DE2617101A1

DE2617101A1 - Neue naphthyridine

Info

Publication number: DE2617101A1
Application number: DE19762617101
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dipl Chem Dr Eisele; Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Nikolaus Dipl Chem Dr Kaubisch; Matyas Dr Leitold; Richard Dr Reichl; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1976-04-17
Filing date: 1976-04-17
Publication date: 1977-11-17

Description

Neue Naphthyridine
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Naphthyridine der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Cyan- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte Acyl; gruppe mit l bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, R2 eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit l bis 3 Kohlenstoff- 1 atomen oder eine ge-ebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, i n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n + m maximal 4 sein kann, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Pür die eingangs erwähnten Reste kommt hierbei für R1 insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyanomethyl-, Cyanoäthyl-, Cyanopropyl-, Benzyl-, PhenylEthyl-, Phenylisopropyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxyacetyl-, Methoxypropionyl-; Carbmethoxy-, Carbäthoxy- oder Carbisopropoxygruppe und für R2 die Bedeutung der Hydroxy-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Methylphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl- oder Bromphenylgruppe in Betracht.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine appetitzüglende, Antiulcus- oder phsychopharmako logische Wirkung.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: Umsetzung eines Pyridin der allgemeinen Formel II, in der R2 wie eingangs definiert ist, mit einem Keton der allgemeinen Formel III, in der R1) m und n wie eingangs definiert sind, unter wasserabspaltenden Bedingungen und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des erhaltenen isomeren Gemisches.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Benzol oder Toluol zweckmäßigerweise in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen 0 und2000C durchgeführt, hierbei kann jedoch das wasserabspaltende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß das sich bildende Wasser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel III Ri einen der eingangs erwähnten Acylreste, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel in einem nicht wässrigen Lösungsmittel durchgeführt.
Das bei der Umsetzung erhaltene Isomerengemisch wird anschließend gewdnschtenfalls beispielsweise mittels Säulenchromatographie der Basen, mittels Extraktion der Basen oder Salze wie z. B.- der Monohydrochloride oder Dihydrochloride oder mittels fraktionierter ,Kristallisation der Basen oder Salze aufgetrennt.
Erhält man nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Vinylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkyl- oder einen Benzylrest darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Ohlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R1 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemisch kann ferner nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, zum Beispiel mit dessen Anhydrid oder Halogenid, oder mit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Natriumcarbonat und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
Die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkyl- oder Benzylrest darstellt, mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Xthylenchlorid oder Tetra chloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 120 0C durchgeführt, Die als Ausgangs stoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise literaturbekannt bzw. werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So erhält man beispielAweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines o-Amino-cyanopyridins mit einem entsprechenden Grignard-Reagenz und anschließende Hydrolyse, durch Umsetzung eines entsprechenden mit einer Schutzgruppe geschützten o-Amino-pyridin-carbonsäurehalogenids mit einem entsprechenden Malonester oder Acetessigester in Gegenwart von Natrium oder mit Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid und anschließende Hydrolyse oder durch Umsetzung eines entsprechenden Pyrido-oxazinons mit einem entsprechenden Grignard- Reagens und anschließende Hydrolyse (siehe J. Heterocyclic. Chem.
10, 1047-1049 (1973), J. Med. Chem. 8, 722-724 (1965), Can. J.
Chem. 51, 171-1748 (1973), C. A. 67, 64 453r, C. A. 71> 112 995a und C. A. 79, 42 398x).
Die Ketone der allgemeinen Formel III erhält man durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reactions, Vol. 15, 1-203) der entsprechenden N-substituierten-4-Äthoxy-carbonyl-alkyl-amino-alkylcarbonsureäthylestern, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise Kalium-tert.butylat verwendet wird, und anschließende Verseifung und Decarboxylierung der Keto-ester in Gegenwart von Säuren, wobei die Pyrrolidinon-(3)-, Piperidon-(3)- bzw. (4)- und die Azepinon-(3)-und (4)-Derivate erhalten werden (Bull. Chem. Soc. Japan, 29 631 (1959)).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere appetitzügelnde, Antiulcus- und psychopharmakologische Eigenschaften.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridindin-dihydrochlorid B=1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridindin-dihydrochlorid D=1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[4,3-b]-1,8-naphthyridinhydrochlorid E=1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridindin-dihydrochlorid F=2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridindin-dihydrochlorid und G=3-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b] naphthyridin-dihydrochlorid auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht.
1. Einfluß auf Futterverzehr: Tiermaterial: Männliche Albino-Ratten mit Anfangsgewichten von 200 - 250 g, Haltung zu dritt in Makrolonkäfigen -in einem klimatisierten Raum mit 22 + 1 0C Temperatur und etwa 50 % rel.
Feuchtigkeit. Zwischen den Versuchen standen Futter (Standardkost Altromin R) und Trinkwasser frei zur Verfügung.
Versuchsanordnun: Zur Durchführurig dieses Versuches dient ein von J. M. van ROSSUM und F. SIMONS beschriebener kombinierter Stoffwechsel- und Motilitätskäfig (Psychopharmacologia 14,248, 1969). Mit Hilfe dieses Gerätes ist es möglich, Nahrungsaufnahme und motorische Aktivität am gleichen Versuchs tier zu messen.
Futterversuche: Bei der Versuchsdurchführung und Auswertung benutzten wir die Methode von J. SPRENGLER und P. WASER (Arch.
exp. Path. Pharmakol. 237, 171, 1959) in modifizierter Weise.
Eine Versuchsgruppe, bestehend aus 6 Ratten, wurde in einem 3-monatigen-Versuchszeitraum wöchentlich einmal, immer am gleichen Wochentag und zur gleichen Tageszeit zum Test herangezogen. Zur Vorbereitung des Testes wurden die Tiergruppen 24 Stunden lang nüchtern gesetzt bei freiem Zugang zu Trinkwasser und kamen dann einzeln 2 Stunden lang in den oben erwähnten Versuchskäfig, in dem eine vorgewogene Futtermenge (Altromin-R, pulverisiert) und Trinkwasser ad libitum angeboten wurde. Verstreutes Futter wurde sorgfältig eingesammelt, die verzehrte Futtermenge durch Rückwägen des übriggebliebenen bestimnt und auf g/100 g Körpergewicht umgerechnet. Die Prüfsubstanzen wurden zu Beginn der Versuchs periode mit der Schwund; sonde oral verabreicht. In Kontrollversuchen zeigte sich, daß die Schwankungen des Futterverbrauches innerhalb einer Gruppe an verschiedenen Tagen geringer waren als zwischen den Gruppen am gleichen Tag. Daher diente jede Gruppe als ihre Kontrolle.
In den Kontrollversuchen erhielten die Ratten zu Beginn der zweistündigen Versuchsperiode 0,1 ml/100 g Wasser oral. Vor Beginn der Testungen wurden 3-4 Kontrollversuche angesetzt und später im Abstand von 5 Wochen wiederholt. Als Bezugswert diente der Mittelwert des Futterverbrauchs, den die Tiere in den beiden vorhergehenden Kontrollversuchen gezeigt hatten. Die Wirkung der Prüfsubstanz wurde als prozentuale Hemmung dieses Wertes ausgedrückt.

Substanz ED50 mg/kg p.o.

A 0,4

B 1,5

C 8,1

D 8 1 0,2

2. Antiulcus-Wirkung: Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Ulcera wurde nach der Methode von K. Tagaki et al., Jap. J. Pharmac.
18, 9 (1968) bestimmt. Hierzu wurden weibliche gefütterte Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 - 250 g einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend in ein 2300 warmes Wasserbad gestellt. Versuchsdauer: 16 - 18 Stunden, 5 Tiere pro Substanz und Dosis.
Etwa 5 bis 10 Minuten vor Versuchsbeginn wurden die Substanzen in aqua dest. gelöst oder in 1%der Tylose aufgeschwemmt gegeben, die Kontrolltiere erhielten nur aqua dest. Nach Versuchsende wurden die Tiere mit Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe aufgespannt. Es wurde die Verminderung der Ulcera in % gegenüber Kontrollen bestimmt:

Substanz Dosis mg/kg Hemmung auf Ulcera in % gegen-

p.o. über Kontrollen

E 50 - 68

F 50 - 58

G 50 -79

3. Akute Toxizität: Die orientierende akute Toxizität wurde an Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 25 g nach peroraler Applikation in Wasser oder in 1%iger Tylose bestimmt (Beobachtungszeit: 7 Tage):

Substanz Toxizität

A @ 500 mg/kg p.o. (3 von 8 Tieren gestorben)

B #1 1 000 mgSkg p.o. (3 von 6 Tieren gestorben)

C #500 mg/kg p.o. (3 von 6 Tieren gestorben)

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische eignen sich somit bei der medizinischen Anwendung gegen die Adipositas, bei psyohischen Erkrankungen und bei Ulkuserkrankungen. Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich diese in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragées, Tabletten, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1-20 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg p.o.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin dihydrochlorid 3,6 g (26,5 mMol) 3-Acetyl-2-amino-pyridin werden mit 4 g (26,5 mMol) Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid in 26 g Polyphosphorsäure 4 Stunden lang auf 120-1300C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 4,4 g (78 % der Theorie) Isomerengemisch der [4,5-b] und [4,3,-b]-Isomeren in Verhältnis 3:1 erhalten0 Zur Trennung der Isomeren wird dieses Isomerengemisch in 2 ml Methanol gelöst und auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 2,5 cm, Höhe: 80 cm, Korngröße: 0,05 - 0,2 mm) mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Der Verlauf der Säulencromatographie wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Vereinigung der Fraktionen, die nur ein Isomeres enthalten, und Abdestillieren des Methanols werden 3 g (53 % der Theorie) des L4,5-bJ-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 1710C und 1 g (17,7 % der Theorie) des /4,3-b/-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 1780C erhalten.
Zur Überführung in das Dihydrochlorid werden die Basen in Aceton heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3050C (Zersetzung).
Ber.: C 54,75 H 6,01 N 14,73 Cl 24,80 Gef.: 54,80 6,13 14,78 24,45 Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2700C (Zersetzung).
Ber.: C 54,75 H 6,01 N 14,73 Cl 24*80 Gef.: 54,50 6,11 14,38 24,20 Beispiel 2 3-Benzyl-1,2,4,5,-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8 naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Benzyl-2,3,4,5,-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Acetyl-2-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute der Base des /4,5-b/-Isomeren: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133 0C.
Ber.: C 79,10 H 6,97 N 13,85 Gef.: 79,30 6,93 13,98 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2400C (Zersetzung) Ausbeute der Base des /4,3-b/-Isomeren: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1660C Ber.: C 79,10 H 6,97 N 13,85 Gef.: 79,20 6,75 13,67 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1960C (Zersetzung) Beispiel 3 3-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Herstellt aus 1-Äthyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Acetyl-2-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255 0C (Zersetzung) Ber.: C 57,35 H 6,73 N 13,85 Cl 22,58 Gef.: 57,10 6,92 13,40 22,50 Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2680C (Zersetzung) Ber.: C 57,35 H 6,73 N 13,95 Cl 22,58 Gef.: 57,20 6,87 13,25 22,30 Beispiel 4 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids das [4,5-b]-Isomeren: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2800C (Zersetzung) per.: c 61,50 H 5,50 N 12,08 Cl 20,40 Gef.: 61,80 5,60 12,08 20,35 Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3190C (Zersetzung) Ber.: C 61,50 H 5,50 N 12,08 Cl 20,40 Gef.: 61,00 5,48 11,87 20,15 Beispiel 5 3-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydroch lorid und 2-Ätbyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-IH-azepino/4,3-b/-1,8 naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Äthyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute der Base des /4,5-b7-Isomeren: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 216-218 0C Ber.: C 79,05 ii 6,98 N 13,87 Gef.: 78,40 6,79 13,70 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2080C (Zersetzung).
Ausbeute der Base des /4,3-b7-Isomeren: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166°C Ber.: C 79,05 H 6,98 N 13,87 Gef.: 79,20 6,90 13,97 Beispiel 6 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-hydroxy-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-hydroxy-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-pyridincarbonsäure analog Beispiel 1. Die Reaktionstemperatur beträgt 160 - 1800C.
Ausbeute des [4,5-b]-Isomeren: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 24 40C Ber.: C 74,95 H 6,28 N 13,79 Gef.: 75,00 6,38 13,89 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 225 0C (Zersetzung).
Ausbeute des /4,3-b/-Isomeren: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225°C Ber.: C 74,95 H 6,28 N 13,79 Gef.: 74,10 6,06 @ 13,40 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 205°C (Zersetzung) Beispiel 7 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid 2 g (14,7 mMol) Hexahydro-azepino-(3)-hydrochlorid werden mit 2,2 g 3-Acetyl-2-amino-pyridin in 20 g Polyphosphorsäure vier bis fünf Stunden auf 1300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton und anschließend aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 2 g (42,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 183-184°C Ber. C 73,40 H 7,10 N 19,70 Gef.: 73,40 7,25 19,40 Das Dihydrochlorid, hergestellt in Aceton mit isopropanolischer Salzsäure, schmilzt bei 286°C (Zersetzung).
Beispiel 8 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoyl-pyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1810C Ber.: C 78,50 H 6,21 N *15,29 Gef.: 78,30 6,17 15,45 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1940C (Zersetzung).
Beispiel 9 1,2,4,5-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[4,3-b]-1,8-naphthyridin-di hydrochlorid Hergestellt aus Piperidon- (4) -hydrochlorid und 3-Acetyl-2-aminopyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 62,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1940C Ber.: C 72,45 H 6,53 N 21,10 pef.. 72,40 6,50 21,00 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 288°C.
Beispiel 10 1,2,4,5-Tetrahydro-10-phenyl-pyrido[4,3-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Piperidon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoyl-pyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1340C Ber.: C 78>0 H 5,79 N 16,10 Gef.: 77,7 5,86 16,25 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 250 0C (Zersetzung).
Beispiel 11 1,2,4,5-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[3,4-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Piperidon-(3)-hydrochlorid und 3-Acetyl-2-aminopyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 17,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1620C Ber.: C 72,45 H 6,58 N 21,10 Gef.: 72,20 6,57 20,80 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2880C (Zersetzung).
Beispiel 12 1,2,4,5-Tetrahydro-10-phenyl-pyrido[3,4-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Piperidon- (3)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoyl-pyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1620C Ber.: C 78,0 H 5,80 l 16,2 Gef.: 77,3 5,67 16,5 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2500C (Zersetzung).
Beispiel 13 2-Benzyl-2,3-dihydro-9-methyl-1h-pyrrolo[3,4-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus l-Benzyl-pyrrolidinon-.(3)-hydrochlorid und 3-Acetyl-2-amino-pyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143°C.
Ber.; C 78,50 H 6,23 N 15,28 Gef.: 78,20 6,32 * 15,15 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2160C (Zersetzung).
Beispiel 14 1-Benzyl-2,3-dihydro-9-phenyl-pyrrolo/3,4-b/-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-pyrrolidinon-(3)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoylpyridin analog Beispiel 7.
Ausbeute der Base: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1920C Ber.: C 82,0 H 5,68 N 12,45 Gef0: 81,8 5,65 12,45 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids; 1620C (Zersetzung).
Beispiel 15 11-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid und 11-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-propyl-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Propyl-hexahydro-azepinon- (4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-propionyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 760C Ber.: C 75,85 H 8,63 N 15,60 Gef.: 75,10 8,63 15,48 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2400C (Zersetzung) Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 400C 4 Ber.: C 75,85 H 8,63 N 15,60 Gef.: 75,00 8,64 15,43 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 248°C Beispiel 16 1,2,4,5-Tetrahydro-11-(4-methylphenyl)-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-(4-methylphenyl)-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /4,5-b/-Isomeren: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1740C Ber.: C 78,88 H 6,62 N 14,52 Gef.: 78,50 6,62 14,57 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2780C Ausbeute an Base des /4,3-b/-Isomeren: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188°C Ber.: C 78,88 H 6,62 N 14,52 Gef.: 78,20 6,62 14,03 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2550C Beispiel 17 3-Äthyl-11-(4-chlorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-1, 8-naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Äthyl-11-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-d]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Äthyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2360C (Zers.) Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 21000 Ber.: C 58,40 H 5,38 N 9,96 Gef.: 58,20 5,66 10,00 Ausbeute an Base des /4,3-b/-Isomeren: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148°C Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2620C Ber.: C 58>40 II 5,38 N 9,96 Gef.: 58,30 5,65 10,04 Beispiel 18 11-(4-Chlorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid und 11-(4-Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]-1,8 naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /4,5-b/-Isomeren: 40 % der Theorie, Schlnelzpunkt: 22500 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 21500 (Zersetzung) Ber.: C 56,5 H 4,75 N 10,98 Gef.: 56,2 5,04 11,08 Ausbeute an Base des /4,3-b/-Isomeren: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 19500 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 262°C (Zers.) Ber.: C 56,5 H 4,75 N 10,98 Gef.: 56,2 4,88 10,83 Beispiel 19 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin dihydrochlorid 2,43 g (16,2 mMol) Hexahydro-azepino-(4)-hydrochlorid und 2,2 g (16,2 zu 6, 2 mMol) 2-Acetyl-3-amino-pyridin werden in 30 ml 2n Salzsäure 72 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Abdampfrückstand in 2 ml Methanol gelöst und zur Isomerentrennung über eine Kieselgelsäule (Durchmesser: 2,5 cm, Höhe: 80 cm, Korngröße: 0,02 - 0,05 mm) mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Die Säulenauswertung erfolgt dünnschichtchromatographisch. Nach Vereinigen der einheitlichen Fraktionen und Ab destillieren des Lösungsmittels werden erhalten: Ausbeute der Base des [4,5-b]-Isomeren: 1,1 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-118°C.
Ber.: C 73,40 H 7,10 N 19,70 Gef.: 73,10 7,29 19,70 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 255°C (Zersetzung) Ausbeute der Base des /4,3-b/-Isomeren: 1,7 g (48 % der Theorie), Schmelzpunkt; 1100C Ber.: C 73,0 H 7,10 N 19,70 Gef.: 73,10 7,19 19,81 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2500C (Zersetzung).
Beispiel 20 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-propyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Propyl-hexahyro-azepino-(4)-hydrochlorid und 2-Acetyl-3-amino-pyridin in Polyphosphorsäure. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochiorids des /4,5-b/-Isomeren: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2450C (Zersetzung) Ber.: C 59,50 H 7,05 N 12,80 Gef.: 59,20 7,02 12,80 ßeispiel 21 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 19 oder 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,5-b]-Isomeren: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung) Ber.: C 63,85 H 6,17 N 11,18 Gef.: 64,40 6,45 10,90 Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b7-Isomeren: 16 S der Theorie, Schmelzpunkt: 2200C (Zersetzung) Ber.: C 63,85 H 6,17 N 11,18 Gef.: 64,10 6,54 10,85 Beispiel 22 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-phenyl-lH-azepino/4,3-b/-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Phenyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 19.
Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,5-b]-Isomeren: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2120C (Zersetzung).
Ber.: C 60,0 H 6,10 N 11,05 Gef.: 60,4 5,84 11,15 Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 11 % der Theoriq, Schmelzpunkt: 1900C (Zersetzung) Ber.: C 60,0 H 6,10 N 11,05 Gef.: 60,4 6,29 11,50 Beispiel 23 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino/4s5-bS 5-naphthyridindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-benzoyl-pyridin analog Beispiel 19.
Ausbeute der Base des [4,5-b]-Isomeren: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174 - 175 0C Ber.; C 78,50 H 6,25 N 15,30 Gef.: 79,00 6,10 15,25 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 270°C (Zersetzung) Ausbeute der Base des [4,3-b]-Isomeren: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt; 178 - 1790C Ber.: C 78,50 H 6,25 N 15,30 Gef.: 79,10 6,18 15,30 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 3220C (Zersetzung).
Beispiel 24 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-azepino[3,4-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid und 3-Amino-2-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute der Base: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C ,Ber.: C 78,50 H 6,25 N 15,30 Gef.: 78,50 6,11 15,23 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2520C (Zersetzung).
Beispiel 25 2-Benzyl-2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[3,4-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-pyrrolidinon-(3)-hydrochlorid und 2-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 19.
Ausbeute der Base: 117 % der Theorie, Schmelzpunkt: 12300 Ber.: C 78,55 H 6,25 N 15,28 Gef.: 78,25 6,31 15,05 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 180°C (Zersetzung).
Beispiel 26 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-hydrox-3H-azepino[4,5-b]-1,5 naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-hydrox-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepino-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-pyridincarbonsäure analog Beispiel 1.
Ausbeute des [4,5-b]-Isomeren: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262°C Ber.: C 74,95 H 6,28 N 13,79 Gef.: 74,70 6,42 14,00 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 246°C (Zersetzung).
Ausbeute des E4,3-b7-Isomeren: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 240°C Ber.: C 74,95 H 6,28 N 13,79 Gef.: 73,90 5,98 14,38 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 245°C (Zersetzung).
Beispiel 27 1,2,4,5-Tetrahydro-11-propyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-propyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon- (4 )-hydrochlorid und 3-Amino-2-butyryl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /,5-b7-Isomeren: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: Ber.: C 74,80 H 7,95 N 17,41 Gef.: 73,90 7,92 17,10 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2400C (Zersetzung) Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80 0C Ber.: C 74,80 H 7,87 N 17,50 Gef.: 74,50 7,95 17,41 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2480C (Zersetzung) Beispiel 28 11-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid und 11-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-propionyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85 0C Ber.: C 74,00 H 7,53 N 18,50 Gef.: 73,70 7,61 18,22 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2640C (zersetzung).
Ausbeute an Base des /Ts3-b7-Iaomeren: 20 Z der Theorie, Schmelzpunkt: 123 0C Ber.: c 74,00 H 7,53 N 18,50 Gef.: 73,70 7,49 18,22 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2620C (Zersetzung) Beispiel 29 3-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridinnaphthyridin-dihydrochlorid und 2-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Äthyl-hexahydro-azepinon- ( 4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-b enzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1530C Ber.: C 79,3 H 6,97 N 13,85 Gef.: 79,0 6,94 14,08 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2650C Ausbeute an Base des 9,3-bl-Isomeren: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1350C Ber.: C 79,3 H 6,97 N 13,85 Gef.: 79,0 6,94 14,03 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2600C (Zersetzung) Beispiel 30 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-2H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an [4,5-b]-Isomeren: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 15100 Ber*: C 82,10 H 6,35 N 11,50 Gef.: 82,00 6,32 11,42 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1920C (Zersetzung) Ausbeute an [4,3-b]-Isomeren: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170 0C Ber.: C 82,10 H 6,35 N 11,50 Gef.: 81,80 6,45 11,50 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1800C (Zersetzung) Beispiel 31 3-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-(4-methylphenyl)-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid und 2-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-(4-methylphenyl)-1H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Äthyl-hexahydro-azepino-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-(4-methylbenzoyl)-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: s8°c Ber.: C 79,50 H 7,32 N 13,25 Gef.: 79,20 7,119 13,04 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 257 0C Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 88°C Ber.: C 79,50 H 7,32 N 13,25 Gef.: 79,20 7,34 13,03 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2480C Beispiel 32 1,2,4,5-Tetrahydro-11-(4-methylphenyl)-3H-azepino[4,5-b]-1,5 naphthyridin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-(4-methylphenyl)-3H-azepino[4,5-b]-1,5 naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-2-(4-methylbenzoyl)-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des L4, 5-b/-Isomeren: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1800C Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2080C (Zersetzung) Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 232 0C (Zersetzung) Beispiel 33 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,6-naphthyridindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,6-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(LI)-hydrochlorid und 3-Acetyl-4-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,5-b]-Isomeren: 45 % der Theori, Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung).
Ber.: C 54,75 H 6,01 N 14,73 Gef.: 54,50 6,11 14,38 Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 21% der Theorie.
Schmelzpunkt: 2590C (Zersetzung).
Ber. C 54,75 H 6,01 N 14,73 Gef. 54,80 6,13 14,78 Beispiel 34 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]-1,6-naphthyridin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2proyl-1H-azepino[4,3-b]-1,6-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Propyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Acetyl-4-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /4,5-b/-Isomeren: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2180C Ausbeute an Base des /4,3-b/-Isomeren: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 225 0C.
Beispiel 35 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 4-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlroids des [4,5-b]-Isomeren: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2950C (Zersetzung) Ber.: C 54,55 H 5,98 N 14,66 Gef.: 54,20 6,41 14,45 Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2800C (Zersetzung).
Ber.: C 54,56 H 5,98 N 14,66 Gef.: 54,40 6,21 14,58 Beispiel 36 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-propyl-1H-azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Propyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 4-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,5-b]-Isomeren: 22% der Theorie, Schmelzpunkt: 273°C (Zersetzung) Ber.: C 58,5 H 7,05 N 12,79 Gef.: 58,5 7,35 12,82 Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b7-Isomeren: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 17300 (Zersetzung) Ber.: C 58,5 H 7,05 N 12,78 Gef.: 58,3 7,28 12,94 Beispiel 37 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin-dihydrochlorid Jund 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 4-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 149°C.
Ausbeute an Base des /4,3-b/-Isomeren: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C Beispiel 38 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridin Hergestellt aus Hexahydro-azepinon- (4)-hydrochlorid und 3-Amino-4-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /4,5-bJ-Isomeren: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 180°C Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148°C Beispiel 39 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-2-propyl-1H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin Hergestellt aus 1-Propyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 3-Amino-4-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /4,5-bi-Isomeren: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 930C Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 890C, Beispiel 40 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyrid in und 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridin Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon- (4 )-hydrochlorid und 3-Amino-4-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des [4,5-b]-Isomeren: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 63°C Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 59°C.
Beispiel 41 2-Benzyl-2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[3,4-b]-1,7-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-pyrrolidinon-(3)-hydrochlorid und 4-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Dihydrochlorid: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230 0C (Zersetzung).
Ber.: C 62,05 H 5,49 N 12,04 Gef.: 62,50 5,53 12,30 Beispiel 42 11-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-paphthyridin und 11-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridin Hergestellt aus 1-Methyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-propionyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base des /4,5-b/-Isomeren: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1520C Ber.: C 74,75 H 7,95 N 17,42 Gef.: 74,30 7,85 17,32 Ausbeute an Base des [4,3-b]-Isomeren: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 104°C Ber. C 74,75 H 7,95 N 17,42 Gef0: 74,80 8,10 17,63 Beispiel 43 11-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Methyl-hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid und 2-Amino-3-propionyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 114 - 11600 Ber.: C 74,75 H 7,95 N 17,42 Gef.: 74,50 7,85 17,65 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 268°C (Zersetzung) Beispiel 44 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[3,4-b]-1,7-naphthyridin Hersgestellt aus Hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid und 3-Amino-4-benzoyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 17600 Ber. C 78,75 H 6,23 N 15,27 Gef.: 78,40 6,24 15,30 Beispiel 45 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 0,5 g (2,35 mMol) 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/-1,8-naphthyridin werden in 30 ml Benzol gelöst und nach Zusatz von 0,47 g (4,7 mMol) Triäthylamin mit 0,51 g (4,7 mMol) Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Benzol acyliert. Nach zweistündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Eiswasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt, die Benzolphase abgetrennt und anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt.
Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat, Abdestillieren der Lösungsmittel wird die so erhaltene Base in Aceton heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Beim Abkühlen werden 0,6 g (79 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 2110C (Zersetzung) erhalten.
Ber.: C 59,60 H 6,25 N 13,08 Gef.: 59,70 6,37 13,40 Beispiel 46 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1, 8-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute des Hydrochlroids: 66 % der Theorie Schmelzpunkt: 227 0C (Zersetzung) Berg: C 59,60 H 6,25 N 13,08 Gef.: 59,40 6,23 13,18 Beispiel 47 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-4azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridincarbonsäureäthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute des Hydrochlorids: 89 % der Theorie Schmelzpunkt: 2180C (Zersetzung) Ber.: C 59,60 H 6,25 N 13,08 Gef.: 59,50 6,32 13,30 Beispiel 48 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4, 5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino4,5-b/-1,8-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Hydrochlorid: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210C (Zersetzung) Ber.: C C 65,55 H 5,77 N 10,92 Gef.: 66,10 5,92 11,07 Beispiel 49 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-2azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-lH-azepino/4,3-b/-1,8-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Base: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1820C Ber.: C 72,50 H 6,10 N 12,10 Gef.: 72,20 6,17 12,09 Beispiel 50 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-4azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-lH-azepino/334-b/-1,8-naphthyridin-hydrochlorid und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Hydrochlorid: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2180C (Zersetzung).
Ber.: C 65,65 H 5,77 N 10,93 Gef.: 65,50 5,86 10,89 Beispiel 51 3-Acetyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-nahthyridin Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b] 1,8-naphthyridin und Essigsäureanhydrid bei 1200C. Nach Abdestillieren des Eisessigs wird aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 54 % der Theorie Schmelzpunkt: 1850C Ber.: C 70,50 H 6,71 N 16,48 Gef.: 70,60 6,75 16,25 Beispiel 52 1,2,3,4-Tetrahydro-10-phenyl-2azepino[4,3-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-phenyl-pyrido[4,3-b]-1,8-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Hydrochlorid: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt; 1930C (Zersetzung).
Ber.; C 64,85 H 5,45 N 11,36 Gef.: 65,35 5,56 11,15 Beispiel 53 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-2pyrido[4,3-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[4,3-b]-1,8-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Hydrochlorid: 63% der Theorie, Schmelzpunkt: 196°C (Zersetzung).
ßer.: C 58,50 H 5,88 N 13,64 Gef.: 58,60 5,72 13,65 Beispiel 54 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido[3,4-b]-1,8-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[3,4-b]-1,8-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Elydrochlorid: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C (Zersetzung).
Ber.: C 58,50 H 5,88 N 13,64 Gef.: 58,40 5,85 13,65 Beispiel 55 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3pyrido[4,5-b]-1,5-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorld Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b] 1,5-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute des Hydrochlorids: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2210C (Zersetzung) Ber.: C 59,60 H 6,25 N 13,08 Gef.: 59,00 6,28 13,07 Beispiel 56 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridincarbonsäure-it;hylester-hydrochlorid Stöchiometrische Mengen von 3-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/-1,5-naphthyridin und Chlorameisensäure-&thylester werden in Methylenchlorid (3 ml/mMol) 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren lassen. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird der Abdampfrückstand heiß in Aceton gelöst und durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gebildet.
Nach dem Abkühlen werden 54 % der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 2210C (Zersetzung).
Ber.: C 59,60 H 6,25 N 13,08 Gef.: 59,40 6,35 13,22 Beispiel 57 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-2azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridincarb onsäure-äthy lester-hydrochlorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b] 1,5-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute des Hydrochlorids: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2170C (Zersetzung) Ber.: C 59,60 H 6,25 N 13,08 Gef.: 59,50 6,32 13,12 Beispiel 58 11-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 11-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-1, 5-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt der Base: 1400C Ber.: C 60,70 H 6,60 N 12,50 ßeS.: 60,40 6,53 12,42 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2300C (Zersetzung) Beispiel 59 1,2,4,5-Tetrahydro-11-propyl-3azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-propyl-3H-azepino/4,5-b/-1,5-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog B&ispiel 45.
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112 0C Ber.: C 61,75 H 6,62 N 12,0 Gef.: 61,55 6,81 12,06 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 227°C (Zersetzung) Beispiel 60 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridincarb onsäure-äthylester Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute der Base: 41 % der Theorie Schmelzpunkt: 178°C Ber.: C 67,5 H 6,72 N 14,73 Gef.: 67,2 6,64 14,67 Beispiel 61 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-2azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute an Base: 79 % der Theorie, :Schmelzpunkt: 1610C Ber.: c 67,50 H 6,72 N 14,73 Gef.: 67,25 6,80 14,65 Beispiel 62 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3azepino[4,5-b]-1,6-naphthyridincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/-1,6-naphthyridin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 45.
Ausbeute: 18 X der Theorie, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1000C (Zersetzung) Der.: C 59,70 H 6,26 N 13,07 Gef.: 59,45 6,27 12,81 Beispiel 63 2-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-hydroch lorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin und Essigsäureanhydrid analog Beispiel 51e Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2680C (Zersetzung) Ber.: C 61,75 H 6,22 N 14,40 pef.: 61,80 6,32 14,25 Beispiel 64 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-(methoxy-acetyl)-1H-azepino[4,3-b] 1, 5-naphthyridin-hydrochlorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin und Methoxyacetylchlorid analog Beispiel 45.
Ausbeute des Hydrochlorids: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2520C (Zersetzung).
Ber.: C 59,25 H 6,46 N 13,10 Gef.: 59,60 6,48 12,96 Beispiel 65 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-4-propionyl-1H-azepino[3,4-b]-1,5-naphthyridin Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro11-methyl-1H-azepino/3,4-b7-1,5-naphthyridin und Propionylchlorid analog Beispiel 45.
Ausbeute an Base: 83,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1770C Ber.: C 76,05 H 6,38 N 12,70 Gef.: 76,20 6,45 12,85 Beispiel 66 2-Cyanomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,5-naphthyridin-dihydrochlorid Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-lH-azepino/4,3-b/-1,5-naphthyridin und Chloracetonitril in Benzol bei Siedetemperatur und in Gegenwart von Triäthylamin.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2180C (Zersetzung) Ber.: C 55,45 H 5,57 N 17,21 Gef.: 55,15 5,75 17,00 Beispiel 67 2-(2-Cyanoäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-lH-azepino/4,3-b/-1, 5-naphthyridin-dinydrochlorid 1 g (5 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-lfl-azepino/4,3-b/-1,5-naphthyridin werden mit 0,53 g (10 mMol) Acrylnitril in 20 ml Äthanol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Acrylnitrils wird der Abdampfrückstand in Aceton in der Wärme gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gebildet. Nach dem Erkalten kristallisieren 0,7 g (41 % der Theorie) aus.
Schmelzpunkt: 2520C (Zersetzung).
Ber. C 56,60 H 5,93 N 16,50 Gef.: 56,30 5,89 16,70 Beispiel 68 3-(2-Cyanoäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1, 7-naphthyridin Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepirlo/4,5-b/-1,7-naphthyridin und Acrylnitril analog Beispiel 67.
Ausbeute an Base: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 960C Ber.: C 72,10 H 6,80 N 21,0 Gef.: 71,80 6,74 20,70 Beispiel 69 2-(2-Cyanoäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1, 7-naphthyridin Hergestellt aus 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-1,7-naphthyridin und Acrylnitril analog Beispiel 67.
Ausbeute an Base: 14 % der Theorie Schmelzpunkt: 107 0C Ber.: C 72,10 H 6,80 N 21,00 Gef.: 72,0 6,62 20,95 Beispiel 70 11-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon- (3 )-hydrochlorid und 2-Amino-3-propionyl-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1620C Ber.: C 74,00 H 7,55 N 18,50 -Gef.: 73,30 7,47 18,40 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2800C (Zersetzung) Beispiel 71 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[3,4-b]-1,7-naphthyridin Hergestellt aus Hexahydro-azepinon- (3 )-hydrochlorid und 4-Acetyl-3-amino-pyridin analog Beispiel 1.
Ausbeute an Base: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1560C Ber.: C 73,40 H 7,10 N 19,70 Gef.: 73,60 7,35 19,85 Beispiel I Tabletten mit 5 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-10-methyl-3azepino[4,5-b]-1,5-napththyridin-carbonsäureäthylester-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 50,0 mg Lösliche Stärke 4,5 mg Magnesiumstearat 0.5 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet. Die auf 1,5 mm gesiebte Masse wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten (biplan, beidseitig facettiert mit 1 Teilkerbe) gepreßt.
Beispiel II Dragees mit 2,5 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 2,5 mg Milchzucker 40,0 mg NaisætErke 34,2 mg lösliche Stärke 3,0 mg Magnesiumstearat 0,3 3 mg 80,0 mg Herstellung: analog Beispiel I kenndaten: 6 mm , bikonvex Dragierung: Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.
Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-10-methyl-3azepino-E4, 5-J-1 5-naphthyridin-carbonsäureäthylester-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1 690,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 380C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Saft mit 2 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin-dihydrochlorid 100 ml Saft enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungs verfahren: test. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter RUhren der Wirkstoff zugegeben und gelöst.
Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz pro 5 ml Beispiel V Depot-Tabletten mit 10 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-10-methyl-3azepino-[4,5-b]-1,5-naphthyridin-carbonsäureäthylester-hydrochorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Carboxymethylcellulose 160,0 mg Stearinsäure 10,0 mg Polyvinylacetat 20,0 mg 200,0 mg Flüchtiger Bestandteil: Aceton 100,0 mg Herstellungsverfahren: Wirksubstanz, Carboxymethylcellulose und Stearinsäure werden gemischt und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 500C getrocknet. Die trockene Masse wird nochmals durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben, Aus diesem Granulat werden bei hohem Preßdruck Dragéekerne zu 200 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepreßt.
Diese Dragéekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltigen DragéehUlle versehen werden.
Die Wirkstofffreigabe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.

Claims

Patentansprüche Neue Naphthyricline der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Cyan-oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, R2 eine 'iydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 liohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein lialogenatom substituierte Phenylgruppe, ri und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n + m maximal 4 sein kann, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,8-naphthyridin und dessen Säureadditionssalze.
3. 3-Athyl-l,2,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-3H-azepino/4,5-b/-l,8-naphthyridin und dessen Säureadditionssalze.
4. 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-azepino[3,4-b]-1,8-naphthyridin und dessen Säureadditionssalze.
5. 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridin und dessen Säureadditionssalze.
6. 1,2,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-3H-azepino[4,5-b]-1,7-naphthyridin und dessen Säureadditionssalze.
7. 1,2,4,5-Tetrahydro-11-3azepino[4,5-b]-1,5-naphthyridinsäure-äthylester und dessen Säureadditionssalze.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
9. Verfahren zur flerstellung von neuen Naphthyridinen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Cyan-oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit l bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n + m maximal 4 sein kann, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen ralit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyridin der allgemeinen Formel II, in der R2 wie eingangs definiert ist, mit einem Keton der allgemeinen Formel III, in der Rl, m und n wie eingangs definiert sind, unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschliessende Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches und/oder, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird, diese mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Vinylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rl einen Alkyl- oder Benzylrest darstellt, diese mittels Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Rl eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserabspaltende Mittel Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
12. Verfahren gemäß Anspruch 9, 10 und ll, dadurch gekennzeichnet, daß das sich bildende Wasser laufend aus dem Realctionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt wird.