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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem oder racemischem 10- Bromvincamin in reiner Form, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel 1,
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worin entweder n = 0 und X Sauerstoff bedeuten oder n = 1, X Wasserstoff und Y ein Anion bedeuten, unter sauren Bedingungen umlagert, wobei, wenn n = 0 ist, die Umlagerung in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt und hierauf reines, optisch aktives oder racemisches 1 0-Bromvin- camin isoliert wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem oder racemischem l0-Bromvincamin, insbesondere in reiner Form, d.h. im wesentlichen frei von 1 l-Bromvincamin, indem man eine optisch aktive oder race- mische Verbindung der Formel I,
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worin entweder n 0 und X Sauerstoff bedeuten oder n 1, X Wasserstoff und Y ein Anion bedeuten, unter sauren Bedingungen umlagert, wobei im Falle, dass n = 0 ist, die Umlagerung in Gegenwart eines Reduktionsmittels stattfindet, und hierauf das reine, optisch aktive oder racemische 1 0-Brom- vincamin isoliert.
Das Verfahren kann analog zu bekannten für die Umlagerung analoger Verbindungen der Formel I in Vincamine durchgeführt werden.
Steht n für 0, so ist das Reduktionsmittel üblicherweise Triphenylphosphin. Geeignete Reaktionstemperaturen variieren von 0 bis 1 500C. Steht n für 1, so ist die Wahl des Anions Y nicht kritisch, üblicherweise kommt jedoch das Trifluoracetat. Trichloracetat oder Acetat in Frage. Als Nebenprodukt kann l0-Epibromvincamin isoliert werden. Letzteres kann auf an sich bekannte Weise in 10-Bromvincamin übergeführt werden, z.B. in kochendem Xylen, in Gegenwart von Silberacetat oder Quecksilber(I)Acetat.
Eine Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, indem man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel II,
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worin n, X und Y obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
Hierbei wird beispielsweise eine Persäure, wie z.B. Metachlorperbenzoesäure, Para-nitroperbenzoesäure, Perameisensäure oder Peressigsäure, verwendet. Geeignete Reaktionstemperaturen variieren hierbei von 0 bis 50"C.
Eine Verbindung der Formel II kann hergestellt werden, indem man optisch aktives oder racemisches 1 5-Bromvincamindifformin der Formel III,
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entweder mit einer Persäure behandelt, wobei eine Verbindung der Formel II, worin n = 0 ist, erhalten wird, oder mit einer Säure der Formel HY behandelt, wobei eine Verbindung der Formel II, worin n= list, erhalten wird.
Bedeutet n = 0, so kann die Reaktion unter den gleichen Bedingungen wie für die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in einer Verbindung der Formel I durchgeführt werden. Bedeutet n = 1, so kann die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 20"C durchgeführt werden.
Es ist nicht notwendig, dass die Verbindungen der Formel II als reine Verbindungen isoliert werden. Z.B. kann eine Verbindung der Formel III mit wenigstens 2 Mol einer Persäure behandelt werden, wobei direkt eine Verbindung der Formel I, worin n 0 bedeutet, gebildet wird. Andererseits kann eine Verbindung der Formel III zuerst mit einer Säure, die von einer Persäure verschieden ist, behandelt werden und hierauf mit einer Persäure umgesetzt werden, wobei direkt eine Verbindung der Formel I, worin n = list, gebildet wird.
Eine Verbindung der Formel III kann durch Umlagerung einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel IV
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mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffgas hergestellt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Chloroform. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und 30"C durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel IV kann durch Bromierung von optisch aktivem oder racemischem Vincamindifformin z.B. mit 1 Mol Äquivalent Brom bei Temperaturen von -30 bis - 10 C, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel III kann vorzugsweise direkt durch Reaktion von Vicadifformin mit 1 Mol Äquivalent Brom in Gegenwart von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff bei Temperaturen von 10 bis 30"C hergestellt werden.
Werden optisch aktive Ausgangsprodukte verwendet, so werden die entsprechenden optisch aktiven Endverbindungen erhalten. Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar.
Aus der freien Base von 1 0-Bromvincamin lässt sich in bekannter Weise ein Säureadditionssalz herstellen und umgekehrt. Ein geeignetes Salz schliesst das Fumarat ein.
Optisch aktives und racemisches l0-Bromvincamin und seine physiologisch verträglichen Salze mit Säuren zeichnen sich durch interessante Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen vigilanzerhöhende und psychostimulierende Eigenschaften.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorriert.
Beispiel I (-)-15-Bromvincadifformin (Verbindung der Formel III) a) Direktes Verfahren
Eine Lösung von 20 g (-)-Vincadifformin-Base in 200 ml Chloroform wird bei 20 mit HC I -Gas gesättigt. Anschliessend tropft man während 25 Minuten bei gleicher Temperatur eine Lösung von 9,92 g Brom in 40 ml Chloroform zu.
Nach 30 Minuten Rühren wird die Reaktionslösung auf 500 ml Eis und 10 g Natriumcarbonat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Die getrocknete, organische Phase wird aufgearbeitet, wobei (-)-1 5-Bromvincadifformin [Hydrogenfumarat, Smp.
200-201 ; [a] D0 = - 445" (c = 1 in Aceton)] erhalten wird.
b) Via-Isolierung einer Verbindung der Formel IV
Zu einer Lösung von 5 g (-)-Vincadifformin und 20 ml Chloroform tropft man bei -20" eine Lösung von 2,36 g Brom in 20 ml Chloroform. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf Eis und Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und bei 50 im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel absorbiert und mit Chloroform und 5%
Aceton eluiert. Man erhält 3-Brom-l,2-didehydroaspidosper midin-3-carbonsäuremethylester. Smp. ab 95" (Zers.).
Der Methylester wird anschliessend bei 20 mit Bromwas serstoffgas in Chloroform behandelt, wobei nach Aufarbeitung (-)-15-Bromvincadifformin erhalten wird.
Beispiel 2 1 5-Brom- 1 ,2-didehydro-3-hydroxy-aspidosperidin-3-car- bonsäuremethylester-9-oxyd (Verbindung der Formel I, worin n = 0)
Die nach Beispiel la erhaltene getrocknete, organische
Phase wird portionenweise bei 20 mit 20,4 g 82,5% m-Chlorperbenzoesäure behandelt und während 30 Minuten stehengelassen. Die Mischung wird mit einer 5%gen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Aceton versetzt, wobei die Titelverbindung auskristallisiert, Smp. (aus Aceton/Chloroform) 202-205 (Zers.).
Beispiel 3 (+)-[(3S, 14S, 16S)]-10-Bromvincamin
20 g einer Lösung des nach Beispiel 2 erhaltenen 9-Oxydes, 400 ml Eisessig, 40 ml Waser und 17,4 g Triphenylphosphin werden 4 Stunden bei 50 gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Natriumhydroxydlösung behandelt. Die gebildete Base wird in Chloroform aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert.
Hierbei wird (+ )- 1 0-Bromvincaminbase mit Chloroform enthaltend 3% Methanol eluiert. Smp. 202-205 ; [a]2D = +35,2 (c = 1 in CHC13). Eine polarere Fraktion enthält [(3S, 14R, 16S)]-10-Bromepivincamin, Smp. 195-196 [a]20 -8,6 (c = 1 in CHCl3), welches auf an sich bekannte Weise in (+)-10 Bromvincamin umgewandelt werden kann.
Beispiel4 (+)-[(3S, 14S, 16S)]- 10-Bromvincamin
Eine Lösung von 4,17 g 5-Bromvincadifformin in 100 ml Toluol wird mit 1,15 g Trifluoressigsäure versetzt. Die Mischung, enthaltend eine Verbindung der Formel II, worin n = 1 und Y Trifluoracetat bedeuten, wird bei 5 gehalten und hierauf portionenweise 2,00 g p-Nitroperbenzoesäure eingetragen. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird die Lösung 15 Stunden aufbewahrt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin n = 1 und Y Trifluoracetat bedeuten, in einer Mischung aus 45 ml Eisessig und 5 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 50 mit 10%der Natronlauge auf pH 9 eingestellt.
Hierauf wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Anschliessend wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierauf wird wie in Beispiel 3 chromatographiert, wobei die Titelverbindung und [(3S, 14R, 16S)]-10-Bromepivincamin erhalten werden.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of optically active or racemic 10-bromine vincamine in pure form, characterized in that an optically active or racemic compound of the formula 1,
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wherein either n = 0 and X are oxygen or n = 1, X is hydrogen and Y is an anion, rearranged under acidic conditions, where, when n = 0, the rearrangement takes place in the presence of a reducing agent and then pure, optically active or racemic 1 0-bromovinamine is isolated.
The invention relates to a process for the production of optically active or racemic 10-bromo-vincamine, in particular in pure form, i.e. essentially free of 1 l-bromo-vincamine by using an optically active or racemic compound of the formula I,
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wherein either n 0 and X are oxygen or n 1, X is hydrogen and Y is an anion, rearranged under acidic conditions, in the case that n = 0, the rearrangement takes place in the presence of a reducing agent, and then the pure, optically active or racemic 1 0-bromo-vincamine isolated.
The process can be carried out analogously to known compounds of the formula I which are analogous to the rearrangement in Vincamine.
If n is 0, the reducing agent is usually triphenylphosphine. Suitable reaction temperatures vary from 0 to 1500C. If n stands for 1, the choice of the anion Y is not critical, but usually the trifluoroacetate comes. Trichloroacetate or acetate in question. As a by-product, l0-epibromovincamine can be isolated. The latter can be converted into 10-bromo-vincamine in a manner known per se, e.g. in boiling xylene, in the presence of silver acetate or mercury (I) acetate.
A compound of formula I can be prepared by using an optically active or racemic compound of formula II,
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wherein n, X and Y have the above meaning, oxidized.
Here, for example, a peracid, e.g. Metachloroperbenzoic acid, para-nitroperbenzoic acid, performic acid or peracetic acid are used. Suitable reaction temperatures vary from 0 to 50 "C.
A compound of formula II can be prepared by using optically active or racemic 15-bromo-vincamine difformin of formula III,
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either treated with a peracid to give a compound of formula II wherein n = 0, or treated with an acid of formula HY to give a compound of formula II where n = list.
If n = 0, the reaction can be carried out under the same conditions as for the conversion of a compound of formula II into a compound of formula I. If n = 1, the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 20 ° C.
It is not necessary for the compounds of the formula II to be isolated as pure compounds. E.g. a compound of the formula III can be treated with at least 2 moles of a peracid, a compound of the formula I in which n is 0 being formed directly. On the other hand, a compound of formula III can first be treated with an acid other than a peracid and then reacted with a peracid to directly form a compound of formula I in which n = list.
A compound of formula III can be obtained by rearrangement of an optically active or racemic compound of formula IV
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be produced with hydrogen chloride or hydrogen bromide gas. A suitable solvent is chloroform. The reaction can be carried out at temperatures between 10 and 30 "C.
A compound of formula IV can be obtained by bromination of optically active or racemic vincamine difformin e.g. with 1 mol equivalent of bromine at temperatures from -30 to - 10 C, are prepared.
A compound of formula III can preferably be prepared directly by reacting vicadifformin with 1 mol equivalent of bromine in the presence of hydrogen chloride or hydrogen bromide at temperatures from 10 to 30 ° C.
If optically active starting products are used, the corresponding optically active end compounds are obtained. The starting products are known or can be prepared from known compounds by methods known per se.
An acid addition salt can be prepared in a known manner from the free base of 1-bromo-vincamine and vice versa. A suitable salt includes the fumarate.
Optically active and racemic l0-bromvincamine and its physiologically tolerable salts with acids are characterized by interesting properties and can therefore be used as a remedy.
The compounds produced according to the invention thus have vigilance-increasing and psychostimulating properties.
The following examples illustrate the invention.
Temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I (-) - 15-Bromovincadifformin (Compound of Formula III) a) Direct Procedure
A solution of 20 g (-) - vincadifformin base in 200 ml chloroform is saturated at 20 with HC I gas. A solution of 9.92 g of bromine in 40 ml of chloroform is then added dropwise at the same temperature for 25 minutes.
After stirring for 30 minutes, the reaction solution is poured onto 500 ml of ice and 10 g of sodium carbonate. The organic phase is separated off, washed and dried. The dried, organic phase is worked up, with (-) - 1 5-bromine vincadifformin [hydrogen fumarate, mp.
200-201; [a] D0 = - 445 "(c = 1 in acetone)] is obtained.
b) Via isolation of a compound of formula IV
A solution of 2.36 g of bromine in 20 ml of chloroform is added dropwise to a solution of 5 g of (-) - vincadifformin and 20 ml of chloroform at -20 ". The reaction mixture is then poured onto ice and sodium bicarbonate. The organic phase is separated off, washed, dried and concentrated in vacuo at 50. The evaporation residue is absorbed on silica gel and with chloroform and 5%
Acetone eluted. 3-Bromo-l, 2-didehydroaspidosper midin-3-carboxylic acid methyl ester is obtained. Mp from 95 "(dec.).
The methyl ester is then treated at 20 with hydrogen bromide gas in chloroform, and (-) - 15-bromo-vincadifformin is obtained after working up.
Example 2 1-5-bromo-1, 2-didehydro-3-hydroxy-aspidosperidin-3-carboxylic acid methyl ester-9-oxide (compound of the formula I, in which n = 0)
The dried, organic obtained according to Example la
The phase is treated in portions at 20 with 20.4 g of 82.5% m-chloroperbenzoic acid and left to stand for 30 minutes. The mixture is washed with a 5% sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 50. 200 ml of acetone are added to the residue, the title compound crystallizing out, mp. (From acetone / chloroform) 202-205 (dec.).
Example 3 (+) - [(3S, 14S, 16S)] - 10-bromo-vincamine
20 g of a solution of the 9-oxide obtained according to Example 2, 400 ml of glacial acetic acid, 40 ml of water and 17.4 g of triphenylphosphine are stirred at 50 for 4 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is treated with sodium hydroxide solution. The base formed is taken up in chloroform and chromatographed on silica gel.
Here, (+) - 1 0-bromine-vanamine base is eluted with chloroform containing 3% methanol. M.p. 202-205; [a] 2D = +35.2 (c = 1 in CHC13). A more polar fraction contains [(3S, 14R, 16S)] - 10-bromepivincamine, m.p. 195-196 [a] 20 -8.6 (c = 1 in CHCl3), which in a manner known per se in (+) - 10 bromine vanamine can be converted.
Example 4 (+) - [(3S, 14S, 16S)] - 10-bromo-vincamine
A solution of 4.17 g of 5-bromo-vincadifformin in 100 ml of toluene is mixed with 1.15 g of trifluoroacetic acid. The mixture containing a compound of formula II, in which n = 1 and Y are trifluoroacetate, is kept at 5 and 2.00 g of p-nitroperbenzoic acid are then added in portions. After warming up to room temperature, the solution is kept for 15 hours. The solution is evaporated in vacuo and the residue, containing a compound of the formula I in which n = 1 and Y are trifluoroacetate, is taken up in a mixture of 45 ml of glacial acetic acid and 5 ml of water. The solution is stirred for 2 hours at room temperature and then adjusted to pH 9 at 50 with 10% of the sodium hydroxide solution.
It is then extracted three times with dichloromethane. It is then washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Chromatography is then carried out as in Example 3 to give the title compound and [(3S, 14R, 16S)] - 10-bromepivincamine.