acetonitrylu i 60 em3 wody destylowanej, mieszaninę utrzymuje się we wrzeniu mieszając przez 15 minut; utworzone kryształy odsącza się i ponownie krystalizuje w mieszaninie 100 cm3 acetonitrylu i 35 cm3 wody destylowanej. Otrzymuje się 6,4 g D-mlg0z1anu (3aS,7aS)-7,70ife4y1o6grhy0roizem0ol-4-e4u.
Do 6,4 g D-migdakmu (3aS,7aS)-7,7-difenyjoperhydroizoin0o1-4-o4u w roztworze w 100 cm3 octanu etylu dodaje się 50 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu; mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej aż do zniknięcia produktu
172 753 wyjściowego; roztwór organiczny przemywa się 50 cm3 wody destylowanej, 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i sączy; mieszaninę zakwasza się przez dodanie mieszając 2 cm3 9N roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu; otrzymane kryształy odsącza się, przemywa octanem etylu, następnie eterem izopropylowym i suszy. Otrzymuje się 4,24 g chlorowodorku (3aS,7aS)7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu w postaci białych kryształów, topiących się w 270°C z rozkładem.
Przykład II. Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu I i wychodząc z 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenylo-2--err-butoksykarbonyloperhydroizomdolt4tcnu i zawiesiny bromku 2-metylofenylomagnezowego (przygotowanego z 4,6 cm3 2-bromotoluenu i 0,93 g magnezu w 15 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu) otrzymuje się 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonylo-4-(2-metylofenylo)perhydroizoindol4-olu w postaci oleju, który w tej postaci stosuje się w następnym etapie.
Chlorowodorek (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metylofenylo)perhydroizoindot-42olu można otrzymać w następujący sposób:
Postępując według przykładu I i wychodząc z 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dieenylo-4(2-metylof;enylo)-2--ert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu otrzymuje się 0,68 g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7tdifenylo-4-(2-metylofenylo)perhydroizomdol-4-olu. Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm4).3325,3100-3000,3000-2850, 3000-2300, 1600,1585,1560, 1495,1445, 750, 700.
Przykład III. Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu I i wychodząc z 2,75 g (3aRS,7aRS)t7,7-dieenylo-2-tert-butoksykarbonylopeτhydroizoirlckcl4-onu, 1,73 g bezwodnego chlorku ceru i zawiesiny bromku 2-mrtoksyeenylomagnezowego (otrzymanego z 6,57 g 2-bromoanlzclu i 0,84 g magnezu) otrzymuje się 2,72 g (3aRS,4R.S,7aRS)-7,7-dieenylo-2-tert-butoksykarbonylo-4--2-metoksyeenyllc)perhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): w temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę rotamerów: 1,3 i 1,35 (mt, 1H, 1H z -CH2- w pozycji 5); 2,15 do 2,4 (mt, 2H, drugie H z -CH2- w pozycji 5 i lH z -CH2- w pozycji 6); 2,5 do 3,6 (mt, -CH2- i -CH<); 3,35 i 3,39 (2s, 3H, -OCH3); 4,68 i 4,72 (2s, 1H, -OH); 6,8 do 7,7 (mt, 14H aromatycznych).
Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu I i wychodząc z 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7tdifenylo-2-tert-butoksykarbonylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoi ndol-4-olu otrzymuje się 1,77 g chlorowodorku (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-4-(2metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO dó): 1,55 (d szeroki, J=14,1H, H ekwatorialne z -CH2-w pozycji 5); 2,34 (td, J=14 i 2,5, 1H, H aksjalne z -City- w pozycji 5); 2,37 (d szeroki, J= 14, 1H, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 6); 2,52 (mt, 1H z -CH2- w pozycji 1); 2,93 (td, J=14 i 2,^, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 6); 3 do 3,3 (mt, 3H, -CH2- w pozycji 3 i drugie H z -CH 2- w pozycji 1; 3,42 (s, 3H, -OCH 3); 3,4 do 3,7 (mt, 2H, -CH< w pozycji 3a i 7a);
5.3 (mf szeroki, 1H, -OH); 6,8 do 7,7 (mt, 14H aromatycznych).
(3aRS,7aRS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-on można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 10 g chlorowodorku (3aRS,7aRS)-7,7-difenyloperhydroizomdol-4-onu w 50 cm3 suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej mieszając
4.3 cm3 trietyloa^iny, 7,4 g węglanu di-tert-butylu, następnie 0,37 g 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, przemywa 150 cm3 wodnego roztworu kwasu cytrynowego, następnie 100 cm3 wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 11 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksy karbonyl(oprrhydroizoindolt4-onu w postaci kremowego osadu.
172 753
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08 (td, J=14 i 6, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 2,28 (dmt, 1H, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji,5); 2,7 do 2,85 (mt, 4H, -CH2- w pozycji 1 i -CH2- w pozycji 6); 3,27 (mt, 2H, -CH< w pozycji 3a i 1H λ -vn2“ ρ u^uji ο u uu ^vp μιη, ^z, -ν,ην w puzy-ji /a i uiugie η z -νΛ2- w porcji 5);
7,1 do 7,7 (mt, 10H aromatycznych).
Przykład IV. Do roztworu 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyioperhydroizoindol-4-onu w 70 cm3 suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając zawiesinę 10,78 g bromku fenylomagnezowego w 65 cm3 eteru etylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, trzyma we wrzeniu przez 5 godzin, następnie działa 250 cmi3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 200 cm3 octanu etylu, przemywa 200 cmJ wody (dwa razy), następnie 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 5,3 cm, wysokość 31,5 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 -102kPa azotu mieszaniną cykloheksan/octan etylu (90/10 objętościowo) i zbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 23 do 48 zbiera się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-triienylo-2-tert-butoksykarbonyioperhydi'Oizci.ndol-4-olu w postaci jasno-żółtego osadu. Widmo protonowe NMR (DMSO d(,): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65 (mt, 2H, -CH2- w pozycji 5); 2,28 (d szeroki, J=14, 1H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 6); 2,65 (t, J=9,1H z -CH2- w pozycji 1); 2,85 (mt,, 1H, -CH< w pozycji 3a); 3,05 (td, J= 14 i 3,5; 1H, H aksjalne z -CH2w pozycji 6); 3,25 (mt, 2H„ drugie H z -CH2- w pozycji 1 i 1H -CH2 w pozycji 3); 3.4 (d, J=11, 1H, drugie H z -CH2 w pozycji 3); 3,5 (mt, 1H, -CH< w pozycji 7a); 4,4 (s, 1H, OH); 7,1 do
7,6 (mt, 15H aromatycznych).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3425,3100-3000,3000-2850,
168(0 1600,1580,1495, 1475,1410, 1365,1170, 750, 700.
Do roztworu 6,8 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenylo-2-tert-butoksy’karbonyloperhydroizoindol-4-olu w 60 cm3 dioksanu dodaje stę w temperaturze pokojywej 115 cm3 6,3 N roztworu chlorowodoru! w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się 2 godziny w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), Pozostałość prucmy/wa się acetonitrylem, sączy i suszy. Otrzymuje się 4 g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyloperhedriiizomdol-4-olo w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO, d6): 1,51 (td, J=1 4,1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 1,72 (d szeroki, J=14, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 5); 2,34 (d szeroki, J=14,1H, H ekwato riahre z -CH2- w pozycji 6); 2,42 (td, 1:=10,1H z -CH2- w pozycji 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 62 2,9(4 (mt, 1H, -CH< w pozylji 3a); 3,05 do 3,25 (mt, 3H, drugie H z -CH2- w pozycji 1 6 -CH2 w pozycji 3); 3,57 (mt, 1H, -CH< w pozycji 0a); 5,67 (mi:, 1H, OH); 7,1 d o 7,6 (oi1, 15H aromltycjnech); 8,9 (21011 1H każdy, NH2). Wi^mo w podczerwieni oiKBr), pasmu charakterystyczne (cm°): 3500-3250, 310()-3000,
3000-2825, 2800-2250,1600,1580,1495,1445,1075, 750, 700.
Przykiłaci V. Do zawiesiny 26,4 g (3αRS,5RS,7aRS)-8-αeotoksy-0,7-difoyelo)-2-tert-butokse'karbonejoperhe'droizoinZol-4-oyu i 43,3 g bezwodnego chlorku ceru w 265 cm3 suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając zawiesinę 30,9 g bromku 2-metorsyfenelomaayerlwego w 170 cm3 suchego tełrahedrofurαyu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, dziada 400 cm3 nasyconego wodnego soztwofu śhlorou amono, przenozi do 1000 cm3 octanu etylu, po czym sączy przez celit. Fazę organiczną Zokaytuje się, suszy nad siarczanem magnezu, yą^ i zatęża do sucha pod zmniejszonym «śnieniem (2,7 kPar. Pozostałoś chromatografujo się na kolumnie z żelem krzemioekoweot Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, średnica 7 cm, wysokość 55 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102 Pa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/10 objętościowo) i zbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 10 do 19 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym
172 753 ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyienylo)-2-tert4biitoksykarbonyloperhydr0izoindol-4,5-diolu w postaci białych kryształów, topiących się w 229°C.
Do roztworu 5,15 g (3aRS,4RS,5R.S,7aR.S)-7,7-diienylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-tertbutoksykarbonyloperhydroizoindol-4,5-diolu w 25 cm5 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 25 cm3 6N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przemywa 2θ cm3 acetonitrylu, sączy i suszy. Otrzymuje się 4,5 g chlorowodorku (3aRS,4RS,5RS,7aR.S)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4,5-diolu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze powyżej 300°C.
(3aRS,5RS,7.aRS)-5-acetoksy-7,7-difenylo-2--ert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-on można otrzymać w sposób następujący:
Do zawiesiny 19 g chlorowodorku (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoksy-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu w 200 cm3 suchego dichlorometanu wkrapla się w temperaturze zbliżonej do 5°C mieszając 46,9 cm3 -rirtyloammv, 11,8 g diwęslanu di-tert-butylu, następnie 0,3 g 4-dimetyloammopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się ze 120 cm3 eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoksy7,7-difenylopethydroizoindol-4-onu w postaci białych kryształów, topiących się w 213°C.
Chlorowodorek (3aRS,5R.S,7aRS')-5-acrtoksy-7,7-difrnyloperhydroizoindol-4-onu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 51,2 g (3aRS,5RS,7aR.S)-5-ace-ok-y-7,7-direny-o-2-winyloksykatbonyloperhydtoizoindolm-4-onu w 118 cm3 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 394 cm3 5,2 N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7. kPa), Pozostałość rekrystalizuje się z 200 cm3 wrzącego etanolu. Otrzymuje się 13,4 g chlorowodorku (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoksy-7,7-difenyloperhydroizomdol-4-onu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze powyżej 300°C.
Przykład VI. Chlorowodorek (3aS,4S,7aS)27,7-difenylo-4-fluoro-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindolu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 2,07 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dffenylo-4-fluoro-4-(2-metoksyfenylo)-2-ter-butoksykarbonyloperhydrofndolu w 20 cm3 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 20 cm3 6,3N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 40 cm3 absolutnego etanolu, kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1 g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-fluoto-4-(2-me-oksyfenylo)perhydroizoindolu w postaci białych kryształów, topiących się w 270°C.
(3aS,4S,7HS)-7,7-2ϋf'enylo-4-flιiort--·4-(2-2meroksy—'enylo--2--eet-brlteksykkίabonyl(-per hydroizoindol można otrzymać w sposób następujący:
Do ochłodzonego do 0°C roztworu 6,48 g (3aS,4S,7aS-27,7-difenylo-4-(22me-oksyfenylo)-2-2ert-butoksykarbonylαperhydrofzomdol-4-olu w 70 cm3 suchego dichlorometanu wkrapla się roztwór 4,3 cm3 -rifluorku die-yloaminosfarkf w 20 suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 3 godziny, przemywa 100 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 100 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 26 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (95/5 objętościowo) i zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 34 do 63 łączy się i zatęża
172 753 do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 2,2 g (3aS,4S,7aS)7,7-difenylo-4-fluopo-4-(2-metoks)denylo)-2-terr-butoksykarbooyloperhydrpizolodolu w postaci białego osadu.
Przykład VII. Chlorowodorek (3aS,7aR)-4 4-ri'fpoy1o-7-(?-mptnk«pfeovlo)2,3,3a,4,5,7a-heksahydroizoinrolu można otrzymać w następujący sposób:
Roztwór 8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-rifenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-tert-butpksykarbooyloperhydroizomdol-4-olu w 53 cm3 kwasu octowego i 30 cm3 12N kwasu chlorowodorowego ogrzewa się do 95°C przez 45 minut, po czym ochładza się do temperatury pokojowej i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rekrystalizuje się z 20 cm3 acetonitrylu. Otrzymuje się 5,2 g chlorowodorku (3aS,7aR)-4,4-difeoylo-7-(2-metoksyfeoylo)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroizomdolu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze powyżej 300°C, wykorzystywanego w stanie surowym do następnych syntez.
Przykład VIII. Do roztworu 13 g 1,4-ditoluoilo-L-wioiaou (3aS,4S,5S,7aS)7,7-difenylo-4-(2-metoksyfeoylo)perhydroizpmdol-4,5-diolu w 260 cm3 metanolu dodaje
-> 1NT rrwhimm onlzn cnHn· ΤΠΙΡΟΎΟΙ
1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu; ^mies~
H(\ ~ /0 cm się 520 cm wody akcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej aż do zaniknięcia związku wyjściowego. Utworzone kryształy odsącza się, odciska i suszy. Otrzymuje się 7,6 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyenylo)perhyrroizomdpl-4,5-diolu, topiącego się w 235°C.
1,4-Ditoluollo-L-winiao (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyenylo)perhydroizoindol-4,5-riplu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 30 g (3aRSs4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenylp-4-(2-metρksyfenylo)perhyrroizoinrol-4,5-diolu w 500 cm3 metanolu dodaje się mieszając 29,2 g kwasu (-)-1,4rltolupllpwloowego. Po całkowitym rozpuszczeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa); otrzymany osad kp/sjaiizuje się z 500 cm3 eteru etylowego. Otrzymane kryształy rekrystalizuje się aż do uzyskania stałej skręcalności z mieszaniny etanolu i wody (60/40 objętościowo). Otrzymuje się 13,3 g 1,4rliOluoilo-L··winianu(3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difeoylo-4-(2-metoksyfeoyio)perhydroizoinrol-4,5 -diolu, topiącego się w 240°C.
(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-diί'enylo-4-(2-metoksyfenylo)perhyrroizoioldol-4,5-diol można otrzymać w następujący sposób:
Mieszaninę 2 g (3aRS,4RS,5RS.7aRS)-2-benzylo-7,7-rifenylo-4-(2-metoksyfeoyło)perhydroizomdol-4,5-dlolu i 50 cm3 etanolu ogrzewa się do 65°C mieszając; dodaje się 0,65 g 20% wodorotlenku palladu na węglu, po czym mieszaninę reakcyjną uwodarnia się, mieszając w temperaturze 65°C i pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 1 godzinie reakcji ulega zaabsorbowaniu objętość teoretyczna wodoru: mieszaninę reakcyjną sączy się, następnie zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 10 cm3 eteru izopropylowego. Otrzymuje się 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)7,7-rifenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhyrroizomrol-4,5-dlolu, topiącego się w 230°C.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna perhydroizoindolu odpowiadająca wzorowi ogólnemu I:R' R” w którym:- symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca łub rodnikiem metylowym w pozycji 2 lub 3,- symbol R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy, zawierający 1 lub 2 atomy węgla,- symbol R oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R' oznacza atom wodoru, albo- symbole R i R' oznaczają rodniki hydroksylowe, albo- symbol R tworzy z R' wiązanie, i- symbol R° oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl jako rodnik zabezpieczający, w formie racemicznej, w formach stereoizomerycznych o strukturze odpowiadającej wzorowi ogólnemu Ia:laR R' lub w formie mieszaniny tych form, jak również ich sole.
- 2. Pochodna perhydroizoindolu według zastrzeżenia 1, w której: symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe, symbol R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowe, zawierający 1 lub 2 atomy węgla, symbol R oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R' oznacza atom wodoru, albo symbole R i R''' oznaczają rodniki hydroksylowe, albo symbol R tworzy z R' wiązanie, i symbol R° oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl.
- 3. Pochodna perhydroizoindolu według zastrzeżenia 1, wybrana spośród:7.7- difenylo~4-(2-metoksyfenylo)-2--ertbutoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu,7.7- difenylo-4-(2-metoksyfenylσ)perhydroizomdol-4-olu, 7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)172 7532-tert-butoksykarbonyloperhydrożoinidQl-4,5-diolu, 7,7-d;fenylo-4-(2-nmtoksyfenylo)perhydroizoindol-4,5-diolu.
- 4. Sposób otrzymywania pochodnej perhydroizoindolu odpowiadającej wzorowi ogólnemu I:w którym:- symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji 2 lub 3,- symbol R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy, zawierający 1 lub 2 atomy węgla,- symbol R oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R' oznacza atom wodoru, albo- symbole R i R' oznaczają rodniki hydroksylowe, albo- symbol R tworzy z R.' wiązanie, i- symbol R° oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl jako rodnik zabezpieczający, w formie racemicznej, w formach stereoizomerycznych o strukturze odpowiadającej lub ich soli, znamienny tym, że związek metaloorganiczny o wzorze ogólnym II:R'-M II w którym R' ma wyżej podane znaczenie, a M oznacza lit, rodnik MgX lub CeX2, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną perhydroizoindolonu o wzorze ogólnym III:w którym R ma wyżej podane znaczenie, R' oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy ewentualnie zabezpieczony, a R° ma wyżej podane znaczenie, następnie ewentualnie uwalnia się rodnik zabezpieczający rodnik R', następnie ewentualnie otrzymany produkt, w którym R oznacza rodnik hydroksylowy a R' oznacza atom wodoru172 753 przekształca się za pomocą czynnika fluorującego w produkt, w którym R oznacza atom fluoru a R' oznacza atom wodoru lub na drodze dehydratacji w produkt, w którym R i R' tworzą razem wiązanie i ewentualnie eliminuje rodnik zabezpieczający R° i przekształca otizymany produkt w sól.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania pochodnej perhydroizoindolu, w której R oznacza atom fluoru a R' oznacza atom wodoru pochodną perhydroizoindolu, w którym R” oznacza rodnik hydroksylowy a R' oznacza atom wodoru poddaje się działaniu czynnika fluorującego i ewentualnie eliminuje się rodnik zabezpieczający R° i przekształca otrzymany produkt w sól.
- 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania pochodnej perhydroizoindolu, w której R i R' tworzą razem wiązanie odwadnia się, pochodną perhydroizoindolu, w której R oznacza rodnik hydroksylowy a R''' oznacza atom wodoru, a następnie ewentualnie przeprowadza się eliminację rodnika zabezpieczającego R° i przekształca otrzymany produkt w sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR929204391A FR2689889B1 (fr) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
| PCT/FR1993/000351 WO1993021154A1 (fr) | 1992-04-10 | 1993-04-08 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172753B1 true PL172753B1 (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=9428708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93305359A PL172753B1 (en) | 1992-04-10 | 1993-04-08 | Novel derivatives of perhydroisoindole and method of obtaining them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463077A (pl) |
| EP (1) | EP0635002B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07505409A (pl) |
| KR (1) | KR950700879A (pl) |
| AT (1) | ATE168674T1 (pl) |
| AU (1) | AU667365B2 (pl) |
| CA (1) | CA2133841A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284596B6 (pl) |
| DE (1) | DE69319902T2 (pl) |
| DK (1) | DK0635002T3 (pl) |
| ES (1) | ES2118954T3 (pl) |
| FI (1) | FI105022B (pl) |
| FR (1) | FR2689889B1 (pl) |
| HU (1) | HUT71330A (pl) |
| IL (2) | IL105256A (pl) |
| MX (1) | MX9301985A (pl) |
| NO (1) | NO300418B1 (pl) |
| PL (1) | PL172753B1 (pl) |
| RU (1) | RU2120438C1 (pl) |
| SK (1) | SK122194A3 (pl) |
| TW (1) | TW224969B (pl) |
| WO (1) | WO1993021154A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA932528B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689888B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CN100391945C (zh) * | 2005-05-31 | 2008-06-04 | 浙江大学 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法 |
| EP2729147B1 (en) | 2011-07-04 | 2017-09-06 | IRBM - Science Park S.p.A. | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| US20210015834A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-21 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| DE3617183A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Substituierte benzylether |
| FR2654725B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2654726B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. |
| FR2676443B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. |
-
1992
- 1992-04-10 FR FR929204391A patent/FR2689889B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-01 IL IL10525697A patent/IL105256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 IL IL105256A patent/IL105256A0/xx unknown
- 1993-04-06 MX MX9301985A patent/MX9301985A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 ZA ZA932528A patent/ZA932528B/xx unknown
- 1993-04-08 EP EP93909004A patent/EP0635002B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 RU RU94045867A patent/RU2120438C1/ru active
- 1993-04-08 JP JP5518040A patent/JPH07505409A/ja active Pending
- 1993-04-08 PL PL93305359A patent/PL172753B1/pl unknown
- 1993-04-08 CA CA002133841A patent/CA2133841A1/fr not_active Abandoned
- 1993-04-08 DK DK93909004T patent/DK0635002T3/da active
- 1993-04-08 ES ES93909004T patent/ES2118954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 SK SK1221-94A patent/SK122194A3/sk unknown
- 1993-04-08 US US08/313,120 patent/US5463077A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 CZ CZ942483A patent/CZ284596B6/cs unknown
- 1993-04-08 WO PCT/FR1993/000351 patent/WO1993021154A1/fr active IP Right Grant
- 1993-04-08 DE DE69319902T patent/DE69319902T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 HU HU9402912A patent/HUT71330A/hu unknown
- 1993-04-08 AU AU39564/93A patent/AU667365B2/en not_active Ceased
- 1993-04-08 AT AT93909004T patent/ATE168674T1/de active
- 1993-04-09 TW TW082102663A patent/TW224969B/zh active
-
1994
- 1994-10-05 NO NO943738A patent/NO300418B1/no unknown
- 1994-10-06 KR KR1019940703537A patent/KR950700879A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-07 FI FI944728A patent/FI105022B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE168674T1 (de) | 1998-08-15 |
| NO943738L (no) | 1994-10-05 |
| CA2133841A1 (fr) | 1993-10-28 |
| RU2120438C1 (ru) | 1998-10-20 |
| MX9301985A (es) | 1994-05-31 |
| WO1993021154A1 (fr) | 1993-10-28 |
| AU667365B2 (en) | 1996-03-21 |
| DE69319902T2 (de) | 1999-03-18 |
| IL105256A0 (en) | 1993-08-18 |
| EP0635002A1 (fr) | 1995-01-25 |
| FI105022B (fi) | 2000-05-31 |
| NO943738D0 (no) | 1994-10-05 |
| NO300418B1 (no) | 1997-05-26 |
| ZA932528B (en) | 1993-10-28 |
| US5463077A (en) | 1995-10-31 |
| HUT71330A (en) | 1995-11-28 |
| CZ284596B6 (cs) | 1999-01-13 |
| FI944728A (fi) | 1994-10-07 |
| FR2689889B1 (fr) | 1994-06-10 |
| HU9402912D0 (en) | 1995-01-30 |
| KR950700879A (ko) | 1995-02-20 |
| FR2689889A1 (fr) | 1993-10-15 |
| EP0635002B1 (fr) | 1998-07-22 |
| JPH07505409A (ja) | 1995-06-15 |
| TW224969B (pl) | 1994-06-11 |
| IL105256A (en) | 1997-08-14 |
| AU3956493A (en) | 1993-11-18 |
| ES2118954T3 (es) | 1998-10-01 |
| DK0635002T3 (da) | 1999-02-22 |
| RU94045867A (ru) | 1996-09-10 |
| DE69319902D1 (de) | 1998-08-27 |
| FI944728A0 (fi) | 1994-10-07 |
| SK122194A3 (en) | 1995-05-10 |
| CZ248394A3 (en) | 1995-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2156760C2 (ru) | Способ получения триазолов, конечные и промежуточные продукты способа | |
| JP3058863B2 (ja) | シルデナフィルの製造法 | |
| KR850000887B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| NZ332640A (en) | Optionally fused phenyl methyl substituted indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| SU508193A3 (ru) | Способ получени -(метоксиметил-фурилметил)-6,7-бензоморфанов или-морфинанов | |
| US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
| JP2762068B2 (ja) | Ｄ−（＋）−ビオチンの製造方法 | |
| EP2350025A1 (en) | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| PL172753B1 (en) | Novel derivatives of perhydroisoindole and method of obtaining them | |
| JPS5817474B2 (ja) | ユウキカゴウブツニ カンスルカイリヨウ | |
| US3993650A (en) | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| SU812173A3 (ru) | Способ получени производныхбЕНзО(C)ХиНОлиНА | |
| US5675005A (en) | Process for preparing xanthine derivatives, in particular 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthine | |
| SU1033002A3 (ru) | Способ получени 2- @ 4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил @ -4-амино-6,7-диметоксихиназолина или его хлористоводородной или бромистоводородной соли | |
| KR100221108B1 (ko) | 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| US4267330A (en) | Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives | |
| US4353911A (en) | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow | |
| US5457201A (en) | Chiral resolution process | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| PL102153B1 (pl) | A process of producing new derivatives of 2-/2-phthalimidomethylo/imidazolylo-1/-benzophenone | |
| US3828053A (en) | Lower-alkyl-beta-oxo-4-piperidine-n-benzoylpropionates | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| NO129744B (pl) | ||
| Eagan et al. | An efficient and novel approach to the synthesis of 3, 4, 5, 6-tetraphenyl-2 (1h)-pyridinone |