DD144777A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu-1,4-diazepine - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer substituierter 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu-1,4-diazepine Download PDF

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DD144777A5
DD144777A5 DD79214271A DD21427179A DD144777A5 DD 144777 A5 DD144777 A5 DD 144777A5 DD 79214271 A DD79214271 A DD 79214271A DD 21427179 A DD21427179 A DD 21427179A DD 144777 A5 DD144777 A5 DD 144777A5
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Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Claus Schneider
Walther Sirrenberg
Erich Lehr
Franz J Kuhn
Karin Boeke
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter 4H-s-Triazolo[ 3,4c] thienol 2,3e] 1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der El·? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und.wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann. Die neuen Verbindungen haben ausgezeichnete pharmazeutische Eigenschaften; sie zeigen neben anxiolytischer, tranquilisierender und hypnotischer außerdem eine neuroleptische Wirkung

Description

4 271
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 4H-sl'riazolo [314c] thieno £2, 3e[] 1.4-diazepine
Anwendungsgebiet der Erfindung
Gegenstand der' Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel
(D R3
in der . . . ' ·.
R« Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
Ro Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und . ..
R. und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen ein 4- oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei der
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6—^ing gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung war die Auffindung neuer Verbindungen mit guten pharmakodynamisehen Eigenschaften«,
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit guten anxiolytischer, tranquilisierender, hypnotischer und außerdem neuroleptischer Wirkung aufzuzeigen«
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können erhalten v/erden
a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(ID
in der
R2 und Ε-, die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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l4 l5
(in)
in der R. und Rp. die oben genannte Bedeutung haben, oder
b) durch Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
in der
R2, R-, R. und Re die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der Formel III erfolgt entweder ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan. Tetrahydrofuranj Chlorkohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, vorzugweise
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bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Bei der Umsetzung mit niederen Aminen (Dimethylamin, Diethylamin usw.) erfolgt die Reaktion vorzugsweise im Autoklaven.
Die Reaktionsdauer ist abhängig vom eingesetzten Ausgangsmaterial und kann zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden liegen·
Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen 'Formel IV erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel, z. B. Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, einen Bichromate oder eines Permanganate. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt. Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gewünschtenfalls unter Zusatz von Phasentransferkatalysatoren. Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die 1-Amino-Verbindungen (R, und R1- = Wasserstoff) erhält man durch Reaktion eines 2-Hydrazino-thieno[2,3e11,4-diazepins mit Bromcyan nach folgendem Schema;
214 : 0 25. 10.1 979 271
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Vergleiche hierzu: K.T. Potts und G, Hirsch, J. Org. Chem, 13, 143 (1968).
Als Lösungsmittel sind Alkohole, Benzol, Toluol und halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet.
Diese Verbindungen können gewünschtenfalls in üblicher Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel dienen vorzugsweise Alkylhalogenide, Dialkylsulfate oder Ester der Toluolsulfonsäure; man verwendet hierbei Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder niedere Alkohole, man kann die Alkylierung jedoch auch ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchführen. Im Falle der Einführung eines Hydroxyalkylrestes empfiehlt sich die Umsetzung mit einem Alkylenoxyd,
Nach den vorstehenden? Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprediikjpe; erhalten werden:
ö-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-amino-4H-s-triazolo[i3,4c] thieno [2,3ej1,4-diazepin,
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8-Brom-6~ (o-chlorphenyl)-1 -methylamino^H-s-triazοίο Γ3 , 4cJ thieno J2,-3ej 1,4-diazepin,
-ö- (o-chlorphenyl) -1 -äthylamino-4H-s-triazolo f3, 4c] thieno [2,3e| 1,4~diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo[_3, 4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepin,
8~3rom-6- (o-chlorphenyl) -1 -diäthylamino-^H-s-triazolo [3, 4cJ thieno(2,3e] 1,4-diazepin,
8-Brom-6- ( o-chlorphenyl) -1 - (isi-me thyl-N-äthylamino) -4H-striazolo i3,4c]thieno[2,3el 1,4-diazepin,
8-Brom-6- (o-chlorphenyl) -1 -n~propylajnino-4H-s-triazolo [3, thieno J2,3e] 1,4-cLiazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-di-isopropylamino-4H-s-triazolo f4c] thieno{^2,3e11,4-diazepin,
8-^rom-6-(o-chlorphenyl)-1-di-n-butylamino-4H-3-triazolo [314c] thieno [_2, ^ 1,4-diazepin,
8-Brom-6- (o-chlorphenyl) -1 -DT-me thyl-N- (ß-hydroxyäthyl) -ainino-4H-s-triazolo[3,^ thieno [2,3eJ 1,4-diazepin,
B-Brom-ö- (o-chlorphenyl) -1 -di- (ß-hydroxyäthyl) -amino-4H-striazoloJ3,4c3 thieno [2,3ej 1,4-diazepin, ..if
8-Äthyl-6-(o-chlorphenyl)-1 -dimethylamino-4H-s-triazqlο f3,4c] thienoJ2,3ej1,4-diazepin, "
2t 4
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8-^h.lor-6-(o-chlorphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolor3,4c3 thieno [_2,.3 e]i,4-diazepin,
8-Brom-6-phenyl-1-dimethylamino~4H-s-triazoloQ3,4c] thieno [2,3eJ 1,4-diazepiii,
-O-(o-bromphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-t riaz οίο Γ3, 4c~] thieno [2,3e] 1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chloDrphenyl)-1-piperid±no-4H-s-triazolo [3, 4cl thieno [2,3e} 1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(2',4'-dimethylpip eridino)-4H-striazolor3,4cl thieno/"2,3e~|i ,4-diazepin,
8-Bröm-6-(o-chlorphenyl)-1-morpholino-4H-s-triaz olo ("3,4c] thieno f2,3ei1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(2f-methylmorpholino)-4H-s-triazolo[3,4c| thieno Γ2,3βΊ 1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(4'-methylpiperidino)-4H-striazolof3,4c^ thienof2,3el1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-pyrrolidino-4H-s-triazolo [3,4cj thienoJ2,3e]1,4-diazepin·
Die AusgangsverMndungen der allgemeinen Pormel II sind literaturbekannt. Ausgangs verb indungen der allgemeinen For mel IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der For mel ' . ί'-τ.·'·':::.''.-· ' '
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(V)
in der
IU und Ro die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III unter den bei a) angegebenen Bedingungen und anschließendem Austausch des Ringsauerstoffatoms durch ein Stickstoffatom, wie er z. B. in der deutschen Patentanmeldung P 25 31 678 beschrieben worden ist.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. So fanden sich bei der Durchführung verschiedener pharmakologischer Testmethoden dämpfende, anxiolytische und spannungslösende Eigenschaften. Bei Dressurversuchen zeigte sich außerdem, daß die neuen Verbindungen eine ausgeprägte neuroleptische Wirkung besitzen. Diese Wirkung wurde anhand des signalisierten aktiven StrafVermeideverhaltens (discriminated active avoidance) nach einem modifizierten Test von Dobrin, P.B., Rhyne, Arch. Int. Pharmacodyn. V78, 351-356 (1969)> gefunden.
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Dabei zeigte sich insbesondere, daß die neuen Substanzen lediglich die rechtzeitigen Vermeidehandlungen unterdrücken, die Reaktion auf den unmittelbaren Schock dagegen völlig intakt lassen. Eine solche selektive Wirkung wird bei den handelsüblichen Ueuroleptika, wie' z.B. Chlorpromazin, als starken Indiz für neuroleptische Wirkungseigenschaften gewertet. (Cook, 1., Sepinwall, J., Proceedings of the sixth international congress of pharmacology.Vol. 3- Central Nervous synstem an behavioral pharmacology. Oxford: Pergamon 1976 b).
Bemerkenswert ist ferner, daß diese Selektion im vorliegenden Falle besonders stark ausgeprägt ist und die der Handelsprodukte deutlich übertrifft.
Die neuen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur Behebung pschomotorischer Erregungs- und Angstzustände, wie sie beispielsweise bei Schizophrenie auftreten, wobei aber diese Beruhigungs- und Entspannungswirkung keine Störung des Wachheitsgrades (Vigilanz) verursacht.
Als besonders wirksam haben sich solche Endprodukte der allgemeinen Formel I erwiesen, in denen Rp Chlor, R^ Brom und R. und R^ niedere Alkylgruppen oder einen ß-Hydroxyäthylrest bedeuten.
.,Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirk-
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stoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen v/ie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mittel zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseaeetatphthaiat.. oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen»
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von InkompatiMlitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,.wie Saccharin, Cyciamat, Glycerin oder Zucker sowie ein ge-
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schmacksverbessernd.es Mittel, ζ. Β. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettaikoholen mit Äthylenoxid-oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzonate, enthalten.
Injektionslösungen v/erden in üblicher Weise, z, B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzonaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen aer Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw, Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und. in Gelatinekapseln einkapselt ·
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Ueutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. *
Ausführun,^sbeispiel y Beispiel 1 :
1 -Dimethylamino-B-broin^- (o-chlorphenyl) -4-H-s-triazolo [3, 4o! thieno (2 »3e] 1,4-diazepin
0,01 Mol = 4,5 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3f4cl thieno[2t 3©Ί 1,4-diazepin werden mit 50 ml Dimethylamin
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in 150 ml Dioxan 1 Stunde bei 100 0C im Autoklaven erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasaerund Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über .Magnesiumsulfat. Den Rückstand gibt man auf eine SiO?-Säule und eluiert die Substanz mit Methylenchlorid/Methanol 98:2. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man aus Essigester 2,2 g = 52 % d. Th. der Titelverbindung vom Pp.
166 - 168 0C.
Beispiel 2
1-Dimethylamino-8~broin-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolof3;4ο4 thieno f2«3e) 1»4-diazepin
4,2 g = 0,01 Mol 1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloQ3,4cT} thienoj_2,3e] 5,6-dihydro-1,4-diazepin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Triäthyl-IT-benzylammoniumchlorid bei 0 - 5 0C mit einer Lösung von 2 g Kaliumpermanganat in 20 ml Aceton versetzt. Hach 15 Minuten gibt man Ha-Bisulfit-Lösung hinzu und säuert das -^eaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure an. Aus der organischen Phase erhält man die Titelverbindung» Die Ausbeute beträgt 3,1 g = 73 % d. Th. vom Pp. 165 -
167 0G.
Die 5,6-Dihydroverbindung wurde wie folgt erhalten:
a) 53 mMol = 20 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno [2,3e]4,1-oxazepin-2-thion (hergestellt analog den Angaben in der
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belgischen Patentschrift Ur. 844 170) werden in 600 ml Methylenchlorid mit 12 g Formylhydrazid und 80 ml Pyridin 45 Minuten bei -^aumtemperatur gerührt. Dann tropft man 10 g POCl3 in 50 ml Methylenchlorid bei maximal 35 0C zu und rührt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit 200 ml 2 η Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen dampft man die organische Phase ein und nimmt den Rückstand in heißem Essigester auf. Beim Abkühlen erhält man 15 g = 73 % d. Th. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4cJthieno[2,3eJ4,1-oxazepin vom Fp. 176 178 0C.
b) 28 g dieser Verbindung werden in 280 ml Methylenchlorid und 8,9 ml Pyridin mit 5,4 ml Brom versetzt. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluß, schüttelt nach Erkalten mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat, dampft ein und'gibt den Rückstand über SiO2. Aus Methanol erhält man 19,2 g = 57 % d. Th. 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolor3,4c] thieno [2,3e]4,1~· oxazepin vom Pp. 138 0C.
c) 9,2 g = 0,02 Mol der Dibromverbindung werden mit 300 ml Dioxan und 100 ml Dimethylamin 1 Stunde bei 100 0C im Autoklaven erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und erhält als Rückstand das 1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e]] 4,1-oxazepin als Öl (7,0 g = 82 % d.Th.)·
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α) 8,5 g = 0,02 Mol des nach c) erhaltenen Oxazepins werden mit 50 ml konzentrierter Bromwasserstoff säure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 200 ml V/asser, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit 100 ml Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridlösung wird mit 4 ml Thionylchlorid 1 Stunde gerührt. Man zersetzt den Überschuß an Thionylchlorid vorsichtig mit Wasser und verdünntem Ammoniak, trennt die organische Phase ab und erhält nach Eindampfen und Ätherzugabe 4,8 g = 92 % d. Th. 3-Dimethylamino-4-[^-(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom-thienyl-(2)J-5-chlormethyl-1 , 2,4*-triazol vom Pp. 203 0G.
e) 5,3 g = 0,01 Mol des Triazols werden mit 100 ml ammoniakgesättigtem Methanol im Autoklaven 30 Minuten auf 60 0C erhitzt. Man dampft ein und arbeitet entsprechend auf. Die Ausbeute beträgt 2,8 g = 66 % d. Th. 1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo{ß,4c] thieno [2,3e] 5,6-dihydro-1,4-diazepin von Pp. 155 - 157 0C.
Beispiel 3
1-Amino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c] thieno £2.*3.e}3 ,4-diazepin
0,013 Mol = 5 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-7-brom-thieno JJ2,3eji ,4-diazepin werden mit 100 ml Äthanol, 1,4 g Bromcyan und 1,4 g Natriumcarbonat 30 Minuten auf 60 0G erwärmt. Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und chromatographiert über SiOp. Die Ausbeute beträgt 1,5 g = 29 % d. Th. vom Pp. 251 - 252 0G (aus Äthanol). '
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Beispiel 4
1-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-3-triazolo
3el 1,4-diazepin
395 mg 1-Amino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloJ3,4c[] thienoj2,3ej 1,4-diazepin werden zusammen mit 5 mml 85%iger Ameisensäure und 2 mml 30%iger Pormalirilösung 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten schüttelt man das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäuße chromatographiert. Aus den Eluaten erhält man 250 mg der Titelverbindung vom Pp. 164 - 166 0G (= 60 % d. Th.).
Analog den Beispielen 1-4 wurden folgende Endprodukte erhalten:
Beispiel Hr. -HKT-CH3
5 -HN-C2H5
6 -N(C2H5)
7 -O
6 -N 0
9
Cl Br 166-168
Cl Br 224-226
Cl Br 143-145
Cl Br 224-226
Cl Br 205-207
214 2 71
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R Beispiel ^ 4
Cl Br 175 - 176
CH2-CH2-OH
11 -Ν' λ-CH0 Cl Br 180
12 ~NvJ Dragees Cl Br 209 - 210
13 -N(CH3), Cl C2H5 130 - 132
14 TiT ι /"1TT ^ —.u \ ViXl-, ) f·. Cl Cl 154 - 155
15 -N(CH3) 2 H Br 216 - 217
16 -N(CH3)2 Br Br 171
17 -NH-(CH2)2-CH3 Cl Br 148 - .150
Formulierungsbeispiele
a)
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat
50,0 mg
1,0 mg
28,5 mg .
19,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
4 271
-17- 25.10.1979
AP C 07 D/214 271 (55 667 / 18)
Herstellung;
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 1Obigen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt, und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher V/eise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert
Dragee-Endgewicht: 100 mg .
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke . Magnesiumstearat
Herstellung: * .
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker von'Maisstärke vermischt, Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0,5 mg 'Wirkstoff enthalten.
0,5 mg
50,0 mg
43,5 mg
5,0 mg
1,0. mg
100,0 mg
214 27!
-18- 25.10.1979
AP C 07 D/214 271 (55 667/18)
c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 mg
Zäpfchenmasse 1»695,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40 0O abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35 0C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 Gew.-Teile
JTatriumpyrosulfit .1,0 Gew.-Teile
Dinatriumsalz der Äthylendiamin- 0,5 Gew.-Teile tetraessigsäure
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile
doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew,-Teile
Herstellung: .
Der Wirkstoff und die Hilfstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelest und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen ' in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede .Ampulle enthält 0,5 mg Wirkstoff.

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 4H-s-Triazolo£3,4c/thieno£2,3ej 1,4-diazepine der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    Rp Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
    R-3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
    R. und R1-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis ζγ/eifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann t gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) ^erbindungen der allgemeinen Formel
    21 4 271
    25.10.1979
    AP C 07 D/214
    (55 667 / 18)
    Hal
    (ID
    in der Rp und R-3 die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet mit Aminen der allgemeinen Formel
    (III)
    in der
    R. und Rc die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt oder daß man
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel
  2. 25.10.1979
    AP C 07 D/214 271
    (55 667 / 18)
    (IV)
    in der Rp, Ro, R, und R,- die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydriert.
DD79214271A 1978-07-13 1979-07-11 Verfahren zur herstellung neuer substituierter 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu-1,4-diazepine DD144777A5 (de)

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