AT330193B

AT330193B - Verfahren zur herstellung von neuen thienodiazepinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT330193B
Application number: AT363475A
Authority: AT
Inventors: Michio Nakanishi; Kazuhiko Araki; Tetsuya Tahara; Masami Shiroki
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1975-05-13
Publication date: 1976-06-25
Also published as: ATA363475A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und therapeutisch wertvollen Thienodiazepinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X Wasserstoff, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy) und eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 CAtomen   (z. B.   Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl),   R1   und   R2,   unabhängig voneinander, je Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), oder   R1   und R2 zusammen auch eine Tetramethylengruppe -(CH2)4-bedeuten, und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin X,   R1   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen zur Reaktion gebracht wird. 



   Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis   Rückflusstemperatur und,   falls erforderlich, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. 



   Bei den Verbindungen der Formel   (K)   tritt Tautomere auf : 
 EMI1.3 
 wobei X,   R1   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. In der Beschreibung werden indessen diese Verbindungen als   2-Hydroxy-imino-Verbindungen   der Formel (II) bezeichnet. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (H) können z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel 

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 EMI2.1 
 worin X,   R1   und   R   die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Art und Weise in die entsprechenden Säureadditions- salze übergeführt werden, u. zw. durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Methansulfon-,   p-Toluolsulfon-,   Essig-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Zitronen- oder Kampfersulfonsäure. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze haben eine starke beruhigende und krampflösende Wirkung, aber eine sehr schwache Ataxie bewirkende Eigenschaft, wie es z. B. durch die folgenden Versuche gezeigt wird. 



   I. Unterdrückung von Erregungszuständen
Erregungszustände wurden bei Mäusen nach der von Tedeschl et. al. in Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, Vol. 125 [1959],   Seite 28 ff. beschriebenen Methode hervorgerufen. Gruppen von     8 weiblichen Mäusen   (4 Paare) wurde die Testsubstanz oral verabreicht, 60 min bevor sie mit einem elektri-   sehen Fuss-Schock von 3 minmit   einem Wechselstrom von 530 V, 1, 3 mA und 10 Perioden/sec behandelt wurden. Die Äusserung von 3 Erregungszuständen oder weniger während der 3 min dauernden elektrischen FussSchock Behandlung wurde der Unterdrückung des   E rregungszustandes   durch die Testsubstanz zugeschrieben. 



  81 Paare von Kontrollmäusen zeigten einen Durchschnitt von   8,7 Erregungszuständen   unter den gleichen Bedingungen, aber ohne Verabreichung der Testsubstanz. Die    ED 50'die   notwendige Dosis, um 50% der erregten Paare zu beruhigen, wurde graphisch ermittelt. 



   II. Ataxie bewirkende Eigenschaft (Käfig-Rotations-Methode)
Gruppen von 10 weiblichen Mäusen wurden in einen horizontalen Käfig aus Metalldrahtmaschen (Durchmesser 25 cm, Maschengrösse 8 mm) gebracht, welcher mit einer Geschwindigkeit von 13   Umdr/mln   rotierte. Die Anzahl der Mäuse, die während 1 min aus dem Käfig gefallen waren, wurde bestimmt. Die Tests wurden 1 h nach der intraperitonealen Verabreichung der   Testverbindungen   durchgeführt.   Die EDg., die   Dosis, die erforderlich ist, dass 50% der Tiere aus dem Käfig fallen, wurde graphisch bestimmt. 



   Ergebnisse : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Unterdrückung <SEP> des <SEP> E <SEP> rregungszustandes <SEP> E <SEP> D <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> DZP <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Ataxie <SEP> bewirkende <SEP> Eigenschaft <SEP> Ex <SEP> su <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 320
<tb> DZP <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
Verbindung A bedeutet :   6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-lH, 4H- (l, 2, 4)-oxadiazol- (3, 4-c)-thieno- (2, 3-e)- (l, 4)-dlazepin   und Verbindung DZP : Diazepam. 



   Bei Betrachtung der obigen Tests ist festzustellen, dass die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze wirkungsvoller in bezug auf ihre beruhigende Wirkung und weniger wirkungsvoll bezüglich der Ataxie bewirkenden Eigenschaft als Diazepam sind, das einen schwächeren Tranquilizer üblicher Art darstellt. 



   Von der klinischen Seite aus betrachtet ist zu sagen, dass die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze geringere Nebenwirkungen haben, wie Müdigkeit, Schwindelgefühl oder Gehstörungen, als die üblichen Tranquilizer, deren Nebenwirkungen durch die erwähnte, die Ataxie bewirkende Eigenschaft verursacht werden. 

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   In Anbetracht der verschiedenen Versuche, einschliesslich der oben beschriebenen, können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   (I)   sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze mit Sicherheit oral als schwache Tranquilizer (Beruhigungsmittel) verabreicht werden zur Behandlung von Neurosen, Angstzuständen sowie Spannungs- und Depressionszuständen, in Form pharmazeutischer Zubereitungen mit geeigneten und üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägerstoffen und Zusätzen, ohne eine schädigende Wirkung für die Patienten. 



   Die pharmazeutischen Zubereitungen können jede übliche Form haben, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver. 



   Anwendungsbeispiele : a) Tabletten, die jede 1 mg aktive Substanz enthält, werden durch Mischung der folgenden Bestandteile hergestellt : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> (1) <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 53 <SEP> mg
<tb> Kornstärke <SEP> 17 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Talkum <SEP> 9 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 110 <SEP> mg
<tb> 
 b) Ein liges Pulver wird durch Mischung der folgenden Bestandteile hergestellt :

   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> lGew.-%
<tb> Lactose <SEP> 97 <SEP> Gew.-%
<tb> Methylcellulose <SEP> 1 <SEP> Gew.-%
<tb> Siliciumdioxyd <SEP> 1 <SEP> Gew.-%
<tb> 100 <SEP> Gew.-%
<tb> 
 
Dietägliche Dosis der Verbindung   (I)   oder eines Salzes davon liegt bei erwachsenen Menschen üblicherweise im Bereich von 2 bis 24 mg, in einer oder mehreren Dosen, kann aber auch variiert werden entsprechend dem Alter, Körpergewicht und/oder der Schwere der zu behandelnden Zustände bzw. der Auswirkung der Medikation. 



   Die Erfindung wird zum besseren Verständnis an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass jedoch diesen eine einschränkende Wirkung zukommt. 
 EMI3.3 
    : Eine IjOSungvonlOg5-o-Chlorphenyl-7-äfhyl-2-hydroxyimino-l, 2-dihydro-3H-thieno-(2, 3-e) - (1, 4) -diazepin   der Formel 
 EMI3.4 
 und 7 g Triäthylamin in 50ml Toluol wird tropfenweise zu 150   m1   einer   20%igen Phosgenlösung   in Toluol bei 15 bis   20 C   unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt und sodann bei 50 bis   60 C   Stickstoff eingeleitet, um den Überschuss an Phosgen zu entfernen. Nach dem Abkühlen der Reak-   tionsmischungwird das abgeschiedene Triäthylamin-Hydrochloridabgesaugt   und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.

   Der erhaltene blassgelbe,   gallertartige   Rückstand wird aus einer Mischungvon   Ligroin und Äthanol kristallisiert   und es werden so 7, 5 g   6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-lH, 4H- (1, 2, 4)-oxadiazol-   (3,4-c)-thieno-(2,3-e)-(1,4)-diazepin-1-on der Formel 

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 EMI4.1 
 in Form blassgelber Kristalle erhalten. Dieses Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 132 bis   133 C   auf. 
 EMI4.2 
 weitere 3 1/2 h gerührt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es werden so   9, 6 g 6-o-Chlorphenyl-8-methyl-lH, 4H- (1, 2, 4)-oxadiazol- (3, 4-c)-thieno- (2, 3-e)- (1, 4)-diazepin-l-on in    Form blassgelber Kristalle erhalten.

   Dieses Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Chloroform einen Fp. von 154 bis 1560C auf. 



   Nach dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können durch Einsatz von äquivalenten Mengen der geeigneten Ausgangsverbindungen auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
1.   8-Äthyl-6-phenyl-lH,   4H- (1,2,4)-oxadiazol-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-(1,4)-diazepin-1-on-hydrochlor, Fp. 191 bis   1920C   (unter Zersetzung) ;
2.   6-o-Chlorphenyl-7, 8-dimethyl-1H, 4H- (1, 2, 4)-oxadiazol- (3, 4-c)-thl3no- (2, 3-e)- (1, 4)-diazepin-l-on,   Fp. 136 bis 1380C ;
3. 8-Äthyl-6-o-tolyl-1H,4H-(1,2,4)-oxadiazol-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-(1,4)-diazepin-1-on; 
 EMI4.3 
 
4H- (1, 2, 4)-oxadiazol- (3, 4-c)-thieno- (2, 3-e)- (l, 4)-dlazepin-l-on ;azepin-1-on, Fp. 149 bis 1500C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Thienodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.4 worin X Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 und R2, unabhängig voneinander, je Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder R1 und R2 zusammen eine Tetramethylengruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin X, R1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen umgesetzt wird, woraufhin die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.