DE3402880C2 - - Google Patents

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DE3402880C2
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Ichirou Kitamoto Saitama Jp Kawamata
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Description

Die Erfindung betrifft eine Öl-in-Wasser-Creme, die Hydrocortison- butyrat-propionat mit ausgezeichneter entzündungshemmender Aktivität als Hauptwirkstoff enthält.
Hydrocortison-butyrat-propionat, d. h. 17α-Butyryloxy-21-propionyloxy- 11β-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion, ist eine bekannte Korticosteroidverbindung mit ausgezeichneter entzündungshemmender Aktivität. Diese Verbindung ist topisch bei geringen Nebenwirkungen verabreichbar (vgl. z. B. US-PS 42 90 962=DE-OS 29 10 899).
Gegenstand der US-PS 43 05 936 ist ein Präparat, das als Vehikel für Korticosteroide für topische oder lokale Anwendungen geeignet ist, und das folgende Bestandteile umfaßt:
  • (1) von etwa 1 bis 4 Gew.-% Lösungsvermittler, im wesentlichen aus einer Kombination von
    • (A) mindestens einem Glycerinester einer Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und
    • (B) Cocamidopropylbetain,
  • (2) von etwa 10 bis 50 Gew.-% eines Präparats aus einem Alkanolglykol-Colösungsmittel und
  • (3) von etwa 10 bis 50% Wasser.
Die US-PS 42 89 764 betrifft ein pharmazeutisches Präparat zur topischen Anwendung, das Hydrocortison enthält und dessen pH auf einem Wert von 2,7 bis 3,3 eingestellt ist.
Die US-PS 42 94 852 betrifft ein Präparat zur Behandlung der Haut, das folgende Bestandteile enthält:
  • (a) eine größere Menge einer wäßrigen Phase aus Wasser, in dem etwa 0,1 bis etwa 35 Gew.-% eines Präparats eines Alkohols, ausgewählt aus n-Propanol und einwertigen aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, gelöst sind, und
    eine wirksame Menge aus einer organischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus aliphatischen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren und Derivaten davon, die an einem oder beiden α- und β-Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxyl- oder Ketogruppe substituiert sind, ausreichend um den pH des Präparats auf einen pH im Bereich von etwa 2 bis etwa 6,5 einzustellen; und
  • (b) nicht mehr als etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Präparat einer Fettphase.
Es wurde versucht, Hydrocortison-butyrat-propionat zu einem Arzneimittel gemäß einem üblichen Ansatz von Öl-in-Wasser-Cremes zu formulieren. Öl-in-Wasser-Cremes mit Isopropylmyristat oder einem Fettsäuretriglycerid sind bislang in der Praxis aufgrund des guten Anfühlens beim Gebrauch oder der guten Löslichkeit des Wirkstoffs verwendet worden. In Pharm. j., 184, 509 (1960), Hadgraft et al., wird eine Grundlage für diese Cremes mit folgender Zusammensetzung beschrieben:
Isopropylmyristat
24 Gewichtsteile
gereinigtes Lanolin 16 Gewichtsteile
emulgiertes Wachs 5 Gewichtsteile
gereinigtes Wasser auf 100 Gewichtsteile
Es wurde jedoch festgestellt, daß eine durch Vermischen von Hydrocortison-butyrat-propionat mit dieser Cremegrundlage hergestellte Creme eine schlechte Absorbierbarkeit durch die Haut und eine schlechte Lagerungsstabilität besitzt.
Es wurden daher ausführliche Untersuchungen durchgeführt, um diesen Nachteil zu überwinden. Diese Untersuchungen haben zu der Entdeckung geführt, daß eine Creme, die Hydrocortison-butyrat- propionat enthält und eine ausgezeichnete Absorbierbarkeit durch die Haut und Lagerungsstabilität besitzt, in der Weise erhalten werden kann, daß man Hydrocortison-butyrat-propionat in einer Cremegrundlage, bestehend aus einem höheren paraffinischen Kohlenwasserstoff, Wasser und einem oberflächenaktiven Mittel, dispergiert und den pH-Wert der Creme so einstellt, daß bei Verdünnung mit destilliertem Wasser auf die 20fache Volumenmenge der pH der Creme im Bereich von 3,5 bis 6,5 liegt.
Durch die Erfindung wird daher eine Öl-in-Wasser-Creme für topische Anwendungen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
  • (a) 0,01 bis 0,5 Gew.-% Hydrocortison-butyrat-propionat,
  • (b) 5 bis 50 Gew.-% mindestens eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs, ausgewählt aus leichtem flüssigen Paraffin, flüssigem Paraffin, weißer Vaseline, gelber Vaseline, Paraffin und Ceresin,
  • (c) 3 bis 15 Gew.-% mindestens eines oberflächenaktiven Mittels, ausgewählt aus Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Sorbitanfettsäureestern, Glycerinfettsäureestern und Propylenglykolfettsäureestern,
  • (d) 30 bis 65 Gew.-% gereinigtes Wasser,
  • (e) 5 bis 15 Gew.-% mindestens eines einwertigen höheren Alkohols, ausgewählt aus Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol und Myristylalkohol,
  • (f) 5 bis 15 Gew.-% eines Glykols mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Glycerin, und
  • (g) eine pharmazeutisch annehmbare Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und Maleinsäure, in einer Menge, die erforderlich ist, um den pH-Wert der Creme auf einen Wert im Bereich von 3,5 bis 6,5 einzustellen, wenn sie mit Wasser auf die 20fache Volumenmenge verdünnt wird,
enthält, zur Verfügung gestellt.
Hierin sind alle Prozentangaben, die Konzentrationen der Bestandteile der Creme angeben, auf das Gewicht der Creme bezogen.
Nachfolgend werden im Detail die Bestandteile der erfindungsgemäßen Creme und ihre Herstellung beschrieben.
Der für die erfindungsgemäße Creme verwendete höhere paraffinische Kohlenwasserstoff ist ein Kohlenwasserstoff, ausgewählt aus der Gruppe leichtes flüssiges Paraffin, flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, gelbe Vaseline, Paraffin und Ceresin. Der höhere paraffinische Kohlenwasserstoff sollte eine Viskosität haben, die dazu geeignet ist, daß die resultierende Creme die Haut bedecken kann. Zweckmäßigerweise hat er eine Viskosität von im allgemeinen etwa 0,01 bis 1000 Pas (10 bis 10⁶ Centipoises), vorzugsweise 1 bis etwa 100 Pas (10³ bis etwa 10⁵ eP), bei 20°C. Demgemäß, wenn der oben beispielhaft angegebene höhere paraffinische Kohlenwasserstoff bei alleiniger Verwendung keine Viskosität im obengenannten Bereich ergeben kann, dann wird die Viskosität zweckmäßig in der Weise eingestellt, daß man zwei oder mehrere der höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffe in Kombination verwendet. Weiße Vaseline und flüssiges Paraffin sind besonders bevorzugte höhere paraffinische Kohlenwasserstoffe.
Der höhere paraffinische Kohlenwasserstoff wird in einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%, verwendet.
Das oberflächenaktive Mittel dient dazu, die erfindungsgemäße Creme in einem Öl-in-Wasser-Typ aufrechtzuerhalten. Es ist ausgewählt aus der Gruppe Polyoxyethylensorbitan-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glyzerinfettsäureester und Propylenglykolfettsäureester. Insbesondere können mit Vorteil die Produkte verwendet werden, die unter den Bezeichnungen Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonooleat, Glyzerinmonostearat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, vertrieben werden. Diese oberflächenaktiven Mittel können entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. In jedem Fall sollten ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel vorzugsweise einen Gesamt-HLB-Wert von 7 bis 16, insbesondere 9 bis 12, aufweisen. Ein Gemisch aus Polyoxyethylensorbitmonostearat und Sorbitanmonostearat wird erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt.
Das oberflächenaktive Mittel kann in der erfindungsgemäßen Creme in einer Konzentration von 3 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 4 bis 10 Gew.-%, je nach ihrer Art, vorhanden sein.
Gereinigtes Wasser, das einen Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen Creme darstellt, ist Wasser, das beispielsweise durch Destillation von üblichem Wasser (Leitungswasser oder Brunnenwasser) oder durch Reinigung mittels eines Ionenaustauscherharzes erhalten worden ist. Sein Anteil beträgt 30 bis 65 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 55 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 50 Gew.-%, der Creme.
Weiterhin wird ein einwertiger höherer Alkohol, ausgewählt aus Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, in die erfindungsgemäße Creme eingearbeitet, um ihr Aussehen oder ihre Eigenschaften zu verbessern. Diese Alkohole können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Der einwertige höhere Alkohol kann in einer Konzentration von nicht mehr als 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 7 bis 10 Gew.-%, eingearbeitet werden.
Weiterhin werden Glykole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenglykol, Propylenglykol und 1,3-Butandiol oder Glyzerin in die erfindungsgemäße Creme eingearbeitet, um das Anfühlen der Creme während des Gebrauchs zu verbessern, und die Verdampfung von Wasser während der Anwendung zu hemmen. Insbesondere stellen die Glykole gute Lösungsmittel für das Hydrocortison-butyratpropionat dar. Die Verwendung dieser Glykole verbessert die Verarbeitbarkeit bei der Herstellung der Creme und erhöht die Absorbierbarkeit des Hydrocortison-butyrat-propionats durch die Haut.
Die Glykole oder Glyzerin können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Die Menge, mit der sie in die Creme eingearbeitet werden, ist nicht mehr als 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 7 bis 12 Gew.-%.
Ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Creme besteht darin, daß der pH-Wert der Creme unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und Maleinsäure, so eingestellt worden ist, daß beim Verdünnen mit destilliertem Wasser auf die 20fache Volumenmenge die Creme einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 6,5, vorzugsweise 4,0 bis 6,0, mehr bevorzugt 4,5 bis 5,5, hat. Hierdurch wird die Lagerungsstabilität des Hydrocortison-butyrat-propionats, das den Hauptwirkstoff der Creme darstellt, in erheblicher Weise verbessert.
Zusätzlich zu den obengenannten Bestandteilen kann die erfindungsgemäße Creme weiterhin andere pharmakologisch wirksame Substanzen in speziellen Konzentrationen, z. B. 0,1 bis 0,5 Gew.-% Gentamicinsulfat, 0,1 bis 0,5 Gew.-% Fradiomycinsulfat, 0,1 bis 1 Gew.-% Tetracyclin und 5 bis 10 Gew.-% Crotamitin (Crotonyl-N-ethyl-o-toluidin) enthalten.
Wie erforderlich, kann die erfindungsgemäße Creme weiterhin 0,1 bis 0,3 Gew.-% eines antiseptischen Mittels (z. B. eines Alkyl- p-hydroxybenzoats, wie Methylparaben, Ethylparaben und Propylparaben), 1 bis 10 Gew.-% eines die Feuchtigkeit beibehaltenden Mittels (wie Harnstoff, Natriumlactat und Pyrrolidoncarbonsäure), eines Duftstoffs etc. enthalten.
Die Konzentration des den Wirkstoff der erfindungsgemäßen Creme darstellenden Hydrocortison-butyrat-propionats kann innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0,025 bis 0,2 Gew.-%, variiert werden.
Die erfindungsgemäße Creme kann nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise wird die erfindungsgemäße Creme dadurch hergestellt, daß man die vorgenannten öllöslichen Bestandteile zu einem Gemisch aus dem höheren paraffinischen Kohlenwasserstoff und dem oberflächenaktiven Mittel zusetzt, sie bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 80°C unter Bildung einer Komponente A′ auflöst, gesondert davon Hydrocortison- butyrat-propionat in dem Glykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Glyzerin bei etwa 50 bis etwa 80°C unter Bildung einer Komponente B′ auflöst und das Mittel zur Einstellung des pH-Werts in gereinigtem Wasser bei der obengenannten Temperatur unter Bildung einer Komponente C′ auflöst, hierauf die Komponente B′ in kleinen Portionen zu der Komponente A′ unter Rühren bei etwa 50 bis etwa 80°C zusetzt, nach der Zugabe weiterhin die Komponente C′ unter Bildung einer Emulsion zugibt und die Emulsion unter Rühren abkühlt.
Da die erfindungsgemäße Creme eine ausgezeichnete Absorbierbarkeit des Hydrocortison-butyrat-propionats durch die Haut und eine ausgezeichnete Lagerungsstabilität besitzt, ist sie zur Heilung und Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie akutem Ekzem, chronischem Ekzem, seborrhöischen Ekzem, atopischer Dermatitis, infantilem Ekzem, Kontaktdermatitis und Psoriasis vulgaris, sehr gut geeignet.
Bei der Heilung oder der Behandlung dieser entzündlichen Erkrankungen kann die erfindungsgemäße Creme topisch auf die geschädigte Stelle aufgebracht werden. Die aufgebrachte Menge der Creme variiert entsprechend der Konzentration des Wirkstoffs der Creme. Im allgemeinen wird eine geeignete Menge auf die geschädigte Stelle mehrmals täglich je nach Schwere der zu behandelnden Erkrankung aufgebracht.
Die ausgezeichnete Lagerungsstabilität und Absorbierbarkeit durch die Haut der erfindungsgemäßen Creme wird durch die folgenden Testbeispiele veranschaulicht.
Testbeispiel 1
Cremes mit verschiedenen pH-Werten wurden wie im Beispiel 1 hergestellt, wobei die Menge des Mittels zur Einstellung des pH-Werts variiert wurde. Diese Cremes wurden als Proben A, B, C, D und E bezeichnet. Die Proben wurden bei 40°C 3 Monate lang gelagert und das Verhältnis (%) von restlichem Hydrocortison- butyrat-propionat wurde gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Lagerungsstabilität (40°C, 3 Monate)
Testbeispiel 2
Cremes (Proben F, G, H und I; die Proben F und I sind erfindungsgemäße Cremes) gemäß den in Tabelle II gezeigten Ansätzen wurden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt.
Tabelle II
Ansätze der Cremes (g)
20 gesunde männliche Erwachsene wurden als Versuchspersonen ausgewählt. Etwa 50 mg der einzelnen Proben wurden auf Klebbänder für den Flecktest aufgebracht. Die Klebbänder wurden auf die Vorderarme der einzelnen Versuchspersonen aufgebracht. 4 h später wurden die Klebbänder entfernt und die auf der Haut verbliebenen Proben wurden gut mit einer mit 70%igem Ethanol imprägnierten Gaze weggewischt.
Die gefäßzusammenziehende Reaktion wurde 2 h, 4 h und 20 h nach Entfernung der Proben bestimmt. Der Reaktionsgrad wurde in vier Bewertungen eingeteilt und durch durchschnittliche Punkte ausgedrückt.
++: Die Versuchsperson wurde sehr stark bleich und weiß
3 Punkte
+: Die Versuchsperson wurde eindeutig bleich und weiß 2 Punkte
±: Die Versuchsperson wurde leicht bleich und weiß 1 Punkt
-: Die Versuchsperson wurde in keiner Weise bleich und weiß 0 Punkte
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Gefäßzusammenziehende Wirkung
Aus den Ergebnissen der Tabelle III wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Cremes (Proben F und I) eine verbesserte Absorbierbarkeit des Hauptwirkstoffs durch die Haut als Vergleichcremes (Proben G und H), die nach herkömmlicher Weise hergestellt worden sind, aufweisen. Insbesondere zeigt die Probe I eine gleichwertige Absorbierbarkeit durch die Haut wie die Probe G, trotz der Tatsache, daß die Konzentration des Hauptwirkstoffs der Probe I nur 1/10 derjenigen der Probe G beträgt. Diese Ergebnisse zeigen klar, daß die Absorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Creme durch die Haut sehr hoch ist.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Creme.
Beispiel 1
20 g leichtes flüssiges Paraffin, 5 g weiße Vaseline, 6 g Cetostearylalkohol, 5 g Polyoxyethylen-sorbitmonostearat, 3 g Sorbitmonostearat und 0,1 g Ethylparaben wurden bei 70°C aufgelöst, um eine Komponente A′ herzustellen. Sodann wurden 0,1 g Hydrocortison-butyrat-propionat in 10 g Propylenglykol bei 70°C aufgelöst, um eine Komponente B′ herzustellen. Zitronensäure (0,05 g) wurde in 51 g gereinigtem Wasser aufgelöst, um eine Komponente C′ herzustellen. Unter Rühren bei 70°C wurde die Komponente B′ zu der Komponente A′ gegeben und das erhaltene Gemisch wurde gerührt. Hierauf wurde die Komponente C′ unter Bildung einer Emulsion zugesetzt. Die Emulsion wurde unter Rühren abgekühlt, wodurch 100 g einer Creme erhalten wurden.
Nach dem Verdünnen der Creme mit destilliertem Wasser auf die 20fache Volumenmenge hatte sie einen pH-Wert von 5,0.
Beispiel 2
Hydrocortison-butyrat-propionat|0,01 g
flüssiges Paraffin 10,0 g
weiße Vaseline 20,0 g
Cetylalkohol 5,0 g
Polyoxyethylen-sorbitmonooleat 4,0 g
Sorbitmonostearat 2,0 g
Methylparaben 0,2 g
Propylenglykol 5,0 g
Glyzerin 5,0 g
Zitronensäure 0,03 g
gereinigtes Wasser Rest
insgesamt 100 g
Es wurde eine Creme mit der obigen Zusammensetzung nach der Verfahrensweise des Beispiel 1 hergestellt. Sie hatte nach dem Verdünnen mit destilliertem Wasser auf das 20fache Volumen einen pH-Wert von 5,5.
Beispiel 3
Hydrocortison-butyrat-propionat|0,5 g
Paraffin 5,0 g
flüssiges Paraffin 0,0 g
Stearylalkohol 10,0 g
Polyoxyethylen-sorbitmonostearat 7,0 g
Sorbitmonooleat 3,0 g
Propylparaben 0,1 g
Ethylenglykol 15,0 g
Zitronensäure 0,07 g
gereinigtes Wasser Rest
insgesamt 100 g
Es wurde eine Creme mit obiger Zusammensetzung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt. Sie hatte nach dem Verdünnen mit destilliertem Wasser auf das 20fache Volumen einen pH-Wert von 4,8.
Beispiel 4
Hydrocortison-butyrat-propionat|0,1 g
weiße Vaseline 30,0 g
Stearylalkohol 10,0 g
Natriumlaurylsulfat 1,0 g
Glyzerinmonostearat 2,0 g
Propylenglykol 10,0 g
Methylparaben 0,2 g
Zitronensäure 0,04 g
gereinigtes Wasser Rest
insgesamt 100 g
Eine Creme mit der obigen Zusammensetzung wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt. Sie hatte nach dem Verdünnen mit destilliertem Wasser auf das 20fache Volumen einen pH von 5,2.

Claims (8)

1. Öl-in-Wasser-Creme für topische Anwendungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • (a) 0,01 bis 0,5 Gew.-% Hydrocortison-butyrat-propionat,
  • (b) 5 bis 50 Gew.-% mindestens eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs, ausgewählt aus leichtem flüssigen Paraffin, flüssigem Paraffin, weißer Vaseline, gelber Vaseline, Paraffin und Ceresin,
  • (c) 3 bis 15 Gew.-% mindestens eines oberflächenaktiven Mittels, ausgewählt aus Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Sorbitanfettsäureestern, Glycerinfettsäureestern und Propylenglykolfettsäureestern,
  • (d) 30 bis 65 Gew.-% gereinigtes Wasser,
  • (e) 5 bis 15 Gew.-% mindestens eines einwertigen höheren Alkohols, ausgewählt aus Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol und Myristylalkohol,
  • (f) 5 bis 15 Gew.-% eines Glykols mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Glycerin, und
  • (g) eine pharmazeutisch annehmbare Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und Maleinsäure, in einer Menge, die erforderlich ist, um den pH-Wert der Creme auf einen Wert im Bereich von 3,5 bis 6,5 einzustellen, wenn sie mit Wasser auf die 20fache Volumenmenge verdünnt wird,
enthält.
2. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der höhere paraffinische Kohlenwasserstoff eine Viskosität von 0,01 bis 1000 Pas bei 20°C hat.
3. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den höheren paraffinischen Kohlenwasserstoff in einer Konzentration von 15 bis 40 Gew.-% enthält.
4. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel einen Gesamt-HLB-Wert von 7 bis 16 hat.
5. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das oberflächenaktive Mittel in einer Konzentration von 4 bis 10 Gew.-% enthält.
6. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie gereinigtes Wasser in einer Konzentration von 40 bis 55 Gew.-% enthält.
7. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der pharmazeutisch annehmbaren Säure einen pH-Wert der Creme von 4,0 bis 6,0, insbesondere 4,5 bis 5,5, wenn sie mit destilliertem Wasser auf ihre 20fache Volumenmenge verdünnt ist, ergibt.
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