Verfabren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin n 0 oder 1 bedeutet und R obige Bedeutung besitzt, in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren oxidiert.
Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem Über- schuss an Wasserstoffperoxid oder organischer Persäure und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Eisessig oder Aceton durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von 11 -(8-Alkyl-3a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro dibenzo[b,e]thiepin oder dessen 5-Oxid die entsprechenden 1 1-(8-Alkyl-3a-nortropanyloxy)-6ll-dihydrodiben zo[b,e]iepon-5,5-dioxide erhält.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholin- und Histamintoxizitätstest am Meerschweinchen, den Madrisaeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel III, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs.
Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Tri äthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3a-ol, bzw.
Nortropan-3ss-ol-derivat) im gleichen Lösungsmittel zutropft.
Die Verbindungen der Formel IIb, worin R - obige Bedeutung besitzt, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge Was serstoffperoxid umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50 , und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigsäure oder Aceton, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin n obige Bedeutung besitzt auf an sich bekannte Weise verestert, z. B. indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, worin n obige Bedeutung besitzt und XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, eine Verbindung der Formel V mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb, worin n obige Bedeutung besitzt und XII für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleitet, oder c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIc, worin n obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IIId,
worin n obige Bedeutung besitzt und XIII für Brom oder Chlor steht, mit Metallfluoriden behandelt, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIId eine Verbindung der Formel V mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.
Bei Verfahren a) wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.
Als Lösungsmittel in Verfahren b) kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden. Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom-Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
In Verfahren d) kann als Thionylhalogenid z. B.
Thionylchlorid oder -bromid als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingese,zt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verf ah- ren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 6,1 1-Dihydro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo [b,e]thiepin-5,5-dioxid
Zu einer Lösung von 10,5 g 6,11-Dihydro-11-(3atropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin in 45 ml Eisessig gibt man 5,6 ml einer 400/obigen Wasserstoffperoxidlösung und erhitzt das Gemisch 7 Stunden im Ölbad von 80".
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur verdünnt man mit 70 ml Wasser und stellt die Lösung unter Kühlung mit einer 250/oigen Ammoniaklösung alkalisch. Die wässrige Phase wird sodann dreimal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmit tel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige
Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird so dann mit Methansulfonsäure in Methanol in das Methansulfonat überführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Methansulfonat der im Titel genannten Verbindung bei 225-2300.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6,11-Dihy dro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin kann fol gendeimassen hergestellt werden:
14,0 g 6,-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol werden in 40 ml abs. Xylol mit 7,3 g Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 70" erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,0 g Calciumchlorid zugegeben, und die Xylolphase unter Feuchtigkeitsausschluss fil tnert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropin (Tropan-3a-ol) und 24,6 g Natriumkarbonat in 50 ml abs.
Xylol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird während
6 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit
200 mi Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der Salzsäureaus zug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Trock ren des Ätherauszuges über Natriumsulfat wird einge engt und der ölige Rückstand destilliert, wobei die im
Titel genannte Verbindung bei 190-2000 und 0,02Torr übergeht.
Beispiel 2
1 1-(8-Äthyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro- dibenzo [b,e]thiepin-5,5-dioxid
Wird analog wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten.
Smp. des Hydrogenfumarats 157-1590 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 11-(8-Athyl- 3 a-notropanyloxy)-6,1 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepin kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu 22,7 g 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol in
50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat ge trocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rück stand wird sodann in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 15,5 g N Äthylnortropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rücldluss ium Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt.
Der wässerige Auszug wird mit 2 N Na tronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in das Methansulfonat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 198 bis 2000 schmilzt.
EMI3.1
EMI4.1
Process for making new dibenzothiepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new dibenzothiepine derivatives of the formula I, in which R is a lower alkyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by oxidizing compounds of the formula II in which n is 0 or 1 and R has the above meaning in acidic solution with hydrogen peroxide or organic peracids.
The reaction is preferably carried out with an excess of hydrogen peroxide or organic peracid and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. carried out in glacial acetic acid or acetone. After the reaction has ended, the reaction product is isolated and, if necessary, purified by known methods.
In the present reaction, the steric configuration remains unchanged, so that when using 11 - (8-alkyl-3a-nortropanyloxy) -6, 1 1-dihydro dibenzo [b, e] thiepin or its 5-oxide, the corresponding 1 1 - (8-Alkyl-3a-nortropanyloxy) -6ll-dihydrodiben zo [b, e] iepon-5,5-dioxide.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl group symbolized by R preferably has 1 to 4 carbon atoms.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. In particular, they are suitable for the preventive and curative treatment of gastric ulcers, as shown by the results of the acetylcholine and histamine toxicity test on guinea pigs, the madrisa effect on mice and the inhibition of phenylbutazone-induced ulcer formation in rats.
The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.05 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 2 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
The compounds of the formula II can be obtained by reacting compounds of the formula III in which n has the above meaning and X stands for the acid radical of a reactive ester with compounds of the formula IV in which R has the above meaning.
The process can be carried out, for example, as follows: A solution of a compound of the formula III, in which X is preferably chlorine, bromine, iodine, fluorine or the residue of an organic sulfonic acid, is left in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in an aromatic hydrocarbon such as abs. Toluene or abs.
Benzene, at elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary organic base such as triethylamine, to a solution of a nortropine or pseudonortropine alkyl derivative (nortropan-3a-ol, or
Nortropan-3ss-ol derivative) is added dropwise in the same solvent.
The compounds of the formula IIb in which R - has the above meaning can be obtained by mixing compounds of the formula IIa in which R has the above meaning in neutral or weakly acidic solution with an alkali or alkaline earth metal salt of periodic acid or with the stoichiometric amount of water converts oxygen peroxide.
The reaction is preferably carried out at low temperatures, in particular between 0 and 50, and optionally in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in acetic acid or acetone performed. After the reaction has ended, the reaction product is isolated and, if necessary, purified by known methods.
The compounds of the formula III can be prepared by esterifying compounds of the formula V in which n has the above meaning in a manner known per se, e.g. B. by a) for the preparation of compounds of the formula IIIa, in which n has the above meaning and XI stands for the remainder of an organic sulfonic acid, a compound of the formula V is reacted with an organic sulfonic acid halide in a solvent which is inert under the reaction conditions, or b) for the preparation of compounds of the formula IIIb, in which n has the above meaning and XII is chlorine, bromine or iodine, introduces hydrogen chloride, bromine or iodide into the solution of a compound of the formula V in a solvent which is inert under the reaction conditions, or c) for the preparation of the compounds of the formula IIIc, in which n has the above meaning, compounds of the formula IIId,
where n has the above meaning and XIII is bromine or chlorine, treated with metal fluorides, or d) for the preparation of compounds of the formula IIId, a compound of the formula V is reacted with thionyl or phosphorus halides.
In process a), an organic basic solvent is preferably used as the inert solvent under the reaction conditions, e.g. B. pyridine or a lower trialkylamine such as triethylamine, or the reaction is carried out in an inert organic solvent under the reaction conditions with the addition of pyridine or a lower trialkylamine.
As a solvent in process b), for. B. an anhydrous aromatic hydrocarbon such as benzene can be used. The 11-iodine derivative can also be prepared from the 11-bromo derivative by reacting it with sodium iodide in acetone.
In process d), as thionyl halide, for. B.
Thionyl chloride or bromide as phosphorus halide z. B. phosphorus trichloride, tribromide or pentachloride einese, zt.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 6.1 1-Dihydro-11- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin-5,5-dioxide
To a solution of 10.5 g of 6,11-dihydro-11- (3atropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin in 45 ml of glacial acetic acid, 5.6 ml of a 400% hydrogen peroxide solution are added and the mixture is heated in an oil bath for 7 hours 80 ".
After cooling to room temperature, it is diluted with 70 ml of water and the solution is rendered alkaline with a 250% ammonia solution while cooling. The aqueous phase is then extracted three times with 200 ml of chloroform each time, the combined chloroform phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily one
The residue, the compound named in the title, is then converted into the methanesulfonate using methanesulfonic acid in methanol. After recrystallization from methanol, the methanesulfonate of the compound mentioned in the title melts at 225-2300.
The 6,11-dihydro-11- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin used as the starting product can be prepared as follows:
14.0 g of 6, -dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ol are dissolved in 40 ml of abs. 7.3 g of thionyl chloride are added to xylene and the mixture is heated to 70 "for 1 hour. After cooling to room temperature, 3.0 g of calcium chloride are added and the xylene phase is filtered with exclusion of moisture. It is then left in a boiling mixture of 8 within 15 minutes , 6 g tropine (tropan-3a-ol) and 24.6 g sodium carbonate in 50 ml abs.
Add xylene dropwise. The reaction mixture is during
6 hours refluxed and after cooling with
Diluted 200 ml of diethyl ether and extracted twice with 100 ml of water each time. The organic phase is extracted with 100 ml of 1 N hydrochloric acid, the hydrochloric acid extract is made alkaline with 2 N sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of diethyl ether each time. After drying the ether extract over sodium sulfate, it is concentrated and the oily residue is distilled, the im
Title named compound passes over at 190-2000 and 0.02 torr.
Example 2
1 1- (8-ethyl-3 a -nortropanyloxy) -6, 1 1-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin-5,5-dioxide
Is obtained analogously to that described in Example 1.
M.p. of hydrogen fumarate 157-1590 (decomp.).
The 11- (8-ethyl-3 a-notropanyloxy) -6,1 1-dihydrodibenzo [b, e] thiepin used as the starting product can be prepared as follows:
To 22.7 g of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ol in
50 ml abs. Dissolved benzene, dried over magnesium sulfate and concentrated again completely. The residue is then abs in 80 ml. Dissolved xylene and this solution to a boiling solution of 15.5 g of N ethylnortropine in 50 ml of abs. Xylene was added dropwise within 15 minutes. The reaction mixture is then heated to the boil for 1 hour under reflux, then cooled to room temperature, diluted with 100 ml of diethyl ether and extracted twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time.
The aqueous extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, cleaned with animal charcoal and the solvent is completely distilled off. The oily residue is converted into methanesulphonate, which melts at 198 to 2000 after recrystallization from ethanol.
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