DE2521544A1

DE2521544A1 - Neue chinoline

Info

Publication number: DE2521544A1
Application number: DE19752521544
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Matyas Dr Leitold; Richard Dr Reichl; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1975-05-15
Filing date: 1975-05-15
Publication date: 1976-12-02

Description

Neue Chinoline Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Chinoline der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n + m 2, 3 oder 4 sein kann, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine appetitzüglende Wirkung.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung eines Acetophenons der allgemeinen Formel II, mit einem Keton der allgemeinen Formel III, in der R, m und n wie eingangs definiert sind, unter wasserabspaltenden Bedingungen und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Benzol oder Toluol zweckmäßigerweise in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt, hierbei kann jedoch das wasserabspaltende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß das sich bildende Wasser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II.T R einen der eingangs erwähnten Acylreste, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von einem sauren Kondensationslnittel in einem nicht wässrigen Lösungsmittel durchgeführt.
Das bei der Umsetzung erhaltene Isomerengemisch wird anschliessend gewünschtenfalls beispielsweise mittels Säulenchromatographit der Basen, mittels Extraktion der Basen oder Salze wie z. B. der Monohydrochloride oder Dihydrochloride oder mittels frakt;nierter Kristallisation der Basen oder Salze aufgetrennt.
b) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der A einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring darstellt, der eine -Gruppe enthält, in der R' ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Alicyirest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem komplexen Metallhydrid.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise mit Lithiumaluminiunhydrid bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Erhält man nach dem Verfahren a oder b der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, mittels Alkylierung und/oder Acylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkyl- oder Benzylrest darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verb in dung der allgemeinen Formel I übergefithrt werden, in der R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Acyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe darstellt, so kann diese durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Lithiumalumminiumhydrid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R eine Alkylgruppe darstellt.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemisch kann ferner nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, zum Beispiel mit dessen Anhydrid oder Halogenid, oder mit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Dimethylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
Die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkyl- oder Benzylrest darstellt, mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform Äthylenchlorid oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind literaturbekannt bzw. werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So erhält man beispielsweise die Ketone der allgemeinen Formel III durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reactions, Vol. 15, 1-203) der entsprechenden N-substituierten-4-Athoxy-carbonyl-alkyl-amino-alkylcarbonsäureäthylestern, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise Kaliumtert.butylat verwendet wird, und anschließende Verseifung und DecarDoxylierung der Keto-ester in Gegenwart von Säuren, wobei die Pyrrolidinon-(3)-, Piperidon-(3) bzw. (4)- und die Azepinon-(3)- und (4)-Derivate erhalten werden (Bull. Chem. Soc. Japan, 29, 631 (1959)). Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird in den Beispielen A und B beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf sie besitzen insbesondere appetitzügelnde Eigenschaften.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen A = 2,3-Dihydro-9-methyl-1H-2pyrrolo[3,4-b]chinolin-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, B = 2, 3-Dihydro-9-methyl-2-propyl-lH-pyrrolo/3 ,4-bjchinolin-dihydrochlorid, C = 2,3-Dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-dihydrochlorid, D = 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[3,4-b]chinolin-dihydrochlorid, E = 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido/3,4-b/chinolin-carbonsäureäthylester-hydrochlorid und F = 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: 1. Einfluß auf Futterverzehr: Tiermaterial: Männliche Albino-Ratten mit Anfangsgewichten von 200 - 250 g, Haltung zu dritt in Makrolonkäfigen in einem klimatisierten Raum mit 22 + 10C Temperatur und etwa 50 % rel.
Feuchtigkeit. Zwischen den Versuchen standen Futter (Standardkost Altromin R) und Trinkwasser frei zur Verfügung.
Versuchsanordnung: Zur Durchführung dieses Versuches dient ein von J. M. van ROSSUM und F. SIMONS beschriebener kombinierter Stoffwechsel- und Motilitätskäfig (Psychopharmacologia 14, 248, 1969). Mit Hilfe dieses Gerätes ist es möglich, Nahrungsaufnahme und motorische Aktivität am gleichen Versuchstier zu messen.
Futterversuche: Bei der Versuchsdurchführung und Auswertung benutzten wir die Methode von J. SPRENGLER und P. WASER (Arch.
exp. Path. Pharmakol. 237, 171, 1959) in modifizierter Weise.
Eine Versuchsgruppe, bestehend aus 6 Ratten, wurde in einem 3-monatigen Versuchs zeitraum wöchentlich einmal, immer am gleichen Wochentag und zur gleichen Tageszeit, zum Test herangezogen. Zur Vorbereitung des Testes wurden die Tiergruppen 24 Stunden lang nüchtern gesetzt bei freiem Zugang zu Trinkwasser und kamen dann einzeln 2 Stunden lang in den oben erwähnten Versuchskäfig, in dem eine vorgewogene Futtermenge (Altromin-R, pulverisiert) und Trinkwasser ad libitum angeboten wurde. Verstreutes Futter wurde sorgfältig eingesammelt, die verzehrte Futtermenge durch Rückwägen des Übriggebliebenen bestimmt und auf g/100 g Körpergewicht umgerechnet. Die Prüfsubstanzen wurden zu Beginn der Versuchsperiode mit der Schlundsonde oral bzw. subcutan verabreicht. In Kontrollversuchen zeigte sich, daß die Schwankungen des Futterverbrauches innerhalb einer Gruppe an verschiedenen Tagen geringer waren als zwischen den Gruppen am gleichen Tag. Daher diente jede Gruppe als ihre Kontrolle.
In den Kontrollversuchen erhielten die Ratten zu Beginn der zweistündigen Versuchsperiode 0,1 ml/100 g Wasser oral. Vor Beginn der Testungen wurden 3-4 Kontrollversuche angesetzt und später im Abstand von 5 Wochen wiederholt. Als Bezugswert diente der Mittelwert des Futterverbrauchs, den die Tiere in den beiden vorhergehenden Kontrollversuchen gezeigt hatten. Die Wirkung der Prüfsubstanz wurde als prozentuale Hemmung dieses Wertes ausgedrückt.
Substanz Futterhemmung: ED50 A 6,7 mg/kg p.o.
B 1,5 mg/kg p.o.
C 1,7 mg/kg p.o.
D 3,0 mg/kg p.o.
E 2,2 mg/kg p.o.
F 2,5 mg/kg s.c.
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 -20 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg p.o..
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 10-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-on-äthylenketal 13,5 g (0,1 Mol) o-Aminoacetophon, 15,6 g (0,1 Mol) 1,4-Cyclohexandion-monoäthylenketal, 1 ml Piperidin und 100 ml Xylol werden langsam destilliert, wobei im Verlauf von 7 Stunden eine Lösung von 4 ml Piperidin in 400 ml Xylol zugetropft wird. Dann wird eingeengt und aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 53 g der Theorie, Schmelzpunkt: 1060C Beispiel B 11-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino/4,5-b/chinolin-2-on und ll-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepinot4,a3-blchinolin-3-on 13,4 g (52,5 mMol) 10;4ethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-on-äthylenketal werden in 100 ml 50%iger Schwefelsäure 1 Stunde gerührt.
Dann gibt man 4,55 g (70 mMol) Natriumazid portionsweise zu. Anschließend tropft man 40 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, wobei die Temperatur 4500 nicht übersteigen soll. Dann stellt man alkalisch, extrahiert mit Chloroform und chromatographiert an Kieselgel mit Toluol/Aceton 1:1 als Fließmittel.
/4,5-b/-Isomeres: Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C.
F4,3-'5/-Isomeres: Ausbeute: 6,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C.
Beispiel 1 2-Benzy1-2,3-dihydro-9-methyl-lH-pyrrolo/3,4-b/chinolin-dihydrochlorid 2,1 g (10 mMol) 1-Benzyl-pyrrolidinon-(3)-hydrochlorid und 1,35 g (10 mMol) 2-Amino-acetophenon werden in 30 ml 2n Salzsäure 72 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert.
Der Abdampfrückstand wird über eine Kieselgelsäule (Durchmesser: 3 cm, Höhe: 60 cm, Korngröße 0,02 - 0,05 mm) mit dem Fließmittel Benzol:Essigsäureäthylester (7:3) chromatographiert. Nach Vereinigen der dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen und Abdestillieren des Fließmittels werden 1,5 g (54 % der Theorie) Base erhalten. Die Base wird unter Erwärmen in Äthanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 1,5 g (43 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2250C (Zersetzung).
Ber.: C 65,80 H 5,81 N 8,07 Gef.: 65,70 5,70 7,98 Beispiel 2 2,3-Dihydro-9-methyl-lH-2pyrrol. G /3,4-b/chinolincarbonsSureäthylester-h drochlorid 2,5 g (9,2 mMol) 2-Benzyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo/3,4-b/chinolindihydrochlorid werden in 10 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und die Base mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird mit 1 ml (10 mMol) Chlorameisensäure-äthylester versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt.
Ausbeute: 1,2 g (57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2360C (Zersetzung).
Ber.: C 61,50 H 5,85 N 9,56 Gef.: 61,20 5,81 9,86 Beispiel 3 2, 3-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolo£3, 4-bJchinolin-dihydrochlorid Hergestellt durch sechstündige Hydrolyse mit 2n Salzsäure von 2,3-Dihydro-9-methyl-1H-2pyrrolo[3,4-b]chinolincarbonsäureäthylester bei Siedetemperatur.
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 26200 (Zersetzung).
Ber.: C 56,10 H 5,50 N 10,89 Gef.: 56,30 5,48 9,97 Beispiel 4 2, 3-Dihydro-9-methyl-2-propionyl-lH-pyrroloL3, 4-b7chinolin 2,2 g (12 mMol) 2, 3-Dihydro-9-methyl-1H-pyrroloL3,4-blchinolin werden mit 1,2 g Propionylchlorid in 30 ml Pyridin bei Raumtemperatur acyliert. Nach Abdestillieren des Pyridins am Rotationsverdampfer wird aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,9 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1900C Ber.: C 75,00 H 6,70 N 11,67 Gef.: 74,90 6,65 11,65 Beispiel 5 2,3-Dihydro-9-methyl-2-propyl-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 2,3-Dihydro-9-methyl-2-propionyl-lH-pyrrolo/3,4-b/-chinolin durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei OOC.
Ausbeute: 18,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 231-1340C (Zersetzung).
Ber.: C 60,40 H 6,75 N 9,36 Gef.: 60,30 6,69 9,20 Beispiel 6 2,3-Dihydro-9-methyl-2-pentanoyl-lH-pyrroloL3,4-EIchinolin Hergestellt aus 2,3-Dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin und n-Pentanoylchlorid analog Beispiel 4.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135 0C Ber.: C 76,20 H 7,55 N 10,04 Gef.: 76,50 7,75 10,25 Beispiel 7 2,3-Dihydro-9-methyl-2-pentyl-lH-pyrrolo/3,4-bgehinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 2,3-Dihydro-9-methyl-2-pentanoyl-1H-pyrrolo[3,4-b]-chinolin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 5.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C Ber.: C 62,60 H 7,42 N 8,60 Gef.: 62,70 7,61 8,58 Beispiel 8 2,3-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolo~3,4-b/chinolin-dihydrochlorid und 2,5-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolot3,2-bSchinolin-hydrochlorid~ 3,65 g (30 mMol) Pyrrolidinon-(3)-hydrochlorid und 4,05 g (30 mMol) 2-Amino-acetophenon werden in 60 g Polyphosphorsäure 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Eis versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform abdestilliert und das Isomerengemisch der Basen über eine Kieselgelsäule (Durchmesser: 2,5 cm, Höhe: 60 cm, Korngröße: 0,02 - 0,05 mm) mit dem Fließmittel Toluol:Essigsäureäthylester (7:3) chromatographiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, das Fließmittel abdestilliert und die Basen in Aceton unter Erwärmen gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid bzw. Hydrochlorid aberführt.
Ausbeute an Dihydrochlorid des /3,4-b/-Isomeren: 3,7 g (48 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2500C (Zersetzung) Ber.: C 56,10 H 5,50 N 10,88 Gef.: 56,30 5,48 9,97 Ausbeute an Hydrochlorid des /3,2-b/-Isomeren: 0,66 g (10 Z der Theorie), Schmelzpunkt: 3000C Ber.: C 65,10 H 5,92 N 12,68 Gef.: 64,80 5,83 12,46 Beispiel 9 2,3-Dihydro-9-methyl-Ipyrrolo/ 2-b/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1,84 g (10 mMol) 2,3-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolo/3,2-b/chinolin werden in 50 ml Benzol gelöst und nach Zusatz von 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin mit 2,16 g (20 mMol) Chlorameisenäsure-Sthylester in 10 ml Benzol acyliert. Nach zweistündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Eiswasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt, die Benzolphase abgetrennt und anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat, Abdestillieren der organischen Lösungsmittel wird die so erhaltene Base in Äthanol unter Erwärmen gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 1,5 g (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2150C Ber.: C 61,50 H 5,85 N 9,56 Gef: 61,75 5,85 9,56 Beispiel 10 3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-pyrido/3,4-b/chi.nolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-piperidon-(3)-hydrochlorid und 2-Aminoacetophenon in Polyphosphoräsure bei 120-14OOC und einer Reaktionszeit von 4 Stunden analog Beispiel 1.
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2500C (Zersetzung) Ber.: C 66,50 H 6,14 N 7,75 Gef.: 66,40 6,32 7,80 Beispiel 11 1,2,3, 4-Tetrahydro- 10-methy l-pyrido£3, 4-1jchinolin-dihydrocnlorid Hergestellt aus Piperidon-(3)-hydrochlorid und 2-Amino-acetophenon in 2n Salzsäure analog Beispiel 1.
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3000C (Zersetzung) Ber.: C 57,50 H 6,33 N 10,32 Gef.: 57,40 6,05 10,45 Beispiel 12 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido[3,4-b]chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[3,4-b]chinolin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 9.
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung).
Ber.: C 62,50 H 6,24 N 9,12 Gef.: 62,60 6,34 9,24 Beispiel 13 3-Butyryl-1}2,3,4-tetrahydro-10-methyl-pzridoZ3,4-blchinolin Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyridoL3,4-b/chinolin und Butyrylchlorid analog Beispiel 4.
Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 9300.
Beispiel 14 3-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-pyrido/3,4-b/chinolindihydrochlorid Hergestellt aus 3-Butyryl-1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-pyrido-/,4-Q7chinolin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 5.
Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 25500 (Zersetzung) Ber.: C 62,50 H 7,39 N 8,56 Gef.: 62,80 7,64 8,56 Beispiel 15 1,2,3,4-Tetrahydro-3~propionyl-lO-methyl Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[3,4-b]chinolin und Propionylchlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118°C.
Beispiel 16 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3-propyl-pyrido[3,4-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3-propionyl-pyridot),4-b/chinolin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 5.
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2400C (Zersetzung).
Ber.: C 61,60 H 7,12 N 8,95 Gef.: 61,60 7,13 8,98 Beispiel 17 2,3-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolot3,4-bÇchinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 2-Benzyl-2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[3,4-b]-chinolin durch katalytische Abhydrierung des Benzylrestes mit Wasserstoff bei 5 Atm, bei Raumtemperatur in Methanol und Palladiumoxyd als Katalysator.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2620C (Zersetzung).
Beispiel 18 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus Piperidon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-acetophenon in 2n Salzsäure analog Beispiel 1.
Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 29110C (Zersetzung).
Ber.: C 57,55 H 5,94 N 10532 Gef.: 57,40 6,02 10,25 Beispiel 19 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-2pyrido[4,3-b]-chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido[4,3-b]chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 9.
Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2390C (Zersetzung).
Ber.: G 62,66 EI 6,24 N 9513 Gef.: 62,40 6,35 9,20 beispiel 20 11-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin 0,1 g t0,44 mMol) 11-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-chinolin-2-on werden in 3 ml warmem Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur werden 0,1 g (2,6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid zugebern. Nach 10 Minuten wird mit Isopropanol. zersetzt. Man saugt ab, engt ein und chromatographiert mit Chloroform/Methanol (1:1) an Kieselgel.
Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1030C Beispiel 21 11-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]chinolin Hergestellt analog Beispiel 20 aus 11-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]chinolin-3-on und Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122°C.
Beispiel 1 Tabletten mit 5 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-10-metyl-3pyrio[3,4-b]-chinolin-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 50,0 mg Lösliche Stärke 4,5 mg agnesiumstearat 0,5 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke-werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet. Die auf 1,5 mm gesiebte Masse wird im Umlufttrockenschrank bei 500C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten (biplan, beidseitig facettiert mit 1 Teilkerbe) gepreßt.
Beispiel II Dragees mit 2,5 mg 1,2,3,4,-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido[3,4-b]-chinolin-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 2,5 mg Milch zucker 40,0 mg Maisstärke 34,2 mg lösliche Stärke 3,0 mg Magnesiwnstearat 0,3 mg 80,0 mg Herstellung: analog Beispiel I Kerndaten: 6 mm , bikonvex Dragierung: Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.
Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido-!n 4-b'7chinolin-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W 115) 1 690,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen, bei 380 C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Saft mit 2 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyridot),4-b/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 100 ml Saft enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Hohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst.
Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz pro 5 ml Beispiel V Depot-Tabletten mit 10 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido-[3,4-b]chinolin-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Carboxymethylcellulose 160,0 mg Stearinsäure 10,0 mg Polyvinylacetat 20,0 mg 200,0 mg Flüchtiger Bestandteil: Aceton 100,0 mg Herstellungsverfahren: Wirksubstanz, Carboxymethylcellulose und Stearinsäure werden gemischt und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 500C getrocknet. Die trockene Masse wird nochmals durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben.
Aus diesem Granulat werden bei hohem Preßdruck Dragéekerne zu 200 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepreßt.
Diese Dragéekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltigen Dragéehülle versehen werden.
Die Wirkstofffreigabe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.

Claims

Patentansprüche

Neue Chinoline der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n + m 2, 3 oder 4 sein kann und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgaanischen oder organischen Säuren.
2. 2,3-Dihydro-9-methyl-iH-2pyrrolo/S,4-b/chinolincarbonsäureäthylester und dessen Säureadditionssalze.
3. 2,3-Dihydro-9-methy1-2-propyl-lH-pyrrolo/3,4-b/chinolin und dessen Säureadditionssalze.
4. 2,3-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolo/3,4-b/chinolin und dessen Säureadditionssalze.
5. 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido/3,4-b/chinolin und dessen Säureadditionssalze.
6. 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-3pyrido/3,4-b/chinolin-carbonsäureäthylester und dessen Säureadditionssalze.
7. 1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-pyrido/4,3-b/chinolin und dessen Säureadditionssalze.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
9. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n + m 2, 3 oder 4 sein kann, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Acetophenon der allgemeinen Formel II, mit einem Keton der allgemeinen Formel III, in der R, m und n wie eingangs definiert sind, unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der A einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring darstellt, der eine Gruppe enthält, in der R' ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, mittels Alkylierung und/oder Acylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkyl- oder Benzylrest darstellt, durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Acyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe darstellt, durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R eine Alkylgruppe darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserabspaltende Mittel Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphospüorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
12. Verfahren gemäß Anspruch 9a, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das sich während der Umsetzung bildende Wasser aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 9a, 10, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10 dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 9b, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.