DE2832587A1

DE2832587A1 - Neue vincaminolester und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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Publication number: DE2832587A1
Application number: DE19782832587
Authority: DE
Inventors: Egon Dr Karpati; Csaba Loerincz; Kalman Szasz; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1977-07-27
Filing date: 1978-07-25
Publication date: 1979-02-08
Also published as: IT7826173A0; JPS5628916B2; BE869275A; SE7808073L; GB2001975A; FR2401160A1; HU177370B; JPS5436298A; NL7807940A; IT1112293B

Abstract

Neue Vincaminolester der allgemeinen Formel I (I) worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe oder durch 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man Vincaminol, besonders (+)-Vincaminol, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, oder mit zum Acylieren geeigneten Derivaten davon umsetzt. Die neuen Vincaminolester und die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze davon besitzen selektive cerebrale vasodilatatorische Wirkung.

Description

Deckblatt

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Vincaminolestern der allgemeinen Formel I worin R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe steht, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

In der französischen Patentschrift 2 035 784 sind das 14-Desoxyvincaminol und acylierte Derivate davon beschrieben; nach der zitierten Patentschrift haben diese Verbindungen auf die Coronararterien und auf das zentrale Nervensystem gerichtete Wirkungen.

Demgegenüber haben die oben definierten neuen Vincaminolester der allgemeinen Formel I cerebrale vasodilatatorische Wirkungen, welche die ähnlichen Wirkungen des bekannten Vincamins mehrfach übertreffen.

Die biologische Aktivität dieser Verbindungen wurde an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden je sechs Tieren in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös verarbreicht; die Durchscnittswerte der im Vergleich zu den vor der Verabreichung der Verbindung gemessenen Werten gefundenen Differenzen wurden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die einzelnen Kolonnen der Tabelle zeigen die folgenden Messungsergebnisse:

1. Blutdruck in mm Hg,

2. Pulszahl pro Minute,

3. Extremitäten-Durchblutung, an der Arteria femoralis gemessen, in ml/Minute,

4. cerebrale Durchblutung, gemessen an der Arteria carotis interna und an der Arteria vertebralis, in ml/Minute.

Tabelle

Es ist aus den Daten dieser Tabelle ersichtlich, dass die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen in den Extremitäten schwächere vasodilatatorische Wirkungen zeigen als das bekannte Vincamin; demgegenüber übertrifft ihre cerebrale vasodilatatorische Wirkung um ein Mehrfaches diejenige des Vincamins. Daraus folgt, dass die neuen Verbindungen ausgezeichnete und selektive cerebrale vasodilatatorische Wirkungen besitzen.

Auf Grund dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen in der Humantherapie vorteilhaft als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden, wobei die parenteral oder enteral verabreichbaren Einzeldosen zwischen etwa 0,1 mg/kg und 1,0 mg/kg liegen können.

Die neuen Vincaminolester der allgemeinen Formel I und die therapeutisch anwendbaren Säureadditionsalze davon können im Sinn der vorliegenden Erfindung derart hergestellt werden, dass man Vincaminol mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II

R - COOH (II)

worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Das Vincaminol kann bekanntlich als Racemat oder in optisch aktiven Formen vorliegen; wird bei der oben beschriebenen Acylierungsreaktion (+)-Vincaminol als Ausgangsstoff eingesetzt, so bleibt diese optisch aktive Form der Verbindung auch bei der Acylierungsreaktion und bei der gegebenenfalls nachfolgenden Salzbildung unverändert erhalten, so dass man auf diese Weise unmittelbar zu den vom therapeutischen Gesichtspunkt aus vorteilhafteren (+)-Vincaminolestern bzw. zu den Säureadditionssalzen davon gelangen kann.

Die erfindungsgemäße Acylierungsreaktion kann zweckmäßig in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. von chlorierten Kohlenwasserstoffen, besonders von Dichlormethan oder Chloroform, oder von Pyridin, durchgeführt werden.

Werden freie Carbonsäuren der allgemeinen Formel II als Acylierungsmittel eingesetzt, so wird die Reaktion in Gegenwart von katalytischen Mengen einer starken Säure, z.B. von Salzsäure oder Schwefelsäure, oder von einem Carboxyl-Aktivator und/oder einem Wasser entziehenden Mittel durchgeführt. Als Carboxyl-Aktivator können z.B. halogenierte Phenole, besonders Pentachlorphenol, und als Wasser entziehendes Mittel z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden. Die Acylierung kann zwischen -20 °C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorteilhaft zwischen 20 °C und 60 °C, durchgeführt werden.

Wenn man die Acylierung mit einem Halogenid der Säure der allgemeinen Formel II durchführt, so ist es vorteilhaft, eine der bei der Reaktion freiwerdenden Menge an Halogenwasserstoffsäure mindestens äquivalente Menge eines Säurebindemittels dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder organische Amine verwendet werden.

Als zum Acylieren geeignete Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II können außer den schon erwähnten Säurehalogeniden auch die Anhydride und die mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholen gebildeten Ester in Betracht kommen.

Nach der Beendigung der Acylierungsreaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer Base, vorteilhaft mit einem Alkalihydroxyd, auf 8 bis 9 eingestellt. Die Base wird in Form einer wässrigen Lösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und dann wird die alkalisch-wässrige Phase von der organischen Phase getrennt und mit weiteren organischen Lösungsmitteln, zweckmäßig mit chlorierten Kohlenwasserstoffen, extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft. Das als Verdampfungsrückstand erhaltene Produkt kann durch Säulenchromatographie oder nach anderen bekannten Methoden gereinigt werden.

Bei der chromatographischen Reinigung kann als Adsorbens z.B. Aluminiumoxyd oder Silicagel verwendet werden. Die zu reinigende Verbindung wird in gelöstem Zustand, zweckmäßig in Benzol, in einem aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch der beiden erwähnten Lösungsmittel gelöst, auf die chromatographische Säule gebracht und dann mit demselben Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch von der Säule eluiert. Es können Eluatfraktionen von je 5 bis 10 ml gesammelt werden; die das gewünschte Produkt enthaltenden, durch Dünnschichtchromatographie identifizierten Eluatfraktionen werden dann vereinigt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls in ein zur therapeutischen Anwendung geeignetes Säureadditionssalz übergeführt werden. Unter den anorganischen Säureadditionssalzen sind besonders die Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, unter den organischen Säureadditionssalzen in erster Linie die Tartrate, Succinate, Citrate und Ascorbate zu diesem Zweck geeignet. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen wird die Säure in Äther oder Aceton gelöst und in dieser Form der öligen acylierten Verbindung zugesetzt. Die Salzbildung kann zweckmäßig bei pH 3 bis 5 durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch anwendbaren

Säureadditionssalze davon können in der Therapie in der Form von oral, rektal oder parenteral verabreichbaren Arzneimittelpräparaten als selektiv wirkende cerebrale vasodilatatorische Mittel verwendet werden.

Für die orale Verabreichung werden Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt. Diese Präparate können als Trägerstoffe z.B. Milchzucker oder Stärke, als Bindemittel bzw. Granuliermittel Gelatine, Cellulosederivate oder Polyvinylpyrrolidon, als den Zerfall der Tabletten fördernde Mittel Kartoffelstärke, mikrokristalline Cellulose, Amylopektin oder Formaldehydcasein und als Gleitmittel Talk, Stearinsäurederivate oder kolloidale Kieselsäure enthalten. Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff mit den erwähnten Trägerstoffen und Hilfstoffen vermischt und das Ganze durch feuchtes Granulieren und anschließendes Pressen zu Tabletten geformt. Die Tabletten können gewünschtenfalls mit Teilkerben versehen werden, um die genauere Dosierung zu erleichtern.

Aus den auf die obige Weise hergestellten Tabletten können dann mit z.B. Zucker, Farbstoffe sowie Geschmacks- und Aromastoffe enthaltenden Überzugstoffen auf an sich bekannte Weise Dragees hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch aus Wirkstoff und Trägerstoffen bzw. Hilfsstofen in harte Gelatinekapseln abgefüllt.

Zur Herstellung von rektal verabreichbaren Suppositorien wird der Wirkstoff mit einer geschmolzenen Suppositorienmasse aus pflanzlichen Fetten, gehärteten pflanzlichen Ölen oder Triglyceriden von 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäuren vermischt und das Gemisch auf die bekannte Weise zu Suppositorien verformt.

Zur Herstellung von Injektionslösungen wird der Wirkstoff, gegebenenfalls unter Zugabe von Lösungsvermittlern (z.B. von Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleaten), in destilliertem Wasser und/oder in niederen aliphatischen Alkoholen oder Glykoläthern gelöst und in Ampullen abgefüllt. Die Injektionslösungen können gegebenenfalls auch Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxybenzoesäureester oder Benzylalkohol), Antioxydationsmittel (z.B. Ascorbinsäure, Tocopherol oder Natriumpyrosulfat), ferner komplexbildende Mittel, Pufferstoffe oder andere Hilfsstoffe enthalten.

Die Herstellung der neuen Vincaminolester wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden auf einem Boetius'schen Apparat, die spezifischen Drehwerte mit einem Perkin-Elmer-141-Polarimeter und die Infrarot-Spektren (IR) mit einem Perkin-Elmer-257-Spektrometer bestimmt.

Beispiel 1:

(+)-Benzoesäure-vincaminolester

1 g (0,0030 Mol) (+)-Vincaminol werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei 20-25 °C mit 0,5 g (0,0035 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 5 Stunden im Dunkeln stehengelassen, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach der Beendigung der Reaktion werden 60 ml Dichlormethan dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch mit je 40 ml 2 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 5 ml Benzol gelöst und die Lösung an einer mit der 20-fachen Menge von Aluminiumoxyd (Aktivität III) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird mit Benzol eluiert, und es werden Eluatfraktionen von je 20 ml gesammelt. Das gewünschte Produkt ist in den Fraktionen 1 bis 3 enthalten; diese Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 0,56 g (+)-Benzoesäure-vincaminolester (42,4 % d. Th.) erhalten.

R[tief]f (an Silicagel, mit einem 60:6:20:11-Gemisch von Äthylacetat, Eissessig, Pyridin und Wasser): 0,66.

Beispiel 2:

Säureadditionssalze von (+)-Benzoesäure-vincaminolester

a) Tartrat

0,56 g (+)-Benzoesäure-vincaminolester werden bis pH = 4 mit einer gesättigten ätherischen Weinsäurelösung versetzt. Es beginnt sofort die Abscheidung des Tartrats. Das kristallhaltige Gemisch wird 12 Stunden bei 0 ° bis 5 °C stehengelassen; dann wird das ausgeschiedene Salz abfiltriert, mit 10 ml abgekühltem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,41 g (+)-Benzoesäure-vincaminolester-tartrat erhalten; F. 130-133 °C; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +20,3 (c = 1, in Pyridin).

Analyse für C[tief]31H[tief]36O[tief]9N[tief]2:

berechnet: C 64,1 %, H 6,2 %, N 4,8 %, O 24,8 %;

gefunden: C 63,9 %, H 6,1 %, N 4,6 %

b) Succinat

0,4 g (+)-Benzoesäure-vincaminolester werden bis pH = 4 mit einer gesättigten ätherischen Bernsteinsäurelösung versetzt. Im weiteren wird nach dem obigen Absatz a) gearbeitet. Es werden 0,34 g (+)-Bensoesäure-vincaminolester-succinat (68 % d. Th.) erhalten; F. 99-106 °C; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +21,3° (c = 1, in Pyridin).

c) Citrat

0,4 g (+)-Benzoesäure-vincaminolester werden bis pH = 4 mit einer gesättigten ätherischen Citronensäurelösung versetzt. Im weiteren wird nach dem obigen Absatz a) gearbeitet. Es werden 0,47 g (+)-Benzoesäure-vincaminolester-citrat (82,5 % d. Th.) erhalten; F. 125-135 °C; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +14° (c = 1, in Pyridin).

Beispiel 3:

(+)-3,4,5,-Trimethoxybenzoesäure-vincaminolester-tartrat

1 g (0,0030 Mol) (+)-Vincaminol wird in 20 ml Pyridin gelöst, und 0,7 g (0,0030 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid werden bei 20° bis 25 °C der Lösung zugegeben. Das Gemisch wird im Dunkeln 16 Stunden lang stehengelassen. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion werden 40 ml Chloroform zugesetzt und das Gemisch mit je 40 ml 2 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung dreimal extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 4 ml Benzol gelöst und die Lösung an einer mit der zehnfachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität III) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird mit Benzol eluiert; Fraktionen von je 10 ml werden aufgefangen; die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 1 bis 4 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 0,44 g (+)-3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-vincaminolester (27,6 % d. Th.) erhalten.

R[tief]f (an Silicagel, mit einem 60:6:20:11-Gemisch von Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser): 0,64.

Aus dem auf obige Weise erhaltenen Ester wird dann nach Beispiel 2.a) das Tartrat hergestellt. Es werden 0,49 g (+)-3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-vincaminolester-tartrat erhalten; F. 118-125 °C; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +34,2 (c = 1, in Pyridin).

Analyse für C[tief]34H[tief]42O[tief]12N[tief]2:

berechnet: C 57,3 %, H 6,2 %, N 4,1 %, O 28,6 %;

gefunden: C 57,1 %, H 6,2 %, N 4,0 %

Beispiel 4:

(+)-m-Trifluormethyl-benzoesäure-vincaminolester-tartrat

1 g (0,0030 Mol) (+)-Vincaminol wird in 5 ml Dichlormethan gelöst, und eine der bei der Acylierungsreaktion freiwerdenden Fluorwasserstoffmenge äquivalente Menge Natriumcarbonat und anschließend 0,75 g (0,0043 Mol) m-Trifluormethyl-benzoylfluorid werden bei 20-25 °C der Lösung zugegeben. Das Gemisch wird etwa eine Stunde gerührt, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt; das Gemisch wird 2 Minuten gerührt und dann stehengelassen, damit die Phasen sich trennen können. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit weiteren 7 ml Dichlormethan extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 6 ml 98:2-Gemisch von Benzol und Äthanol gelöst und die Lösung an einer mit der 20-fachen Menge Silicagel (Partikeldurchmesser 0,05 - 0,2 mm) gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit 98:2- und 95:5-Gemischen von Benzol und Äthanol eluiert. Fraktionen von je 50 ml werden aufgefangen; das gewünschte Produkt befindet sich in der Fraktion 6; diese wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 0,58 g (+)-m-Trifluormethyl-benzoesäure-vincaminolester (38,0 % d. Th.) erhalten.

R[tief]f (an Silicagel, mit einem 60:6:20:11-Gemisch von Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser): 0,78.

Das erhaltene Produkt wird dann auf die im Beispiel 2.a) beschriebene Weise in das Tartrat übergeführt. Es werden 0,66 g (+)-m-Trifluormethyl-benzoesäure-vincaminolester-tartrat erhalten; F. 130-135 °C; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +31,3° (c = 1, in Pyridin).

Analyse für C[tief]32J[tief]35N[tief]2F[tief]3O[tief]9:

berechnet: C 59,3 %, H 5,4 %, N 4,3 %, F 8,8 %; gefunden: C 59,2 %, H 5,5 %, N 4,3 %

Beispiel 5:

(+)-Propionsäure-vincaminolester-succinat

0,5 g (0,0015 Mol) (+)-Vincaminol werden in 8 ml Dichlormethan gelöst, und eine der bei der Acylierungsreaktion freiwerdenden Salzsäuremenge äquivalente Menge Natriumcarbonat wird der Lösung zugesetzt. Dann werden unter Rühren bei 0° bis -5 °C 0,2 g (0,0021 Mol) Propionsäurechlorid zugegeben, und nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten weitergerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt; nach der Beendigung der Reaktion werden 10 ml 2%ige wässrige Natriumhydroxydlösung dem Gemisch zugesetzt. Nach zwei Minuten weiterem Rühren wird das Gemisch zur Trennung der Phasen stehengelassen; die das gewünschte Produkt enthaltende organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 8 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 2 ml Benzol gelöst und die Lösung an einer mit der 20-fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität III) gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol eluiert, und Fraktionen von je 5 ml werden aufgefangen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 1 und 2 werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand werden 0,19 g (+)-Propionsäure-vincaminolester (32 % d. Th.) erhalten.

R[tief]f (an Aluminiumoxyd, mit einem 80:10:2,5-Gemisch von Benzol, Acetonitril und Methanol): 0,31.

Das auf die obige Weise erhaltene Produkt wird dann bis pH = 4 mit einer gesättigten Lösung von Bernsteinsäure in Äthylacetat versetzt und das erhaltene Salz nach der im Beispiel 2.a) beschriebenen Methode isoliert. Es werden 0,06 g

(+)-Propionsäure-vincaminolester-succinat erhalten; F. 100-105 °C.

Analyse für C[tief]27H[tief]36N[tief]2O[tief]7:

berechnet: C 64,7 %, H 7,2 %, N 5,6 %, O 22,4 %;

gefunden: C 64,5 %, H 7,1 %, N 5,4 %.

Beispiel 6:

(+)-Caprylsäure-vincaminolester-tartrat

1 g (0,0030 Mol) (+)-Vincaminol wird in 6 ml Pyridin gelöst und die Lösung bei 20-25 °C mit 0,6 g (0,0037 Mol) Caprylsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird dann im Dunkeln etwa eine Stunde stehengelassen. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion werden 50 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die das gewünschte Produkt enthaltende organische Phase wird mit je 50 ml 2 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung dreimal gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 1 bis 4 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 0,69 g (+)-Caprylsäure-vincaminolester (50,0 % d. Th.) erhalten.

R[tief]f (an Silicagel, mit einem 60:6:20:11-Gemisch von Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser): 0,89.

Das erhaltene Produkt wird nach Beispiel 2.a) in das Tartrat übergeführt. Es werden 0,47 g (+)-Caprylsäure-vincaminolester-tartrat erhalten; F. 91-93 °C; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +7,0 (c = 1, in Pyridin).

Analyse für C[tief]32H[tief]46N[tief]2O[tief]9:

berechnet: C 63,7 %, H 7,6 %, N 4,6 %, O 23,9 %;

gefunden: C 63,5 %, H 7,5 %, N 4,5 %.

Claims

1. Vincaminolester der allgemeinen Formel I (I)

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe oder durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, sowie Säureadditionssalze davon.

2. (+)-3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-vincaminolester und Säureadditionssalze davon.

3. (+)-Benzoesäure-vincaminolester und Säureadditionssalze davon.

4. (+)-Caprylsäure-vincaminolester und Säureadditionssalze davon.

5. Verfahren zur Herstellung von Vincaminolestern der allgemeinen Formel I (I)

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe oder durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, sowie von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Vincaminol mit einer Säure der allgemeinen Formel II

R - COOH (II)

worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem zum Acylieren geeigneten Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierungsreaktion in einem organischen Lösungsmittel durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der Säure der allgemeinen Formel II als Acylierungsmittel verwendet.

8. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Vincaminolester der allgemeinen Formel I, worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff enthält.