DE2357253A1 - Neue chinolinderivate - Google Patents
Neue chinolinderivateInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description
Case 5/612 Dr.Pl./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue Chinolinderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Chinolin-derivate
der allgemeinen Formeln
land
(ID
deren Isomerengemische, deren 6-N-Oxyde und deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
509821/1023
• · 2 —
In den obigen allgemeinen Formeln I und II bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe
substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest einer aliphatischen
oder aromatischen Carbonsäure, einen Alkoxycarbonylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkoxycarbonylrest
mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Aryloxycarbonylrest oder einen Aralkylrest,
Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkylrest,
einen Acyloxyrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder einen Alkoxycarbonyloxyrest,
R., ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carboxy- oder Hydroxygruppe,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen
oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest,
Rk ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Nitro-,
Amino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Alkoxygrupne.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und II, deren Isomerengemische, deren 6-N-Oxyde und deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
eine appetitzügelnde Wirkung. Hierbei ist es besonders bemerkenswert,
daß Verbindungen der vorliegenden Anmeldung nur eine geringe Wirkung auf die Motilität und einige dieser Verbindungen nur geringe
oder gar keine cardiovascul^re Wirkungen aufweisen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
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a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und
II bzw. deren Isomerengemische, in denen R„ ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
(in)
in der
PL wie eingangs definiert ist und Rpf ein Wasserstoffatom oder
einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in der
R2. wie eingangs definiert ist und
R,' eine beliebig mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt
und die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, unter wasserabspaltenden Bedingungen und gewünsentenfalls anschließende
Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Benzol oder Toluol zweckmäßigerweise in Gegenwart
.von wasserabspaltenden Mitteln wie Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, PhosphoroxyChlorid, Polyphosphorsäure
oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen 0 und
20O0C durchgeführt, hierbei kann jedoch das wasserabspaltende
Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß .das sich
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- ir -
bildende V/asser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R1
einen Acylrest, so wird die Umsetzung vorzugsv/eise in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel in einem nichtwässrigen
Lösungsmittel durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R ' eine
Hydroxylgruppe und führt man die Umsetzung in Gegenwart eines Phosphoroxyhalogenids durch, so erhält man ein Isomerengemisch
von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in der R, ein Halogenatom darstellt, bei Verwendung von Polyphosphorsäure
werden Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II erhalten, in denen R, eine Hydroxylgruppe darstellt.
Das erhaltene Isomerengemisch wird anschließend gewünschtenfalls beispielsweise mittels Säulenchromatographie der Basen, mittels
Extraktion der Basen oder Salze wie z.B. der ?4onohydrochloride oder Dihydrochloride oder mittels fraktionierter Kristallisation
der Basen oder Salze aufgetrennt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R„ eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxyrest einer
aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder einen Alkoxycarbonyloxyrest
darstellt und
R1 einen Acylrest bedeutet:
Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R1 einen Acylrest bedeutet:
Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
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oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
(VI)
in denen
R-z und R^ wie eingangs definiert sind und
R.' einen Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder
Aryloxycarbonylrest bedeutet, bzw. deren Isomerengemisch in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säurederivates und gewünschtenfalls
anschließende Abspaltung des Acyloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrestes.
Die Umlagerung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines reaktionsfähigen
Säurederivates wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid,· Propionsäureanhydrid oder Chlorameisensäureäthylester und gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triäthyl-' amin bei Temperaturen zxtfischen 0 und 1000C durchgeführt. Die
Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die nachträgliche Abspaltung eines Acyloxy-, Alkoxycarbonyl-,
Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrestes wird zweckmäßigerweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base oder Säure
durchgeführt.
Erhält man nach dem Verfahren a oder b Verbindungen der allgemeinen
-FormeIn I und II bzw. deren Isomerengemische, in denen
R. und/oder R_ einen Acyl- oder Alkoxycarbonyloxyrest bedeuten,
so können diese mittels Hydrolyse in Gegenwart von Basen oder
Säuren in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren
Isomerengemische übergeführt v/erden, in denen R1 ein Wasserstoffatom
und/oder R„ eine Hydroxylgruppe darstellt, und/oder erhält
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man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomer
engemisehe, in denen R einen Aralkylrest darstellt, so können
diese mittels katalytischer Hydrierung in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische übergeführt
v/erden, in denen FL ein Wasserstoffator darstellt, und/oder erhält
man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomerengemisehe,
so können diese durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und
II bzw. deren Isomerengemische übergeführt werden, in denen R1
einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest bedeutet, und/oder erhält man Verbindungen der allgemeinen
Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische, in denen R1 einen
Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest
darstellt, so können diese mittels eines Oxidationsmittels, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder mit Perbenzoesäure in
Wasser, in das entsprechende 6-N-Oxid übergeführt werden, und/oder
erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische, in denen R1 ein Wasserstoffatom und/oder Rp eine
Hydroxylgruppe darstellt, so können diese mittels reaktionsfähigen Acylderivaten, z.B. nit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder
mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester, in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische
übergeführt werden, und/oder erhält man Verbindungen, in denen Rj, ein Wasserstoff atom darstellt, so können diese nitriert
werden, wobei die erhaltenen Isomerengemische in die 7-, 9~ oder 10-Nitroverbindung aufgetrennt werden müssen, und/oder erhält man
Verbindungen, in denen Rj1, eine Nitrogruppe darstellt, so können
diese durch Reduktion in die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt werden, welche ihrerseits über die entsprechender* Diazoniumsalze
in Verbindungen, in denen R1^ ein Halogenatom oder eine
Hydroxylgruppe darstellt, umgewandelt werden können.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische können in ihre Salze mit den entsprechenden
physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. *in denen R^ einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt,
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teilweise literaturbekannt (A. K. Yokoo et al.
Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959). Die nicht beschriebenen
Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reaction, Vol. JL5_, 1-203 von N-substituierten
/^-Athoxycarbonyläthyl/^-aminobuttersäure-äthylestern, wobei
als Kondensationsmittel vorzugsweise Kalium-tert.-butylat verwendet
wird und anschließende Verseifung und Decarboxylierung der als Zwischenprodukte erhaltenen 1-substituierten Hexahydro-'JH-azepinon-C*0-3
bzw. 5wCarbonsäureäthylester-Gemischen in Gegenwart von Säuren.
Die N-Acyl-hexahydroazepinon-(4)-derivate erhält man durch
Acylierung des Hexahydroazepinons-(4).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel IV sind literaturbekannt (siehe beispielsweise J.C. E.
Simson et al. in J. Chem. Soc. 19*15, 6M6-657).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI erhält man nach dem Verfahren a der vorliegenden
Anmeldung und anschließende Umsetzung mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
Wie bereits eingangs erwähnt weisen die Verbindungen der allgemeinen
Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische, deren 6-M-Oxyde
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, sie besitzen neben lipidsenkenden, blutzuckersenkenden, antidepressiven, antiallergischen und antiasthmatischen
Eigenschaften insbesondere appetitzügelnde Wirkungen, wobei
es besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen der vorliegenden
Anmeldung nur eine geringe Wirkung auf die Motilität und einige
dieser Substanzen entweder geringe oder überhaupt keine cardiovaskuläre Effekte verursachen.
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Beispielsweise v;urden folgende Verbindungen
A = 3-Äthyl-l,2,l|J5-tetrahyc[ro-ll-methyl-3H-azepinoA,5-b7-chinolin-dihy
drochlorid 3
B = 2,3,itJ5-Tetrahydro-ll-raethyl-lH-azepino/üJ3-b_7chinolindihy
drochlorid,
C = l,2s4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoM,5-b_7chinolindihydrochlorid,
D = l,2,i»95-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azerino/i35-b7chinolincarbonsäureäthylester,
E = 1,2,1I J5-Tetrahydro-ll-propyl-3H-azepino</il ,5-b/chinolin-dihydrochlorid,
P = 9-Chlor-l,2,Hs 5-tetrahydro~ll-methyl-3H-azepino/l,5-b7chino·
lin-dihydrochlorid,
G = l,2,1?,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoMJ5-b7chinolin-6-N-oxyd-hydrochloridj
H = 5-Hydroxy-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azeDinoZ1t,5-b7-chinolin-dihydrochlorid,
I = 7-Hydroxy-lJ2,^,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/ii}5-b_7-chinolin-dihydrochlorid,
J = 7-Hydroxy-2J3,1l}5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepinoMi3-b7-chinolin-dihydrochlorid,
K = 10-Chlor-l,2,i|J5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/i(,5-b7-chinolin-dihydrochlorid,
L = 5-Hydroxy-lJ2,il,5-tetrahydro-ll-methyl-3—azepino/ii,5-b7-chinolincarbonsäureäthylester
und
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M = 3-Äthyl-ll-chlor-l ,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino A -, 5-b7chinolin-dihydrochlorid
auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht. 1. Einfluß auf Futterverzehr und Motilität:
Tiermaterial: Männliche Albino-Ratten mit Anfangsgewichten
von 200 - 250 g, Haltung zu dritt in Makroionkäfigen in einem
klimatisierten Raum mit 22 + 1°C Temperatur und etwa 50 % rel.
Feuchtigkeit. Zwischen den Versuchen standen Futter (Standardkost Altromin R) und Trinkwasser frei zur Verfügung.
Versuchsan£rdnun£: Zur Durchführung dieses Versuches dient ein
von J. M. van ROSSUM und F. SIMONS beschriebener kombinierter Stoffwechsel- und Motilitätskäfig (Psychopharmacologia jU, 243,
Ϊ969). Mit Hilfe dieses Gerätes ist es möglich, Nahrungsaufnahme
und motorische Aktivität am gleichen Versuchstier zu messen.
Futterversuche: Bei der Versuchsdurchführung und Auswertung benutzten
wir die Methode von J. SPENGLER und P. WASER (Arch. exp. Path. Pharmakol. 237, 171, 1959) in modifizierter Weise. Eine
Versuchsgruppe, bestehend aus 6 Ratten, wurde in einem 3-monatigen
VersuchsZeitraum wöchentlich einmal, immer am gleichen
Wochentag und zur gleichen Tageszeit, zum Test herangezogen. Zur Vorbereitung des Testes wurden die Tiergruppen 2k Stunden
lang nüchtern gesetzt bei freiem Zugang zu Trinkwasser und kamen dann einzeln 2 Stunden Hang in den oben erwähnten Versuchskäfig,
in dem eine vorgewogene Futtermenge (Altromin-R, pulverisiert) und Trinkwasser ad libitum angeboten wurde. Verstreutes Futter
wurde sorgfältig eingesammelt, die verzehrte Futtermenge durch Rückwägen des übriggebliebenen bestimmt und auf g/100 g Körpergewicht
umgerechnet. Die Prüfsubstanzen wurden zu Beginn der
Versuchsperiode subkutan injiziert oder mit der Schlundsonde oral verabreicht. In Kontrollversuchen zeigte sich, daß die
Schwankungen des Futterverbrauches innerhalb einer Gruppe ari verschiedenen Tagen geringer waren als zwischen den Gruppen am
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gleichen Tag. Daher diente jede Gruppe als ihre Kontrolle. In den Kontrollversuchen erhielten die Ratten zu Beginn der zweistündigen
Versuchsperiode 0,1 ml/100 g Wasser oral oder 0,1 ml/100 g physiolog.
NaCl-Lösung subkutan. Vor Beginn der Testungen wurden 3-4 ·
Kontrollversuche angesetzt und später im Abstand von 5 Wochen wiederholt. Als Bezugswert diente der Mittelwert des Futterverbrauchs
, den die Tiere in den beiden vorhergehenden Kontrollversuchen gezeigt hatten. Die Wirkung der Prüfsubstanz wurde als prozentuale
Hemmung dieses Wertes ausgedrückt.
Motilitätsversuch: Die eingangs erwähnten Versuchskäfige sind
mit 3 Lichtschranken unä Photozellen ausgerüstet. Bewegt sich das Versuchstier innerhalb des Käfigs, so werden die Lichtschranken
unterbrochen und die entstehenden elektrischen Impulse mit Telefonzählern registriert. Die Motilitätsbestimmung erfolgt während
des oben beschriebenen Puttersuchs und wird in der gleichen Weise ausgewertet. Als Bezugswert dienen die durchschnittlichen
über 2 Stunden summierten Impulszahlen, die die Tiere in den beiden vorausgegangenen Kontrollversuchen gezeigt hatten. Die Wirkung
der Prüfsubstanz wird als prozentuale Änderung dieses Wertes ausgedrückt
.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
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Substanz
Futterhemmung EDc0 mg/kg s.c,
Änderung der Motilität in % bei ED^-Futterhemmung
| A | 1,9 |
| B | 1,1 |
| C | 0,2 |
| D | 0,8 |
| E | 0,9 |
| F | 1,5 |
| G | 0,8 |
| H | 0,3 |
| I | 0,7 |
| J | 5,0 |
| K | 1,3 |
| L | H,0 |
| M | ' 3,8 |
| + | 7 |
| + | 3 |
| - | 23 |
| - | 17 |
| - | 21 |
| + | 22 |
| + | 15 |
| + | k |
| - | 2 |
| + | 26 |
| + | 22 |
| + | 3 |
2· Akute Toxizität:
Methodik: Männliche Mäuse vom NMRI-Stamm mit Körpergewichten
zwischen 18 und 30 g. Die Tiere wurden einzeln in Weckgläser gesetzt und erhielten in Gruppen zu 10 abgestufte Dosen der
Prüfsubstanz in 0,1 - 0,2 ml/10 g Körpergewicht subkutan unter
die Rückenhaut injiziert. Der Dosierungsbereich war vorher an einzelnen Mäusen eingegrenzt worden. Die Vergiftungssymptome
wurden protokolliert. Mach einer Beobachtungszeit von 24 Stunden
\mrden die Verendeten gezählt. Die Berechnung der LD nach
G. KÄRBER (Arch, exper. Path. Pharmak. 1622, 480, 1931) schloß
den Versuch ab.
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24 Stunderi-Toxizität an Mäusen nach Subkutaninjektion. Angegeben
sind LDj-Q in mg/kg und als Maß für die therapeutische Breite der
Quotient aus LDn-Q:EDj-0 (50 % futterhemmende Dosis):
Quotient
Substanz LD1.- mg/kg s.c
A 180 95
B 195 177
C 85 ^15
D 810 1013
E 148 164
P 215 143
G 315 394
H 126 420
M 148 39
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen eingearbeitet
werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg p.o.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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l,2,iJ,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/4,5-b_/chinolin-dihydrochlorid
und
2 »3» 1I * 5-Tetrahy dro-11-methy 1-lH-azepino A, 3-b_7chinolin-dihy drochlorid
222 g (1,^8MoI) Hexahydroazepino-(4)-hydrochlorid werden in
2,8 1 2n Salzsäure mit 200 g (1,48 MoI) 2-Aminoacetophenon 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 312 g ( 100$ der Theorie) Isomerengemisch der _A,5~b_/- und M,3~b_7-Isomeren im Verhältnis von k:6
erhalten.
2,8 1 2n Salzsäure mit 200 g (1,48 MoI) 2-Aminoacetophenon 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 312 g ( 100$ der Theorie) Isomerengemisch der _A,5~b_/- und M,3~b_7-Isomeren im Verhältnis von k:6
erhalten.
Zur Trennung der Isomeren wird dieses Isomerengemisch in 300 ml Methanol gelöst und auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 10 cm,
Höhe: l60 cm, Korngröße: 0,05 - 0,2 mm) mit Methanol als Laufmittel
chromatographiert. Der Verlauf der Säulen-Chromatographie wird dünnschichtChromatograph!sch verfolgt.
Nach Vereinigung der Fraktionen, die nur ein Isomeres enthalten,
und Abdestillieren des Methanols erhält man 95 g (30 % der Theorie) des A,5-b_7-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 103°C und 10*} g
(33 % der Theorie) des _/*l,3-b_7-Isomeren mit einem Schmelzpunkt
von 123°C
von 123°C
Zur überführung in das Dihydrochlorid werden die Basen in Isopropanol
heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Beim Erkalten kristallisieren die Dihydrochloride aus.
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b_/-Isomeren:
90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 296°C (Zers.).
90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 296°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren:
96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 284°C (Zers.).
96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 284°C (Zers.).
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- ifr -
1,2,H,5-Tetrahydro-3H-azepino/fr,5-b_/chinolin-dihydro Chlorid
2,3, fr,5-Tetrahydro-lH-azepino A, 3-b_7chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(fr)-hydrochlorid und 2-Aminobenzaldehyd
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des _/fr,5-b_7-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2fr9°C (Zers.)·
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b_7-Isomeren:
2fr % der Theorie, Schmelzpunkt: 27O0C (Zers.).
ll-fithyl-lJ2,fr,5-tetrahydro-3H-azepinoZfr,5-b_7chinolin-dihydrochlorid
und
ll-Äthyl-2,3, fr, S-tetrahydro-lH-azepinoM. 3-b_7chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(fr)-hydrochlorid und 2-Aminopropiophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /fr,5-b/-Isomeren:
22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 27O0C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des J/il,3-b_/-Isomeren:
28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2520C (Zers.).
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1,2,4,5-Tetrahydro-ll-propy l^H-azepino/4,5-b/chinolin-dihydrochlorid
und
2s3,4i5-Tetrahydro-ll-propyl-lH-azepinoY4,3-b7chinolin-dihydro~
chlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Aminobutyrophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des _/M9 5-b/-Isomeren:
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2640C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b_/-Isomeren:
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 282°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-isopropyl-3^aZePInO1/4,5-b Zchinolin-dihydrochlorid
und
2,3,4,5-Tetrahydro-ll-isopropy l-lH-azepino/,4,3-b_7chinolin-dihy drochlorid
^____ -
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Aminoisobutyrophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,.5-b/-Isomeren: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2650C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,.3-b7-Isomeren:
18-% der Theorie, Schmelzpunkt: 27O0C (Zers.).
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- 16 Beispiel 6
DL-ll-sek.Butyl-ls2ii|,5-tetrahydro-3H-azepinoZj,5-£7chinolindihydrochlorid
und
DL-ll-sek.Butyl-2,3,il,5-tetrahydro-lH-azepino^Ii,3-b7chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-^J-hydrochlorid und 2-Aminophenyl-sek.butyl-keton
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des Z5,5-b_7-Isomeren:
12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des Z_4,3-by-Isomeren:
15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-isobutyl-3H-azepinoA,^-bjchinolin-dihydrochlorid
und
293,1i,5-Tetrahydro-ll-isobutyl-lH-azepino/?i,3-b/chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(il)-hydrochlorid und 2-Aminophenyl-isobutyl-keton
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihy drochlorids des M ,5-b_7-Isomeren:
8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2640C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des [J\ ,3~b/-Isomeren:
13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 298°C (Zers.).
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11-Cyclohexyl-l, 2,4,5-tetrahydro-3H-azepinoM, 5-b_/ chinolin-dihydrochlorid
und .
11-Cyclohexy1-2 j 3,4, 5-tetrahydro-lH-azepinoM,3-b/chinolin-dihydrochlorid
,
Hergestellt aus Hexahydroazeplnon-(4)-hydrochloric und 2-Aminophenyl-cyclohexyl-keton
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochloride des /_4,5-b_7-Isomeren:
6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2250C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des [J\,3-b/-Isomeren:
9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 286°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-11-pheny1-3Η-ΕΖθρΐηο£4,5-b/chinolin-dihydrochlorid
und
2 j 3, ^, 5-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepinoM, 3-b_/chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Aminophenyl-phenyl-keton
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihy <ϊό chlor ids des /_4,5-b_/-Isomeren:
31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 276°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /J\ ,3-b_7-Isomeren:
31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 335°C (Zers.).
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- 18 Beispiel 10
1,2,4,5-Tetrahydro-3H-ll-azepinoM, 5-b7chinolincarbons£ure
2,3?^>5-Tetrahydro-lH-ll-azeOinoZ4i3-b_/chinolincarbonsäure
5 g (33,5 mMol) Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid werden mit 4,9 E (33,5 mMol) Isatin in 27 ml 1On Natronlauge und 27 ml Äthanol
16 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und
das Isomerengemisch wird mit Äthanol heiß extrahiert (Abtrennung von Natriumchlorid). Die Isomerentrennung wird auf einer Kieselgelsäule
mit Methanol als Laufmittel ausgeführt.
Ausbeute des /4,5-by-Isomeren:
6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233°C (Zers.).
Ausbeute des /_4,3-b_7-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 269°C (Zers.).
ll-Chlor-2,3^a5-tetrahydro-lH-azepinoÄ,3-b_7chinolin
Hergestellt durch Erhitzen von 48 g (0,35 Mol) Anthranilsäure mit
52,4 g (0,35 Mol) Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid in überschüssigem
Phosphoroxychlorid. Nach dem Erkalten wird mit Eiswasser
zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methanol als Laufmittel
gereinigt.
Ausbeute: 4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127°C.
Ausbeute: 4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127°C.
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ll-Chlor-2,3 s ^, 5-tetrahydro-lH-azepinoM, 3-b_7chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetyl-ll~chlor-2,3J iJa5-tetrahydro-lH-azepinoA^-bJchinolin-hyärochlorid
mit 2n Salzsäure. Ausbeute des Dihydrochlorids: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt:
26O°C (Zers.).
11-Chlor-l, 2 1^, 5~tetrahydro-3H-azepino/.4,5-b_/chinolin-dihydrochlorid
.
Hergestellt durch Verseifung von ll-Chlor-3-phenoxycarbonyl-1,2,
5-tetrahydro-3H-azepinoM,5-b_/chinolin oder ll-Chlor-3-äthoxycarbony 1-1,2, § , 5-tetrahydro-3H-azepino/4,5-b_7-chinolin
mit konzentrierter Salzsäure.
Ausbeute des Dihydrochlorids: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt:
Ausbeute des Dihydrochlorids: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt:
26l°C (Zers.).
H-Hy droxy-1,2 , M, 5-tetrahydro- 3H-azepino/ k, 5-b_/ chinolin-dihy drochlorid
.
Hergestellt durch Verseifung von ll-Hydroxy-3-phenoxycarbonyll-,2Ji},5-tetrahydro-3H-azepino/"^,5-b_7chinolin
oder 3-Kthoxycarbonyl-ll-hydroxy-l, 2,ü , 5-tetrahydro-3H-azepinoM,5-b_/■
chinolin mit konzentrierter Salzsäure.
Ausbeute des Dihydrochlorids: Bl % der Theorie, Schmelzpunkt:
Ausbeute des Dihydrochlorids: Bl % der Theorie, Schmelzpunkt:
295°C (Zers.).
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ll-Hydroxy-2,3»^ j5-tetrahydro-lH-azepinoM,3-b./chlnolin-dihydrochlorid
Hergestellt durch Verseifung von ll-Hydroxy-2-phenoxycarbonyl-2>3j2J
j5-tetrahydro-lH-azepino_/^,3-b_/chinolin mit konzentrierter
Salzsäure.
Ausbeute des Dihydrochloride: 65 $ der Theorie, Schmelzpunkt:
283°C (Zers.).
3-Benzyl-l , 2,4,5-tetrahy dro-ll-methyl-3H-azepinoM, 5-b_/chinolindihydrochlorid
und
2-Benzyl-2,3>it,5-tetrahydro-ll-Piethyl-lH-azepinoM,3-b/chinolindihydrochlorid
11 g (5^ mMol) l-Benzyl-hexahydro-azepinon-C1!) werden in 100 ml
Toluol gelöst und mit 18,6 g (108 mMol) p-Toluolsulfons-iure und
7j3 g (5^ mMol) 2-Aminoaeetophenon versetzt und 6 Stunden zum Sieden
erhitzt. Mit Hilfe eines Wasserabscheiders wird das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotrop abdestilliert und abgetrennt.
Das ausgefallene Salz wird nach dem Erkalten abgesaugt, in 2n Natronlauge gelöst und mit Chloroform ausgeschüttelt. Mach Trocknen
über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms werden 15 g (92 % der Theorie) Isanerengemisch der /J\,5-b/~ und _/^,3-b_/-Isomeren
im Verhältnis von U:6 als öl erhalten.
Zur Isomerentrennung werden 15 g des Isomerengemisches in 20 ml
Essigsäureäthylester gelöst und auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser:=3,5
cm, Höhe: 120 cm; Korngröße: 0,05 - 2 mm) ir.it Essigester
als Laufmittel chromatographiert. Die Trennung wird dünnschichtchromatographisch
verfolgt. Nach Vereinigung der Fraktionen, die nur ein Isomer enthalten, und Abdestillieren des Essigesters
werden vom A ,5-b_7 -Isomeren H g (2^,5 % der Theorie) mit einem
Schmelzpunkt von 1100C und 6 g (36,8 % der Theorie) vom M,3~b7-
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Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 126°C erhalten. Zur überführung in das Dihydrochlorid werden die isolierten Basen
in Isopropanol heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt.
Ausbeute des Dihydrochlorids des ßt, 5-b/-Isomeren:
90 - 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b_7-Isomeren:
90 - 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2440C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-3, H-dimethyl-3H-azepino/4,5-b_7chinolin-dihydrochlorid
und
2,3,4,5-Tetrahydro- 2,11-dimethy 1-lH-azepino /J\, 3-b7chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l-r/lethyl-hexahydro-azepinon-(it)-hydrochlorid und
2-Amino-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b_/-Isomeren:
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2820C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b_/-Isomeren:
39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O°C (Zers.).
3-Äthyl-l ,2, H, 5-1 et rahydro-11-methy l^H-azepino/JJ, 5-b/chinolindihydrochlorid
und
2-Sthyl-2,3,2<J5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepino_/il,3-b7chinolindihydrochlorid
509821/102 3
Hergestellt aus 1-Äthyl-hexahydro-azepinon- (4)-hydrochlorid und
2-Amino-acetophenon analog Beispiel 1. Als Fließmittel bei der Säulenchromatographie wurde Aceton verwendet.
Ausbeute des Dihydrochlorids des _4,5-b_7-Isomeren:
8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 274°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des _4,3-b_7-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2780C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-propyl-3H-azepino_4, 5-b_/chinolindihydrochlorid
und
2s3j1ij5-Tetrahydro-ll-ir!ethyl-2-propyl-lH-azepino/i 1l,3-b_/chinoliridihydrochlorid
Hergestellt aus l-Propyl-hexahydro-azepinon-C^J-hydrochlorid und
2-Amino-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des _/4,5-b_7-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2460C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b_7-Isomeren: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-3-isopropy1-11-methyl-3H-azepino/4,5-b_7 chinolindihydrochlorid
und
2,3,4,5-Tetrahydro-3-isopropy 1-11-methy l-lH-azepino/4,3-b_7chinolin-dihydrochlorid
;
Hergestellt aus l-Isonropyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und
2-Aminp-acetophenon analog Beispiel 1.
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Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b_7-Isoineren:
33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28l°C (Zers.);
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b7-Isomeren: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273°C (Zers.).
3-Butyl-l,2,il,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoM,5-b_7chinolindihydrochlorid
und
2-Butyl-2,3,1*s5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepinoZ.ii,5-b7chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus l-Butyl-hexahydro-azepinon-C^)-hydrochlorid und
2-Amino-acetophenon analog Beispiel 1. Bei der säulenchrqmatographischen
Trennung xiird Essigsäureiithylester als Fließmittel
verwendet.
Ausbeute des Dihydrochlorids des ]_4,5-b/-Isomeren:
8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 251°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des V11,3-b_/-Isomeren:
12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2450C (Zers.).
l,2,4,5-Tetrahydro-3-isobutyl-ll-methyl-3H-azepino/_4,5-b_/chinolin-dihydrochlorid
und
2,3,^ ,5-Tetrahydro-2-isobutyl-ll-methyl-lH-azepino</'4,3-b7chinolin-dihydrochlorid
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I 4.-J
Hergestellt aus l-Isobutyl-hexahydro-azepinon-(^)-hydrochlorid
und 2-Amino-acetophenon analog Beispiel 1. Das Isomerengemisch vmrde nicht chromatographisch getrennt, sondern
in Isopropanol mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Durch Heißextraktion in einem Soxhlet mit Aceton
wird bevorzugt das Dihydrochlorid des M,3-b_/ Isomeren extrahiert,
während das entsprechende A35~b_/ Isomere ungelöst bleibt.
Beim Abkühlen bzw. Einengen des Acetons kristallisiert das A,3-b/-Isomere
aus.
Ausbeute des Dihydrochloride des M^-bV-12
% der Theorie, Schmelzpunkt: 2^20C (Zers.)
Ausbeute des Dihydrochlorids des ^^-by
8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C (Zers.).
DL-3-sek.Butyl-1,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino^T,5-bJ·-
chinolin-dihy drcchlorid und
DL-2-sek.Buty 1-2,3, 1J, 5-tetrahydro-11-methy 1-lH-azer>ino_/H, 3-b_7chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus DL-sek.Butyl-hexahydro-azepinon-C^J-hydrochlorid
und 2-Amino-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /^,5-b/-Tsomeren:
30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 26O°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b7-Isomeren:
56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O°G (Zers.).
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- 25 Beispiel 2*1
3-tert.-Buty 1-1,2, il,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azeT)ino/i,5-b7-chinolin-dihydrochlorid
und 2-tert.-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l1-nethy1-lH-azepinoM,3-bJ-chinolin-dihydrοChlorid
Hergestellt aus 1-tert.-Buty1-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid
und 2-Ainino-acetophenon analog Beispiel
Ausbeute des Dihydrochlorxds des M,5-b_/-Isomeren:
11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3010C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorxds des ]_4,3-b/-Isomeren:
10 % da? Theorie, Schmelzpunkt: 27O°C (Zers.).
1,2,4,5~Tetrahydro-5 3 11-dimethy l-3H-azepino_/ 4, S-b^/azeOxn-dihydrochlorid
Hergestellt aus 3-Methyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und
2-Amino-acetophenon analog Beispiel Das A,3-b_/-Isomere bildet sich nicht, daher ist eine Isomerentrennung
nicht erforderlich. Ausbeute des Dihydrochlorxds: 36 % der Theorie,Schmelzpunkt:
25O0C (Zers.).
3-Benzyl-l, 2,4,5-tetrahydro-3H-azepino/.4 ,5-b_7chinolin-dihydrochlorid
und 2-Benzyl-233,4 a 5-tetrahydro-lH-azepinoZ4 ,3-b_7chinolin
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15 g (124 mMol) 2-Aminobenzaldehyd und 29,8 g (124 mMol) 1-Benzylhexahydro-azepinon-(ii)-hydrochlorid
werden in 360 ml Methanol gelöst, mit 2,95 ε (12*1 mMol) Natronlauge versetzt und unter Lichtausschluß
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren
des Methanols wird zur Abtrennung von Natriumchlorid in Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Beim Umkristallisieren
aus Isopropanol und Äthanol wird das Z.4,3-b„/-Isomere erhalten.
Beim Versetzen der Isopropanolmutterlauge mit isopropanolischer Salzsäure und anschließender Umkristallisation aus Äthanol wird
das Dihydrochlorid des /Ji,5-b_/-Isomeren erhalten.
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b/-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2520C (Zers.).
Ausbeute des M,3-b_/-Isomeren:
21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 131J0C
1,2,4,5-Tetrahydro-3- (4-methyl-benzy 1) ~3H-azepino/4,5-b_/chinolin·
dihydrochlorid und
2,3,4,5-Tetrahydro-2-( 4-methyl-benzy l)-lH-azepinoM,3-b_7chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus 1-(4-Methyl-benzyl)-hexahydro-azepinon-(Ü)-hy drochlorid
und 2-Amino-benzaldehyd analog Beispiel 26 in Methanol/ V/asser (1:1). Zur Isomerentrennung wird das erhaltene Isomerengemisch
in Isopropanol mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Bei der Kristallisation aus Methanol
kristallisiert nur das _M,5-b_7-Isomere aus. Die Mutterlauge wird
zur Trockne eingedampft und nach Behandlung mit Äthanol wird das /4,3-b7-Isomere erhalten.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b7-Isomeren: 7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2630C.
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Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b_7-Isomeren;
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O8°C.
3-Äthy1-9-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-3H-azepinoM,5-b7-chinolin-dihydrochlorid
und
2-Xthyl-9-chlor-2,3,ii,5-tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepinoM,3-b7-chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l-Kthyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und
2-Araino-5-chlor-diphenylketon analog Beispiel 1. Die Reaktion wird in 2n Salzsäure:Dioxan = 2:1 ausgeführt. Als
Fließmittel bei der chromatographischen Trennung der Isomeren wird Aceton verwendet.
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b7-Isomeren: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O0C (Zers.)·
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b/-Isomeren: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: 278°C (Zers.).
3-Äthy 1-1,2,4, B-tetrahydro-ll-phenyl^H-azepino/, 4,5-b_/chinolin-'dihydrochlorid
und
2-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepinoM,3-b7ch
dihydroChlorid
Hergestellt aus l-Xthyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und
2-Amino--benzophenon analog Beispiel 28.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b_/-Isomeren:
28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des A,3~b_7-Isomeren:
50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273°C (Zers.).
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3-Benzyl-l,2,4, 5-tetrahydro-ll-phenyl-3H-azepino/3,5-b_/chinolindihydrochlorid
und
2-Benzyl-2,3,4, S-tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepinoM, 3-b_/chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus l-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochloric!, und
2-Aminobenzophenon analog Beispiel 28.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /.4,5-b/-Isomeren:
26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 25O0C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /J\ s 3-b_/-Isomeren :
49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 0
9-Chlor-l32,il,5-tetrahydro-ll-phenyl-3H-azepino/ii,5-b7chinoliridihydrochlorid
und
9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-ll-pheny l-lH-azepino/,4, 3-b_/chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-5-chlor-diphenyl-keton
analog Beispiel 28.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /_4,5-b_/-Isomeren:
43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2780C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /_4,3-b_/-Isomeren:
34 % der Theorie, Schmelzpunkt: >32O°C.
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- 29 Beispiel 52
3-Äthyl-ll-cyclohexyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-azepinoA,5-b_7chinolin
und
2-Äthyl-ll-cyclohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepinoA,3-b_7chinolin-dihydrochlorid
·
1,77 g (10 mMol) l-Äthyl-hexahydroazepinon-C^-hydrochlorid werden
mit 2 g (10 mMol) 2-Aminophenyl-cyclohexyl-keton in 1IO ml Phosphoroxy
Chlorid 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend das Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird
in Eiswasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und
mit Chloroform extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden nach Abdestillieren des Lösungsmittels
in Methanol gelöst und zur Trennung der Isomeren auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 2 cm, Höhe: 80 cm, Korngröße: 0,05 - 0,2 mm)
mit Methanol als Fließmittel chromatographiert. Die überführung in
das Dihydrochlorid des A,3-b/-Isomeren wird in Aceton mit isopropanolischer
Salzsäure vorgenommen.
Ausbeute des _M,5-b/-Isomeren:
15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 104°C
Ausbeute des Dihydrochlorids des /^,3-b/-Isomeren:
15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2550C.
3-Äthyl-ll-chlor-l,2,4,5-tetrahydro-3H-azepinoA,5-bjrchinolindihydrochlorid
und
2-Äthyl-ll-chlor-2,3,^,5-tetrahydro-lH-azepinoM,3-b_/chinolindihydrochlorid
100 g (0,563 Mol) l-Äthyl-hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid
werden in 500 ml Phosphoroxychlorid mit 72,5 g (0,563 Mol) Anthranilsäure 4 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Eis zer-
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setzt, alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Zur Trennung wird das Isomerengemisch an Kieselgel mit Äthanol als
Laufmittel chromatographiert.Durch Fällen mit äthanolischer Salzsäure
werden die Isomeren in Form ihrer Dihydrochloride erhalten.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /Ji , 3-b_/-Isomeren:
45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2670C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b_/-Isorneren:
16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233-236°C (Zers.).
3-Benzy1-11-chlor-l,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino/_4,5-b/chinolindihydrochlorid
und
2-Benzyl-ll-chlor-2,3
,
^
, 5-
tetrahydro- lH-azepinö/A, 3-b_/chinolin
135 g (0,563 Mol) l-Benzylhexahydroazepinon-iiO-hydrochlorid und
77j5 g (0,563 Mol) Anthranilsäure werden in 500 ml Phosphoroxychlorid
3 Stunden lang gekocht. Dann mit Eiswasser zersetzt, alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Mach Einengen des
Chloroformextrakts wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute des /ß,3~b_/-Isomeren:
33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1480C
Aus der Mutterlauge wird durch Fällen mit isopropanolischer Salzsäure
das /4,5-b_/-Isomere als Dihydrochlorid erhalten; 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 22O°C (Zers.).
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- 31 Beispiel 35
3-Äthyl-ll-hydroxy--l,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino/.il ,5-b/chinolindihydroehlorid
und
2-Äthy1-11-hydroxy-2,3,^,5-tetrahydro-lH~azepinoA , 3-bJchinolindihydrochlorid
6,85 g (50 mMol) Anthranilsäure und 8,9.6 (50 irfol) 1-Äthylhexahydroazepin-i^O-on-hydrochlorid
werden in 300 g Polyphosphorsäure 3 Stunden bei 16O°C gerührt. Man gibt auf Eis, stellt alkalisch
und extrahiert mit Chloroform. Das so erhaltene Isomerengemisch wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol
(1:1) als Laufmittel getrennt. Die Isomeren werden in Äthanol durch Zusatz von £thanolischer Salzsäure in 7orm ihrer Dihydrochloride
erhalten.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren:
13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 295°C (Zers.).
13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 295°C (Zers.).
Ausbeutendes Dihydrochlorids des A,3-b/-Isomeren:
6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 29^0C (Zers.).
6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 29^0C (Zers.).
3-Benzyl-ll-hydroxy-l,2,M,5-tetrahydro-3H-azepino/4,5-b/chinolin
2-Benzyl-ll-hydro:cy-2a3»^ t5-tetrahydro-lH-azenino/M,3-~b_/chinolin
135. g (0,563 Mol) l-Benzylhexahydroazepinon-iM-hydrochlorid und
77»5 g (0,563 Λ/Ιο1) Anthranilsäure \-xerden mit 1200 g Polyphosphorsäure
5 Stunden bei 16O°C gerührt. Dann gibt man auf Eis, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen der
Extrakte "wird aus Äthanol unkristallisiert.
Extrakte "wird aus Äthanol unkristallisiert.
Ausbeute des A,5-b7-Isomeren: ' . ·
10,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 274°C.
509821/1023
Aus der eingeengten Mutterlauge wird durch mehrmalige Umkristalli sation aus Methanol das M,3-b_/-Isomere erhalten.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2580C.
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methy l-3H-azepino/> iJ, 5-b/chinolin-dihydrochlorid
und
2,3,4 ,5-Tetrahydro-ll-methyl-lH-azer>inoZ4 ^-bJ
Stöchiometrische Mengen (25 mMol) von Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid
"und 2-Amino-acetophenon-hydrochlorid i^erden sorgfältig
zerkleinert, vermischt und auf eine Temperatur von 1200C
erhitzt, wobei Schmelzen eintrat. Die Temperatur wird durch Kühlen bzw» Nacherhitzen für 30 Minuten zwischen 120 - 1400C gehalten.
Während dieser Zeit kristallisiert die Schmelze. Nach dem Erkalten wird im Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und
mit Chloroform extrahiert.
Rohausbeute des Isomerengemisches: 98 % der Theorie. Die Isomerentrennung
wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
Ausbeute des Dihydrochloride des _/4,5-b_/-Isomeren: .
43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2960C.
Ausbeute der Base des A,3-b_7-Isomeren:
32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122°C.
32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122°C.
9-Brom-l,2,4,5-tetrahydro-ll-raethyl-3H-azepino/4,5-b_7chinolindihydrochlorid
und
9-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-ll-methy l-lH-azepino/4,3-b_/chinolindihydrochlorid
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Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(il)-hydrochlorid und 2-Amino-5-brom-acetophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des //f,5-b_/-Isomeren:
21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 313°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b_7-Isomeren:
22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3O7°C (Zers.).
9-Chlor-l, 2, i|, 5-tetrahydro-ll-methy l-3H-azepino A, 5-b_7chinolindihydroohlorid
und
9-Chlor-2,3,i<,5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepinoM,3-b7chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(it)-hydrochlorid und 2-Amino-5-chlor-acetophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des i/4i5-b_7-Isomeren:
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3000C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,3-b7-Isomeren:
30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 288°C (Zers.).
Beispiel *J0
10-Chlor-l, 2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepin©/^1}, 5-b_7chinolin
dihydrochlorid
2,5 g (9,3 mMol) S-A
3H-azepinonM^5-b_7chinolin gelöst in 6 ml konz. Salzsäure und
l\2 ml Wasser werden bei O0C mit einer Lösung von 0,79 E (H»5 fliMol)
Natriumnitrit in 12 ml Wasser diazotiert. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer Lösung von 3S9 g Kupfer(I)-chlorid in 80 ml
5 09821/1023
halbkonz. Salzsäure eingetropft, anschließend 20 Minuten auf 60°C erwärmt und dann für β Stunden zum Sieden erhitzt. Die erkaltete
Lösung wird mit Matronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform
abdestilliert und das Dihydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert .
Ausbeute des Dihydrochlorids: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt:
285°C (Zers.).
7-ChloΓ-l,2,ί^,5-tetrahydro-ll-raethyl-3H-azepino/4,5-b7chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus 3-Acetyl-7-amino-l,2, i^,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoM
^-b/chinolin analog Beispiel *f0.
Ausbeute des Dihydrochlorids: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt:
°C (Zers.).
1 J2,^,5-Tetrahydro-ll-methyl-9-nitro-3H-azepino/.il,5-b_/chinolindihydrochlorid
und
2,3, 1J, 5-Tetrahydro-ll-methy 1-9-nitro-lH-azepino/l, 3-b/chinolindihydrochlorid
4j5 β (25 mMol) 2-Amino~5-nitro-acetophenon werden mit 3>8 g
(25 mT4ol) Ilexahydroazepinon- (*) )-hydrochlorid in 50 ml Phosphoroxychlorid
3 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend im Wasserstrahlvakuum
das Phosnhoroxychlorid abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch
gestellt und mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt. Nach einer Hatriumsulfat-Trocknunc, Filtration und Abdestillieren
des Chloroforms wird zur Isomerentrennung das Isomerencemisch auf
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einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 3 cm, Höhe: 120 cm, Korngröße:
0,05 - 0,2 mm) mit Methanol als Fließmittel chromatographiert. Die
Isomerentrennung wird dünnschichtchromatographisch ausgewertet.
Die Fraktionen mit nur einem Isomeren werden vereinigt, Methanol abdestilliert und in Aceton mit isopropanolischer Salzsäure in das
Dihydrochlorid übergeführt.
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b/--Isomeren:
30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3O8°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /Ji,3-b/-Isomeren:
15 % "der Theorie, Schmelzpunkt: 3O8°C (Zers.).
l,2,ll,5-Tetrahydro-ll-methyl-8-nitro-3H-azepinoZJJ5-b7chinolindihydrochlorid
und
2,3,4,5-Tetrahydro-ll-mefhyl-8-nitro-lH-azepinoA,3-b/chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-CO-hydrochlorid und 2-Aminoit-nitro-acetophenon
analog Beispiel H2.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /Ji3 5~b_/-Isomeren:
_20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28M0C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des M s3-b_7-Isomeren:
22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 30O0C (Zers.).
l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-7i-nitro-3H-azepinoMi5-b_7chinolin
und ■ ·
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Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-nitrö-acetophenon
analog Beispiel 42.
Ausbeute des /_4,5-b_/-Isomeren:
15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C
Ausbeute des M^-bJ
18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127°
dihydrochlorid und
2,3,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-10-nitro-2H-azepino β, 3-b_7chinolin-
dihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-6-nitro-acetophenon
analog Beispiel 42.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /.4,5-b_7-Isomeren:
18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1900C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /7t,3-fcL/-Isomeren:
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 21O0C (Zers.).
H-azepinoj!^ ,5-b/chinolin,
l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-9-nitro-3H-azepino/1i,5-b7chinolin
und
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methy l-lO-nitro-3H-azepino^.4,5-b./chinolin
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methy l-lO-nitro-3H-azepino^.4,5-b./chinolin
35 g (160 mMol) l,2,i|,5-Tetrahydro-ll-inethyl-3H-azenino/5,5-b7-chinolin
werden in 115 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei Temperaturen von -5 bis 0°c mit Nitriersäure (26,8 g rauchende
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Salpetersäure, d =1,5, und 37 g konzentrierter Schwefelsäure,
d = 1,83) nitriert. Nach zweistündigem Stehen bei 00C wird das
Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konzentrierter Matronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach
Trocknung und Abdestillieren des Chloroforms erhält man 75 % der Theorie eines Isomerengemisches der 7-Nitro-, 9-Nitro- und 10-Nitroverbindungen
im Verhältnis ^3:7:21. Zur Trennung der Isomeren
wird das Isomerengemisch entweder in die 3-Acetyl- (mit EssigsSureanhydrid
analog Beispiel 109) oder in die 3-Carbonsäure-äthylester-
Derivate (mit Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 63) überführt. ·
Durch· Umkristallisation aus Essigester wird die 7-Nitro-3-acetyl-Verbindung
erhalten. Zur Trennung der 9- und lO-Nitro-3-acetyl-Verbindungen
wird der Essigester Mutterlauge-Abdampfrückstand auf einer Kieselgelsäule mit Essigester:Aceton als Pließmittel
getrennt. In ganz entsprechender Weise können die 7-s 9~ und
lO-Nitro-3-carbonsäure-äthylesterverbindungon getrennt werden.
7-Nitro-3-Acetyl-Derivat
Ausbeute 3*1,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187°C
9-Nitro-3-Acetyl-Derivat
Ausbeute: 10,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173°C
lO-Mitro-3-Acetyl-Derivat
Ausbeute: 18,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155°C
Ausbeute: 18,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155°C
7-Nitro-3-carbonsäure-äthylester-Derivat
Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175°C 9-Nitro-3-carb oriuäure-äthy lester-Derivat
Ausbeute: 8 % der Theorie, Schmelzpunkt: l68°C 10-Nitro-3-carbonsäure-äthylester-Derivat
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1'!90C.
Aus diesen Verbindungen werden durch alkalische oder saure Hydrolyse
in 80-90&iger Ausbeute die entsprechenden 3H Verbindungen
erhalten.
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- 38 Beispiel 47
9-Amino-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoA,5-bJchinolintrihydrochlorid
Hergestellt aus 1,2,4,S-Tetrahydro-ll-methyl-iJ-nitro-^H-azepino-13
>5-bJchinolin durch Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel als
Katalysator bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Wasserstoffdruck.
Ausbeute des Trihydrochlorids: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt:
32O°C (Zers.).
9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepino_/4,3-b/chinolintrihydrochlorid
Hergestellt aus 2,3J ii,5-Tetrahydro-ll-methyl-9-nitro-lH-azepino-A
j 3-b_/chinolin analog Beispiel 47.
Ausbeute des Trihydrochlorids: 70 % der Theorie; Schmelzpunkt?:
3-Acety 1-7-amino-1,2,4,5-t et rahydro-11-me thy l~3H-azepino>/ 4,5-h/~
chinolin
Hergestellt aus 3-Acebyl-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-7-nitro-3H-azepino_/4,5-b/chinolin
(Schmelzpunkt: 186°C) durch katalytische Hydrierung bei 5 Atmosphären Wasserstoffdruck in Methanol bei Raumtemperatur
mit Raney-Nickel als Katalysator. Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129°C
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7-Ainino-l,2,4,5-tetrahydro-ll-inethyl-3H-azepinoZIi,5-bJchinolindihydrochlorid
Hergestellt durch Hydrolyse mit 2n Natronlauge von 3-Acetyl-7-amino-l,2,4,5-tetrahydro-ll-inethyl-3H-azepinoZ_1i,5-1l7chinolin
und anschließende überführung in das Dihydrochlorid. Ausbeute des Dihydrochlorids: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt:
2850C (Zers.)·
3-Acetyl-10-amino-l,2JiJ,5-tetrahydro-ll-methyl~3H-azepinoZ?i,5-bJ-chinolin
. -
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 10-Nitroverbindung
analog Beispiel 49.
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150°C.
10-Amino-l, 2,4,5-tetrahydro-ll-methy l-3H-azepino£l, 5-b_/chinolindihydro chlor id-hydrat
Hergestellt aus der 3-Acetyl-Verbindung durch saure Hydrolyse.
Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3000C (Zers.).
l,2,1l,5-Tetrahydro-9-hydroxy-ll-iT\ethyl-3H-azepino£Jl,5'-b7chinolindihydrochlorid
und
2>3 j 4,5-Tetrahydro-9-hydroxy-ll-methy 1-lH-azepinoA ,3-b7chinolindihydrochlorid
]
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Hetfgesteilt aus Hexahydro-azepinon~(4)-hydrochlorid und 2-Amino-5-hydroxy-acetophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des M,5-b_/-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 23O0C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /H3 3-b/-Isomeren:
20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 25O°C (Zers.).
1,2, *}, S-Tetrahydro-y-hydroxy-ll-methy l-3H-azepino/.4,5-b_7chinolindihydrochlorid
und
2 j 3 j ^ ,S-Tetrahydro-T-hydroxy-ll-methyl-lH-azepinoM ,3-b_/chinolindihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(1I )-hydrochlorid und 2-Amino-3-hydroxy-acetophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des jM^-b/-Isomeren:
19,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3000C (Zers.)·
Ausbeute des Dihydrochlorids des £4,3-b_/-Isomeren:
23,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 317°C (Zers.).
Beispiel 55
3-Benzyl-l,2,4,5-tetrahydro-9-hydroxy-ll-methyl-3H-azepino/j4,5-b_/·
chinolin-dihydrochlorid und
2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-9-hydroxy-ll-methy l-lH-azepino/.1!, 3-b/-chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l-Benzyl-hexahydro-azepinon-i^-hydrochlorid und
2-Amino-5-hydroxy-acetophenon analog Beispiel 1.
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Ausbeute des Dihydrochlorids des P\ , 5-b_7-Isomeren:
10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2780C3(Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des A }3-b_7-Isomeren:
20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-9-inethoxy- 3H-azepinoA, 5-b_7chinolindihydrochlorld
und
2 > 3,4,5-Tetrahydro-ll-methy 1-9-methoxy-lH-azepino A, 3-b_7ehinolindihydrochlorid
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-5-methoxy-acetophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des A, 5-b/-Isomeren: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 284°C (Zers.).
Ausbeute des Dihydrochlorids des A,3-b7-Isomeren: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 274°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-7~methoxy-3H*-azepino A ,5-b_7chinolin
dihydrochlorid und
2 »3,^,S-Tetrahydro-ll-methyl^-nethoxy-lH-azepinoA,3-b7chinolindihydrochlorid ' \
Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-'hydrochlorid und 2-Amino-3-methoxy-acetophenon
analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /J\ s 5-b7~Isomeren:
19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 26O0C (Zers.).
§09821/1023
Ausbeute des Dihydrochlorids des Z4,3-b.7-Isomeren:
35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 224°c (Zers.).
1,2,Ι,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino£4,5-b7chinolincarbon
säure-äthylester-hydrochlorid
146 g (l,08 Mol) 2-Amino-acetophenon gelöst in 2,5 1 Toluol
mit 186 g (0,98 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat, versetzt und zum
Sieden erhitzt, wobei mit Hilfe eines Wasserabscheiders das bei der Reaktion sich bildende V/asser azeotrop abdestilliert wird.
Innerhalb von 45 Minuten werden 200 g (1,08 Mol) Hexahydro-azepinon-(4)-l-carbonsäure-äthylester
zugetropft und anschließend 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Isomerengemisch
von 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/If, 5-b_7chinolincarbonsaure-äthylester
und 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-lH-2-azepino/3,3-b7chinolincarbonsäure-äthylester
im Verhältnis 6:4 als p-Toluolsulfonat aus. Nach dem Abfiltrieren dieses Isomerengemisches
wird zur überführung in die Basen mit 5 #iger Natronlauge versetzt
und mit 4 χ 500 ml Chloroform ausgeschüttelt. Mach Trocknung über
Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms werden 270 g (88 % der Theorie) Isomerengemisch des /7i,5-b7-Isomeren und /?,3-b7-Isomeren
im Verhältnis 6:4 erhalten. Zur Trennung der Isomeren wird das Isomerengemisch aus Äther (20 ml/g Isomerengemisch) oder
Essigester umkristallisiert. Das /7i,5-b7-Isomere kristallisiert
in reiner Form aus.
Ausbeute: 43,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1240C.
Zur überführung in das Hydrochlorid werden 96 g 1,2,4,5-Tetrahydroll-methyl-3-azepino-chinolincarbonsäureMthylester
in 550 ml Isopropanol heiß gelöst, filtriert und mit 100 ml isopropanolischer
Salzsäure versetzt.
Ausbeute: 93,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 247°C (Zers.).
Ausbeute: 93,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 247°C (Zers.).
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1,2, 4, 5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepi'noM, 5-b_7chinolincarbonsäure-äthylester
I
0,5 .g (1,7 mMol) 3-Benzyl-l,2,4s5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino-
/J\ , 5-b_/chinolin v/erden in 5 ml Methylenchlorid mit stöchiometrischen
Mengen (0,15 ml) Chlorameisensäureäthylester 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren lassen. Nach Abdestillieren des
Methylenchlorids und Umkristallisieren aus Äther wird eine Ausbeute von 52 % mit einem Schmelzpunkt ,von 125°C erzielt.
1,2,4,5-Tetrahy dro-11-methy 1- 3-azepino/jl, 5~b_/ chinolincarb ons äurepheriy!ester
Hergestellt aus 3-Benzyl-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino-
_4,5-b7chinolin und Chlorameisensäurephenylester analog Beispiel
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150°C.
1,2,4,5-Tetrahy dro-11-met hy l-3-azepino£4,5-b_/chinolincarbonsäure
äthylester
Hergestellt aus S- _?i5-b_/chinolin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel
Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 125°C
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- 44 -
Beispiel 62
l,2,4,5-Tetrahydro-ll~methyl-3~azenino/_4 .,S-b/chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid
und
2 »3,4 ,5-Tetrahydro-ll-methyl-2-azepino/_Jl,3-b_7chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid
Das Isomerengemisch wird wie im Beispiel 58 beschrieben hergestellt.
Zur Trennung der Isomeren werden 1,2 g des /_4,5-b7- und /4*,3-b_7-Isomerengemisches
im Verhältnis 6:4 in 20 ml Isopropanol heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert. Das /.4,5-b_/-Isomere
kristallisiert rein aus. Aus der Mutterlauge wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels und überführung in die Base das
L^,3-b7-Isomere aus Äther erhalten.
Ausbeute des Hydrochloride des {J\ , 5-b_/-Isomeren:
70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2470C (Zers.).
Ausbeute des Hydrochlorids des l_}\ ,3-b_/-Isomeren:
8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219°C (Zers.).
1,2,4 ,S-Tetrahydro-ll-methyl^-azepino//!, 5-b_/chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid
11 g (51,7 mMol) l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/i,5-b_7-chinolin
werden in 275 ml Benzol heiß gelöst. Zu dieser Lösung werden gleichseitig 9,8 ml (103,4 mMol) Chlorameisens^.ureäthylester
in 70 ml Benzol und 14,3 ml (103, h mMol) Triethylamin in
70 ml Benzol zugetrooft. Nach 2-stündifrem Erhitzen auf RüOkflu^-
temperatur wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit I50 ml Eisvmsser
versetzt und mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Chloroform nochmals
ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol-Chloroformphasen werden
über Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestil-
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liert und das zurückbleibende öl mit Äther versetzt, dabei
kristallisieren 11 g (75 % der Theorie) der Base vom Schmelzpunkt
126°C aus.
Zur überführung in das Hydrochlorid werden 11 g Base in 60 ml Isopropanol
heiß gelöst, filtriert und mit 10 ml isopropanolischer Salzsäure versetzt. Aus der heißen Lösung kristallisiert das Hydrochlorid
aus.
Ausbeute: 12g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2470C (Zers.).
Ausbeute: 12g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2470C (Zers.).
1,2 J4J5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/.4 , 5-b_/chinolincarbonsäuremethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäuremethylester.
Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt:.2450C (Zers.).
lJ2J4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/_4,5-b_/chinolincarbonsäurepropylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-pronylester.
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 243 - 245°C (Zers.).
l,2,il,5-?etrahydro-ll-methyl-~3-azepino/_4 a5-b_/chinolincarbons^ureisopropylester-hvdroChlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-isopropylester.
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 227°C
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Beispiel 67
li2,'l,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/.i<,5-b7chinolincarbonsäurebutylester-hydrochlorid '
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-butylester. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O3°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl~3-azepinoM,5-b/chinolincarbonsäureisobutylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-isobutylester.
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 244°C (Zers.).
Beispiel 69
DL-1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methy 1- 3~azepino_/4,5-b/chinolincarb onsäure-sek.-butylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit DL-Chlorameisensäure-sek.-butylester.
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-ll-:methyl-3-azepino/_4 3 5-b_/chinolincarbonsäurecyclohexylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-cyclohexylester.
Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233°C (Zers.).
609821/1023
1,2, 1J , 5-Tetrahydro-ll-methyl~3-azenino_/5 , 5-b_/chinolincarbonsäure
phenylester-hydroChlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-phenylester.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 246°C (Zers.).
l,2,i},5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/_i},5-b_7chinolincarbonsäurebenzyles ter-hydro chlor id
; .
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-benzylester, Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199°C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinoM, 5-b_7chinolincarbonsäure-äthylester
hydrochlorid \
Hergestellt aus l,2,4,5-Tetrahydro-3H-azeOino/>4,5-b7chinolin und
Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel 63. Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 261I0C (Zers.).
l,2,4,5-Tetrahydro-ll-äthyl-3-azepino/.il,5-b7chinolincarbonsäureäthyles ter-hydro chlor id.
Hergestellt aus ll-Äthyl-1,2,1! ,5-tetrahydro-3H-azepino/5,5-b7chinolin
und Chlorameisensäure-öthy!ester gemäß Beispiel 63.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C (Zers.).
509821/10 2 3
l,2,4,5-Tetrahydro-ll-propyl-3-azepino/^,5-b_7chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus l,2,4,5-Tetrahydro-ll-propyl-3H-azepinoM,5-b/-chinolin
und Chlorameisensäure-äthylester gemäß Beispiel 63. Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2010C (Zers.).
9-Chlor-l,2, ^^-tetrahydro-ll-phenyl^-azeOinoA ^-b.Jchinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 9-Chlor-l,2,i| ,5-tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepino-(J\,5-bYchinolin
und Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel £>3·
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2380C (Zers.).
7-Chlor-l,2,i|,5-tetrahydro-ll-methyl-3-azepino£il,5-b_7chinolincarbonsäure-äthylester
Hergestellt aus 7-Chlor-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino-
^,5-b_7chinolin und Chlorameisensäure-äthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: l69°C.
7-Hydroxy-1,2,4,5- tetrahydro- ll-methyl-3-azepino_/ 4,5-b_/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 7-Hydroxy-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3II-azer>ino-/Ji,5-b7chinolin
und Chlorameisensäureäthylester femäß Beispiel 63
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und anschließende Verseifung des gebildeten 7-('^thoxycarbonyloxy)-1,2,4,5-tetrahydro-ll-methy1-3-azepinoA,5~b7chinolin-carbonsäure-äthylesters
mit verdünnter Kalilauge bei 300C. Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt:. 129°C.
1,2,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-ll-methyl-3-azepino/Ji,5-b/chinolin
carbonscäure-äthylester-hydr ο Chlorid
Hergestellt aus !^,^,S-
_M,5-b_/chinolin und Chlorameisensäure-äthylester gem^.ß Beispiel
Ausbeute:'49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C
l,2,it,5-Tetrahydro-„ll-methyr-7-nitro-3-azepinoM,5-b7chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
0
Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-7-nitro-3H-azepino-A,5-b_/chinolin
und Chlorameisensäurecäthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2*12r
'C.
7-Amino-l ,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3-azepinoM,5-b_/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 1,2,4,5-'?1etrahydro-ll-methyl-7-nitro-3-azepino-
£4,5-b_/chinolincarbonsäure~äthylester durch katalytische Hydrierung
in Methanol bei Raumtemperatur in Gegemvart von Raney-Fickel.
Ausbeute:' 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168°C.
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-8-
Beispiel 82
9-Brom-l, 2, 4, 5-tetrahydro-11-methy 1-3-azepinoM s 5-b_/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 9-Brom-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino-/3)5-b_?chinolin
und Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 62 # der Theorie, Schmelzpunkt: 16O°C
9-Chlor-l}2,il55-tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/_il,5-b7chinolincarbonsäure-äthylester-hydroChlorid
Hergestellt aus 9-Chlor-l,2,1l,5-tetrahydro-ll-rnethyl-3H-azepinc-/Jl,5-b7chinolin
und Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2380C (Zers.)·
1,2,4,5-Tetrahydro- 11-methy l-9-nitro-3~azepino /Ji, 5-b_/chinolincarbonsäureäthylester-hydroChlorid
Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-9-nitro-3H-azepino-/_4
s5-b_/chinolin und Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel
Ausbeute: 51 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 234°C (Zers.).
1 j2,4,5-Tetrahydro-9-nethoxy- 11-methyl-3-azepino_/4 ,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
·
Hergestellt aus l,2,4,5-Tetrahydro~9-methoxy-ll-methyl-3H--azepino-A,5~iL/chinolin
und Chlorameisensäure-äthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142°C.
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Sf
9-Hydroxy-l,2,4,5-tetrahydro-11-methy l-3~azepino/_4 ,5-b_7chinolincarbonsäure-äthylester-hydroChlorid
Hergestellt aus 9-Hydroxy-l>294,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino-
/J\ , 5-b_/chinolin mit Chlor ameis ens äure-ät hy !ester gemäß Beispiel
63 und anschließende Verseifung des gebildeten 9-(Äthoxycarbonyloxy)
-1,2, H, 5-t etrahydro-11-methy 1-3-azepino A, 5-b_7chinolin-carbonsäure-äthylesters
mit verdünnter Kalilauge bei 300C. Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2840C (Zers.)
1,2,4,5-Tetrahydro-5 j 11-dimethy l-3-azepino/_4,5-b/chinolinQarbonsäure-äthylester-hydroChlorid
Hergestellt aus 1,2,4,5~Tetrahydro-5,11-dimethyl-lH-azepinoM,5-b/-chinolin
und Chlorameisensäure-äthylester nem^.ß Beispiel 63. '
Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1840C.
(5-Äthoxy-carbonyloxy)-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3-azepino-Z?3 5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 5-Hydroxy-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino-/4y5-b/chinolin
und Chlorameisensäure-äthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C.
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1,2,4,5-Tetrahydro-8-hydroxy-11-me thy l-3-azepino./"4,5-b7chinolincarbonsäureäthylester
und
2,3,4,5-Tetrahydro-8-hydroxy-ll-methyl-lH-2-azepino/4,3H|£7chinolincarbonsäure-äthylester
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyl-hexahydro-azepinon-(4) und
2-Amino-4-hydroxy-acetophenon analog Beispiel 16.
Ausbeute des /4,5-b/-Isomeren:
12 % der Theorie, Schmelzpunkt:" 2630C (Zers.).
Ausbeute des /j4,3-b/-Isomeren: -
8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2540C (Zers.).
9-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-3-azepino/.1l, 5-b/chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 9-Chlor-1,2,4,5~tetrahydro-ll-phenyl-3H-azepino-/ji,5-b7chinolin
und Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2l6°C (Zers.).
carbonsäure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-10-nitro-3K-azer)ino
M,5-b_7chinolin und Chlorameisensäureäthylester ger.^ß Beispiel ^
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2OO°C
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S3
10-Amino-l, 2, '4,5-tetrahydro-ll-methy1-3-azepinoM, 5~b/chinolincarbonsäure-athylester
Durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung (Beispiel 91) mit Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182°C
5-Hydroxy-l, 2, H, 5-tetrahydro-ll-methyl-3~azepino,//J, 5-b_/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid
;
Hergestellt aus 5-(Ä'thoxycarbonyloxy)-l,2,h,5-tetrahydro-ll-methvl-3-azepino/_^,5-b_/chinolincarbonsäure-äthy!ester
durch Verseifung mit verdünnter Matronlauge bei 30-5O0C.
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152°C.
Beispiel 9^
2 j 3> ^ j 5-Tetrahydro-ll-methyl-lH-2-azepino/_^ , 3-b7chinolincarbon~
säure-äthylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 2,3,i»,5~Tetrahydro-ll-methyl-lH-azepinoyJ,3-b7-chinolin
und Chlorameisensäure-äthylester gemäß Beispiel 63. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219°C (Zers.).
213 i 4,5-Tetrahy dro-lH-2-azepino_/ H, 3-b_/chinolincarbonsäure-äthy 1-ester-hydrochlorid
Hergestellt aus 2,3,4,5~Tet-rahydro-lH-azepinoM,3-b/chin'olin und
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Sf
Chlorameisensäure-nthylester gemäß Beispiel 63.
Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2l4°C (Zers.).
5~(Äthoxycarbonyloxy)-2,3,^, 5~tetrahydro-lH-2-azepino/.4 ,3-chinolincarbonsäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino_/4,
chinolin und Chloraineisensäureäthylester gemäß Beispiel 63
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: °
9-Chlor-2,3,it,5-tetrahydro-ll-phenyl-lH-2-azepino/5,3-b7chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid '
Hergestellt aus 9-Chlor-2,3a4,5-tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepino-/Jl,3-b_/chinolin
und Chlorameisensäure-äthy!ester gemäß Beispiel 63,
Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: I860C.
11-Chlor-l, 2,H, 5-tetrahydro-3~azepino-/ii, 5-b/chinolincarbonsäurephenylester
a) 2 β (7,7mMol) 3-Äthyl-ll-chlor-l,2,il J5-tetrahydro-3H-azepino-ZJf>
5~b7chinolin werden in 15 ml Methylenchlorid vorgelegt und
bei 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,2 g (7>7 rnMol)
Chlorameisensfiurepheny!ester in 20 ml Methylenchlorid versetzt.
Mach Stehen über Nacht wird mit ^.ther auf das doppelte Volumen
verdünnt und abgesaugt. Der Miederschlag wird aus Aceton umkristallisiert
.
Ausbeute: 35,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 157°C
Ausbeute: 35,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 157°C
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SS
b) Analog obigem Verfahren durch Umsetzung von 3-Benzyl-ll
chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepinoM,5-b_/chinolin mit
Chlorameisensaurephenylester
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 157°C.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 157°C.
ll-Chlor-l,2s ila5-tetrahydro-3-azepino/il>5-b_/chinolihcarbonsäureäthylester
Analog Beispiel 98 hergestellt aus 3-Benzyl-ll-ehlor-l52,il55~tetrahydro-3H-azepino/^,5-b/chinolin
durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester.
Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 104°C
ll-Chlor-2,3 ,^ j5-tetrahydro-lH-2-azepino/_il,3-b_/chinolincarbonsäurephenylester
Analog Beispiel 98 hergestellt aus 2-Äthyl-ll-chlor-2,3J i},5-tetrahydro-lH-azepino/^
,3-b_/chinolin durch Umsetzung mit Chlorameisensaurephenylester.
Ausbeute: 18,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1370C
Ausbeute: 18,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1370C
ll-Hydroxy-l,2,ii ,5-tetrahydro-3~azepino/_I1,5~b/chinolincarbonsäure·
ph e nylester
13,6 ε (M,7 irfiol) 3-Benzyl-ll-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydro-3H-azepinoM,5~b_7chinolin
in 250 ml Methylenchlorid werden bei 5 C
tropfenvieise mit Ik g "(89,4 mMol) Chlorameisensaurephenylester·
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S6
versetzt. Nach Stehen über Nacht wird mit 5,8 g (k Ii ,7 mMol) Diisopropyläthylamin
versetzt und 6.Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und die Methylenchloridlösung eingeengt wobei der rohe 11-Phenoxycarbonyloxy-l,2,H,5-tetrahydro-3-azepino£l,5-bJ-chinolincarbonsäurephenylester
erhalten wird.
Diesen erhitzt.man in 250 ml In Salzsäure 1 Stunde auf 1000C. Dann
wird alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt mit Aceton aufgekocht und abgesaugt.
Ausbeute: kk % der Theorie, Schmelzpunkt: 232°C.
11-Hydroxy-l, 2,4,5~tetrahydro-3-azepino£j4,5-b_?chinolincarbonsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 101 aus 3-Benzyl-ll-hydroxy-l,2,iJ ,5-tetrahydro-3H-azepino£i,5-li/chinolin
durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester.
Ausbeute: 20 % der Theories Schmelzpunkt: 252°C
ll-Hydroxy-2,3,^,5-tetrahydro-lH-2-azepino£5,3-b7chinolincarbonsäure-phenylester
Hergestellt analog Beispiel 101 aus 2-Benzyl-ll-hydroxy-2!>3,1J,5-tetrahydro-lH-azepino/3,3-bJ7chinolin
durch Umsetzung mit Chlorameisensäurephenylester.
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225°C.
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S-Acetyl-l^^S-tetrahydro-ll-methyl^H-azepinoA^-b/chinolinhydrochlorid
Hergestellt aus l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/l,5-b_7-chinolin
und Acetylchlorid analog Beispiel 63. Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210°C (Zers.).
hydrochlorid
Hergestellt aus 1,2,4, 5-Tetrahydro-ll-phenyl-3H-azepino./4,5-b_7
chinolin und Acetylchlorid analog Beispiel 63. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2100C (Zers.).
3- (^-Chlorbenzoyl) -1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepinoM, 5~b_7-chinolin
Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/_4,5~b_7-chinolin
und 4-Chlorbenzoy!chlorid in Pyridin.
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: !630C.
2-Acetyl-2,3,^ ,5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azep.ino/_4 ,3-b_7chinolinhydrochlorid
Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-lH-azepino_/4,3-b7-chinolin
und Acetylchlorid analog Beisniel 63.
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se
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275°C (Zers.).
2-Acetyl-5-hydroxy-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino_/4,3-b_/·
ch.inolin-hydrochlorid
Hergestellt aus 5-Hydroxy-ll-methyl-2,3,^3 5-tetrahydro-lH-azepino-/4,3-b_7chinolin
und Acetylchlorid analog Beispiel 63 und anschließende Verseifung des gebildeten 2-Acetyl-5-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepinoA,3-b_7chinolin
mit verdünnter Natronlauge.
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1500C
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1500C
2-Acety 1-2,3,4,5-t etrahydro-11-pheny l-lH-azepino/_4,3-b_/chinolinhydrochlorid
Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-azepinoM,3-b/-chinolin
und Essigsäureanhydrid.
Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275°C (Zers.).
2-Acetyl-ll-chlor-2,3,^j 5-tetrahydro-lH-azepino/Ji, 3-b_/chinolinhydrochlorid
_^____
11,8 g (50 mMol) ll-Chlor-2,3,il ,5-tetrahydro-lH-azepinoM,3-b_7-chinolin
und 5,5 g (55 mMol) Triethylamin in 300 ml Chloroform
v/erden tropfenweise mit 4,3 g (55 mwol) Acetylchlorid versetzt.
Nach 100 Stunien wird mit V/asser gewaschen und die Chloroformlösung
eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Benzol/Aceton 2:1 als Laufmittel gereinigt. In Isopropa-
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S3
nol mit isopropanolischer Salzsäure wird das Hydrochlorid gefüllt.
Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C (Zers.).
2-Acety 1-2,3, 1J»5-tetrahydro-ll-methy l-lH-azepino£M, 3-b_/chinolin
6-oxyd ■
6 g (23,8 mMol) 2-Acetyl-2,3,il ,5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepino-
£Ü,3-b_/chinolin werden in 7 ml Eisessig gelöst und mit k ml 30%-igem
Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur versetzt und anschließend 2 Stunden auf 6O-8O°C erhitzt. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wird in 2n Natronlauge gelöst, mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168°q>
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168°q>
I9 2, ^ J5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepinoM,5-b_/chinolincarbonsäureäthy lest er-6-oxyd
Hergestellt analog Beispiel 111 aus 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-
^-azepino/Jj^-bTchinolincarbonsäureathylester und Wasserstoffperoxid.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 4°
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 4°
3-Acetyl-l,2,4,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoA,5-b.7chinolin-6-oxid ·
Hergestellt analog Beispiel 111 aus 3-Acety 1-1,2,lJ,5-tetrahydroll-methyl-3H-azepin/7i,5-b7chinolin
und Wasserstoffperoxid.
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Ausbeute: 83,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C. Beispiel
1,2^, 5-Tetrahydro-ll-methy l-3H-azepino A , 5-b_7chinolin-6-oxiddihydrochlorid
Hergestellt aus der entsprechenden 3-Acetyl- oder 3-carbonsäureäthylester-Verbindung
durch Verseifung in 2n Salzsäure bei Siedetemperatur.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2490C (Zers.) (Base):
189°C.
2,3,4,5-Tetrahydro-ll-methy l-lH-2-azepinoM, 3-b_7chinolincarbonsäure-cithylester-6--oxid
Hergestellt analog Beispiel 111 aus" 233>^,5-Tetrahydro-ll-methy1-1Η-2-Βζβρίηο_/^j3-b/chinolincarbonsäure-ä'thylester
und Wasserstoffperoxid.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129°C.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129°C.
2 »3»^ ,5-Tetrahydro-ll-methyl-lH-azepino/^4,3-b_/chinolin-6-oxiddihydrochlorid
■
Hergestellt aus der entsprechenden 2-Acetyl-Verbindung durch Verseifung
mit 2n Salzsäure bei Siedetemperatur. Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2360C (Zers.).
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5-Äthoxycarbonyloxy-l,2,4, 5-tetrahyd'ro~ll-methyl-3-azepino/il , 5-b_7-chinolincarbonsäure-äthylester
■
1,7 E (6,95 mMol) 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl~3-azepino/Ü,5~b7-chinolin-carbonsäureäthylester-6-oxid
werden in 40 ml Benzol in der Wärme gelöst und gleichzeitig 1,83 ml (13,9 mMol) Triethylamin,
gelöst in 10 ml Benzol^und 1,32 ml (13,9 mMol) Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Benzol eingetropft. Nach zweistündigem Erhitzen
zum Sieden, Filtrieren, Abdestillier en des Benzols wird der Abdampfrückstand aus Äther kristallisiert.
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C.
L)\
, 3-b_/chinolincarbonsäure-äthylester
Hergestellt analog Beispiel 117 aus
2»3,^,5-Tetrahydro-ll-methyl-lH-2-azepinoM,3-b_/chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 40°C.
2-Acetyl-5-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-ll-methyl-lH-azepinoM,3~b7·
chinolin
3 g (11 mMol) 2--Acetyl-2,3,4,5~tetrahydro-ll-methyl-lH-azepino-
£4,3-b_/chinolin-6-oxid werden mit 80 ml Benzol und 23 ml Essigsäureanhydrid
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther umkris.tallisiert.
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 400C.
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BeisDiel 120
1,2,H ,5-Tetrahydro-5-hydroxy-ll-methyl-3H-azepino_/H,5-b/chinolin-
Hergestellt aus S-Ä
3-azepino_/ii,5-b_7chinolincarbonsäure-äthylester durch Verseifung
mit 2n Salzsäure während 36 Stunden bei Siedetemperatur. Nach Abdestillation
der Salzsäure wurde das restliche Wasser mit Benzol ausgekreist und das Rohsalz aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 68 % der Theorie,Schmelzpunkt: 2550C (Zers.).
2,3,4,5-Tetrahydro-5-hydroxy- 11-methy 1-lH-azepinoM, 3-b_7chinolin
dihydrochlorid
Hergestellt aus 5-A"thoxycarbonyloxy-2,3,*f ,5-tetrahydro- 11-methyllH-2-azepinoM,3-b_7chinolincarbonsäureäthylester
durch Verseifen mit 2n Salzsäure. ^
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 24O°C (Zers.).
Beispiel 122
3-Hydroxyäthy 1-1, 2, 4 ,5-tetrahydro-ll-methyl-3H-asepinoM , 5-b_7-chinolin-dihydrochlorid
Hs2k c (20 mMo 1) l,2,'»,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/5,5-b7-chinolin
werden in 30 ml Äthyl-methyl-keton mit 3,68 g (80 m^ol)
Ethylenoxid versetzt und anschließend im Autoklaven 6 Stunden auf 110°C erhitzt. Mach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Abdampf
rückst and in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Chloroform extrahiert,
mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung, Abdestillieren des Chloroforms wird
aus dem Rückstand das Dihydrochlorid aus Äthanol mit isopropa-
509821/1023
€1
noliseher Salzsäure hergestellt.
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2520C (Zers.).
1,2,4,5-Tetrahydro-3~ (2-hydroxy-propy 1) -ll-'methy l-3H~azepinoM, 5-b_7-chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 122 aus 1,2,4 ,5-Tetrahydro-11-rnethy 1-3H-azepino_/4,5-b_/chinolin
und Prooylenoxid. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273°C.
2-Hydroxyäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-methyl~lH-azepino/4,3-b_7-chiriolin-dihydr.ochlorid
Hergestellt analog Beispiel 122 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-methyllH-azepino_/4,3-b_/chinolin
und Äthylenoxid. Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2680C (Zers.).
2 j 3 j 4 j5-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-propy1)-11-methy1-lH-azepino-Z,4,3-b./chinolin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 122 aus 233i4,5-metrahydro-ll-methyllH-^azepinoA,3-b7chinolin
und Propylenoxid. Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268°C.
l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino£4s5-b>/chinolincarbonsi;.uretertiär-butylester-hydrochlorid . -
$09821/1023
Cf
Hergestellt analog Beispiel 63 mit Chlorameisensäure-tertiärbutylester.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C (Zers.).
Tabletten mit 5 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoZ]J ,5~b-7-chinolin-dihydrochlorid
| 1 Tablette enthält: | 5,0 mg |
| Wirksubstanz | 60,0 mg |
| Milchzucker | 50,0 mg |
| Maisstärke | 4,5 mg |
| Lösliche Stärke | 0,5 mg |
| Magnesiumstearat | 120,0 mg |
| Herstellungsverfahren: | |
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet.
Die auf 1,5 mm 0 gesiebte Massa wird im Umluftrockenschrank
bei 50°C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite
mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten
(biplan, beidseitig facettiert mit 1 Teilkerbe) gepreßt.
Dragees mit 2,5 mg l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino/]J,5-bj'·
chinolin-carbonsäureäthylester
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz - 2,5 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 3*1,2 mg
S09821/1023
lösliche Stärke 3,0 mg
Magnesiumstearat - 0,3 mp;
80,0 mg
Herstellung: analog Beispiel 127 Kerndaten: 6 mm 0, bikonvex
Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen
Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.
Suppositorien mit 10 mg l^^^ Zft»5~tl/chinolin-carbonsäureester
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 1 0,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1 690,0 mg
1 700,0 mg
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C
abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. Zäpfchengewicht: 1,7 g
Saft mit 2 mg !,^,ii^
chinolin-dihydrochlorid
chinolin-dihydrochlorid
100 ml Saft enthalten:
Wirksubstanz 0,0 *f g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
509821/1023
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 | ε |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 | g |
| Rohrzucker | 10,0 | G |
| Glycerin | 5,0 | Z |
| Sorbitlösung 70 % | 20,0 | ε |
| Aroma | 0,3 | g |
| Wasser dest. ad | 100,0 ml | |
| Herstellungsverfahren: |
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des
Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert. 5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz X pro 5 ml
Depot-Tabletten mit 10 ng l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3-azepino-
L$ ,S-bJchinolin-carbonsäureäthy!ester
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Carboxymethylcellulose 160,0 mg Stearinsäure 10,0 mg
Polyvinylacetat 20,0 mg
200,0 mg
Flüchtiger Bestandteil:
Aceton 100,0 mg
509821/1023
€7
WirksubstanZj Carboxymethylcellulose und Stearinsäure werden gemischt
und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb nit 1,5
mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr
bei 50°C getrocknet. Die trockene Masse wird nochmals
durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben.
Aus diesem Granulat werden bei hohem Preßdruck Drageekerne zu
2D0 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepreßt.
Diese Drageekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltigen
Drageehülle versehen werden.
Die Wirkstofffreigäbe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.
Die Wirkstofffreigäbe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.
509821/1023
Claims (20)
- Patentansprüchein denenR- ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroyygruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-h Kohlenstoffatomen, einen Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, einen Alkoxycarbonylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkoxycarbonylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Aryloxycarbonylrest oder einen Aralkylrest,509821/1023CSRp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen niederen Acyloxyrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder einen Alkoxycarbonyloxyrest,R-z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carboxy- oder Hydroxygruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest,Rj, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Alkoxygruppe bedeuten, deren 6-N-Oxyde und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. Neue Chinolin-Derivate der obigen allgemeinen Formeln I und II, in denenR1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen,R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,R-z einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom und■ Rk ein Wasserstoff-, Chloratom oder eine Hydroxylgruppe, deren 6-M-Oxyde und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 3. l,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino^l ,5-b_7chinolin und dessen Säureadditionssalze.
- säureäthylester und dessen Säureadditionssalze.
- 5. l,2,i},5-Tetrahydro-ll-propyl-3H-azepino£Ii,5-b7chinolin und dessen Säureadditionssalze.
- 6. l,2,M,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepinoZT,5-b7chinolin-6-M oxyd und dessen Säureadditionssalze.509821/1023-ja
- 7. 5-Hydroxy-l,2,i|,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-azepino/T,5-b7-chinolin und dessen Säureadditionssalze.
- 8. 7-Hydroxy-l,2,i|,5-Tetrahydro-ll-methyl-3H-as!epino^i,5-b7-chinolin und dessen Säureadditionssalze.
- 9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, II oder deren 6-N-Oxyd gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
- 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolin-Derivaten der allgemeinen FormelnN-R1(II)509821/1023in denenR^ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-1J Kohlenstoffatomen, einen Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, einen Alkoxycarbonylres't mit 1-7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkoxycarbonylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aryloxycarbonylrest oder einen Aralkylrest,Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkylrest, einen Acyloxyrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder einen Alkoxycarbonyloxyrest, R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carboxy- oder Hydroxygruppe s einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest undR|j ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie von deren 6-N-Oxyden und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daßa) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren Isomerengemische, in denen R2 ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III,/—1V0* J (in)in derR wie eingangs definiert ist undRo1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest· bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,509821/1023(IV)in derR wie eingangs definiert ist undR,1 eine beliebig mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt und die für R, eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des gegebenenfalls erhaltenen Isomerengemisches oderb) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen Rp eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxyrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder einen Alkoxycarbonyloxyrest und R. einen Acylrest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel V,(V)oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,(VI)509821/10237Sin denen ·R-z und Rj. wie eingangs definiert sind und R1 1 einen Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest bedeutet, bzw. deren Isomerengemische in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säurederivates umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung des Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrestes und, falls nach den Verfahren a oder b Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II erhalten werden, in denen R. und/oder R? einen Acyl- oder Carbonyloxyrest bedeuten, diese gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II überführt, in denen R. ein Wasserstoffatom und/oder eine Hydroxylgruppe darstellen, und/oder erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R. einen Aralkylrest darstellt, diese gewünschtenfalls mittels katalytischer Hydrierung in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II überführt, in denen R. ein Wasserstoff atom darstellt, und/dder erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R1 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, diese gewünshhtenfalls durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II überführt, in denen R. einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbo- „ nyl- oder Aryloxycarbonylrest bedeutet, und/oder erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R. einen Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest darstellt, diese gewünschtenfalls mittels eines Oxidationsmittels indie entsprechenden 6-N-Oxyde überführt, und/oder erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R. ein Wasserstoffatom und/oder R_ eine Hydroxylgruppe darstellt, diese gewünschtenfalls mittels reaktionsfähigen Acylderivaten in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II überführt, und/oder erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen Rj, ein Wasserstoffatom darstellt, diese gexvünschtenfalls nitriert, wobei die erhaltenen Isomerengemische in die 7-, 9- oder 10-Mitroverbindung gewünschtenfalls aufgetrennt werden, und/oder erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R1, eine Nitrogruppe darstellt, diese gewünschtenfalls-5 0 9 8 21/10 2 3durch Reduktion in die entsprechenden Aminoverbindungen überführt, welche ihrerseits über die entsprechenden Diazoniumsalze in Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen Rj, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, umgewandelt werden können, und/oder die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gewünsentenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserabspaltende Mittel Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorxd, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das sich bildende Wasser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
- 1*1. Verfahren gemäß Anspruch 10a, 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt wird.
- 15· Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in der R, ein Halogenatom darstellt, die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R,1 eine Hydroxylgruppe darste! Phosphorhalogenids durchgeführt wird.in der R,1 eine Hydroxylgruppe darstellt, in Gegenwart eines
- 16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in der R, eine Hydroxylgruppe darstellt, die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R' eine Hydroxylgruppe darstellt, in Gegenwart von PoIy-509821/1023phosphorsäure durchgeführt wird.
- 17. Verfahren gemäß Anspruch 10a bis I6,#dadurch gekennzeichnet, - daß das erhaltene Isomerengemisch anschließend gewünschtenfalls mittels Säulenchromatographie der Base, mittels Extraktion der Basen oder Salze oder mittels fraktionierter Kristallisation der Base oder Salze durchgeführt wird.
- 18. Verfahren gemäß Anspruch 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säurederivates wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid oder Chlorameisensäureäthylester und bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt wird.
- 19· Verfahren gemäß Anspruch 10b, 11 und l8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triethylamin durchgeführt wird.
- 20. Verfahren gemäß Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formeln I oder II bzw. deren Isomerengemisch mittels Wasserstoffperoxid oder mit Perbenzoesäure in das entsprechende 6-N-Oxyd übergeführt wird.509821/1023
Priority Applications (19)
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|---|---|---|---|
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| US05/520,965 US3987047A (en) | 1973-11-16 | 1974-11-05 | Tetrahydro-azepinoquinolines |
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-
1974
- 1974-11-14 SU SU2073205A patent/SU535034A3/ru active
- 1974-11-14 BE BE150549A patent/BE822239A/xx unknown
- 1974-11-15 ZA ZA00747335A patent/ZA747335B/xx unknown
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