DE2134820A1 - Process for the preparation of new heterocyclic compounds - Google Patents
Process for the preparation of new heterocyclic compoundsInfo
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Description
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Q A λΤ Γ» η 7 Λ P patentonw^i.eQ A λΤ Γ »η 7 Λ P patentonw ^ i.e
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BaSel Dipl,!ng. G. Dannenberg Case BaSel Dipl,! Ng. G. Dannenberg Case
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Dr. V. SchmiedKuwarzikDr. V. Schmied Kuwarzik
Dr. P. Weinholci, Df. D. GudelDr. P. Weinholci, Df. D. Gudel
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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenProcess for the preparation of new heterocyclic compounds
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, worin R für niederes Alkyl steht und η 1 oder 2 oder - falls R nicht für Methyl steht auch 0 bedeutet, und deren Säureadditionssalze sowie Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.The invention relates to a process for the preparation of the new compounds of the formula I in which R is lower alkyl and η is 1 or 2 or - if R is not methyl, it is also 0, and their acid addition salts and compounds of formula I and their acid addition salts.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem manAccording to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by
a) Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel II. worin Σ für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht und a 1 oder 2 oder - falls R in den Verbindungen der Formel .III nicht für Methyl steht - auch 0 bedeutet, umsetzt odera) Compounds of the formula III in which R has the above meaning with compounds of the formula II. in which Σ stands for the acid radical of a reactive ester and a 1 or 2 or - if R in the compounds of the formula III does not stand for methyl - also 0 means converts or
b) Verbindungen der Formel Ia, worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder sehwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrisehen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiornetrischen Menge Wasserstoffperoxid zu Verbindungen der Formel Ib, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt oderb) Compounds of the formula Ia, in which R has the above meaning, in neutral or weakly acidic solution with a Alkali or alkaline earth salt of periodic acid or with the stoichiometric amount of an organic peracid or with the stoichiometric amount of hydrogen peroxide to compounds of the formula Ib, in which R has the above meaning, implements or
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c) Verbindungen der Formel Ia oder Ib in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren zu Verbindungen der Formel Ic, worin R obige Bedeutung besitzt, oxidiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.c) compounds of the formula Ia or Ib in acidic solution with Hydrogen peroxide or organic peracids to compounds of the formula Ic, in which R has the above meaning, oxidized, and the resulting compounds of formula I, if desired, converted into their acid addition salts.
Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1-4 ~—--■ ------Kohlenstoffatomen.The lower alkyl group symbolized by R consists preferably of 1-4 ~ ---- ■ ------ carbon atoms.
Die Verfahrensvariante a)kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Mari lässt eine Lösung einer Verbin-Process variant a) can, for example, be as follows be carried out: Mari lets a solution of a connection
' dung der Formel II, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie absolutem Toluol oder absolutem Benzol, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit e:lnes säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie-Triäthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-Jo-ol-, bzw» Nortropan-3/3-ol-derivate) im gleichen Lösungsmittel zutropfen.'formation of the formula II, in which X is preferably chlorine, bromine, Iodine, fluorine or the remainder of an organic sulfonic acid is in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an aromatic hydrocarbon such as absolute toluene or absolute benzene, at increased Temperature, e.g. at the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of an acid-binding agent, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary organic base, such as triethylamine, to a solution of a nortropine or pseudonortropine alkyl derivative (nortropan-jo-ol or »nortropan-3/3-ol derivatives) add dropwise in the same solvent.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Ia zu den Verbindungen der Formel Ib gemäss Verfahrensvariante.b) wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50°s und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel-, ζ.Β« in Essigsäure oder Aceton, durchgeführt und kann oa0 10 bis 20 Stunden dauerno The reaction of the compounds of the formula Ia to the compounds of the formula Ib according to process variant.b) is preferably carried out at low temperatures, in particular between 0 and 50 ° s and optionally in a solvent which is inert under the reaction conditions, ζ.Β «in acetic acid or acetone carried out and can last 10 to 20 hours above 0 o
Die OiCidation der Verbindungen der Formel Ia oder Ib zu Verbindungen der Formel Ic gemäss Verfahrensvariante c] wird vorzugsweise mit einem Uebersehuss an Wasserstoffperoxid oder organischer Persäure und in einem unter den ReaktionsbedingungenThe OiCidation of the compounds of formula Ia or Ib to compounds of formula Ic according to process variant c] is preferred with an excess of hydrogen peroxide or organic peracid and in one under the reaction conditions
inerten Lösungsmittel z.B. in Eisessig oder Aceton, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50° und 150° durchgeführt und kann ca. J5 bis 10 Stunden dauern.inert solvents e.g. in glacial acetic acid or acetone, at elevated temperatures, preferably at temperatures between approx. 50 ° and 150 ° and can take about J5 to 10 hours.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gegebenenfalls gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.The compounds of the formula I obtained in this way can be worked up and, if necessary, purified by methods known per se will. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Bei den erfindungsgemässen Verfahren bleibt die sterische Konfiguration erhalten, sodass man z.B.. bei Verwendung von Nortropan-3a-olderivaten nach der Verfahrensvariante a) zu den entsprechenden 11- (8-Alkyl-3a-nortrqpanyloxy)6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-derivaten gelangt und diese Konfiguration auch bei allfälligen Oxidationen gemass den Verfahrensvarianten b) und c) erhalten bleibt. In the method according to the invention, the steric configuration is retained, so that, for example, when using Nortropan-3a-older derivatives according to process variant a) to the corresponding 11- (8-alkyl-3a-nortrqpanyloxy) 6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin derivatives arrives and this configuration is retained even in the event of any oxidations according to process variants b) and c).
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indemThe compounds of formula II can be obtained by
man Verbindungen der Formel IV, worin η obige Bedautung besitzt, in an sich bekannter Weise verestert, z.B. indem man a') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ha, worin η obige Bedeutung besitzt und X für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, Verbindungen der Formel IVone compounds of the formula IV, in which η has the above denomination, esterified in a manner known per se, for example by a ') for the preparation of compounds of the formula Ha, in which η has the above meaning and X stands for the remainder of an organic sulfonic acid, compounds of the formula IV
mit einem organischenwith an organic
Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oderSulfonic acid halide in a solvent which is inert under the reaction conditions, or
b1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Hb, worin η obige Bedeutung besitzt und X^* für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleitet, oderb 1 ) for the preparation of compounds of the formula Hb, in which η has the above meaning and X ^ * stands for chlorine, bromine or iodine, in the solution of a compound of the formula IV in a solvent which is inert under the reaction conditions, chlorine, hydrogen bromide or hydrogen iodide initiates, or
c1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Hc, worin η obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel Hd,c 1 ) for the preparation of compounds of the formula Hc, in which η has the above meaning, compounds of the formula Hd,
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worin η obige Bedeutung besitzt und X*-*-1 für Chlor oder Brom steht, mit Metallfluoriden umsetzt, oderwhere η has the above meaning and X * - * - 1 is chlorine or bromine, reacts with metal fluorides, or
d!) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Hb die Verbindung der Formel IV mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.d ! ) for the preparation of compounds of the formula Hb, the compound of the formula IV is reacted with thionyl or phosphorus halides.
Bei Verfahren a!) wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z.B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.With method a ! ) an organic basic solvent is preferably used as the inert solvent under the reaction conditions, for example pyridine or a lower trialkylamine such as triethylamine, or the reaction is carried out in an organic solvent inert under the reaction conditions with the addition of pyridine or a lower trialkylamine.
Als Lösungsmittel in Verfahren bf) kann z.B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden. Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom-Derivat durch Umsetzen mit- Natriumiodid in Aceton hergestellt werden.An anhydrous aromatic hydrocarbon such as benzene, for example, can be used as the solvent in process b f). The 11-iodine derivative can also be prepared from the 11-bromo derivative by reacting it with sodium iodide in acetone.
In Verfahren d') kann als Thionylhalogenid z.B. Thionylchlorid oder -bromid, als Phosphorhalogenid z.B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingesetzt werden.In method d '), thionyl halide, for example, can be used as thionyl chloride or bromide, as phosphorus halide e.g. phosphorus trichloride, tribromide or pentachloride can be used.
Die Verbindungen der Formel He, worin X obige Bedeutung besitzt, können ebenfalls erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Hf, worin X obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid analog der Verfahrensvariante zur'Herstellung der Verbindungen der Formel Ib umsetzt.The compounds of the formula He, in which X has the above meaning, can also be obtained by adding compounds of the formula Hf, in which X is as defined above, in neutral or weakly acidic solution with an alkali or alkaline earth salt of periodic acid or with the stoichiometric Amount of an organic peracid or with the stoichiometric amount of hydrogen peroxide analogous to the process variant zur'Herstellung of the compounds of the formula Ib.
Die Verbindungen der Formel Hg,worin X obige Bedeutung besitzt, können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel He oder Hf in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren analog der VerfahrensvarianteThe compounds of the formula Hg, in which X has the above meaning, can also be obtained by mixing compounds of formula He or Hf in acidic solution with hydrogen peroxide or organic peracids analogous to the process variant
c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic oxidiert.c) oxidized to produce the compounds of the formula Ic.
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Die Verbindungen der Formel Ia können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Hf mit Verbindungen der Formel III nach dem unter a) beschriebenen Verfahren umsetzt.The compounds of the formula Ia can be obtained by combining compounds of the formula Hf with compounds of the formula III implemented according to the method described under a).
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynairdsche Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholin- und Histamintoxizitätstests am Meerschweinehen, den Mydriaseeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. In particular, they are suitable for the preventive and curative treatment of gastric ulcers, as shown by the results of the acetylcholine and histamine toxicity tests on guinea pigs, the mydriase effect on mice and the inhibition of phenylbutazone-induced ulcer formation on rats.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen v/erden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 nsg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.05 to 10 mg / kg body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 2 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.5 to 5 nsg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel 1 bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen. verabreicht werden. The compounds of formula 1 or their physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicaments on their own or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries. administered.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich, bekannten Verfahren bzw. analog zu den hler beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.Insofar as the preparation of the starting compounds is not described, these are known or by processes known per se or analogously to those described or can be produced analogously to processes known per se.
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In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, which explain the invention in more detail, but in no way limit its scope all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Beispiel 1: 11-(8-Aethyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin Example 1: 11- (8-Aethyl-3a-nortropanyloxy) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin
Zu 22,7 g 6,ll-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-ol in 50 ml absolutem Benzol leitet man unter EiskUhlung während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein» Anschliessend wird die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml absolutem Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals vollständig eingeengt. Das rohe ll-Chlor-öjll-dihydrodiben-2o[b,e]thiepin wird sodann in 80 ml absolutem Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 15,5 g N-Aethylnortropin in 50 ml absolutem Xylol innerhalb I5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässrige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit Je 100 ml Aether ausgeschüttelt, die vereinigten Aetherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das Methansulfonat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol bei I98-2OO0 schmilzt.Hydrogen chloride is passed into 22.7 g of 6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-ol in 50 ml of absolute benzene for 15 minutes while cooling with ice. The solution is then completely concentrated and the residue is dissolved in 50 ml of absolute benzene , dried over magnesium sulfate and completely concentrated again. The crude II-chloro-oil-dihydrodiben-2o [b, e] thiepin is then dissolved in 80 ml of absolute xylene and this solution is added dropwise to a boiling solution of 15.5 g of N-ethylnortropine in 50 ml of absolute xylene within 15 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature, diluted with 100 ml of diethyl ether and extracted twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time. The aqueous extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, cleaned with animal charcoal and the solvent is completely distilled off. The oily residue, the compound named in the title, is converted into the methanesulphonate, which melts at 198-2OO 0 after recrystallization from ethanol.
Beispiel 2: ^ll-Dihydro-11-jS-n-propyl^^a-nortropanyloxyJdibenzo [ b, e ]thiepin. Example 2: ^ ll-Dihydro-11-jS-n-propyl ^^ a-nortropanyloxyJdibenzo [b, e] thiepin.
6,ll-Dihyciroäibenzo[b,e]thiepin-ll-ol wird mit Chlorwasserstoff zu ll-Chlor-6,ll-dihydrodibenzo[bje)thiepin und dieses6, ll-Dihyciroäibenzo [b, e] thiepin-ll-ol is treated with hydrogen chloride to ll-chloro-6, ll-dihydrodibenzo [bje) thiepin and this
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— T —- T -
anschließend mit N-n-Propylnortropin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.then with N-n-propylnortropine according to the example 1 described procedure implemented.
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 2035-Melting point of the hydrogen fumarate of the title compound 2035-
Beispiel 3; 6,11-Dihydro-11-iÖ-lsopropyl-^a-nortrapanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin. Example 3; 6,11-dihydro-11-isopropyl- ^ a -nortrapanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin.
6,ll-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-ol wird mit Chlorwasserstoff zu ll-Chlor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin und dieses anschliessend mit N-Isopropylnortropin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Schmelzpunkt der Titelverbindung 126-127°.6, ll-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-ol is converted with hydrogen chloride to ll-chloro-6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin and this then with N-isopropylnortropine according to the example 1 described procedure implemented. Melting point of the title compound 126-127 °.
Beispiel 4: 11-(8-n-Butyl-3a-nortropanyloxy)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin. Example 4: 11- (8-n-Butyl-3a-nortropanyloxy) -6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin.
ejll-DihydrodibenzoCbjeJthiepin-ll-ol wird mit Chlorwasserstoff zu ll-Chlor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin und dieses anschliessend mit N-n-Butylnortropin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.ejll-DihydrodibenzoCbjeJthiepin-ll-ol is treated with hydrogen chloride to ll-chloro-6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin and this then reacted with N-n-butylnortropine according to the method described in Example 1.
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 230° (Zersetzung).Melting point of the hydrogen fumarate of the title compound 230 ° (decomposition).
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Beispiel 5 : 6,11-Dihydro-ll-f3a-tropanyloxy)dibenzo [b,e]thiepin-5-oxid Example 5 : 6,11-Dihydro-II-f3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin-5-oxide
Zu 2h,J g o^ll
5-oxid in 50 ml abs. Benaol leitet man unter Eiskühlung
während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein. Aiischliessend wird
die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml
abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann
in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von l4,l.g Tropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb
Minuten, zugetropft» Das Reaktionsgemiseh wird sodann 1 Stunde
am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit
je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässerige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt., dreimal mit
je ICO ml Äether ausgeschüttelt, die vereinigten Äetherextrakte
über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle . gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert.
Der ölige Rückstand, die im·Titel genannte Verbindung, wird
in das Hydrbgenfiunarat übergeführt, welches nach Unkristallisieren
aus Methanol bei 125-127° schmilzt.To 2h, J go ^ ll
5-oxide in 50 ml abs. Benaol is passed in hydrogen chloride for 15 minutes while cooling with ice. The solution is then completely concentrated, and the residue is dissolved in 50 ml of abs. Dissolved benzene, dried over magnesium sulfate and completely concentrated again. The residue is then abs in 80 ml. Dissolved xylene and this solution to a boiling solution of 14, lg tropine in 50 ml abs. Xylene is added dropwise within minutes. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature, diluted with 100 ml of diethyl ether and extracted twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time. The aqueous extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, extracted three times with ICO ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, with animal charcoal. cleaned and the solvent was completely distilled off. The oily residue, the compound named in the title, is converted into the hydrogen atom which, after recrystallization from methanol, melts at 125 ° -127 °.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden:The starting product can be obtained as follows:
Zu einer Lösung von 1S2 g 6jll-Dihydrodibenzo[b,e]thiepinll-ol Ia f§5 ml Eisessig -gibt man 2,8 ml 40 $ige Wasserstoffperoxidiösung und rührt das Gemisch 17 Stunden bei .Raumtemperatur. Darauf wird die Reaktionslösung mit 70 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und mit 25 ^iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt» Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äether ausgeschüttelt,, die vereinigten Aetherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung v/eiterverarbeitet.To a solution of 1 S 2 g 6jll-Dihydrodibenzo [b, e] thiepinll-ol Ia f § 5 ml of glacial acetic acid -Is, 2.8 ml of 40 $ strength Wasserstoffperoxidiösung and the mixture stirred for 17 hours at .Raumtemperatur. The reaction solution is then diluted with 70 ml of water, cooled and made alkaline with 25% ammonia solution. The aqueous phase is extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulphate and the solvent is completely concentrated under reduced pressure. The residue is processed further without further purification.
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Beispiel 6: 6,ll-Dihydro-:ll-(^a^troOanyloxy Example 6: 6, ll-Dihydro-: ll - (^ a ^ troOanyloxy
15*8 g ejll15 * 8 g ejll
werden in 4θ ml abs. Xylol mit 7,5 S Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 70° erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,0 g Calciumchlorid zugegeben und die Xylolphase unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropin (Tropan-Ja-öl) und 24,6 g Natriumkarbonat in 50 ml abs. Xylol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit 200 ml Diäthyl- äther verdünnt und zweimal mit je 100 ml V/asser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der Salzsäureauszug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Aetherauszuges über Natriumsulfat .wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung,wird sodann mit Methansulfonsäure in Methanol in das Methansulfonat überführt, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 225-230° schmilzt.are abs in 4θ ml. 7.5 S thionyl chloride was added to xylene and heated to 70 ° for 1 hour. After cooling to room temperature 3.0 g of calcium chloride are added and the xylene phase is filtered with exclusion of moisture. You then leave them within 15 minutes in a boiling mixture of 8.6 g of tropine (Tropan-Ja oil) and 24.6 g of sodium carbonate in 50 ml of abs. Add xylene dropwise. The reaction mixture is refluxed for 6 hours and, after cooling, with 200 ml of diethyl ether diluted and shaken out twice with 100 ml v / ater each time. The organic phase is extracted with 100 ml of 1 N hydrochloric acid, the hydrochloric acid extract was made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of diethyl ether each time. To Drying the ether extract over sodium sulfate .wird the solvent is distilled off under reduced pressure. Of the oily residue, the compound named in the title then with methanesulfonic acid in methanol into the methanesulfonate transferred, which melts after recrystallization from methanol at 225-230 °.
1 Ö 9 8 U /1 9 ό 11 Ö 9 8 U / 1 9 ό 1
Beispiel 7: 6,ll-Dihydro-ll-(;2a=tropanyloxy)dibenzo [b,eJthiepin-5-oxid . · Example 7: 6, II-Dihydro-II - (; 2a = tropanyloxy) dibenzo [b, ethiepin-5-oxide. ·
Zu einer Lösung von 10,5 & 6,ll-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin in ^5 RiI Eisessig gibt man 2,8 ml hO folge V.'asserstoffperoxidlösung und rührt das Gemisch 17' Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wird die Reaktionslösung mit 70 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und mit -25 £ig Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässerige Phase wird dreimal mit je- 100 ml Aether ausgeschüttelt, die vereinigten Äetherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet fc und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird sodann mit Fumarsäure in Aethanol in das Hydrogenfurnarat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 125-127°. 2.8 ml of hydrogen peroxide solution are added to a solution of 10, 5 & 6, ll-dihydro-ll- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin in 5 RiI glacial acetic acid, and the mixture is stirred 'Hours at room temperature. The reaction solution is then diluted with 70 ml of water, cooled and made alkaline with -25% ammonia solution. The aqueous phase is extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is completely concentrated under reduced pressure. The oily residue, the compound named in the title, is then converted into hydrogenfurnarate using fumaric acid in ethanol. After recrystallization from methanol, the compound melts at 125-127 °.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 6,11-Dihydro-ll-(Ja-tropanyloxy)dib§nzo[b,e]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:The 6,11-dihydro-II- (ja-tropanyloxy) dib§nzo [b, e] thiepin required as the starting product can be made as follows:
»0 g 6,11-DihydrodibenzoCb,e]thiepin-ll-ol v/erden in ml abs. Xylol mit 7*3 S Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 70° erhitzt■„ Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur v/erden 3.0 g Calciumchlorid zugegeben und die Xyloiphase unter Feuchtigkcitsausschluss filtriert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropin (Tropan-^a-ol) und 2l\,6 g Natriumkarbonat in 50 ml abs. Xylol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird während 6'Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit 200 ml Diäthylather verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 Ii Salzsäure extrahiert, der Salzsäure-»0 g of 6,11-dihydrodibenzoCb, e] thiepin-II-ol v / earth in ml abs. Xylene * 3 S thionyl chloride with 7 and 1 hour at 70 ° heated ■ "After cooling to room temperature v / ground 3.0 g calcium chloride was added and filtered under the Xyloiphase Feuchtigkcitsausschluss. They are then left within 15 minutes in a boiling mixture of 8.6 g of tropine (tropan ^ a-ol) and 2 l \, 6 g of sodium carbonate in 50 ml of abs. Add xylene dropwise. The reaction mixture is refluxed for 6 hours and, after cooling, diluted with 200 ml of diethyl ether and extracted twice with 100 ml of water each time. The organic phase is extracted with 100 ml of 1 Ii hydrochloric acid, the hydrochloric acid
10 9 8 8 4/190110 9 8 8 4/1901
100-100-
3482034820
auszug mit 2 K Katronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthylather ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Aetherauszuges über Natriumsulfat wird eingeengt und der ölige Rückstand destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 190-200° und 0,02 Torr übergeht.-Extract made alkaline with 2 K sodium hydroxide solution and three times shaken out with 300 ml of diethyl ether each time. After drying the ether extract over sodium sulfate is concentrated and the oily residue is distilled, with the one mentioned in the title Compounds at 190-200 ° and 0.02 Torr.
Beispiel 8; 11-(8-Aethyl-3a-nortropany1OXy)2O,11-dihydrodibenzo_£b,e]thiepin-5::oxid Example 8; 11- (8-ethyl-3a-nortropany1OXy) 2 O, 11-dihydrodibenzo_ £ b, e] thiepin-5 :: oxide
Die Titelverbindung wird nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren aus ll-(8-Aethyl-3a-nortropanyloxy)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin
erhalten.
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 13^° (Zersetzung)The title compound is obtained by the method described in Example 7 from II- (8-ethyl-3a-nortropanyloxy) -6, II-dihydrodibenzo [b, e] thiepin.
Melting point of hydrogen fumarate 13 ^ ° (decomposition)
Beispiel -;9^,!!-Dihydro-11- (3a-tropany loxy)dibenzo [b,e3thiepin-5,5-dioxidExample -; 9 ^, !! - Dihydro-11- ( 3a-tropany loxy) dibenzo [b, e3thiepin-5 , 5-dioxide
Zu einer Lösung von 10,5 G 6,ll-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin in ^5 ail Eisessig gibt man 5,6 rnl einer ^O ^igen V/asserstoffpero:<idlcsung und erhitzt das Gemisch 7 Stunden im Oelbad von 80°. Nach·Abkühl en aufTo a solution of 10.5 G 6, ll-dihydro-ll- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin in ^ 5 ail glacial acetic acid are given 5.6 rnl an ^ o ^ igen V / hydrogen pero: <idlcsung and heats it up Mixture for 7 hours in an oil bath at 80 °. After cooling down to
10988A/190110988A / 1901
Zimmertemperatur verdünnt man mit 70 rnl Wasser und· stellt die Lösung unter Kühlung mit einer 25 ^igen Ammoniaklösung alkalisch. Die wässerige Phase wird sodann dreimal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird sodann mit Eethar.sulfonsäure in Methanol in das Methansulf onat überführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Methansulfonat der im Titel genannten Verbindung bei 225-230°.Room temperature is diluted with 70 ml of water and the solution under cooling with a 25 ^ strength ammonia solution alkaline. The aqueous phase is then extracted three times with 200 ml of chloroform each time, the combined Chloroform phases dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. Of the oily residue, the compound named in the title, is then converted into the methanesulf with Eethar.sulfonsäure in methanol onat transferred. After recrystallization from methanol, the methanesulfonate of the compound mentioned in the title melts at 225-230 °.
Beispiel 10: ll-_(8-Aethyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydrodibenzo[b,ejthiepin-5j5-dioxid. Example 10: II -_ (8-ethyl-3a-nortropanyloxy) -6,11-dihydrodibenzo [b, ejthiepin-5j5-dioxide.
Die Titelverbindung wird durch Behandeln von 11-(8-Aethyl-3a«-nortropanyloxy)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin
mit Wasserstoffperoxid nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhalten.
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 157-159° (Zersetzung).The title compound is obtained by treating 11- (8-ethyl-3a' -nortropanyloxy) -6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin with hydrogen peroxide according to the procedure described in Example 9.
Melting point of the hydrogen fumarate 157-159 ° (decomposition).
Beispiel 11; 6,ll-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e] thiepin-5,5-dioxid Example 11; 6, ll-dihydro-ll- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin-5,5-dioxide
Die Titelverbindung wird durch Behandeln von 6,11-Dihydroll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b>e]thiepin-5-oxid
mit Wasserstoffperoxid nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhalten.
Schmelzpunkt des Methansulfonats 225-230°.The title compound is obtained by treating 6,11-dihydrol- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b > e] thiepin-5-oxide with hydrogen peroxide according to the procedure described in Example 9.
Melting point of the methanesulfonate 225-230 °.
109884/1901109884/1901
Beispiel 12: 11-(8-Aethyl-3a-nortropanyloxy)-6.11-dihydrodibenzo[b,e] thie pin-5,5^ Example 12: 11- (8-Aethyl-3a-nortropanyloxy) -6.11-dihydrodibenzo [b, e] thie pin-5,5 ^
Die Titelverbindung wird durch Behandeln von 11-(8-Aethyl-
>z-nortropanyloxy)-6, ll-dihydrodibenzo[b, e ] thiepin-5-oxid
mit Wasserstoffperoxid nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren erhalten.
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 157-159° (Zersetzung).The title compound is obtained by treating 11- (8-ethyl-> z-nortropanyloxy) -6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-5-oxide according to the procedure described in Example 9.
Melting point of the hydrogen fumarate 157-159 ° (decomposition).
109884/ 1901109884/1901
IaYes
IbIb
IcIc
HaHa
HbMan
HcHc
109884/190 1109884/190 1
(O)n (O) n
χ IIIχ III
lid"lid"
HeHey
HfHf
HgEd
OH ι OH ι
IIIIII
IVIV
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