DE2719607A1 - Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2719607A1 DE19772719607 DE2719607A DE2719607A1 DE 2719607 A1 DE2719607 A1 DE 2719607A1 DE 19772719607 DE19772719607 DE 19772719607 DE 2719607 A DE2719607 A DE 2719607A DE 2719607 A1 DE2719607 A1 DE 2719607A1
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Description

rAl £NTANVVALT
KLAUS D. KIRSCHNER
DIPL.-PHYSIKER
BAVARIARINQ 38 D-eOOO MÖNCHEN
IHR ZEICHEN: VOUR REFERENCE:
MEIN ZEICHEN : MV REFERENCE:
B 942 K/ÜK
C M INDUSTRIES
F-7 5240 Paris/Frankreich
DATUM:
2. Mai 1977
Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
709846/1009
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepxnderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
Die Familie der Benzodiazepine ist bereits vor vielen Jahren beschrieben worden, beispielsweise in der französischen Patentschrift 1 497 ^ 56» und die Wirkung bestimmter Vertreter dieser Familie auf das Zentralnervensystem ist ebenfalls bereits bekannt.
Bei umfangreichen Untersuchungen der verschiedenen Verbindungen dieser Familie und ähnlicher Verbindungen wurde nun gefunden, daß bestimmte Untergruppen der Benzodiazepine interessante (vorteilhafte) spezifische Eigenschaften aufweisen. Dies war das Ziel der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (I), die eine Untergruppe der Benzodiazepine darstellen:
-COOR3
worin R, einen C^-C^-Alkvlrest und R^ ein Wasserstoffatom, das ausgewählt wird aus der Gruppe Chlor, Brom und Fluor, bedeuten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen könnten im Prinzip unter Anwendung des bereits in der französischen Patentschrift 1 497 4-56 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, es hat
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sich jedoch gezeigt, daß es nach diesem Verfahren nicht möglich ist, diese Produkte in einer akzeptablen Ausbeute und mit einer akzeptablen Reinheit herzustellen, so daß die pharmakologischen Eigenschaften dieser Produkte bis auf den heutigen Tag nicht getestet werden konnten.
Es wurde nun gefunden, und das ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß für die Herstellung der erfindun^sgemäßen Verbindungen in einer hohen Ausbeute eines der beiden nachfolgend beschriebenen Verfahren angewendet werden kann:
Das erste Verfahren, das durch das nachfolgende Reaktionsschema 1 dargestellt wird, besteht darin, daß man den Diazepinring durch Bildung der 1-2-Amid-Bindung schließt.
Reaktionsschema 1
C=N-CH2-CH2OH
CH-COOR,
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Ausgehend von dem in geeigneter Weise substituierten Benzophenon stellt man durch Einwirkung von Äthanolamin im Überschuß und unter Rückfluß in Gegenwart des Hydrochloride eines tertiären Amins oder des Hydrochloride von 2-Methylimidazol das Imin 1 her. Auf dieses Imin läßt man das Hydrochlorid eines Dialkylaminomalonats in einem Alkohol und in Gegenwart von Essigsäure einwirken, wobei man das substituierte Imin 2 erhält. Schließlich cyclisiert man das Imin 2 durch Erwärmen in Essigsäure zum Benzodiazepin.
Das zweite Verfahren, das durch -das nachfolgende Reaktionsschema 2 dargestellt wird, besteht darin, daß man den Diazepinring durch Bildung der 4~5-Iminbindung schließt.
Reaktionsschema 2
Il
C-H.CH-OC-NH-CH-C-OR,
O J ' Il ι J
0 COCl
CH-COOR ι 3
CH-COOS
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-Jf-
Die erste Stufe besteht darin, daß man das Säurechlorid von Monoalkyl-N-carbobenzyloxyaminomalonat an ein o-Aminobenzophenon kondensiert. Die Reaktion wird bei tiefer Temperatur (-20 bis O0C) durchgeführt und sie führt zu dem Amid 3. Dieses führt im Milieu einer wasserfreien Säure (Essigsäure oder Bromwasserstoffsäure, gelöst in .Äthylacetat) zwischen 20 und 50°C zu der Aminverbindung 4. Letztere wird durch Erwärmen unter Rückfluß in Essigsäure zum Benzodiazepin cyclisiert.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich noch Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff,enthal ten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu tert, ohne Jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
1H-benzo-1,4—diazepin (R, = C^H1 -, R/, = F).,Code-Nr. CM 6912 a) 1-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(2-fluorphenyl)-2-aza-1-buten-
Eine Mischung aus 40 g des Hydrochloride von 2-Methylimidazol und 90 ß 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in 240 ml Äthanolamin wird 2 Stunden lang auf 135°C erwärmt. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mehrmals mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel bis zur Trockne ein.
7 09846/1009
-Jt-
Das zurückbleibende Öl wird an einer Kieselerde-Kolonne chromatographiert, die man mit einem Cyclohexan/Äthylacetat (5O/5O)-Geinicch eluiert. Auf diese Weise erhält man 88 g des gewünschten Imins, F^. = 105 bis 110°C·
b) 1-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(2-fluorphenyl)-3,3-bis-(äthoxy-
Eine Mischung aus 88 g des oben erhaltenen Produkts, 300 g des Hydrochloride von Äthylaininomalonat und 60 ml Essigsäure in 2,3 1 absolutem Äthanol wird 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man dampft den Alkohol und die Essigsäure unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther wieder auf. Man wäscht mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert dann an einer Kieselerdekolonne, wobei man zum Eluieren ein Chloroform/· Äthylacetat (90/10)-Gemisch verwendet. Auf diese Weise erhält man ein Öl (64 g), das man als solches für die Cyclisierung verwendet. Eine in Isopropyläther umkristallisierte Probe weist einen Schmelzpunkt von 119°C auf.
c)_Verbindung mit der Code-Nr._CM 6912_
25 g des in dem obigen Aschnitt (b) erhaltenen Imins werden, gelöst in 400 ml Essigsäure, 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid wieder auf. Man wäscht die Lösung mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Kieselerde, wobei man mit einem Äther/Äthylacetat (80/20)-Gemisch eluiert. Auf diese Weise erhält man 9 g Benzodiazepin, Fj, - 196°C·
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Beispiel 2
7-Chlor-5-äthoxycarbonyl-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2t3-dihydro-1H-benzo-1,4-diazepin (R^ = C^H1 -, R1, = Cl), Code-Nr. CM 7101
___——« j <=■—p-1 H
a)_Her£te_ll.ung_der_Verbindung 3 (R, == ^p-S-i- ^4—= Ci^-
In 300 ml Methylenchlorid suspendiert man 52 g Monoäthylbenzyloxycarbonylaminoraalonat und kühlt auf -200C ab. Unter Rühren gibt man langsam 40 g Phosphorpentachlorid in der Weise zu, daß die Temperatur zwischen -15 und -20°C gehalten wird. Anschließend gibt man zwischen -10 und -20°C 50 g 2-Amino-2',5-dichlor-benzophenon zu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur auf 0°C ansteigen, dann gibt man 300 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung zu. Man rührt erneut 30 Minuten lang, dann trennt man die organische Phase ab, die mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet wird. Man dampft das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und erhält ein Öl (90 g), das aus der Verbindung 3 besteht, die man so wie sie ist für die nachfolgende Stufe verwendet.
b)_Herstel^ung_der_Verbindung 4- ^R* =:_CoHe:»_R^. = Cl)
Man löst 69 g der oben erhaltenen Verbindung in I50 ml Äthylacetat, dann gibt man bei einer Temperatur zwischen 0 und +100C eine Lösung von 50 g gasförmigem Bromwasserstoff in 150 ml Äthylacetat zu. Man erwärmt auf 500C bis die Kohlendioxidentwicklung aufhört (nach etwa 30 Minuten). Man gießt unter Rühren das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 60 ml konzentriertem Ammoniak, 100 ml Wasser und 200 g gestoßenem Eis. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Lösung 3 mal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bei 50°C unter Vakuum behandelt man den Rückstand mit 2 1 Pentan, um das im Verlaufe der
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-Jf-
AO
Umsetzung gebildete Benzylbromid zu entfernen. Der Rückstand, der aus der Verbindung 4 besteht, wird so wie er ist für die Cyclisierungsstufe verwendet.
£)_Verbindung mit_ der Code-Nr._CM 7101_
Die oben erhaltene Verbindung 4 wird in 400 ml Essigsäure aufgenommen und die Lösung wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 600 ml konzentriertes Ammoniak, dem 400 g gestoßenes Eis zugesetzt worden sind. Es scheidet sich ein Feststoff ab, der abgesaugt, zuerst mit Wasser und dann mit Pentan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 23 g Benzodiazepin (CM 7101), Ρχ = 152°C.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wobei man diesmal jedoch zur Herstellung der Verbindung 3 als Reagens das Monoäthyl-benzoyloxycarbonylaminomalonat durch das Monomethylbenzoyloxycarbonylaminomalonat ersetzt, stellt man das Produkt mit der Code-Nr. 7742 her, worin R^ = CH * und ^ - Cl. Dieses Produkt weist einen Schmelzpunkt F^ von 2240C auf.
Zur Bestimmung ihrer Aktivität (Wirkung) auf das Zentralnervensystem wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen pharmakologische Versuche durchgeführt. Nachfolgend werden die verschiedenen Tests (Versuche) beschrieben, die mit den Verbindungen durchgeführt wurden. In allen Fällen wurden die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht.
1.) Spontan-Aktographie-Test
Die Tiere (Mäuse) wurden in einzelne Käfige gesetzt, die von zwei Strahlen durchquert wurden, die auf zwei photoelektrische Zellen gerichtet waren. Bei ihren Ortsveränderungen unterbrachen die Tiere die Strahlen und bewirkten eine Aufzeichnung
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-Jg-
AA
mittels Impulszählern.
Die Änderungen der Motilität der behandelten Tiere wurde ausgedrückt in %, bezogen auf Vergleichstiere; das negative Vorzeichen zeigt eine Abnahme (des Prozentsatzes) der Beweglichkeit der Tiere an.
2.) Hochzieh-Test
Dieser bestand darin, daß beobachtet wurde, ob die Tiere (Mäuse) in der Lage waren, sich wieder auf eine horizontale Stange zu setzen, die sie mit den Vorderpfoten ergriffen. Dieser Test zeigt eine beruhigende oder relaxierende Wirkung auf die gestreiften Muskeln. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die wirksame Dosis DE1-Q, bei der es sich um die Dosis (in mg/kg) handelt, bei der 50 % der Mäuse sich nicht mehr hochziehen können·
3«) Drehstangen-Test: Gleichgewichtstest
Normale Tiere (Mäuse), die auf eine in eine Drehbewegung versetzte horizontale Stange gesetzt wurden, fielen nicht herunter.
Dieser Test zeigte das Gleichgewichtsgefühl des normalen Tieres, das bei den ataraktisch gemachten Tieren verschwand oder herabgesetzt wurde. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die wirksame Dosis DE1-Q, bei der es sich um die Dosis (in mg/kg) handelt, bei der 50 % der Mäuse bei dem Test herunterfielen.
Antikonvulsive Aktivität gegen Cardiazol
Bei intraperitonealer Verabreichung von Pentylentetrazol (oder Cardiazol) in einer Dosis von 125 mg/kg traten bei 100 9 der behandelten Mäuse tödliche Konvulsionen (Krämpfe) auf.
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-Jf-
Die vor dem Cardiazol oral verabreichten aktiven Verbindungen wirkten dem Auftreten der Konvulsionen (Krämpfe) entgegen und ermöglichten gegebenenfalls das überleben der Versuchstiere. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die DEcn, d.h. durch die Dosis (in mg/kg), die 50 % der Tiere schützte.
Antikonvulsive Aktivität gegen Elektroschock
Unter Verwendung von Cornea1-Elektroden wurde an Gruppen zu 12 Mäusen, die vorher mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt worden waren, O,'> Sekunden lang eine Wechselspannung von 12,5 V angelegt. Die nicht-behandelten Mäuse,die diesem Elektroschock ausgesetzt wurden, führten eine Konvulsion vom tonischen Typ durch. Bei den behandelten Mäusen wurde die Anzahl der Mäuse ermittelt, die keine Konvulsion durchführten und auf diese Weise wurde der Prozentsatz der Schutzwirkung gegen Konvulsion ermittelt. Das Ergebnis ist ausgedrückt durch die wirksame Dosis DE1-Q, bei der es sich um die Dosis (in mg/kg) handelt, bei der bei 50 % der Mäuse keine Konvulsion auftrat.
Anxiolytische Aktivität (4—Platten-Test)
Bei der verwendeten Vorrichtung handelte es sich um einen würfelförmigen Behälter, dessen Boden aus 4- Metallplatten mit ebener Oberfläche bestand. Zwischen jeder Platte konnte der Experimentator eine Potentialdifferenz (Spannung) während einer Zeitdauer von 0,2 Sekunden erzeugen, die einer Stromstärke von 0,35 mA entsprach. Jedesmal, wenn eine Maus von einer Platte auf die andere gelangte, erhielt sie einen Elektroschock.
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Anxiolytische Mittel riefen eine Indifferenz gegenüber diesen Elektroschocks hervor und als Folge davon überquerten die behandelten Mäuse häufiger die Platten als die Vergleichsmäuse. Die Mäuse wurden 4-5 Minuten nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts 1 Minute lang in den Behälter gesetzt und es wurde die Anzahl der empfangenen Schocks gemessen, die mit derjenigen verglichen wurde, die von dei Vergleichstieren empfanp;en wurde. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch den Prozentsatz der Zunahme der Anzahl der von den behandelten Tieren empfangenen Schocks im Verhältnis zu den Vergleichstieren (dies ergibt den Prozentsatz der Wirkung für eine Dosis) oder durch eine Schwellenwertsdosis (DS), bei der es sich um die geringste Dosis handelt, die eine merkliche Wirkung hervorruft.
Toxizität
Schließlich wurde für bestimmte Verbindungen die DLq in mg/kg (bei oraler Verabreichung) ermittelt.
Die bei diesen verschiedenen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. In dieser Tabelle sind zum Vergleich auch die Ergebnisse angegeben, die bei Verwendung eines ähnlichen Produktes erhalten wurden, das nicht zur Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen gehört. Dieses Produkt hat die Code-Nr. CM 4-279» dabei handelte es sich um ein Benzodiazepin der Formel I, worin R, - CpH,- und R^ = H.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in der Humanmedizin für die Behandlung von neuropsychischen Störungen, wie z.B. von Angstzuständen, von reaktioneilen depressiven Zuständen und von Angstneurosen, verwendet werden. Der Wirkstoff liegt in Präparaten vor, die für die orale, parenterale oder endorektale
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Verabreichung geeignet sind, beispielsweise in Form von Tropfen, Sirupen, Körnchen, Cachets, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen·
Die Dosierung, die in Abhängigkeit von den zu behandelnden Erkrankungen variiert, kann von 2 bis 100 mg pro Tag variieren. Die Arzneimittel können beispielsweise in Form der folgenden Präparate vorliegen:
Kapseln
CM 6912 2 mg
Talk 113 mg
Tabletten
CM 6912 oder 7101 2 mg
Lactose 71 mg
mikrokristalline Cellulose 45 mg
Mg-Stearat 2 mg
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Tabelle
70984 unter-
3uciates
Produkt		 Toxizität
DLQ, mg/kg 		motorische Bewegung pintikonvulsive Wirkung % lochziehtest
DE50, mg/kg 		Gleichge-
wichtstest
DE50' mg/k8 		Cardiazol-
DE50' m8/kg 		Elektro
schock-Test
DE50, mg/kg 		Anxiolyse
^--Plstten-Test
B/10 6912
7101
7442 		>300
>300
>300 		Actographif
Test :		 -23
-58
-57 		10
6
5 		5
6
8 		0,6
0,75
0,4 		12
12
32 		DS 1
DS 0,5
DS 0,1
4279 >300 Dosis
ng/kg 		- 100 >100 9 >500 ' DS 10
32
0,5
0,5
100

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Benzodiazepine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    (I)
    worin bedeuten:
    R, einen C^-C^-Alkylrest und
    R^ ein Halogenatom, das ausgewählt wird aus der Gruppe Brom, Chlor und Fluor.
    Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel verwendet
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    ORieiNAL INSPECTED
    worin R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, an dem man durch Ringschluß zwischen der Aminfunktion und der Ketonfunktion einen Diazepinring herstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Diazepinring herstellt durch Umsetzung des Benzophenons mit Äthanolamin in Gegenwart eines tertiären Aminhydrochlorids, daß man anschließend auf das dabei erhaltene Produkt das Hydrochlorid eines Dialkylaminomalonats in alkoholischem Milieu und in Gegenwart von Essigsäure einwirken läßt und daß man schließlich das dabei erhaltene Imin durch Erwärmen in essigsaurem Milieu cyclisiert.
    4-, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Diazepinring herstellt durch Umsetzung des Benzophenons mit dem Säurechlorid von Alkyl-N-carbobenzyloxyaminomalonat bei einer Temperatur unterhalb O0C, daß man dann das Reaktionsmilieu ansäuert und es auf eine Temperatur zwischen 20 und 5O°C bringt und daß man schließlich das dabei erhaltene Produkt mit Essigsäure cyclisiert.
    5. Arzneimittel, das insbesondere für die Behandlung von neuropsychischen Störungen verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfs-
    stoff,enthält.
    709846/1009
DE19772719607 1976-05-05 1977-05-02 Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Granted DE2719607A1 (de)

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