RS52182B

RS52182B - Farmaceutski preparat

Info

Publication number: RS52182B
Application number: YU75701A
Authority: RS
Inventors: Erik Didriksen; Gert Høy
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2012-10-31
Also published as: CZ303142B6; AU2278300A; BR122012030847B1; ME00298B; PT1178808E; DK3146969T3; RU2238734C2; EP3146969B1; HUP0200879A3; JP4426729B2; JP2015155451A; EP1178808B2; BG106030A; CY1118206T1; PL351387A1; NZ515142A; NO20015175L; HU230045B1; NO20015175D0; EP1178808A1

Description

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se bavi farmaceutskim preparatima za dermalnu upotrebu koji sadrže bar jedan vitamin D ili analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže dva ili više farmakološki aktivnih jedinjenja koja su niske kompatibilnosti sa aspekta pH vrednosti opitmalne stabilnosti, a poželjno, pomenuta farmakološki aktivna jedinjenja su bar jedan analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid.

POZADINA PRONALASKA

U lečenju određenog broja stanja, uz korišćenje dermalne aplikacije, npr. u lečenju psorijaze, često je indikovana primena kombinovanog tretmana koji obuhvata dva ili čak i više različitih farmakološki aktivnih jedinjenja. Stoga, npr. u lečenju psorijaze, često se koristi kombinovani tretman koji uključuje steroidno jedinjenje, kao što je kortikosteroid, i analog vitamina D, kao što je kalcipotriol, pri čemu su oba aktivna jedinjenja formulisana u odvojenim preparatima.

Do sada, nije opisan farmaceutski preparat za topičnu upotrebu koji sadrži kombinaciju analoga vitamina D i topičnog steroida. Štaviše, ove dve vrste jedinjenja često imaju pH vrednosti optimalne stabilnosti koje se značajno razlikuju jedna od druge, što ne čini očiglednim da se pokuša da se pripremi topični farmaceutski preparat koji sadrži steroidno jedinjenje zajedno sa analogom vitamina D. U.S. patent broj 5,565,462 se odnosi na topične farmaceutske preparate koji sadrže određena ksantinska jedinjenja, pri čemu navedeni preparati mogu dodatno sadržati aktivna jedinjenja, kao što su steroidi i vitamin D i njegovi derivati. Međutim, nema opisa topičnog preparata koji sadrži i steroid i vitamin D ili njegov analog ili derivat, kao što nije opisan nijedan postupak za pripremanje takvog preparata.

Sledeći primer opisuje teškoće na koje se nailazi kada stručnjak želi da pripremi kombinovani preparat za topičnu upotrebu koji sadrži i vitamin D ili njegov analog ili derivat, i topični steroid: Analog vitamina D kalcipotriol, kao i ostali primeri analoga vitamina D, zahtevaju pH vrednost iznad 8 za maksimalnu stabilnost, dok kortikosteroidi, kao što je betametazon (9-fluoro-l 1,17,21 -trihidroksi-16-metilpregna-l,4-dien-3,20-dion), radi maksimalne stabilnosti, zahtevaju pH vrednosti u opsegu od 4 do 6. Kako osnovni pomoćni materijali i aditivi koji se tradicionalno koriste u pripremanju topičnih formulacija, kao što su kreme i/ili masti, uključuju posedovanje neke vrste bazne ili kisele prirode ili sposobnosti reagovanja, do sada nije bilo moguće spojiti dva aktivna jedinjenja u jednu formulaciju uz zadržavanje dobre stabilnosti aktivnih jedinjenja.

Stoga, lekari su morali da dopuste pacijentima koji su se držali ovog dvokomponentnog režima, da vrše sekvencijalnu primenu dve kreme/masti, od kojih svaka sadrži jedno od jedinjenja formulisano na pH vrednosti maksimalne stabilnosti. Ovo može dovesti do nekompatibilnosti preparata, tako da pacijent mora, npr. da primenjuje jednu kremu/mast ujutru, a drugu uveče. Nema potrebe reći da, pod ovim uslovima, disciplinovanost pacijenta kao i korektno doziranje predstavlja problem. Richards, H.L. et al. objavili suuJAm Acad Dermatol 1999Oct; 41 (4):581-3 studiju o pacijentima sa psorijazom i njihovom pridržavanju režima lečenja. Oni su objavili da loše pridržavanje saveta o lečenju kod hroničnih stanja, kao što je psorijaza, predstavlja veliki izazov profesionalcima u zdravstvu: 39% učesnika je izjavilo da se ne pridržava preporučenog režima lečenja. Ova grupa bolesnika je imala, po sopstvenoj oceni, jači oblik psorijaze, bili su mlađi, i bili su u mlađem životnom dobu u trenutku pojave bolesti, u odnosu na onu grupu koja se pridržavala režima lečenja. Grupa nedisciplinovanih bolesnika je izjavila da psorijaza ima veći efekat na svakodnevni život.

Zbog toga, cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutski preparat za dermalnu upotrebu pri čemu pomenuti preparat ublažava nepogodnosti dvokomponentnih ili multikomponentnih režima u lečenju psorijaze i drugih inflamatornih kožnih oboljenja, uključujući bolesti nokta. Obezbeđivanje pomenutog preparata će rezultirati značajnim poboljšanjem u kvalitetu života za veliku populaciju bolesnika od psorijaze, posebno onih koji spadaju u nedisciplinovanu grupu, koja, prema sopstvenoj oceni ima jači oblik psorijaze, koji su mlađi i kojima se bolest javila u mlađem životnom dobu, u poređenju sa grupom disciplinovanih pacijenata.

SUŠTINA PRONALASKA

Kako bi resio prethodno pomenute probleme, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate za dermalnu upotrebu, pri čemu pomenuti preparati sadrže, prvu farmakološki aktivnu komponentu A, koja se sastoji od bar jednog vitamina D ili njegovog analoga, kao i drugu farmakološki aktivnu komponentu B, koja se sastoji od bar jednog kortikosteroida.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kao prvu farmakološki aktivnu komponentu A, poželjno je upotrebiti jedinjenje, izabrano iz grupe koju čine: seokalcitol, kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maksakalcitol, parikalcitol, falekalcitol, la,24S-dihidroksi vitamin D2, i l(S),3(R)-dihiđroksi-20(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)-fenil)-metoksi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, kao i njihove smeše. Sintetički analozi vitamina D su poželjniji u preparatima predmetnog pronalaska u odnosu na prirodne vitamine D ili njihove derivate, pošto terapeutski efekti zadnje pomenutih mogu biti manje selektivni u lečenju kožnih oboljenja, kao što je psorijaza.

Sledeći primeri jedinjenja vitamina D koja čine prvu farmakološki aktivnu komponentu A, a kojima nije ograničen obim zaštite predmetnog pronalaska, su:

alfakalcidol,

la-hidroksi-vitamin D2,

la-hidroksi-vitamin D5,

1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksi-1 -heptil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6-hidroksi-6-metil-l-heptil)-9,10-secopregna-5(2),7(E)10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6-hidroksi-6-metilhept-l(E)-en-l-il-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6-etil-6-hidroksi-1 -oktil)-9,10)-secopregna-5(Z);7(E), 10( 19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(7-hidroksi-7-metil-1 -oktil)-9,10)-secopregna-5(2),7(E), 10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(7-hidroksi-7-metilokt-1 (E)-en-1 -il-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6'-metil-1 '-heptil)-9,10-secopregna-5(z),7(E), 10( 19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-(5,-hidroksi-5,-metil-l,-heksiloksi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'etil-1 '-heksiloksi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S)3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6'-hidroksi-l'-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5'-hidroksi-5'-etil-1 '-heptiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10,19-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5'-hidroksi-5'-metil-l'-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5'-metil-1 '-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4,-(l"-propil)-1 '-heptiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S)3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4,-metil-l,-pentiloksi)-9r10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)K3'-hidroksi-3,-metil-r-butiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-(4-hidroksi-4-metil-1 -pentil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-(5-etil-5-hidroksi-l-hept-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-(5-etil-5-hidroksi-hept-1 (E)-en-1 -il),9,10-secopregna-5(2),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20-(5'-hidroksi-5'-metil-heksa-l'(E),3XE)-dien-l^

secopregna-5(2),7(E), 10( 19)-trien,

1 (S),3(R)-Dihidroksi-20-(5,-etil-5'hidroksi-hepta-1 '(E),3'(E)-dien-1 '-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20-(6'-hidroksi-heksa-l'(E),3'(E)-dien-l'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20-(5'-ciklopropil-5'-hidroksi-penta-1 '(E),3'(E)-dien-1 '-il)-9,10-secopregna-5(Z)-7(E),10,19-trien (5'(R) i 5'(S) izomeri), 1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20-(6'-hidroksi-6'-metil-hepta-1 '(E),3 "(E)-dien- l'-il)-9,10-secopregna-5 (Z),7(E), 10( 19)-trien, l(S)3(R)-Dihidroksi-20(R)<3-(2-hidroksi-2-pentil)-fenilmetoksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-(3-hidroksi-3-propil)-fenilmetoksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20(R)-(4-hidroksi-4-metil-1 -pentiloksimetil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S)3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-hidroksi-4-metil-l-pent-2-iniloksimetil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)<4-hidroksi-44rifluorometil-5,5,5-trifluoro-l-pent-2-iniloksimetil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-[3-(2-hidroksi-2-propil)-fenoksimetil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-hidroksi-3-etil-l-pentiltiometil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E);10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-hidroksi-3-etil-l-pentilsulfonilmetil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, l(S)3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-((l-hidroksi-l-metil)etil)feniltiometil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)<3,3-difluoro4-hidroksi-4-metil-l-pentiloksimetil)-9,10-seco-pregna-5(Z)-7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6'-etil-6'-hidroksi-okt-1 '-in-1 '-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien, l(S)p(R)-Dihidroksi-20(R)-(7'-etil-7,-hidroksi-non-l'-in-l'-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien, 1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20(R)-( 1,5-dihidroksi-5-etil-2-heptin-1 -il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien, izomer A, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksi-1 -raetoksi-2-heptin-1 -il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien, izomer A, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(l-etoksi-5-etil-5-hidroksi-2-heptin-l-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien, izomer A, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -metoksi-4-hidroksi-4-etil-2-heksin-1 -il>9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10( 19)-trien, izomer A, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -etoksi-4-hidroksi-4-etil-2-heksin-1 -il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien, izomer A, 1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20-(4-etil-4-hidroksi-1 -heksin-1 -il)-9,10-seco-pregna-5 (Z),7(E)-10(19),17(20)(Z)-tetraen, l(S),3(R)-Dihidroksi-20-(5-etil-5-hidroksi-l-heptin-l-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19),17(20)(Z)-tetraen, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20-(6-etil-6-hidroksi-1 -oktin-1 -il)-9,1O-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19), 17(20)(Z)-tetraen, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-4,4-difluoro-5-hidroksi-heptiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, 1 (S)?3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4,4-dihloro-5-hidroksi-5-metil-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10( 19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4,4-difiuoro-5-hidroksi-5-metil-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10( 19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-fluoro-4-metil-pentil-oksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-etil-4-fiuoro-heksil-oksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-fluoro-5-metil-heksil-oksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R),20(S)-Trihidroksi-20-(4-etil-4-hidroksi-l-heksil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-metoksi-20-(4-etil-4-hidroksi-l-heksil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-etoksi-20-(4-etil-4-hidroksi-l-heksil)-9,10-secopregna-

5(Z),7(E),10(19)-trien,

l(S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-[3-(2-hidroksi-2-metil-1 -propoksi)-prop-1 E-en-1 -il]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien,

1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-etil-4-hidroksi-1 -heksiltio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-[5-metil-5-hidroksi-1 -heksiltio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-[3-( 1 -metil-1 -hidroksietil)benziltio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-metil-3-hidroksi-l-butiltio)-9,10-seco-pregna-5(Z)-7(E),10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksi-hept-1 (E)-en-3-in-1 -il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien, 24-okso-l (S),3(R),25-Trihidroksi-20(S)-9,10-seco-holesta-5(Z),7(E), 10,19-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-okso-4-hidroksi-4-etil-l-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3,(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(5-metil-5-hidroksi-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroksi-heksiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroksi-heks-2-iniloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-hidroksi-4-metilpentiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, l(S),3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-hidroksi-4-metilpent)-2-in-l-iloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(3,1 -hidroksi-1 -metiletil)fenilmetiloksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -metoksi-4-hidroksi-4-metil-1 -pentil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, izomer A, 1 (S);3 (R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -etoksi-4-hidroksi-4-metil-1 -pentil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, izomer A,

l(S)3(R),25-Trihidroksi-(20(S)-9,10-seco-holesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen,

1 (S),3(R)-Dihidroksi-(20(S)-(6'-hidroksi-6'-metil-4'(E)-hepten-1 'il)-9,1O-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

1 (S),3(R),22(S),25-Tetrahidroksi-20(R),9,10-seco-holesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-

tetraen,

22(S)-Etoksi-l(S)-3(R),25-trihidroksi-10(R)-9,10-seco-holesta-5(Z)J(E),10(l,23(E)-

tetraen;

1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20(S)-(3 -(1 -hidroksi-1 -metiletil)fenoksimetil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen ili odgovarajući 20(R) izomer, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-(3-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)feniltiometil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen ili odgovarajući 20(R) izomer, 1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(S)-(4-hidroksi-4-metilpent-1 -il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen, l(S),3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksihept-l-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen ili odgovarajući 20(S) izomer, 1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksihepta-1 (E),3(E)-dien-1 -il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen ili odgovarajući 20(S) izomer; 1 (S),3 (R)-Dihidroksi-20(R)-(3-ciklopropil-3-hidroksiprop-1 (E)-en-1 -il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen (24(S) izomer) ili odgovarajući 24(R)

izomer, i

1 (S),3(R)-Dihidroksi-20(1,5-dihidroksi-5-etil-2-heptin-1 -il)-9^ 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-tetraen, oba 22-izomera.

Kao druga farmakološki aktivna komponenta B, poželjno je da se koristi topični steroid iz grupe I, II ili III, a još poželjnije da to bude steroid slabog ili srednjeg dejstva (grupe I i II). Komponenta B se poželjno bira iz grupe koju čine betametazon (9-fluoro-l 1,17,21-trihidroksi-16-metilpregna-l,4-dien-3,20-dion) i njegovi estri kao što su 21-acetat, 17-adamantoat, 17-benzoat, 17-valerat i 17,21-dipropionat, alklometazon i njegovi estri, kao što je dipropionat, klobetazol i njegovi estri, kao što je propionat, klobetazon i njegovi estri, kao stoje 17-butirat, dezoksimetazon, diflukortolon i njegovi estri, diflorazon i njegovi estri, kao stoje diacetat, fluokinonid, flumetazon i njegovi estri, kao što je pivalat, fluokinolon i njegovi etri i estri, kao što je acetonid, flutikazon i njegovi estri, kao što je propionat, flupredniden i njegovi estri, kao što je acetat, halkinonid, hidrokortizon i njegovi estri, kao što je 17-butirat, mometazon i njegovi estri, kao što je furoat, i triamkinolon i njegovi etri i estri, kao što je acetonid, kao i njihove smeše. Poželjniji primeri kortikosteroida su betametazon ili njegovi estri, kao što su 17-valerat ili 17,21-dipropionat, klobetazol ili njegovi estri, kao što je propionat, triamkinolon, ili njegovi etri, kao što su acetonid, acetonid-21-N-benzoil-2-metil-(3-alaninat ili acetonid-21-(3,3-dimetilbutirat) ili hidrokortizon ili njegovi estri, kao što je 17-butirat.

Staviše, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate za dermalnu upotrebu koji sadrže bar jedan vitanim D ili analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid, i koji pokazuju veću efikasnost u lečenju psorijaze i drugih inflamatornih kožnih oboljenja kod ljudi i drugih sisara, u odnosu na bilo koju od farmakološki aktivnih komponenti uzetu posebno. Pomenuta efikasnost se poželjno meri u procentualnoj promeni PASI poena kod psorijaze i njoj srodnih kožnih bolesti, kao što su sebo-psorijaza i seboreični dermatitis.

PASI (Psoriasis Area and Severitv Index - indeks površine i jačine psorijaze) poeni daju ocenu obima i jačine psorijaze kod pacijenta. Za izračunavanje PASI poena, koriste se sledeće formule:

Ruke 0,2 (R+T+S)E = X

Torzo 0,3 (R+T+S)E = Y

Noge 0,4 (R+T+S)E - Z

gde su R - poeni za crvenilo, T - poeni za debljinu, S - poeni za obim, a E - poeni za stepen. pri čemu se poeni dodeljuju prema skali od 0 do 4, kao što sledi: 0 - bez oboljenja, 1 = <10%, 2 = 10-29%, 3 = 30-49% i 4 = 50-69%. Zbir X + Y + Z daje ukupan broj PASI poena koji mogu varirati od 0 do 64,8.

OPIS CRTEŽA

Slika 1 je grafička ilustracija procentualne promene PASI poena dobijene tokom četvoronedeljnog kliničkog tretmana u kojoj je efikasnost preparata predmetnog pronalaska koji je sadržavao kalcipotriol hidrat (52,2 u,g/g) i betametazon dipropionat (0,643 mg/g) poređena sa preparatom u istom vehikulumu koji je sadržavao samo kalcipotriol hidrat (52,2fig/g) i preparatom u istom vehikulumu koji je sadržavao samo betametazon dipropionat

(0,643 mg/g). Slika 1 pokazuje efikasnost preparata predmetnog pronalaska koja daleko nadmašuje efikasnost koju mogu postići dva preparata sa pojedinačnim komponentama. Promena u PASI poenima u grupi pacijenata koja je tretirana preparatom predmetnog pronalaska, oslikava uspeh u lečenju psorijaze kakav do sada nije bio postignut tretiranjem sa komercijalnim preparatima koji sadrže ili kalcipotriol ili betametazon, ili sa naizmeničnim tretmanom sa datim komercijalnim preparatima, dokazujući na taj način prednost u tome što su dve aktivne komponente prisutne u istom preparatu (EOT = kraj tretmana).

Slika 2 predstavlja tabelu koja pokazuje procentualne promene u PASI poenima pri svakoj poseti kao i na kraju tretmana, za isto kliničko ispitivanje opisano za Sliku 1.

Slika 3 je histogram koji pokazuje procenat pacijenata sa dobrim odzivom, kao rezultat istraživačeve ocene ukupne efikasnosti prilikom svake posete i na kraju tretmana, u istom kliničkom ispitivanju kao i za Sliku 1. Pacijenti sa dobrim odzivom su definisani kao pacijenti kod kojih su uočena značajna poboljšanja ili potpuno iščeznuće oboljenja.

Slika 4 predstavlja tabelu koja pokazuje procenat pacijenata sa dobrim odzivom kao rezultat istraživačeve ocene ukupne efikasnosti prilikom svake posete i na kraju tretmana, (uporedi sa Slikom 3), u istom kliničkom ispitivanju kao i za Sliku 1.

TOPIČNE FORMULACIJE

U poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje topični farmaceutski preparat u obliku masti, kreme, losiona, poželjno losiona za glavu, tečne masti ili drugog razmazljivog, tečnog ili polutečnog preparata, koji je poželjno, ne-vodeni, ili u obliku emulzije ulja u vodi ili vode u ulju. U jednoj poželjnoj realizaciji, preparat predmetnog pronalaska je monofazni preparat, tj. preparat koji sadrži jedan sistem rastvarača, kao što je mast.

U dodatnoj, poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje ne-vodeni farmaceutski preparat za dermalnu uporebu, pri čemu pomenuti preparat sadrži

prvu farmakološki aktivnu komponentu A, koju čini bar jedan analog vitamina D, drugu farmakološki aktivnu komponentu B, koju čini bar jedan kortikosteroid.

pri čemu je razlika između pH vrednosti optimalne stabilnosti za prvu farmakološki aktivnu komponentu A i pH vrednosti optimalne stabilnosti za drugu farmakološki aktivnu komponentu B, bar 1 i

bar jednu komponentu rastvarača C, koja je izabrana iz grupe koju čine:

(i) jedinjenja opšte formule R<3>(OCH2C(R')H)xOR<2>(I), naznačene time stoje x u osegu od 2 do 60, R<1>je u svakoj od x jedinica nezavisno izabran iz H ili CH3, R je C1-20alkil ili benzoil sa pravim ili razgranatim lancem, i R" je H ili fenilkarboniloksi,

(ii) di-(pravi ili razgranati)-C4-ioalkil estri C4-C8dikaboksilnih kiselina,

(iii) pravi ili razgranti C12-18alkil benzoati,

(iv) pravi ili razgranati C2-4alkil estri pravih ili razgranatih Cio-isalkanskih ili akenskih kiselina,

(v) propilenglikol diestri sa C$.\ 4 alkanskim kiselinama i

(vi) razgranati primarni C]g.24alkanoli i

naznačeno time što su komponente A i B definisane gore.

Otkriveno je da u takvoj kombinaciji preparata koji sadrže komponentu rastvarača C, aktivne komponente mogu koegzistirati bez degradacije, uprkos različitim zavisnostima stabilnosti od vrednosti pH. Tendencije aktivnih jedinjenja da utiču jedno na drugo, sa aspekta pH vrednosti, je minimizovana ili eliminisana.

Poželjno je da je maksimalna razlika u pH vrednosti optimalne stabilnosti između farmakološki aktivnih jedinjenja bar 1,5, poželjnije, bar 2. konkretno, bar 2,5, još konkretnije, bar 3, posebno, bar 4, kao što je bar 5.

U gore definisanoj opštoj formuli (I), poželjno je da faktor x (koji označava broj jedinica u okviru zagrada) bude u opsegu od 4 do 50, još poželjnije, od 4 do 40, konkretno od 4 do 30, posebno od 5 do 25, specijalnije od 10 do 20, kao što je oko 15. Dalje je poželjno daR<1>b<u>de CH3.

Poželjno je da je pomenuta komponenta C izabrana iz jedinjenja opšte formule H(OCH2C(R')H)xOR<2>(II), gde su R<1>, x i R<2>prethodno definisani, ili njihovih smeša.

Kao primeri za prethodno definisane tipove (i)-(vi) za rastvaračku komponentu C, a koji ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska, mogu se pomenuti sledeća jedinjenja, uključujući i njihova trgovačka imena:

Arlamol E (polioksipropilen(15) stearil etar),

Arlamol DoA (diizooktil estar adipinske kiseline),

Arlasolve 200 (polioksietilen-20-izoheksadecil etar),

Eutanol G (2-oktildodekanol),

Finsolv (izostearil benzoat),

Finsolv P (polioksipropilen-15-stearil etar benzoat),

Izopropil estri pravih ili razgranatih Cio-Cig alkanskih ili alkenskih kiselina, kao što su izopropil-miristat, izopropil-palmitat, izopropil-izostearat, izopropil-linolat i izopropil-monooleat,

Miglvol 840 (propilen glikol diestar kaprilne i kaprinske kiseline),

DPPG (propilen glikol dipelagonat),

Procetyl AWS (CH3(CH2)i4CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)2oOH).

Preparati predmetnog pronalaska mogu se pripremiti u saglasnosti sa postupcima koji su dobro poznati stručnjaku iz oblasti farmacije. Tako se ne-vodeni preparati mogu pripremiti inkorporiranjem komponenti u dobro poznati masni ili losionski bazni ekscipijens, kao što je beli, meki parafin (takođe poznat kao vazelin) ili Plastibase<1M>(baza dobijena iz polietilena (srednje MW oko 21000) i parafinskog ulja) ili ESMA-P™ (mikrokristalni vosak). Primera radi, priprema preparata predmetnog pronalaska se tipično vrši topljenjem belog, mekog parafina, dodavanjem rastvora (tipično, koncentracije u opsegu od 0,0005 do 2,5 masenih %) analoga vitamina D u potrebnoj količini rastvaračke komponente C, npr. Arlamol E, nakon čega se dodaje disperzija kortikosteroidne komponente B u parafmskom ulju, tipične veličine čestice od 0,1 do 20 um, nakon čega se smeša hladi. Tipični opseg udela različitih komponenti u pripremljenom preparatu predmetnog pronalaska je 0,005 do 0,1 masenih % za kortikosteroidnu komponentu B, od 0,0001 do 0,025 masenih % za analog vitamina D, tj. komponentu A i od 1 do 20 masenih % rastvaračke komponente C, dok je ostatak tipično primarni bazni ekscipijens, kao što je gore pomenuti beli, meki parafin i/ili parafinsko ulje. Preparat takođe može sadržati druge često korišćene aditive kao što su antioksidansi (npr. a-tokoferol).

Preparati predmetnog pronalaska, u poređenju sa terapijom sa jednim jedinjenjem ili kombinovanom terapijom iz stanja tehnike, obezbeđuju sledeće teraputske prednosti u lečenju kožnih bolesti, kao što su psorijaza, sebo-psorijaza i njima srodna oboljenja: • Kliničko ispitivanje je pokazalo da je lečenje pacijenata obolelih od psorijaze sa preparatom predmetnog pronalaska koji je sadržao kalcipotriol i betametazon, rezultiralo u bržem izlečenju i efikasnijem lečenju plaka u odnosu na one pacijente koji su lečeni samo sa jednim od aktivnih jedinjenja. • Preparat koji objedinjuje analog vitamina D i topični steroid obezbeđuje sinergičnost u obliku dodatne koristi za pacijenta, pored direktnih terapeutskih vrednosti aktivnih supstanci. Pokazano je da se neželjeni propratni efekti iritacije kože usled analoga vitamina D, kao što je kalcipotriol, ublažavaju simultanom primenom steroida, kao što je betametazon, na kožu zahvaćenu psorijazom, pri čemu je to moguće postići samo korišćenjem dvokomponentnih ili višekomponentnih režima lečenja, pri čemu se analog vitamina D i steroid ne mogu istovremeno primeniti na obolelu kožu zbog nekompatibilnosti preparata. Kada su se i analog vitamina D i topični steroid koristili u kombinovanom tretmanu psorijaze, do sada je bilo neophodno da se primenjuju odvojeno, tipično jedan ujutru, a drugi uveče, što je činilo nemogućim postizanje bilo kakvog sinergičnog efekta ova dva tipa aktivnih jedinjenja (uporediti Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(10), p.746-751), ili tamo gde je kod dvokomponentnih režima i uočen određen stepen sinergičnog efekta, kao što je manja iritacija kože (uporediti Kragballe, K. et al.Br J Dermatol 1998Oct;139(4):649-54, i Ruzicka, T. et Lorenz, B.Br J Dermatol1998, 138(2), 254-58), značajan deo obolelih od psorijaze nije imao koristi usled ne pridržavanja režimu lečenja. • Zadovoljavajući medicinski tretman kožnih oboljenja, kao što je psorijaza, se može ostvariti za kraće vreme korišćenjem preparata predmetnog pronalska, što rezultira u smanjenju steroidnih sporednih efekata, kao što su atrofija kože i njeno opuštanje. Osim toga, može se predvideti da bi čak i blaži steroid iz grupe I, kao što je hidrokortizon koji se sada ne primenjuje u lečenju psorijaze, bio efikasan u smanjivanju ili čak eliminisanju iritacije kože koja često prati tretman kalcipotriolom. • Stoga, tolerancija na tretman bi se značajno poboljšala usled smanjivanja sporednih efekata aktivnih jedinjenja. • Uputstva za lečenje bi bila jednostavnija kada bi se koristio jedan preparat, što bi rezultiralo u poboljšanju pridržavanja pacijenata režimu lečenja, kao i u povećanju verovatnoće efikasnijeg lečenja mnogo veće populacije obolelih od psorijaze. • Uputstva za lečenje bi bila jednostavnija kada bi se koristio jedan preparat, što bi rezultiralo u povećanoj bezbednosti pacijenta.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na poželjni farmaceutski preparat predmetnog pronalaska koji je posebno koristan u lečenju kožnih, psorijaznih oboljenja koja su dodatno iskomplikovana gljivičnim infekcijama i koji dodatno sadrži antigljivični agens, izabran npr. iz grupe koju čine mikonazol, klotrimazol, terbinatin, ciklopiroks, bifonazol, nistatin, ketokonazol, ekonazol i amorolfin.

Poželjno, preparati predmetnog pronalska ne sadrže druga terapeutski efikasna jedinjenja izabrana iz grupe koju čine derivati ksantina, pentoksifilin, propentofilin i torbafilin ili bilo koji drugi ksantini ili ksantinski derivati.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja psorijaze, sebo-psorijaze i seboreičnog dermatitisa, koji obuhvata topičnu primenu efikasne količine preparata predmetnog pronalaska na pacijentu kome je potrebno takvo lečenje. Pomenuti postupak poželjno sadrži topičnu primenu medicinski dovoljne doze pomenutog preparata jedanput ili dvaput dnevno.

Preparat predmetnog pronalaska poželjno sadrži 0,001-0,5 mg/g ili ml, ili poželjnije, 0,0001-0,025 mg/g ili ml pomenute komponente A i 0,005-0,1 mg/g ili ml pomenute komponente B.

Predmetni pronalazak je dodatno ilustrovan sledećim primerima, koji ne predstavljaju ograničenje obima zaštite predmetnog pronalska.

PRIMER 1

Mast koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat

919,3 g belog, mekog parafina se istopi na 80 °C, nakon čega se hladi do 70 °C posle čega se održava ta temperatura. Zatim se 52,2 mg kalcipotriol hidrata (50 mg kalcipotriola) rastvori u 50 g Arlamol-a E (polioksipropilen-15 stearil etar) kako bi se dobio rastvor (Rastvor 1). Rastvor 1 se zatim polako dodaje, uz mešanje, u istopljeni parafin.

Betametazon (0,5 g, u obliku 0,643 g njegovog dipropionata) u čestičnom obliku (99%

<15 pm) se disperguje u 30 g parafinskog ulja kako bi se dobila Disperzija 1. Disperzija 1, kao i 20 mg ct-tokoferola se dodaju, uz mešanje, u smešu kalcipotriola i parafina, nakon čega se smeša hladi do ispod 30 °C kako bi se dobio preparat predmetnog pronalaska sa sledećim sastavom:

PRIMER 2

Test stabilnosti

Hemijska stabilnost dve aktivne komponente je testirana nakon skladištenja tokom 1 meseca na 40 °C i tokom 3 meseca na 25 °C i 40 °C, respektivno. Kvantitativni sadržaj kalcipotriola je utvrđen putem HPLC (hromatografija tečne faze visokih performansi).

Kalcipotriol je ekstrahovan iz preparata u smešu metanola i 0,0IM diamonijum-hidrogenfosfata (70:30) i kvantifikovan pod sledećim uslovima za HPLC: kolona: oko 125 mm, 0 4 mm (unutrašnji prečnik), kolona od nerđajućeg čelika sa LiChrospher RP-18, 5 pm; mobilna faza: acetonitril-metanol-0,01M vodeni rastvor amonijum-fosfata pH 6 (20:50:30); protok: oko 2 ml/min; detekcija: UV detektor sa podešavanjem talasne dužine, podešen na 265 nm. Kalcipotriol i ostale s njim srodne supstance su izdvojene postupkom HPLC reverzne faze koji je prethodno opisan; kolona: Superspher RP-18, 4 pm; protok: 1,2 ml/min. Kvantitativni sadržaj betametazon dipropionata je određen putem HPLC.

Betametazon dipropionat je ekstrahovan iz preparata u smešu acetonitrila i vode (50:55) i kvantifikovan pod sledećim uslovima za HPLC: kolona: oko 125 mm, 0 4 mm (unutrašnji prečnik), kolona od nerđajućeg čelika sa LiChrospher RP-18, 5 pm; mobilna faza: acetonitrihvoda (50:55). Protok: 2 ml/min. Detekcija: UV detektor sa podešavanjem talasne dužine, podešen na 240 nm. Ostale srodne supstance pored betametazona su kvantifikovane postupkom HPLC reverzne faze koji je analogan prethodno opisanom. Betametazon: kvantifikovan je kao što je gore opisano uz izuzetak mobilne faze: acetonitril:metanol:0,05M pufer pH 7 (25:5:70).

Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 1.

Iz Tabele 1 se vidi da su i kalcipotriol i estar betametazona veoma stabilni pri uslovima ispitivanja.

Stabilnost kalcipotriola je upoređivana sa sličnom mašću gde je propilen glikol korišćen kao rastvarač, a lanolin kao emulzifikator. Preparat uporedne masti je bio isti sa aspekta sadržaja kalcipotriola i betametazon-dipropionata, poed toga što je sadržao 10%

(masenih) propilen glikola, 10% (masenih) anhidrovanog lanolina i 80% (masenih) belog, mekog parafina. Uporedna mast je uskladištena tokom 2,5 meseci na 5 °C i 40 °C, respektivno. Utvrđivati je samo sadržaj supstanci srodnih kalcipotriolu, na prethodno opisan način. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

Kao što se vidi iz rezultata, kalcipotriol se skoro u potpunosti razložio u uporednom preparatu pri uslovima ispitivanja, za razliku od preparata predmetnog pronalaska, gde se kalcipotriol, u suštini, zadržao bez razlaganja.

PRIMER 3

Medicinski losion za kožu koji sadrži dvofazni sistem rastvarača

Postupak za pripremanje 1 kg losiona:

U oko 714 g vode, rastvori se 2,5 g dinatrijum-fosfata i 3 g diazolidinil uree. Rastvor se zagreje do 60-70 °C, čime se dobija vodena faza. Zajedno sa 200 g izoheksadekana, na 60-70 °C se istopi 30 g polioksipropilen-2-stearil etra, a tome se doda rastvor 52,2 mg kalcipotriol hidrata u 50 g polioksipropilen-15-stearil etra, čime se dobija uljna faza. Dve faze se mešaju i tokom homogenizacije se u smeši disperguje 643 mg betametazon-dipropionata, nakon čega se losion, uz mešanje, hladi do sobne teperature. Preparat je stabilan na 25 °C tokom više od 14 dana.

Claims

1. Nevodeni farmaceutski preparat za dermalnu upotrebu u lečenju psorijaze, sebopsorijaze i seboreičnog dermatitisa kod ljudi i drugih životinja,naznačen timešto navedeni preparat sadrži prvu farmakološki aktivnu komponentu A koja se sastoji od najmanje jednog vitamina D ili analoga vitamina D i drugu farmakološki aktivnu komponentu B koja se sastoji od najmanje jednog kortikosteroida, gde je razlika u optimalnom pH za stabilnost navedene prve komponente A i optimalnom pH navedene druge komponente B najmanje 1; te koji dalje sadrži najmanje jednu rastvaračku komponentu C izabranu iz grupe koja se sastoji od: (i) jedinjenja sa opštom formulom R<3>(OCH2C(R')H)xOR<2>(I), gde je x u opsegu od 2-60, R 1 u svakoj od x jedinica je CH3, R 2je ravnolančana ili račvasta Ci.20alkil ili benzoil grupa a R3 je H; (ii) di-(ravnolančanih ili račvastih)-C4-ioalkil estara C4-C8 dikarboksilnih kiselina; (iii) ravnolančanih ili račvastih C12-C18alkil benzoata; (iv) ravnolančanih ili račvastih C2-4alkil estara ravnolančanih ili račvastih C10-1 s alkanskih ili alkenskih kiselina; (v) propilenglikol diestarasa Cg-i4alkanskim kiselinama; i (vi) račvastim primarnim Cig_24alkanolima gde je navedena prva komponenta A izabrana iz grupe koja se sastoji od kalcipotriola, kalcitriola, takalcitola, maksakalcitola i l(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)-fenil)-metoksi)-metil]-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triena, kao i njihovih smeša i gde je navedena druga komponenta B izabrana iz grupe koja se sastoji od Betametazona, Klobetazola, Klobetazona, Dezoksimetazona, Diflukortolona, Diflorazona, Fluocinonida, Flumetazona, Fluocinolona, Flutikazona, Fluprednidena, Halcinonida, Hidrokortizona, Mometazona, Triamicinolona i farmaceutski prihvatljivih estara i acetonida, kao i smeša ovih jedinjenja.

2. Preparat za upotrebu prema prethodnom patentnom zahtevunaznačen timešto je navedeni analog vitamina D kalcipotriol.

3. Farmaceutski preparat za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahtevanaznačen timešto su navedeni estri ili acetonidi izabrani iz grupe koja se sastoji od 17-valerata, 17-propionata, 17,21-dipropionata, acetonida, acetonid-21-N-benzoil-2-metil-(3-alaninata, acetonid-21-(3,3-dimetilbutirata) i 17-butirata.

4. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1,naznačen timešto je navedeni kortikosteroid betametazon ili estar, kao što je 17-valerat ili 17,21-dipropionat.

5. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1,naznačen timešto je navedena komponenta C izabrana iz grupe koja se sastoji od jedinjenja sa opštom formulom H(OCH2C(R')H)xOR<2>(II) gde su R<1>, x i R<2>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, kao i njihovih smeša.

6. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 5,naznačen timešto je komponenta C polioksipropilen-15-stearil etar.

7. Farmaceutski preparat za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva,naznačen timešto sadrži 0,0001 do 0,025% masenih procenata navedene komponente A i 0,005 do 0,l%o masenih procenata navedene komponente B i 1 do 20% masenih procenata navedene rastvaračke komponente C.

8. Farmaceutski preparat za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva,naznačen timešto je u obliku monofaznog preparata.

9. Farmaceutski preparat za upotrebu prema prethodnom patentnom zahtevu,naznačen timešto je melem.

10. Farmaceutski preparat za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva,naznačen timešto se u toku lečenja, preparat primenjuje topijski jednom ili dva puta dnevno u medicinski dovoljnoj dozi.