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10-Bromvincamin, seine Herstellung und Verwendung
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Die Erfindung betrifft optisch aktives oder racemisches 10-Bromvincamin,
insbesondere in reiner Form, d.h. im wesentlichen frei von ll-Bromvincamin.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem
oder racemischem 10-Bronvincamin, indem man eine optisch aktive oder racemische
Verbindung der Formel I,
worin entweder n 0 und X Sauerstoff bedeuten oder n 1, X Wasserstoff
und Y ein Anion bedeuten, umlagert, wobei im Falle, dass n = 0 ist, die Umlagerung
in Gegenwart eines Reduktionsmittels stattfindet, und hierauf das reine, optisch
aktive oder racemische 10-Bronvincamin isoliert.
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Das Verfahren kann analog zu bekannten für die Umlagerung analoger
Verbindungen der Formel I in Vincamine durchgeführt werden. Beispielsweise kann
die Reaktion unter sauren Bedingungen erfolgen.
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Steht n für 0, so ist das Reduktionsmittel üblicherweise Triphenylphosphin.
Geeignete Reaktionstemperaturen variieren von 0 bis 150 ° C. Steht n für 1, so ist
die Wahl des Anions Y nicht kritisch, üblicherweise kommt jedoch das Trifluoracetat,
Trichloracetat oder Acetat in Frage. Als Nebenprodukt kann 10-Epibromvincamin isoliert
werden. Letzteres kann auf an sich bekannte Weise in l0-Bromvicamin übergeführt
werden, z.B. in kochendem Xylen, in Gegenwart von Silberacetat oder Quecksilber(I)Acetat.
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Eine Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, indem man eine
optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel II,
worin n, X und Y obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
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Hierbei wird beispielsweise eine Persäure, wie z.B.
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Meta-chlorperbenzoesäure, Para-nitroperbenzoesäure, Perameisensäure
oder Peressigsäure, verwendet. Geeignete Reaktionstemperaturen variieren hierbei
von 0 bis 50 ° C.
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Eine Verbindung der Formel II kann hergestellt werden, indem man optisch
aktives oder racemisches 15-Bromvincamindifformin der Formel III,
entweder mit einer Persäure behandelt, wobei eine Verbindung der Formel II, worin
n = 0 ist, erhalten wird, oder mit einer Säure der Formel HY behandelt, wobei eine
Verbindung der Formel II, worin n = 1 ist, erhalten wird.
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Bedeutet n = 0, so kann die Reaktion unter den gleichen Bedingungen
wie für die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in einer Verbindung der Formel
I durchgeführt werden. Bedeutet n = 1, so kann die Reaktion bei einer Temperatur
von 0 bis 20 ° C durchgeführt werden.
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Es ist nicht notwendig, dass die Verbindungen der Formel II als reine
Verbindungen isoliert werden.
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Z.B. kann eine Verbindung der Formel III mit wenigstens 2 Mol einer
Persäure behandelt werden, wobei direkt eine Verbindung der Formel I, worin n 0
bedeutet, gebildet wird. Andererseits kann eine Verbindung der Formel III zuerst
mit einer Säure, die von einer Persäure verschieden ist, behandelt werden und hierauf
mit einer Persäure umgesetzt werden, wobei direkt eine Verbindung der Formel I,
worin n = 1 ist, gebildet wird.
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Eine Verbindung der Formel III kann durch Umlagerung einer optisch
aktiven oder racemischen Verbindung der Formel IV
mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffgas herde stellt werden. Ein geeignetes
Lösungsmittel ist Chloroform. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und
30 ° C durchgeführt werden.
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Eine Verbindung der Formel IV kann durch Bromierung von optisch aktivem
oder racemischem Vincamindifformin z.B. mit 1 Mol Aequivalent Brom bei Temperaturen
von - 30 bis - 10 ° C, hergestellt werden.
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Eine Verbindung der Formel III kann vorzugsweise direkt durch Reaktion
von Vicadifformin mit 1 Mol .Aequivalent Brom in Gegenwart von Chlorwasserstoff
oder Bromwasserstoff bei Temperaturen von 10 bis 30 ° C hergestellt werden.
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Werden optisch aktive Ausgangsprodukte verwendet, so werden die entsprechenden
optisch aktiven Endverbindungen erhalten. Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder
nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar.
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Aus der freien Base von 10-Bromvincamin lässt sich in bekannter Weise
ein Säureadditionssalz herstellen und umgekehrt. Ein geeignetes Salz schliesst das
Fumarat ein.
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Optisch aktives und racemisches 10-Bromvincamin und seine physiologisch
verträglichen Salze mit Säuren zeichnen sich durch interessante Eigenschaften aus
und können daher als Heilmittel verwendet werden.
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So besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen vigilanzerhöhende
und psychostimulierende Eigenschaften.
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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die optisch aktives oder racemisches
10-Bronvincamin in freier Form oder in Form seiner physiologisch verträglichen Additionssalze
mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette,
können nach an sich bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und
Trägerstoffe, hergestellt werden.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorriert.
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Beispiel (-) (-)-15-Bromvincadifformin (Verbindung der Formel III)
a) Direktes Verfahren Eine Lösung von 20 g (->-Vincadifformin-Base in 200 ml
Chloroform wird bei 20 ° mit HCl-Gas gesättigt. Anschliessend tropft man während
25 Minuten bei gleicher Temperatur eine Lösung von 9,92 g Brom in 40 ml Chloroform
zu. Nach 30 Minuten Rühren wird die Reaktionslösung auf 500 ml Eis und 10 g Natriumcarbonat
gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Die getrocknete,
organische Phase wird aufgearbeitet, wobei (-) -15-Bromvincadifformin (Hydrogenfumarat,
Smp. 200 - 201 0; [α]D20 = - 445 ° -(c = 1 in Aceton erhalten wird.
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b) Via-Isolierung einer Verbindung der Formel IV Zu einer Lösung von
5 g (-)-Vincadifformin und 20 ml Chloroform tropft man bei - 20 ° eine Lösung von
2,36 g Brom in 20 ml Chloroform. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf Eis
und Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen,
getrocknet und bei 50 im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel
absorbiert und mit Chloroform und 5 % Aceton eluiert. Man erhält 3-Brom-1,2-didehydroaspidospermidin-3-carbonsäuremethylester.
Smp.
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ab 95 ° (Zers.)..
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Der Methylester wird anschliessend bei 20 ° mit Bromwasserstoffgas
in Chloroform behandelt, wobei nach Aufarbeitung (-)-15-Bromvincadifformin erhalten
wird.
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Beispiel 2: 15-Brom-1,2-didehydro-3-hydroxyaspidosperidin-3-carbonsäuremethylester-9-oxyd
(Verbindung der Formel I, worin n = 0) Die nach Beispiel la erhaltene getrocknete,
organische Phase wird portionenweise bei 20 ° mit 20,4 g 82,5 % m-Chlorperbenzoesäure
behandelt und während 30 Minuten stehengelassen. Die Mischung wird mit einer 5 teigen
Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei
50 ° eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Aceton versetzt, wobei die Titelverbindung
auskristallisiert, Smp. (aus Aceton/ Chloroform) 202 - 205 ° (Zers.).
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Beispiel 3: (+)-(3S,l4S,l6S)-l0-Bromvincamin 20 g einer Lösung des
nach Beispiel 2 erhaltenen 9-Oxydes, 400 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 17,4 g Triphenylphosphin
werden 4 Stunden bei 50 ° gerührt.
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Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit
Natriumhydroxydlösung behandelt. Die gebildete Base wird in Chloroform aufgenommen
und an Kieselgel chromatographiert. Hierbei wird (+) -10-Bromvincaminbase mit Chloroform
enthaltend 3 % Methanol eluiert.
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Smp. 202 - 205 0; 20 = + 35,2 ° (c = 1 in CHC13).
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D Eine polarere Fraktion enthält C(3S,14R,16S)1-10-Brom-
20
epivincamin, Smp. 195 - 196 0; [a]D° D = - 8,6 ° (c = 1 in CHCl3), welches auf an
sich bekannte Weise in (+)-lO-Bromvincamin umgewandelt werden kann.
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Beispiel 4: (+)-[(3S,14S,16S) -l0-Bromvincamin Eine Lösung von 4,17
g (-)-15-Bromvincadifformin in 100 ml Toluol wird mit 1,15 g Trifluoressigsäure
versetzt. Die Mischung, enthaltend eine Verbindung der Formel II, worin n = 1 und
Y Trifluoracetat bedeuten, wird bei 5 ° gehalten und hierauf portionenweise 2,00
g p-Nitroperbenzoesäure eingetragen. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur, wird
die Lösung 15 Stunden aufbewahrt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der
Rückstand, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin n = 1 und Y Trifluoracetat
bedeuten, in einer Mischung aus 45 ml Eisessig und 5 ml Wasser aufgenommen. Die
Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 50 ° mit
10 %iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt. Hierauf wird dreimal mit Dichlormethan
extrahiert. Anschliessend wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Hierauf wird wie in Beispiel 3 chromatographiert, wobei
die Titelverbindung und [(3S,14R,16S)]-10-Bromepivincamin erhalten werden.