DD144777A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED 4H-S-TRIAZOLO SQUARE BRACKET TO 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET TO 2.3E SQUARE BRACKET TO-1.4-DIAZEPINE - Google Patents

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DD144777A5
DD144777A5 DD79214271A DD21427179A DD144777A5 DD 144777 A5 DD144777 A5 DD 144777A5 DD 79214271 A DD79214271 A DD 79214271A DD 21427179 A DD21427179 A DD 21427179A DD 144777 A5 DD144777 A5 DD 144777A5
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thieno
triazolo
diazepine
general formula
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DD79214271A
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Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Claus Schneider
Walther Sirrenberg
Erich Lehr
Franz J Kuhn
Karin Boeke
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Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter 4H-s-Triazolo[ 3,4c] thienol 2,3e] 1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der El·? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und.wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann. Die neuen Verbindungen haben ausgezeichnete pharmazeutische Eigenschaften; sie zeigen neben anxiolytischer, tranquilisierender und hypnotischer außerdem eine neuroleptische WirkungThe invention relates to the preparation of novel substituted 4H-s-triazolo [3,4c] thienol 2,3e] 1,4-diazepines of general formula I in which El ·? R3 is chlorine or bromine or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and R4 and R5, which may be identical or different, denote hydrogen, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical having 2 to 3 carbon atoms or both radicals together form a 4- or 5-membered alkylene chain which may optionally be substituted once to twice by methyl and. Wherein the 6-ring may optionally contain an oxygen atom as another heteroatom. The new compounds have excellent pharmaceutical properties; In addition to anxiolytic, tranquilizing and hypnotic, they also have a neuroleptic effect

Description

4 2714 271

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 4H-sl'riazolo [314c] thieno £2, 3e[] 1.4-diazepineProcess for the preparation of novel substituted 4H-sl'riazolo [314c] thieno £ 2, 3e [] 1,4-diazepines

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Gegenstand der' Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen PormelThe invention relates to processes for the preparation of compounds of the general formula

(D R3 (DR 3

in der . . . ' ·.in the . , , '·.

R« Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,R "is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

Ro Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und . ..R is chlorine or bromine or an alkyl radical having 1-3 carbon atoms and. ..

R. und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen ein 4- oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei derR. and Rj-, which may be the same or different, are hydrogen, an alkyl radical having 1-4 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical having 2-3 carbon atoms or both radicals together form a 4- or 5-membered alkylene chain, optionally one to may be substituted twice by methyl and wherein the

-2- 25.10.1979-2- 25.10.1979

214 271 AP C 07 P/214- 271214 271 AP C 07 P / 214- 271

(55 667 / 18) ..,.(55 667/18) ..,.

6—^ing gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann.6- ^ ing may optionally contain an oxygen atom as another heteroatom.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung war die Auffindung neuer Verbindungen mit guten pharmakodynamisehen Eigenschaften«,The aim of the invention was to find new compounds with good pharmacodynamic properties.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit guten anxiolytischer, tranquilisierender, hypnotischer und außerdem neuroleptischer Wirkung aufzuzeigen«It was an object of the invention to provide a process for the preparation of novel compounds with good anxiolytic, tranquilizing, hypnotic and also neuroleptic effects. "

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können erhalten v/erdenThe novel compounds of general formula 1 can be obtained

a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela) by reacting a compound of the general formula

(ID(ID

in derin the

R2 und Ε-, die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen FormelR 2 and Ε-, which have the abovementioned meaning, with an amine of the general formula

214214

271271

25.10.1979 AP C 07 D/214 (55 667 / 18)25.10.1979 AP C 07 D / 214 (55 667/18)

l4 l5 l 4 l 5

(in)(in)

in der R. und Rp. die oben genannte Bedeutung haben, oderin which R and Rp have the abovementioned meaning, or

b) durch Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formelb) by dehydration of a compound of the general formula

(IV)(IV)

in derin the

R2, R-, R. und Re die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise.R 2 , R, R and Re have the abovementioned meaning, in a manner known per se.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der Formel III erfolgt entweder ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan. Tetrahydrofuranj Chlorkohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, vorzugweiseThe reaction of compounds of general formula II with an amine of formula III is carried out either without solvent or in solvents such as benzene, toluene, dioxane. Tetrahydrofuranj chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride or methylene chloride, preferably

214 271214 271

-4- 25.10.1979-4- 25.10.1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Bei der Umsetzung mit niederen Aminen (Dimethylamin, Diethylamin usw.) erfolgt die Reaktion vorzugsweise im Autoklaven.at the boiling point of each solvent used. In the reaction with lower amines (dimethylamine, diethylamine, etc.), the reaction is preferably carried out in an autoclave.

Die Reaktionsdauer ist abhängig vom eingesetzten Ausgangsmaterial und kann zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden liegen·The reaction time depends on the starting material used and can be between a few minutes and several hours.

Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen 'Formel IV erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel, z. B. Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, einen Bichromate oder eines Permanganate. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt. Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gewünschtenfalls unter Zusatz von Phasentransferkatalysatoren. Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.The dehydrogenation of compounds of general formula IV is carried out using suitable dehydrating agents, e.g. As halogens or compounds of higher oxidation states of chromium or manganese, for example, a chromate, a bichromate or a permanganate. Chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride may be mentioned as suitable solvents for the reaction with a halogen. The oxidation with the mentioned compounds of chromium or manganese is carried out in solvents such as acetone, tetrahydrofuran or dioxane, if desired with the addition of phase transfer catalysts. Rt depending A of the oxidant, the reaction temperature is generally between 0 ° C and the boiling point of the solvent used.

Die 1-Amino-Verbindungen (R, und R1- = Wasserstoff) erhält man durch Reaktion eines 2-Hydrazino-thieno[2,3e11,4-diazepins mit Bromcyan nach folgendem Schema;The 1-amino compounds (R, and R 1 - = hydrogen) are obtained by reaction of a 2-hydrazino-thieno [2,3e11,4-diazepine with cyanogen bromide according to the following scheme;

214 :214: 00 25.25th 10.110.1 979979 271271 -5--5- APAP C 07C 07 D/214D / 214 (55(55 667667 / 18)/ 18)

Vergleiche hierzu: K.T. Potts und G, Hirsch, J. Org. Chem, 13, 143 (1968).See: K.T. Potts and G, Hirsch, J. Org. Chem, 13, 143 (1968).

Als Lösungsmittel sind Alkohole, Benzol, Toluol und halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet.Suitable solvents are alcohols, benzene, toluene and halogenated hydrocarbons.

Diese Verbindungen können gewünschtenfalls in üblicher Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel dienen vorzugsweise Alkylhalogenide, Dialkylsulfate oder Ester der Toluolsulfonsäure; man verwendet hierbei Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder niedere Alkohole, man kann die Alkylierung jedoch auch ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchführen. Im Falle der Einführung eines Hydroxyalkylrestes empfiehlt sich die Umsetzung mit einem Alkylenoxyd,If desired, these compounds can be alkylated in the usual way. The alkylating agents used are preferably alkyl halides, dialkyl sulfates or esters of toluenesulfonic acid; In this case, solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or lower alcohols are used, but the alkylation can also be carried out without addition of a solvent. In the case of the introduction of a hydroxyalkyl radical, the reaction with an alkylene oxide is recommended,

Nach den vorstehenden? Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprediikjpe; erhalten werden:After the above? For example, methods may include the following final specifications; to be obtained:

ö-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-amino-4H-s-triazolo[i3,4c] thieno [2,3ej1,4-diazepin,ö -bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-amino-4H-s-triazolo [ i 3,4c] thieno [2,3ej1,4-diazepine,

21 4 27121 4,271

-6- 25.10.1979-6- 25.10.1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

8-Brom-6~ (o-chlorphenyl)-1 -methylamino^H-s-triazοίο Γ3 , 4cJ thieno J2,-3ej 1,4-diazepin,8-bromo-6 ~ (o-chlorophenyl) -1-methylamino ^ H-s-triazoyl Γ3, 4cJ thieno J2, 3ej 1,4-diazepine,

-ö- (o-chlorphenyl) -1 -äthylamino-4H-s-triazolo f3, 4c] thieno [2,3e| 1,4~diazepin,-o (o-chlorophenyl) -1-ethylamino-4H-s-triazolo f3, 4c] thieno [2,3e | 1,4 ~ diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo[_3, 4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepin,8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1-dimethylamino-4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine,

8~3rom-6- (o-chlorphenyl) -1 -diäthylamino-^H-s-triazolo [3, 4cJ thieno(2,3e] 1,4-diazepin,8 ~ 3 ro m -6 (o-chlorophenyl) -1-diethylamino ^ Hs-triazolo [3, 4c] thieno (2,3e] 1,4-diazepine,

8-Brom-6- ( o-chlorphenyl) -1 - (isi-me thyl-N-äthylamino) -4H-striazolo i3,4c]thieno[2,3el 1,4-diazepin,8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1 - (isiamethyl-N-ethylamino) -4 H -striazolo [3,4,4] thieno [2,3-l, 1,4-diazepine,

8-Brom-6- (o-chlorphenyl) -1 -n~propylajnino-4H-s-triazolo [3, thieno J2,3e] 1,4-cLiazepin,8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1-n-propylamino-4H-s-triazolo [3 , thieno J2,3e] 1,4-cLiazepine,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-di-isopropylamino-4H-s-triazolo f4c] thieno{^2,3e11,4-diazepin,8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-diisopropylamino-4H-s-triazolo f 4c] thieno {^ 2,3e11,4-diazepine,

8-^rom-6-(o-chlorphenyl)-1-di-n-butylamino-4H-3-triazolo [314c] thieno [_2, ^ 1,4-diazepin,8-> rom-6- (o -chlorophenyl) -1-di-n-butylamino-4H-3-triazolo [314c] thieno [2-, 1,4-diazepine,

8-Brom-6- (o-chlorphenyl) -1 -DT-me thyl-N- (ß-hydroxyäthyl) -ainino-4H-s-triazolo[3,^ thieno [2,3eJ 1,4-diazepin,8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1-D-methyl-N- (β-hydroxyethyl) -aiino-4H-s-triazolo [3, thieno] 2,3eJ 1,4-diazepine,

B-Brom-ö- (o-chlorphenyl) -1 -di- (ß-hydroxyäthyl) -amino-4H-striazoloJ3,4c3 thieno [2,3ej 1,4-diazepin, ..if B-bromo-ö- (o-chlorophenyl) -1-di- (β-hydroxyethyl) amino-4H-striazoloJ3,4c3 thieno [2,3ej 1,4-diazepine, .. if

8-Äthyl-6-(o-chlorphenyl)-1 -dimethylamino-4H-s-triazqlο f3,4c] thienoJ2,3ej1,4-diazepin, "8-ethyl-6- (o -chlorophenyl) -1-dimethylamino-4H-s-triazolyl f3,4c] thienoJ2,3ej1,4-diazepine, "

2t 42t 4

-7- 25.10.1979-7- 25.10.1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

8-^h.lor-6-(o-chlorphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolor3,4c3 thieno [_2,.3 e]i,4-diazepin,8-> h-chloro-6- (o-chlorophenyl) -1-dimethylamino-4H-s-triazolor3,4c3 thieno [2, 3 e] i, 4-diazepine,

8-Brom-6-phenyl-1-dimethylamino~4H-s-triazoloQ3,4c] thieno [2,3eJ 1,4-diazepiii,8-bromo-6-phenyl-1-dimethylamino ~ 4H-s-triazoloQ3,4c] thieno [2,3eJ 1,4-diazepiii,

-O-(o-bromphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-t riaz οίο Γ3, 4c~] thieno [2,3e] 1,4-diazepin,-O- (o-bromophenyl) -1-dimethylamino-4H-s-t-riazone [3, 4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine,

8-Brom-6-(o-chloDrphenyl)-1-piperid±no-4H-s-triazolo [3, 4cl thieno [2,3e} 1,4-diazepin,8-bromo-6- (o-chlorodrphenyl) -1-piperid ± no-4H-s-triazolo [3,4-thieno [2,3e] 1,4-diazepine,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(2',4'-dimethylpip eridino)-4H-striazolor3,4cl thieno/"2,3e~|i ,4-diazepin,8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1- (2 ', 4'-dimethylpiperidino) -4H-striazolor3,4cl thieno / 2,3,3-diene, 4-diazepine,

8-Bröm-6-(o-chlorphenyl)-1-morpholino-4H-s-triaz olo ("3,4c] thieno f2,3ei1,4-diazepin,8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-morpholino-4H-s-triazolo ("3,4c" thieno) 2,3-diazepine, "

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(2f-methylmorpholino)-4H-s-triazolo[3,4c| thieno Γ2,3βΊ 1,4-diazepin,8-Bromo-6- (o -chlorophenyl) -1- ( 2f -methylmorpholino) -4H-s-triazolo [3,4c | thieno Γ2,3βΊ 1,4-diazepine,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(4'-methylpiperidino)-4H-striazolof3,4c^ thienof2,3el1,4-diazepin,8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1- (4'-methylpiperidino) -4H-striazolof3,4c-thienof2,3el1,4-diazepine,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-pyrrolidino-4H-s-triazolo [3,4cj thienoJ2,3e]1,4-diazepin·8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -1-pyrrolidino-4H-s-triazolo [3,4-ci thienoJ2,3e] 1,4-diazepine

Die AusgangsverMndungen der allgemeinen Pormel II sind literaturbekannt. Ausgangs verb indungen der allgemeinen For mel IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der For mel ' . ί'-τ.·'·':::.''.-· ' 'The starting compounds of the general formula II are known from the literature. Starting compounds of general formula IV are obtained by reaction of compounds of the formula. ί'- τ . · '·' ::: .''.- · ''

214 271214 271

25.10.1979 AP C 07 D/214 271 (55 667 / 18)25.10.1979 AP C 07 D / 214 271 (55 667/18)

(V)(V)

in derin the

IU und Ro die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III unter den bei a) angegebenen Bedingungen und anschließendem Austausch des Ringsauerstoffatoms durch ein Stickstoffatom, wie er z. B. in der deutschen Patentanmeldung P 25 31 678 beschrieben worden ist.IU and Ro have the abovementioned meaning and Hai represents a halogen atom, with an amine of the general formula III under the conditions specified under a) and subsequent replacement of the ring oxygen atom by a nitrogen atom, as described, for. B. in German Patent Application P 25 31 678 has been described.

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. So fanden sich bei der Durchführung verschiedener pharmakologischer Testmethoden dämpfende, anxiolytische und spannungslösende Eigenschaften. Bei Dressurversuchen zeigte sich außerdem, daß die neuen Verbindungen eine ausgeprägte neuroleptische Wirkung besitzen. Diese Wirkung wurde anhand des signalisierten aktiven StrafVermeideverhaltens (discriminated active avoidance) nach einem modifizierten Test von Dobrin, P.B., Rhyne, Arch. Int. Pharmacodyn. V78, 351-356 (1969)> gefunden.The end products of general formula I have valuable therapeutic properties. Thus, when performing various pharmacological test methods, damping, anxiolytic and stress-relieving properties were found. In dressage experiments it was also shown that the new compounds have a pronounced neuroleptic effect. This effect was measured by the signaled active avoidance behavior according to a modified test of Dobrin, P.B., Rhyne, Arch. Int. Pharmacodyn. V78, 351-356 (1969)> found.

21 4 27121 4,271

-9- 25.10.1979-9- 25.10.1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

Dabei zeigte sich insbesondere, daß die neuen Substanzen lediglich die rechtzeitigen Vermeidehandlungen unterdrücken, die Reaktion auf den unmittelbaren Schock dagegen völlig intakt lassen. Eine solche selektive Wirkung wird bei den handelsüblichen Ueuroleptika, wie' z.B. Chlorpromazin, als starken Indiz für neuroleptische Wirkungseigenschaften gewertet. (Cook, 1., Sepinwall, J., Proceedings of the sixth international congress of pharmacology.Vol. 3- Central Nervous synstem an behavioral pharmacology. Oxford: Pergamon 1976 b).It showed in particular that the new substances suppress only the timely avoidance treatment, the reaction to the immediate shock, however, completely intact. Such a selective effect is found in the commercial uteroleptics, such as, e.g. Chlorpromazine, regarded as a strong indication of neuroleptic action properties. (Cook, 1, Sepinwall, J., Proceedings of the Sixth International Congress of Pharmacology., Vol. 3- Central Nervous Syndrome of Behavioral Pharmacology, Oxford: Pergamon 1976 b).

Bemerkenswert ist ferner, daß diese Selektion im vorliegenden Falle besonders stark ausgeprägt ist und die der Handelsprodukte deutlich übertrifft.It is also noteworthy that in the present case this selection is particularly pronounced and significantly exceeds that of the commercial products.

Die neuen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur Behebung pschomotorischer Erregungs- und Angstzustände, wie sie beispielsweise bei Schizophrenie auftreten, wobei aber diese Beruhigungs- und Entspannungswirkung keine Störung des Wachheitsgrades (Vigilanz) verursacht.The new compounds are therefore particularly suitable for repairing motor and anxiety states, such as occur in schizophrenia, but this sedation and relaxation effect does not disturb the wakefulness (vigilance) causes.

Als besonders wirksam haben sich solche Endprodukte der allgemeinen Formel I erwiesen, in denen Rp Chlor, R^ Brom und R. und R^ niedere Alkylgruppen oder einen ß-Hydroxyäthylrest bedeuten.Particularly effective are those end products of general formula I have proven in which Rp is chlorine, R ^ bromine and R. and R ^ lower alkyl groups or a ß-hydroxyethyl.

.,Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.., The single dose of the substances according to the invention is 0.05 to 50, preferably 0.1 to 25 mg (orally) and 5 to 150 mg as a daily dose.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirk-The compounds obtainable according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention.

214 271214 271

-10- 25.10.1979-10- 25.10.1979

AP B 07 D/214 (55 667 / 12)AP B 07 D / 214 (55 667/12)

stoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen v/ie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mittel zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseaeetatphthaiat.. oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen»optionally, in combination with other pharmacologically active agents v / ie Spasmolytika or ß-receptor blocker used. Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active ingredient (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or Achieving the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers »

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von InkompatiMlitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,.wie Saccharin, Cyciamat, Glycerin oder Zucker sowie ein ge-Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cycamate, glycerol or sugar, and a

4 2714 271

-11- 25.10.1979-11- 25.10.1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

schmacksverbessernd.es Mittel, ζ. Β. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettaikoholen mit Äthylenoxid-oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzonate, enthalten.taste-improving.the means, ζ. Β. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending agents or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide or protective agents such as p-hydroxybenzonates.

Injektionslösungen v/erden in üblicher Weise, z, B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzonaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen aer Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Injection solutions are prepared in a customary manner, for example with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzonates or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw, Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und. in Gelatinekapseln einkapselt ·The one or more active substances or capsules containing active ingredient combinations can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and. encapsulated in gelatine capsules ·

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Ueutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. *Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral or polyethylene glycol or derivatives thereof. *

Ausführun,^sbeispiel y Beispiel 1 : Ausführun, ^ y SExample Example 1:

1 -Dimethylamino-B-broin^- (o-chlorphenyl) -4-H-s-triazolo [3, 4o! thieno (2 »3e] 1,4-diazepin 1-dimethyl- amino-B - bromo ^ - (o-chlorophenyl) -4-Hs-triazolo [3,40! thien o (2 »3e] 1, 4-dia zepi n

0,01 Mol = 4,5 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3f4cl thieno[2t 3©Ί 1,4-diazepin werden mit 50 ml Dimethylamin0.01 mol = 4.5 g of 1,8-dibromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [3 f 4cl thieno [2 t 3 © Ί 1,4-diazepine are mixed with 50 ml of dimethylamine

21 4 27121 4,271

-12- 25.10.1979-12- 25.10.1979

AP C 07 D/214 271 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 271 (55 667/18)

in 150 ml Dioxan 1 Stunde bei 100 0C im Autoklaven erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasaerund Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über .Magnesiumsulfat. Den Rückstand gibt man auf eine SiO?-Säule und eluiert die Substanz mit Methylenchlorid/Methanol 98:2. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man aus Essigester 2,2 g = 52 % d. Th. der Titelverbindung vom Pp.in 150 ml of dioxane for 1 hour at 100 0 C in an autoclave. The solvent is distilled off, the residue is partitioned between water and methylene chloride, the methylene chloride phase is separated off, washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue is added to a SiO ? Column and elutes the substance with methylene chloride / methanol 98: 2. After distilling off the solvent is obtained from ethyl acetate 2.2 g = 52 % d. Th. The title compound of the PP.

166 - 168 0C.166 - 168 0 C.

Beispiel 2Example 2

1-Dimethylamino-8~broin-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolof3;4ο4 thieno f2«3e) 1»4-diazepin1-dimethylamino-8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolof3 ; 4o4 thieno f2 «3e) 1» 4-diazepine

4,2 g = 0,01 Mol 1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloQ3,4cT} thienoj_2,3e] 5,6-dihydro-1,4-diazepin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Triäthyl-IT-benzylammoniumchlorid bei 0 - 5 0C mit einer Lösung von 2 g Kaliumpermanganat in 20 ml Aceton versetzt. Hach 15 Minuten gibt man Ha-Bisulfit-Lösung hinzu und säuert das -^eaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure an. Aus der organischen Phase erhält man die Titelverbindung» Die Ausbeute beträgt 3,1 g = 73 % d. Th. vom Pp. 165 -4.2 g = 0.01 mol of 1-dimethylamino-8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazoloQ3,4cT} thienoj_2,3e] 5,6-dihydro-1,4-diazepine are incorporated in Dissolved 50 ml of methylene chloride and treated after addition of 0.2 g of triethyl-IT-benzylammonium chloride at 0 - 5 0 C with a solution of 2 g of potassium permanganate in 20 ml of acetone. After 15 minutes, a solution of bis-bisulphite is added, and the reaction mixture is acidified with dilute sulfuric acid. From the organic phase gives the title compound »The yield is 3.1 g = 73 % d. Th. From Pp. 165 -

167 0G.167 0G .

Die 5,6-Dihydroverbindung wurde wie folgt erhalten:The 5,6-dihydro compound was obtained as follows:

a) 53 mMol = 20 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno [2,3e]4,1-oxazepin-2-thion (hergestellt analog den Angaben in dera) 53 mmol = 20 g of 7-bromo-5- (o-chlorophenyl) thieno [2,3e] 4,1-oxazepine-2-thione (prepared analogously to the details in

214 2 71214 2 71

-13- 25.10.1979-13- 25.10.1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

belgischen Patentschrift Ur. 844 170) werden in 600 ml Methylenchlorid mit 12 g Formylhydrazid und 80 ml Pyridin 45 Minuten bei -^aumtemperatur gerührt. Dann tropft man 10 g POCl3 in 50 ml Methylenchlorid bei maximal 35 0C zu und rührt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit 200 ml 2 η Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen dampft man die organische Phase ein und nimmt den Rückstand in heißem Essigester auf. Beim Abkühlen erhält man 15 g = 73 % d. Th. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4cJthieno[2,3eJ4,1-oxazepin vom Fp. 176 178 0C.Belgian patent Ur. 844 170) are stirred in 600 ml of methylene chloride with 12 g of formylhydrazide and 80 ml of pyridine at room temperature for 45 minutes. Then added dropwise 10 g of POCl 3 in 50 ml of methylene chloride at a maximum of 35 0 C and stirred for 5 hours under reflux. After cooling, the organic phase is extracted by shaking with 200 ml of 2N hydrochloric acid and washed with water. After drying, the organic phase is evaporated and the residue is taken up in hot ethyl acetate. On cooling, 15 g = 73% d. Th. 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [3,4cJthieno [2,3eJ4,1-oxazepine, mp. 176 178 0 C.

b) 28 g dieser Verbindung werden in 280 ml Methylenchlorid und 8,9 ml Pyridin mit 5,4 ml Brom versetzt. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluß, schüttelt nach Erkalten mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat, dampft ein und'gibt den Rückstand über SiO2. Aus Methanol erhält man 19,2 g = 57 % d. Th. 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolor3,4c] thieno [2,3e]4,1~· oxazepin vom Pp. 138 0C.b) 28 g of this compound are mixed in 280 ml of methylene chloride and 8.9 ml of pyridine with 5.4 ml of bromine. The mixture is refluxed for 3 hours, shaken out after cooling with water, the organic phase is dried with magnesium sulfate, evaporated and 'gives the residue over SiO 2 . From methanol, 19.2 g = 57% d. Th. 1,8-dibromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolor3,4c] thieno [2,3-e] 4,1 ~ · oxazepine from Pp. 138 0 C.

c) 9,2 g = 0,02 Mol der Dibromverbindung werden mit 300 ml Dioxan und 100 ml Dimethylamin 1 Stunde bei 100 0C im Autoklaven erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und erhält als Rückstand das 1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e]] 4,1-oxazepin als Öl (7,0 g = 82 % d.Th.)·c) 9.2 g = 0.02 mol of the dibromo compound are heated with 300 ml of dioxane and 100 ml of dimethylamine for 1 hour at 100 0 C in an autoclave. After distilling off the solvent, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the residue obtained is 1-dimethylamino-8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [3 , 4c] thieno [2,3e]] 4,1-oxazepine as an oil (7.0 g = 82 % of theory)

214 271214 271

-H- 25.10.1979-H- 25.10.1979

AP C 07 D/214 271 - (55 667/18)AP C 07 D / 214 271 - (55 667/18)

α) 8,5 g = 0,02 Mol des nach c) erhaltenen Oxazepins werden mit 50 ml konzentrierter Bromwasserstoff säure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 200 ml V/asser, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit 100 ml Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridlösung wird mit 4 ml Thionylchlorid 1 Stunde gerührt. Man zersetzt den Überschuß an Thionylchlorid vorsichtig mit Wasser und verdünntem Ammoniak, trennt die organische Phase ab und erhält nach Eindampfen und Ätherzugabe 4,8 g = 92 % d. Th. 3-Dimethylamino-4-[^-(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom-thienyl-(2)J-5-chlormethyl-1 , 2,4*-triazol vom Pp. 203 0G.α) 8.5 g = 0.02 mol of oxazepine obtained according to c) are stirred with 50 ml of concentrated hydrobromic acid for 1 hour at room temperature. It is diluted with 200 ml of water, made alkaline with ammonia and extracted with 100 ml of methylene chloride. The methylene chloride solution is stirred with 4 ml of thionyl chloride for 1 hour. The excess of thionyl chloride is carefully decomposed with water and dilute ammonia, the organic phase is separated off and, after evaporation and addition of ether, 4.8 g = 92% of theory. Th 3-dimethylamino-4 -. [^ - (o-chlorophenyl-bromomethyl) -5-bromo-thienyl- (2) J-5-chloromethyl-1, 2,4 -triazol * Pp from 203 0 G..

e) 5,3 g = 0,01 Mol des Triazols werden mit 100 ml ammoniakgesättigtem Methanol im Autoklaven 30 Minuten auf 60 0C erhitzt. Man dampft ein und arbeitet entsprechend auf. Die Ausbeute beträgt 2,8 g = 66 % d. Th. 1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo{ß,4c] thieno [2,3e] 5,6-dihydro-1,4-diazepin von Pp. 155 - 157 0C.e) 5.3 g = 0.01 mol of the triazole are heated for 30 minutes at 60 0 C with 100 ml of ammonia-saturated methanol in an autoclave. It is evaporated and worked up accordingly. The yield is 2.8 g = 66 % d. Th. 1-Dimethylamino-8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -4H-s-triazolo {β, 4c] thieno [2,3e] 5,6-dihydro-1,4-diazepine from pp. 155 - 157 0 C.

Beispiel 3Example 3

1-Amino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c] thieno1-amino-8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -4H-s-triazolo [3,4c] thieno £2.*3.e}3 £ 2 * 3} 3.e ,4-diazepin, 4-diazepine

0,013 Mol = 5 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-7-brom-thieno JJ2,3eji ,4-diazepin werden mit 100 ml Äthanol, 1,4 g Bromcyan und 1,4 g Natriumcarbonat 30 Minuten auf 60 0G erwärmt. Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und chromatographiert über SiOp. Die Ausbeute beträgt 1,5 g = 29 % d. Th. vom Pp. 251 - 252 0G (aus Äthanol). '0.013 mol = 5 g of 2-hydrazino-5- (o-chlorophenyl) -7-bromo-thieno JJ2,3eji, 4-diazepine are brought to 60 with 100 ml of ethanol, 1.4 g of cyanogen bromide and 1.4 g of sodium carbonate for 30 minutes 0 G heated. It is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride and chromatographed on SiO.sub.2. The yield is 1.5 g = 29% d. Th. From Pp. 251 - 252 0 G (from ethanol). '

21 4 27121 4,271

-15- 25.10.1979-15- 25.10.1979

AP C 07 D/214 271 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 271 (55 667/18)

Beispiel 4Example 4

1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-3-triazolo1-dimethylamino-8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-3-triazolo

3el 1,4-diazepin3el 1,4-diazepine

395 mg 1-Amino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloJ3,4c[] thienoj2,3ej 1,4-diazepin werden zusammen mit 5 mml 85%iger Ameisensäure und 2 mml 30%iger Pormalirilösung 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten schüttelt man das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäuße chromatographiert. Aus den Eluaten erhält man 250 mg der Titelverbindung vom Pp. 164 - 166 0G (= 60 % d. Th.).395 mg of 1-amino-8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazoloJ3,4c [] thienoj2,3ej 1,4-diazepine are together with 5 mml of 85% formic acid and 2 mml of 30% Pormaliril solution refluxed for 15 hours. After cooling, the reaction product is extracted by shaking with methylene chloride. The organic phase is evaporated and the residue chromatographed on a silica gel. (Th = 60% d..) 166 0 G - is obtained from the eluates 250 mg of the title compound Pp 164th.

Analog den Beispielen 1-4 wurden folgende Endprodukte erhalten:The following end products were obtained analogously to Examples 1-4:

Beispiel Hr.Example Mr. -HKT-CH3 -HKT-CH 3 55 -HN-C2H5 -HN-C 2 H 5 66 -N(C2H5)-N (C 2 H 5 ) 77 -O-O 66 -N 0-N 0 99

ClCl Brbr 166-168166-168 ClCl Brbr 224-226224-226 ClCl Brbr 143-145143-145 ClCl Brbr 224-226224-226 ClCl Brbr 205-207205-207

214 2 71214 2 71

-16- . 25.10.1979-16-. 25/10/1979

AP C 07 D/214 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 (55 667/18)

R Beispiel ^ 4R Example ^ 4

Cl Br 175 - 176Cl Br 175 - 176

CH2-CH2-OHCH 2 -CH 2 -OH

11 -Ν' λ-CH0 Cl Br 18011 -Ν'λ-CH 0 Cl Br 180

1212 ~NvJ~ N yy Drageesdragees ClCl Brbr 209 - 210209-210 1313 -N(CH3),-N (CH 3 ), ClCl C2H5 C 2 H 5 130 - 132130 - 132 1414 TiT ι /"1TT ^ —.u \ ViXl-, ) f·. TiT ι / " 1 TT ^ -.u \ ViXl-, ) f. ClCl ClCl 154 - 155154 - 155 1515 -N(CH3) 2 -N (CH 3 ) 2 HH Brbr 216 - 217216 - 217 1616 -N(CH3)2-N (CH 3 ) 2 Brbr Brbr 171171 1717 -NH-(CH2)2-CH3 -NH- (CH 2 ) 2 -CH 3 ClCl Brbr 148 - .150148 - .150 Formulierungsbeispieleformulation Examples a)a)

1 Drageekern enthält:1 drag core contains:

Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker Maisstärke GelatineActive ingredient according to the invention Milk sugar Corn starch Gelatin

Magnesiumstearatmagnesium stearate

50,0 mg50.0 mg

1,01.0 mgmg 28,528.5 mg .mg. 19,019.0 mgmg 1,01.0 mgmg 0,50.5 mgmg

4 2714 271

-17- 25.10.1979-17- 25.10.1979

AP C 07 D/214 271 (55 667 / 18)AP C 07 D / 214 271 (55 667/18)

Herstellung;manufacture;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 1Obigen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt, und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher V/eise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliertThe mixture of the active substance with lactose and corn starch is granulated with a 1Obigen aqueous gelatin solution through a sieve with 1 mm mesh size, dried at 40 0 C and again driven through a sieve. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores thus obtained are coated in the usual way with a shell which is applied by means of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic. The finished dragees are polished with beeswax

Dragee-Endgewicht: 100 mg . Dragee final weight: 100 mg.

b) Tabletten b) tablets

Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke . MagnesiumstearatActive ingredient according to the invention Milk sugar Corn starch Soluble starch. magnesium stearate

Herstellung: * . Production: *.

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker von'Maisstärke vermischt, Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0,5 mg 'Wirkstoff enthalten.Active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules are dried and intimately mixed with milk sugar von'Maisstärke, The mixture is then compressed into tablets of 100 mg weight, each containing 0.5 mg 'active ingredient.

0,50.5 mgmg 50,050.0 mgmg 43,543.5 mgmg 5,05.0 mgmg 1,0.1.0. mgmg 100,0100.0 mgmg

214 27!214 27!

-18- 25.10.1979-18- 25.10.1979

AP C 07 D/214 271 (55 667/18)AP C 07 D / 214 271 (55 667/18)

c) Suppositorien c) Suppositories

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 mgActive ingredient according to the invention 5.0 mg

Zäpfchenmasse 1»695,0 mgSuppository mass 1 »695,0 mg

Herstellung:production:

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40 0O abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35 0C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.The finely powdered substance is stirred with the aid of an immersion homogenizer in the molten and cooled to 40 0 O suppository mass. The mass is poured at 35 0 C in slightly pre-cooled molds.

d) Ampullen (Injektionslösungen) d) ampoules (injection solutions)

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 Gew.-TeileActive ingredient according to the invention 0.5 parts by weight

JTatriumpyrosulfit .1,0 Gew.-TeileJTatriumpyrosulfit .1,0 G ew. parts

Dinatriumsalz der Äthylendiamin- 0,5 Gew.-Teile tetraessigsäureDisodium salt of ethylenediamine 0.5 parts by weight of tetraacetic acid

Natriumchlorid 8,5 Gew.-TeileSodium chloride 8.5 parts by weight

doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew,-Teiledouble distilled water ad 1000.0 parts by weight

Herstellung: . Production:.

Der Wirkstoff und die Hilfstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelest und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen ' in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede .Ampulle enthält 0,5 mg Wirkstoff.The active ingredient and the excipients are dissolved in a sufficient amount of water and brought to the desired concentration with the necessary amount of water. The solution is filtered and bottled under aseptic conditions in 1 ml ampoules. Finally, the ampoules are sterilized and sealed. Each ampule contains 0.5 mg of active ingredient.

Claims (2)

Erfindungsanspruchinvention claim Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 4H-s-Triazolo£3,4c/thieno£2,3ej 1,4-diazepine der allgemeinen FormelA process for the preparation of novel substituted 4H-s-triazolo £ 3,4c / thieno £ 2,3ej 1,4-diazepines of the general formula (D(D in derin the Rp Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,Rp is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, R-3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen undR-3 is chlorine or bromine or an alkyl radical having 1-3 carbon atoms and R. und R1-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis ζγ/eifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann t gekennzeichnet dadurch, daß manR. and R 1 -, which may be identical or different, are hydrogen, an alkyl group having 1-4 carbon atoms or hydroxyalkyl of 2 - 3 are carbon atoms, or form two radicals together form a 4- or 5-membered alkylene chain which is optionally mono- may be substituted up ζγ / eifach by methyl and wherein the 6-membered ring optionally containing as a further heteroatom an oxygen atom can t characterized in that a) ^erbindungen der allgemeinen Formela) Connections of the general formula 21 4 27121 4,271 25.10.197925/10/1979 AP C 07 D/214AP C 07 D / 214 (55 667 / 18)(55 667/18) HalHal (ID(ID in der Rp und R-3 die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet mit Aminen der allgemeinen Formelin which Rp and R-3 have the abovementioned meaning and Hai represents a halogen atom with amines of the general formula (III)(III) in derin the R. und Rc die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt oder daß manR. and Rc have the abovementioned meaning, or implements or b) Verbindungen der allgemeinen Formelb) compounds of the general formula 25.10.197925/10/1979 AP C 07 D/214 271AP C 07 D / 214 271 (55 667 / 18)(55 667/18) (IV)(IV) in der Rp, Ro, R, und R,- die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydriert.in which Rp, Ro, R, and R, have the abovementioned meaning, dehydrogenates in a manner known per se.
DD79214271A 1978-07-13 1979-07-11 METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED 4H-S-TRIAZOLO SQUARE BRACKET TO 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET TO 2.3E SQUARE BRACKET TO-1.4-DIAZEPINE DD144777A5 (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
DE540767T1 (en) * 1991-11-04 2001-10-25 Korth Ruth Maria Treatment and prevention of mental illnesses mediated by increased Lyso-PAF levels with PAF antagonists
DE540766T1 (en) * 1991-11-04 2002-11-28 Ruth-Maria Korth Treatment of eosinophil-mediated diseases with PAF antagonists, and method for determining their effectiveness.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709899A (en) * 1971-04-28 1973-01-09 Upjohn Co 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
AT338799B (en) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim PROCESS FOR PREPARING NEW SUBSTITUTED 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO- (3,4C) -THIENO- (2,3E) -1,4-DIAZEPINE AND THEIR SALTS
FI63033C (en) * 1977-07-21 1983-04-11 Boehringer Sohn Ingelheim FREQUENCY REQUIREMENT FOR ANXIOLYTIC TRANSQUILLATION OF SEED / ELLER NEUROLEPTIC SUBSTITUTES 1-PIPERAZINYL-4H-S-TRIAZOLO (3,4-C) THIENO (2,3-E) -1,4-DIAZEPERE

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