DD202570A5 - Verfahren zur herstellung von neuen apovincaminol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon. In Formel (I) bedeuten R exp 1 und R exp.2 steht für Wasserstoff und das andere für Nitro. Die neuen Verbindungen werden so hergestellt, dass man Apovincaminol oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon acyliert und gewünschtenfalls das erhaltene Apovincaminol-3´,4´,5´-trimethoxybenzoat nitriert und gewünschtenfalls das erhaltene Isomerengemisch in das 9-Nitro-und 11-Nitro-apovincaminol-3´,4´,5´-trimethoxy-benzoat trennt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. Die neuen Verbindungen können in der Therapie zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten - insbesondere Psoriasis-verwendet werden. Formel

Description

-H 883 58

37319 O

Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-Derivaten.

Konkret handelt es sich um Apovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureaddi-

1 2 tionssalze davon. In Formel I bedeuten R und R entweder

1 2 beide Wasserstoff, oder eines der Symbole R und R steht für Wasserstoff und das andere für Nitro.

Die allgemeine Formel (I) umfaßt drei Verbindungen, und zwar das Apovincaminol-3',4',5'-trimethody-benzoat der Formel (Ia), das 9-l"itro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat der Formel (Ib) und das 1i-Hitro-apovincaminol-3'_S4',5^strimethoxy-benzoat der Formel (Ic).

«I

f\ et tn f\ η τ

373

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit üblichen anorganischen Säuren gebildete Salze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate usw.) oder aus organischen Säuren gebildete Salze (z.B. Hydrogentartarate, Sukcinate, Zitrate, Askorbinate usw.) sein.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Das Apovincaminol und dessen Azetat und die auf die Koronararterie ausgeübte Wirkung dieser Verbindungen ist bekannt (FR-PS 2 035 784). Es ist weiterhin bekannt, daß das Apovincaminol-benzoat allgemeine gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt (HU-PS 166 476; C.A. 82, 129 279 v. 1975) und die mit 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanocarbonsäuren gebildeten Ester der Apovincaminols über eine zerebrale vasodilatatorische ?/irkung verfügen (HU-OS 2 632 118).

Sämtliche bisher bekannte Ester des Apovincaminols üben vaskuläre Wirkungen aus.

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung sollen neue, verbesserte Arzneimittel bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen vorgenannten neuen Verbindungen die Aktivität des Phosphodiesterazenzyms erhöhen und vor allem zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten verwendet werden können.

Die mit einer pathologischen Zeilproliferation des Epidermis verbundenen Krankheiten sind verhältnismäßig häufig

ff

und berühren einige Erosente der Bevölkerung. Diese Krankheiten können sowohl gutartig (benignus) als auch bösartig (malignus) sein (z.B. Psoriasis atopias Dermatitis, primäre Kontakt-DermatitiSj allergische Kontakt-Dermatitis, baso- und spinozellulare Carcinoma, Ichthyosis, premalignus Hyperkeratosis, lichtinduzierte Keratosis, Akne und soborrheae Dermatitis). Einige Krankheitsformen kommen nur bei Menschen vor, wobei andere sowohl bei Menschen als auch bei Tieren auftreten.

Mit Rücksicht darauf, daß einige mit der pathologischen Zellproiiferation verbundene Hautkrankheiten (z.B. Psoriasis) bei Tieren nicht auftreten, kann die gegen Psoriasis ausgeübte Wirkung der Verbindungen nur auf indirekte Weise augenscheinlich gemacht werden.

Voorhees und Mitarbeiter (Arch. Derm. 1_04, 359-365, 1971) haben festgestellt, daß die pathologische Zellproliferation von einer Herabsetzung des Spiegels des cyclischen Adenozin- -monophosphates (c-AIvIP) begleitet ist. Es ist bekannt, daß das C-AIiIP unter Einwirkung des Adenylcyclases gebildet und durch das Phosphodiesterase-Enzym zersetzt wird. Voorhees hat die Psoriasis mit die Adenylcyclasefunktion stimulierenden Mitteln (z.B. Norepinephrin) und die Phosphodiesterasefunktion hemmenden Mitteln (z.B. Papaverin) erfolgreich beeinflußt.

Bei der Planung von Modelltesten wurde von der Voraussetzung ausgegangen, daß die Feststellung von Voorhees auch umgekehrt Gültigkeit hat. Palis eine Verbindung die Phosphodiesterasefunktion nachweisbar hemmt, kann unterstellt werden, daß die in Rede stehende Verbindung zur Heilung von Psoriasis oder anderen mit einer pathologischen Zellproiiferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Unterstellung hat sich nachträglich als richtig erwiesen. Verbindungen, für welche in vitro eine phosphodiesterase-

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hemmende Wirkung gefunden wurde, haben sich auch, in klinischen Versuchen bei der Behandlung von Psoriasis bewehrt.

Die Modellversuche werden mit Hilfe von aus tierischen Geweben (Rattegehirn, Rindgehirn, Rindhera) isolierten Phosphodiesterase durchgeführt. Das Enzym wird nach der Methode von J. Schröder und H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50/1973) isoliert. Die Reinigung des isolierten Phosphodiesterase-Enzyms erfolgt nach der Methode von J. G. Hardman und Ξ. W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704,1965). Die Aktivität des gereinigten Enzyms wird nach der Radioisotopenmethode von G. Pöch, in Gegenwart eines Überschusses an tritiärtem c-AMP (10.1 Mollimol c-AMP Substrat 3H-C-AMP 2,59 K Bq) in einem Inkubationssystem zuerst ohne Hemmungsmittel und danach in Gegenwart von 9-Nitro- bzw. 11-Uitro-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat als Hemmungsmittel nach einer Inkubationsperiode von 20 Minuten gemessen (Ii. S. Arch. Pharmacol. 268, 272/1971). Aus der Testverbindung wird eine 1 millimolare salzsäure-wäßrige Stammlösung hergestellt. Mit Hilfe dieser Stammlösung werden dem inkubierten Enzympräparat verschiedene Mengen der Testverbindung zugefügt, so daß in dem inkubiertem Muster

—Y —6 die Konzentration der Testverbindung 5x10 , 1x10" ,

5x1O"⁶, 1x10"⁵, 5x1O"⁵ und "1O"⁴ Mol/l beträgt. In analoger Weise wird dem Enzympräparat auch die wäßrige Lösung des als Referenzsubstanz eingesetzten Papaverine zugegeben.

Die Aktivität der Kontrolle (Enzymlösung ohne Hemmungsmittel) wird mit 100 % angesetzt. Die Aktivität der Lösungen, die als Hemmungsmittel Apovincaminol-3'»4',5'-trimethoxy- -benzoat oder dessen 9-Nitro- oder 11-iTitro-Derivat oder Papaverin enthalten, wird als % der Kontrolle angegeben.

Die an dem aus Rattengehirn isolierten Enzym gemessenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

— 5 —

Tabelle I

Testverbindung (Enz-yminhib i tor)

Konzentration der Testver-

5x10

bindung 1x10"'-'

5x10""⁵

mol/Liter Wirkung auf die Enzymaktivität, als % der Kontrolle

Apovincaminol-3^f,4',5'-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid

64,5

(-)-11-Hitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat-

-hydro chlorid 53,6

C-)-9-Witro-apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoat-

-hydrοchlorid 62,9

49,2

44,4

61,6

47,2

37,3

37,7

Papaverin-hydrochlorid

91,2

89,7

60,5

In analoger Weise wird die Aktivität an dem aus Rinderherz isolierten Enzym gemessen. Unter Anwendung der erhaltenen Ergebnisse wird die Enzymaktivität gegen den Logarithmus der in ,uMolen ausgedrückten Enzyminhibitorkonzentration dargestellt, und diejenige Konzentration des Enzyminhibitors, welche die Enzymaktivität um 50 % herabsetzt (Ic₀), wird aus den Kurven abgelesen. Die erhaltenen Ergebnisse· sind der nachstehenden Tabelle II zu entnehmen.

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Tabelle II

Testverbindung

Ip-Q Werte (in ,uMol)

an Phosphodiesteraseenzym isoliert aus

Rindherz

Rattengehirn

Apovincaminol-3', 4', 5 '-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid

(-)-11 -Nitro-apovincaminol- -3 ' j 4^!»5'-trimethoxy-benzoat- -hydrochlorid

(-)-9-Nitro-apovincaminol- -3 ' * 4^f 5 5 '-trimethoxy-benzoat- -hydrοchlorid

1,5

10

15

Papverin-hydrochlorid

50

70

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen an den aus Rinderherz und Rattengehirn isolierten Enzym 35 bis 50-mal bzw. 4,5 bis 9-mal wirksamer sind als das als Referenzsubstanz verwendete Papaverin.

Die ersten klinischen Versuche wurden mit zur äußerlichen Behandlung geeigneten wirkstoffhaltigen Präparaten durchgeführt (Salbe, Creme, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol). Zum Versuch wurden Cremes mit einem Gehalt an Apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoat bzw. dessen (-)-9-Nitro- oder (-)-H-Nitro-Derivaten von 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 % und 0,1 eingesetzt.

— 7 —

Mr die Versuche wurden an Psoriasis leidende Patienten ausgewählt. Sin weiterer grundlegender Standpunkt der Auswahl war, daß nur solche Patienten gewählt wurden, die keine gleichseitig ihre Grundkrankheit berührenden systemischen Behandlungen (z.B. immunsupressive, cytostatische oder glukokortikoide Behandlung) erhalten hatten.

Die ausgewählten Patienten wurden nach der sogenannten "Plaquemethode" untersucht. Eine Seite der symmetrisch angeordneten Hautschäden wurde mit der wirkstoffhaltigen Creme und die andere mit Placebo behandelt. Die weiteren betroffenen Hautoberflächen erhielten eine andere Behandlung, sie wurden u.a. mit einer als Referenzsubstanz verwendeten, als Wirkstoff Flumethasonpivalat und Salizylsäure enthaltenden Salbe behandelt.

Der Versuch wurde mit Cremes mit dem höchsten Wirkstoffgehalt begonnen und danach wurden mit den geringsten Wirkstoffgehalt aufweisenden, noch wirksamen Cremes weitere Patienten behandelt. Die Behandlung wurde für zwei Wochen lang täglich bei offenem Verband durchgeführt.

Die Wirkung wurde unter Beobachtung von drei Symptomen Entzündung, Infiltration und Desquamation (Schuppig) - bewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit Punkten zwischen 0 und 3 qualifiziert, wobei

0 = kein Symptom

1 = mäßiges Symptom

2 = starkes Symptom

3 = sehr starkes Symptom bedeutet.

Die Symptome wurden vor der Behandlung (I), nach einer einwöchiben Behandlung (II) und nach einer zweiwöchigen Behandlung (III) bewertet. In der nachstehenden Tabelle III sind die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl/Zahl der Kranken) angegeben.

73 1 3 O

Tabelle III

Wirkstoff

Infiltration Entzündung Desquamation

(Schuppung) I II III I II III I II III

Verbindung

der Formel 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1,2 0,4 0

Verbindung

der Formel 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 0

Verbindung

der Formel 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8

Eigentlicher Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Apονincamino1 oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und die so erhaltene, unter die allgemeinen Formel I fallende Verbindung der Formel (Ia) isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt, oder gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ia nitriert und die unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) voneinander getrennt und gewünsch tenf al Is eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (Ic) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßig

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in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem aliphatischen Keton oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton, durchgeführt. Verwendet man als Acylierungamittel ein 3>4,5-lTrimethoxy-benzoylhalogejLid, wird dem Reaktionsgemisch eine dem freigesetzten Halogenwasserstoff äquivalente Menge oder ein kleiner Überschuß eines Säurebindemittels zugegeben. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate oder organische basische Amine verwendet werden. Palis man als Acylierungsmittel 3j4,5-Trimethoxy-benzoesäure verwendet, wird dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder ein Aktivator der Carboxygruppe und/oder ein Dehydratisierungsmittel zugegeben. Als Aktivator der Carboxygruppe können z.B. halogenierte Phenole, zweckmäßig Pentachlorphenol, verwendet werden. Als Dehydratisierungsmittel eignet sich z.B. das EjH'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Acylierung kann bei einer Temperatur zwischen -20 ⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei 20 bis 60 ⁰C, durchgeführt werden.

Die gebildete Verbindung der Formel (Ia) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert werden.

Die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) kann in pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt v/erden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Ia) mit einer Lösung der entsprechenden Säure durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann z.B. Diäthyläther oder Aceton verwendet werden. Die Salzbildung kann bei einem pH-Ysfert zwischen 3 und 6 vollzogen werden.

Die nitrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (Ia) kann zweckmäßig mit konzentrierter Salpetersäure durchge-

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führt werden. Das Verfahren kann unter Kühlung, vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰G durchgeführt v/erden. Each Beendigung der Reaktion wird die überschüssige Säure gebunden und das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Pormeln (Ib) und (Ic) aus dem Reaktionsgemisch iso· liert.

Das Isomerengemisch kann gewünschtenfalls in die einzelnen Komponenten aufgetrennt werden. Dies kann zweckmäßig nach chromatographischen Methoden durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Pormeln (Ib) und (Ic) können gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung erfolgt wie bei der Bildung der Salze der Verbindungen der Formel (Ia).

Der Wirkstoffgehalt der die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate kann innerhalb breiter Grenzen variieren und beträgt "srorzugsweise etwa 0,1 bis 8,0 Gew.%₉ insbesondere 0,2 bis 2,0 Gew.%. Die Präparate können gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten (z.B. Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salizylsäure, Teer, antiinflammatorische und immunsuppressive Mittel, Glucokortikoida, bei parenteraler Verabreichung Lokalanästhetika usw.). Als Glukokortifcoidum kann mit Vorteil Triamcinolonacetonid verwendet werden. Der Wirkstoff wird zweckmäßigerweise in Porm von zur äußerlichen Behandlung geeigneten Präparaten (z.B. Creme, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw.) hergestellt.

Der Wirkstoff kann jedoch auch in Porm der Base als pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz verwendet werden.

Der Wirkstoff kann auch in eine abwaschbare Creme eingearbeitet werden. Die 'Creme kann weiterhin Emulgiermittel,

9 0 -11-

zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -rnonostearat, und Konzervierungsmittel, z.B. verschiedene Benzoesäurederivate, insbesondere p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, enthalten.

Die erhaltene Creme enthält vorzugsweise O₅25 bis 2,0 % Wirkstoff, 45 bis 50 % Glykol, 23 bis 27 % Paraffinöl, 11 bis 15 Gev/.% Stearylalkohol und gegebenenfalls bis zu 100 % weitere Hilfsstoffe.

Das Präparat kann auch in Form einer mit Wasser nicht abwaschbaren Salbe hergestellt werden. In diesem Pail wird der Wirkstoff unmittelbar in die Fettphase eingebettet.

Mt dem Wirkstoff können weiterhin Lösungen und Tinkturen hergestellt werden. Diese Präparate können als Lösungsmittel z.B. 20 bis. 40 % Propylenglykol oder Dipropylenglykol, 40 bis 55 % 96 %iges Äthanol und gegebenenfalls bis zu 100 iS destilliertes Wasser enthalten.

Die Aerosole werden hergestellt, indem man der mit Propylenglykol gebildeten Lösung des Wirkstoffe einen Fettstoff, vorzugsweise Isopropylmyristat, und als Treibstoff Freon zugibt.

Die zur parenteralen, zweckmäßigerweise subkutanen oder intrakutanen, Behandlung geeigneten Injektionslösungen können hergestellt werden, indem man ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer 0,72 %igen wäßrigen Natriumchlorid! ö sung auflöst und den pH-Wert der Lösung auf 5 einstellt.

Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten erfolgt, indem man neue Apovincaminol-Derivate der allgemeinen For-

1 2

mel (I), worin R und R Y/asserstoff bedeuten oder eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere für

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Mtro steht, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und gewünschtenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen mit geeigneten üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt.

Ausführungsbeisffiel:

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat

3,10 g (10,1 Millimol) (-)-Apovincaminol werden in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, woraufhin der Lösung 3,10 g wasserfreies Natriumcarbonat und 2,50 g (10,9 Millimol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid zugegeben werden. Sodann wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach Abtrennung der organischen- Phase wird die wäßrige Schicht noch zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es v/erden 4,50 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute:89,1 %. Bruttoformel: Co/JEU^lLjOe,

Molekulargewicht: 502,61. .

IR Spektrum (PiIm): \) _T ^{1?25 cm}~ ⁽-^C=0)

^max 1620 cm"¹ (=C=C=O

H-N.M.R. Spektrum (Deuterokloroform):

cf : 1,01 (t, 3H, CH₃CH₂-) ςΓ : 3,72 (s, 6h, 2 χ -OCH₃) J : 3,85 (s, 3H, -OCH.)

1 IJ - 1 λ

• *j> -%j — ι j —

_cr : 4,25 (s, 1H, Anelations H)

_cr : 5,29 (s, 1H, -CH=)

_Gr : 5,4 (m, 2H, -OCH₂-)

-f : 7,0 bis 7,8 (m, 6H, aromatischer H)

M.S. (m/e): 502/53, 432/100, 290/17, 261/41, 220/19, 216/23, 212/18, 195/35.

ßj ψ = -22,0° (c = 0,7 Dichlormethan). Beispiel 2

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy- -benzoat hydrogentartrat

Das nach Beispiel 1 hergestellte Produkt wird in Diäthyläther gelöst, der Lösung wird eine mit D-Weinsäure gesättigte Ätherlösung so lange zugegeben, bis die Ausscheidung des Hydrogentartrates restlos abgeschlossen ist. Das ausgeschiedene Salz wird filtriert und getrocknet. F.: 120 bis 121 ⁰C

Molekulargewicht: 652,7.

I.R. Spektrum (KBr): \> __o_ 1730 cm"¹ (-C=O) ₁

^max 1640 bis 1665 cm"¹ C=C=C=)

ßj £⁵ = -8,5° ( c =1, Pyridin) Beispiel 3

Herstellung von (-)-9-Hitro-apovincaminol-3',4',5*-trimethoxy-benzoat und (-)-11-Nitro-apovincaminol-3',4',5'- -trimethoxy-benzoat

5 g (-)-Apovincaminol-3¹,4',5'-trimethoxy-benzoat werden in 50 ml Eisessig gelöst, woraufhin der Lösung bei 0 ⁰C unter Umrühren ein Gemisch von 20 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird in 35o g_Äeiskaltes Wasser gegos-

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sen und der pH-Wert des Gemisches mit 25 /Sigem wäßrigem Ammoniumhydroxyd auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird zuerst mit 250 ml und danach zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Komponenten des erhaltenen Gemisches werden chromatographisch getrennt (Adsorbent: Kieselgel 60; Eluierungsmittel:Benzol-Aceton Gemisch 10:2). Unter den genannten Bedingungen ist der R^₁ Wert der 9-Hitro- -Verbindung größer als der der 11-Hitroverbindung. Ausbeute: 1,7 g 9-Ni tr ο-Verbindung und 1 ,8 g 11-Hitro-Yerbindung.

Die physikalischen Konstanten des (-)-9-Nitro-apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoats sind die folgenden: F.: 77 bis 78 ⁰G, ßfj^ = -78,5° (c =1, Chloroform).

¹H-Hl-IR (CDCl₃)^ 3,8 (s, 6H, 2XCH₃O-);

ν-¹ 3,91 (s, 3H, IxCH₃O-);

7,3 (d, 1H, H₁₂);

7,96 (d, 1H, H₁₁);

8,1 (d, 1H, H₁₀).

Die physikalischen Konstanten des (-)-H-Nitro-apovincaminol-3',4'-5'-trimethoxy-benzoats sind die folgenden: F.: 72 bis 73 ⁰C, /RJ_O = -143,3°'( c = 1, Chloroform).

¹H-HMR (CDCl₃):cT 3,8 (s, 6H, 2XCH₃O-);

3,9 (s, 3H, IxCH₃O-);

7,56 (d, 1H, H₉);

8,1 (d, 1H, H₁₀);

8,9 (d, 1H, H₁₂).

C *J & +j \ Ό U -15-Beispiel 4

Herstellung von 9-liitro~apovincaminol-3'»4',5 '-trimethoxy- -benzοat-hydrochlorid und 11-Mtro-apovincaminol-3^f?4^f,5'- -trimethoxy-benzoat-hydrochlorid. Das nach Beispiel 1 hergestellte 9-Nitro- oder 11~Nitro-apovincaminol-3', 4^f,5'- -trimethoxy-benzoat wird in Methanol gelöst, woraufhin der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von salzsaurem Methanol auf 2 bis 4 eingestellt wird. Das gebildete Hydrochloric . wird mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet.

Das Hydrochlorid des 9-Nitro-Derivates schmilzt bei 144 bis 150 ⁰C, der Schmelzpunkt des Hydrochloride des 11-Mtro- -Derivates beträgt 141 "bis 144 ⁰C.

Beispiel 5

Es wird eine Creme mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in g

Apovincaminol-3'> 4 ^f,5'-trimethoxy-

benzoat 2

Propylenglykol 50

Paraffinöl 26

Polyäthylenglykol 400 5

Stearylalkohol 15

Glycerinmonostearat 2

Der Wirkstoff wird bei einer 50 ⁰C nicht überschreitenden Temperatur auf einem Wasserbad in Propylenglykol aufgelöst. Die weiteren Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und unter ständigem Umrühren auf 40 bis 45 ⁰G abgekühlt. Der erhaltenen Schmelze wird unter Umrühren die Lösung des \Yirkstoffes zugegeben Lind die erhaltene Creme bis zum Auskühlen gerührt. ^r

23731

In analoger Weise werden Cremes mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5 % hergestellt. Als Wirkstoff kann auch das 9- oder 11-Uitro-apovincaminol-3'»4',5'-trimethoxy-benzoat verwendet v/erden.

Beispiel 6

eine—Greme -mi-t folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in g

9-Mtro-apovincaminol-3',4',5'- -trimethoxy-benzoat 1 ,0

Triamchinolon-acetonid 0,1

Glycerin-monostearat 3,0

Polyäthylenglykol 400 5,0

Stearylalkohol 13»0

Paraffinöl 24,9

Propylenglykol 53,0

Man verfährt wie im Beispiel 5_S mit dem Unterschied, daß man zwei Wirkstoffe in dem Propylenglykol auflöst.

Als Wirkstoff kann anstatt des 9-Nitro-apovincaminol-3',4'- -5'-trimethoxy-benzoats auch das 11-Mtro-Derivat oder das Apovincaminol-3'»4'>5'-trimethoxy-benzoat verwendet v/erden.

Beispiel 7

Es wird eine Tinktur folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponente Menge, in fo

9-Nitro-apovincaminol-3'> 4',5'-trimethoxy-benzoat 1

Propylenglykol 30

96 %iges Äthanol 69

Als Wirkstoff kann auch die 11-Nitro-Verbindung verwendet werden,

Beispiel 8

Es v/ird eine Tinktur folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponente Menge, in %

Apovincaminol-3'> 4'-5'-trimethoxy-

-benzoat 1

Propylenglykol ' 30

96 %iges Äthanol 47

Destilliertes Wasser 22

Beispiel 9

Ss wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponente Menge, in %

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy- -benzoat-hydrogentartrat 0,5

Propylenglykol . 30,0

Isopropylmyristat 4,5

Ereon 65,0

Als Wirkstoff kann auch das 9-Nitro- oder 11-Nitro-Derivat verwendet γ/erden.

Beispiel 10

Ss wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:

2373 1 9 O -ie-

Komponente Menge, in %

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-

-benzoat-hydrogentartrat 2

Ketostearylalkoliol 1

Benzylalkohol 2

Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat 15

96 %lgea Äthanol 30

Destilliertes Wasser 30

Preon 20

Claims (5)

1. Erfindungsanspruch;

   1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminol-Derivaten

   1 2

   der allgemeinen Formel (I), worin R und R entweder beide Wasserstoff bedeuten oder eines der Symbole R

   2
   und R für Wasserstoff und das andere für Nitro steht und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man Apovincaminol oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und die so erhaltene, unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindung der Formel (Ia) isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt, oder gewünschtenfalls die ' Verbindung der Formel (Ia) nitriert und die so erhaltenen, unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) voneinander trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (Ic) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt .
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktionsfähiges Derivat das 3,4,5-Trimethoxy- -benzoesäurechlorid verwendet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt .
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 4, gekennzeichnet' dadurch, daß man die Nitrierung bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰C durchführt.

   Seifen Zeichnungen