SE449863B - Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav - Google Patents
Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning deravInfo
- Publication number
- SE449863B SE449863B SE8200248A SE8200248A SE449863B SE 449863 B SE449863 B SE 449863B SE 8200248 A SE8200248 A SE 8200248A SE 8200248 A SE8200248 A SE 8200248A SE 449863 B SE449863 B SE 449863B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid addition
- trimethoxy
- pharmaceutically acceptable
- addition salts
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 7
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 9
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 alkane carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
35 |!'= O 449 863 t 2 (Ib) CH3O CH3O CH3O och 11-nitro~apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat med formeln OZN (IC) CH3O\\ 0:0 CH3O CH3O liksom även syraadditionssalter därav.
I den allmänna formeln I representerar an- tingen både R1 och R2 väte eller också representerar en av symbolerna R1 och R2 väte och den andra nitro.
Syraadditionssalterna av föreningarna I kan bildas med oorganiska eller organiska syror. Bland sal- ter med oorganiska syror är hydrokloriderna, sulfaten och fosfaten speciellt användbara och bland salterna med organiska syror är vätetartrat, succinat, citrat och askorbat speciellt användbara.
Det är känt att apovinkaminol och dess ace- tat uppvisar en effekt på kransartärerna (den franska patentskriften 2.035.784). Det är också känt att apo- vinkaminol-bensoat har helt allmän vasodilatoriska 10 15 20 25 30 35 40 3 1 449 ses egenskaper (den ungerska patentskriften 166.476; CA 82, 129 279 v /1975/) och estrarna av apovinkaminol bilda- de med alkankarboxylsyror med 3-12 kolatomer uppvisar cerebralvasodilatorisk effekt (den ungerska patentskrif- ten 171.662, den motsvarande amerikanska patentskriften 4.108.996 och den BR västtyska patentskriften 26 32 118).
Sålunda uppvisar alla kända estrar av apovink- aminol vasotropiska effekter. Å andra sidan inhiberar de nya föreningarna enligt förevarande uppfinning enzymak- tiviteten hos fosfodiesteras och kan först och främst användas för behandling av hudsjukdomar som beledsagar patologisk cellproliferation och som profylax mot reci- div av sådana sjukdomar.
Sjukdomar som beledsagar patologisk prolife- ration av epidermis är relativt allmänna och drabbar några få procent av befolkningen. Dessa sjukdomar kan vara av både godartad och elakartad karaktär, såsom psoriasis atopidermatit, primär kontaktdermatit, aller- gisk kontaktdermatit, baso- och spinocellular karcinom, inchtyos, premalignant hyperceratos, lättinducerad ce- ratos, acne och seborrös dermatit. Några sjukdomar drab- bar endast människor under det att andra drabbar både människor och djur.
Enär några av hudsjukdomarna som beledsagar patologisk cellproliferation (exempelvis psoriasis) icke uppträder hos djur, kan föreningars aktivitet gentemot psoriasis endast indirekt påvisas med djurförsök.
Voorhees o.a. (Arch. Derm. 104, 359-365 /1971/) har funnit att patologisk cellproliferation beledsagas av en minskning av halten cykliskt adenosinmonofosfat (c-AMP). Det är känt att c-AMP bildas under inverkan av adenyl-cyklas och sönderdelas av fosfodiesteras. Voor- hees lyckades påverka psoriasis med medel som stimule- rar adenyl-cyklasfunktionen (såsom nor-epinefrin) el- ler inhiberar fosfodiesterasfunktionen (exempelvis papa- verin).
Vid planering av modellexperimenttestet har man utgått från antagandet, att Voorhees' påstående är relevant liksom även dess omvändning. Om det sålunda kan bevisas att en viss förening inhiberar fosfodieste- 10 15 20 25 30 35 40 449 863 4 rasets funktion gör detta det på indirekt väg troligt att nämnda förening är lämplig för behandling av hud- sjukdomar som beledsagar patologisk cellproliferation.
Detta visade sig vara riktigt: föreningar som uppvisade fosfodiesterasinhiberande aktivitet vid prov in vitro visade sig också vara aktiva vid behandling av psoriasis i kliniska försök.
De modellprov som genomförts med hjälp av fosfodiesteras isolerat från djurvävnader (hjärna från råttor och hjärna och hjärta från nötkreatur). Enzymet isolerades enligt den metod som beskrives av J. Schrö- der och H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50 /1973/) och det isolerade fosfodiesteraset renades en- ligt den metod som utarbetats av J.G. Hardman och E.W.
Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 /1965/) och slut- ligen mättes aktiviteten hos det renade enzymet i en- lighet med radioisotopmetoden som utarbetats av G. Pöch i närvaro av ett överskott på tritierat c~AMP (10,1 mmol c-AMP-substrat, varav 3H-c-AMP är 2,59 K Bq) i ett inku- bationssystem först utan inhibitor och därefter i närva- ro av apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoatderivat som inhibitor efter en inkubationsperiod av 20 minuter (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 /1979/). Av testfören- ingen framställdes en 1 millimolar förrådslösning och till de inkuberade enzympreparaten sattes olika mängder med hjälp av nämnda förrådslösning, så att testförening- en i det inkuberade provet motsvarande 5 x 10-7; 1 x 10-6; 5 x 10%; 1 x 104; 5 x 1o"5 moi/liter.
Vattenlösningen av den för jämförelsen använda föreningen respektive 10_k (papaverin) sattes till enzymet framställt på samma sätt.
Kontrollprovets aktivitet (enzymlösning som icke innehöll någon inhibitor) betecknades som 100%, då däremot aktiviteten hos de lösningar som innehöll fören- ingarna I som papaverin angives som procent av kontroll- provet. De resulterande mätningarna på enzym isolerat från råtthjärna är sammanställda i följande tabell. 10 15 20 25, 30 35 40 íIl 449 863 Testförening Testföreningens koncentration (enzym-inhibitor) mol/liter s x1o'° 1x1o'5 s x1o"s (Effekt på enzymaktiviteten, procent av kontroll) apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat.HCl 64,5 49,2 47,2 (-)~11~nitro-apovinkami- nol-3',4',5'-trimetoxi- -bensoat.HCl 53,6 44,4 37,3 (-)-9-nitro-apovinkami- 7 nol-3',4',5'-trimetoxi- -bensoat.HCl 62,9 61,6 37,7 Papaverin 91,2 89,7 60,5 Resultatet på enzym isolerat från nötkreaturs- hjärna och -hjärta mättes på samma sätt. Med användning av de erhållna resultaten inprickades enzymaktiviteten som funktion av logaritmen på enzyminhibitorkoncentra- tionen (uttryckt i umol). Koncentrationen av enzyminhi- bitorn som minskar enzymaktiviteten med 50% (Iso) avläs- tes på kurvan. De erhållna resultaten är sammanställda i följande tabell.
Testförening Iso-värden i umol på fosfodies- terasenzym isolerat från nötkreaturshjärta råtthjärna apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat.HCl 1,5 10 (-)-11-nitro-apovinkami- nol~3',4',5'-trimetoxi- -bensoat.HCl 1 8 (-)-9-nitro-apovinkami- nol-3',4',5'-trimetoxi- -bensoat.HCl 1 15 Papaverin.HCl 50 70 Det framgår av de i ovanstående tabell samman- ställda resultaten att på enzymet isolerat från nötkrea- 10 15 20 25 30 35 40 449 ses 6 turshjärta och från råtthjärna är de nya föreningarna en- ligt förevarande uppfinning 33-50 respektive 4,5-9 gånger så kraftiga som det som referenssubstans använda papave- rinet. _ De första kliniska försöken genomfördes med to- piska beredningar innehållande den aktiva bestândsdelen (salva, kräm, lösning, tinktur, pasta, aerosol). Krämer innehållande 2%, 1%, 0,5%, 0,25% och 0,1% (-)-9-nitro- respektive (-)-11-nitro-apovinkaminol-3',4',5'-trimet- oxi-bensoat användes. 7 I Patienter med psoriasis behandlades. En ytter- ligare fundamental synpunkt vid valet var att patienten icke samtidigt erhöll någon systemisk behandling av den grundläggande sjukdomen (exempelvis immunsuppressiv el- ler cytostatisk behandling eller glukokortikoidbehand- ling.
I grupper om vardera fem patienter undersöktes var och en medelst den s.k. "plaque-metoden". En sida av de symmetriska hudskadorna behandlades med krämen inne- hållande den aktiva beståndsdelen, då däremot den andrasi- dan behandlades med placebo. De andra angripna hudytorna på patienten behandlades med andra topiska metoder, bl.a. med en salva, som helt allmänt användes för behandling av psoriasis och innehållande flumetasonpivalat och sali- cylsyra. Denna salva användes som referenssubstans.
Provet hade igångsatts med salvor med hög halt aktiv beståndsdel och ytterligare patienter behandlades med salvor som fortfarande var aktiva men som höll lägre halter aktiv beståndsdel. Behandlingen genomfördes i två veckor två gånger dagligen i öppna förband.
Effekten bestämdes genom att man observerade tre olika symptom, nämligen inflammation, infiltration och deskvamation (avfjällning av huden). Symptomens in- tensitet indelades enligt följande skala mellan 0 och 3. 0 = inga symptom 2 = kraftiga symptom f” 1 = måttliga symptom 3 = mycket kraftiga symptom Symptomen uppskattades före behandlingen (I), efter behandlingen i sju dagar (II) och efter en behand- ling i 14 dagar (III). I nedanstående tabell angives ge- nomsnittliga poäng (poängsumman dividerad med antalet pa- 10 15 20 25 30 35 40 449 863 tienter). En salva innehållande 2% aktiv beståndsdel an- vändes.
Testförening Genomsnittligt antal poäng Infiltration Inflammation Deskvamation I II III I II III I II III Förening med formeln Ia 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1,2 0,4 0 Förening med formeln Ib 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 o Förening med formeln Ic 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8 Enligt uppfinningen avses också ett förfarande för framställning av de nya föreningarna I, där antingen både R1 och R2 representerar väte eller den ena av symbolerna R1 och R2 representerar väte och-den andra nitro, och far- maceutiskt_godtagbara syraadditionssalter därav, vilket förfarande innefattar omsättning av apovinkaminol eller ett syraadditionssalt därav med 3,4,5-trimetoxi-bensoe- syra eller ett reaktivt derivat därav, som kan acyleras, varpå föreningen med formeln Ia isoleras eller omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt där- av, eller, om så önskas, föreningen med formeln Ia nit- reras och blandningen av de så erhållna föreningarna med formlerna Ib och Ic separeras i två komponenter och, om så önskas, en så erhållen föreningen med den allmänna for- meln Ib eller Ic omvandlas till ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt. ' _ Förfarandet enligt uppfinningen genomföres lämp- ligen i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, företrädes- vis ett klorerat kolväte eller en alifatisk keton eller . pyridin, i synnerhet i metylenklorid, kloroform eller ace- ton. Om en 3,4,5-trimetoxi-bensoylhalogenid användes som acyleringsmedel genomföres reaktionen i närvaro av en ekvimolar mängd eller ett ringa överskott av ett syra- bindande medel. För detta ändamål användes exempelvis alkalimetallkarbonat, alkalimetallvätekarbonat eller or- ganisk amin. Öm 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra användes som acyleringsmedel genomföres reaktionen i närvaro av en ka- 10 15 20 25 30 35 40 449 ses 8 talytisk mängd av en syra (företrädesvis saltsyra eller svavelsyra) eller en aktivator för karboxylgruppen och/ eller ett dehydratiseringsmedel. Karboxylgruppen kan ak- tiveras med en halogenerad fenol, företrädesvis penta- klorfenol. Som dehydratiseringsmedel användes exempel- vis N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Acyleringen kan genom- föras vid en temperatur mellan -20oC och reaktionsbland- ningens kokpunkt, företrädesvis mellan 20 och 60°C.
Föreningen Ia kan isoleras ur reaktionsbland- ningen genom extraktion och/eller indunstning.
Den så erhållna produkten kan omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Salt- bildningen kan genomföras med användning av oorganisk eller organisk syra (exempelvis saltsyra, svavelsyra, fosforsyra eller vinsyra, bärnstenssyra, citronsyra el- ler askorbinsyra). Saltbildningen genomföres på i och för sig känt sätt. Man sätter företrädesvis syran löst i etyleter eller aceton till lösningen av basen. Salt- bildningen sker vid pH 3-6.
Den så bildade föreningen Ia kan, om så öns- kas, nitreras. Nitreringen kan företrädesvis genomföras med hjälp av koncentrerad salpetersyra. Reaktionen ge- nomföres lämpligen i isättika som reaktionsmedium. Nitre- ringen genomföres lämpligen under kylning vid en tempe- ratur av ungefär OOC. Sedan reaktionen slutförts neutra- liseras syraöverskottet och blandningen av de så bildade föreningarna Ib och Ic isleras från reaktionsblandningen genom extraktion och/eller indunstning.
' Den så erhållna isomerblandningen kan separe- ras i tvâ komponenter. Detta åstadkommes företrädesvis medelst kromatografiska metoder.
Föreningarna Ib och Ic kan, om så önskas, om- vandlas till farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal~ ter på sätt som här ovan angives för framställning av syraadditionssalterna av föreningen Ia.
I Enligt uppfinningen avses också farmaceutiska beredningar med fosfodiesterasinhiberande effekt och dessa beredningars huvudsakliga användbarhet är för be- handling av hudsjukdomar som beledsagar patologisk cell- proliferation och för förhindrande av recidiv. Dessa be- <1 vc, 10 15 20 25 30 35 40 9 449 863 redningar innehåller som aktiv beståndsdel en förening med den allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt därav och eventuellt ytterli- gare terapeutiskt aktiva föreningar i blandning med van- .liga farmaceutiska bärare och/eller utspädningsmedel.
De aktiva beståndsdelarna ingår i de farma- ceutiska beredningarna enligt uppfinningen med företrä- desvis 0,1-8,0, i synnerhet med 0,2-2,0%. Beredningarna kan eventuellt innehålla andra farmaceutiskt terapeu- tiskt aktiva föreningar, såsom antibiotika, cytostatika, prostaglandiner, ditranol, salicylsyra, tjära, antiin- flammatoriska medel, immunosupressiva medel, glukokor- tikoid och - i de fall beredningarna är lämpliga för parenteral administration - lokalanestetika. Som gluko- kortikoid föredrages triaminolon-acetonid. Den aktiva beståndsdelen kan beredas företrädesvis i form av pre- parat för topisk användning, såsom i form av krämer, salvor, lösningar, gelêer, aerosoler, aerosolskum, häft- plâster*etc.
Den aktiva beståndsdelen kan företrädesvis användas i form av basen men syraadditionssalter kan likaledes användas.
Det föredrages att inblanda den aktiva bestånds- delen i en kräm, som kan borttvättas.
Krämen kan framställas genom att man löser den aktiva beståndsdelen i ett lösningsmedel av alkoholtyp, företrädesvis i propylenglykol eller etylenglykol eller i en blandning därav med en ringa mängd vatten, varpå den så erhållna lösningen sammanblandas med en lätt applicer- bar fet fas som är förenlig med huden.
Nämnda feta fas kan vara cetylalkohol, stearyl- alkohol, cetostearylalkohol, paraffinolja, glycerolmono- stearat etc.
Krämen kan också innehålla en emulgator, före- trädesvis polyoxietylensorbitan-monooleat eller -mono- stearat, och ett konserveringsmedel, såsom bensoesyrade- _ rivat, företrädesvis metyl-p-hydroxi-bensoat.
Krämerna kan företrädesvis innehålla 0,25-2,0% av den aktiva beståndsdelen, 45-50% glykol, 23-27% paraf- finolja, 11-15% stearylalkohol och eventuellt upp till 10 15 20 25 30 35 40 449 10 865 100% andra hjälpmedel.
Denna aktiva beståndsdelen kan också beredas i form av en salva, som icke kan borttvättas med vat- ten. Därvid inblandas den aktiva beståndsdelen direkt i den feta fasen. w) Den aktiva bestândsdelen kan också beredas i form av en lösning eller tinktur, som kan innehålla exempelvis 20-40% propylenglykol eller dipropylengly- kol, 40-55% av en 96%-ig etanol och upp till 100% des- tillerat vatten.
Aerosolberedningarna kan framställas genom att man till lösningen av den aktiva beståndsdelen i propylenglykol sätter en fet substans, exempelvis iso- propylmyristat, och ett drivmedel (exempelvis freon).
Injicierbara lösningar lämpliga för parente- ral administration, företrädesvis subkutant eller int- rakutant, kan framställas genom att man löser ett salt av den aktiva beståndsdelen i en 0,72% vattenlösning av natriumklorid och injusterar lösningens pH på 5.
De farmaceutiska beredningar enligt uppfin- ningen kan framställas på sätt som tillämpas inom den farmaceutiska industrin. Man kan förfara på det sättet, att man sammanblandar den aktiva beståndsdelen och even- tuella ytterligare terapeutiskt aktiva föreningar med lämpliga, inerta, ogiftiga, kända farmaceutiska_bärare och/eller tillsatser och bereder den så erhållna bland- ningen i lämplig form för medicinsk användning.
Ytterligare detaljer beträffande förevarande uppfinning framgår av följande exempel men uppfinningen är givetvis icke begränsad till de speciella åtgärder och detaljer som angives i exemplen.
Exempel 1 Framställning av (-)-apovinkaminol-3',4',5'- 4,9 -trimetoxi-bensoat 3,10 g (10,1 mmol) 60 ml vattenfri diklormetan, varpå 3,10 g vattenfritt (-)-apovinkaminol löstes i natriumkarbonat och 2,50 g (10,9 mmol) 3,4,5-trimetoxi- -bensoylklorid tillsattes och reaktionsblandningen om- rördes vid rumstemperaturen i 24 timmar. Reaktionsbland- ningen utspäddes med 100 ml vatten, den organiska fasen 10 15 20 25 30 35 _40 11 449 863 avskildes och den vattenhaltiga extraherades med diklor- metan (2 x 20 ml). De förenade diklormetanfaserna torka- des över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet in- dunstades i vakuum. Man erhöll på detta sätt 4,50 g av rubrikföreningen. Utbyte 89,1%.
Bruttoformel C30H36N2O5. Molekylvikt 502,61.
IR-spektrum (film): Vma 1725 cm_l (-C=O); 1620 cm_1 (=C=C=). ' NMR-spektrum (deuterokloroform): 6: 1,01 (t, 3H, CH3CH2-); 6: 3,72 (s, 6H, 2 x -OCHa); Ö: 3,85 (s, 3H, -OCH3); 6: 4,25 (s, 1H, anellering); 6: 5,29 (s, 1H, -CH=); 6: 5,4 (m, ZH, -OCH2); 6: 7,0-7,8 (m, 6H, aromatisk).
MS (m/e): 502(53), 432(100), 290(17), 261(41), 220(19), 216(23), 212(18), 195(35). tungs = -22,o° (C = 0,7; dikiormetan).
Exempel 2 X Framställning av (-)-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat-vätetartrat Den på sätt som angives i exempel 1 framställ- da föreningen löstes i dietyleter. Till lösningen sattes en mättad lösning av D~vinsyra i dietyleter, till dess att vätetartratet fullständigt utfällts. Saltet avfilt- rerades och torkades. Smältpunkt 120-121oC.
IR-spektrum (KBr)= vmax 1730 cm"1 (-c=o); 1640-1665 cm'l (=C=C=).
LQJÉS = -s,5° (6 = 1; pyriain). Moiekyivikt 652,7.
ExemEel 3 Framställninq av (-)-9-nitro-apovinkaminol- -3',4',5'-trimetoxi-bensoat och (-)~11-nitro-apovinkami- nol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat 5 g (-)-apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-ben- soat löstes i 50 ml isättika. Till den så erhållna lös- ningen sattes en blandning av 20 ml isättika och 10 ml koncentrerad salpetersyra (d = 1,52) vid 0°C under om- rörning. Reaktionsblandningen hälldes i 350 ml iskallt vatten och pH injusterades på 9 genom tillsats av en 25% vattenlösning av ammoniumhydroxid. Den alkaliska lösningen extraherades med diklormetan först 1 x 250 ml och_därefter 2 x 200 ml. De förenade organiska lösning- arna torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrera- 10 20 25 35 449 863 12 des och filtratet indunstades till torrhet i vakuum.
Den så erhållna isomerblandningen separerades i två komponenter genom kromatografiska metoder med an- vändning av "Kieselgel" 60 som adsorptionsmedel och med en blandning av bensen och aceton 10:1 som framkallnings- medel. Under dessa betingelser var Rf-värdet för 9-nitro- föreningen större än det för 11-nitroderivatet. Manter- höll på detta sätt 1,7 g av 9-nitroföreningen och 1,8 g av 11-nitroderivatet.
De fysikaliska konstanterna för (-)-9-nitro- -apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoatet var följan- de: smältpunkt 77-78°C. tenn = -7s,5° (e = 1; klereferm). ln-NMR (cDc13)= ä: 3,8 (e, en, 2 X cH,o-); se 3,91 (e, 3H, 1 x CH3O-); 6:7,3 (d, 1H, H12); Ö: 7,96 (d, 1H, H11); 6: 8,1 (d, 1H, H10).
De fysikaliska konstanterna för (-)-11-nitro- -apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat är följande: emältpunkt 72-73°c; :enn = -134,3° (e = 1; klereferm). ln-NMR (cncian ö; 3,8 (e, en, 2 x cH3o-); ä: 3,9 (e, an, 1 X CH3O-); 6: 7,56 (Ö, 1H, H9); ä: 8,1 (d, 1H, H10); êz 8,9 (d, 1H, H12).
Exemgel 4 Framställning av 9-nitro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat-hydroklorid och 11-nitro-apovinkaminol- -3',4',5'-trimetoxi-bensoat-hydroklorid 9-nitro- eller 11-nitro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat framställt på sätt som angives i exem- pel 3 löstes i metanol och lösningens pH injusterades ge- nom tillsats av en lösning av HCl i metanol. Den bildade hydrokloriden utföll vid tillsats av dietyleter. Saltet avfiltrerades, tvättades och torkades. Hydrokloriden av 9-nitroderivatet och hydrokloriden av 11-nitroderivatet hade emältpunkt 144-15o°c respektive 141-144°c.
Exemgel 5 7 En kräm med följande sammansättning framställ- des: 10 15 20 25 30 35 40 13 449 865 Komponent Mängd, gram apovinkaminol-3',4!,5'-trimetoxi-bensoat 2 propylenglykol 50 paraffinolja 26 polyetylenglykol 5 stearylalkohol 15 glycerolmonostearat 2 Den aktiva beståndsdelen löstes i propylengly- kol på ett vattenbad (vattenbadets temperatur icke över 500). De andra komponenterna upphettades till smältning, varpå de kyldes till 40-45°C under oavbruten omrörning.
Till smältan sattes lösningen av den aktiva beståndsde- len under omrörning och den så erhållna krämen kyldes under fortsatt omrörning.
På analogt sätt framställdes krämer innehål- lande 0,25; 0,5; 1,0 respektive 1,5% aktiv beståndsdel.
Den aktiva beståndsdelen 9~nitro- eller 1l-nit- ro-apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat kan också användas.
Exemgel 6 En kräm med följande sammansättning framställ- des: Komgonent , Mängd, gram 9-nitro-apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi- -bensoat 2 triamcinolonacetonid - 0,1 glycerolmonostearat - 3,0 polyetylenglykol 400 5,0 stearylalkohol . 13,0 paraffinolja I 24,9 propylenglykol ' 53,0 Man förfor på sätt analogt med det som angives i exempel 5 med den ändringen, att två aktiva beståndsde- lar löstes i propylenglykol. Som aktiv beståndsdel kan _ man också använda 11-nitroderivatet eller apovinkaminol- -3',4',5'-trimetoxi-bensoat.
I Exemgel 7 En tinktur med följande sammansättning fram- ställdes: 10 15 20 25 30 35 40 449 863 14 Komgonent 1 Mängd, qram 9-nitro-apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi- 1 -bensoat propylenglykol 30 96% metanol _ 69 Det ovan beskrivna förfarandet kan också genom- föras med användning av 11-nitroderivaten som aktiv be- ståndsdel.
Exemgel 8 En tinktur med följande sammansättning fram- ställdes: Komponent _ Mängd, % apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi~bensoat- -vätetartrat 1 propylenglykol 30 96% etanol 47 destillerat vatten 22 Exemgel 9 En aerosol med följande sammansättning fram- ställdes: .
Komgonent Mängd, % apovinkaminol-3',4',5'~trimetoxi-bensoat- -vätetartrat 0,5 propylenglykol 30 isopropylmyristat 4,5 “Freon" 65 Som aktiv beståndsdel kan man också använda .9-nitro- eller 11-nitroderivatet.
Exemgel 10 Ett aerosolskum med följande sammansättning framställdes: Komgonent Mängd, %' Apovinkaminol-3',4',5'~trimetoxi-bensoat- -vätetartrat 2 cetostearylalkohol _ 1 bensylalkohol polyoxietylen-sorbitan-monostearat . 15 95% etanol - 30 destillerat vatten 30 “Freon" _ 20 NP' w
Claims (6)
1. Föreningar med den allmänna formeln 5 (I) 10 cnso lf O CH3O ÛCH3 15 där antingen R1 och R2 båda representerar väte eller en av symbolerna R1 och R2 representerar väte och den andra nitro, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. 20
2. Apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat enligt krav 1 med formeln 25 CH š / 2 C255 (Ia) O /// CHaO Ü 30 CH3O 10 15 20 25 35 449 863 16 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
3. å-nitro-apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat enligt krav 1 med formeln (Ib) CH3Û fi O CH3O CH3O och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
4. 11Énitro-apovinkaminol-3',4',5'~trimetoxi-bensoat enligt krav 1 med formeln OZN (Ic) CH3O Q CH30 CH3O och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. M 10 15 20 25 30 35 449 863 17
5. Sätt att framställa nya föreningar enligt krav 1 med den allmänna formeln _ R2 C2H5 (I) CHs0 Ä CH3O CHa där antingen R1 och R2 båda representerar väte eller en 1 och R2 representerar väte och den andra av symbolerna R nitro, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, f k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter apovinkaminol eller ett syraadditionssalt därav med 3,4,5- -trimetoxi~bensoesyra eller ett reaktivt derivat därav, som kan åstadkomma acylering, företrädesvis 3,4,5-tri- metoxi-bensoylklorid, lämpligen i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, varpå man isolerar föreningarna med formeln (Ia) CH3O " CH3O OCHa eller omvandlar dessa till farmaceutiskt godtagbara syra-. additionssalter, eller, om så önskas, nitrerar föreningen 10 15 20 25 30 35 449 865 18 med fbrmeln (Ia), företrädesvis vid en temperatur av unge- fär OOC, varpå man separerar blandningen av de så erhållna föreningarna med formlerna N02 (Ib) CHaO W O CH3O CH3O och O2N (IC) /,/ cflao ff O CH3O CÉ3O i de två komponenterna, och, om så önskas, omvandlar en så erhållen förening med den allmänna formeln (Ib) eller (Ic) till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.
6. Farmaceutisk beredning för behandling av sjukdomar som beledsagar patologisk cellproliferation, i synnerhet psoriasis, och för förhindrande av recidiv av sådana sjuk- domar, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv H 10 15 20 25 449 863 19 beståndsdel, företrädesvis i en mängd av 0,1-8,0, helst 0,2-2,0 %, innehåller en förening enligt krav 1 med den allmänna formeln (I) CH3Ö CH3O ÛCH3 där R1 och R2 har i krav 1 angivna betydelser, och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och eventu- ellt ytterligare terapeutiskt aktiva föreningar i bland- ning med lämpliga inerta, ogiftiga, farmaceutiska bärare och/eller hjälpmedel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU81322A HU183324B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
| HU81323A HU183325B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8200248L SE8200248L (sv) | 1982-08-12 |
| SE449863B true SE449863B (sv) | 1987-05-25 |
Family
ID=26317194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8200248A SE449863B (sv) | 1981-02-11 | 1982-01-18 | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR227574A1 (sv) |
| AT (1) | AT386203B (sv) |
| AU (1) | AU544455B2 (sv) |
| CA (1) | CA1202028A (sv) |
| CH (1) | CH651038A5 (sv) |
| DD (1) | DD202570A5 (sv) |
| DE (1) | DE3204509A1 (sv) |
| DK (1) | DK151023C (sv) |
| ES (1) | ES509419A0 (sv) |
| FI (1) | FI70215C (sv) |
| FR (1) | FR2499571B1 (sv) |
| GB (1) | GB2094787B (sv) |
| GR (1) | GR75857B (sv) |
| IL (1) | IL64808A (sv) |
| IT (1) | IT1157301B (sv) |
| NL (1) | NL8200490A (sv) |
| NO (1) | NO820394L (sv) |
| SE (1) | SE449863B (sv) |
| SU (1) | SU1093249A3 (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
| HU193772B (en) * | 1985-06-12 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
| HU170888B (hu) * | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
| HU171662B (hu) * | 1975-07-18 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov |
| HU177370B (en) * | 1977-07-27 | 1981-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
-
1982
- 1982-01-18 SE SE8200248A patent/SE449863B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 IL IL64808A patent/IL64808A/xx unknown
- 1982-01-25 CA CA000394857A patent/CA1202028A/en not_active Expired
- 1982-01-26 AT AT0026082A patent/AT386203B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 CH CH565/82A patent/CH651038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 FI FI820339A patent/FI70215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 ES ES509419A patent/ES509419A0/es active Granted
- 1982-02-08 GR GR67242A patent/GR75857B/el unknown
- 1982-02-09 FR FR8202044A patent/FR2499571B1/fr not_active Expired
- 1982-02-09 NL NL8200490A patent/NL8200490A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-10 NO NO820394A patent/NO820394L/no unknown
- 1982-02-10 AU AU80338/82A patent/AU544455B2/en not_active Ceased
- 1982-02-10 DK DK057782A patent/DK151023C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 SU SU823390301A patent/SU1093249A3/ru active
- 1982-02-10 DE DE19823204509 patent/DE3204509A1/de active Granted
- 1982-02-10 IT IT19587/82A patent/IT1157301B/it active
- 1982-02-10 DD DD82237319A patent/DD202570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 GB GB8204018A patent/GB2094787B/en not_active Expired
- 1982-02-11 AR AR288399A patent/AR227574A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2499571A1 (fr) | 1982-08-13 |
| FR2499571B1 (fr) | 1986-03-28 |
| IL64808A0 (en) | 1982-03-31 |
| AR227574A1 (es) | 1982-11-15 |
| GR75857B (sv) | 1984-08-02 |
| DK57782A (da) | 1982-08-12 |
| FI820339L (fi) | 1982-08-12 |
| DK151023B (da) | 1987-10-12 |
| IT8219587A0 (it) | 1982-02-10 |
| IL64808A (en) | 1984-12-31 |
| NL8200490A (nl) | 1982-09-01 |
| DE3204509C2 (sv) | 1990-10-04 |
| SE8200248L (sv) | 1982-08-12 |
| CH651038A5 (de) | 1985-08-30 |
| FI70215C (fi) | 1986-09-15 |
| AU544455B2 (en) | 1985-05-30 |
| AT386203B (de) | 1988-07-25 |
| AU8033882A (en) | 1982-08-19 |
| ES8307006A1 (es) | 1983-07-01 |
| FI70215B (fi) | 1986-02-28 |
| GB2094787B (en) | 1984-10-24 |
| ES509419A0 (es) | 1983-07-01 |
| DE3204509A1 (de) | 1982-08-26 |
| NO820394L (no) | 1982-08-12 |
| GB2094787A (en) | 1982-09-22 |
| SU1093249A3 (ru) | 1984-05-15 |
| DK151023C (da) | 1988-06-27 |
| IT1157301B (it) | 1987-02-11 |
| DD202570A5 (de) | 1983-09-21 |
| ATA26082A (de) | 1987-12-15 |
| CA1202028A (en) | 1986-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4328231A (en) | Method of treating psoriasis | |
| SE449863B (sv) | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
| US4424223A (en) | Polycyclic compounds containing a double bond in the D-ring pharmaceutical compositions containing them, and methods of treating psoriasis with them | |
| US4419359A (en) | Nitro-substituted polycyclic derivatives useful in the treatment of psoriasis | |
| US4424224A (en) | Apovincaminol derivative and compositions and methods utilizing it for treating psoriasis | |
| US4680397A (en) | Apovincaminol derivative | |
| FI70019C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara och isynnerhet vid behandling av psoriasis laempliga poycykliska foereningar och mellanprodukter som anvaends vi d oerfarandet | |
| CH650507A5 (en) | Apovincaminol derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8200248-6 Effective date: 19920806 Format of ref document f/p: F |