DE2701752A1 - 8-IOD-L-METHYL-6-O-CHLOROPHENYL-4H-S -TRIAZOLO SQUARE CLAMP ON 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET ON 2.3 SQUARE BRACKET TO L, 4-DIAZEPINE, METHOD FOR ITS MANUFACTURING AND HIS USE IN PHARMACEUTICAL PREPARATIONS - Google Patents
8-IOD-L-METHYL-6-O-CHLOROPHENYL-4H-S -TRIAZOLO SQUARE CLAMP ON 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET ON 2.3 SQUARE BRACKET TO L, 4-DIAZEPINE, METHOD FOR ITS MANUFACTURING AND HIS USE IN PHARMACEUTICAL PREPARATIONSInfo
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Description
Case 1/575 We/mwCase 1/575 We / mw
C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am RheinC. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein
8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3»4c]thieno [2,3e]l,4-diazepin, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in pharmazeutischen Präparaten8-iodo-1-methyl-6-o-chlorophenyl-4H-s-triazolo [3 »4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine, process for its preparation and its use in pharmaceutical preparations
Die Erfindung betrifft als neue Verbindung 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,Ac]thieno[2,3e]l,4-diazepin der FormelAs a new compound, the invention relates to 8-iodo-1-methyl-6-o-chlorophenyl-4H-s-triazolo [3 , Ac] thieno [2,3e] 1,4-diazepine of the formula
J /S Y / S
(D(D
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.and its physiologically acceptable acid addition salts.
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Die neue Verbindung und ihre Säureadditionssalze kann dadurch erhalten werden, daß manThe new compound and its acid addition salts can be obtained by
a) eine Verbindung der Formela) a compound of the formula
(H)(H)
in derin the
X eine HS-, NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit Essigsäurehydrazid umsetzt, oderX denotes a HS, NH 2 , a lower alkoxy or alkyl mercapto group or a halogen atom, reacts with acetic hydrazide, or
b) das 2-Hydrazino-7-Jod-5-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin mit einem geeigneten funktioneilen Derivat der Essigsäure umsetzt, oder daß manb) 2-hydrazino-7-iodo-5-o-chlorophenyl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine is reacted with a suitable functional derivative of acetic acid, or that one
c) 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a] 4,1-oxazepin der Formelc) 8-iodine-1-methyl-6-o-chlorophenyl-thieno [2,3f] triazolo [3,4a] 4,1-oxazepine of the formula
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(III)(III)
in das entsprechende Thieno[2,3e]triazolo[3»4c]5»6-dihydro-1,4-diazepin umwandelt und dieses dehydriert. Die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I kann sodann in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz Überführt werden.into the corresponding thieno [2,3e] triazolo [3 »4c] 5» 6-dihydro-1,4-diazepine converts and dehydrates it. The compound of the formula I obtained according to a), b) or c) can then be converted into a physiologically harmless acid addition salt.
Die Reaktion a) kann bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, { Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durch- geführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung des ; entstehenden Zwischenproduktes der FormelReaction a) can be carried out at temperatures between 100 and 250 ° C. both without a solvent and in solvents such as methanol, ethanol, dioxane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene or mixtures of these solvents without or in the presence of an acidic catalyst (for example hydrochloric acid Acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, {propionic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid) ; it is generally made without isolation of the; resulting intermediate of the formula
NH-NH- COCH3 NH-NH-COCH 3
(IV)(IV)
zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung des Zwischenproduktes bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z.B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich. led to the end product, but isolation of the intermediate product is possible without difficulties if milder reaction conditions are observed (for example at room temperature).
Die umsetzung b) verläuft unter Verwendung eines geeigneten funktionellen Derivates der Essigsäure, beispielsweise einem Orthoester der Formel H3C-C(OR1)*» einem Iminoäther der Formel H3C-CC=NH)-OR1, einem Ester der Formel H3C-COOR" (beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester),Essigsäureanhydrid oder einem Essigsäurehalogenid. Dabei bedeutet The reaction b) proceeds using a suitable functional derivative of acetic acid, for example an orthoester of the formula H 3 CC (OR 1 ) * »an imino ether of the formula H 3 C-CC = NH) -OR 1 , an ester of the formula H 3 C-COOR "(for example a methyl, ethyl or nitrophenyl ester), acetic anhydride or an acetic acid halide
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R' eine niedere Alkylgruppe und RM den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols. Die Iminoäther werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B. als Chlorhydrat, eingesetzt.R 'is a lower alkyl group and R M is the residue of an aliphatic, araliphatic or aromatic alcohol. The imino ethers are usually used in the form of their salts with mineral acids, for example as chlorohydrate.
Die Reaktionsbedingungen können Je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden. Auch die Gegenwart einer Base, z.B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O0C und 3000C, vorzugsweise 20 und 1800C.The reaction conditions can be selected depending on the acid derivative used. In general, the reaction can be carried out both with and without solvents (e.g. in methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene or mixtures of these solvents without or in the presence of an acidic catalyst (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, propionic acid, The presence of a base, for example 2-methylimidazole, as a catalyst is also useful. The reaction temperature is between 0 ° C. and 300 ° C., preferably 20 and 180 ° C.
Ausgehend vom 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-thieno[2,3f] triazolo[3,4a]4,l-oxazepin der Formel III erhält man das Endprodukt der Formel I gemäß folgendem SchemaStarting from 8-iodine-l-methyl-6-o-chlorophenyl-thieno [2,3f] triazolo [3,4a] 4, l-oxazepine of the formula III, the end product of the formula I is obtained according to the following scheme
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(III)(III)
CH2-HaI2 CH 2 -HaI 2
(nib) CH2-OH (nib) CH 2 -OH
(IHa)(IHa)
(inc)(inc)
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Hierbei wird zunächst der Oxazepinring der Verbindung der
Formel III durch Behandlung mit starker Salzsäure oder Bromwasserstoff
säure am Sauerstoffatom aufgespalten. Dazu genügt
es im allgemeinen, die Verbindung in einer stark salz- oder ■
bromwasserstoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur stehen zu lassen. Das sich bei dieser
Reaktion bildende Hydrohalogenid der Verbindung der Formel IHa wird mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise
einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder : Methylenchlorid, in der Kälte aus der Reaktionslösung extrahiert
und - zweckmäßigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung - mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie j
Thionylchlorid oder Phosphortribromid, versetzt. Die Reaktionstemperatur liegt hier zwischen O und 40 - vorzugsweise bei '
ca. 20°C. j Here, the oxazepine ring of the compound is first used
Formula III split by treatment with strong hydrochloric acid or hydrobromic acid on the oxygen atom. That is enough
It is generally the case to allow the compound to stand for a few minutes to a few hours at room temperature in a strongly hydrochloric or hydrobromic acid solution. This is the case with this
The reaction-forming hydrohalide of the compound of the formula IHa is extracted from the reaction solution in the cold with a water-immiscible solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or: methylene chloride, and - expediently after evaporation of the extraction solution - with a phosphorus or sulfur halide, such as j Thionyl chloride or phosphorus tribromide. The reaction temperature here is between 0 and 40 - preferably about 20 ° C. j
Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Halogenids und
gegebenenfalls des noch vorhandenen Lösungsmittels wird der ■
Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid der Formel IHb, ; mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen, wie Urotropin, ',
umgesetzt. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak j eignen sich niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol,
Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger
Ammoniak kann zur Reaktion verwendet werden. Die Reaktions- i temperatur liegt zwischen O0C und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion Jedoch im
Autoklaven durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der
Formel IHc in ausgezeichneter Ausbeute.After distilling off the excess halide and
any solvent still present is the ■ residue, consisting of a dihalide of the formula IHb,; with ammonia or ammonia supplying substances, such as urotropin, ', reacted. Suitable solvents for the reaction with ammonia j are lower alcohols, e.g. methanol or ethanol,
Ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran or inert hydrocarbons such as benzene and its homologues; but also more fluid
Ammonia can be used for the reaction. The reaction temperature is between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used; However, the reaction is preferred
Autoclave carried out. One obtains the connections of the
Formula IHc in excellent yield.
Anstelle der Verbindung der Formel IHa kann man die
Umsetzung mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid auch
mit der entsprechenden Dihydroxyverbindung der FormelInstead of the compound of the formula IHa, one can use the
Reaction with a phosphorus or sulfur halide too
with the corresponding dihydroxy compound of the formula
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CH2-OH <IIId>CH 2 -OH < IIId >
j durchführen. Man erhält sie durch Erhitzen der stark saurenj perform. They are obtained by heating the strongly acidic ones
; Lösung der Verbindung der Formel III und kann sie auf die; Solution of the compound of formula III and it can be applied to the
j gleiche Weise, wie für dieVerbindung der Formel IHa beschrie-j in the same way as described for the compound of the formula IHa
ben, aus der Reaktionslösung extrahieren.ben, extract from the reaction solution.
Die Dehydrierung der Verbindung der Formel IHc zum Endprodukt der Formel I erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B. von Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromate, eines Bichromats oder eines Permanganate. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt; zweckmäßigerweise setzt man bei dieser Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin, zu.The dehydrogenation of the compound of the formula IHc to the end product of the formula I is carried out using suitable dehydrogenating agents such as, for example, halogens of compounds of the higher oxidation states of chromium or Manganese, for example a chromate, a bichromate or a permanganate. As a suitable solvent for the Reaction with a halogen may be mentioned chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride; expedient in this reaction, a tertiary organic base, for example pyridine, is added to trap the hydrohalic acid formed.
Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The oxidation with the mentioned compounds of chromium or manganese takes place in solvents such as acetone and tetrahydrofuran or dioxane.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.Depending on the type of oxidizing agent, the reaction temperature is generally between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
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Das Endprodukt der Formel I kann gewUnschtenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und dgl..The end product of the formula I can, if desired, in a customary manner Way into a physiologically harmless acid addition salt be convicted. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrohalic acids, sulfuric acid, Phosphoric acid, nitric acid, cyclohexylsulfamic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid, Salicylic acid or methane or toluenesulphonic acid and the like.
Verbindungen der Formel II stellt man zweckmäßigerweise j analog den in der DT-OS 2 217 157 beschriebenen Verbindungen durch Jodierung des Thieno-diazepin-3-ons der FormelCompounds of the formula II are expediently prepared analogously to the compounds described in DT-OS 2,217,157 by iodination of the thieno-diazepin-3-one of the formula
(V)(V)
her, indem man sie in üblicher Weise jodiert und die erhaltene\ Jodverbindung in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder ihren Mischungen umsetzt. Die dabei angewandten Temperaturen können zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsge- j mischee liegen. Dabei erhält man die entsprechende 3-Mercapto-' Verbindung, die, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels wie Natriummethylat oder Natriumamid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden Salzen umgesetzt hat, ohne vor- ι herige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmittein, j z.B. Methyljodid, in die entsprechende Methylmercaptoverbindung umgewandelt werden kann.prepared by mixing them iodinated in the usual manner and the resulting \ iodine compound in a solvent such as pyridine, dimethylformamide or tetrahydrofuran or mixtures thereof are reacted. The temperatures used can be between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. This gives the corresponding 3-mercapto 'compound which, after it has reacted in a solvent with the aid of a metalating agent such as sodium methylate or sodium amide, to give the corresponding salts, without prior separation in the customary manner with alkylating agents, for example Methyl iodide, can be converted into the corresponding methyl mercapto compound.
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Das 3-Hydrazino-8-Jod-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3, 4c ] thieno[2,3e]l,4-diazepin kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit Hydrazin umsetzt. Dies kann in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel erfolgen, wobei gewünschtenfalIs einer der vorerwähnten sauren Katalysatoren anwesend sein kann. Die Temperatur liegt zweckmäßig zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.The 3-hydrazino-8-iodine-6-o-chlorophenyl-4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine can be produced by adding a Reacts compound of formula II with hydrazine. This can be done in one of the solvents mentioned above, one of the aforementioned acidic ones, if desired Catalysts can be present. The temperature is expediently between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Die Ausgangsverbindung III ist im DBP (deutsche Patentanmeldung P 25 31 679) beschrieben; man kann sie beispielsweise erhalten durch Umsetzung des 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-thions mittels Hydrazinhydrat und einem Orthoessigsäureester in an sich bekannter Weise.The starting compound III is described in the DBP (German patent application P 25 31 679); you can, for example obtained by reacting 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -thieno [2,3f] oxazepine-2-thione by means of hydrazine hydrate and an orthoacetic acid ester in a manner known per se.
Die Verbindung der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weist wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie hat sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und sedativ . wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie hat ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist ihre außerordentlich geringe Toxizltät.The compound of the formula I or its acid addition salts have valuable therapeutic properties. she has when using various pharmacological test methods as anxiolytic, tension-relieving and sedative. Proven effective and also shown an intense anticonvulsant effect. It also has the property to significantly increase feed intake in mammals. Their extremely low toxicity is remarkable.
Die Einzeldosis liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.The single dose is 0.05 to 50, preferably 0.1 to 25 mg (orally) and 5 to 150 mg as a daily dose.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung kann allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der WirkstoffeThe compound obtainable according to the invention can optionally be used alone or in combination with other active ingredients according to the invention also in combination with other pharmacologically active ingredients such as antispasmodics or ß-receptor blockers come into use. Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, Emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can, for example, by mixing the active ingredient (s)
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mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, Disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellen Kernen mit üblicherweise in Dragee-Überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Correspondingly, coated tablets can be coated by analogously Tablets produced cores with agents commonly used in dragee coatings, for example Kollidon or Shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or To avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. The coated tablet can also do the same consist of several layers to achieve a depot effect, with the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active ingredients or combinations of active ingredients according to the invention You can also use a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar and a taste-enhancing agent Contain agents, e.g. flavorings such as vanillin or orange extract. You can also use suspension auxiliaries or Thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates, contain.
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Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,Injection solutions are used in the usual way, e.g. with the addition of preservatives such as p-hydroxybenzoates,
j oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen I oder Ampullen abgefüllt.j or stabilizers, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid and filled into injection bottles I or ampoules.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced , for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder j Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
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JHJH
8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolor3.4c]thienor2.3e] 1.4-diazepin8-iodine-l-methyl-6-o-chlorophenyl-4H-s-triazolor3.4c] thienor2.3e] 1,4-diazepine
8,8 g = 20 mMol 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno[2,3f] triazolo[3,4a]4,l-oxazepin werden durch 30-minütiges Rühren in 200 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in 400 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Wasser nachgewaschen.8.8 g = 20 mmol of 8-iodo-6- (o-chlorophenyl) -l-methyl-thieno [2,3f] Triazolo [3,4a] 4,1-oxazepine are stirred in 200 ml of concentrated hydrobromic acid for 30 minutes at room temperature solved. The solution is poured into 400 ml of ice water, neutralized with ammonia, extracted with methylene chloride and washed with water.
Man erhält 9,7 g = 92 % der Theorie [l-Jod-2-(5-methyl-3- ; hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyl]o-chlorphenyl-brommethan ! vom F. 205 bis 2080C. j9.7 g = 92 % of theory [1-iodo-2- (5-methyl-3-; hydroxymethyl-triazolyl-4) -thenyl] o-chlorophenylbromomethane are obtained! from F. 205 to 208 0 C. j
8 g = 15 mMol [l-Jod-2-(5-methyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyl]o-chlorphenyl-brommethan werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml SOCl2 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und ; verdünntem Ammoniak gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit Isopropyläther und saugt das Rohprodukt ab. Dieses wird in 200 ml Methanol gelöst und ! solange mit gasförmigem Ammoniak versetzt bis ein Druck von ! 5 atü konstant bleibt. Man erhitzt nun 30 Minuten auf 400C, saugt danach die Lösung Über Kieselgur ab und dampft ein. ' Das Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 5,9 g = 88 % der Theorie 8-Jod-5,6-dihydro-6-o-chlorphenyl-l-methyl-thieno[2,3e]triazolo[3,4c]l,4-diazepin. 8 g = 15 mmol [1-iodo-2- (5-methyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4) -thenyl] o-chlorophenylbromomethane are dissolved in 200 ml of methylene chloride and refluxed with 10 ml of SOCl 2 for 30 minutes . Then the reaction mixture with ice water and; washed with dilute ammonia. After drying and evaporation, the residue is triturated with isopropyl ether and the crude product is filtered off with suction. This is dissolved in 200 ml of methanol and! mixed with gaseous ammonia until a pressure of! 5 atm remains constant. The mixture is then heated to 40 ° C. for 30 minutes, then the solution is suctioned off over kieselguhr and evaporated. The product is purified by column chromatography. 5.9 g = 88 % of theory of 8-iodo-5,6-dihydro-6-o-chlorophenyl-1-methyl-thieno [2,3e] triazolo [3,4c] 1,4-diazepine are obtained.
2 g der Dihydroverbindung werden in 200 ml Aceton gelöst und mit 1 g pulverisiertem KMnO^ 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt den Braunstein ab, dampft die Lösung ein und bringt den Rückstand mit Äther zur Kristallisation. Ausbeute: 1,7 g » 85 % der Theorie vom F. 255 bis 257°C. ;2 g of the dihydro compound are dissolved in 200 ml of acetone and stirred with 1 g of powdered KMnO ^ for 20 hours at room temperature. The manganese dioxide is filtered off with suction, the solution is evaporated and the residue is crystallized with ether. Yield: 1.7 g »85 % of theory from a melting point of 255 to 257 ° C. ;
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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a]4,l-oxazepin kann wie folgt hergestellt werden:The 8-iodo-6- (o-chlorophenyl) -l-methyl-thieno [2,3f] triazolo [3,4a] 4,1-oxazepine used as the starting compound can be made as follows:
a) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepln-2-on a) 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) thieno [2,3f] oxazepln-2-one
13»5 g - 48 mMol 5-(o-Chlorphenyl)-thieno[2,3floxazepln-2-on werden in 500 ml Chloroform gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13 g Jod und 8,8 g HgO (rot) versetzt (10 bis 15 Minuten). Nach 80-minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt und mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Natriumthiosulfatlösung ausgewaschen. Die getrocknete Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Die vom Lösungsmittel befreiten Kristalle werden mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen. Man erhält 15 g » 77 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 230 bis 232°C.13 »5 g - 48 mmol of 5- (o-chlorophenyl) -thieno [2,3floxazepln-2-one are dissolved in 500 ml of chloroform and, while stirring at room temperature, 13 g of iodine and 8.8 g of HgO (red) are added ( 10 to 15 minutes). After stirring for 80 minutes, the reaction mixture is filtered off with suction through kieselguhr and washed out with sodium bicarbonate solution and then with sodium thiosulphate solution. The dried chloroform phase is evaporated and the residue caused to crystallize. The crystals freed from the solvent are washed with a little methylene chloride. 15 g »77 % of theory of the title compound with a melting point of 230 ° to 232 ° C. are obtained.
b) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2.3f]oxazepin-2-thion b) 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -thieno [2.3f] oxazepine-2-thione
15 g ■ 37 mMol des Oxazepin-2-ons werden in 80 ml Diglyme suspendiert und nach Zugabe von 6,6 g PpS5 un<i ^ ß NaHCO, ca. 5 Minuten auf 55°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.■ 15 g 37 mmol of oxazepine-2-one are suspended in 80 ml of diglyme and, after adding 6.6 g of 5 Pp S un <i ^ ß NaHCO heated for about 5 minutes at 55 ° C. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water, the precipitate is filtered off with suction, washed neutral with water and dried at 50 ° C. in vacuo.
Ausbeute: 14 g « 90 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 145°C (Zersetzung).Yield: 14 g «90 % of theory of the title compound with a melting point of 145 ° C. (decomposition).
c) 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno[2.3f]triazolor3,4a] 4.1-oxazepin c) 8-iodo-6- (o-chlorophenyl) -l-methyl-thieno [2.3f] triazolor3,4a] 4.1-oxazepine
2,1 g β 5 mMol des Thions werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach wenigen Minuten ist die Umsetzung beendet und man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in2.1 g β 5 mmol of the thione are in 40 ml of tetrahydrofuran dissolved and mixed with 0.5 ml of hydrazine hydrate. After a few minutes, the reaction has ended and it is evaporated Solvent in vacuo. The residue is in
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Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die getrocknete Lösung erneut eingedampft und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthanol und 20 ml Orthoessigsäuretriäthylester 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, dampft die Lösung ein und bringt mit Äther zur Kristallisation.Methylene chloride added, washed with water, the dried solution evaporated again and the reaction mixture with 20 ml of ethanol and 20 ml of triethyl orthoacetate Boiled under reflux for 30 minutes. One sucks off, evaporates the solution and brings with ether to Crystallization.
Ausbeute: 1,6 g = 75 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 196 bis 198°C.Yield: 1.6 g = 75 % of theory of the title compound with a melting point of 196.degree. To 198.degree.
Beispiel 2 ; Example 2 ;
8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[314c]thlenoC 2.3e] 1,4-dlazepin : 8-iodo-l-methyl-6-o-chlorophenyl-4H-s-triazolo [314c] thlenoC 2.3e] 1,4-dlazepine :
5,5 g 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion werden mit 120 ml Tetrahydrofuran und 2,3 g Hydrazinhydrat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die ausgefallenen Kristalle im Vakuum abgesaugt und aus Äther umkristallisiert.5.5 g of 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-1,4-diazepine-2-thione are stirred with 120 ml of tetrahydrofuran and 2.3 g of hydrazine hydrate for 1 hour at room temperature. After that, the precipitated crystals sucked off in vacuo and recrystallized from ether.
Man erhält 4,8 g - 96 % der Theorie 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin vom F. 145°C (Zersetzung).4.8 g - 96 % of theory of 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -2-hydrazino-3H [2,3e] thieno-1,4-diazepine with a melting point of 145 ° C. (decomposition) are obtained.
4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 50 ml absolutem ' Alkohol und 30 ml Orthoessigsäuretriäthylester 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Silikagel mit 5 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,6 g = 90,2 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 254 bis 256°C.4.8 g of the hydrazino compound are stirred under reflux for 2 hours with 50 ml of absolute alcohol and 30 ml of triethyl orthoacetate, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is eluted over silica gel with methylene chloride containing 5% methanol and recrystallized from acetonitrile. 4.6 g = 90.2 % of theory of the title compound with a melting point of 254 ° to 256 ° C. are obtained.
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a) 5 g 5-(o-Chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Chloroform suspendiert und abwechselnd insgesamt 3»3 g HgO und 4,9 g Jod eingetragen. Nach 15 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt und diese bis zur neutralen Reaktion mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat gewaschen.a) 5 g of 5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-1,4-diazepin-2-one are suspended in 200 ml of chloroform and alternately entered a total of 3 »3 g HgO and 4.9 g iodine. After stirring for 15 minutes at room temperature, the precipitated Sucked off crystals and washed them with sodium bicarbonate and sodium thiosulfate until a neutral reaction. Nach Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus Alkohol erhält man das 7-Jod-5(o-chlorphenyl)-3H[2,3e] thieno-l,4-diazepin-2-on vom F. 222 bis 224°C in einer Ausbeute von 6,4 g » 87,7 % der Theorie.After evaporation and recrystallization of the residue from alcohol, the 7-iodo-5 (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-1,4-diazepin-2-one with a melting point of 222 ° to 224 ° C. is obtained in one yield of 6.4 g »87.7 % of theory.
b) 6,4 g der 7-Jodverbindung werden in 100 ml Pyridin undb) 6.4 g of the 7-iodine compound are in 100 ml of pyridine and
6,2 g P2S5 4 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 200 ml Natriumchloridlösung und Eis zersetzt. Die resultierenden Kristalle werden mit Äther gewaschen.6.2 g of P 2 S 5 were stirred at 70 to 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is then decomposed in 200 ml of sodium chloride solution and ice. The resulting crystals are washed with ether.
Man erhält 6,1 g « 92,4 % der Theorie 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion vom F. 2020C.This gives 6.1 g of "92.4% of theory 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3-e] thieno-l, 4-diazepin-2-thione, mp 202 0 C.
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50,0 mg50.0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer lO^igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene j ι Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. j Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer , Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension , von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufge- ; bracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. :The mixture of the active substance with lactose and corn starch is treated with a lO ^ aqueous gelatin solution granulated through a sieve with 1 mm mesh width, dried at 40 0 C and again forced through a sieve. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores obtained in this way are coated in the usual way with a shell that is made up with the help of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic; is brought. The finished coated tablets are polished with beeswax. :
: Dragee-Endgewicht: 100 mg: Final coated weight: 100 mg
b) Tabletten b) tablets
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 mgActive ingredient according to the invention 0.5 mg
Milchzucker 50,0 mgMilk sugar 50.0 mg
Maisstärke 43,5 mgCorn starch 43.5 mg
lösliche Stärke 5,0 mgsoluble starch 5.0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
100,0 mg100.0 mg
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Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die Je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.The active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules dried and mixed intimately with lactose and corn starch. The mixture then becomes tablets of 100 mg Compressed weight, each containing 0.5 mg of active ingredient.
c) Supposltorlen c) suppositories
1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:
Wirkstoff gemäß d<Active ingredient according to d <
Zäpfchenmasse 1.695,0 mgSuppository mass 1,695.0 mg
! Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 mg! Active ingredient according to the invention 5.0 mg
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.The finely powdered substance is made using an immersion homogenizer stirred into the melted suppository mass cooled to 40 ° C. The mass is at 35 ° C in slightly pre-cooled molds poured.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |