CH636878A5 - 1-Substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1-substituierte 8-Jod-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepineder Formel I The invention relates to new 1-substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e] l, 4-diazepines of formula I.
und deren Säureadditionssalze. and their acid addition salts.
Die Säureadditionssalze sind physiologisch verträglich. The acid addition salts are physiologically compatible.
In dieser Formel bedeuten: In this formula:
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom; und R3 ein Chlor- oder Bromatom, die Methoxygruppe, eine C3-bis Ca-Cycloalkylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Ring, und, falls R2 ein Wasserstoff* oder ein Bromatom bedeutet, auch eine Methylgruppe. R2 is a hydrogen, chlorine or bromine atom; and R3 is a chlorine or bromine atom, the methoxy group, a C3 to Ca cycloalkyl group, a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring containing an oxygen, sulfur or nitrogen atom, and, if R2 is a hydrogen * or a Bromoma means also a methyl group.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines Chlor- oder Bromatoms besitzt, The new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained according to the invention by a) preparing compounds of the formula I in which R3 has the meanings given above with the exception of a chlorine or bromine atom,
a) eine Verbindung der Formel II a) a compound of formula II
636878 636878
J J
(II) (II)
in der R2 die angeführte Bedeutung besitzt und X eine HS-, in which R2 has the meaning given and X is an HS,
NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III NH2, a lower alkoxy or alkyl mercapto group or a halogen atom, with a compound of formula III
R3-CO-NH-NH2 (III), R3-CO-NH-NH2 (III),
in der in the
R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder ß) eine Verbindung der Formel IV R3 has the meaning given under a), or ß) a compound of the formula IV
NH - NH0 NH - NH0
J J
in der R2 die angeführte Bedeutung besitzt, mit einer Säure der Formel V in which R2 has the meaning given, with an acid of the formula V
R3-COOH (V), R3-COOH (V),
in der in the
R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt. R3 has the meaning given under a) or converts a functional derivative of this acid.
Ein funktionelles Derivat der Säure der Formel V ist z.B. eine Verbindung einer der Formeln Va bis Ve A functional derivative of the acid of formula V is e.g. a connection of one of the formulas Va to Ve
R3-C(OR')3 (Va) R3-C (OR ') 3 (Va)
R3-C(=NH)-OR' (Vb) R3-C (= NH) -OR '(Vb)
R3-COOR" (Vc) R3-COOR "(Vc)
R3-(C0)20 (Vd) R3- (C0) 20 (Vd)
R3-COHal (Ve), R3-COHal (Ve),
worin wherein
R3 die oben genannte Bedeutung besitzt, R3 has the meaning given above,
R' eine niedere Alkylgruppe und R 'is a lower alkyl group and
R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeuten. R "is the residue of an aliphatic, araliphatic or aromatic alcohol.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe bedeutet, kann man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel VI b) To prepare compounds of the formula I in which R3 is a chlorine or bromine atom or the methoxy group, a compound of the formula VI
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5 5
10 10th
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20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
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60 60
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(VI) (VI)
in der in the
R2 die angeführte Bedeutung besitzt, chlorieren oder bro-mieren und gewünschtenfalls anschliessend das Chlor- bzw. Bromatom gegen eine Methoxygruppe austauschen. R2 has the meaning given, chlorinate or brominate and, if desired, then replace the chlorine or bromine atom with a methoxy group.
c) Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I auch hergestellt, indem man ein 4,1-Oxazepin der Formel VII c) According to the invention, the compounds of formula I are also prepared by using a 4,1-oxazepine of formula VII
(VII) , (VII),
in der R2 und R3 die angeführte Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure am Sauerstoffatom aufspaltet, das sich bildende Hydrohalogenid mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, das so erhaltene Dihalogenid mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen umsetzt und das hiernach entstehende Thieno[2,3e]triazolo[3,4c]5,6-dihydro-l,4-diazepin zu einem Endprodukt der Formel I dehydriert. in which R2 and R3 have the meaning given, by treatment with a strong mineral acid at the oxygen atom, the hydrohalide which forms is mixed with a phosphorus or sulfur halide, the dihalide obtained in this way is reacted with ammonia or ammonia-providing substances and the thieno [2 , 3e] triazolo [3,4c] 5,6-dihydro-1,4-diazepine to an end product of formula I dehydrated.
Eine nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I wird anschliessend gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt. A compound of the formula I obtained according to a), b) or c) is subsequently, if appropriate, converted into a physiologically acceptable acid addition salt.
Die Reaktion a, a) kann im allgemeinen bei Temperaturen 35 zwischen 100 und 250°C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel, ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, 40 Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oderToluolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte der Formel VIII The reaction a, a) can generally be carried out at temperatures 35 between 100 and 250 ° C both without solvent and in solvents, such as e.g. Methanol, ethanol, dioxane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene or mixtures of these solvents, without or in the presence of an acidic catalyst (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, 40 phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid); it is generally without isolation of the resulting intermediates of formula VIII
NH - NH - CO - R" NH - NH - CO - R "
(VIII) (VIII)
zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung des Zwischenproduktes bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z.B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich. to the end product, but isolation of the intermediate product is possible without difficulty if the reaction conditions are milder (e.g. at room temperature).
Die Umsetzung a, ß) verläuft im allgemeinen unter Verwendung eines geeigneten funktionellen Derivates der Essigsäure, beispielsweise einem Orthoester der Formel R3-C(OR')3, einem Iminoäther der Formel R3-C(=NH)-OR', einem Ester der Formel R3-COOR" (beispielsweise ein The reaction a, β) generally takes place using a suitable functional derivative of acetic acid, for example an orthoester of the formula R3-C (OR ') 3, an imino ether of the formula R3-C (= NH) -OR', an ester of Formula R3-COOR "(e.g. a
60 Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester), einem Säureanhydrid der Formel (R3-C0)20 oder einem Säurehalogenid der Formel R3-CO-Hal. Dabei bedeutet R' eine niedere Alkyl-gruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols. Die Iminoäther werden 65 üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B. als Chlorhydrat, eingesetzt. 60 methyl, ethyl or nitrophenyl ester), an acid anhydride of the formula (R3-C0) 20 or an acid halide of the formula R3-CO-Hal. R 'is a lower alkyl group and R "is the rest of an aliphatic, araliphatic or aromatic alcohol. The imino ethers are usually used in the form of their salts with mineral acids, for example as chlorohydrate.
Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die The reaction conditions can be selected depending on the acid derivative used. In general, it can
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Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden. Auch die Gegenwart einer Base, z.B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und 300°C, vorzugsweise 20 und 180°C. Reaction both without and with solvents (e.g. in methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene or mixtures of these solvents without or in the presence of an acidic catalyst (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid) The presence of a base, for example 2-methylimidazole, is also useful as a catalyst, and the reaction temperature is generally between 0 ° C. and 300 ° C., preferably 20 ° and 180 ° C.
Zur Herstellung solcher Endprodukte der Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, gemäss Verfahren b), wird eine Verbindung der Formel VI bromiert oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt im allgemeinen in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuc-cinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. To produce such end products of the formula I, in which R3 is a chlorine or bromine atom or a methoxy group, according to process b), a compound of the formula VI is brominated or chlorinated. The halogenation is generally carried out in solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or a suitable hydrocarbon, optionally with the addition of a tertiary organic base such as pyridine or by means of a halosuccinimide. The reaction temperature in this reaction is generally between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, depending on the starting material used and the method used.
Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene 8-Halogen-Ver-bindung in das entsprechende Methoxyderivat umgewandelt werden. If desired, an 8-halogen compound thus obtained can be converted into the corresponding methoxy derivative.
In diesem Falle wird im allgemeinen die Halogen-Verbindung in Natriummethylat gelöst und die Lösung unter Rück-fluss erhitzt. In this case, the halogen compound is generally dissolved in sodium methylate and the solution is heated under reflux.
Ausgehend von einem 8-Jod-6-phenyl-thieno[2,3f]tri-i5 azolo[3,4a]4,l-oxazepin der Formel VII erhält man erfindungsgemäss das Endprodukt der Formel I gemäss folgendem Schema Starting from an 8-iodo-6-phenylthieno [2,3f] tri-i5 azolo [3,4a] 4, l-oxazepine of the formula VII, the end product of the formula I according to the invention is obtained in accordance with the following scheme
10 10th
(VII) (VII)
CH2-0H CH2-0H
(Vlla) (Vlla)
\CH2-Hal2 \ CH2-Hal2
CH-Hal- CH-Hal
R R
(Vllb) (Vllb)
(Vile) (Vile)
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8 8th
Hierbei wird zunächst der Oxazepinring der Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure, z.B. mit starker Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure am Sauerstoffatom aufgespalten. Dazu genügt es im allgemeinen, die Verbindung in einer stark salz- oder bromwasser-stoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur stehen zu lassen. Das sich bei dieser Reaktion bildende Hydrohalogenid der Verbindung der Formel Vlla wird im allgemeinen mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in der Kälte aus der Reaktionslösung extrahiert und - zweckmässigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung - mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, versetzt. Die Reaktionstemperatur liegt hier im allgemeinen zwischen 0 und 40 - vorzugsweise bei ca. 20°C. Here, the oxazepine ring of the compound of formula VII is first treated by treatment with a strong mineral acid, e.g. split with strong hydrochloric acid or hydrobromic acid at the oxygen atom. To do this, it is generally sufficient to leave the compound in a solution strongly acidified with hydrochloric acid or hydrobromic acid for a few minutes to a few hours at room temperature. The hydrohalide of the compound of the formula VIIa which forms in this reaction is generally extracted from the reaction solution in the cold with a water-immiscible solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride, and - expediently after evaporation of the extraction solution - with a phosphorus or sulfur halide such as thionyl chloride or phosphorus tribromide. The reaction temperature here is generally between 0 and 40 - preferably about 20 ° C.
Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Halogenids und gegebenenfalls des noch vorhandenen Lösungsmittels wird der Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid der Formel Vllb, mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen wie Urotropin umgesetzt. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak eignen sich bevorzugt niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger Ammoniak kann zur Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion jedoch im Autoklaven durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der Formel Vile in ausgezeichneter Ausbeute. After the excess halide and any solvent still present have been distilled off, the residue, consisting of a dihalide of the formula VIIIb, is reacted with ammonia or ammonia-providing substances such as urotropin. Preferred solvents for the reaction with ammonia are lower alcohols, e.g. Methanol or ethanol, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran or inert hydrocarbons such as benzene and its homologues; but liquid ammonia can also be used for the reaction. The reaction temperature is generally between 0 ° C and the boiling point of the solvent used; however, the reaction is preferably carried out in an autoclave. The compounds of the formula Vile are obtained in excellent yield.
Anstelle der Verbindung der Formel Vlla kann man die Umsetzung mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid auch mit der entsprechenden Dihydroxy Verbindung der Formel Instead of the compound of the formula VIIa, the reaction with a phosphorus or sulfur halide can also be carried out with the corresponding dihydroxy compound of the formula
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1H-OH 1H-OH
durchführen. Man erhält sie durch Erhitzen der stark sauren Lösung der Verbindung der Formel VII und kann sie auf die gleiche Weise, wie für die Verbindung der Formel Vlla beschrieben, aus der Reaktionslösung extrahieren. carry out. They are obtained by heating the strongly acidic solution of the compound of the formula VII and can be extracted from the reaction solution in the same manner as described for the compound of the formula VIIa.
Die Dehydrierung der Verbindung der Formel Vile zum Endprodukt der Formel I erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B. von Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt; zweckmässigerweise setzt man bei dieser Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin, zu. Dehydrogenation of the compound of formula Vile to the end product of formula I is carried out using suitable dehydrating agents such as e.g. of halogens or of compounds of the higher oxidation levels of chromium or manganese, for example a chromate, a bichromate or a permanganate. Examples of suitable solvents for the reaction with a halogen are chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride; In this reaction, a tertiary organic base, for example pyridine, is expediently added to scavenge the hydrohalic acid formed.
Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des The oxidation with the mentioned compounds of
Chroms oder Mangans erfolgt im allgemeinen in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Chromium or manganese is generally carried out in solvents such as acetone, tetrahydrofuran or dioxane.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Depending on the type of oxidizing agent, the reaction temperature is generally between 0 ° C and the boiling point of the solvent used.
Das Endprodukt der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexyl-sulfaminsäure, Zironensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und dgl. If desired, the end product of the formula I can be converted into a physiologically acceptable acid addition salt in the customary manner. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, cyclohexylsulfamic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid, salicylic acid or methane or toluenesulfonic acid and the like.
Verbindungen der Formel II stellt man zweckmässigerweise analog den in der DE-OS 2217 157 beschriebenen Verbindungen durch Jodierung des Thieno-diazepin-3-ons der Formel IX Compounds of the formula II are expediently prepared analogously to the compounds described in DE-OS 2217 157 by iodination of the thienodiazepin-3-one of the formula IX
her, indem man sie in üblicher Weise jodiert und die erhaltene Jodverbindung in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder ihren Mischungen mit Phosphorpentasulfid, umsetzt. Die dabei angewandten Temperaturen können z.B. zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Dabei erhält man die entsprechende 3-Mer-capto-Verbindung, die, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels, wie Natriummethylat oder Natrium-amid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden Salzen umgesetzt hat, ohne vorherige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmitteln, z.B. Methyljodid, in die entsprechende Methylmercapto-Verbindung umgewandelt werden kann. by iodinating them in the usual way and reacting the iodine compound obtained in a solvent such as pyridine, dimethylformamide or tetrahydrofuran or their mixtures with phosphorus pentasulfide. The temperatures used here can e.g. lie between the room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. This gives the corresponding 3-mer capto compound which, after it has been reacted with the aid of a metalating agent such as sodium methylate or sodium amide in a solvent to give the corresponding salts, without prior separation in the usual way with alkylating agents, e.g. Methyl iodide, can be converted into the corresponding methyl mercapto compound.
Die Hydrazinderivate der Formel IV kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit Hydrazin umsetzt. Dies kann in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel erfolgen, wobei gewünschtenfalls einer der vorerwähnten sauren Katalysatoren anwesend sein kann. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. The hydrazine derivatives of formula IV can be prepared by reacting a compound of formula II with hydrazine. This can be done in one of the solvents mentioned above, if desired one of the aforementioned acidic catalysts can be present. The temperature is conveniently between the room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Die Ausgangsverbindung der Formel VII ist in der DE-OS 25 31 679 beschrieben; man kann sie beispielsweise erhalten durch Umsetzung eines 7-Jod-5-phenyl-thieno[2,3f]oxazepin-2-thions mittels Hydrazinhydrat und einem Orthoessigsäure-ester in an sich bekannter Weise. The starting compound of formula VII is described in DE-OS 25 31 679; it can be obtained, for example, by reacting a 7-iodo-5-phenylthieno [2,3f] oxazepine-2-thione using hydrazine hydrate and an orthoacetic acid ester in a manner known per se.
Die Verbindung der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weist wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie hat sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxioly-tisch, spannungslösend und sedativ wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie hat ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist ihre ausserordentlich geringe Toxizität. Die Einzeldosis liegt im alls The compound of formula I or its physiologically tolerated acid addition salts has valuable therapeutic properties. It has been shown to be anxiolytic, tension-relieving and sedative in the application of various pharmacological test methods and has also shown an intensive anticonvulsant effect. It also has the property of significantly increasing feed intake in mammals. Their exceptionally low toxicity is remarkable. The single dose is in everything
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gemeinen bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis. generally at 0.05 to 50, preferably 0.1 to 25 mg (oral) and 5 to 150 mg as a daily dose.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemässen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder disper-sible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellu-lose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. The compound obtainable according to the invention can be used alone or in combination with other active substances according to the invention, optionally also in combination with further pharmacologically active substances such as antispasmodics or β-receptor blockers. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Correspondingly, coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. The core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities. Likewise, the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
Säfte der erfindungsgemässen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxyben-zoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendi-amintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
Beispiel 1 example 1
8-Jod-l-cyclohexyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin 8-iodo-1-cyclohexyl-6-o-chlorophenyl-4H-s-tri-azolo [3,4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine
5,1 g= 10mMol8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-thieno[2,3f|triazolo[3,4a]4,l-oxazepin vom F. 217 bis 219°C werden durch 30minütiges Rühren in 200 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in 400 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 5,2 g = 88% der Theorie [l-Jod-2-(5-cyclohexyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyljo-chlorphenyl-brommethan, die ohne weitere Reinigung in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml SOCh 5.1 g = 10mMol8-iodo-6- (o-chlorophenyl) -l-cyclohexyl-thieno [2,3f | triazolo [3,4a] 4, l-oxazepine of melting point 217 to 219 ° C by stirring for 30 minutes dissolved in 200 ml of concentrated hydrobromic acid at room temperature. The solution is poured into 400 ml of ice water, neutralized with ammonia, shaken out with methylene chloride and washed with water. 5.2 g = 88% of theory [1-iodo-2- (5-cyclohexyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4) -thenyljo-chlorophenyl-bromomethane are obtained, which are dissolved in 200 ml of methylene chloride without further purification and mixed with 10 ml SOCh
30 Minuten unter Rückfluss gekocht werden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und verdünntem Ammoniak gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit Isopropyläther und saugt das Rohprodukt ab. Dieses wird in 200 ml Methanol gelöst und solange mit gasförmigem Ammoniak versetzt bis ein Druck von 5 atü konstant bleibt. Man erhitzt nun 30 Minuten auf 40°C, saugt danach die Lösung über Kieselgur ab und dampft ein. Das Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 3,9 g = 87% der Theorie 8-Jod-5,6-dihydro-6-o-chlorphenyl-1 -cyclohexyl-thieno[2,3e]tria-zolo[3,4c]l ,4-diazepin, die in 200 ml Aceton gelöst und mit 1 g pulverisiertem KMn04 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden. Man saugt den Braunstein ab, dampft die Lösung ein und bringt den Rückstand mit Äther zur Kristallisation. Be refluxed for 30 minutes. The reaction mixture is then washed with ice water and dilute ammonia. After drying and evaporation, the residue is triturated with isopropyl ether and the crude product is filtered off with suction. This is dissolved in 200 ml of methanol and gaseous ammonia is added until a pressure of 5 atm remains constant. The mixture is then heated to 40 ° C. for 30 minutes, then the solution is suctioned off through diatomaceous earth and evaporated. The product is purified by column chromatography. 3.9 g = 87% of theory 8-iodo-5,6-dihydro-6-o-chlorophenyl-1-cyclohexyl-thieno [2,3e] tria-zolo [3,4c] 1,4-diazepine are obtained , which are dissolved in 200 ml of acetone and stirred with 1 g of powdered KMn04 for 20 hours at room temperature. The manganese dioxide is suctioned off, the solution is evaporated and the residue is crystallized using ether.
Ausbeute: 3,5 g = 92% der Theorie vom F. 233 bis 235°C. Yield: 3.5 g = 92% of theory from F. 233 to 235 ° C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Jod-6-(o-chlor-phenyl)-1 -cyclohexyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a]4,1 -oxazepin kann wie folgt hergestellt werden: The 8-iodo-6- (o-chlorophenyl) -1 -cyclohexyl-thieno [2,3f] triazolo [3,4a] 4,1-oxazepine used as the starting compound can be prepared as follows:
a) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-on a) 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) thieno [2,3f] oxazepin-2-one
13,5 g = 48 mMol 5-(o-Chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin- 13.5 g = 48 mmol 5- (o-chlorophenyl) thieno [2,3f] oxazepine
2-on werden in 500 ml Chloroform gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13 g Jod und 8,8 g HgO (rot) versetzt (10 bis 15 Minuten). Nach 80minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt und mit Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit Natrium-thiosulfatlösung ausgewaschen. Die getrocknete Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Die vom Lösungsmittel befreiten Kristalle werden mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen. 2-one are dissolved in 500 ml of chloroform and 13 g of iodine and 8.8 g of HgO (red) are added with stirring at room temperature (10 to 15 minutes). After stirring for 80 minutes, the reaction mixture is filtered off with kieselguhr and washed with sodium carbonate solution and then with sodium thiosulfate solution. The dried chloroform phase is evaporated and the residue is crystallized. The crystals freed from the solvent are washed with a little methylene chloride.
Man erhält 15 g = 77% der Theorie der Titelverbindung vom F. 230 bis 232°C. 15 g = 77% of the theory of the title compound of melting point 230 to 232 ° C. are obtained.
b) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-thion b) 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) thieno [2,3f] oxazepine-2-thione
15 g = 37 mMol des Oxazepin-2-ons werden in 80 ml 15 g = 37 mmol of the oxazepin-2-one are in 80 ml
Diglyme suspendiert und nach Zugabe von 6,6 g P2S5 und 6 g NaHCÛ3 ca. 5 Minuten auf 55°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Suspended diglyme and heated to 55 ° C for about 5 minutes after adding 6.6 g P2S5 and 6 g NaHCÛ3. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water, the precipitate is filtered off with suction, washed neutral with water and dried at 50 ° C. in vacuo.
Ausbeute: 14 g = 90% der Theorie der Titel verbindung vom F. 145°C (Zersetzung). Yield: 14 g = 90% of the theory of the title compound of F. 145 ° C (decomposition).
c) 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-1 -cyclohexyl-thieno[2,3f]tri-azolo[3,4a]4,1 -oxazepin c) 8-iodo-6- (o-chlorophenyl) -1 -cyclohexyl-thieno [2,3f] tri-azolo [3,4a] 4,1-oxazepine
2,1 g = 5 mMol des Thions werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach wenigen Minuten ist die Umsetzung beendet und man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die getrocknete Lösung erneut eingedampft und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthanol und 20 ml Cyclohexan-carbonsäureäthylester 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man saugt ab, dampft die Lösung ein und bringt mit Äther zur Kristallisation. 2.1 g = 5 mmol of the thione are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and mixed with 0.5 ml of hydrazine hydrate. The reaction is complete after a few minutes and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride, washed with water, the dried solution is evaporated again and the reaction mixture is refluxed for 30 minutes with 20 ml of ethanol and 20 ml of ethyl cyclohexane carboxylate. It is suctioned off, the solution is evaporated and the mixture is crystallized with ether.
Ausbeute: 2,0 g = 77% der Theorie der Titelverbindung vom F. 217 bis 219°C. Yield: 2.0 g = 77% of theory of the title compound of mp 217 to 219 ° C.
Beispiel 2 Example 2
8-Jod-1 -cyclohexyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3e] 1,4-diazepin 8-iodo-1-cyclohexyl-6-o-chlorophenyl-4H-s-tri-azolo [3,4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine
5,5 g 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-1,4-diazepin-2-thion werden mit 120 ml Tetrahydrofuran und 2,3 g Hydrazinhydrat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die ausgefallenen Kristalle im Vakuum abgesaugt und aus Äther umkristallisiert. 5.5 g of 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-1,4-diazepin-2-thione are stirred with 120 ml of tetrahydrofuran and 2.3 g of hydrazine hydrate for 1 hour at room temperature. The precipitated crystals are then suctioned off in vacuo and recrystallized from ether.
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
636878 636878
10 10th
Man erhält 4,8 g = 96% der Theorie 7-Jod-5-(o-chlor-phenyl)-2-hydrazino-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin vom F. 145°C (Zersetzung). 4.8 g = 96% of theory 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -2-hydrazino-3H [2,3e] thieno-1,4-diazepine of melting point 145 ° C. (decomposition ).
4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 50 ml absolutem Alkohol und 30 ml Cyclohexancarbonsäureäthylester 2 Stunden unter Rückfluss gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Silikagel mit 5% Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiertund aus Acetonitril umkristallisiert. 4.8 g of the hydrazino compound are stirred with 50 ml of absolute alcohol and 30 ml of ethyl cyclohexanecarboxylate under reflux for 2 hours, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is eluted over silica gel with methylene chloride containing 5% methanol and recrystallized from acetonitrile.
Man erhält 5,3 g = 91,3% der Theorie der Titelveribndung vom F. 233 bis 235°C. 5.3 g = 91.3% of the theory of title compound from F. 233 to 235 ° C. are obtained.
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt erhalten: The starting compound was obtained as follows:
a) 5g5-(o-Chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Chloroform suspendiert und abwechselnd insgesamt 3,3 g HgO und 4,9 g Jod eingetragen. Nach a) 5g5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-l, 4-diazepin-2-one are suspended in 200 ml chloroform and alternately a total of 3.3 g HgO and 4.9 g iodine are added. To
15 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt und diese bis zur neutralen Reaktion mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat gewaschen. Nach Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus Alkohol erhält man das 7-Jod-5-(o-chlor-phenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-on vom F. 222 bis 224°C in einer Ausbeute von 6,4 g = 87,7% der Theorie. 15 minutes of stirring at room temperature is suctioned off from the precipitated crystals and these are washed until neutral with sodium bicarbonate and sodium thiosulfate. After evaporation and recrystallization of the residue from alcohol, 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-1,4-diazepin-2-one of mp 222 to 224 ° C. is obtained in a yield of 6.4 g = 87.7% of theory.
b) 6,4 g der 7-Jodverbindung werden in 100 ml Pyridin und 6,2 g P2S5 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 200 ml Natriumchloridlösung und Eis zersetzt. Die resultierenden Kristalle werden mit Äther gewaschen. b) 6.4 g of the 7-iodine compound are stirred in 100 ml of pyridine and 6.2 g of P2S5 at 70 to 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is then decomposed in 200 ml of sodium chloride solution and ice. The resulting crystals are washed with ether.
Man erhält 6,1 g = 92,4% der Theorie 7-Jod-5-(o-chlor-phenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion vom F. 202°C. 6.1 g = 92.4% of theory 7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H [2,3e] thieno-1,4-diazepin-2-thione of mp 202 ° C. are obtained .
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Endprodukte hergestellt: The following end products were produced analogously to Examples 1 and 2:
Beispiel example
R2 R2
R3 R3
F. °C F. ° C
r0vi r0vi
3 3rd
Cl Cl
V V
228 bis 230 228 to 230
4 4th
Cl Cl
1 1
H H
218 bis 220 218 to 220
5 5
Cl Cl
Br Br
225 bis 226 225 to 226
6 6
Cl Cl
Cl Cl
222 bis 224 222 to 224
7 7
Cl Cl
220 bis 222 220 to 222
8 8th
Cl Cl
Q Q
223 bis 225 223 to 225
9 9
Cl Cl
-0CH3 -0CH3
201 bis 203 201 to 203
10 10th
Cl ii 1 Cl ii 1
160 (Zers.) 160 (dec.)
Beispiel example
R- R-
R3 R3
F. °C F. ° C
11 11
Br Br
CHJ CHJ
231 bis 233 231 to 233
12 12
H H
CHs CHs
250 bis 251 250 to 251
5 5
10 10th
15 15
Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält: Formulation examples a) coated tablets 1 coated tablet core contains:
Wirkstoff gemäss der Erfindung Active ingredient according to the invention
Milchzucker Milk sugar
Maisstärke Cornstarch
Gelatine gelatin
Magnesiumstearat Magnesium stearate
1,0 mg 28,5 mg 19,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 1.0 mg 28.5 mg 19.0 mg 1.0 mg 0.5 mg 50.0 mg
25 25th
30 30th
Herstellung: Manufacturing:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. The mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve with a mesh size of 1 mm, dried at 40 ° C. and passed through a sieve again. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores obtained in this way are coated in a conventional manner with a casing which is applied with the aid of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic. The finished coated tablets are polished with beeswax.
Dragee-Endgewicht: 100 mg b) Tabletten Dragee final weight: 100 mg b) tablets
Wirkstoff gemäss der Erfindung 35 Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat Active ingredient according to the invention 35 milk sugar corn starch soluble starch magnesium stearate
40 40
0,5 mg 50,0 mg 43,5 mg 5,0 mg 1,0 mg 100,0 mg 0.5 mg 50.0 mg 43.5 mg 5.0 mg 1.0 mg 100.0 mg
Herstellung: Manufacturing:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke ver-45 mischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten. The active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules are dried and mixed intimately with milk sugar and corn starch. The mixture is then compressed into tablets of 100 mg weight, each containing 0.5 mg of active ingredient.
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: c) Suppositories 1 suppository contains:
Wirkstoff gemäss der Erfindung Zäpfchenmasse Active substance according to the invention suppository mass
5,0 mg 1.695,0 mg 5.0 mg 1,695.0 mg
Herstellung: Manufacturing:
55 Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. 55 The finely powdered substance is stirred into the molten suppository mass, cooled to 40 ° C, using an immersion homogenizer. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 35 ° C.
B B
Claims (14)
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |