JPS5817474B2 - ユウキカゴウブツニ カンスルカイリヨウ - Google Patents

ユウキカゴウブツニ カンスルカイリヨウ

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JPS5817474B2
JPS5817474B2 JP49144170A JP14417074A JPS5817474B2 JP S5817474 B2 JPS5817474 B2 JP S5817474B2 JP 49144170 A JP49144170 A JP 49144170A JP 14417074 A JP14417074 A JP 14417074A JP S5817474 B2 JPS5817474 B2 JP S5817474B2
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ethyl
methoxy
methylene chloride
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ポウル・フエフリ
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16Tryptamines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の複素環式化合物に関する。
本発明は、光学活性形またはラセミ体の形の式(上記式
■中、R1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシである)の新規化合物およ
びその酸付加塩を提供する。
上記式■中、R1が低級アルキルまたは低級アルコキシ
であるとき、R1は1〜4個の炭素原子を含む。
本発明によれば、式■の化合物は a)式■ (上記式■中、R1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル
、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、且つR2
は低級アルキルである)の化合物を酸分解し、得られだ
式I(式■中、R1は上で定義した通りである)の化合
物と式■ (上記式■中、R1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル
、低級アルキルまたは低級アルコキンである)との混合
物を既知の方法で分離すること、あるいはb)弐■(弐
■中、R1は上で定義した通りである)の化合物をO′
C以下の温度で・・ロゲン化水素で処理した後、得られ
た反応生成物を加水分解すること、あるいは 0)式T’ 6 の化合物を製造する場合には、光学活性形またはラセミ
体の形のビンカミンを臭素化し、所望により得られた式
Iの化合物のラセミ体をその光学的対掌体に分解し、且
つ(あるいは)所望により、得られだ式■の化合物をそ
の酸付加塩に変えることから成る製法によって得ること
ができる。
反応は、例えば式■(式■中、HlおよびR2は上で定
義した通りである)の化合物をハロゲン化水素溶液(例
えば塩酸メタノール溶液、ヨウ化水素水溶液または臭化
水素氷酢酸溶液)と、0℃〜80°Cの温度、好ましく
は10℃〜60°Cの温度で反応させることによって行
うことができる。
得られた式■および弐■(両式中、R1は上で定義した
通りである)の化合物を次に既知の方法で反応混合物か
ら分離し、且つ精製することができ゛る。
反応は、式■(式中、R1は上で定義した通りである)
の化合物を0℃以下の温度、好ましくは一20℃〜−1
50℃の温度で遊離ハロゲンを含まない無水の・・ロゲ
ン化水素と反応させることによって行うこともできる。
ハロゲン化水素としては臭化水素を用いるのが好ましい
が、塩化水素または沃化水素を用いることもできる。
次に溶液を蒸発乾固した後、残留物を0°C以下の温度
、好ましくは一20°C〜−150℃の温度で、0°C
以下の温度で凍結しない適当な溶媒(例えばアセトンま
たはテトラヒドロフラン)中に懸濁し、次に好ましくは
70:20:10の比の有機塩基(例えばピリジン)と
炭酸水素ナトリウムまたは水酸化アルカリと水とを加え
、混合物を加熱して室温にする。
得られた式■の化合物は既知の方法で反応混合物から単
離し、且つ精製することができる。
式1′の化合物を製造する場合には、ビンカミン(Vi
ncamine )の臭素化は塩化鉄(TII)また
は臭化鉄(TII)、三臭化硼素、塩化亜鉛(■)、塩
化アルミニウムまたはヨウ素を用いてベンゼン核への臭
素の導入を支持することにより既知の方法で行うことが
できる。
反応は、例えば光学活性またはラセミ体のビンカミンを
不活性溶媒(例えはクロロホルム、クロルベンゼン、塩
化メチレン)中に上記触媒の1つを加えて懸濁させた後
、臭素を上に挙げた不活性溶媒のjつに溶解した溶液を
一20〜+20℃の温度で滴々加えることによって行う
ことができる。
得られた式■′の化合物は既知の方法で反応混合物から
単離し、且つ精製することができる。
式■の化合物の遊離塩基形は通常の方法で酸付加塩に変
えることができ、また逆に酸付加塩を遊離塩基に変える
こともできる。
出発原料として使用した式■(式中、R1およびR2は
上で定義した通りである)の既知の化合物の製造は次の
ようにIf行ら は1V
^の(s)−エチル−C3−(P−トルエンスルホニ
ルオキシ)フロピ−1−イルコマロンアルデヒド酢エチ
ルエステルジエチルアセタールを式■(上記式V中、R
1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル、低級アルキルま
だは低級アル:7キ/fある)のトリプタミン誘導体と
反応させ、得られた式■ (上記式■中、R1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル
、低級アルキルまたは低級アルコキシテある)の化合物
をイミダゾールの存在の下で溶融して式■ (上記式■中、R1は上で定義した通りである)の化合
物を得る。
式■の化合物を沸騰しつつある酢酸水溶液で処理して式
■ (上記式■中、R1は上で定義した通りである)の化合
物を得る。
次に、ここに得た式■の化合物(R,は上記の通り)と
式■ (式中R2は低級アルキルである)のジメチルホスホノ
−アルコキシ酢酸メチルエステルとを不活性溶媒(例え
ば1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル寸たはジメチルホルムアミ
ド)中で、強塩基性縮合剤(例えばナトリウノ、アミド
のようなアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムのよう
なアルカリ金属水素化合物あるいはカリウム第三ブチレ
ートオたはナトリウムメチレートのようなアルカリ金属
アルコレート)の存在の下で反応させ、得られた弐X (上記式X中、R1は上で定義した通りでありR2は低
級アルキルである)の化合物のZ−およびE−異性体の
混合物を既知の方法で反応溶液から幣離し7、所望なら
ば次にこの異性体混合物をクロマトグラフィーによって
分離した後、オキシ堵化燐またはポリ燐酸あるいはこれ
ら両方の溶媒の混合物中に溶解して窒素雰囲気中で数時
間沸騰させるか、あるいはオキシ塩化燐とポリ燐酸およ
び不活性溶媒(例工ばトルエン、クロルベンゼン、クロ
ロホルム)の混合物に溶解して60〜120°Cの温度
で数時間加熱することによって、ビンユラーナピエラル
スキーの環合成を行い、得られた式XI (上記式M中、R1およびR2は上で定義した通りであ
る)のイミニウム塩を次に既知の方法で反応溶液から単
離する。
所望ならば、上記イミニウム塩を次にメタノール溶液か
ら10係過塩素酸ナトリウム水溶液で沈殿させるかある
いは、式Mのイミニウム塩を10係過塩素酸ナトリウム
とメタノールおよび塩化メチレンとの間で分配すること
によって過塩素酸塩に変えた後、還元する。
この還元は、接触還元で行うかあるいは有機金属化合物
の存在下で行う。
接触還元は、不活性溶媒(例えばメタノールまたはエタ
ノール)中で弱塩基(例えば酢酸カリウムまたはトリエ
チルアミン)を加えて行うことが好捷しい。
この反応は好捷しくけ室温、常圧で行う。
通常の水素添加触媒の中で好寸しいものはパラジウム触
媒であり、特に担体上に担持したものが好捷しい。
水素の吸収が完了した時、反応混合物を例えば次のよう
に処理する。
触媒を濾別し、得られだZ−異性体およびE−異性体の
混合物から成る式■(式中、R1、R2は上で定義した
通りである)のエノールエーテルを既知の方法で濾液か
ら単離して精製し、所望ならば、この異性体混合物をク
ロマトグラフィーによって分離する。
別法では、有機金属化合物、好ましくは水素化アルミニ
ウムリチウムで還元を行うことができる。
この還元は不活性溶媒、好まし7くは環弐才たは開鎖エ
ーテル(例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、ダイグライムまたはジブチルエーテル)
中で行うことが好ましい。
この還元は好ましくは約O′C〜80°Cの温度で行う
次に既知の方法で還元錯体の分解を行い、得られた式■
(式中、R1およびR2は上で定義した通りである)の
エノールエーテルを反応混合物から単離して精製する。
本発明の方法は、式■の化合物の光学活性形の製造およ
びラセミ体の製造に用いることができる。
光学活性化合物は上記の反応工程に従って光学活性中間
体から得ることができる。
ラセミ中間体を用いる場合には、ラセミ最終生成物が得
られるが、これらのラセミ最終生成物およびその予備段
階での生成物は、これらの生成物を光学活性の塩基また
は酸によってジアステレオマー塩に変え、それから光学
的対掌体を単離することによるなどの既知の方法によっ
て光学活性異性体に分離することができる。
式■の化合物は、光学活性形、ラセミ形、およびその酸
付加塩の形で、興味ある薬効性を示すので、医薬品とし
て使用することができる。
マウスについての実験では、10〜100m9/)kg
の経口投与で興奮性の増加が見られる。
ねずみの脳電図の睡眠状態は、10 mq/ kg 〜
30 m9/ kgの腹腔内または経口投与で睡眠の減
少および覚醒状態の増加を示す。
かかる変化は覚醒および心理刺激の増加を示す。
上記効果のため、本発明の化合物は覚醒障害の治療、特
に老人病における脳血管損傷および胎便化によって生じ
る行動障害ならびに頭の損傷による意識障害の治療に用
いるのに適している。
投与量は、用いる化合物、投与形式および治療対象の容
態によって当然異なる。
しかし、動物実験では一般に体重1 kgにつき10〜
100〜の投与量で満足な結果が得られる。
大補乳動物では、1日分の投与量は約1〜500Tu?
である。
必要に応じて、この投与量は、式■の化合物の0.5〜
30■ずつを固体まだは液体の担体または希釈剤と共に
、あるいは遅延形式で2回または3回に分けて投与する
ことができる。
次に、本発明を限定するだめのものではない実施例を示
すが、実施例中の温度はすべて°Cであり補正していな
い。
旋光度はすべての光学活性化合物に対してクロロホルム
を溶媒として測定した。
実施例 1 ′ (3S、14S、16S )−10−フルオロ−ビンカ
ミンおよび(3S、16S)−] ]]]0−フルオロ
ーアポビンカミン3IS、12bS)−1−エチル−9
−フルオロ−1,2゜3.4,6,7,12,12b−
オクタヒドロ−インドロ(2,3−a)キノリジン−1
−イル〕−2−メトキシプロペン酸メチルエステルの2
およびE異性体の混合物3.86gに331)臭化水素
酢酸溶液IQCCを加え、混合物を60°の浴中で30
分窒素雰囲気の中で攪拌する。
次に蒸発濃縮して泡状物を得る。
これを50°/20朋で乾燥して粉末にする。
この残留物を20CCの塩化メチレンに溶解し、これを
0°で攪拌している2Nアンモニア20CCへ滴加する
水相を分離して]Qccの塩化メチレ/でもう1度抽出
し、同一の20ccの水を用いて初め第1有機相、次に
第2有機相を洗浄した後、第1有機相と第2有機相とを
合わせ、硫酸ナトリウム3gで乾燥し、30゜/20m
mで蒸発濃縮する。
得られた褐色の泡状物をシリカゲル100.9を長くて
薄いカラムに塩化メチレン/メタノール(99:])で
0.05〜0°20my+tの厚さに適用したカラム上
で上記と同じ溶媒混合物100CCずつの両分を用いて
クロマトグラフィーを行う。
(38、168) −10−フルオロ−アポビンカミン
は大部分が両分8〜]3に含まれ、画分J4〜30に少
量か含−まれる。
このものはメタノールから再結晶することができる。
次の31〜36の両分は塩化メチレン/メタノール(9
8:2)で溶出するが、この両分には(3S、148,
16S)−10−−−フルオロビンカミンが含まれてい
る。
(3S 、 14S 、 16S)−10−フルオロ−
ビンカミン:M、P、218° (分解):〔α〕D2
0−−4.1° (1係、CdCdC12)Nスペクト
ル(CDC13,100メガサイクル/秒) 0.89 (T 、7C,P、S、/’H,,C(2]
)/3H)117〜3.44 (M 、
/] 4H)これらのうち2.10+2.20(AB、
15C,P、S、/H2C(15)) 3.80 (S/H3COOC(22)/3H)3.8
8 (S/HC(3) /IH)4.62 (S
/HOC(] 4 )/]H/町交換性)6.66〜7
.20 (m/nc(c+ 、 1 ] 、 ] 2
)/3H) (3S、16S)−10−フルオロ−アポビンカミン:
M、 P、 174° ;〔α〕D貨+155゜(1係
、CdCdC1 2)Nスペクトル(CDC13,100メガサイクル/
秒); 1.01 (T 、7C,P、S/H3C(2] )/
3H)1.22〜3.53 (M、 /
] 2H)これらのうち1.91 (Q 、7C,P、
S/H2C(20)) 3.93 (S /H3COOC(22) / 3 H
)’ 4.11(S/HC(3) /1H)6
.14(S/HC(15) /IH)6.70〜7
.27 (M/HC(9、11,12)/3H) 出発原料として用いた3−〔(1s、12bs)・−1
−エチル−9−フルオロ−1,2,3,4゜6.7i2
,12b−オクタヒドロ−インドロ[2,3−a’)キ
ノリジン−1−イル]−2−メトキシープロペン酸メチ
ルエステルは次のようにして製造される。
’(a) (S)−3−エチル−3−ジェトキシメチ
ル−1−(2−(5−フルオロ−インドール−3−イル
)−エチルクー2−ヒヘリトン粗製(S)−エチル−(
3,−、(P−トルエンスルホニルオキシ)−プロピ−
1−イル〕マロンアルデヒド酸エチルエステルジエチル
アセタール100ミリモルを浴温30°で50ccのジ
メチルスルホキシドに溶解し、これに5−フルオロトリ
プタミン17.82gを5QCCのジメチルスルホキシ
ドに溶解した溶液を攪拌しながら徐々に加え、30°で
16時間攪拌を続ける。
次に2N炭酸ナトリウム溶液200CCとトルエン10
0CCとを23°で攪拌しながら満願する。
得られた混合物を濾過し、50ccのトリエンで洗う。
濾液の水相を分離し、トルエン5QCCで抽出し、両方
のトルエン相を同一の水/エタノール(80:20)混
合液200CCで引き続いて洗浄する。
両トルエン相を合わせて硫酸ナトリウム20.9ととも
に攪拌し、濾過し、40°/20朋で蒸発させ、粗製(
S)−2−エチル−2−ジェトキシメチル−5−(2−
(5−フルオロ−インドール−3−イル)エチルアミノ
コペンタン酸エチルエステルを黄色透明油として得る。
ここに得た生成物はそれ以上精製せずにイミダゾールと
の反応に用いることができる。
この粗製生成物を100gのイミダゾールと混合する。
混合物を100°で溶融させ、窒素雰囲気中130°で
20時間放置する。
反応溶液を100°に冷却した後、この溶融物を温度1
00°のトルエン80CC中へ注入する。
溶液を攪拌しつつ冷却すると、45°で結晶が析出し始
め、0°ではどろどろしたマツシュ状態になるが攪拌は
できる。
このマツシュ状態のものに0°で攪拌、強冷しながら6
N塩酸300CCを満願する。
冷時に水相を分離し、50CCのトルエンで抽出し、両
方のトルエン相を同一の2Nアンモニア水溶液100C
Cで洗う。
両方のトルエン相を合わせて40°/ 20 mmで蒸
発させて濃縮させた後、得られた帯黄色油状物を50部
のシリカゲル上で25部ずつの両分の塩化メチレン/メ
タノール(98:2)でクロマトグラフィーを行う。
両分8〜10の残留物を集め酢酸エチル/ヘキサン(2
0:80)からO。
で再結晶後、白色結晶を得る。
M、P、101゜;〔α)D20−+6.7° (1係
、CHCl3)。
(b)(S)−3−エチル−3−ホルミル−1−[2−
(5−フルオロ−インドール−3−イル−エチルクー2
−ピペリドン (S)−3−エチル−3−ジェトキシメチル−17(2
−(5−フルオロ−インドール−3−イル)−エチルク
−2−ピペリドン39.01を99係酢酸80CCおよ
び水20CCと混合する。
この混合物を窒素雰囲気中で30分間加熱沸騰させる。
冷却、溶媒を蒸発させて除去した後、油状残留物を50
ccずつのトルエンで2回抽出し、大部分の水と酢酸を
除去するだめ再び蒸発濃縮する。
酢酸エチル/ヘキサン(]:2)から0°で再結晶後、
帯褐色結晶を得る。
M、P。116° 、〔α) D20−−31.5°
(1係、CHCl3)。
(c) 3−((S)−3−エチル−1−(2−(5
−フルオロ−インドール−3−1ル)−エチルクー2−
オキソ−3−ピペリジル)−2−メトキシ−プロペン酸
メチルエステル 水素化ナトリウム360m9を無水テトラヒドロフラン
1Qcc中に分散した懸濁液に無水の状態で室温におい
てジメチルホスホノメトキシ酢酸メチルエステル3.1
85gを満願する。
室温で30分間攪拌後、この反応溶液に(S)−3=エ
チル−3−ホルミル−N−(2−(5−フルオロ−イン
ドール−3−1ル)−工f#)−2−ピペリドン3.1
64gを無水テトラヒドロフランIQCCに溶解した溶
液を満願する。
次に、この反応混合物を室温でさらに2時間攪拌し、氷
上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機相を乾燥し、濃縮する。
帯黄色油状物が得られるが、これは3−((S)−3−
エチル−1−C2−(5−フルオロ−インドール−3−
イル)−エチルクー2−オキソー3−ピペリジル)−2
−メトキシ−プロペン酸メチルエステルのZおよびE異
性体の混合物から成る。
(d) 過塩素酸(S)−1−エチル−9−フルオロ
−”1−(2−メトキシ−2−メトキシカルボニルビニ
ル)−2,3,4,5,7,12−へキサヒドロ−1H
−インドロ(2,3−a)−キノリジン−5−イウム 3−((S)−3−エチル−1−(2−(5−フルオロ
−インドール−3−’fル)−エチルクー2−オキソ−
3−ピペリジル)−2−メトキシ−プロペン酸メチルエ
ステルのE/Z異性体の混合物4025gをオキシ塩化
燐5ccに溶解し、この溶液を窒素雰囲気中で3時間沸
騰させる一次にこの溶液を60° 、20mmで蒸発さ
せた後、60°で15分間高真空で蒸発させる。
残留物をクロロホルム]Qccに溶解し、上記と同様に
蒸発を繰9返し、粗製塩化イミニウムを黄褐色泡状物と
して得る。
20gのシリカゲル(0,05〜0.20mm)を塩化
メチレンでカラムに適用し、上記粗製塩化イミニウムを
30°で塩化メチレンに溶解した溶液を上記カラム上に
置く。
次に、カラムの出口に明らかに暗褐色帯域が出現する少
し前まで塩化メチレンで洗浄する(100〜200CC
)。
次に、塩化メチレン/メタノール(90:10)120
CCで溶出を行い、溶出液を30°/ 20 mmで蒸
発濃縮して泡状物を得る。
10係過塩素酸50ccを0°で水に加え、これに上記
泡状物をメタノール5ccに溶解した溶液を攪拌しなが
ら満願する。
淡黄色沈殿を0゜、で濾過し、20CCずつの水で2回
洗った後、吸引乾燥する。
残留物から20mm、浴温30°で溶液が得られる寸で
蒸留によって水を除去する。
この溶液を過塩素酸ナトリウム(10%)50ccにO
oで満願し、冷時沈殿を濾過し、温度00°の水20C
Cずつで6回洗い、吸引乾燥する3次に乾燥を行い、表
題化合物をEおよびZ異性体混合物の形で得る。
(e) 3−C(] S 、 ] 2bS ) −]
−−]]]r−チルー9=フルオロー1,3,4,6
,7.]2゜12b−オクタヒドロ−インドロ(2,3
−aキノリジン−1−イル〕−2−メトキシプロペン酸
メチルエステル 過塩素酸(S)−1−エチル−9−フルオロ−1−(2
−メトキシ−2−メトキシカルボニルビニル)−2,3
,4,6,7,12−ヘキサヒドロ−1H−インドロ(
2,3−a)キノリジン−5−イウムのEおよびZ異性
体混合物ヲ塩化メチレン/エタノールu30 : 20
)IQCCに30°で溶解し、この溶液を酢酸カリウ
ム982m9、活性炭上に担持した]o%pa2g、エ
タノール8CCおよび水2ccからなる予め水素添加し
た混合物に加える。
次7乙この混合物を室温、常圧で攪拌しながら水素添加
し、8ミリモルの水素が吸収され、水素の吸収がほとん
どなくなる丑で水素添加を行う。
・・イフローを通して濾過し、塩化メチレン/エタノー
ル(80:20)20ccで洗った後、濾液を30゜/
20朋で蒸発濃縮し、残留物を塩化メチレン20CCに
溶解し、2Nアンモニア20CCと0゜で混合し、分離
させる。
有機相を分離し、水相を塩化メチレン10ccで抽出し
、第1および第2塩化メチレン相を同一の水20CCで
洗った後、両方の塩化メチレン相を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。
反応混合物を30°/ 20 mmで蒸発濃縮し、粉末
にし、高真空で乾燥すると、3−((I S 、 12
bS )−1−エチル−9−フルオロ−] 、2,3,
4,6,7,12゜12b−オクタヒドロ−インドロC
2t3a:]]]]キノリジンー1−イル〕−2−メト
キシプロペン酸メチルエスの2およびE異性体の混合物
が黄褐色残留物として粗製状態で得られる。
実施例 2 (3S、14S、16S)−10−フルオロ−ピンカミ
ン 完全無水で遊離臭素を含1ない臭化水素1 ccを一7
8°で(3S、16S) −10−フルオロ−アポビン
カミン354.4m1ilと縮合させる。
−78゜で15分間攪拌後、得られた溶液を一78°圧
力20mrrtで蒸発乾燥1−1反応器を乾燥窒素で満
たし、脱気および窒素充満を2回繰り返す。
この残留物をまず一78°で温度−78°のアセトン5
cc中に懸濁させ、次に激しく攪拌しなからION水酸
化カリウム1.5ccを一40°で加え、得られたマツ
シュ状物を一40°で1時間攪拌し、攪拌しながら固形
二酸化炭素1gで中和する。
この反応混合物を次に塩化メチレン20CCと2Nアン
モニア水7ccとの間に分配し、水相を塩化メチレンj
Occで抽出し、両方の塩化メチレン相を同一の洗浄水
5ccで引続いて洗った後、硫酸す) IJウムで乾燥
し、蒸発濃縮する。
残留物はiS、14S、16S)−10−フルオロ−ビ
ンカミンで、少量の(3s、16S)−10−フルオロ
−アポビンカミンおよび(3S。
14R,16S)−10−フルオロ−14−エピビンカ
ミンを副生物として含む。
トルエンから再結晶すると、実施例1記載の特性を有す
る(3S。
14S、16S)−10−フルオロ−ビンカミンが得ら
れる。
(3S、14S、16S)−10−フルオロ−ピンカミ
ンと同じ特性を持つが逆方向の旋光度を有する(3R,
] 4R,] 6R)−10−フルオロービンカミンは
(3R,l 6R)−10−フルオロ−アポビンカミン
を出発原料として同様な方法で得ることができる。
ラセミ10−フルオロ−ビンカミンはラセミ10−フル
オロ−アポビンカミンを出発原料として同様な方法で得
ることができる。
M、P、23σ(分解)。
実施例 3 (3S、16S)−10−メトキシ−アポビンカミン、
(3S、16S)−10−ヒドロキシ−アポビンカミン
、(3S、]4S、16S)−10−メトキシ−ビンカ
ミン、(3S。
14S、16S)−]]]]0−ヒドロキシービン カミ〔(1S、12bS)−1−エチル−9−メトキシ
−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒド
ロ−インドロC2+3a)キノリジン−1−イル)−2
−メトキシプロペン酸メチルエステルのZおよびE異性
体の混合物3.98iに33係臭化水素酢酸溶液IQC
Cを加え、窒素雰囲気中浴温60°で30分間攪拌を行
う。
次に蒸発濃縮すると泡状物を得る。これを50°/20
龍で乾燥して粉末状にする。
この残留物を塩化メチレン20ccに溶解し、これを0
゜で攪拌しつつある2Nアンモニア水20cc中へ満願
し、水相を分離して塩化メチレンIQCCで抽出し、第
1および第2有機相を同一の20CCの洗浄水でこの順
に洗浄した後、両有機相を合わせ、3gの硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、30°/ 20 mmで蒸発濃縮する。
この結果得られた褐色泡状物を細長いカラムに0.05
〜0.20朋のシリカゲル100gを塩化メチレン/メ
タノール(96:4)で充填しだカラム上で4〜10係
のメタノールを含む塩化メチレン1ooccずつの両分
でクロマトグラフィーを行う。
生成物は、角の順序で溶出して来る:捷ず塩化メチレン
/メタノール(96:4)で(3S。
16S)−10−メトキシ−アポビンカミン、次に(3
S、14S、16S)−10−メトキ7−ビンカミンが
溶出し2;その後で塩化メチレン/メタノーセ(90:
10)でまず(3S、]6S)−10−ヒドロキシ−ア
ポビンカミン、次いで(3S、14S、16S) −1
0−ヒドロキシ−ビンカミンが溶出する。
(3S、16S)−10−メトキシ−アポビンカミンは
臭化水素酸塩としてイソプロピルアルコールから再結晶
させることができ、(3S、16S) −10−ヒドロ
キシ−アポビンカミンは塩基としてトルエンから再結晶
させることができる。
(3S、16S)−10−メトキシ−アポビンカミン:
M、P、(臭化水素酸塩)−235° (分解):〔α
〕D20(塩基)=+109° (0,25係、CHC
l3)。
NMRスペクトル(CDC13,100メガサイクル/
秒) 1.02 (T 、 7C,P、 S、 /H3C(2
] )/3H) 1.20〜3.44(M / 12H)
これらのうち1.92 (Q 、7C,P、S、/H2
C(20)) 3.85(S /H3C−0−C(10)/3H)
3.93(S /H3COOC(22)/3H)4
.13(S /HC(3) /IH)6.1
0(S /HC(15) /IH)6.78
(Q 、9+3C,P、S/HC(] ] )/1H) 6.91 (D、3C,P、S/HC(9)/IH)7
.13 (D 、9C,p、S、/ncu2)/rn)
(3S、] 6S)−10−ヒドロキシ−アポビンカミ
ン:M、P、=226° (分解);亘p20−+12
1° (0,25% 、 CHCl3)。
NMRスペクトル(CDC13,100メガサイクル/
秒) 1.0]T、7C,P、S/H3Ctll )/3H)
1.23〜3.51 (M、 /] 2H
)これらのうち1.92 (Q 、 7C,P、 S、
/H2C(20)) 3.92(S /H3COOC(22) /3H)
4.16 (S /HC(3) /IH
)約6(ブロードS/HO−C(] 0 )、再交換性
/IH) 6、o7(S /HC(15) /IH)6.
68 (Q 、 9+2C,P、 S、 /HC(]
] )/]H) 6.83 (D 、 2C,P、 S、 /HC(9)
/] H)7.07(D、9C,P、S、/HC(]
2)/IH) (3S、]4S、16S)−10−メトキシ−ビンカミ
ン:M、P、]60° :〔α)D20−+16.2°
(0,3係、CHCl3)。
NMRスペクトル(CDC13,100メガザイクル/
秒) 0.90 (T 、 7C,P、 S、 /H3C(2
] )/3H:1.12〜3.43(M
/14H)これらのうち2.09−+2.20 (AB
、 ] 4C1P、 S、 /H2C115) ) 3.80+3.82 (2S/H3C−0−C(10)
+H3COOC(22)6H) 3.88(S /HC(3) /IH)4
.60(S /HO−C(14)再交換性/IH) 6.72(Q、9+3C,P、S/HC(] ] )I
H) 6.86〜7.20 (M/HC(9)+HC(] 2
)/2H) (3S、]4S、16S) −10−ヒドロキシ−ビン
カミン:M、P、 (フマル酸水素塩)=207°
(分解);(ロ)D20(塩基)=−)−25,1゜(
0,25係、CHCl3)。
NMRスペクトル(CDC13,100メガザイクル/
秒) 0.89 (T 、 7C,P、 S/H3C(2]
)/3H)114〜3.51 (M /]
4H)これらのうち2,11−七2.21 (AB 、
] 4C。
P、S、/H2C(15)) 3.82 (S/H3COOC(22)/3H)3.9
3(S/HC(3) /IH)約4.7(ブロ
ードS/I(0−C(10) +HO−C(14)再交
換性/2H) 6.64(Q、9+3C,P、S、/HC(11)/1
H) 6.77〜7.03 (M/HC(9)+HC(] 2
)/2H) 出発原料と1〜で用いだ3−((IS、12bS−1−
エチル−9−メトキシ−1,2,3,4゜6.7,12
,12b−−オクタヒドロ−インドロ〔2,3−a〕キ
ノリジン−1−イルシー2−メトギシプロペン酸メチル
エステルは次のようにして製造される。
a)(S)−3−エチル−3−ホルミル−1−(2−4
5−メトキシインドール−3−イル)エチル〕−2−ピ
ペリドン e(S)−エチル−〔3−(P−トルイルスルホニルオ
キシ)−フロピ−1−イルコマロンアルデヒド酸エチル
エステルジエチルアセタール100ミリモルを浴温30
°でジメチルスルホキシド5QCCに溶解し、これに5
−メトキシトリプタミン19.02gをジメチルスルホ
キシド50ccに溶解した溶液を攪拌し、なから徐々に
加え、30°で16時間攪拌する。
次に23°で攪拌し7ながら2N炭酸すトリウム溶液2
00ccとトルエン100CCとを満願する。
得られた混合物を濾過し2、トルエン50ccで洗う。
濾液の水相を分離し、トルエン5QCCで抽出し、両方
のトルエン相を同一の水/エタノール(80:20)混
合液200 CCで引続いて洗浄した後、トルエン相を
合わせて20gと硫酸すl・リウムと共に攪拌し、濾過
し、40゜/20朋で蒸発濃縮すると、粗製(S)−2
−エチル−2−ジェトキシメチル−5−(2−(5−メ
トキシ−インドール−3−イル)−エチルアミン〕ペン
タン酸エチルエステルが褐色油として得られる。
このようにして得だ生成物はさらに精製を行わずにイミ
ダゾールとの反応に用いることができる。
この粗製生成物とイミダゾール100gとを混合する。
この混合物を】00°で溶融シ21、窒素雰囲気中13
0°で20時間放置する。
反応溶液を100°に冷却した後、この溶融物を温度1
00°のトルエン80CC中に注入する。
この溶液を攪拌しつつ冷却すると、45°で結晶が晶出
し始め、0°では攪拌はまだできるが泥状になる。
この泥状物を攪拌しながら、これに0°で6N塩酸30
0CCを満願する。
水相を冷時分離し、トルエン5Qccで抽出し、両方の
トルエン相を同一の2Nアンモニア水溶液100CCで
洗う。
トルエン相を合わせて40°/20mmで蒸発濃縮する
と褐色油状物が得られる。
この油状物を99係酢酸80CCおよび水20CCと混
合する。
この混合物を窒素雰囲気中で30分間加熱沸騰させる。
冷却後溶媒を蒸発し、次に油状残留物をトルエン50C
Cずつで2回抽出し、再び蒸発濃縮して大部分の水と酢
酸を除去する。
0.05〜0.2部0mmシリカゲル10部上で1画分
が5部に相当する塩化メチレン/メタノール(98:2
)で粗いクロマトグラフィーを行い、画分5〜12から
黄色油状物を得、これをO。
で酢酸エチル/ヘキサン(3ニア)から再結晶する。
(S)−3−エチル−3−ホルミル−1−(2−(5−
メトキシ−インドール−3−イル)−エチルシー2−ピ
ペリドンの白色結晶が得られる3M、P、108° ;
(5)D20=−24,3° (1係、CHCl3) (b) 3−((S) −3−エチル−1−(2−(
5−メトキシ−インドール−3−イル)−エチルシー2
−オキソ−3−ピペリジル)−2−メトキシ−プロペン
酸メチルエステル 水素化ナトリウム360m9を無水テトラヒドロフラン
IQCCに分散した懸濁液に室温で水分のない状態でジ
メチルホスホノメトキシ酢酸メチルエステル3.18!
lを滴下する。
室温で30分間攪拌後、この反応溶液に(S)−3−エ
チル−3−ホルミル−N−(2−(5−メトキシ−イン
ドール−3−イル)−エチルシー2−ピペリドン 3.284gを無水テトラヒドロフランIQCC中に溶
解した溶液を室温で30分間攪拌しながら満願する。
反応混合物を次に室温でさらに2時間攪拌し、氷上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機相を乾燥して濃縮する。3−((S)−3−エチル
−1−(2−(5−メトキシ−インドール−3−イル)
エチルシー2−オキソ−3−ピペリジル)−2−メトキ
シ−プロペン酸メチルエステルのZおよびE異性体の混
合物から成る帯黄色油状物が得られる。
(c) 過塩素酸(S)−1−エチル−9−メトキシ
−1−(2−メトキシ−2−メトキシカルボニルビニル
)−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロ−1H−
インドロC2+3a:Illキノリジン−5−イウム 3−((S)−3−エチル−1−(2−(5−メトキシ
−インドール−3−イル)−エチルシー2−オキソ−3
−ピペリジル)−2−メトキシ−プロペン酸メチルエス
テルのZおよびE異性体の混合物4.145.9を実施
例】d)記載の方法と同様な方法で処理して上記表題化
合物の異性体の混合物が得られる。
(d) (3)−[: (] S 、 ] 2bS
)−1−エチル−9−メトキン−1,2,3,4,6,
7,12゜12b−オクタヒドロ−インドロ(2,3−
aキノリジン−1−イル〕−2−メトキシプロペン酸メ
チルエステル 過塩素酸(S)−1−エチル−9−メトキシ−1−(2
−メトキシ−2−メトキシカルボニルビニル−2,3,
4,6,7,12−へキサヒドロ−1H−インドロ(2
,3−a)キノリジン−5−イウムのEおよびZ異性体
混合物を実施例1a)記載の方法と同様な方法で処理す
ることにより、3−〔(1S、12bS)−1−エチル
−9−メトキシ−] 、2,3,4,6,7゜] 2
、] ]]]2b−オクタヒドローインドロ2−a〕キ
ノリジン−1−イル〕−2−メトキシープロペン酸メチ
ルエステルのZおよびE異性体の混合物が得られる。
実施例 4 (3S、14S、16S)−10−メトキシ−ビンカミ
ン 完全無水で遊離臭素を含まない臭化水素1 ccを一7
8°で(3s 、 16S )−10−メトキシ−アポ
ビンカミン臭化水素酸塩447.4■と−78゜で縮合
させる。
−78°で]5分間攪拌した後、得られた溶液を一78
°、圧力20mmで蒸発乾固し反応器を乾燥窒素で充満
し、且つ脱気および窒素による充満を2回繰り返す。
残留物を初め一78°で温度−78°のアセトン5cc
中に懸濁し、次に激しく攪拌しながら一40’でION
水酸化カリウム1.5ccを加え、得られた泥状物を一
40°で1時間攪拌し、攪拌しつつ固形二酸化炭素】J
で中和する。
次に反応混合物を塩化メチレン20CCと2Nアンモニ
ア7ccとの間に分配し、水相を塩化メチレン10cc
で抽出し、両方の塩化メチレン相を同一の5ccの洗浄
水で引続いて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発濃縮する。
残留物は(3s、14S、16S)−10−メトキシ−
ビンカミンであり、少、t(7) (3S 、 16S
)−10−メトキシ−アポビンカミンおよび(3S。
14R,16S)−10−メトキシ−14−エピビンカ
ミンを副生物として含んでいる。
イソプロピルアルコールから再結晶すると、実施例3記
載のデータと同じデータの(3S、]4S、]6S)−
10−メトキシ−ビンカミンが得られる。
(3S、14S、16S)−10−メトキシ−ビンカミ
ンと同じ特性を持つが反対向きの旋光度を有する(3R
,14R,16R)−] ]]]0−メトキシーピンは
(3R,:I 6R) −10−メトキシ−アポビンカ
ミンを出発原料として用いて同様な方法で得ることがで
きる。
ラセミ10−メトキシ−ビンカミンはラセミ10−メト
キシ−アポビンカミンを出発原料として用いて同様な方
法で得られる:M、P、230゜(分解)。
実施例 5 (3S、14S、16S)〜10−ヒドロキ7〜ビンカ
ミン 完全無水で遊離臭素を含まない臭化水素1 ccを一7
8°で(3S 、] 6S )−10−ヒドロキシ−ア
ポビンカミン357.41rL9と縮合させる。
−78°で15分間攪拌後、得られた溶液を一78°、
圧j120mrILで蒸発乾固し、反応器を乾燥窒素で
充満し、脱気と窒素による充満とを2回纏り返す。
残留物を初め一78°で温度−78゜のアセトン5cc
中に懸濁し、次に一40’で激しく攪拌しなからION
水酸化カリウム1.5CCを加え、得られた泥状物を一
40°で1時間攪拌し、攪拌しながら固形二酸化炭素1
gで中和する。
次に反応混合物を塩化メチレン20CCと2Nアンモニ
ア7ccの間に分配し、水相を塩化メチレン10ccで
抽出し1両方の塩化メチレン相を同一の5ccの洗浄水
で引続いて洗浄した後、硫酸す) IJウムで乾燥し、
蒸発濃縮する。
残留物は(3s 、14S、16S )−] ]]]0
−ヒドロキシーピンであり、少量’D (3S t16
8)−10−ヒドロキシ−アポビンカミンと(3S 、
] 4R,16S )−10−ヒドロキシ−] ]]]
4−−−−エピピンを副生物として含んでいる1フマル
酸の存在の下でイソプロピルアルコールカら再結晶する
と、実施例3記載のデータを持つ(3S、14S、16
S)−10−ヒドロキシ−ビンカミンフマル酸水素塩・
イソプロピルアルコールの結晶が得られる。
(3S、14S、16S)−10−ヒドロキシ−ビンカ
ミンと同じ特性を有するが反対向きの旋九度を持つ(3
R,14R,16R)−10−ヒドロキシ−ビンカミン
は出発原料として(3R216R)−10−ヒドロキシ
−アポビンカミンを用いて同様な方法で得られる。
ラセミ10−ヒドロキシ−ビンカミンは出発原料として
ラセミ10−ヒドロキシ−アポビンカミンを用いて同様
な方法で得ることができる:M。
P、230° (分解)。
実施例 6 (3S、14S 、]6S)−11−プロモービンカミ
ン (3S、14S、16S)−ビンカミン 14.19gと三塩化鉄6水化物10.81.9とを0
°でクロロホルム80CC中に懸濁し、これに臭素の1
モルクロロホルム溶液44ccを攪拌しながら満願する
0°でさらに30分間攪拌した後、2Nアンモニア12
Qccを加え、褐色沈殿を濾別し、濾液の2相を分離し
、水相を塩化メチレン4Qccで抽出し、有機相を水洗
した後−諸にし、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発濃
縮する。
残留物をイソプロピルアルコール80CCで抽出すると
、自然に結晶化が起こる。
得られた粗製の(3S、14S、16S)−11−プロ
モービンカミンの結晶をOoで単離する。
この粗製結晶をシリカゲル上で塩化メチレン/メタノー
ル(98:2)を溶媒としてクロマトグラフィーを行っ
た後、イソプロピルアルコールから再結晶することによ
り、純粋な(3s、14S、16S)−1’1−プロモ
ービンカミンが得られる。
M、P214°(分解):(ロ)D”0=+8.7°
(1係。
CuCuC1 2)Nスペクトル(CDC13,100メガサイクル/
秒) 0.86 (T、7C,P、 S、 /H3C(21)
/3H)118〜3.49(M /14
H)これらのうち約2.07+2.] 6 (AB 、
] 5C。
P、 S、 /H2C(] 5 ) ) 3.3]はぼS /H3COOC(′22)+HC(
3)/4H) 4.63 (S/HO−C(] 4 )再交換性/1H
)7.04〜7.48 (M/HC(9+10+12
)/3 H)ラセミビンカミンを出発原料として用いて
上と同様な方法でラセミ11−プロモービンカミンが得
られる:M、P、230° (分解) 実施例 7 (3S、14S、16S)−9−フルオロ−ビンカミン 完全無水で遊離臭素を含まない臭化水素1 ccを=7
8°で354.4m9の(3S 、 I 6S )−9
−フルオロ−アポビンカミンと縮合させる。
−78゜で]555分間攪拌後られた溶液を一78°、
20mmで蒸発乾固し、この条件で16時間乾燥する。
残留物をます一78°で温度−78°のアセト75cc
中に懸濁した後、激しく攪拌しながら1ON水酸化カリ
ウム水溶液1.5 ccを一40°で加え、得られた泥
状物を一40°でさらに1時間攪拌し、攪拌しつつ固形
二酸化炭素1gで中和し、塩化メチン/20ccと2N
アンモニア7ccの間に分配し、水相を塩化メチレンI
QCCで抽出し、有機相を水洗した後、硫酸ナトリウム
で乾燥l〜でから蒸発濃縮する。
残留物は(3s、] 4S 、16S ) −9−フル
オロ−ビンカミンであり、少量の(3s、16S−9−
フルオロ−アポビンカミンと副生物としての(3S 、
14R,16S ) −9−フルオロ−14−エピビン
カミンとを含む。
トルエンから再結晶すると(3S、14S、16S)−
9−フルオロ−ビンカミンが得られる。
M、P、2]0° (分解);句D20=+6.0゜(
1係、CuCuC1 2)Nスペクトル(CDC13,100メガサイクル/
秒) 0.8]T、7C,P、S、/H3C(21)/3H)
1.18〜3.5]M /14H)これ
らのうち約2.09+2.17 (AB 、 ] 3C
P、 S、/H2C(] 5 ) ) 323(H2C(6) )3.79 (
S /H3COOC(22)/3 H)3.86(S
/HC(3) /IH)464(S /HO−
C(14)再交換性/] H)6.57〜7.20 (
M/HC(] 0+I l+] 2/3H) iS 、] 4S 、16S )−9−フルオロ−ビン
カミンと同じ特性を有しているが逆向きの旋光度を持つ
(3R,14R,16R)−c+−フルオロ−ビンカミ
ンは出発原料として(3R,16R−9−フルオロ−ア
ポビンカミンを用いて得ることができる。
実施例 8 (3S 、] 4S 、16S ) −] ]−]]]
]]]フクロ ービンカ(IS 、] 2bS )−1−エチル−10
−クロロ−1,2,3,4,6,7,12゜+2b−オ
クタヒドロ−インドロ(2,3−a)■ノリジンー1−
イル〕−2−メトキシプロペン俊メチルエステルのZお
よびE異性体の混合物を延化水素の酢酸溶液と反応させ
ることにより、実/ 右側1と同様な方法で(3S、14Sy′、16S)−
11−クロロ−ビンカミンが得ら・れる。
M、P222° (分解);〔α〕D20= +1.7
゜(0,1%、CHCJ!3) NMRスペクトル(CDC13,100メカサイクル/
秒) 0.87 (T、7C,P、 S、/H3C(2] )
/3H)1.08〜346(M /14H
)これらのうち2.07+2.17 (AB 、 ]
4 C。
P、 S、/H2C(] 5 ) ) 3.78 t S/H3COOC(22) )および3
.82(ショルダー/HC(3)/一諸に4H)4.5
5(ブロード/HO−C(14)、−用交換性/IH) 6.94〜7.40 (M/HC(9+10+12 )
/3H) 実施例 9 (3s、14S、16S)−9−叱ト狛キシ−ビンカミ
ン 実施例1記載と同様な方法で、3−C(Is。
12bS)−1−一エチルー8−ヒドロキシ−1゜2.
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドコーインド
ロ(2,3−a)キノリジン−1−イルヨー2−メトキ
シ−フロベン酸メチルエステル7)ZおよびE異性体の
混合物を臭化水素の酢酸溶液と反応させることにより(
3S、14S。
16S)−9−ヒドロギシーピンカミンが得られる。
M、P、220’ (分解)(塩化メチレンから再結
晶);(ロ)D20=+13.5’ (]係CHC4
3)NMRスペクトル(CD3SOCD3,100メガ
サイクル/秒) 0.83 (T、7C,P、 S、/H3C(2] )
/3H)1.02〜3.4]M /1
4H)、・これらのうち2.13+2.2] (AB、
15C,′P、 S、/H2C(] 5 ) ) 3JO(S /H2C(6)) 367(S /H3COOC(22) /3H)3.7
1(S /HCL3) /IH)1 5.69(S //CH2Cl2 /IH)
2 6.3 4 (D,7C. P. S./HC(] 0
) /I H )6.50 (D,8C. P. S
./HC (] 2 )/] H)6.6 0 (S/
HO−C4 14 ) ,可交換性/1H)6.73(
ほぼT, 8 +7C. P. S. /HC( 1
] )/1H) 9. 0 6 (S /HO−C(9) ,可交換性
/1H)実施例 ]0 (3S,14S,.]6S)−12−メチルービンカミ
ン 実施例1記載の方法と同様な方法で3−((]s,]2
bS)−1−エチル−11−メチル−12,3,4,6
,7,12,12b−オクタヒドローインドロ[:2+
3a)キノリジン−1−,イル〕−2−メトキシブロペ
ン酸メチルエステルのZおよびE異性体の混合物を臭化
水素の酢酸溶赦と反応させることにより(3S,14S
,16S)−12−メチルービンカミンが得られる。
M.F).224゜(分解);亘D20=+7.6°(
1%,CHCl3) NMRスペクトル(CDCl3,90メガザイクル/秒
) 0.8 9 ( T,7C. P. S./H3C(
2 ] ) /3H )1.13〜3.43(M
/17H)これらのうち2.0 0+2.1
9 ( AB , ] 4C.P.S./H2C(1
5)) 2.47(S /CH3C(12))3.8 1
( S /H3COOC(2 2 ) /3H
)3.86(S /HC(3) /IH)3
.9 9 ( S/HO−C (]4) ,可交換性,
/] H)6、82〜7.4 4 (M/HC ( 9
+1 0−1−] ] )/3H)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 ラセミ体の又は光学的活性な式■ (上記式■中、R1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル
    、低級アルキル捷たは低級アルコキシテある)の化合物
    の遊離塩基又は酸付加塩の製法において、 (上記式■中、R1は上記のとおりであり、且つ、R2
    は低級アルキルである)の化合物を環化することを特徴
    とする上記製法。 2 ラセミ体の又は光学的活性な式■ (上記式■中、R1は臭素、弗素、塩素、ヒドロキシル
    、低級アルキル捷たは低級アルコキシテある)の化合物
    の遊離塩基又は酸付加塩の製法において式■ (式中R1は上記のとおり)の化合物を・・ロゲン化水
    素と反応させて得られる生成物を加水分解することを特
    徴とする上記製法。 3 ラセミ体の又は光学的活性な弐■′ の化合物の遊離塩基又は酸付加塩の製法において、ラセ
    ミ体の又は光学的に活性なビンカミンを臭素化すること
    を特徴とする上記製法。
JP49144170A 1973-12-18 1974-12-17 ユウキカゴウブツニ カンスルカイリヨウ Expired JPS5817474B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

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CH162174A CH596207A5 (en) 1974-02-06 1974-02-06 Vincamine derivs for treating behaviour disorders
CH176574A CH593283A5 (en) 1974-02-08 1974-02-08 Vincamine derivs for treating behaviour disorders - by ring closure of indoloquinolizine deriv

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ID=27173122

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CA (1) CA1051899A (ja)
DD (1) DD116043A5 (ja)
DE (1) DE2458164A1 (ja)
DK (1) DK139358B (ja)
ES (3) ES432952A1 (ja)
FI (1) FI59096C (ja)
FR (1) FR2254342B1 (ja)
GB (1) GB1492579A (ja)
HK (1) HK53980A (ja)
IE (1) IE40791B1 (ja)
MY (1) MY8100186A (ja)
NL (1) NL7416237A (ja)
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PH12927A (en) 1979-10-10
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