DE2321705A1 - Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2321705A1
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benzodiazepine
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 25.4.1973 AvK/Ax
Centre d'Etudes pour !'Industrie Pharmaoeutique, 195* Route d'Espagne, Jl Toulouse (Frankreich).
Benzodiazepinderivate, ihre Herstellung und Verwendung,
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendungen in der Humanmedizin und Veterinärmedizin.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
E6
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein mit einem niederen Alkoxyrest substituierter Carbonylrest oder ein Acyloxyrest ist, R2 und R^, die gleich oder
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verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder Hßlogenatom, einen niederen Aikylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Trifluormethylrest, eine Nitrogruppen Arninogruppe, eine mit niederen Aikylrest en mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine mit einem niederen Alcanoylrest substituierte Thiogruppe, eine mit einem niederen Aikylrest substituierte SuIfonylgruppe, eine mit einem niederen Aikylrest substituierte SuIfinylgruppe, eine Carboxylgruppe, einen mit einem niederen Acyloxyrest substituierten Carbonylrest, einen niederen Acyloxyrest, eine Cyangruppe oder Carbamylgruppe stehen, E ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem niederen Aikylrest substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Aikylrest substituierter Cyclohexanrest oder ein Cyclohexenrest ist, Br für ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest oder e"ine Hydroxylgruppe und E für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht. Unter "nieder" sind Gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen.
Die Erfindung umfaßt ferner die N-Oxyde und die Additionssalze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Von den besonders interessanten Verbindungen gemäß der Erfindung sind insbesondere die folgenden zu nennen:
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazoj/i,2-a/ /Benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 1)
, 2-a7-/Benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 2)
2-Brom-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/::1,2-a/-/benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 5)
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl~4H-imida3o/i,2-a7/benzodiaze pin-1,4/-5N-oxyd (Derivat Nr. 4)
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4-Acetoxy-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/i, 2-aJ-/benzodiazepin-1,4.7 (Derivat Nr. 5)
8-CHilor-4-hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H--imidazo/i, 2-a7-/benzodiazepin-1,4_7 (Derivat Nr. 6)
^H-imidazo/5! ^-^/benzodiazepin-i,4.7 (Derivat Nr. 7)
8-Chlor-6-phenyl-4H~imidazo/7!,2-a7/benzodiazepin-1,47-5-N-oxyd (Derivat Nr. 8)
4-Acetoxy-8-chlor-6-pheny 1-4H-imidazo/5!, 2-a7/6enzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 9)
8-Chlor-4-liydroxy-6-plienyl-4H-imidazo/::1,2-a7/Benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 10)
8-Chlor-1-liydroxy-6-piienyl-4H-imidazo/i, 2-a7/benzodiazepin-1,47-5-N-oxyd (Derivat Nr. 11)
Die Verbindungen der Formel (I) können aus Benzodiazepinen der Formel
in der X ein Schwefelatom (-S-), ein Sauerstoffatom (-O-) oder ein Rest der Formel -NH-, I ein Wasserstoff-
1 P "Λ
atom oder ein niederer Alkylrest ist und R , R , R^ und R die obengenannten Bedeutungen haben, hergestellt werden,
In Abhängigkeit vom gewünschten Derivat der Formel (I)
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wird ejn Benzodiazepin der Formel (II) mit Propargylamin (Verfahren A) oder dem Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd (Verfahren B) oder Äthylglykolat (Verfahren G) umgesetzt. Hierbei werden die Zwischenprodukte der Formeln (III), (IV) und (V) erhalten, die anschließend durch Cyclisierung die gewünschte Verbindung der Formel (I) bilden.
Gemäß einer Variante können die Derivate der Formel (I), worin R ein Acyloxyrest ist, durch Acylierung eines Derivats der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden. Anschließend kann das entspre-
1
chende Derivat, in dem R eine Hydroxylgruppe ist, durch Hydrolyse des Acylderivats beispielsweise durch Einwirkung eines Alkalimetalls in einem alkoholischen Medium erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R ein Halogenatom (insbesondere ein Bromatom) ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel umgesetzt.
Die Zwischenprodukte der Formeln (III), (IV) und' (V) sind neue chemische Verbindungen. Sie haben eine therapeutische Wirkung der gleichen Art wie Verbindungen der Formel (I) und eignen sich außerdem für die Herstellung anderer Benzodiazepinderivate.
Die Ausgangsderivate der Formel (II) können beispielsweise nach Verfahren, die von G. A. Archer und L. H. Stermbach (J. Org. Chem. 28, 231, 1964) beschrieben werden, hergestellt werden.
Die N-Oxyde und die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) werden nach klassischen Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind.
Nach dem Vorfahren der Anmeldung ist es möglich, Derivate der Formel (I) herzustellen, in der R5 eine Methylgruppe ist. Mit einer Verbindung der Formel (II) wird Propargylamin
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.umgesetzt, das zunächst an den Azepinring gebunden und dann unter der Einwirkung von Wärme cyclisiert wird· Die Reaktion verläuft gemäß dem folgenden Schema:
NII0 -CH0 -C=: CHj
(II)
Cyclisierung
(III)
(χ)
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem sauren Medium und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Säuren werden zweckmäßig starke organische Säuren oder Mineralsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise hochsiedende Lösungsmittel, z.B. Butanol, Amylalkohol, Xylol und Diphenyläther, verwendet.
Die Reaktion wird in der Wärme (Erhitzen am Rückflußkühler) unter ständigem Rühr.en für eine Zeit zwischen 4- und 8 Stunden durchgerührt. Vorzugsweise wird das Propargylamin im Überschuß verwendet. Das Propargylamin
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zersetzt sich in geringem Umfange, wenn es längere Zeit erhitzt wird.
Wenn die Zwischenprodukte der Formel (III) isoliert werden sollen, ist es zweckmäßig, bei der Synthese ein inertes Lösungsmittel, das eine niedrigere Siedetemperatur als Toluol hat, z.B. Benzol, Äthanol, Dioxan und Dimethoxyäthan, zu verwenden oder die Reaktionsdauer in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels um 1 bis 6 Stunden zu verkürzen. Da die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt wird, findet keine Cyclisierung statt.
Das Verfahren B, bei dem das Benzodiazepin mit dem Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd umgesetzt wird, ermöglicht die Herstellung von Derivaten der Formel (I), in der Ir ein Wasserstoffatom ist. Das Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd, das mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, wird zunächst an den Azepinring gebunden, wobei ein Zwischenprodukt der Formel (IV) gebildet wird, das anschließend unter der Einwirkung von Wärme cyclisiert wird. Die Reaktion findet gemäß dem folgenden Schema statt:
NH2-
(Ha)
NH-CII2-CH (OCH3) 2
. (D
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Die zinn Zwischenprodukt der Formel (IV) führende Reaktion wird vorzugsweise in einer Säure als Reaktionsmedium und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Säuren werden vorteilhaft starke organische Säuren oder Mineralsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise hochsiedende Lösungsmittel, z.B. Butanol, Dimethylsulfoxyd, Amylalkohol und Xylol, verwendet. Die Reaktion wird in der Wärme (Erhitzen am Rückflußkühler) für eine Zeit durchgeführt, die nicht kurzer als 4 Stunden sein darf.
Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Essigsäure oder Polyphosphorsäure durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb von 10O0C fiir eine Zeit von 10 bis 60 Minuten.
Das mit Äthylglykocolat durchgeführte Verfahren C ermöglicht die Herstellung von Derivaten der Formel (I), worin R eine 0H-Gruppe ist. Das Äthylglykocolat wird mit einem Derivat der Formel (II) umgesetzt, an das es unter Bildung eines Amidins der Formel (V) gebunden wird. Das Amidin wird unter Eliminierung eines Äthanolmoleküls unter Bildung eines Imidazobenzodiazepins der Formel (I), das eine OH-Gruppe in der 1-Stellung enthält, cyclisiert. Die Reaktion findet gemäß dem folgenden Schema statt:
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—ft—
NH-CH2-COOC2H5
+ CH3CH2OH
/ · R'4
Die Bindung des Äthylglykolats erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise verwendet man Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Die Reaktion wird durchgeführt durch Erhitzen während einer Zeit zwischen etwa 6 und 24 Stunden.
Die Cyclisierung zum Imidazobenzodiazepin erfolgt durch Erhitzen am Rückfluß unter ständigem Rühren für eine Zeit zwischen 4 und 12 Stunden.
Beispiel 1
a) Herstellung des nichtcyclisierten Zwischenprodukts der Formel (III): 7-Chlor-2-(propin-2-ylamino)-5-phenyl-3H-/benzodiazepin-1,47
Eine Lösung von 4,5 g (0,0157 Mol) 7~Chlor-2-methylthio-5-phenyl-3>E/benzodiazepin-1,4_7 der Formel (II), 4,3 g (0,0785 Mol) Propargylamin und 0,010 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml Toluol wird 6 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden dem Reaktionsgemisch 50 ml Petroläther zugesetzt, wodurch das gebildete Derivat ausgefällt wird. Das ..rohe Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Hierbei v/erden in einer Ausbeute von 78 % Kristalle erhalten, die einen mit der Koflerschen Pleizbank bestimmten Schmelzpunkt von 2200C haheru η
b) Herstellung von S-Chlor-l-methyl-e-phenyl-^H-imidazo· /I,2-^7Zbenzodlazepin-l,^7 (Derivat Nr. 1)
2 g des gemäß Abschnitt (a) hergestellten Derivats und eine Lösung von 0,020 g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Butanol werden 5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand in 50 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Nach Umkristallisation des Rückstandes aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch werden in einer Ausbeute von
Kristalle erhalten, die einen auf der Koflerschen ba
haben.
Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 190 bis 192 C
Beispiel 2 ·
Direkte Herstellung von 8-Chlor~1~methyl-6-ph.enyl-4-H-imidazo/7l,2-a7/benzodiazepin--1>47 (Derivat Nr. 1)
Eine Lösung von 5,5 g (0,019 Mol) 7-Chlor-2-thioxo-1,2-dihydro-5-phenyl-3H-/benzodiazepin-1,47, 5,25 g (0.095 Mol) Propargylamin und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Butanol wird 4 Stunden unter ständigem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand in 50 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrenntr über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes in einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch werden Kristalle erhalten, die einen auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 190 bis 1920C haben (Ausbeute 25 %).
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Beispiel 3
Herstellung von S-^Chlor-e-o-chlorphenyl-i-methyl^H-
(Derivat Nr. 2)
Ein Gemisch von 2,7 g 7-Chlor-2-thioxo-1,2-dihydro-5-o-chlorphenyl-JH/benzodiazepin-i ,4_7, 5 S Propargylamin, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 25 ml Butanol wird 16 · Stunden unter strömendem Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der feste Bückstand in Benzol aufgenommen und filtriert. Die Lösung wird eingedampft, wobei eine braune kristalline Masse zurückbleibt, die in Pyridin gelöst wird. Die Pyridinlösung wird 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, worauf das Pyridin abdestilliert wird. Hierbei werden Kristalle erhalten, die in Äthanol gelöst werden. Durch Zusatz von gasförmiger Salzsäure wird ein Hydrochlorid mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 2000C erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Brom-8-chlor-1-methyl-6-phenyl~4H-imidazo/1,2-a7/benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 3)
Einer Lösung von 3,25 g e-Chlor-i-methyl-ö-phenyl-^H-imidazo/^^-ay/Eenzodiazepin-i,^ (Derivat Nr. 1) in 50 ml Chloroform wird eine Lösung von 0,75 ml Brom in 25 ml Chloroform zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Nach Umkristallisation aus einer Natriumbicarbonatlösung wird die organische Schicht dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des festen Rückstandes aus verdünntem Äthanol werden Kristalle erhalten, die einan auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 1940C haben (Ausbeute 54 %),
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Beispiel 5
a) Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (III): 7-Chlor-5-phenyl-2-proparg;ylaiiiino-benzodiazepin-1, 4-N-oxyd-4
Eine Lösung, die 5,73 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-2-amino^/benzodiazepin-1,47-4-N-oxyd (L.H. Sternbach und. E. Reeder, J. Org. Chem. 24 (4) 1111 (1961)), 2o ml Dimethylsulfoxyd, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,65 6 (0,030 Mol) Propargylamin enthält, wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird Wasser zugesetzt und die gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Butanol werden Kristalle mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 222°C erhalten.
b) Herstellung von 8~Ghlor-1~methyl-6~phenyl~4H-imidazo-/i,2-a7Zb"enzodiazepin-1,47-5-N-oxyd (Derivat Hr. 4)
Eine Lösung von 4-, 7 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten, nicht umkristallisiert«n Derivats in konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) wird 15 Minuten auf 1100C erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Lösung auf zerstoßenes Eis gegossen und durch Zusatz einer wässrigen 2·Ν NaOH-Lösung neutralisiert. Die erhaltene braune Fällung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (4 g). Das rohe Produkt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure (unter Verwendung eines Methanol-Chloroform-Gemisches, 1:9) gereinigt und aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch umkristallisiert. Hierbei werden 1,45 g Kristalle mit einem auf der Koflerschen. Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 224 bis 2260C erhalten.
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Beispiel 6
Herstellung von 4—Acetoxy-e-chlor-i-methyl-e-pb.enyl-' 4H-imidazo/i,2-a7/benzodiazepin-1,47" (Derivat Nr. 5)
Bin Gemisch von 4 g e-Chlor-i-methyl-G-phenyl^H-imidazo-/7l,2-a7/Denzodiazepin-'1,47-5-N~oxyd (Derivat Nr. 4), 0,080 g p-Toluolsulfonsäure und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 45 Minuten erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Eiswasser aufgenommen und mit einer 5$igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach einer Extraktion mit Chloroform wird die organische Phase gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml eines Methanol-Chloroform-Gemisches (1:9) aufgenommen und filtriert. Die eingedampfte Lösung hinterläßt einen festen Rückstand, der gewaschen, getrocknet und aus einem Isopropanol-Benzol-Gemisch umkristallisiert wird, wobei Kristalle mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 238°C erhalten werden.
Beispiel 7
Herstellung von e-Chlor^-hydroxy-i-methyl-e-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7/&enzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 6)
Das gemäß Beispiel 6 hergestellte Derivat Nr. 5 wird in einem Gemisch von 90 ml Äthanol und Λ2 ml einer wässrigen 2N NaOH-Lösung gelöst. Nach 10 Minuten wird die Lösung durch Zugabe von verdünnter Essigsäure neutralisiert und stehengelassen. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert werden. Hierbei werden 1,4 g Kristalle mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 220 bis 2210C erhalten.
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Beispiel 8
a) Herstellung des nichtcyclisierten Zwischenprodukts der Formel (IV): 7-Chlor-2-(2,2-dimethoxyäthylamino)-5-phenyl-3H-benzödiazepin-1,4-
Ein Gemisch von 1 g (0,0034- Mol) 7-rChlor-2-thioxo-1,2-dihydro-5-phenyl-3H-/benzodiazepin-1,47, 0,89 S (0,085 Mol) Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 15 ml Butanol wird 4- Stunden am Rückflußkühler auf 1300C erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,3 6 eines Feststoffs erhalten werden, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden 0,7 g (Ausbeute 56 %) Kristalle mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 162°C erhalten.
b) Herstellung von S-Chlor^H-imidazo/^.^-ay/benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 7)
Eine Lösung von 3 g der in der vorstehend unter (a) beschriebenen Weise erhaltenen Verbindung in konzentrierter Schwefelsäure wird 20 Minuten bei 110°C gehalten. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und durch Zusatz einer wässrigen 2N NaOH-Lösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Isopropyläther gewaschen und dann aus einem Hexan-Benzol-Gemisch umkristallisiert. Hierbei werden 75o mg Kristalle mit einem auf der Koflerschen Heizbaak bestimmten Schmelzpunkt von 1380C erhalten.
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Beispiel 9
a) Herstellung des nichtcyclisierten Zwischenprodukts der Formel (IV): 7-Chlor-2-(2,2-dimethOxyäthylamino)-5-phenyl-3H-benzodiazepin-1,4--4- N-oxyd
Ein Gemisch von 5,73 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-amino-5-phenyl-3H-/benzodiazepin-1,47-4-N-oxyd, 5,25 S (0,05 Mol) DimethyIacetal von Aminoacetaldehyd, 60 mg p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 15 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird Wasser zugesetzt, worauf 2,5 g des rohen Produkts abfiltriert werden. Durch Umkristallisation aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch werden Kristalle mit einem auf der Kofiersehen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 196 bis 1980C erhalten.
b) Herstellung von S-Chlor-e-phenyl-^-H-imidazo/7! ,2-a7-/Eenzodiazepin-1,47-5-N-oxyd (Derivat Nr. 8)
Eine Lösung von 2,8 g der in der vorstehend unter (a) beschriebenen Weise erhaltenen Verbindung in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure vird 10 Minuten auf 1100C erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Lösung auf Eis gegossen und durch Zusatz einer 2N NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt/Kristalle mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 2640C (Ausbeute 41 %).
Beispiel 10
Herstellung von 4-Acetoxy-8-chlor-6~phenyl-4H-imidazo-/Ϊ,2-§7/benzodiazepin-1,47 (Derivat Nr. 9)
Eine Lösung von 3 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/1,2-a7/t> enzodiazepin-1,47-5-N-oxyd (Derivat Nr. 8) in 15 ml
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Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Eindampfen unter -rermindertem Druck wird der Rückstand in einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und filtriert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen werden 3»1 g eines rohen Produkts isoliert, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Benzol 1,7 B Kristalle (Ausbeute 50 0Jo) mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 2260G ergibt.
Beispiel 11 Herstellung; von 8-Chlor-4~h7droxy~6~phenyl-^H-imidazo-
(Derivat Nr. 10)
Ein Gemisch von 2 g (0,0054 Mol) des gemäß Beispiel 10 hergestellten Derivats Nr. 9, 40 ml Äthanol und 5»5 al einer wässrigen 2N NaOH-Lösung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend durch Zugabe einer wässrigen 10%igen Essigsäurelösung neutralisieri/Γ Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt O»5 g) wird aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch umkristallisiert, wobei 0,4 g Kristalle -(Ausbeute 24 %) mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 192 bis 1940C erhalten werden. /"und dannraLt Wasser verdünnt
Beispiel 12
a) Herstellung des nichtcyclisierten Zwischenprodukts der Formel (Y): y-Chlor^-äthoxycarbonylmethylamino-5-phenyl-3H-/benzodiazepin-1,4_7-5-N-oxyd
Ein Gemisch von 5,73 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-amino-5-phenyl-5H~benzodiazepin-1,4-4-N-oxyd, 6,9 g (0,05 Mol) Äthylglykocolathydrochlorid und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 15 Stunden bei 900C gehalten. Nach der Abkühlung wird das gebildete Produkt durch Zusatz von Wasser
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ausgefällt, abfiltriert und aus Isopropanol umkristalli siert. Hierbei werden 1,6 g Kristalle (Ausbeute 22 %) mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 2080C erhalten.
b) Herstellung von 8~Chlor-1-hydroxy-6-phenylT4-H-imidazo/^ , 2-a7/benzodiazepin~1
Ein Gemisch von 200 mg des auf die vorstehend unter (a) beschriebene Weise hergestellten Derivats, 50 mg wasserfreiem Hatriumacetat und 2 ml Eisessig wird 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die gekühlte Lösung wird anschließend mit verdünntem Ammoniak versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Isopropanol werden JO mg Kristalle (Ausbeute 10 %) mit einem auf der Koflerschen Heizbank bestimmten Schmelzpunkt von 257° C erhalten. Nachstehend werden die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche genannt. Diese Ergebnisse zeigen die interessanten, insbesondere beruhigenden Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung, wodurch diese wertvoll für die Therapie sind.
Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere beruhigender Wirkung, die wenigstens ein Derivat der Formel (I) oder dessen Additionssalζ mit einer Säure oder einen therapeutisch unbedenklichen N-Oxyd als Wirkstoff und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
I. Toxikologische Untersuchung
Die Derivate der Formel (I) haben eine geringe Toxizität. Dies-wird durch die Werte in der folgenden Tabelle veranschaulicht, in der die an der Wistar-Ratte nach der Methode von Miller und Tainter bei oraler, intraperito-
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nealer und intravenöser Verabreichung bestimmten DL™-Werte in mg/24 Std./kg Körpergewicht angegeben sind.
Derivat oral intra- intravenös Hr. peritoneal
1 940 29Q 85
2 1400 310 60 ·
3 1200 220 50
4 1600 280 45
5 1800 350 110
6 3000 540 120
7 2800 600 140
8 1850 390 90
9 3000 750 160
10 5500 1100 220
11 2200 430 75
Versuche zur Ermittlung der chronischen und verzögerten Toxizität und der örtlichen und allgemeinen Verträglichkeit haben ergeben, daß die Derivate gemäß der Erfindung ohne Rücksicht auf die Art der Verabreichung ausgezeichnet vertragen werden, und daß sie insbesondere keine Nebenwirkungen haben, die normalerweise bei dieser Klasse von Therapeutika auftreten·
II; Riarmakologische Untersuchung
Die beruhigende Wirkung der Derivate gemäß der Erfindung wurde nach mehreren Methoden untersucht.
1. Untersuchung des Verhaltens
Diese Untersuchung wurde nach der Methode von Samuel Irwin (Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation) durchgeführt. Die Derivate gemäß der Erfindung werden hierbei Mäusen in einer Dosis von 20 mg/kg oral verabreicht. Die Untersuchung ihres Verhaltens und verschiedener physiologischer Parameter
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(Temperatur, Herz- und Atmungsfrequenz) ergibt die deutliche sedierende Wirkung der Derivate gemäß der Erfindung.
2. Wirkung auf Hypnotika
Die Testverbindungen werden Mäusen 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von Chloral oral in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Notiert werden die Zahl der eingeschläferten Mäuse, die Einschlaferungszeit und die Schlafdauer. Hierbei wird festgestellt, daß die Derivate gemäß der Erfindung die Wirkung von Ghloral insbesondere hinsichtlich der Dauer des induzierten Schlafs erheblich steigern.
Der gleiche Versuch, der mit Nembutol durchgeführt wird, zeigt, daß die Zahl der eingeschläferten Mäuse im Vergleich zu den unbehandelten Vergleichstieren sehr stark gestiegen ist.
j5. Zugtest
Dieser Test wird wie folgt durchgeführt: Mäuse, die 30 mg/kg der Testverbindung erhalten haben, werden über einer Schnur an den Vorderpfoten aufgehängt. Als beruhigt gelten Mäuse, denen es in 30 Sekunden nicht gelingt, sich in eine Lage zu bringen, in der wenigstens eine ihrer Hinterpfoten auf die Schnur kommt. Die Tiere werden vor dem Versuch getested. Die Tiere, denen es in 30 Sekunden nicht gelingt, sich in die richtige Lage zu .bringen, werden ausgeschieden. Bei diesem Versuch wird festgestellt, daß es nur jj# der behandelten Mäuse gelingt, sich in die richtige Lage zu bringen.
4. Test, bei dem durch Strom ein Kampf zwischen Mäuaen ausgelöst wird (J.Pharmacol. 1971» 2, 87-89).
Zwei Mäuse, die in einen engen Raum gestellt und einem \' unangenehmen Reiz (stromäurohflössener Boden) ausgeeetzt
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werden, reagieren mit aggressivem Verhalten, das zu einem Kampf führt, in dessen Verlauf sie sich aufeinanderstürzen und versuchen, sich zu töten. Die Mäuse werden als beruhigt durch die Testverbindung angesehen, wenn der Stromdurchfluß keine aggressive Reaktion mehr auslöst.
Es wird festgestellt, daß durch Verabreichung der Derivate gemäß der Erfindung in einer Dosis von 20 mg/kg oral die Zahl der Kämpfe 15 Minuten nach der Behandlung um 65%, 45 Minuten nach der Behandlung um 73% und 90 Minuten nach der Behandlung um 48$ geringer wird.
5· Vierplatten-Test (Boissier, Simon und Aron, Europ.J. of Pharmacol. 4, 1968, 145-151).
Eine Maus, die in einen Raum gestellt wird, der vier stromdurchflossene Platten enthält, erhält bei jedem Übergang von einer Platte zur anderen einen Stromstoß, der eine regellose Flucht verursacht. Nach einer Zahl von η Stromstößen bewegt sich die Maus nicht mehr. Der Beruhigungsgrad, der erzielt wird, wird als proportional der Zahl η von Strom- - stoßen angesehen, die die behandelte Maus erhalten hat, bevor sie· unbeweglich in einer Ecke bleibt.
Auf diese Weise wird ermittelt, daß die i-n einer Dosis von 20 mg/kg oral verabreichten Derivate gemäß der Erfindung die Zahl der Stromstöße nach 15 Minuten \am etwa 60#, nach' 45 Minuten um 60# und nach 90 Minuten um J>0% erhöhen. ' :
Die Ergebnisse des vorstehend beschriebenen Versuchs ver- ; anschaulichen die starke beruhigende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung.
Die Arzneiformen oder Zubereitungen gemäß der Erfindung 'können für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Granulat und Tropfen hergestellt werden. · Für die rektale Anwendung können Suppositorien und für die parenterale Anwendung Injektionslösungen hergestellt werden.
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Jede Dosierurigseinheit kann vorteilhaft 2 bis 50 mg eines Derivats der Formel (i) enthalten. Die alle 24 Stunden zu verabreichenden Dosen können in Abhängigkeit vom Alter des Kranken und von der Schwere der behandelten Affektion zwischen 2 und 500 mg liegen.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger pharmazeutischer Zubereitungen, die die Wirkstoffe gemäß der Erfindung enthalten, genannt.
1. Tabletten:
2. Dragees;
Kern
Decke
J5. Kapseint
4. Sirup;
Derivat Nr.
Lactose
Stärke
Magnes iums t earat
Polyvinylpyrrolidon
Derivat Nr. Lävilit (levilite) Stärke Glucose Magnesiumstearat
Glanzmasse
Talkum
Gummi arabicum
Titandioxyd
Zucker erforderl.Menge
Derivat Nr. Magnesiumstearat Talkum
Derivat Nr. aromatische Hilfsstoffe
5. Suppositorient Derivat Wr.
halbsynthetische Glyceride
0,002 g 0,050 g 0,010 g 0,005 g Spuren
0,010 g 0,010 g 0,020 g 0,010 g 0,005 g
Spuren
0,005 g
.0,002 g
Spuren
für 1 Dragee
0,050 g 0,010 g 0,002 g
0,040 g ad 100 ml
0,010 g ad 1 Suppos.
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6. Injektionslösung: Derivat Nr. 8 0,010 g
Isotonisches Lösungsmittel ' ad 3 ml
Aufgrund ihrer beruhigenden Wirkung sind die Arzneiformen gemäß der Erfindung indiziert zur Behandlung von Angstzuständen, als Sedativa und Muskelrelaxantien. Durch ihre gute Verträglichkeit ermöglichen sie eine langfristige Behandlung, ohne anhaltende oder gefährliche Nebenerscheinungen, z.B. insbesondere Schläfrigkeit und Benommenheit, hervorzurufen.
Sie sind indiziert für die Behandlung aller relevanten Angstzustände sowohl in der Psyehopathologie "als auch in der Psychiatrie und Pädiatrie.
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Claims (1)

  1. Pat entansprüche
    I,/ Benzodiazepinderivate der Formel
    R6
    >5
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein mit einem niederen Alkoxyrest substituierter Carbonylrest oder ein Acyloxyrest ist, R und R-% die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff atoni oder Halo.genatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Trifluormethylrest, eine Nitrogruppen Aminogruppen eine mit niederen Alkylresten mono- oder disubstltuierte Aminogruppen eine mit einem niederen Alcanoylrest substituierte Thiogruppe, eine mit einem niederen Alkylrest substituierte SuIfonylgruppe, eine mit einem niederen Alkylrest substituierte SuIfinylgruppe, eine Carboxylgruppe, einen mit einem niederen Acyloxyrest substituierten Carbonylrest, einen niederen Acyloxyrest, eine Cyangruppe oder Carbamylgruppe stehen,
    R ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem niederen Alkylrest substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Alkylrest substituierter Cyclohexanrest oder ein Cyclohexenrest ist, R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest oder eine Hydroxy!gruppe und R für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren und ihre N-Oxyde.
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    2. S-Chlor-l-methyl-o-phenyl-te-imidazo/l^-aTZberizodiaze ρ1η-ΐΛ7 und sein N-Oxyd.
    /benzodiazepin-1.4y
    . 2-Brom-8-chlor-l-methyl-6 -
    5. ^-
    /benzodiazepin-1, j£/
    6. B-Chlor-A—hydroxy-i-methyl-e-phenyl-^-imidazo/i, 2-a7-/benzodiazepin-1,
    7. S-Chlor-^H-imidazo/7!, 2-a7/benzo&iazepin-1,47
    8. 8~Ch.lor-6-phenyl-4-H--iiaidazo/i ,^-^/benzodiazepin-i ,47-5-N-oxyd
    9. A-Acetoxy-e-chlor-e-plienyl-^H-imidazo/^ , 2-a7/Benzodiazepin-1,47
    10. 8~ChLlor-/+-hydroxy-6-plienyl-/+H-imidazo/7l ,2-87/BGnZOdIaZepin-1,47
    11- 8-Chlor-1-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/i,2-a7/benzodiaze~ pin-1,47-5-N-oxyd
    12. Pharmazeutische Zubereitungen mit insbesondere beruhigender Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
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